Способ получения 5-амино-N-метил-3,4-дицианопиразола Российский патент 2022 года по МПК C07D231/38 

Изобретение относится к органической и фармацевтической химии, в частности к способу получения 5-амино-N-метил-3,4-дицианопиразола, который может найти применение в синтезе лекарственных препаратов, используемых в лечении онкологических и нейродегенеративных заболеваний.

5-амино-N-метил-3,4-дицианопиразол является важным соединением для медицины, и может использоваться в качестве перспективного синтона в создании аналога аденина, являющегося препаратом-антагонистом и обладающего противоопухолевой активностью, а также для лекарственного препарата против болезни Альцгеймера.

Известны различные методики синтеза 5-амино-3,4-дицианопиразолов [1-4,6,7].

Известен способ получения 5-амино-3,4-дицианопиразола [1,2] путем взаимодействия трет-бутилового эфира гидразинкарбоновой кислоты и тетрацианоэтилена в водном растворе. Недостатками этого способа являются нестандартные условия проведения синтеза, включающие охлаждение до 0-5°С, затем нагревание реакционной смеси, изменение давления (соединение концентрируют при пониженном давлении), длительность (перемешивание - 10 мин, нагревание - 4 часа, перерывы для остывания реакционной смеси до комнатной температуры), трудоемкость (необходимость сбора сложных установок с обратным холодильником для кипячения реакционной смеси, вакуумная перегонка для концентрации соединения).

Известен способ синтеза N-замещенных пиразолов [3], который включает перемешивание гидразина и тетрацианоэтилена в водном растворе при низкой температуре, затем нагревание реакционной смеси. Недостатками данного способа является длительность, трудоемкость процесса, нестандартные условия синтеза (повышение и понижение температуры).

Известен способ получения 5-амино-N-метил-3,4-дицианопиразола [4], который включает взаимодействие незамещенного по азоту производного пиразола, с диметилсульфатом в водном растворе. Недостатками данного способа является образование изомеров в реакционной смеси, и как следствие, низкий выход целевого продукта (8,2%), длительность, трудоемкость, многостадийность процесса (получение 5-амино-3,4-дицианопиразола, затем целевого продукта), токсичность метилирующего агента - диметилсульфата [5], сложность в определении полноты протекания реакции. В отношении данной методики возможно только ТСХ, в то время как реакции с тетрацианоэтиленом позволяют воспользоваться пробой на гидрохинон, идентифицирующий наличие или отсутствие последнего реагента.

Известен способ получения 5-амино-N-метил-3,4-дицианопиразола [6], включающий взаимодействие тетрацианоэтилена и гидразина. Данный способ предполагает использование метилгидразина в водном растворе, перемешивание реакционной смеси при понижении температуры реакции до 0°С в течение часа, затем кипячение с обратным холодильником в течение 45 минут. После фильтрования выпавшего осадка изомеры были отделены через элюирование 3-амино-N-метил-4,5-дицианопиразола смесью хлороформ-этилацетат (9:1) и последующее выделение продукта реакции этилацетатом. Основными недостатками данного способа являются длительность синтеза и трудоемкость процесса, наличие изомеров в осадке (3-амино-N-метил-4,5-дицианопиразол и 5-амино-N-метил-3,4-дицианопиразола), что усложняет выделение целевого продукта, выход составляет 27%.

Наиболее близким является способ получения 5-амино-N-метил-3,4-дицианопиразола [6], включающий взаимодействие тетрацианоэтилена и гидразина. Синтез включает перемешивание водного раствора метилгидразина и тетрацианоэтилена при понижении температуры реакции до 0°С в течение часа, затем кипячение с обратным холодильником в течение 45 минут. После фильтрования выпавшего осадка изомеры были отделены через элюирование 3-амино-N-метил-4,5-дицианопиразола смесью дихлорметан-метанол 1% и последующее выделение продукта реакции этилацетатом. Основными недостатками данного способа являются длительность синтеза (перемешивание и нагревание в течение полутора часа), необходимость изменения стандартных условий для проведения реакции (понижение до 0°С в течение часа, затем кипячение с обратным холодильником в течение 45 минут), трудоемкость процесса, наличие изомеров в осадке (3-амино-4,5-дицианопиразол и 5-амино-N-метил-3,4-дицианопиразола), что усложняет выделение целевого продукта, выход составляет 7%.

Задачей изобретения данного способа является разработка простого эффективного способа получения 5-амино-N-метил-3,4-дицианопиразола.

Техническим результатом данного способа является простота в осуществлении синтеза, проведение реакции в стандартных условиях (при комнатной температуре 20°С и давлении 1 атм.), получение целевого продукта с высоким выходом 91%. Дополнительным техническим результатом является переработка пришедшего в негодность топлива в ракетной промышленности - несимметричного диметилгидразина.

Технический результат достигается тем, что способ получения 5-амино-N-метил-3,4-дицианопиразола, согласно изобретению, включает взаимодействие тетрацианоэтилена с гидразином в среде метанола при комнатной температуре в течение 20-25 минут, при этом в качестве гидразина используют отработанное ракетное топливо на основе несимметричного диметилгидразина.

Сущность изобретения заключается в описанном способе получения: тетрацианоэтилен с отработанным ракетным топливом на основе несимметричного диметилгидразина и метанолом выдерживают при комнатной температуре в течение 20-25 минут. По окончании реакции осадок отфильтровывают, промывают охлажденным метанолом.

Реакция протекает следующим образом:

Для получения используют следующие соединения: отработанное ракетное топливо на основе несимметричного диметилгидразина (Газпром Нефтехим Салават), метанол (ГОСТ 2222-95), тетрацианоэтилен (Acres Organics).

Все реагенты, включая отработанное ракетное топливо, были приобретены у коммерческих поставщиков. Тетрацианоэтилен был предварительно перекристаллизован из диоксана, метанол перегнан при температуре 64°С. Отработанное топливо использовалось без дополнительной очистки. Протекание реакции и чистоту продуктов контролируют методом ТСХ на пластинах Sorbfil (пятна визуализировались в УФ-свете, при обработке парами йода или при нагревании). Температуры плавления и разложения определены на приборе Optimelt МРА100. ИК-спектры записаны на спектрометре ФСМ-1202 с преобразованием Фурье для образцов, диспергированных в нуйоле. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С записаны в ДМСО-d6 с внутренним стандартом ТМС на спектрометре Bruker AVANCE400 WB при рабочей частоте 400,13 МГц для ¹Н и 100,61 МГц для ¹³С.

Данные рентгеновской дифракции монокристаллов были собраны на дифрактометре Bruker Smart Apex II CCD. Структуры расшифрованы прямым методом с использованием программы SHELXT-2014/5 и уточнены полноматричным методом наименьших квадратов по F² с использованием программы SHELXL-2017/1. Расчеты проводились с использованием пакета программ WinGX-2014.1. Неводородные атомы уточнены анизотропно.

Ниже приведен пример осуществления изобретения.

Пример 1. Способ получения 5-амино-N-метил-3,4-дицианопиразола.

К раствору 1 ммоль этен-1,1,2,2-тетракарбонитрила в 2 мл метанола добавляют 1 ммоль отработанного ракетного топлива на основе несимметричного диметилгидразина. Смесь выдерживают при комнатной температуре 20-25 минут. Осадок отфильтровывают, промывают 2 мл охлажденного метанола. Выход 91%, т.пл. 233-235°С (МеОН). ИК спектр, ν, см^-1: 3410, 3341, 3251 (NH₂), 2252, 2223 (ON), 1662, 1591 (С=С). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 7.19 с уш (2Н, NH₂), 3.61 с (3Н, СН₃). Спектр ЯМР ¹³С, δ_C, м.д.: 152.86 (CNH₂), 124.24 (С³), 112.95 (CN), 112.91 (CN), 76.64 (С⁴), 36.51 (СН₃). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 147 (100) [М]⁺. Найдено, %: С 49.15; Н 3.54; N 41.31. C₆H₅N₅. Вычислено, %: С 48.98; Н 3.43; N47.60.

Разработанное изобретение позволяет не только упростить способ получения синтетически важного соединения - 5-амино-N-метил-3,4-дицианопиразола, но и предложить возможность переработки, пришедшего в негодность топлива в ракетной промышленности несимметричного диметилгидразина.

ЦИТИРОВАННЫЕ ДОКУМЕНТЫ

[1] No author JP 5654467, 2015, В2 Location in patent: Paragraph 0082-0084

[2] No author WO 2018/89786, 2018, A1 Location in patent: Paragraph 00177

[3] Dickinson, C.L.; Williams, J.K.; McKusick, В.C. (1964). Aminocyanopyrazoles. The Journal of Organic Chemistry, 29(7), 1915-1919. doi:10.1021/jo01030a061 [4] Earl, Robert A.; Pugmire, Ronald J.; Revankar, Ganapathi R.; Townsend, Leroy B. (1975). Chemical and carbon-13 nuclear magnetic resonance reinvestigation of the N-methyl isomers obtained by direct methylation of 5-amino-3,4-dicyanopyrazole and the synthesis of certain pyrazolo[3,4-d]pyrimidines. The Journal of Organic Chemistry, 40(12), 1822- 1828. doi:10.1021/jo00900a030

[5] Вредные вещества в промышленности. Справочник для химиков, инженеров и врачей. Изд. 7-е, пер. и доп. В трех томах. Том Ш. Органические вещества. Под ред. засл. деят. науки проф. Н.В. Лазарева и докт. мед. Наук Э.Н. Левиной. Л., «Химия», 1976. 592 стр. , 27 табл., библиография 1850 названий.

[6] Hecht, Sidney М.; Werner, Dieter; Traficante, Daniel D.; Sundaralingam, M.; Prusiner, Paul; Ito, Т.; Sakurai, T. (1975). Structure determination of the N-methyl isomers of 5-amino-3,4-dicyanopyrazole and certain related pyrazolo[3,4-d]pyrimidines. The Journal of Organic Chemistry, 40(12), 1815-1822. doi:10.1021/jo00900a029

[7] Daniel Silva; Mourad Chioua; Abdelouahid Samadi; M. Carmo Carreiras; Maria-Luisa Jimeno; Eduarda Mendes; Cristobal de los Rios; Alejandro Romero; Mercedes Villarroya; (2011). Synthesis and pharmacological assessment of diversely substituted pyrazolo[3,4-b]quinoline, and benzo[b]pyrazolo[4,3-g][1,8]naphthyridine derivatives., 46(9), 4676-4681. doi:10.1016/j.ejmech.2011.05.068

Изобретение относится к органической и фармацевтической химии, а именно к способу получения 5-амино-N-метил-3,4-дицианопиразола, который включает взаимодействие тетрацианоэтилена с гидразином в среде метанола при комнатной температуре в течение 20-25 минут, при этом в качестве гидразина используют отработанное ракетное топливо на основе несимметричного диметилгидразина. Технический результат – разработан способ получения 5-амино-N-метил-3,4-дицианопиразола, который может найти применение в синтезе лекарственных препаратов, используемых в лечении онкологических и нейродегенеративных заболеваний, отличающийся простотой осуществления синтеза, проведением реакции в стандартных условиях, получением целевого продукта с высоким выходом, переработке пришедшего в негодность топлива в ракетной промышленности. 1 пр.

Способ получения 5-амино-N-метил-3,4-дицианопиразола, включающий взаимодействие тетрацианоэтилена с гидразином в среде метанола при комнатной температуре в течение 20-25 минут, при этом в качестве гидразина используют отработанное ракетное топливо на основе несимметричного диметилгидразина.