Способ получения пирроло[3,4-с]хинолинов Российский патент 2023 года по МПК C07D471/04 

Изобретение относится к органической и фармацевтической химии, в частности к способу получения конденсированных гетероциклов (гидропиридина и γ-лактама), а именно 3-амино-5-(диметиламино)-1-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-1H-пирроло[3,4-c]хинолин-3a,9b-дикарбонитрилов общей формулы , где R- H, С₃Н₇, которые могут найти применение в качестве лекарственных препаратов или быть полупродуктом в их синтезе.

Гидропиридин и γ-лактам являются фрагментами различных коммерческих лекарств. Первый составляет структуру Перголида - при болезни Кушинга у лошадей [1,2]; Эргометрина – при маточном кровотечении [3] и диагностики стенокардии [4]; Апофомина – в лечении алкогольной [5] и наркотической зависимости [6,7], болезни Паркинсона [8], в качестве рвотного средства для собак [9]; Лисурида – при болезни Паркенсона [10], Уилиса-Экбома (синдрома беспокойных ног) [11], мигрени [12]; Морфина – при возникновении болевых ощущений [13].

Второй – основной гетероцикл лекарственных средств семейства рацетамов. В их числе: Пирацетам – когнитивный усилитель [14], применяемый также при миклонусе [15]; Фенилпирацетам – ананксиолитический, ноотропный и противосудорожный препарат [16]; Гидразин фенилрацетама – противосудорожное средство [17]; Леветирацетам [18] и его более эффективный аналог Селетрацетам [19] – противоэпелепсические средства; Нефирацетам – препарат, назначаемый при болезни Альцгеймера [20], деменции [20], постконвульсивном расстройстве [21]; Колурацетам – при болезни Альцгеймера [22] и клинической депрессии; Эрголоид – при гиперпролактинемии [23] и деменции [24]; Ролзирацетам - ноотроп [25]; Димирацетам - невропатическое средство [26]. Отдельный представитель, не относящийся к данной группе, Ропинирол применяется в лечении болезни Паркинсона [27] и синдрома беспокойных ног [28].

Известен способ получения способ получения пирроло[2,3-c]хинолин-4-онов, общая методика синтеза которых описана в патенте US20130178459 [29]. Создание трициклической структуры осуществляется в несколько стадий. Первая заключается в получении хлорангидрида пиррол-2-карбоновой кислоты. Несмотря на преимущество низкокипящего растворителя (дихлорметан (т. кип.=39^оС)) и возможность проведения синтеза при комнатной температуре, значительным недостатком метода является использование чрезвычайно токсичного и удушливого газа (2 класс опасности) фосгена [30]. Более того, использование высококипящего катализатора диметилформамида (т. кип.=153^оС) затрудняет выделение целевого продукта и вызывает необходимость создания высокого вакуума. Вторая стадия предполагает синтез ариламида пиррол-2-карбоновой кислоты. Существенным недостатком данной стадии также является использование токсичного легковоспламеняющегося реактива - гидрида натрия [31], из-за чего реакция проводится в неполярном растворителе - тетрагидрофуране при 0^оС, чтобы снизить риск воспламенения реакционной смеси. Введение опасного реактива также создаёт проблемы при проведении синтеза и необходимость изменения температуры окружающей среды (охлаждение реакционной смеси до 0^оС во время добавления гидрида натрия, с последующим нагреванием до 45^оС и повторным охлаждением до 0^оС). Третья стадия реализуется через реакцию кросс-сочетания с палладием. К основным недостаткам предложенного способа можно отнести использование труднодоступного реактива ((бис-третбутилфосфин)палладия) для осуществления внутримолекулярной циклизации, необходимость соблюдения точных расчетов при поочерёдном добавлении ацетата калия и диметиламиноацетата, нагревание реакционной смеси до высоких температур (140-150^oC), что вызывает необходимость проведения синтеза в атмосфере инертного газа азота. Кроме того, метод получения ожидаемого гетероцикла осуществляется через линейный синтез (кислота→хлорангидрид→ариламид→пирроло[2,3-c]хинолин-4-он), что увеличивает риски потери целевого продукта на промежуточных этапах, в отличие от предложенного нами конвергентного синтеза (несимметричный диметилгидразин (НДМГ)→ метилендиметилгидразон (МДГ) + (ТЦК, тетрацианокетон) 1-(2-оксо-5-алкилциклоалкил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрилы и 1-(алкил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрилы ←алканон и 5-алкилциклоалканон).

Наиболее близким способом синтеза по структуре целевых соединений является 8-сульфонил-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-c]хинолинов [32]. Недостатками данного способа являются многостадийность и сложность исполнения синтеза (нагревание реакционной смеси до высокой температуры, необходимость изменения условий реакции, сооружение сложных химических установок, необходимость абсолютирования пиридина, создание условий отсутствия влаги), использование дорогостоящих, труднодоступных или токсичный соединений.

Задачей изобретения является разработка простого эффективного способа циклизации, позволяющего получать производные гидропиридина и γ-лактама. Одновременно с вышеуказанным решается задача утилизации некондиционного (насыщенного водой-перегонкой не разделяется) N,N-диметилгидразина.

Техническим результатом данного способа является использование чрезвычайно доступного сырья с отрицательной стоимостью, простота в осуществлении синтеза, проведение реакции в стандартных условиях (при комнатной температуре 20^оС и давлении 1 атм.), получение ценных и недостижимых в классическом синтезе целевых продуктов с хорошими выходами – 84% и 75%. Дополнительным техническим результатом является переработка пришедшего в негодность топлива в ракетной промышленности – несимметричного диметилгидразина за счет использования полупродукта утилизации ракетного топлива «Гептил» (несимметричный диметилгидразин – НДМГ) - который при утилизации сжигается с образованием «лисьих хвостов».

Технический результат достигается тем, что способ получения 3-амино-5-(диметиламино)-1-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-1H-пирроло[3,4-c]хинолин-3a,9b-дикарбонитрилов общей формулы , где R- H, С₃Н₇, согласно изобретению, включает взаимодействие N,N-диметил-2-метиленгидразона с 1-(2-оксоциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрилом или 1-(2-оксо-5-пропилциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрилом в среде этилацетата при комнатной температуре в течение 30-45 минут.

Сущность изобретения заключается в описанном способе получения: 1-(2-оксоциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрил или 1-(2-оксо-5-пропилциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрил выдерживают с N,N-диметил-2-метиленгидразоном в среде этилацетата при комнатной температуре в течение 30-45 мин. По окончании реакции осадки (75-84%) отфильтровывают, промывают охлажденным этилацетатом.

Реакция протекает по схеме:

Для получения используют следующие соединения: некондиционное, подлежащее утилизации ракетное топливо на основе несимметричного диметилгидразина («Газпром Нефтехим» г. Салават), формалин (ГОСТ 1625-89), циклогексанон (ГОСТ 24615-81), 4-пропилциклогексанон (CAS: 40649-36-3), этилацетат (ГОСТ 8981-78), тетрацианоэтилен (Acros Organics).

Все реагенты, включая некондиционное ракетное топливо, были приобретены у коммерческих поставщиков. Тетрацианоэтилен был предварительно перекристаллизован из диоксана, кетоны (циклогексанон и 4-пропилциклогексанон) – перегнаны под вакуумом при пониженном давлении 20 мм.рт.ст. Отработанное топливо (на основе несимметричного диметилгидразина) использовалось без дополнительной очистки. Протекание реакции и чистоту продуктов контролируют методом ТСХ на пластинах Sorbfil (пятна визуализировались в УФ-свете, при обработке парами йода или при нагревании). Температуры плавления и разложения определены на приборе Optimelt MPA100. ИК-спектры записаны на спектрометре ФСМ-1202 с преобразованием Фурье для образцов, диспергированных в нуйоле. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С записаны в растворе ДМСО-d6 с внутренним стандартом ТМС на спектрометре Bruker AVANCE 400 WB при рабочей частоте 400,13 МГц для ¹H и 100,61 МГц для ¹³C.

Данные рентгеновской дифракции монокристаллов были собраны на дифрактометре Bruker Smart Apex II CCD. Структуры расшифрованы прямым методом с использованием программы SHELXT-2014/5 и уточнены полноматричным методом наименьших квадратов по F² с использованием программы SHELXL-2017/1. Расчеты проводились с использованием пакета программ WinGX-2014.1. Неводородные атомы уточнены анизотропно.

N,N-Диметил-2-метиленгидразон получают из некондиционного, подлежащее утилизации, ракетного топлива на основе несимметричного диметилгидразина по методике [33]. К 30% раствору формалина приливают небольшими порциями несимметричный диметилгидразин в соотношении 1:1 в пересчете на формальдегид при перемешивании реакционной смеси на ледяной бане. Через 30 мин после добавления несимметричного диметилгидразина выделяют целевой продукт из водного раствора выщелачиванием. Выход 87%.

1-(2-оксоциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрил, 1-(2-оксо-5-пропилциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрил, получают по общей методике [34]. К диоксановому раствору тетрацианоэтилена приливают циклогексанон или 4-пропилциклогексанон в соотношении 1:1, добавляют каплю соляной кислоты. Реакционную смесь выдерживают 5-7ч до исчезновения синей окраски на ГХ (что свидетельствует об отсутствии тетрацианоэтилена). Затем диоксановый раствор помещают в морозильную камеру до полной кристаллизации. Замороженную реакционную массу смешивают с половинным количеством холодной воды до выпадения кристаллов белого цвета. Осадок отфильтровывают на фильтре Шота, промывают водой. Выход циклогексанона – 78%, t_пл 134 ^oC разл., 4-пропилциклогексанона – 72% t_пл 160 ^oC разл.

Примеры осуществления способа представлены ниже.

Пример 1. Способ получения 3-амино-5-(диметиламино)-1-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-1H-пирроло[3,4-c]хинолин-3a,9b-дикарбонитрила 2а.

1-(2-оксоциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрил 1а (1,34 г) с МДГ (0,43 г) выдерживают в этилацетате при комнатной температуре в течение 30 мин. По окончании реакции осадок 2а отфильтровывают на фильтре Шота, промывают охлажденным этилацетатом. Выход 84% (1,49 г), т. пл. 217-219^оС. ИК, ν, см^-1: 1659 (с) (C=C), 1736 (ос) (C=O), 2241 (сл) (C≡N), 3291 (ос, ш) (NH₂). ЯМР ¹Н δ, м. д., J, Гц (ДМСО-d₆): 9.63 (д, J = 78.4 Гц, 2H, NH₂), 3.54 (дд, J = 156.4, 11.7 Гц, 2H, CH₂⁴), 2.33 (с, 6H, N(CH₃)₂), 2.24 – 2.10 (м, 2H, CH₂⁷), 1.65 – 1.54 (м, 2H, CH₂), 1.53 – 1.29 (м, 2H, CH₂). ЯМР ¹³С м. д., (ДМСО-d₆): 177.07 (C=O), 144.94(C=N), 116.16 (C≡N), 115.24 (C≡N), 95.07 (N(CH₃)₂), 59.76 (C¹²), 52.94 (C³), 51.08 (CH₂⁴), 24.92 (CH₂⁷), 24.55(CH₂⁸) , 22.01 (CH₂⁹), 21.88 (CH₂¹⁰). HRМS(ESI), m/z: Выч. C₁₅H₁₈N₆O: 298.1500 [M]⁺, Найд.: 299.1620. Найдено, C 60,28; H 6,31; N 28,05. C₁₅H₁₈N₆O. Вычислено,%: C 60.39; H 6.08; N 28.17.

Пример 2. Способ получения 3-амино-5-(диметиламино)-1-оксо-8-пропил-4,5,6,7,8,9-гексагидро-1H-пирроло[3,4-c]хинолин-3a,9b-дикарбонитрила 2b.

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 1-(2-оксоциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрила 1а, используют 1-(2-оксо-5-пропилциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрил 1b (1,27 г). Выход 75% (1,21 г), т. пл. 214-216^оС. ИК, ν, см^-1: 1640 (s) (C=C), 1745 (s) (C=O), 2251 (s) (C≡N), 3494 (vs, br) (NH₂). ЯМР ¹Н δ, м. д., J, Гц (ДМСО-d₆): 9.61 (d, J = 115.6 Hz, 2H, NH₂), 3.58 (dd, J = 307.2, 11.7 Hz, 2H, CH₂⁶), 2.12 – 2.03 (m, 2H, CH₂¹³), 1.91 (dd, J = 15.8, 11.2 Hz, 1H, CH¹¹), 1.72 (dd, J = 23.8, 9.1 Hz, 2H, CH₂), 1.49 – 1.42 (m, 2H, CH₂), 1.27 (ddd, J = 41.6, 14.6, 6.8 Hz, 2H, CH₂), 1.04 (s, 3H, NCH₃), 1.03 (s, 3H, NCH₃), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH₃). ЯМР ¹³С м. д., (ДМСО-d₆): 177.15 (C=O), 116.19 (C≡N), 115.30 (C≡N), 53.33 (C¹²), 51.57 (N¹⁸CH₃¹⁹), 32.76 (CH₂²¹), 31.91(CH⁹) , 28.41(CH₂¹⁰), 19.63 (CH₂²²), 14.18 (CH₃). HRМS(ESI), m/z: Выч. C₁₈H₂₄N₆O 340.20 [M]⁺, Найд.: 341.2090. Найдено, C, 63.48; H 7.13; N 24.65. C₁₈H₂₄N₆O. Вычислено, C 63.51; H 7.11; N 24.69.

Разработанный способ получения пирроло[3,4-c]хинолинов позволяет просто и доступно получать сложные трицикличекие конденсированные гетероциклы, в состав которых входят две компоненты структур лекарственных субстанций, что обеспечивает биологическую активность структуры, а также предложить альтернативу сжиганию отработанного ракетного топлива «Гептил».

ЦИТИРОВАННЫЕ ДОКУМЕНТЫ

[1] Allnoch, L., Peters, M., Wiemer, F., & Wohlsein, P. (2020). Persistent bilateral mydriasis associated with pituitary adenoma in horses. Journal of Equine Veterinary Medicine, 85, 102872. doi:10.1016/j.jevs.2019.102872

[2] Tatum, R. C., McGowan, C. M., & Ireland, J. L. (2020). Efficacy of pergolide for the treatment of intermediate pituitary dysfunction in horses: a systematic review. Veterinary Journal, 266, 105562. doi: 10.1016 / j.tvjl.2020.105562

[3] World Health Organization (2019). The standard list of essential medicines of the World Health Organization: the 21st list of 2019. Geneva: World Health Organization. HDL:10665/325771. WHO/MVP /EMP /IAU / 2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

[4] Sunagawa O, Shinzato U, Toma T, Tomori M, Fukiyama K (May 2000). "Differences between coronary hyperreactivity to ergonovine and vasospastic angina". Jpn Heart J. 41(3):257-68. doi:10.1536/jhj.41.257. PMID 10987346.

[5] Heberlein A, Muschler M, Frieling H, Behr M, Eberlein C, Wilhelm J, et al. (May 2013). "Epigenetic downregulation of nerve growth factor in alcohol withdrawal". The biology of addiction. 18 (3): 508–10. doi:10.1111/j.1369-1600.2010.00307.x. PMID 21392176. S2CID 20317993.

[6] Guardia J, Casas M, Prat G, Trujols J, Segura L, Sánchez-Turet M (October 2002). "Apomorphine test: a biological marker of heroin addiction disorder?". The biology of addiction. 7 (4): 421–6. doi:10.1080/1355621021000006206. PMID 14578019. S2CID 32386793.

[7] Dent JY (1949). "Apomorphine treatment of drug addiction". British Journal of Addiction to Alcohol & Other Drugs. 46 (1):15-28. doi:10.1111/j.1360-0443.1949.tb04502.x.

[8] Dressler D. (June 2005). "[Apomorphine in the treatment of Parkinson's disease]". Der Nervenarzt (in German). 76 (6): 681-9. doi:10.1007/s00115-004-1830-4 . PMID 15592807. S2CID 19617827

[9] Riviere JE, Papich MG (2009). Veterinary pharmacology and therapy. John Wiley & Sons. p. 318. ISBN 978-0-8138-2061-3.

[10] Millan, M.J. et al. (2002): Differential actions of antiparkinson agents at multiple classes of monoaminergic receptor. I. A multivariate analysis of the binding profiles of 14 drugs at 21 native and cloned human receptor subtypes. In: J Pharmacol Exp Ther., 303(2), 791–804; PMID 12388666; PDF (freier Volltextzugriff, engl.).

[11] Hans-Jörg Assion: Malignes neuroleptisches Syndrom. Georg Thieme Verlag, 2004, ISBN 978-3-131-33171-7, S. 33

[12] Schmuck K, Ullmer C, Kalkman HO, Probst A, Lubbert H: Activation of meningeal 5-HT2B receptors: an early step in the generation of migraine headache?. In: The European Journal of Neuroscience. 8, No. 5, May 1996, pp. 959-67. doi:10.1111 / J. 1460-9568.1996. tb01583.x. PMID 8743744.

[13] Jonsson T, Christensen CB, Jordening H, Frølund C (April 1988). "Bioavailability of rectally administered morphine". Pharmacology and toxicology. 62 (4): 203–5. doi:10.1111/j.1600-0773.1988.tb01872.x. PMID 3387374

[14] Farooq MU, Min J, Goshgarian C, Gorelick PB (September 2017). "Pharmacotherapy of vascular cognitive disorders". CNS drugs (review). 31 (9): 759–776. doi:10.1007/s40263-017-0459-3. PMID 28786085. S2CID 23271739

[15] Cohen P.A., Zakharevich I., Gerona R. (March 2020). "The presence of piracetam in dietary supplements to improve cognitive function." JAMA Internal Medicine. 180 (3): 458-459. doi:10.1001/jamainternmed.2019.5507. PMC 6902196. PMID 31764936.

[16] Malykh A.G., Sadaye M.R. (February 2010). "Piracetam and piracetam-like drugs: from basic science to new clinical applications in CNS diseases". Drugs. 70 (3): 287–312. doi:10.2165/11319230-000000000-00000. PMID 20166767. S2CID 12176745

[17] Glozman O.M., Morozov I.S., Zhmurenko L.A., Zagorevsky V.A. (1980). "Synthesis and anticonvulsant activity of 4-phenyl-2-pyrrolidinone-1-acetic acid amides". Chemical and Pharmaceutical journal. 14 (11): 43–48.

[18] Meierkord H, Boon P, Engelsen B, Göcke K, Shorvon S, Tinuper P, Holtkamp M (March 2010). "EFNS Guidelines for the Treatment of Epileptic Status in Adults". European Journal of Neurology. 17 (3): 348–355. doi:10.1111/j.1468-1331.2009.02917.x. PMID 20050893. S2CID 1032139

[19] Martella, G; Bonsi, P; Sciamanna, G; Platania, P; Madeo, G; Tassone, A; Cuomo, D; Pisani, A (April 2009). "Seletracetam (ucb 44212) inhibits high-voltage activated Ca2+ currents and intracellular Ca2+ increase in rat cortical neurons in vitro." Epilepsy. 50 (4): 702-10. doi:10.1111/j.1528-1167.2008.01915.x. PMID 19055493. S2CID 9067249

[20] E Otomo; K Kogure; S Hirai; F Goto; K Hasegawa; Y Tazaki; et al. (1994). "Clinical evaluation of DM-9384 in the treatment of cerebrovascular disorders: an early phase II study." Jpn. Pharmacol. Ther. (22): 3589-3624.

[21] Robinson R.G., Jorge RE, Clarence-Smith K. (2008). "Double-blind randomized treatment of post-stroke depression using nefiracetam." Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurology. 20 (2): 178 84. doi:10.1176/appi.neuropsych.20.2.178. PMID 18451188

[22] Murai S, Saito H, Abe E, Masuda Y, Odashima J, Itoh T (1994). "MKC-231, a choline absorption enhancer, improves working memory deficits and reduces hippocampal acetylcholine induced by aziridinium ethylcholine ion in mice." Journal of neural transmission. General section. 98(1): 1-13. doi:10.1007/BF01277590. PMID 7710736. S2CID 23321953.

[23] Bankowski B.Ya., Zakur HA (June 2003). "Therapy with dopamine agonists in hyperprolactinemia". Wedge Obstetrician Gynecol. 46 (2): 349-62. doi:10.1097/00003081-200306000-00013. PMID 12808385. S2CID 29368668

[24] Schneider L.S., Olin Y.T. (August 1994). "Review of clinical studies of gidergin in dementia". Archives of Neurology. 51 (8): 787-98. doi:10.1001/archneur.1994.00540200063018. PMID 8042927

[25] Butler DE, Leonard JD, Caprathe BW, L'italien YJ, Pavia MR, Hershenson FM, Poschel PH, Marriott JG (March 1987). "Amnesia is the reversible activity of a number of cyclic imids." Journal of Medical Chemistry. 30 (3): 498–503. doi:10.1021/jm00386a010. PMID 3820221.

[26] Farina C, Gagliardi S, Ghelardini C, Martinelli M, Norcini M, Parini C, etc. (March 2008). "Synthesis and biological evaluation of new dimiracetam derivatives useful for the treatment of neuropathic pain." Bioorganic and medical chemistry. 16 (6): 3224-32. doi:10.1016/j.bmc.2007.12.015. PMID 18171618.

[27] Tompson, Debra J.; et al. (2007). "Steady-State Pharmacokinetic Properties of a 24-Hour Prolonged-Release Formulation of Ropinirole: Results of Two Randomized Studies in Patients with Parkinson's Disease". Clinical Pharmacokinetics. 29 (12): 2654–66. doi:10.1016/j.clinthera.2007.12.010. PMID 18201581.

[28] British National Formulary: BNF 76 (76 ed.). Pharmaceutical Press. 2018. pp. 419-420. ISBN 9780857113382.

[29] Nakamura et al (2013). Tricyclic compounds and PBK inhibitors containing the same. Pub № US20130178459 1A

[30] Singh, Hanwant Bir (December 1976). "Phosgene in the ambient air". Nature. 264 (5585): 428-429. Bibcode:1976 Natur.264..428S. doi:10.1038/264428a0. PMID 1004568. S2CID 4209599.

[31] Yang, K., Shen, M., Henkelis, J. J., Tu, S., Win, E., Zhang, H., ... Same, DENG. (2019). The explosiveness of sodium hydride in dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide. Research and development of organic processes.doi: 10.1021/acs.oprd.9b00276

[32] (Kravchenko, D. V., Kysil, V. М., Tkachenko, S. Е., Maliarchouk, S., Оkun, 1. М., & Ivachtchenko, А. V. (2005). Synthesis and caspase-3 inhibitory activity of 8-сульфонил-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-c]хинолинов. II Farmaco, 60(10), р.804-809. (doi:10.1016/j.farmac.2005.08.001).

[33] F. Klages, G. Nober, F. Kircher, M. Bock, Justus Liebig’s Annalen Der Chemie (1941), DOI:10.1002/jlac.19415470102

[34] C.L. Dickinson, Journal of the American Chemical Society, (1960), DOI:10.1021/ja01501a063

Изобретение относится к органической и фармацевтической химии, в частности к способу получения конденсированных гетероциклов (гидропиридина и γ-лактама), а именно способу получения 3-амино-5-(диметиламино)-1-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-1H-пирроло[3,4-c]хинолин-3a,9b-дикарбонитрилов общей формулы (I), где R - H, С₃Н₇. Способ осуществляют путем взаимодействия N,N-диметил-2-метиленгидразона с 1-(2-оксоциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрилом или 1-(2-оксо-5-пропилциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрилом в среде этилацетата при комнатной температуре в течение 30-45 минут. При этом для получения N,N-диметил-2-метиленгидразона используют отработанное ракетное топливо на основе несимметричного диметилгидразина. Технический результат - использование чрезвычайно доступного сырья с отрицательной стоимостью, простота в осуществлении синтеза, проведение реакции в стандартных условиях (при комнатной температуре 20°С и давлении 1 атм), получение ценных и недостижимых в классическом синтезе целевых продуктов с хорошими выходами. 1 з.п. ф-лы, 2 пр.

1. Способ получения 3-амино-5-(диметиламино)-1-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-1H-пирроло[3,4-c]хинолин-3a,9b-дикарбонитрилов общей формулы

,

где R - H, С₃Н₇,

включающий взаимодействие N,N-диметил-2-метиленгидразона с 1-(2-оксоциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрилом или 1-(2-оксо-5-пропилциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрилом в среде этилацетата при комнатной температуре в течение 30-45 минут.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что для получения N,N-диметил-2-метиленгидразона используют отработанное ракетное топливо на основе несимметричного диметилгидразина.