СОЕДИНЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАННОГО ИНДАНА Российский патент 2012 года по МПК C07D209/94 C07D221/16 C07D223/32 C07D265/34 C07D491/48 C07D495/04 A61K31/403 A61K31/435 A61K31/4365 A61K31/538 A61K31/55 A61P25/00 A61P9/04 A61P25/28 

Область техники изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, в частности к соединению конденсированного индана, которое полезно в качестве антагониста NMDA рецептора.

Предыдущий уровень техники

Глутаминовая кислота действует как нейромедиатор в центральной нервной системе млекопитающих и контролирует активность нейронов или выделение нейромедиаторов находящимися в синапсах глутаматными рецепторами. В настоящее время во многих фармакологических и физиологических исследованиях глутаматный рецептор подразделяют на ионотропный рецептор и метаботропный рецептор (Hollmann M. and Heinemann S., Annu. Rev. Neurosci., 17 (1994) 31-108). NMDA (N-метил-D-аспартатная кислота) рецептор представляет собой ионотропный глутаматный рецептор, специфически чувствительный к NMDA как агонист (Moriyoshi K., Nature, 354 (1991) 31-37; Meguro H., Nature, 357 (1992) 70-74); и обладает высокой проницаемостью для Ca²⁺ ионов (Iino M., J. Physiol., 424 (1990) 151-165). NMDA рецептор экспрессируется специфическим участком центральной нервной системы (Ozawa S., Prog. Neurobiol., 54(1998) 581-618).

Основываясь на множестве фармакологичесих и биологических исследований, полагают, что NMDA рецептор вовлечен в высшую нервную деятельность, такую как память, обучение и т.п. (Morris R.G., Nature, 319 (1986) 774-776; Tsien J.Z., Cell, 87 (1996) 1327-1338). С другой стороны, предполагают, что острое или хроническое повышение или ингибирование активности NMDA рецептора связано с различными заболеваниями нервной системы, например с ишемической апоплексией, геморрагическими мозговыми расстройствами, травматическими мозговыми расстройствами, нейродегенеративными расстройствами (болезнью Альцгеймера, сосудистой деменцией, болезнью Паркинсона, болезнью Хантингтона, боковым амиотрофическим склерозом и т.п.), глаукомой, СПИД-ассоциированной энцефалопатией, зависимостью, шизофренией, депрессией, манией, заболеваниями, вызванными стрессом, эпилепсией, болью и т.п. (Beal M.F., FASEB J., 6(1992)3338-3344; Heresco-Levy U. and Javitt D.C., Euro. Neuropsychopharmacol., 8 (1998) 141-152; Hewitt D.J., Clin. J. of Pain, 16(2000) S73-79). Соответственно, полагают, что лекарственные препараты, способные контролировать активность NMDA рецептора, были бы чрезвычайно полезны для клинического применения.

Сообщается о большом числе неконкурентных антагонистов NMDA рецептора в качестве лекарственных средств, способных контролировать активность NMDA рецептора, но многие из них не применяются в клинической практике из-за их побочных эффектов, основанных на их антагонистическом эффекте в отношении NMDA рецептора, например психическом расстройстве, таком как галлюцинации и спутанность сознания, головокружение и т.п. Были предприняты попытки использования для клинического применения некоторых из обычных антагонистов NMDA рецепторов, например кетамина и декстрометорфана, от боли и т.п. (Fisher K., J. Pain Symptom Manage., 20(2000)358-373). Однако их терапевтический диапазон является узким и их клиническое применение ограничено (Eide P.K., Pain, 58 (1994) 347-3 54). Также в качестве неконкурентного антагониста NMDA рецептора известен мемантин, который имеет сравнительно немного побочных эффектов (Parsons C.G., Neuropharmacol., 38 (1999) 735-767); и недавно сообщалось, что он эффективен при болезни Альцгеймера (Reisberg B., N. Engl. J. Med., 348 (2003) 1333-1341). Однако терапевтический диапазон мемантина в качестве лекарства все еще является неудовлетворительным, и требуется создание антагониста NMDA рецептора, обладающего более широким терапевтическим диапазоном (Ditzler K., Arzneimittelforschung, 41(1991) 773-780; Maier C., Pain, 103 (2003) 277-283; Riederer P., Lancet, 338 (1991) 1022-1023). Полагают, что создание антагонист NMDA рецептора, превосходящего, в терминах расширения, терапевтический диапазон, может способствовать новому клиническому применению антагониста NMDA рецептора.

Известно, что производное циклического амина, представляемое следующей формулой, обладает антагонистическим действием в отношении NMDA рецептора и применимо при лечении и предотвращении болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, ишемической апоплексии, или боли (Патентный документ 1). Однако этот документ не раскрывает и не предлагает соединение конденсированного индана по настоящему изобретению.

[Схема 1]

(Для обозначений в этой формуле, обращаясь к этому документу).

Кроме того, известно, что соединение, представленное следующей формулой, обладает противоопухолевой активностью (Патентный документ 2). Однако не раскрывается и не предполагается его антагонистического действия в отношении NMDA рецептора, как и его применимости для лечения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, ишемической апоплексии, боли или т.п. согласно настоящему изобретению.

[Схема 2]

Кроме того, полагают, что соединение, представленное следующей формулой, является лигандом допаминового D3 рецептора и имеет отношение к заболеваниям, связанным с центральной нервной системой (Непатентный документ 1). Однако этот документ не раскрывает и не предлагает соединение конденсированного индана по настоящему изобретению.

[Схема 3]

Кроме того, соединение индено[1,2-b]пиридина, в котором фенильная группа имеет заместитель в позиции 9b, известно в качестве лиганда NK-1 и допаминовых рецепторов (Непатентный документ 2 и Непатентный документ 3). Однако этот документ не раскрывает и не предлагает соединение конденсированного индана по настоящему изобретению.

В дополнение к этому известно соединение индено[1,2-b]пиридина, в котором фенильная группа имеет заместитель в 5 положении (Непатентный документ 4). Однако этот документ не раскрывает и не предлагает соединение конденсированного индана по настоящему изобретению.

Также полагают, что соединение, представляемое следующей формулой, обладает действием, ингибирующим усвоение катехоламина, и может использоваться в качестве антидепрессанта или лекарственного средства от болезни Паркинсона (Непатентный документ 5). Однако этот документ не раскрывает и не предлагает соединение конденсированного индана по настоящему изобретению.

[Схема 4]

(В данной структурной формуле R обозначает -Н или метил).

Кроме того, два нижеупомянутых соединения известны в базе данных под регистрационными номерами CAS 1220-39-9 и 97555-62-9.

[Схема 5]

[Патентный документ 1] Справочник по международным патентным публикациям WO 2006/033318.

[Патентный документ 2] Справочник по международным патентным публикациям WO 2006/094602.

[Непатентный документ 1] ChemBioChem, 2004, Vol. 5, No. 4, pp. 508-518.

[Непатентный документ 2] Tetrahedron, 2002, Vol. 58, No. 21, pp. 4225-4236.

[Непатентный документ 3] Tetrahedron Letters, 2001, Vol. 42, No. 29, pp. 4919-4922.

[Непатентный документ 4] Journal of Computational Chemistry, 1993, Vol. 14, No. 8, pp. 934-943.

[Непатентный документ 5] Quantitative Structure-Activity Relationships, 1991, Vol. 10,No. 2, pp. 118-125.

Раскрытие изобретения

Проблема, которую решает изобретение

Обеспечивается фармацевтический препарат, обладающий антагонистической активностью в отношении NMDA рецептора, в частности соединение, которое полезно в качестве профилактического и/или терапевтического агента при болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, ишемической апоплексии, боли, хронической депрессии, синдроме гиперактивности с дефицитом внимания, мигренях, шизофрении, генерализованном тревожном расстройстве, синдроме навязчивых состояний, аутизме, булимии, наркомании или т.п.

Способ решения проблемы

Изобретатели исследовали соединение, обладающее антагонистическим действием в отношении NMDA рецептора, и обнаружили, что соединение конденсированного индана по настоящему изобретению обладает антагонистическим действием в отношении NMDA рецептора, реализовав, тем самым, настоящее изобретение.

Т.е. настоящим изобретением обеспечивается нижеследующее.

(1) Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

[Схема 6]

(в которой

кольцо А представляет собой бензольное кольцо или тиофеновое кольцо,

R¹ представляет собой C_1-6алкил, который может быть замещенным одной или несколькими группами, выбираемыми из группы, состоящей из -OH, -О-C_1-6алкила, аминогруппы, которая может быть замещенной одним или двумя C_1-6алкилами, и оксогруппы; -О-C_1-6алкил; галоген; цианогруппу; или циклический амин,

n представляет собой целое число от 0 до 4 в том случае, когда кольцо A является бензольным кольцом, и представляет собой целое число от 0 до 2 в том случае, когда кольцо А представляет собой тиофеновое кольцо,

R² представляет собой -H или C_1-6алкил,

R³ представляет собой C_1-6алкил, который может быть замещен фенилом, циклоалкил или -H,

R⁴ представляет собой C_1-6алкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбираемыми из группы, состоящей из -OH, -О-C_1-6алкила, аминогруппы, которая может быть замещена одним или двумя C_1-6алкилами, оксогруппы и циклической аминогруппы; циклоалкил; арил или -OH,

X¹ представляет собой -CH₂-, -(CH₂)₂-, -О-, -S- или -CH(R⁰)-,

X² представляет собой C(R^A)(R^B) или -О-,

X³ представляет собой C(R^C)(R^D),

m представляет собой целое число от 1 до 3,

R⁰ представляет собой -H, или R⁰ вместе с R⁴ образует C_3-5алкилен, и

R^A, R^B, R^C и R^D являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и являются -H или C_1-6алкилом,

где в случае, если m представляет собой 2 или 3, каждый R^C и R^D может быть одинаковым или отличающимся друг от друга,

при условии исключения 1-метил-4a-фенил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина, 4a-фенил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина и 2-(1,2,3,4,5,9b-гексагидро-4aH-индено[1,2-b]пиридин-4a-ил)-N,N-диметилэтанамина.

Аналогичные обозначения применены ниже.)

(2) Соединение (1) или его фармацевтически приемлемая соль, в которой кольцо A является бензольным кольцом.

(3) Соединение (1) или его фармацевтически приемлемая соль, в которой кольцо A является тиофеновым кольцом.

(4) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанные в (2) или (3), в котором X¹ является -CH₂-, X² является -CH₂-, X³ является -CH₂- и m равно 2.

(5) Соединение (4) или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R⁴ является C_1-6алкилом, который может быть замещенным одной или несколькими группами, выбираемыми из группы, состоящей из -OH, -O-C_1-6алкила, аминогруппы, которая может быть замещена одним или двумя C_1-6алкилами, оксогруппы и циклической аминогуппы.

(6) Соединение (5) или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R⁴ является метилом, этилом, изопропилом, метоксиметилом или этоксиметилом.

(7) Соединение (6) или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R³ является -H, метилом или этилом.

(8) Соединение (7) или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R² является -H или метилом.

(9) Соединение (8) или его фармацевтически приемлемая соль, в котором n равно 0.

(10) Соединение (1) или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой (4aRS,9bRS)-4a-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bRS)-1,4a-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bRS)-4a-этил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aR,9bR)-4a-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aS,9bS)-4a-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bSR)-4a-изопропил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aR,9bR)-4a-этил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aS,9bS)-4a-этил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bRS)-8-метокси-1,4a-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bRS)-4a,9b-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bRS)-4a-(этоксиметил)-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (3bRS,7aRS)-2,7a-диметил-4,5,6,7,7a,8-гексагидро-3bH-тиено[2',3':4,5]циклопента[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bRS)-4a-(метоксиметил)-9b-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,10bSR)-4a-метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[h]хинолин, (5aRS,10bSR)-5a-метил-1,2,3,4,5,5a,6,10b-октагидроиндено[1,2-b]азепин, [(4aRS,9bRS)-4a-этил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин-8-ил]метанол, (4aRS,9bRS)-4a-метил-1,2,3,4,4a,9b-гексагидро[1]бензотиено[3,2-b]пиридин, (4aR,9bR)-4a,9b-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин или (4aS,9bS)-4a,9b-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, или его фармацевтически приемлемую соль.

(11) Соединение (1) или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой (4aRS,9bRS)-4a-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aR,9bR)-4a-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aS,9bS)-4a-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bRS)-4a-этил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aR,9bR)-4a-этил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aS,9bS)-4a-этил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bRS)-4a,9b-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aR,9bR)-4a,9b-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин или (4aS,9bS)-4a,9b-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, или его фармацевтически приемлемую соль.

(12) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель.

(13) Фармацевтическая композиция для лечения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, ишемической апоплексии, боли, хронической депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, мигреней, шизофрении, генерализованного тревожного расстройства, синдрома навязчивых состояний, аутизма, булимии или наркомании, которая содержит соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль или 4a-фенил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель.

(14) фармацевтическая композиция (l3), которая является фармацевтической композицией для лечения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, хронической депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания или мигреней.

(15) Применение соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли или 4a-фенил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления фармацевтической композиции для лечения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, ишемической апоплексии, боли, хронической депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, мигреней, шизофрении, генерализованного тревожного расстройства, синдрома навязчивых состояний, аутизма, булимии или наркомании.

(16) Применение (15), в котором фармацевтическая композиция для лечения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, ишемической апоплексии, боли, хронической депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, мигреней, шизофрении, генерализованного тревожного расстройства, синдрома навязчивых состояний, аутизма, булимии или наркомании является фармацевтической композицией для лечения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, хронической депрессии, синдрома навязчивых состояний или мигреней.

(17) Способ лечения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, ишемической апоплексии, боли, хронической депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, мигреней, шизофрении, генерализованного тревожного расстройства, синдрома навязчивых состояний, аутизма, булимии или наркомании, включающий введение пациенту эффективного количества соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли, или 4a-фенил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина или его фармацевтически приемлемой соли.

(18) Способ лечения (17), который представляет собой способ лечения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, хронической депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания или мигреней.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, ишемической апоплексии, боли, хронической депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, мигреней, шизофрении, генерализованного тревожного расстройства, синдрома навязчивых состояний, аутизма, булимии, наркомании или т.п., которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, 1-метил-4a-фенил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин или его фармацевтически приемлемую соль, 4a-фенил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин или его фармацевтически приемлемую соль или 2-(1,2,3,4,5,9b-гексагидро-4aH-индено[1,2-b]пиридин-4a-ил)-N,N-диметил этанамин или его фармацевтически приемлемую соль. Кроме того, эта фармацевтическая композиция включает терапевтический агент, предназначенный для лечения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, ишемической апоплексии, боли, хронической депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, мигреней, шизофрении, генерализованного тревожного расстройства, синдрома навязчивых состояний, аутизма, булимии, наркомании или т.п., который содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, 1-метил-4a-фенил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин или его фармацевтически приемлемую соль, 4a-фенил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин или его фармацевтически приемлемую соль или 2-(1,2,3,4,5,9b-гексагидро-4aH-индено[1,2-b]пиридин-4a-ил)-N,N-диметил этанамин или его фармацевтически приемлемую соль.

Кроме этого, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, 1-метил-4a-фенил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина или его фармацевтически приемлемой соли, 4a-фенил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина или его фармацевтически приемлемой соли или 2-(1,2,3,4,5,9b-гексагидро-4aH-индено[1,2-b]пиридин-4a-ил)-N,N-диметил этанамина или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления терапевтического агента для лечения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, ишемической апоплексии, боли, хронической депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, мигреней, шизофрении, генерализованного тревожного расстройства, синдрома навязчивых состояний, аутизма, булимии, наркомании или т.п., и способ лечения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, ишемической апоплексии, боли, хронической депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, мигренией, шизофрении, генерализованного тревожного расстройства, синдрома навязчивых состояний, аутизма, булимии, наркомании или т.п., включающий введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, 1-метил-4a-фенил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина или его фармацевтически приемлемой соли, 4a-фенил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина или его фармацевтически приемлемой соли или 2-(1,2,3,4,5,9b-гексагидро-4aH-индено[1,2-b]пиридин-4a-ил)-N,N-диметил этанамина или его фармацевтически приемлемой соли.

Эффект от изобретения

Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или 4a-фенил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин или его фармацевтически приемлемая соль (которое в описании и ниже упоминается в некоторых случаях как «соединение по настоящему изобретению») обладает антагонистическим действием в отношении NMDA рецептора и, таким образом, может применяться в качестве профилактического и/или терапевтического агента при болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, ишемической апоплексии, боли, хронической депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, мигреней, шизофрении, генерализованного тревожного расстройства, синдрома навязчивых состояний, аутизма, булимии, наркомании или т.п.

Наилучший способ осуществления изобретения

В дальнейшем данное изобретение будет описано более подробно.

В данном описании «C_1-6 алкил» относится к линейным или разветвленным алкилам, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, например к метилу, этилу, н-пропилу, изопропилу, н-бутилу, изобутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, н-пентилу, н-гексилу и т.п. В другом варианте осуществления он является C_1-3алкилом, в дополнительном варианте осуществления метилом или этилом и даже в еще дополнительном варианте осуществления - метилом.

«C_3-5алкилен» относится к линейному или разветвленному алкилену, содержащему 3-5 атомов углерода, например триметилену, тетраметилену, пентаметилену, 1-метилпропилену, 2-метилпропилену, 1-метилбутилену, 2-метилбутилену, 1,1-диметилпропилену, 1,2-диметилпропилену, 1,3-диметилпропилену, 1-этилпропилену и т.п. В другом варианте осуществления он является триметиленом, тетраметиленом или пентаметиленом и в дополнительном варианте осуществления - тетраметиленом.

«Циклоалкил» относится к C_3-8 насыщенной углеводородной кольцевой группе, например циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу, циклооктилу и т.п. В другом варианте осуществления он представляет собой C_5-7циклоалкил, в дополнительном варианте осуществления - циклогексил.

«Арил» является C_6-14 моно- - трициклической ароматической углеводородной кольцевой группой, например фенилом, нафтилом и т.п. В другом варианте осуществления он является фенилом.

«Галоген» означает -F, -Cl, -Br или -I.

«Циклический амино» представляет собой одновалентную группу, содержащую, по меньшей мере, один азот в качестве заместителя в кольце, в котором азот имеет связывающую ветвь, или одновалентную группу из 3-10-членного циклического амина, который может дополнительно содержать по меньшей мере один атом в качестве заместителя в кольце, выбираемый из азота, кислорода и серы, например 1-азетидинил, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-азепанил, морфолино, тиоморфолино, 1-пиперазинил или т.п. В другом варианте осуществления он является 1-пирролидинилом или 1-пиперидинилом.

В данном описании термин «которые могут быть замещены» означает незамещенный или содержащий от 1 до 5 заместителей. Кроме того, если имеется множество заместителей, заместители могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга.

Ниже будут описаны определенные варианты осуществления в отношении соединения по настоящему изобретению.

(1) Соединение, в котором кольцо A является бензольным кольцом. Или, в другом варианте осуществления, соединение, в котором кольцо A является тиофеновым кольцом.

(2) Соединение, в котором n равно 0. Или, в другом варианте осуществления, соединение, в котором n равно 1 и R¹ является C_1-6 алкилом или -O-C_1-6алкилом.

(3) Соединение, в котором R² является -H или метилом. Или, в другом варианте осуществления, соединение, в котором R² является -H. Или, в дополнительном варианте осуществления, соединение, в котором R² является метилом.

(4) Соединение, в котором R³ является -H, метилом или этилом. Или, в другом варианте осуществления, соединение, в котором R³ является -H или метилом. Или, в дополнительном варианте осуществления, соединение, в котором R³ является -H. Или, в еще дополнительном варианте осуществления, соединение, в котором R³ является метилом.

(5) Соединение, в котором R⁴ является C_1-6алкилом, который может быть замещенным -О-C_1-6алкилом. Или, в другом варианте осуществления, соединение, в котором R⁴ является C_1-3алкилом, который может быть замещен -О-C_1-2алкилом. Или, в дополнительном варианте осуществления, соединение, в котором R⁴ является метилом. Или, даже в дополнительном варианте осуществления, соединение, в котором R⁴ является этилом. Или, в еще дополнительном варианте осуществления, соединение, в котором R⁴ является изопропилом. Или, в даже еще дополнительном варианте осуществления, соединение, в котором R⁴ является метоксиметилом или этоксиметилом.

(6) Соединение, в котором X¹ является -CH₂-.

(7) Соединение, в котором X² является -C(R^A)(R^B)-, и R^A и R^B, оба, являются -H.

(8) Соединение, в котором X³ является -C(R^C)(R^D)-, и R^C и R^D, оба, являются -H, и m равно 2.

(9) Соединение, которое представляет собой комбинацию, по меньшей мере, двух групп, описанных в (1)-(8) выше.

Специфические примеры соединения, входящие в состав настоящего изобретения, включают следующие соединения:

(4aRS,9bRS)-4a-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bRS)-1,4a-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bRS)-4a-этил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aR,9bR)-4a-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aS,9bS)-4a-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bSR)-4a-изопропил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aR,9bR)-4a-этил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aS,9bS)-4a-этил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bRS)-8-метокси-1,4a-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bRS)-4a,9b-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bRS)-4a-(этоксиметил)-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (3bRS,7aRS)-2,7a-диметил-4,5,6,7,7a,8-гексагидро-3bH-тиено[2',3':4,5]циклопента[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bRS)-4a-(метоксиметил)-9b-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,10bSR)-4a-метил-1,2,3,4,4a,5,6,10b-октагидробензо[h]хинолин, (5aRS,10bSR)-5a-метил-1,2,3,4,5,5a,6,10b-октагидроиндено[1,2-b]азепин, [(4aRS,9bRS)-4a-этил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин-8-ил]метанол, (4aRS,9SRS)-4a-метил-1,2,3,4,4a,9b-гексагидро[1]бензотиено[3,2-b]пиридин, (4aR,9bR)-4a,9b-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин и (4aS,9bS)-4a,9b-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, и фармацевтически приемлемые соли этих соединений.

Соединение по настоящему изобретению в некоторых случаях может существовать в виде таутомерных или геометрических изомеров, в зависимости от типа заместителей. В данном описании соединение по настоящему изобретению может быть описано только в одном виде изомеров, но настоящее изобретение включает другие изомеры, выделенные виды изомеров или их смеси.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению может в некоторых случаях содержать асимметрический атом углерода или асимметрию, и, соответственно, оно может существовать в изолированных видах оптических изомеров. Настоящее изобретение включает виды оптических изомеров соединения по настоящему изобретению и их смеси.

В дополнение к этому, в стереохимических выражениях химической структуры соединение, помеченное как рацемическое соединение, включает, в дополнение к самому по себе рацемическому соединению, отдельные формы каждого оптического изомера. Например, если оно помечено как (4aRS,9bRS), в дополнение к рацемату, имеющему относительную конфигурацию (4aRS,9bRS), сюда включены каждый из оптически активных продуктов, (4aR,9bR)-форма и (4aS,9bS)-форма и их смесь.

Дополнительно в настоящее изобретение также включены фармацевтически приемлемые пролекарства соединения по настоящему изобретению. К фармацевтически приемлемым пролекарствам относятся соединения, содержащие группу, которую можно превратить в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу или т.п., путем сольволиза или при физиологических условиях. Примеры групп, используемых для образования пролекарств, включают группы, описанные в Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) или «Pharmaceutical Research and Development» (Hirokawa Publishing Company, 1990), vol. 7, Drug Design, 163-198.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению может образовывать соли после добавления кислоты или соли с основаниями, в зависимости от типа заместителей, и эти соли включены в настоящее изобретение до тех пор, пока они представляют собой фармацевтически приемлемые соли. В частности, их примеры включают соли, образованные после добавления кислот, с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; и с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолилвинная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.п.; и соли с неорганическими основаниями, такими как натрия, калия, магния, кальция, алюминия и т.п.; и органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин, орнитин и т.п.; соли с различными аминокислотами, соли аммония и др.

Дополнительно настоящее изобретение также включает различные гидраты или сольваты и полиморфные формы соединения по настоящему изобретению и его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, настоящее изобретение также включает соединения, помеченные различными радиоактивными изотопами или нерадиоактивными изотопами.

Способ изготовления

Соединение по настоящему изобретению и его фармацевтически приемлемую соль можно получить, применяя различные известные методы синтеза, используя свойства, основанные на основном скелете их молекулы или типах заместителей. На данном этапе в зависимости от типов функциональных групп, в некоторых случаях, с точки зрения методик получения, представляется эффективным заместить функциональную группу соответствующей защитной группой (группой, которая способна легко превращаться в функциональную группу), в ходе проведения стадий от исходных веществ к промежуточным продуктам. Примеры защитных групп включают защитные группы, описанные в «Protective Groups in Organic Synthesis (3-е издание, 1999)», под редакцией Greene и Wuts, и т.п., которые можно выбрать соответствующим образом и использовать в зависимости от условий реакции. В этих способах требуемое соединение можно получить путем введения защитной группы, проведения реакции и затем, если требуется, удаляя защитную группу.

Кроме того, другое соединение по настоящему изобретению также можно получить путем дополнительного осуществления способа, хорошо известного специалисту в данной области, такого как обычное N-алкилирование, восстановление, окисление, гидролиз и т.п. соединения по настоящему изобретению. Например, другое соединение по настоящему изобретению также можно получить, проводя реакцию, которую можно использовать для введения группы, представляющей собой -R³, иной чем -H, в азот специалистом в данной области, такую как обычная реакция N-алкилирования, реакции окислительного аминирования и т.п., для соединения (1c) или (1e), получаемых в первом способе получения, для соединения (2d), получаемого во втором способе получения, для соединения (3c), получаемого в третьем способе получения, или для соединения (4d), получаемого в четвертом способе получения. Кроме того, введение группы, представляющей собой -R³, иной чем -H, в азот можно провести на стадии получения промежуточных продуктов, или, в частности, например, введение можно также провести на стадии соединения (3b) или соединения (4c).

Дополнительно, пролекарство соединения по настоящему изобретению можно получить путем введения специфической группы в ходе проведения стадий от исходных веществ до промежуточных продуктов тем же способом, что и вышеупомянутые защитные группы, или путем проведения реакции, использующей соединение, полученное по настоящему изобретению. Реакцию можно провести путем использования способа, известного специалисту в данной области, такого как обычное N-алкилирование, этерификация, амидирование, дегидрирование и т.п.

В описании будут описаны обычные способы получения соединения по настоящему изобретению. Каждый способ получения можно также провести со ссылкой на документы, прилагаемые к данному описанию. Кроме того, способы получения по настоящему изобретению не ограничиваются примерами, как показано ниже. В дополнение, соединение по настоящему изобретению, имеющее скелет, не включенный в обычные способы получения, можно получить на основании описания препаративных примеров и Примеров, как описано ниже, или используя способ в соответствии с описанием, или модификацию этих способов.

Первый способ получения

[Схема 7]

(Символы в формуле имеют то значение, которое указано выше, и R^2A представляет собой C_1-6алкил. Те же самые обозначения использованы везде в дальнейшем).

Данный способ получения является способом получения соединения (1c) или соединения (le) путем восстановления соединения (1a) и проведения восстановительного аминирования или реакции алкильного присоединения для получающегося соединения (1b) или соединения (1d), соответственно.

Стадия 1

Данная стадия является стадией подвергания соединения (1a) реакции восстановления, и в некоторых случаях можно получить одно либо два из двух типов продуктов, т.е. соединение (1b) и соединение (1d). В качестве типичного примера реакции восстановления на данной стадии можно привести реакцию восстановления путем гидрирования в присутствии катализатора никель Ренея.

Данную реакцию восстановления обычно проводят при перемешивании в течение от 1 до 120 часов в растворителе, инертном по отношению к реакции, при температурах от 0°C до нагревания и, предпочтительно, при температурах от 0°C до комнатной температуры, в присутствии никеля Ренея. Растворитель, который следует использовать, не является особенно ограниченным, но его примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и т.п.; воду; апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид и т.п.; и их смеси. Реакцию проводят в атмосфере водорода при давлении от 1 до 5 атмосфер.

Стадия 2-1

Данная стадия является стадией получения соединения по настоящему изобретению, в котором R² представляет собой -H, путем циклизации соединения (1b), полученного на стадии 1, реакцией восстановительного аминирования.

Реакцию восстановительного аминирования проводят обычно при перемешивании в течение от 0,1 до 5 часов в растворителе, инертном по отношению к реакции, при температурах от -45°C до нагревания с обратным холодильником, и, предпочтительно, при температурах от 0°C до комнатной температуры, в присутствии восстановителя. Растворитель, который следует использовать, особенно неограничен, но примерами растворителя являются спирты; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диглим и т.п.; галогенсодержащие углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан и т.п.; или уксусная кислота; и их смеси. Примеры восстановителя включают цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, боргидрид натрия и т.п. В некоторых случаях предпочтительным является проводить реакцию в присутствии дегидратирующего агента, такого как молекулярные сита и т.п., или кислоты, такой как уксусная кислота, соляная кислота, комплекс изопропоксида титана(IV) и т.п. В зависимости от реакции в некоторых случаях соединение можно выделить в виде иминного промежуточного продукта, т.е. в виде соединения (1d), а соединение (1d) в некоторых случаях можно получить непосредственно на стадии 1. В таком случае иминный продукт можно восстановить восстановителем, таким как боргидрид натрия, литийалюминийгидрид и т.п., до получения требуемого соединения (1c). Кроме того, вместо обработки восстановителем, можно использовать реакцию согласно стадии 1 первого способа получения, или реакцию восстановления, используя палладий-на-углероде вместо никеля Ренея, в растворителе, таком как спирты, этилацетат и т.п., в присутствии или в отсутствие кислоты, такой как уксусная кислота, соляная кислота и т.п.

Стадия 2-2

Данная стадия является стадией получения соединения по настоящему изобретению, в котором R² представляет собой C_1-6алкил, посредством реакции алкильного присоединения (1d), полученного в виде промежуточного продукта на стадии 1 или стадии 2-1, реакции алкильного присоединения.

Реакцию алкильного присоединения проводят, давая возможность алкильному реагенту вступить в реакцию, и обычно перемешивают в течение от 0,1 до 5 часов, в растворителе, инертном по отношению к реакции, при температурах от -78°C до комнатной температуры, предпочтительно, при температурах от -50°C до 0°C, и, при необходимости, в присутствии кислоты Льюиса. Растворитель, который следует здесь использовать, не особенно ограничен, но его примеры включают простые эфиры; насыщенные углеводороды, такие как гексан, пентан, гептан и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.; и их смеси. Примеры алкилирующих агентов включают реагенты на основе алкиллития, такие как метиллитий, бутиллитий и т.п.; реактивы Гриньяра, такие как метилмагний бромид, этилмагний хлорид и т.п. И примеры кислоты Льюиса включают комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром, хлорид церия, бромид магния и т.п.

Второй способ получения

[Схема 8]

(Символы в формуле имеют то значение, которое указано выше, те же самые обозначения использованы везде в дальнейшем.)

Данный способ получения является способом получения соединения (2d) путем проведения реакции восстановления или реакции алкильного присоединения к кетону соединения (1a), превращения гидроксильной группы полученного соединения (2a) в аминогруппу, восстановления цианогруппы полученного соединения (2b) и проведения реакции восстановительного аминирования полученного соединения (2c).

Стадия 1

Данная стадия является стадией проведения реакции восстановления или реакции алкильного присоединения для соединения (1a).

Реакцию восстановления проводят, давая возможность восстановителю вступить в реакцию, и обычно перемешивают в течение от 0,1 часа до 5 часов в растворителе, инертном по отношению к реакции, при температурах от -78°C до нагревания, предпочтительно при температуре от 0°C до комнатной. Примеры используемых здесь растворителей включают спирты; простые эфиры; ароматические углеводороды и состоящие их них смешанные растворители. Примеры восстановителей включают боргидрид натрия, боргидрид лития, литийалюминийгидрид и т.п.

Реакцию алкильного присоединения можно проводить тем же способом, что и на стадии 2-2 первого способа изготовления.

Стадия 2

Данная стадия является стадией превращения гидроксильной группы соединения (2a), образованной на стадии 1, в аминогруппу. В частности, для соединения (2a), например, можно провести реакцию азидирования и затем провести реакцию восстановления.

Реакцию азидирования проводят, давая возможность азидирующему агенту вступить в реакцию, и обычно перемешивают в течение от 0,1 часа до 5 часов в растворителе, инертном по отношению к реакции, в присутствии кислотного катализатора, если это необходимо, и используя кислоту в качестве растворителя, если потребуют обстоятельства, при температуре от -45°C до нагревания с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от 0°C до комнатной. Растворитель, который следует здесь использовать, не являются особенно ограниченными, но примеры их включают галогенсодержащие углеводороды; апротонные полярные растворители; простые эфиры; ароматические углеводороды и их смеси. Примеры кислотного катализатора включают трихлоруксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром и т.п., и примеры азидирующего агента включают азид натрия, азид лития, триметилсилилазид и т.п.

Затем проводят реакцию восстановления, давая возможность соединению фосфина вступить в реакцию, и обычно перемешивают от 1 часа до 24 часов в растворителе, инертном по отношению к реакции, при температурах от 0°C до нагревания с обратным холодильником, предпочтительно при комнатной температуре. Растворитель, который следует здесь использовать, не является особенно ограниченным, но примеры его включают спирты; простые эфиры; их смеси с водой и т.п. Примеры соединения фосфина включают трифенилфосфин и трибутилфосфин. Кроме того, эту реакцию восстановления можно также провести при обычном перемешивании в течение от 1 до 24 часов в инертном растворителе, при температурах от 0°C до нагревания с обратным холодильником, предпочтительно при комнатной температуре, в присутствии катализатора каталитического восстановления и источника водорода. Растворитель, который следует здесь использовать, не является особенно ограниченным, но примеры его включают спирты; простые эфиры; этилацетат, их смеси с водой и т.п. Примеры катализаторов каталитического восстановления включают палладий-на-углероде, никель Ренея, оксид платины и т.п., и примеры источника водорода включают водород, формиат аммония и т.п. при давлениях от давления окружающей среды до повышенного давления. Кроме того, эту реакцию восстановления можно также провести, давая возможность восстановителю, такому как литийалюминийгидрид или т.п., вступить в реакцию в простых эфирах; ароматических углеводородах в качестве растворителя, при температурах от 0°C до нагревания с обратным холодильником, предпочтительно при температурах от комнатной температуры до нагревания.

Стадия 3

Данная стадия является стадией подвергания соединения (2b), полученного на стадии 2, реакции восстановления.

Реакцию восстановления проводят, давая возможность восстановителю вступить в реакцию, и обычно перемешивают в течение от 0,1 часа до 5 часов в растворителе, инертном по отношению к реакции, при температурах от -78°C до комнатной температуры, предпочтительно при температуре от -50°C до 0°C. Растворитель, который следует здесь использовать, не является особенно ограниченным, но примеры его включают простые эфиры; ароматические углеводороды и состоящие из них смешанные растворители. В качестве восстановителя удобно использовать диизобутилалюминий гидрид.

Стадия 4

Настоящая стадия является стадией получения соединения по настоящему изобретению путем циклизации соединения (2c), полученного на стадии 3, по реакции восстановительного аминирования.

Реакцию восстановительного аминирования можно проводить тем же способом, что и на стадии 2-1 в первом способе получения.

Третий способ получения

[Схема 9]

(Символы в формуле имеют то значение, которое указано выше, те же самые обозначения использованы везде в дальнейшем.)

Данный способ получения является способом получения соединения (3c) путем восстановления соединения (1a), проведения реакции циклизации в кислых условиях для полученного соединения (3a) и восстановления полученного соединения (3b).

Стадия 1

Настоящая стадия является стадией подвергания соединения (1a) реакции восстановления или реакции алкильного присоединения.

Реакцию восстановления или реакцию алкильного присоединения можно провести тем же самым способом, что и на стадии 1 второго способа получения.

Стадия 2

Данная стадия является стадией проведения реакции циклизации в кислых условиях для соединения (3a), полученного на стадии 1. В частности, для соединения (3a) можно провести реакцию Риттера.

Реакцию Риттера обычно проводят при перемешивании в течение от 0,1 часа до 5 часов без растворителя или в растворителе, инертном по отношению к реакции, при температурах от -45°C до нагревания с обратным холодильником, предпочтительно от 0°C до нагревания с обратным холодильником в присутствии кислоты. Растворитель, который следует здесь использовать, не является особенно ограниченным, но примеры его включают уксусную кислоту; уксусный ангидрид; простые эфиры; алифатические углеводороды; галогенсодержащие углеводороды; нитробензол и их смеси. Примеры кислоты, которую следует использовать, включают сульфоновые кислоты или их гидраты, такие как метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота и т.п.; серную кислоту; трифторуксусную кислоту; хлорную кислоту; фосфорную кислоту; полифосфорную кислоту; муравьиную кислоту; и кислоты Льюиса, такие как комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром, триметилсилил трифлат и т.п.

Стадия 3

Данная стадия является стадией получения соединения по настоящему изобретению путем подвергания соединения (3b), полученного на стадии 2, реакции восстановления.

Реакцию восстановления проводят, давая возможность восстановителю вступить в реакцию, и обычно перемешивают в течение от 0,1 часа до 5 часов в растворителе, инертном по отношению к реакции, при температурах от -20°C до нагревания с обратным холодильником, предпочтительно от 0°C до нагревания. Растворитель, который следует здесь использовать, не является особенно ограниченным, но примеры его включают простые эфиры; ароматические углеводороды и состоящие их них смешанные растворители. Примеры восстановителей включают литийалюминийгидрид, комплекс гидрид бора/тетрагидрофуран, натрий бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидрид и т.п.

Четвертый способ получения

Схема 10

(Символы в формуле имеют то значение, которое указано выше, и -Lv представляет собой уходящую группу. Те же самые обозначения использованы везде в дальнейшем.)

Данный способ получения является способом получения соединения по настоящему изобретению, в котором X² является -О-, m равно 2, X³ является -C(R^C)(R^D)- и R^C и R^D, оба, представляют собой -H, т.е. соединения (4d), путем проведения реакции связывания с соединением нитрила в кислых условиях для соединения (4a), подвергания полученного соединения (4b) реакции циклизации и подвергания полученного соединения (4c) реакции восстановления.

Дополнительно, примеры уходящих групп включают хлор, бром, гидрокси, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси и т.п.

Стадия 1

Данная стадия является стадией проведения реакции связывания с соединением нитрила в кислых условиях для соединения (4a). В частности, для соединения (4а) можно провести реакцию Риттера.

Реакцию Риттера можно провести тем же самым способом, что и на стадии 2 третьего способа получения.

Дополнительно, примеры используемого в описании соединения нитрила включают хлорацетонитрил, бромацетонитрил и гидроксиацетонитрил.

Стадия 2

Данная стадия является стадией подвергания соединения (4b), полученного на стадии 1 реакции циклизации.

Кроме того, в случае использования гидроксиацетонитрила на стадии 1, согласно реакции, проводимой на данной стадии, гидроксильную группу соединения (4b) можно превратить в метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, трифторметансульфонилоксигруппу или т.п. и затем подвергнуть реакции, проводимой на данной стадии.

Если уходящая группа является хлором, бромом, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, трифторметансульфонилоксигруппой или т.п., в частности, например, можно использовать реакцию О-алкилирования, в то время как если уходящая группа является гидроксигруппой, в частности, например, можно использовать реакцию Мицунобу.

Реакцию -О-алкилирования обычно проводят при перемешивании в течение от 0,1 часа до 5 часов, в растворителе, инертном по отношению к реакции, при температурах от -20°C до нагревания с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от 0°C до комнатной температуры в присутствии основания. Растворитель, который следует здесь использовать, не является особенно ограниченным, но примеры его включают простые эфиры; ароматические углеводороды; апротонные полярные растворители; спирты и состоящие их них смешанные растворители. Примеры оснований включают метоксид натрия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, гидроксид калия, карбонат цезия и т.п.

Реакцию Мицунобу обычно проводят, перемешивая в течение от 0,1 часа до 5 часов, в растворителе, инертном по отношению к реакции, при температурах от 0°C до нагревания с обратным холодильником, предпочтительно от 0°C до комнатной температуры в присутствии соединения фосфора и азодикарбонового соединения. Растворитель, который следует использовать в описании, не является особенно ограниченным, но примеры его включают галогенсодержащие углеводороды; простые эфиры; ароматические углеводороды и состоящие их них смешанные растворители. Примеры соединения фосфора включают трибутилфосфин, трифенилфосфин и т.п., и примеры азодикарбонового соединения включают диэтилазодикарбоксилат, 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин и т.п. Вместо использования активатора, полученного из соединения фосфора и азодикарбонового соединения, можно использовать реагент, такой как цианометилентрибутилфосфоран и т.п.

Стадия 3

Данная стадия является стадией получения соединения по настоящему изобретению, в котором X² является -О-, m равно 2, X³ является -C(R^C)(R^D)- и R^C и R^D, оба, являются -H, путем подвергания соединения (4c), полученного на стадии 2, реакции восстановления.

Реакцию восстановления можно провести тем же самым способом, что и на стадии 3 третьего способа получения.

Способ получения 1 промежуточного продукта

[Схема 11]

(Символы в формуле имеют то значение, которое указано выше. Те же самые обозначения использованы везде в дальнейшем.)

Данный способ получения является способом получения соединения (1a), в котором m равно 1 и X² является -C(R^A)(R^B)-, путем предоставления возможности соединению (5a) вступить в реакцию с основанием и подвергания соединения (5b) реакции присоединения. Кроме того, для введения R^D, который отличается от -H, соединение по настоящему изобретению можно получить восстановлением карбонила в соединении (1a), например, путем замещения метоксигруппы путем метилирования и затем введения алкилирования в α-положение нитрила, подвергая продукт реакции Риттера, в соответствии со стадией 2 третьего способа получения, и, впоследствии, стадии 3 третьего способа получения.

Стадия 1

Данная стадия является стадией, позволяющей соединению (5a) вступить в реакцию с основанием и подвергания соединения (5c) реакции присоединения. В частности, можно провести реакцию присоединения Михаэля.

Реакцию присоединения Михаэля проводят обычно при перемешивании с акрилонитрилами в течение от 0,1 часа до 5 часов, в растворителе, инертном по отношению к реакции, при температурах от -20°C до нагревания с обратным холодильником, предпочтительно при температурах от 0°C до комнатной температуры в присутствии основания. Растворитель, который следует здесь использовать, не является особенно ограниченным, но примеры его включают простые эфиры; ароматические углеводороды; апротонные полярные растворители; спирты и состоящие их них смешанные растворители. Примеры оснований включают метоксид натрия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, гидроксид калия и т.п.

Способ получения 2 промежуточного продукта

[Схема 12]

(Символы в формуле имеют то значение, которое указано выше. Те же самые обозначения использованы везде в дальнейшем.)

Данный способ получения является способом получения соединения (1a), в котором X² является -C(R^A)(R^B)-, позволяя соединению (5a) вступить в реакцию с основанием и подвергания соединения (5c) реакции присоединения.

Стадия 1

Данная стадия является стадией, дающей возможность соединению (5a) вступить в реакцию с основанием и подвергания соединения (5c) реакции присоединения.

Реакцию присоединения обычно проводят при перемешивании с галогенсодержащими алкилами, имеющими цианогруппу, или с сульфонилоксиалкилами в течение от 0,1 часа до 5 часов, в растворителе, инертном по отношению к реакции, при температурах от -78°C до нагревания с обратным холодильником, предпочтительно от -78°C до комнатной температуры в присутствии основания. Растворитель, который следует здесь использовать, не является особенно ограниченным, но примеры его включают простые эфиры; ароматические углеводороды; апротонные полярные растворители; спирты и состоящие их них смешанные растворители. Примеры оснований включают метоксид натрия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, гидроксид калия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и т.п.

Соединение по настоящему изобретению выделяют и очищают в свободной форме, в виде его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов или его полиморфных форм. Фармацевтически приемлемую соль соединения по настоящему изобретению можно также получить согласно обычному способу по реакции солеобразования.

Выделение и очистку проводят, используя общие химические процедуры, такие как экстракция, фракционированная кристаллизация, различные типы фракционной хроматографии и т.п.

Различные изомеры можно разделить путем выбора соответствующего исходного соединения или воспользовавшись различием физико-химических свойств изомеров. Например, оптические изомеры можно получить общими способами разрешения оптических изомеров из рацемических соединений (например, фракционированной кристаллизацией, создавая соли диастереомеров с оптически активными основаниями или кислотами, хроматографией, используя хиральную колонку и т.п., и др.) и можно также получить из соответствующего оптически активного исходного вещества.

Фармакологическую активность соединения по настоящему изобретению подтверждали в следующем испытании.

Описанный в тексте пример 1

Тест связывания MK-801

1) Подготовка образцов оболочек мозга крыс

Мозг целиком извлекали из 30 крыс породы SD (Nippon SLC) 10-недельного возраста и удаляли мозжечок. К части, содержащей головной мозг, добавляли 0,32M водный раствор сахарозы с последующим измельчением миксером и гомогенизацией в готогенизаторе Teflon (зарегистрированная торговая марка). После центрифугирования при 2800 об/мин при 4°C в течение 15 минут полученную надосадочную жидкость снова центрифугировали при 15000 g при 4°C в течение 20 минут. Осадки суспендировали в 50 мМ Трис-HCl (pH 7,5), содержащем 0,08% Тритона X-100, и выдерживали на льду в течение 30 минут, затем центрифугировали при 15000 g при 4°C в течение 20 минут. Осадки суспендировали в добавленном к ним 50 мМ Трис-HC1 (pH 7,5) и центрифугировали при 15000 g при 4°C в течение 20 минут. К осадкам опять добавляли 50 мМ Tris-HCl (pH 7,5) и центрифугировали тем же способом, как описано выше. Осадки суспендировали в добавленных к ним 20 мл 50 мМ Трис-HCl (pH 7,5) и гомогенизировали в гомогенизаторе Teflon (зарегистрированная торговая марка). Образец мембран распределяли порциями по пробиркам и хранили при глубоком замораживании (-80°C). Для использования образец дважды промывали объемом 5 мМ Трис-HCl (pH 7,5), который в пять раз превышал объем образца мембран. После контроля того, чтобы концентрация составляла 1 мг белка/мл путем добавления 5 мМ Трис-HCl (pH 7,5), образец использовали для анализа.

2) Анализ связывания [ ³ H] MK-801

50 мкл образца мембран крыс (1 мг белка/мл) добавляли к раствору исследуемого соединения, растворенного в 1 мл диметилсульфоксида. Затем к нему добавляли 50 мкл раствора лиганда (600 нМ глутамат, 600 нМ глицин, 8 нМ [³H] MK-801 (Perkin-Elmer) и хорошо перемешивали с последующей реакцией при комнатной температуре в течение 45 минут. Образцы мембран отделяли, используя фильтровальную пластинку Uni Filter Plate GF/B 96 (Perkin-Elmer), предварительно покрытую 0,2% полиэтиленимином, и фильтр хорошо промывали 5 мМ Трис-HCl (pH 7,5). К фильтру добавляли 30 мкл Microscinti 20 (Perkin-Elmer) и измеряли радиоактивность, захваченную фильтром, на сцинтиляционном счетчике для микропланшетов (TopCount^TM; Beckman). На основании MK-801 (конечная концентрация 1 мкМ) ингибирования, где за 100% контроль принимали случай, где был только диметилсульфоксид, рассчитывали концентрацию соединения для 50% ингибирования IC₅₀. Степень ингибирования MK-801 (конечная концентрация: 1 мкМ) по отношению к случаю, где был добавлен только один диметилсульфоксид, принимали за 100%, концентрацию, при которой соединение показывало 50% степень ингибирования, рассчитывали как IC₅₀. Вычисленная в координатах Скетчарда связывающая способность [³H] MK-801 для образцов мембран крыс составила Kd=1,6 нМ. Величину Ki соединения рассчитывали согласно уравнению: Ki=IC₅₀/(1+концентрация радиолиганда в анализе (4 нМ))/величина Kd (1,6 нМ)).

В результате, в исследованиях, приведенных выше, некоторые соединения по настоящему изобретению обладали связывающей способностью в отношении NMDA рецептора с величиной Ki 10 мкМ или меньше. Результаты по некоторым соединениям из примера по данному исследованию представлены в таблице 1.

Таблица 1 № примера Ki/мкМ   № примера Ki/мкМ 1 0,9 69 1,3 3 1,2 73 7,1 13 2,0 77 4,0 15 8,5 81 2,0 17 2,0 82 6,7 22 5,1 83-1 0,6 32 6,8 83-2 2,7 38-1 0,5 84-1 0,5 38-2 6,3 84-2 1,1 42 1,3 Соединение А 38 56 1,5 Соединение B 23 63 0,8 Соединение C 20 68 0,6 Соединение F 3,4

Кроме того, в таблице 1 и примерах ниже каждое из соединений А, В, С и F представляет собой (4aRS,9bRS)-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,5RS,9bRS)-5-фенил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,5SR,9bRS)-5-фенил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин и (4aRS,9bRS)-1-метил-4a-фенил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин, каждое из которых является известным соединением, имеющим следующую формулу.

[Схема 13]

Описанный в тексте пример 2

Тест на определение внутриклеточной концентрации кальция методом FLIPR (флуоресцентного планшет-ридера с формированием изображения)

1) Получение крысиных нейроцитов первого поколения

Под анестезией простым эфиром крыс породы Wistar (Nippon SLC) на 19-й день беременности умерщвляли кровопусканием через разрез на груди. Вскрывали брюшную полость, извлекали матку и удаляли эмбрион. Извлекали мозг целиком, переводили полушарие большого мозга в нейробазальную среду (свободный от глутаминовой и аспарагиновой кислот; Gibco) и удаляли мозговую оболочку. Полушарие большого мозга выделяли центрифугированием и суспендировали в растворе для диспергирования клеток (0,36 мг/мл папаина, 150 U/мл ДНКазы 1, 0,02% L-цистеин моногидрохлорида моногидрата, 0,02% бычьего сывороточного альбумина, 0,5% глюкозы, фосфатный буфер без Ca²⁺, Mg²⁺) и обрабатывали при 37°C в течение 15 минут. Это центрифугировали при 400 g в течение 5 минут и супернатант удаляли отсасыванием. Это суспендировали в среде для культивирования нейроцитов (Sumitomo Bakelite) и клеточную массу удаляли, используя фильтр. Подсчитывали число живых клеток и суспензию 100000 клеток на лунку инкубировали в 96-луночном планшете (Biocoat PDL96W black/clear (Nippon Becton Dickinson)) (37°C, 5% CO₂).

2) Определение внутриклеточной концентрации кальция методом FLIPR (флуоресцентного планшет-ридера с формированием изображения)

Культуральную среду для крысиных нейроцитов первого поколения (DIV7-9) удаляли отсасыванием, и клетки однократно промывали 100 мкл буфера для анализа (Hank's Balanced Salt Solution (свободный от Ca²⁺, Mg²⁺), 20 мМ Hepes-NaOH (pH 7,4), 1 мМ CaCl₂). К ним добавляли 100 мкл буфера для анализа, содержащего Fluo3 (Dojin Chemical) и инкубировали в течение 1 часа (37°C, 5% CO₂). Клетки трижды промывали 100 мкл буфера для анализа и затем к ним добавляли раствор соединения, растворенного в 1 мкл диметилсульфоксида, и 100 мкл буфера для анализа, содержащего 2,5 мкМ (конечная концентрация) тетродотоксина, и инкубировали в течение 30 минут (37°C, 5% CO₂). Интенсивность флуоресценции измеряли с интервалами в две секунды, через десять секунд после начала измерения, добавляя 50 мкл раствора лиганда (Hank's Balanced Salt Solution (свободный от Ca²⁺, Mg²⁺), 20 мМ Hepes-NaOH (pH 7,4), 1 мМ CaCl₂, 9 мкМ NMDA, 30 мкМ глицина), содержащего раствор соединения, растворенного в 0,5 мкл диметилсульфоксида, и измеряли интенсивность флуоресценции в течение 120 секунд с момента начала измерения. Данные, измеренные в течение 120 секунд (всего 60 точек), усредняли. Степень ингибирования 10 мкМ MK-801 по отношению к случаю, где был добавлен только один диметилсульфоксид, принимали за 100%, концентрацию, при которой соединение показывало 50% степень ингибирования, рассчитывали как IC₅₀.

В результате, в исследованиях, приведенных выше, некоторые соединения по настоящему изобретению обладали антагонистическим действием в отношении NMDA рецептора с величиной IC₅₀ 100 мкМ или менее. Результаты по некоторым соединениям из примера по данному исследованию представлены в таблице 2.

Таблица 2 № примера IC₅₀/мкМ   № примера IC₅₀/мкМ 1 5,1 82 94 3 6,8 83-1 3,1 22 34 83-2 12 63 3,0 84-1 1,8 81 21 84-2 6,1

Описанный в тексте пример 3

Ингибирующее действие на судороги от максимального электрошока (Maximal Electroshok Seizure, MES)

Исследуемые соединения вводили перорально самцам ddy мыши, оценивали ингибирующее действие на судороги, вызванные электрошоком, приложенным 30 минут спустя (интервал 10 мс, продолжительность 0,9 мс, амплитуда 50 мА, «временные ворота» 0,2 с), и измеряли ингибирующее действие in vivo в отношении NMDA рецептора (Palmer GC, Harris EW, Ray R, Stagnitto ML, Schmiesing RJ. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1992 May-Jun; 317: 16-34).

В результате, в исследованиях, приведенных выше, некоторые соединения по настоящему изобретению обладали противосудорожным действием с величиной ED₅₀ 50 мг/кг или менее. Результаты по некоторым соединениям из примера по данному исследованию представлены в таблице 3. Кроме того, известные соединения A и F не проявляли противосудорожного действия даже при 80 мг/кг и 100 мг/кг, соответственно.

Таблица 3 № примера ED₅₀, мг/кг, по   № примера ED₅₀, мг/кг, по 1 6,8 68 26 3 39   81 9,1 13 14 82 19 15 38 83-1 6,2 17 4,2 84-1 4,2 22 11 84-2 28 32 26 Соединение А >80 42 31 Соединение F >100 63 5,8    

Описанный в тексте пример 4

Y-лабиринтный тест с использованием магний-дефицитной мыши

Улучшенное действие исследуемого соединения на нарушение обучения, вызванное дефицитом магния (Bardgett ME, Schultheis PJ, McGill DL, Richmond RE, Wagge JR. Magnesium deficiency impairs fear conditioning in mice. Brain Res 2005; 1038:100-6), можно оценить по Y-лабиринтному тесту (Maurice T, Privat A. SA4503, a novel cognitive enhancer with σl receptor agonist properties, facilitates NMDA receptor-dependent learning in mice. Eur. J. Pharmacol. 1997; 328:9-18).

В результате описанных выше испытаний было подтверждено, что соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль обладают ингибирующим действием в отношении NMDA рецептора и, таким образом, могут применяться в качестве профилактических и/или терапевтических агентов при болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, ишемической апоплексии, боли, хронической депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, мигреней, шизофрении, генерализованного тревожного расстройства, синдрома навязчивых состояний, аутизма, булимии, наркомании или т.п.

Фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента одно, два или несколько видов соединения по настоящему изобретению, можно получить в соответствии с обычно используемым способом, применяя фармацевтический наполнитель, фармацевтический носитель или т.п., которые обычно используют в данной области.

Введение можно осуществить в любом виде орального применения, посредством таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, жидких препаратов или т.п.; или в виде парентерального введения, посредством инъекций, таких как внутрисуставные, внутривенные или внутримышечные инъекции, суппозиториев, глазных капель, глазных мазей, чрескожных жидких препаратов, мазей, чрескожных повязок, чресслизистых жидких препаратов, чресслизистых повязок, ингаляций и т.п.

В качестве твердой композиции для орального введения используют таблетки, порошки, гранулы и т.п. В такой твердой композиции один, два или несколько видов активных ингредиентов смешивают с по меньшей мере одним инертным наполнителем, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон и/или магний алюмометасиликат. Согласно обычному способу композиция может содержать инертные добавки, такие как смазочное вещество, такое как стеарат магния, разрыхлитель, такой как натриевая соль карбоксиметилкрахмала, стабилизатор и солюбилизирующий агент. Если того требуют обстоятельства, то таблетки или пилюли можно покрыть сахарным покрытием или пленкой, растворимой в желудке или в кишечнике.

Жидкая композиция для перорального введения включает фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры или т.п., и содержат обычно применяемый инертный разбавитель, такой как очищенная вода или этанол. В дополнение к инертному разбавителю жидкая композиция может содержать вспомогательное средство, такое как солюбилизирующий агент, увлажняющее средство и суспендирующий агент, подсластитель, вкусовую добавку, ароматизатор и антисептическое средство.

Инъекции для парентерального введения включают стерильные водные или неводные жидкие препараты, суспензии и эмульсии. Водный растворитель включает, например, дистиллированную воду для инъекций и физиологический раствор. Примеры неводных растворителей включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, спирты, такие как этанол, полисорбат 80 (Japanese Pharmacopeia) и т.п. Такая композиция может дополнительно содержать тонический агент, антисептик, увлажнитель, эмульгатор, диспергирующее вещество, стабилизатор или солюбилизатор. Их стерилизуют, например, фильтрованием через фильтр, задерживающий бактерии, смешиванием с бактерицидным агентом или облучением. Дополнительно, их также можно использовать, изготавливая стерильную твердую композицию и растворяя или суспендируя ее в стерильной воде или стерильном растворителе для инъекций непосредственно перед применением.

Агент для наружного применения включает мази, пластыри, кремы, желе, припарки, спреи, лосьоны, глазные капли, глазные мази и т.п. Агенты содержат обычно применяемые основы для мазей, основы для лосьонов, водные или неводные жидкие препараты, суспензии, эмульсии и т.п. Примеры основ для мазей или основ для лосьонов включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, белый вазелин, отбеленный пчелиный воск, полиоксиэтиленовое гидрированное касторовое масло, глицерилмоностеарат, стеариловый спирт, цетиловый спирт, лауромакрогол, сорбитан сесквиолеат и т.п.

В качестве чресслизистых агентов, таких как ингаляция, трансназальный агент или т.п., их используют в виде твердого вещества, жидкости или в полутвердом состоянии, и их можно изготовить согласно общеизвестному способу. Например, к нему можно соответствующим образом добавить известный наполнитель, а также агент, контролирующий рН, антисептик, поверхностно-активное вещество, смазочное вещество, стабилизатор, загуститель и т.п. Для их введения можно использовать соответствующий прибор для ингаляций или воздуходувный прибор. Например, соединение можно ввести само по себе, или в виде порошка составленной по рецептуре смеси, или в виде раствора или суспензии в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, используя стандартный прибор или распылитель, такой как прибор для ингаляции с измеряемым введением и т.п. Ингалятор для сухих порошков или т.п. может быть предназначен для однократного или многократного введения и можно использовать сухой порошок и капсулу, содержащую порошок. Альтернативно это может быть в таком виде, как аэрозольный спрей под давлением, в котором используют соответствующее распыляющее вещество, например подходящий газ, такой как хлорфторалкан, гидрофторалкан, диоксид углерода и т.п., или другие формы.

При пероральном введении ежедневная доза обычно составляет от примерно 0,001 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 30 мг/кг и более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг в расчете на массу тела, вводимая в виде одной порции или разделенная на 2-4 порции. В случае внутривенного применения ежедневную дозу соответственно вводят в количестве от примерно 0,0001 до 10 мг/кг в расчете на массу тела один раз в день или два или несколько раз в день. Дополнительно чресслизистый агент вводят в дозе от примерно 0,001 до 100 мг/кг в расчете на массу тела один раз в день или два или несколько раз в день. Дозу выбирают соответствующим образом в ответ на индивидуальный случай, принимая во внимание симптомы, возраст и пол и т.п.

Соединение по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с различными агентами для лечения или предотвращения заболеваний, для которых соединение по настоящему изобретению, как полагают, является эффективным. Комбинированный препарат можно применять одновременно или раздельно и непрерывно или в требуемый временной промежуток. Препараты, предназначенные для введения, могут представлять собой смесь или могут быть изготовлены каждый в отдельности.

Примеры

Далее здесь будут более подробно описаны способы получения соединений по настоящему изобретению со ссылкой на примеры. Более того, настоящее изобретение не ограничивается соединениями, описанными в нижеследующих примерах. Кроме того, в препаративных примерах будут описаны способы получения исходных соединений. Более того, способы получения соединения по настоящему изобретению не ограничиваются способами получения конкретных примеров, которые приводятся ниже, но соединение по настоящему изобретению можно также получить путем комбинации способов получения или способов, очевидных специалисту в данной области.

В дополнение к этому, в примерах, препаративных примерах и таблицах, которые будут описаны ниже, могут использоваться следующие сокращения.

Px: Номер препаративного примера, Ex: номер примера, СТРУКТУРА: химическая структурная формула (также среди соединений, показанных стереохимически, одно соединение, отмеченное как «хиральное», представляет собой соединение, имеющее обозначенную конфигурацию, а другие соединения являются рацемическими), Sal: соль (представляющая то, что соединение было выделено в виде следующих солей. CL: гидрохлорид, BR: гидробромид, MS: метансульфонат, OX: оксалат, FM: фумарат. Кроме того, пропуск или отсутствие описания означает, что соединение было выделено в свободной форме), Syn: способ получения (число показывает, что соединение было получено по тому же самому способу получения, что и соединение, имеющее этот номер как номер препаративного примера или номер примера в разделе), Data: физические характеристики (которые представляют собой приведенные ниже данные анализатора для соединения. CI⁺:CI[M+H]⁺, EI⁺:EI[M]⁺, FAB⁺:FAB-MS[M+H]⁺, ESI⁺:ESI-MS[M+H]⁺, APCI⁺:APCI-MS[M+H]⁺, ЯМР-ДМСО-d₆: δ(ppm) пиков в ¹H-ЯМР в диметилсульфоксиде-d₆, ЯМР-CDCl₃: δ(ppm) пиков ¹H-ЯМР в CDCl₃, ЯМР-CD₃OD: δ(ppm) пиков в ¹H-ЯМР в CD₃OD. Дополнительно для некоторых соединений описаны только характерные пики).

Кроме того, в таблицах для примера 79-1 и примера 79-2, примера 80-1 и примера 80-2, примера 83-1 и примера 83-2 и для примера 84-1 и примера 84-2, соответственно, не определена абсолютная конфигурация, но каждое из них представляет собой одно из двух различных соединений.

Препаративный пример 1

К раствору 2-метилиндан-1-она (100 г) в 2-пропаноле (1 л) добавляли трет-бутоксид калия (15,4 г) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием в течение 30 минут, затем в течение 30 минут добавляли по каплям акрилонитрил (36,5 г). Реакционную жидкость дополнительно перемешивали в течение 30 минут с охлаждением на льду и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем выпаривали растворитель при пониженном давлении до получения соединения препаративного примера 1 (132 г) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Препаративный пример 2

2-Этилиндан-1-он (1,6 г) и трет-бутоксид калия (560 мг) растворяли в трет-бутаноле (20 мл) и добавляли акрилонитрил (663 мг) при комнатной температуре. После перемешивания при той же температуре в течение 2 часов к смеси добавляли 1 M соляную кислоту с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, затем выпаривали растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат = 4:1) до получения соединения препаративного примера 2 (1,92 г) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Препаративный пример 3

Соединение препаративного примера 109 (3,04 г) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл) и трет-бутаноле (15 мл), добавляли при охлаждении на льду трет-бутоксид калия (300 мг) и акрилонитрил (1,5 мл) с последующим перемешиванием при этой же температуре в течение 1 часа и дополнительно при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционной жидкости добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, потом экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и затем выпаривали растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат = 4:1) до получения соединения препаративного примера 3 (1,45 г) в виде маслянистого вещества.

Препаративный пример 19

К раствору соединения препаративного примера 1 (132 г) в метаноле (700 мл) порционно добавляли боргидрид натрия (12,6 г) при охлаждении на льду. После перемешивания при этой же температуре в течение 1 часа добавляли ацетон с последующим перемешиванием в течение еще 1 часа. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой затем промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (400 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл). После сушки над безводным сульфатом магния выпаривали растворитель при пониженном давлении до получения соединения препаративного примера 19 (131 г) в виде бесцветного аморфного вещества.

Препаративный пример 20

К раствору соединения препаративного примера 2 (1,92 г) в метаноле (30 мл) добавляли боргидрид натрия (340 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли ацетон, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли к ней насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и смесь концентрировали, выпаривая растворитель при пониженном давлении, до получения соединения препаративного примера 20 (1,93 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Препаративный пример 21

Соединение препаративного примера 3 (258 мг) растворяли в тетрагидрофуране (2,0 мл) и метаноле (2,0 мл) и добавляли к нему боргидрид натрия (40 мг) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду и насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении до получения соединения препаративного примера 21 (260 мг) в виде желтого маслянистого вещества.

Препаративный пример 38

Раствор метансульфоновой кислоты (23,5 г) в 1,2-дихлорэтане (640 мл) нагревали до 80°C с последующим перемешиванием и к нему по каплям в течение 30 минут добавляли раствор соединения препаративного примера 19 (32,8 г) в 1,2-дихлорэтане (180 мл). После перемешивания при той же температуре дополнительно в течение 1 часа реакционный раствор охлаждали на льду и к нему последовательно добавляли ледяную воду (200 мл), 1M водный раствор гидроксида натрия (200 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток отверждали путем добавления диизопропилового эфира до получения соединения препаративного примера 38 (18,3 г) в виде бесцветного порошка.

Препаративный пример 39

К раствору соединения препаративного примера 20 (1,93 г) в 1,2-дихлорэтане (120 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (870 мг) с последующим перемешиванием при 80°C в течение 2 часов. После охлаждения на льду к нему добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия для нейтрализации с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из диизопропилового эфира до получения соединения препаративного примера 39 (879 мг) в виде бесцветного порошка.

Препаративный пример 40

К раствору метансульфоновой кислоты (0,1 мл) в 1,2-дихлорэтане (15 мл) по каплям прибавляли раствор соединения из препаративного примера 21 (255 мг) в 1,2-дихлорэтане (5,0 мл) при 80°C в течение 20 минут. После перемешивания при этой же температуре в течение 3 часов реакционный раствор нейтрализовали путем добавления 1M водного раствора гидроксида натрия при охлаждении на льду и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, растворитель затем выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол) до получения соединения препаративного примера 40 (170 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

Препаративный пример 56

К раствору цис-l,2,3,4,4a,9a-гексагидро-9H-флуорен-9-она (1,4 г) и 2-бромэтилметилового эфира в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли иодид натрия (1,1 г) и затем добавляли гидрид натрия под маслом с содержанием гидрида натрия 55% (655 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 дней. К этой смеси добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель затем выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат = 20:l) до получения соединения препаративного примера 56 (808 мг) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Препаративный пример 59

К раствору соединения препаративного примера 56 (808 мг) в метиленхлориде (10 мл) добавляли раствор 1M трехбромистого бора в метиленхлориде (6,6 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. К этой смеси добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем выпаривали растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) и добавляли туда азид натрия (430 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 дней. К этой смеси добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем выпаривали растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат = 20:l) до получения соединения препаративного примера 59 (844 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Препаративный пример 62-1 и препаративный пример 62-2

К раствору соединения препаративного примера 59 (600 мг) в диэтиловом эфире (3,6 мл) добавляли три-н-бутилфосфин (476 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. При охлаждении на льду туда последовательно добавляли 1 M раствор метил лития в диэтиловом эфире (7,1 мл) и раствор комплекса трехфтористого бора с диэтиловым эфиром (0,60 мл) в диэтиловом эфире (3,0 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 3 часов добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, растворитель затем выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: хлороформ:метинол:насыщенный водный раствор аммиака = 10:1:0,1) до получения маслянистого вещества (212 мг).

Его растворяли в пиридине (5 мл) и добавляли к нему бензил хлорформиат (400 мг) с последующим перемешиванием при 50°C в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат = 4:1) до получения соединения препаративного примера 62-1 (40 мг) и соединения препаративного примера 62-2 (30 мг), соответственно, в виде бесцветного маслянистого вещества.

Препаративный пример 63-1 и препаративный пример 63-2

К раствору соединения препаративного примера 61 (630 мг) в диэтиловом эфире (7 мл) добавляли три-н-бутилфосфин с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли при охлаждении на льду 1 M раствор метил лития в диэтиловом эфире (6,8 мл) и раствор комплекса трехфтористого бора с диэтиловым эфиром (0,576 мл) в диэтиловом эфире с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 3 часов. После завершения реакции добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат = 2:1, хлороформ:метанол:насыщенный водный аммиак = 10:1:0,1) до получения соединения препаративного примера 63-2 (135 мг) и маслянистого вещества (306 мг).

Затем это маслянистое вещество растворяли в пиридине (5 мл) и добавляли к нему бензил хлорформиат (0,324 мл) при охлаждении на льду с последующим нагреванием до 80°C и перемешиванием в течение 3 дней. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат = 4:1) до получения соединения препаративного примера 63-1 (95 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Препаративный пример 64

К раствору 2-метилиндан-1-она (4,5 г) в N,N-диметилформамиде (25 мл) добавляли гидрид натрия под маслом с содержанием гидрида натрия 55% (1,34 г) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 минут. С другой стороны, при комнатной температуре в течение 30 минут перемешивали 4-бромбутаннитрил (6,15 г) и иодид натрия (6,22 г) в N,N-диметилформамиде (25 мл). Эту реакционную смесь добавляли к вышеописанной реакционной смеси при охлаждении на льду с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат = 4:1) до получения соединения препаративного примера 64 (3,31 г) в виде маслянистого вещества.

Препаративный пример 65

К суспензии никеля Ренея (440 мг), который был достаточным образом промыт водой, добавляли метанол (20 мл) и к нему добавляли раствор соединения препаративного примера 64 (1,6 г) в метаноле (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней при нормальном давлении в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: этилацетат) до получения соединения препаративного примера 65 (494 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Препаративный пример 66

К смешанному раствору соединения препаративного примера 26 (1,12 г) и метилйодида (0,48 мл) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли гидрид натрия под маслом, с содержанием гидрида натрия 55% (269 мг) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат = 4:1) до получения соединения препаративного примера 66 (1,12 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Препаративный пример 67

К раствору диизопропиламина (0,97 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 1,58M раствор н-бутиллития в тетрагидрофуране (4,38 мл) при 0°C с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 минут. Затем добавляли соединение препаративного примера 66 (1,06 г) с последующим перемешиванием в течение 2 часов. Добавляли метилйодид (0,862 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение дополнительных 2 часов. Реакционный раствор добавляли к насыщенному водному раствору хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом и затем промывали насыщенным солевым раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении. Затем остаток растворяли в 1,2-дихлорэтане (100 мл) и добавляли к нему метансульфоновую кислоту (0,30 мл) при перемешивании и нагревании при 80°C в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали, добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия, экстрагировали хлороформом и затем сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол = 20:1) до получения соединения препаративного примера 67 (718 мг) в виде желтого аморфного вещества.

Препаративный пример 68

К раствору соединения препаративного примера 1 (35,8 г) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли 1M раствор метилмагний бромида в тетрагидрофуране (215 мл) при -78°C с последующим перемешиванием в течение 4 часов, медленно нагревая до комнатной температуры и дополнительно перемешивая при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный водный хлорид аммония с последующей экстракцией этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат = 4:1) до получения соединения препаративного примера 68 (29,0 г) в виде желтого маслянистого вещества.

Препаративный пример 69

К суспензии соединения препаративного примера 68 (9,3 г) и азида натрия (7,0 г) в хлороформе (200 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (8,4 мл) при охлаждении на льду. После перемешивания при той же температуре в течение 1 часа к реакционному раствору добавляли 10% водный раствор аммиака с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель затем выпаривали при пониженном давлении. Затем остаток растворяли в метаноле (200 мл) и добавляли к нему 10% палладий-на-углероде (700 мг) с последующим перемешиванием в течение ночи при нормальном давлении в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали 1M соляной кислотой (100 мл). Водный слой защелачивали путем добавления 1M водного раствора гидроксида натрия и затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:насыщенный водный раствор аммиака = 20:1:0,1) до получения соединения препаративного примера 69 (2,15 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Препаративный пример 70-1 и препаративный пример 70-2

К раствору соединения препаративного примера 69 (6,45 г) в толуоле (100 мл) добавляли 0,99 M раствор диизобутилалюминийгидрида в толуоле (76 мл) при -78°C. Реакционную жидкость медленно нагревали до -35°C в течение 3 часов и затем добавляли к ней метанол (10 мл). В дополнение к этому добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония при охлаждении на льду с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа и фильтрованием через целит, с концентрированием фильтрата при пониженном давлении. Остаток (6,0 г) растворяли в 1,2-дихлорэтане (600 мл) и добавляли к нему тетраизопропоксид титана (8,9 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (12,7 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную жидкость выливали в 4M водный раствор гидроксида натрия со льдом и затем фильтровали через целит и фильтрат экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель затем выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в хлороформе (100 мл) и добавляли к нему насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем добавляли бензилхлорформиат (6,7 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат = 20:1) до получения соединения препаративного примера 70-1 (1,97 г) и соединения препаративного примера 70-2 (1,72 г), соответственно, в виде бесцветного маслянистого вещества.

Препаративный пример 71

К раствору 2-метилиндан-1-она (1,02 г) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли 1M раствор литий гексаметилдисилазида в тетрагидрофуране (8,4 мл) при -70°C с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 минут. Далее туда добавляли 2-(3-бромпропил)-1H-изоиндол-l,3(2H)-дион (2,23 г) с последующим дополнительным перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор нагревали до 0°C и добавляли к нему насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, и затем сушили над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат = 10:1-1:1) до получения соединения препаративного примера 71 (422 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Препаративный пример 72-1 и препаративный пример 72-2

К раствору 6a-метил-6,6a-дигидро-1aH-индено[1,2-b]оксирена (5,5 г) и хлороацетонитрила (20 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (5,0 мл) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду с последующим перемешиванием в течение 30 минут и экстракцией этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: хлороформ) до получения соединения препаративного примера 72-1 (2,73 г) в виде бесцветного твердого вещества и дополнительно соединения препаративного примера 72-2 (0,49 г) в виде бледно-коричневого твердого вещества, соответственно.

Препаративный пример 73

К суспензии гидрида натрия под маслом, с содержанием гидрида натрия 55% (500 мг) в тетрагидрофуране (75 мл) добавляли по каплям раствор соединения препаративного примера 72-1 (500 мг) в тетрагидрофуране (75 мл) при 80°C в течение 2 часов с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали, добавляли к нему воду и насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении до получения соединения препаративного примера 73.

Препаративный пример 75

К раствору 3-(1-оксо-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пропаннитрила (724 мг) в метаноле (10 мл) добавляли боргидрид натрия (148 мг) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Затем остаток растворяли в 1,4-диоксане (20 мл) и добавляли к нему пиридиний п-толуолсульфонат (500 мг) с последующим нагреванием при перемешивании при 100°C в течение 3 дней. Реакционный раствор охлаждали и добавляли к нему насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали 1M соляной кислотой и насыщенным солевым раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении до получения соединения препаративного примера 75 (575 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Препаративный пример 76

К раствору соединения препаративного примера 75 (575 мг) в хлороформе (20 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (856 мг) и 75% 3-перхлорбензойную кислоту (928 мг) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении до получения соединения препаративного примера 76 (629 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Препаративный пример 77

К раствору соединения препаративного примера 76 (625 мг) в 1,2-дихлорэтане (100 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (486 мг) при охлаждении на льду. После перемешивания при той же температуре в течение 6 часов добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, растворитель затем выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол = 10:1) до получения соединения препаративного примера 77 (100 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

Препаративный пример 78

К раствору свободной формы соединения по примеру 66 (668 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (645 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. К нему добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат = 100:0-60:40) до получения соединения препаративного примера 78 (829 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Препаративный пример 79

К раствору соединения препаративного примера 78 (100 мг) в этаноле (3 мл) добавляли 6M водный раствор гидроксида натрия с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1M соляную кислоту (30 мл) с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия, и затем выпаривали растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и последовательно добавляли метиламин гидрохлорид (103 мг), 1-гидроксибензотриазол (83 мг), N-[3-(диметиламино)пропил]-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид (117 мг) и триэтиламин (0,21 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем

(элюент:хлороформ:метанол = 100:0-90:10) до получения соединения препаративного примера 79 (104 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Препаративный пример 82

К раствору соединения препаративного примера 78 (113 мг) в толуоле (1,5 мл) медленно добавляли 1M раствор диизобутилалюминийгидрида в толуоле (0,8 мл) при -70°C с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору медленно добавляли метанол с последующим перемешиванием в течение 20 минут и затем реакционный раствор выливали в 1 M соляную кислоту при охлаждении на льду. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем выпаривали растворитель при пониженном давлении. Затем остаток растворяли в метаноле и добавляли к нему боргидрид натрия (14 мг) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием в течение 30 минут. К нему добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом, промыванием насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол = 100:0-90:10) до получения соединения препаративного примера 82 (114 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Препаративный пример 83

К раствору соединения препаративного примера 82 (53 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли гидрид натрия под маслом с содержанием гидрида 55% (8 мг) и метилйодид (0,1 мл) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат = 100:0-80:20) до получения соединения препаративного примера 83 (40 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Препаративный пример 84

К раствору свободной формы соединения по примеру 16 (1,17 г) в хлороформе (20 мл) добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и бензилхлорформиат (0,8 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 17 часов. Для проведения разделения жидкостей в смесь добавляли воду и хлороформ и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат = 100:0-60:40) до получения соединения препаративного примера 84 (1,72 г) в виде бесцветного твердого вещества.

Препаративный пример 86

К раствору соединения препаративного примера 85 (250 мг) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли гидрид натрия под маслом с содержанием гидрида натрия 55% (39 мг) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 15 минут. К нему добавляли метилйодид (0,069 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. К нему добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией хлороформом и сушкой над безводным сульфатом магния и растворитель затем выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат = 3:1) до получения соединения препаративного примера 86 (219 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Препаративный пример 88

К раствору соединения препаративного примера 84 (1,14 г) в N-метилпирролидоне (20 мл) добавляли цианид цинка (388 мг), гидроксид кальция (245 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (960 мг) с последующим перемешиванием при 100°C в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли хлороформ и воду, нерастворившиеся вещества удаляли фильтрованием через целит и проводили жидкостное разделение. Органический слой промывали 1M водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель затем выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат = 60:40-30:70) до получения соединения препаративного примера 88 (988 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Препаративный пример 89

К раствору соединения препаративного примера 84 (283 мг) в толуоле (5 мл) последовательно добавляли пирролидин (0,07 мл), трет-бутоксид натрия (95 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (19 мг), и (2-дифенил)дициклогексилфосфин (29 мг) с последующим перемешиванием при 85°C в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду для проведения жидкостного разделения, органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали базовой жидкостной хроматографией с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат = 9:1) до получения соединения препаративного примера 89 (102 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Препаративный пример 90

К смеси метил (4aRS,9bRS)-9b-метил-2-оксо-1,2,3,4,5,9b-гексагидро-4aH-индено[1,2-b]пиридин-4a-карбоксилата (770 мг) в толуоле (10 мл) добавляли 70% раствор натрийалюминийбис(2-метоксиэтокси)дигидрида в толуоле (4,2 мл) с последующим перемешиванием при 80°C в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия при охлаждении на льду с последующей экстракцией хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель затем выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в хлороформе (10 мл) и добавляли к нему бензилхлорформиат (1,5 г) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор аммиака (4 мл) с последующей экстракцией хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем выпаривали растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат = 1:1-0:1) до получения соединения препаративного примера 90 (361 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Препаративный пример 91

К раствору соединения препаративного примера 90 (180 мг) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли гидрид натрия под маслом с содержанием гидрида натрия 55% (45 мг) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием в течение 30 минут при охлаждении на льду. К нему добавляли метилйодид (0,06 мл) с последующим перемешиванием при той же температуре дополнительно в течение 1 часа и насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток затем очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат = 4:1) до получения соединения препаративного примера 91 (167 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Препаративный пример 93

К раствору метил-(4aRS,9bRS)-2-оксо-1,2,3,4,5,9b-гексагидро-4aH-индено[1,2-b]пиридин-4a-карбоксилата (200 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли раствор 1 M метилмагнийбромида в тетрагидрофуране (4 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 дней. К нему добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол = 10:1) до получения соединения препаративного примера 92 (102 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

Препаративный пример 94

К раствору метил (4aRS,9bRS)-2-оксо-1,2,3,4,5,9b-гексагидро-4aH-индено[1,2-b]пиридин-4a-карбоксилата (2,0 г) в метаноле (10 мл) добавляли 5M водный раствор гидроксида натрия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. К нему добавляли концентрированную соляную кислоту (12 мл) при охлаждении на льду с последующим дополнительным перемешиванием в течение 30 минут и получившийся в результате осадок отделяли фильтрованием до получения соединения препаративного примера 94 (1,68 г) в виде не совсем белого порошка.

Препаративный пример 95

К раствору соединения препаративного примера 94 (400 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) последовательно добавляли N-[3-(диметиламино)пропил]-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид (497 мг), 1-гидроксибензотриазол (233 мг), пиперидин (295 мг) и триэтиламин (350 мг). После перемешивания реакционной жидкости при комнатной температуре в течение 6 часов к ней добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и получившийся в результате осадок отделяли фильтрованием до получения соединения препаративного примера 95 (388 мг) в виде бесцветного порошка.

Препаративный пример 99

К раствору соединения препаративного примера 38 (510 мг) и метилйодида (0,24 мл) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия под маслом, с содержанием гидрида натрия 55%, (133 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем выпаривали растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (хлороформ:метанол = 30:1) до получения соединения препаративного примера 99 (536 мг) в виде бесцветного вязкого твердого вещества.

Препаративный пример 100

К раствору соединения препаративного примера 40 (650 мг) и триэтиламина (363 мл) в метаноле (50 мл) добавляли 10% палладия-на-углероде, с содержанием воды 50% (500 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 22 часов в атмосфере водорода при нормальном давлении. Нерастворимые вещества затем удаляли фильтрованием через целит и фильтрат подвергали жидкостному разделению при обработке водой и этилацетатом и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. После сушки над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривали при пониженном давлении до получения соединения препаративного примера 100 (395 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Препаративный пример 101

К суспензии метил 3-(2-метоксифенил)-3-оксопропаноата (5,08 г) и карбоната калия (5,0 г) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли этил иодид (2,5 мл) с последующим перемешиванием при 80°C в течение 13 часов. К реакционной смеси добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат) до получения соединения препаративного примера 101 (4,51 г) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Препаративный пример 102

К смешанному раствору соединения препаративного примера 101 (4,51 г) в тетрагидрофуране (40 мл) и трет-бутанола (20 мл) добавляли трет-бутоксид калия (500 мг) и акрилонитрил (1,8 мл) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа и дополнительно при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат) до получения соединения препаративного примера 102 (4,37 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Препаративный пример 103

Раствор соединения препаративного примера 102 (4,36 г) в диметилсульфоксиде (40 мл) перемешивали при 150°C в течение 3 часов и туда добавляли хлорид лития (2,0 г) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 3 часов. Затем реакционный раствор охлаждали, добавляли к нему 1M соляную кислоту с последующим небольшим перемешиванием и экстракцией этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель затем выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат) до получения соединения препаративного примера 103 (3,1 г) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Препаративный пример 104

К раствору соединения препаративного примера 103 (3,1 г) в хлороформе (50 мл) добавляли раствор 1,0M трибромида бора в дихлорметане (15 мл) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией хлороформом и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат) до получения соединения препаративного примера 104 (1,52 г) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Препаративный пример 105

К раствору соединения препаративного примера 104 (1,51 г) и пиридина (5 мл) в метиленхлориде (30 мл) добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0,15 мл) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа и дополнительно при комнатной температуре в течение 19 часов. К реакционному раствору добавляли воду и 1M соляную кислоту при охлаждении на льду с последующей экстракцией хлороформом и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат) до получения соединения препаративного примера 105 (2,37 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Препаративный пример 106

К раствору соединения препаративного примера 105 (1,24 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен (1,6 мл) с последующим перемешиванием при 80°C в течение 2 часов. Затем реакционную смесь охлаждали и добавляли к ней воду и 1M соляную кислоту с последующей экстракцией этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат) до получения соединения препаративного примера 106 (350 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Препаративный пример 107

К раствору 4-бромбензолтиола (5,0 г) и этил 2-бромпропионата (4,0 мл) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли карбонат калия (4,4 г) с последующим нагреванием и перемешиванием при 60°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали, затем добавляли к ней воду с последующей экстракцией этилацетатом и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении до получения соединения препаративного примера 107 (8,2 г) в виде желтого маслянистого вещества.

Препаративный пример 108

К смешанному раствору соединения препаративного примера 107 (5,15 г) в этаноле (25 мл) и тетрагидрофуране (25 мл) добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия (70 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционному раствору добавляли 1M соляную кислоту (100 мл) с последующей экстракцией этилацетатом и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении до получения соединения препаративного примера 108 (4,24 г) в виде бесцветного твердого вещества.

Препаративный пример 109

К соединению препаративного примера 108 (2,17 г) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (50 г) с последующим перемешиванием при 80°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали и затем выливали в ледяную воду с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол) до получения соединения препаративного примера 109 (715 мг) в виде красно-коричневого маслянистого вещества.

Пример 1

К раствору соединения препаративного примера 39 (879 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли литий алюминий гидрид (400 мг) с последующим нагреванием и перемешиванием при 60°C в течение 3 часов. После завершения реакции раствор охлаждали на льду и к нему последовательно добавляли воду (0,4 мл), 15% водный раствор гидроксида натрия (0,4 мл) и воду (1,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли безводный сульфат магния с последующим перемешиванием и затем фильтрованием через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до получения (4aRS,9bRS)-4a-этил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина (817 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества. Это вещество подходящим способом переводили в гидрохлорид, промывали этилацетатом и отфильтровывали до получения (4aRS,9bRS)-4a-этил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин гидрохлорида в виде бесцветного порошка.

Пример 13

К раствору соединения препаративного примера 100 (472 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли раствор 1,02 M комплекса гидрида бора с тетрагидрофураном в тетрагидрофуране (6,6 мл) с последующим перемешиванием при 80°C в течение 2 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли пиперидин (2,0 мл) с последующим перемешиванием при 60°C в течение 2 часов. Затем к нему добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором. После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель выпаривали при пониженном давлении до получения (4aRS,9bRS)-4a-метил-1,2,3,4,4a,9b-гексагидро[1]бензотиено[3,2-b]пиридина (396 мг) в виде маслянистого вещества. Это вещество подходящим способом переводили в гидрохлорид, промывали этилацетатом и отфильтровывали до получения (4aRS,9bRS)-4a-метил-1,2,3,4,4a,9b-гексагидро[1]бензотиено[3,2-b]пиридин гидрохлорида в виде бесцветного порошка.

Пример 22

К смеси соединения препаративного примера 38 (42,5 г) в толуоле (600 мл) медленно по каплям добавляли 70% раствор натрийалюминийбис(2-метоксиэтокси)дигидрида в толуоле (182 г) при охлаждении на льду. По окончании добавления по каплям смесь нагревали и перемешивали при 60°C в течение 4 часов. После завершения реакции медленно по каплям при охлаждении на льду добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия. Смесь экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате с последующей экстракцией 2M соляной кислотой (150 мл), проведенной дважды. Водный слой ощелачивали гидроксидом натрия с последующей экстракцией толуолом и сушкой над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель при пониженном давлении до получения (4aRS,9bRS)-4a-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина (34 г) в виде маслянистого вещества. Это вещество подходящим способом переводили в гидрохлорид, промывали этилацетатом и отфильтровывали до получения (4aRS,9bRS)-4a-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин гидрохлорида в виде бесцветного порошка.

Пример 26-1 и пример 26-2

Соединение препаративного примера 95 (388 мг) суспендировали в тетрагидрофуране (5 мл) и добавляли к нему 1 M раствор комплекса гидрида бора с тетрагидрофураном в тетрагидрофуране (2 мл). После перемешивания при 60°C в течение 5 часов к нему добавляли 10% раствор хлороводорода в метаноле при охлаждении на льду с последующим перемешиванием при 60°C дополнительно в течение 1 часа. Добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия при охлаждении на льду с последующей экстракцией хлороформом. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат = 10:1-4:1) до получения (4aRS,9bSR)-4a-(пиперидин-1-илметил)-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина (66 мг) и (4aRS,9bRS)-4a-(пиперидин-1-илкарбонил)-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина (182 мг), соответственно. Каждый из них подходящим способом был переведен в гидрохлорид, промыт смесью 2-пропанол/этилацетат и отфильтрован до получения (4aRS,9bSR)-4a-(пиперидин-1-илметил)-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин гидрохлорида [пример 26-1] и (4aRS,9bRS)-4a-(пиперидин-1-илкарбонил)-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин гидрохлорида [пример 26-2], соответственно, в виде бесцветного порошка.

Пример 30

К раствору соединения препаративного примера 63-2 (135 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли литийалюминийгидрид (100 мг) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 6 часов. К реакционному раствору последовательно добавляли воду (0,1 мл), 15% водный раствор гидроксида натрия (0,1 мл) и воду (0,3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Добавляли к нему безводный сульфат магния с последующим фильтрованием через целит и концентрированием фильтрата при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:насыщенный водный раствор аммиака = 20:1:0,1) до получения бесцветного маслянистого вещества (34 мг). Оно было переведено в гидрохлорид подходящим способом, промыто этилацетатом и отфильтровано до получения (3aRS,8bSR)-3a-фенил-1,2,3,3a,4,8b-гексагидроиндено[1,2-b]пиррол гидрохлорида (30 мг) в виде бесцветного порошка.

Пример 31

К смешанной суспензии промытого в достаточной мере водой никеля Ренея, суспендированного в смеси вода (20 мл)/метанол (45 мл), добавляли раствор соединения препаративного примера 2 (1,77 г) в метаноле (45 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода при нормальном давлении. Реакционную суспензию фильтровали через целит, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:насыщенный водный аммиак = 10:1:0,1) до получения маслянистого вещества (415 мг). Его растворяли в 1,2-дихлорэтане (40 мл) и к нему был добавлен триацетоксиборгидрид натрия (848 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия с последующей экстракцией хлороформом и сушкой над безводным сульфатом магния и затем выпаривали растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:насыщенный водный аммиак = 20:1:0,1-10:1:0,1) до получения (4aRS,9bSR)-4a-этил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина (183 мг) в виде маслянистого вещества. Это вещество переводили в гидрохлорид подходящим способом, промывали этилацетатом и отфильтровывали до получения (4aRS,9bSR)-4a-этил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин гидрохлорида в виде бесцветного порошка.

Пример 34-1 и пример 34-2

К раствору соединения препаративного примера 59 (240 мг) в 1,2-дихлорэтане (4 мл) добавляли три-н-бутилфосфин (190 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли уксусную кислоту (0,27 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (299 мг) с последующим перемешиванием при 50°C в течение 3 часов. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией хлороформом, сушкой над безводным сульфатом магния и затем концентрированием при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат=4:1-2:1) до получения (3aRS,7aSR,11bRS)-2,3,4,5,6,7,7a,11b-октагидро-1H-флуорено[9,8a-b]пиррола (24 мг) и (3aRS,7aSR,11bRS)-1-этил-2,3,4,5,6,7,7a,11b-октагидро-1H-флуорено[9,8a-b]пиррола (52 мг). Оба эти соединения были переведены в гидрохлорид посредством подходящего способа, промыты этилацетатом и отфильтрованы до получения (3aRS,7aSR,11bRS)-2,3,4,5,6,7,7a,11b-октагидро-1H-флуорено[9,8a-b]пиррол гидрохлорида (8 мг) [пример 34-1] и (3aRS,7aSR,11bRS)-1-этил-2,3,4,5,6,7,7a,11b-октагидро-1H-флуорено[9,8a-b]пиррол гидрохлорида (39 мг) [пример 34-2], соответственно, в виде бесцветного порошка.

Пример 36

К раствору соединения препаративного примера 60 (475 мг) в диэтиловом эфире (5 мл) добавляли три-н-бутилфосфин (0,545 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. Добавляли раствор комплекса трифторида бора с диэтиловым эфиром (0,559 мл) и 1M метиллитий в диэтиловом эфире (6,62 мл) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией хлороформом и сушкой над безводным сульфатом магния и затем выпаривали растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат = 4:1-2:1) до получения (3aRS,8bSR)-3a,8b-диметил-1,2,3,3a,4,8b-гексагидроиндено[1,2-b]пиррола в виде бесцветного маслянистого вещества. Его переводили в гидрохлорид подходящим способом, промывали смесью н-гексан/этилацетата и затем отфильтровывали до получения (3aRS,8bSR)-3a,8b-диметил-l,2,3,3a,4,8b-гексагидроиндено[1,2-b]пиррол гидрохлорида (80 мг) в виде бесцветного порошка.

Пример 37

Суспензию никеля Ренея (2 мл) промывали водой в достаточной мере и добавляли к ней раствор соединения препаративного примера 1 (1,99 г) в метаноле (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней в атмосфере водорода, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диэтиловом эфире (50 мл) и добавляли к нему комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром (1,85 г) при охлаждении на льду. Далее добавляли раствор 1 M метиллития в диэтиловом эфире (30 мл) при той же температуре с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия с последующей экстракцией хлороформом и сушкой над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол: насыщенный водный аммиак = 20:1:0,1) и затем обычной колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат 10:1-2:1) до получения (4aRS,9bSR)-4a,9b-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина (746 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества. Его переводили в гидрохлорид подходящим способом, промывали этилацетатом и отфильтровывали до получения (4aRS,9bSR)-4a,9b-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин гидрохлорида в виде бесцветного порошка.

Пример 38-1 и пример 38-2

Соединение препаративного примера 65 (404 мг) растворяли в 1,2-дихлорэтане (20 мл) и добавляли к нему тетраизопропоксид титана (528 мг) с последующим перемешиванием при 60°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры к нему добавляли триацетоксиборгидрид натрия (788 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия с последующим фильтрованием через целит и фильтрат экстрагировали хлороформом, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:насыщенный водный аммиак = 10:1:0,1) до получения (5aRS,10bRS)-5a-метил-1,2,3,4,5,5a,6,10b-октагидроиндено[1,2-b]азепина (27 мг) и (5aRS,10bSR)-5a-метил-1,2,3,4,5,5a,6,10b-октагидроиндено[1,2-b]азепина (185 мг). Оба вещества переводили в гидрохлориды подходящим способом, промывали этилацетатом и отфильтровывали до получения (5aRS, 10bRS)-5a-метил-1,2,3,4,5,5a,6,10b-октагидроиндено[1,2-b]азепин гидрохлорида [пример 38-1] и (5aRS,10bSR)-5a-метил-1,2,3,4,5,5a,6,10b-октагидроиндено[1,2-b]азепин гидрохлорида [пример 38-2], соответственно, в виде бесцветного порошка.

Пример 39

Соединение препаративного примера 71 (552 мг) растворяли в уксусной кислоте (10 мл) и добавляли к нему концентрированную соляную кислоту (2,5 мл) с последующим нагреванием с обратным холодильником. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением избыточного количества насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом. После промывания насыщенным солевым раствором и сушки над безводным сульфатом натрия растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле и добавляли к нему боргидрид натрия при охлаждении на льду с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 минут. К нему добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония для остановки реакции и затем добавляли к нему насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали обычной колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат = 10:1-2:1) до получения (4aRS,9bSR)-4a-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина (164 мг) в виде маслянистого вещества. Его переводили в гидрохлорид подходящим способом, промывали этилацетатом и отфильтровывали до получения (4aRS,9bSR)-4a-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин гидрохлорида в виде бесцветного порошка.

Пример 40-1 и пример 40-2

К раствору соединения препаративного примера 57 (1,27 г) в метиленхлориде (20 мл) добавляли 1 M раствор трибромида бора в метиленхлориде (12,4 мл) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл) и добавляли к нему азид натрия (809 мг) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 3 дней. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель при пониженном давлении. Далее остаток растворяли в метаноле (20 мл) и добавляли к нему три-н-бутилфосфин (2,3 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате и дважды экстрагировали 1M соляной кислотой (20 мл). Водный слой защелачивали добавлением 1M водного раствора гидроксида натрия, экстрагировали хлороформом, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель при пониженном давлении. После этого остаток растворяли в 1,2-дихлорэтане (20 мл) добавляли к нему уксусную кислоту (1,78 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут и затем добавляли туда триацетоксиборгидрид натрия (2,64 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате и дважды экстрагировали 1 M соляной кислотой (20 мл). Водный слой защелачивали добавлением 1 M водного раствора гидроксида натрия, экстрагировали хлороформом и сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали обычной колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат = 2:1-1:1) до получения (3aRS,8bSR)-3a-метил-1,2,3,3a,4,8b-гексагидроиндено[1,2-b]пиррола (172 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества и дополнительно смеси аминокетонных продуктов (242 мг) в виде маслянистого вещества. Далее смесь аминокетонов растворяли в 1,2-дихлорэтане (10 мл), добавляли уксусную кислоту (0,36 мл) с последующим нагреванием и перемешиванием при 80°C в течение 30 минут и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,64 г) с последующим нагреванием и перемешиванием при той же температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате и дважды экстрагировали 1M соляной кислотой (20 мл). Водный слой защелачивали добавлением 1M водного раствора гидроксида натрия, экстрагировали хлороформом, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали обычной колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: н-гексан:этилацетат = 2:1-1:1) до получения (3aRS,8bSR)-1-этил-3a-метил-1,2,3,3a,4,8b-гексагидроиндено[1,2-b]пиррола (99 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества. Каждый из полученных продуктов переводили в гидрохлорид подходящим способом, промывали этилацетатом и отфильтровывали до получения (3aRS,8bSR)-3a-метил-1,2,3,3a,4,8b-гексагидроиндено[1,2-b]пиррол гидрохлорида [пример 40-2] и (3aRS,8bSR)-1-этил-3a-метил-1,2,3,3a,4,8b-гексагидроиндено[1,2-b]пиррол гидрохлорида [пример 40-1], соответственно, в виде бесцветного порошка.

Пример 41

К раствору соединения препаративного примера 99 (229 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли тетрахлорид титана (201 мг) при -20°C с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 минут и по каплям добавляли раствор 1,4M метилмагнийбромида в смеси тетрагидрофуран/толуол. Реакционную жидкость медленно нагревали до комнатной температуры в течение 2 часов и затем нагревали и перемешивали при 60°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 30% водный раствор гидроксида натрия, смесь затем фильтровали через целит и фильтрат экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, растворитель затем выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: хлороформ:метанол:насыщенный водный аммиак = 10:1:0,1) до получения (4aRS,9bRS)-1,2,2,4a-тетраметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина (19 мг) в виде маслянистого вещества. Из него подходящим способом получали соль, используя эквивалентное количество метансульфоновой кислоты, промывали этилацетатом и отфильтровывали до получения (4aRS,9bRS)-1,2,2,4a-тетраметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин метансульфоната (15 мг) в виде не совсем белого порошка.

Пример 42

К раствору (4aRS,9bRS)-4a-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина (140 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 35% раствор формалина (0,55 мл) и муравьиной кислоты (0,3 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа. Для нейтрализации к нему добавляли избыточное количество насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель при пониженном давлении до получения маслянистого вещества (150 мг). Из него подходящим способом получали метансульфонат, используя эквивалентное количество метансульфоновой кислоты, промывали этилацетатом и отфильтровывали до получения (4aRS,9bRS)-1,4a-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин метансульфоната (193 мг) в виде бесцветного порошка.

Пример 59

К раствору (4aRS,9bRS)4a-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина (140 мг) и ацетона (217 мг) в 1,2-дихлорэтане добавляли триацетоксиборгидрид натрия (792 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 дней. Добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия с последующей экстракцией хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем выпаривали растворитель при пониженном давлении до получения (4aRS,9bRS)-1-изопропил-4a-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина (138 мг) в виде маслянистого вещества. Его подходящим способом переводили в соль, используя эквивалентное количество метансульфоновой кислоты, промывали этилацетатом и отфильтровывали до получения (4aRS,9bRS)-1-изопропил-4a-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин метансульфоната (95 мг) в виде бесцветного порошка.

Пример 62

К раствору (4aRS,9bRS)-4a-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина (140 мг) в 1,2-дихлорэтане (3 мл) добавляли уксусную кислоту (0,214 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (1,1 г) с последующим нагреванием и перемешиванием при 70°C в течение 3 часов. Реакционный раствор защелачивали добавлением 1M водного раствора гидроксида натрия, экстрагировали хлороформом, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель при пониженном давлении до получения (4aRS,9bRS)-1-этил-4a-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина (105 мг) в виде маслянистого вещества. Его переводили в гидрохлорид подходящим способом, промывали этилацетатом и отфильтровывали до получения (4aRS,9bRS)-1-этил-4a-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин гидрохлорида (108 мг) в виде бесцветного порошка.

Пример 63

К раствору соединения препаративного примера 70-1 (1,97 г) в метаноле (30 мл) добавляли 10% палладий-на-углероде (300 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов при нормальном давлении в атмосфере водорода. После фильтрования через целит фильтрат концентрировали до получения (4aRS,9bRS)-4a,9b-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина (1,17 г) в виде маслянистого вещества. Его переводили в гидрохлорид подходящим способом, промывали этилацетатом и отфильтровывали до получения (4aRS,9bRS)-4a,9b-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин гидрохлорида в виде бесцветного порошка.

Пример 73

К раствору соединения препаративного примера 83 (40 мг) в этилацетате (3 мл) добавляли 4M раствор хлороводорода в этилацетате (1 мл) с последующим перемешиванием в течение 3 дней. Реакционный раствор экстрагировали водой, защелачивали путем добавления карбоната и экстрагировали этилацетатом. После промывания насыщенным солевым раствором и сушки над безводным сульфатом натрия растворитель выпаривали при пониженном давлении до получения (4aRS,9bRS)-4a-этил-8-(метоксиметил)-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина (23 мг) в виде маслянистого вещества. Его переводили в формиат, используя эквивалентное количество фумаровой кислоты, используя обычный способ, промывали ацетонитрилом и отфильтровывали до получения (4aRS,9bRS)-4a-этил-8-(метоксиметил)-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин фумарата в виде бесцветного порошка.

Пример 78-1 и пример 78-2

(4aRS,9bRS)-4a-Метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин превращали в соль, используя эквивалентное количество (+)-дибензоил-D-винной кислоты, моногидрата, трижды повторяли кристаллизацию из ацетона для осуществления оптического разделения и затем продукт переводили в свободную форму подходящим способом до получения (-)-(4aR,9bR)-4a-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина [пример 78-1] в виде бесцветного маслянистого вещества (93% э.и.).

Аналогично оптическое разделение проводили, используя (-)-дибензоил-L-винную кислоту, моногидрат, до получения энантиомера соединения по примеру 78-1, (+)-(4aS,9bS)-4a-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина [пример 78-2]. (97% э.и.).

Оптическую чистоту измеряли ВЭЖХ при следующих условиях: [колонка: CHIRALCEL OD-RH (4,6×150 мм), элюент: ацетонитрил/0,1 M водный раствор KPF₆ = 35/65, скорость потока: 0,5 мл/мин, длина УФ волны: 210 нм, время удерживания: 7,6 мин ((+)форма), 8,7 мин ((-)форма)].

Пример 79-1 и пример 79-2

(4aRS,9bRS)-4a-Этил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин превращали в соль, используя эквивалентное количество (+)-дибензоил-D-винной кислоты моногидрата, трижды проводили перекристаллизацию из этилацетата для разделения оптических изомеров и затем продукт превращали в свободную форму, используя подходящий способ, до получения (-)-(4aR^*,9bR^*)-4a-этил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина [пример 79-1] в виде бесцветного маслянистого вещества (96% э.и.).

Аналогично производили разделение оптических изомеров, используя (-)-дибензоил-L-винную кислоту моногидрат для получения энантиомера соединения по примеру 79-1, (+)-(4aR^*,9bR^*)-4a-этил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин [пример 79-2] (97% э.и.).

Оптическую чистоту определяли ВЭЖХ при следующих условиях: [колонка: CHIRALCEL OD-RH (4,6×150 мм), элюент: ацетонитрил/0,1M водный раствор KPF₆ = 35/65, скорость потока: 0,5 мл/мин, длина УФ волны: 210 нм, время удерживания: 9,46 мин ((+) форма), 12,29 мин ((-)форма)].

Пример 80-1 и пример 80-2

(4aRS,9bRS)-4a,9b-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин превращали в соль, используя эквивалентное количество (-)-ди-п-толуоил-L-винной кислоты, проводили перекристаллизацию из этилацетата, затем из метанола для разделения оптических изомеров и затем продукт превращали в свободную форму, используя подходящий способ, до получения (-)-(4aR^*,9bR^*)-4a,9b-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина [пример 80-1] в виде бесцветного маслянистого вещества (98% э.и.).

Аналогично производили разделение оптических изомеров, используя (+)-ди-п-толуоил-D-винную кислоту до получения энантиомера соединения по примеру 80-1, (+)-(4aR^*,9bR^*)-4a,9b-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридина [пример 80-2] (98% э.и.).

Оптическую чистоту определяли ВЭЖХ при следующих условиях: [колонка: CHIRALCEL OD-RH (4,6×150 мм), элюент: ацетонитрил/0,1 M водный раствор KPF₆ = 35/65, скорость потока: 0,5 мл/мин, длина УФ волны: 210 нм, время удерживания: 7,92 мин ((+) форма), 9,72 мин ((-)форма)].

Пример 81

(-)-(4aR,9bR)-4a-Метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин превращали в гидрохлорид подходящим способом и затем перекристаллизовывали из смеси этилацетат/этанол до получения (4aR,9bR)-4a-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин гидрохлорида в виде бесцветных кристаллов.

Пример 82

(+)-(4aS,9bS)-4a-Метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин переводили в гидрохлорид подходящим способом и затем перекристаллизовывали из смеси этилацетат/этанол до получения (4aS,9bS)-4a-метил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин гидрохлорида в виде бесцветных кристаллов.

Пример 83-1 и пример 83-2

(-)-(4aR^*,9bR^*)-4a-Этил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин и (+)-(4aR^*,9bR^*)-4a-этил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин были каждый превращены в гидрохлорид подходящим способом, промыты этилацетатом и затем собраны фильтрованием до получения (4aR^*,9bR^*)-4a-этил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин гидрохлорида и его энантиомера, соответственно, в виде бесцветного порошка.

Пример 84-1 и пример 84-2

(-)-(4aR^*,9bR^*)-4a,9b-Диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин и (+)-(4aR^*,9bR^*)-4a,9b-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин были каждый превращены в гидрохлорид подходящим способом, промыты этилацетатом и затем отфильтрованы до получения (4aR^*,9bR^*)-4a,9b-диметил-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин гидрохлорида и его энантиомера, соответственно, в виде бесцветного порошка.

Химические структурные формулы соединений из препаративных примеров показаны в таблицах 4-12 ниже, где Рх означает препаративный пример. Помимо этого, химические структурные формулы соединений из примеров показаны в таблицах 13-25 ниже, где Sal означает соль.

Кроме того, способы получения и физические характеристики соединений по препаративным примерам показаны в нижеследующих таблицах 26-29. Дополнительно способы получения и физические характеристики соединений по примерам показаны в нижеследующих таблицах 30-38.

Таблица 4    

Таблица 5    

Таблица 6    

Таблица 7    

Таблица 8    

Таблица 9    

Таблица 10    

Таблица 11    

Таблица 12    

Таблица 13    

Таблица 14    

Таблица 15    

Таблица 16    

Таблица 17    

Таблица 18    

Таблица 19    

Таблица 20    

Таблица 21    

Таблица 22    

Таблица 23    

Таблица 24    

Таблица 25    

Таблица 26 Преп. Сп.получ. Данные 1 Преп. 1 CI+:200. 2 Преп. 2 CI+:214. 3 Преп. 3 EI+:295, 297. 4 Преп. 1 EI+:261. 5 Преп. 1 CI+:228.

6 Преп. 1 FAB+:242. 7 Преп. 1 FAB+:268. 8 Преп. 1 CI+:214. 9 Преп. 1 EI+:213. 10 Преп. 1 Cl+:214. 11 Преп. 1 EI+:213. 12 Преп. 1 EI+:213. 13 Преп. 1 EI+:217. 14 Преп. 1 Cl+:230. 15 Преп. 1 ESI+:220. 16 Преп. 1 EI+:292. 17 Преп. 1 ESI+:214. 18 Преп. 1 ESI+:202. 19 Преп. 19 EI+:201. 20 Преп. 20 EI+:215. 21 Преп. 21 ESI+:280, 282. (M-OH)⁺ 22 Преп. 19 EI+:263. 23 Преп. 19 CI+:230. 24 Преп. 19 CI+:244. 25 Преп. 19 CI+:270. 26 Преп. 19 EI+:215. 27 Преп. 19 EI+:215. 28 Преп. 19 EI+:215. 29 Преп. 19 EI+:215. 30 Преп. 19 EI+:215. 31 Преп. 19 EI+:219. 32 Преп. 19 EI+:231. 33 Преп. 19 ESI+:244. (M+Na)⁺

Таблица 27 Преп. Сп.получ. Данные 34 Преп. 19 EI+:294. 35 Преп. 19 ESI+:238. (M+Na)⁺ 36 Преп. 19 ESI+:200. (M-OH)⁺

37 Преп. 19 APCI+:186. (M-OH)⁺ 38 Преп. 38 EI+:201. 39 Преп. 39 EI+:215. 40 Преп. 40 ESI+:298, 300. 41 Преп. 38 EI+:263. 42 Преп. 38 CI+:230. 43 Преп. 38 CI+:270. 44 Преп. 38 EI+:243. 45 Преп. 38 FAB+:216. 46 Преп. 38 EI+:215. 47 Преп. 38 EI+:215. 48 Преп. 38 EI+:215. 49 Преп. 38 ESI+:220. 50 Преп. 38 EI+:231. 51-1 Преп. 38 ESI+:222. 51-2 Преп. 38 ESI+:222. 52 Преп. 38 ESI+:295. 53 Преп. 38 ESI+:216. 54 Преп. 38 ESI+:218. 55 Преп. 38 APCI+:204. 56 Преп. 56 EI+:244. 57 Преп. 56 El+:204. 58 Преп. 56 EI+:266. 59 Преп. 59 CI+:256. 60 Преп. 59 FAB+:216. 61 Преп. 59 CI+:278. 62-1 Преп. 62-1 FAB+:362. 62-2 Преп. 62-2 FAB+:362. 63-1 Преп. 63-1 FAB+:384. 63-2 Преп. 63-2 CI+:234. 64 Преп. 64 CI+:214.

Таблица 28 Преп. Сп.получ. Данные 65 Преп.65 EI+:217. 66 Преп. 66 CI+:230. 67 Преп. 67 FAB+:230. 68 Преп. 68 CI+:216. 69 Преп. 69 CI+:215. 70-1 Преп. 70-1 EI+:335. 70-2 Преп. 70-2 EI+:335. 71 Преп. 71 EI+:333. 72-1 Преп. 72-1 ESI+:262. (M+Na)⁺ 72-2 Преп. 72-2 ESI+:262. (M+Na)⁺ 73 Преп. 73 ESI+:204. 74 Преп. 73 ESI+:204. 75 Преп. 75 EI+:169. 76 Преп. 76 EI+:185. 77 Преп. 77 CI+:186. (M-OH)⁺ 78 Преп. 78 EI+:326. 79 Преп. 79 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,46-1,56 (9H, м), 2,97-3,04 (3H, м), 3,90-4,15 (1H, м). 80 Преп. 79 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,46-1,56 (9H, м), 2,92-3,16 (6H, м), 3,90-4,15 (1H, м). 81 Преп. 79 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,46-1,56 (9H, м), 3,92-4,17 (1H, м), 6,00-6,48 (2H, м). 82 Преп. 82 ЯМР-CDCl₃: 1,47-1,55 (9H, м), 3,90-4,15 (1H, м), 4,63-4,69 (2H, м). 83 Преп. 83 ЯМР-CDCl₃: 1,47-1,55 (9H, м), 3,45-3,51 (3H, м), 3,90-4,15 (1H, м), 4,42 (2H, с). 84 Преп. 84 CI+:415. 85 Преп. 84 CI+:338. 86 Преп. 86 CI+:352. 87 Преп. 86 CI+:366. 88 Преп. 88 ESI+:361. 89 Преп. 89 ESI+:406.

90 Преп. 90 EI+:351. 91 Преп. 91 CI+:366. 92 Преп. 91 CI+:380.

Таблица 29 Преп. Сп.получ. Данные 93 Преп. 93 ESI+:246. 94 Преп. 94 ESI+:232. 95 Преп. 95 EI+:298. 96 Преп. 95 CI+:231. 97 Преп. 95 EI+:244. 98 Преп. 95 EI+:258. 99 Преп. 99 EI+:215. 100 Преп. 100 ЯМР-CDCl₃: 1,64 (3H, с), 4,56 (1H, с). 101 Преп. 101 ESI+:237. 102 Преп. 102 ESI+:312. (M+Na)⁺ 103 Преп. 103 ESI+:232. 104 Преп. 104 ESI-:216. 105 Преп. 105 ESI+:350. 106 Преп. 106 ESI+:216. 107 Преп. 107 ESI+:289. 108 Преп. 108 ESI-:261. 109 Преп. 109 ESI+:241.

Таблица 30 Пр. Сп.получ. Данные 1 Пр. 1 EI+:201.
ЯМР-ДМСО-d₆: 0,84 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,38-1,80 (6H, м), 2,71 (1H, д, J=15,7 Гц), 2,82 (1H, д, J=15,7 Гц), 2,80-2,98 (2H, м), 4,30 (1H, с), 7,24-7,37 (3H, м), 7,68 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,97 (1H, ушир.с), 10,04 (1H, ушир.с). 2 Пр. 1 EI+:205.

3 Пр. 1 EI+:249. 4 Пр. 1 FAB+:216. 5 Пр. 1 EI+:255. 6 Пр. 1 FAB+:230. 7 Пр. 1 EI+:201. 8 Пр. 1 FAB+:202. 9 Пр. 1 FAB+:202. 10 Пр. 1 EI+:215. 11 Пр. 1 EI+:201. 12 Пр. 1 EI+:217.
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,15 (3H, с), 1,48-1,81 (4H, м), 2,53 (1H, д, J=15,1 Гц), 2,76-2,97 (3H, м), 3,74 (3H, с), 4,23 (1H, ушир.с), 6,89 (1H, дд, J=8,1 Гц, 2,4 Гц), 7,23 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,39 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,03 (1H, ушир.), 10,23 (1H, ушир.). 13 Пр. 13 ESI+:206.
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,44 (3H, с), 1,76-1,95 (3H, м), 2,03-2,13 (1H, м), 2,90 (1H, ушир.с), 3,05 (1H, м), 4,48 (1H, с), 7,21 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,37 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,43 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,65 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,32 (1H, ушир.с), 10,47 (1H, ушир.с), 14 Пр. 13 ESI+:208,0.
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,15 (3H, с), 1,4-2,0 (4H, м), 2,45 (3H, с), 2,2-3,0 (4H, м), 4,12 (1H, м), 6,69 (1H, с), 8,57 (1H, ушир.с), 10,12 (1H, ушир.с). 15 Пр. 13 ESI+:208,1.
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,18 (3H, с), 1,4-2,0 (4H, м), 2,43 (3H, с), 2,2-3,0 (4H, м), 4,02 (1H, м), 6,85 (1H, с), 8,69 (1H, ушир.с), 10,08 (1H, ушир.с). 16 Пр. 13 FAB+:281.

Таблица 31 Пр. Сп.получ. Данные 17 Пр. 13 ESI+:202.
ЯМР-ДМСО-d₆: 0,89 (3H, с), 1,29 (1H, м), 1,58-1,84 (4H, м), 2,3-2,4 (1H, м), 2,8-3,02 (3H, м), 2,90-3,02 (1H, м), 3,15 (1H, м), 3,98 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,2-7,3 (2H, м), 7,33 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,52 (1H, д, J=7,2 Гц), 8,64 (1H, ушир.с), 9,37 (1H, ушир.с). 18 Пр. 13 EI+:203.
ЯМР-ДМСО-d₆: 0,86 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,55-1,82 (4H, м), 1,87-1,97 (1H, м), 2,03-2,12 (1H, м), 2,81-2,90 (1H, м), 2,90-3,02 (1H, м), 4,62 (1H, с), 6,94 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,99 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,34 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,61 (1H, д, J=7,2 Гц), 8,89 (1H, ушир.с), 10,38 (1H, ушир.с). 19 Пр. 13 ESI+:190. 20 Пр. 13 ESI+:190.
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,53 (3H, с), 2,7-3,2 (4H, м), 3,7 (1H, м), 3,9 (1H, м), 4,56 (1H, с), 7,3 (1H, м), 7,76 (1H, д, J=7,2 Гц), 9,94 (1H, ушир.с), 10,62 (1H, ушир.с). 21 Пр. 13 ESI+:190.
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,22 (3H, с), 2,6-3,6 (4H, м), 3,8-4,2 (2H, м), 4,48 (1H, д, J=10,5 Гц), 7,2-7,4 (3H, м), 7,5 (1H, м), 9,65 (1H, ушир.с), 11,40 (1H, ушир.с). 22 Пр. 22 CI+:188.
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,12 (3H, с), 1,52-1,81 (4H, м), 2,59 (1H, д, J=15,6 Гц), 2,80-2,94 (2H, м), 2,98 (1H, д, J=15,6 Гц), 4,24 (1H, с), 7,25-7,37 (3H, м), 7,69 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,85 (1H, ушир.с), 10,22 (1H, ушир.с).

23 Пр. 22 ESI+:190.
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,55-1,89 (4H, м), 2,70-2,80 (4H, м), 4,63 (1H, с), 7,12-7,22 (3H, м), 7,25-7,31 (1H, м). 24 Пр. 22 ESI+:204. 25 Пр. 22 ESI+:232.
ЯМР-ДМСО-d₆: 0,96 (3H, с), 1,19 (3H, с), 1,43-1,56 (2H, м), 1,82-1,94 (1H, м), 1,96-2,07 (1H, м), 2,64-2,74 (1H, м), 2,73 (1H, д, J=16,9 Гц), 2,80-2,92 (1H, м), 3,01 (1H, д, J=16,9 Гц), 4,84-4,98 (2H, ушир.), 7,25-7,35 (3H, м), 7,70-7,78 (1H, м), 9,23 (2H, ушир.с). Таблица 32 Пр. Сп.получ. Данные 26-1 Пр. 26-1 EI+:270.
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,37-1,81 (6H, м), 1,82-2,16 (3H, м), 2,63-2,78 (1H, м), 2,92-3,13 (1H, м), 3,05 (1H, д, J=15,7 Гц), 3,12 (1H, д, J=15,7 Гц), 3,15-3,27 (1H, м), 3,27-3,40 (1H, м), 3,40-3,56 (1H, м), 3,69-3,80 (1H, м), 4,87 (1H, с), 7,29-7,41 (3H, м), 7,75 (1H, д, J=7,0 Гц), 9,50-9,72 (1H, ушир.), 10,35 (1H, ушир.с), 10,4-10,6 (1H, ушир.). 26-2 Пр. 26-2 CI+:285.
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,32-1,73 (9H, м), 1,92-2,07 (1H, м), 2,62-2,78 (1H, м), 3,25 (1H, д, J=15,5 Гц), 3,30 (1H, д, J=15,5 Гц), 5,21 (1H, с), 7,25-7,38 (3H, м), 7,91 (1H, д, J=6,7 Гц), 8,75 (1H, ушир.с), 10,21 (1H, ушир.с). 27-1 Пр. 26 FAB+:231. 27-2 Пр. 26 FAB+:245.

28 Пр. 26 ES1+:231. 29-1 Пр. 26 FAB+:203. 29-2 Пр. 26 FAB+:217. 30 Пр. 30 FAB+:236.
ЯМР-ДМСО-d₆: 2,38-2,44 (2H, м), 3,15-3,25 (2H, м), 3,29-3,28 (1H, м), 3,54 (1H, д, J=17,1 Гц), 5,32 (1H, с), 7,22-7,44 (8H, м), 7,62 (1H, д, J=7,2 Гц), 9,25 (1H, ушир.с), 10,4 (1H, ушир.с). 31 Пр. 31 CI+:202.
ЯМР-ДМСО-d₆: 0,65-0,78 (4H, м), 1,56-1,80 (4H, м), 1,90-2,01 (1H, м), 2,46 (1H, д, J=14,8 Гц), 2,86 (1H, д, J=14,8 Гц), 2,98-3,15 (1H, м), 3,35-3,43 (1H, м), 4,29-4,37 (1H, м), 7,20-7,32 (3H, м), 7,53-7,58 (1H, м), 8,83 (1H, ушир.с), 11,02 (1H, ушир.с). 32 Пр. 31 FAB+:216. 33 Пр. 31 FAB+:256. 34-1 Пр. 34-1 FAB+:214.
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,20-1,34 (1H, м), 1,35-1,52 (3H, м), 1,52-1,70 (3H, м), 1,83-1,95 (2H, м), 1,95-2,06 (1H, м), 3,10-3,25 (2H, м), 3,31-3,44 (1H, м), 4,63 (1H, с), 7,27-7,34 (2H, м), 7,35-7,42 (1H, м), 7,53-7,59 (1H, м), 9,16 (1H, ушир.с), 9,97 (1H,ушир.с).

Таблица 33 Пр. Сп.получ. Данные 34-2 Пр. 34-2 FAB+:242.
ЯМР-CD₃OD: 1,13-1,27 (1H, м), 1,32-1,65 (8H, м), 1,71-1,83 (1H, м), 1,85-1,93 (1H, м), 2,05-2,14 (1H, м), 2,15-2,24 (1H, м), 2,24-2,35 (1H, м), 3,24-3,36 (1H, м), 3,44-3,54 (1H, м), 3,55-3,66 (1H, м), 3,83-3,92 (1H, м), 4,38 (1H, с), 7,32-7,40 (2H, м), 7,46-7,57 (1H, м), 7,58 (1H, д, J=7,5 Гц), 35 Пр. 34 FAB+:264 36 Пр. 36 FAB+:188. 37 Пр. 37 ESI+:202.
ЯМР-ДМСО-d₆: 0,94 (3H, с), 1,44 (3H, с), 1,59 (1H, дд, J=4,5, 12,7 Гц), 1,74-1,84 (1H, м), 1,86-2,02 (1H, м), 2,07 (1H, дт, J=5,2, 12,7 Гц), 7,20-7,27 (2H, м), 7,27-7,33 (1H, м), 7,54-7,60 (1H, м), 8,50-8,90 (1H, ушир.м), 10,7-11,0 (1H, ушир.м). 38-1 Пр. 38-1 ESI+:202.
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,10 (3H, с), 1,52-1,80 (3H, м), 1,80-2,02 (3H, м), 2,69 (1H, д, J=16,4 Гц), 3,06-3,20 (1H, м), 3,16 (1H, д, J=16,4 Гц), 3,23-3,35 (1H, м), 7,26-7,33 (2H, м), 7,33-7,40 (1H, м), 7,68 (1H, д, J=7,3 Гц), 9,23 (2H, ушир.с). 38-2 Пр. 38-2 ESI+:202.
ЯМР-ДМСО-d₆: 0,96 (3H, с), 1,52-1,66 (1H, м), 1,79-2,00 (5H, м), 2,68 (1H, д, J=15,4 Гц), 2,83 (1H, д, J=15,4 Гц), 3,05-3,19 (1H, м), 3,46-3,57 (1H, м), 4,66-4,76 (1H, м), 7,22-7,32 (3H, м), 7,68-7,76 (1H, м), 8,86-9,00 (1H, ушир.), 10,85-11,15 (1H, ушир.).

39 Пр. 39 FAB+:188.
ЯМР-ДМСО-d₆: 0,86 (3H, с), 1,73-1,95 (4H, м), 2,65 (2H, с), 3,07 (1H, ушир.с), 3,39 (1H, д, J=12,2 Гц), 4,24 (1H, д, J=11,5 Гц), 7,21-7,27 (2H, м), 7,28-7,33 (1H, м), 7,52-7,58 (1H, м), 8,75 (1H, ушир.с), 10,89 (1H, ушир.с). 40-1 Пр. 40-1 FAB+:174. 40-2 Пр. 40-2 FAB+:202. 41 Пр. 41 CI+:230.
ЯМР-CD₃OD: 1,04 (3H, с), 1,44 (3H, с), 1,45 (3H, с), 1,81-2,06 (4H, м), 2,55 (1H, д, J=16,1 Гц), 2,67 (3H, с), 2,88 (3H, с), 3,38 (1H, д, J=16,1 Гц), 4,21 (1H, с), 7,30-7,38 (1H, м), 7,41-7,48 (2H, м), 7,60 (1H, д, J=7,6 Гц).

Таблица 34 Пр. Сп.получ. Данные 42 Пр. 42 FAB+:202.
ЯМР-CD₃OD: 1,02 (3H, с), 1,70-1,84 (1H, м), 1,88-2,05 (3H, м), 2,56 (1H, д, J=16,1 Гц), 2,65 (3H, с), 2,94 (3H, с), 3,02-3,14 (1H, м), 3,31 (1H, д, J=16,1 Гц), 3,35-3,42 (1H, м), 4,00 (1H, с), 7,32-7,39 (1H, м), 7,40-7,49 (2H, м), 7,62 (1H, д, J=7,4 Гц). 43 Пр. 42 EI+:201. 44 Пр. 42 EI+:263. 45 Пр. 42 FAB+:230. 46 Пр. 42 FAB+:270. 47 Пр. 42 EI+:243. 48 Пр. 42 FAB+:216. 49 Пр. 42 FAB+:216. 50 Пр. 42 EI+:215.

51 Пр. 42 FAB+:216. 52 Пр. 42 FAB+:230. 53 Пр. 42 FAB+:270. 54 Пр. 42 FAB+:230. 55 Пр. 42 FAB-MS (M+1)⁺:216. 56 Пр. 42 EI+:231.
ЯМР-ДМСО-d₆: 0,92 (3H, с), l,56-1,71 (1H, м), 1,76-1,98 (3H, м), 2,32 (1H, д, J=15,8 Гц), 2,84 (3H, д, J=5,0 Гц), 2,98-3,40 (3H, м), 3,80 (3H, с), 4,02 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,00 (1H, дд, J=8,4 Гц, 2,1 Гц), 7,22 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,33 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,93 (1H, ушир.). 57 Пр. 42 EI+:219. 58 Пр. 42 EI+:215.
ЯМР-CD₃OD: 0,84 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,30 (2H, J=7,5 Гц), 1,67-1,78 (1H, м), 1,86-2,06 (3H, м), 2,66 (3H, с), 2,74 (1H, д, J=16,5 Гц), 2,94 (3H, с), 2,99-3,10 (1H, м), 3,18 (1H, д, J=16,5 Гц), 3,34-3,42 (1H, м), 4,01 (1H, с), 7,30-7,38 (1H, м), 7,40-7,48 (2H, м), 7,61 (1H, д, J=7,4 Гц).

Таблица 35 Пр. Сп.получ. Данные 59 Пр. 59 EI+:229.
ЯМР-CD₃OD: 1,03 (3H, с), 1,29 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,49 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,71-1,81 (1H, м), 1,85-2,06 (3H, м), 2,54 (1H, д, J=16,2 Гц), 2,67 (3H, с), 2,83-2,96 (1H, м), 3,35-3,44 (1H, м), 3,44 (1H, 16,2 Гц), 3,94-4,08 (1H, м), 4,23 (1H, с), 7,30-7,38 (1H, м), 7,41-7,49 (2H, м), 7,57 (1H, д, J=7,6 Гц). 60 Пр. 59 EI+:269.

61 Пр. 59 FAB+:278. 62 Пр. 62 EI+:215. 63 Пр. 63 CI+:202.
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,08 (3H, с), 1,40-1,80 (4H, м), 1,51 (3H, с), 2,62-2,78 (1H, м), 2,68 (1H, д, J=15,7 Гц), 2,91 (1H, д, J=15,7 Гц), 2,95-3,07 (1H, м), 7,26-7,37 (3H, м), 7,60-7,67 (1H, м), 9,22 (1H, ушир.с), 9,78 (1H, ушир.с). 64 Пр. 63 ESI+:218. 65 Пр. 63 ESI+:232. 66 Пр. 63 ESI+:227.
ЯМР-ДМСО-d₆: 0,84 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,34-1,52 (2H, м), 1,56-1,80 (4H, м), 2,74-3,00 (4H, м), 4,45 (1H, с), 7,56 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,82 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 8,22 (1H, с), 9,52 (1H, ушир.с), 10,31 (1H, ушир.с). 67 Пр. 63 ESI+:271.
ЯМР-ДМСО-d₆: 0,84 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,37-1,78 (6H, м), 1,89-2,00 (4H, м), 2,54-2,70 (2H, м), 2,80-2,99 (2H, м), 3,11-3,25 (4H, м), 4,23 (1H, с), 6,49 (1H, дд, J=8,2, 1,9 Гц), 6,76 (1H, с), 7,11 (1H, д, J=8,2 Гц). 68 Пр. 63 ESI+:232.
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,35-1,46 (1Н, м), 1,53 (3H, с), 1,54-1,67 (1H, м), 1,72-1,90 (2H, м), 2,64-2,75 (1H, м), 2,80 (1H, д, J=16,0 Гц), 2,92 (1H, д, J=16,0 Гц), 2,96-3,07 (1H, м), 3,26 (3H, с), 3,27 (1H, д, J=9,3 Гц), 3,51 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,27-7,37 (3H, м), 7,68 (1H, д, J=6,3 Гц), 9,39 (1H, ушир.с), 9,75 (1H, ушир.с).

Таблица 36 Пр. Сп.получ. Данные 69 Пр. 63 ESI+:246.
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,10 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,36-1,48 (1H, м), 1,53 (3H, с), 1,56-1,68 (1H, м), 1,72-1,90 (2H, м), 2,66-2,77 (1H, м), 2,82 (1H, д, J=16 Гц), 2,92 (1H, д, J=16 Гц), 2,96-3,08 (1H, м), 3,28 (1H, д, J=9,4 Гц), 3,42 (2H, кв, J=7,0 Гц), 3,53 (1H, д, J=9,4 Гц), 7,26-7,38 (3H, м), 7,61-7,70 (1H, м), 9,28 (1H, ушир.с), 9,66 (1H, ушир.с). 70 Пр. 63 EI+:249. 71 Пр. 63 FAB+:228.
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,05-1,37 (3H, м), 1,42-1,55 (3H, м), 1,59 (3H, с), 1,74-1,88 (1H, м), 1,89-2,03 (2H, м), 2,20-2,30 (1H, м), 3,15-3,29 (2H, м), 3,35-3,48 (1H, м), 7,29 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,32 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,41 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,51 (1H, д, J=7,4 Гц), 9,18 (1H, ушир.с), 9,89 (1H, ушир.с). 72 Пр. 63 FAB+:228.
ЯМР-ДМСО-d₆: 0,79-0,90 (1H, м), 0,93-1,09 (1H, м), 1,14-1,33 (2H, м), 1,38 (3H, с), 1,39-1,52 (2H, м), 1,61-1,74 (1H, м), 1,89-1,98 (1H, м), 2,01-2,13 (1H, м), 2,22-2,32 (1H, м), 3,14-3,20 (1H, м), 3,82-4,00 (2H, м), 7,20-7,34 (4H, м), 9,12 (1H, ушир.с), 9,97 (1H, ушир.с). 73 Пр. 73 ESI+:246.
ЯМР-ДМСО-d₆: 0,85 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,30-1,70 (6H, м), 2,61-2,71 (1H, м), 2,65 (2H, с), 2,78-2,86 (1H, м), 3,28 (3H, с), 4,14 (1H, с), 4,38 (2H, с), 6,50 (2H, с), 7,15-7,27 (2H, м), 7,43 (1H, с).

74 Пр. 73 ESI+:259.
ЯМР-ДМСО-d₆: 0,86 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,24-1,74 (6H, м), 2,59-2,70 (1H, м), 2,69 (2H, с), 2,77 (3H, д, J=4,5 Гц), 2,79-2,87 (1H, м), 4,17 (1H, с), 6,52 (2H, с), 7,33 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,72 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 7,99 (1H, с), 8,40-8,47 (1H, м). 75 Пр. 73 FAB+:273. 76 Пр. 73 FAB+:245. 77 Пр. 73 ESI+:232.
ЯМР-ДМСО-d₆: 0,86 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,22-1,74 (6H, м), 2,54-2,64 (1H, м), 2,59 (2H, с), 2,72-2,80 (1H, м), 4,04 (1H, с), 4,47 (2H, с), 6,46 (1H, с), 7,14-7,22 (2H, м), 7,37 (1H, м).

Таблица 37 Пр. Сп.получ. Данные 78-1 Пр. 78-1 [α]²⁵ _D = -26,51 (c=1,467, l=1, MeOH), 93%ee
ЯМР-CDCl₃: 1,21 (3H, с), 1,33-1,64 (4H, м), 1,78 (1H, ушир.), 2,57 (1H, д, J=15,3 Гц), 2,63-2,78 (2H, м), 2,74 (1H, д, J=15,3 Гц), 3,87 (1H, с), 7,14-7,24 (3H, м), 7,28-7,34 (1H, м). 78-2 Пр. 78-2 [α]²⁵ _D = +28,26 (c=1,04, l=1, MeOH), 97%ee 79-1 Пр. 79-1 [α]²⁵ _D = -17,11 (c=2,413, l=1, MeOH), 96%ee
ЯМР-CDC1₃: 0,93 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,25-1,41 (2H, м), 1,48-1,60 (3H, м), 1,73-2,05 (2H, м), 2,57 (1H, д, J=15,1 Гц), 2,66 (1H, д, J=15,1 Гц), 2,62-2,70 (1H, м), 2,72-2,79 (1H, м), 3,97 (1Н, с), 7,15-7,25 (3Н, м), 7,31-7,37 (1H, м). 79-2 Пр. 79-2 [α]²⁵ _D = +19,95 (c=2,040, l=1, MeOH), 97%ee

80-1 Пр. 80-1 [α]²⁵ _D = -41,45 (c=1,563, l=1, MeOH), 98%ee
ЯМР-CDC1₃: 1,13 (3H, с), 1,15 (3H, с), 1,28-1,62 (5H, м), 2,51-2,59 (1H, м), 2,58 (1H, д, J=15,1 Гц), 2,70 (1H, д, J=15,1 Гц), 2,77-2,83 (1H, м), 7,14-7,23 (4H, м). 80-2 Пр. 80-2 [α]²⁵ _D = +41,65 (c=1,527, l=1, MeOH), 98%ee 81 Пр. 81 ESI+:188.
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,11 (3H, с), 1,51-1,81 (4H, м), 2,59 (1H, д, J=15,6 Гц), 2,82-2,94 (2H, м), 2,99 (1H, д, J=15,6 Гц), 4,24 (1H, с), 7,24-7,38 (3H, м), 7,65 (1H, д, J=7,4 Гц), 8,75 (1H, ушир.с), 10,04 (1H, ушир.с). 82 Пр. 82 EI+:187.
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,10 (3H, с), 1,52-1,81 (4H, м), 2,59 (1H, д, J=15,6 Гц), 2,84-2,94 (2H, м), 2,99 (1H, д, J=15,6 Гц), 4,24 (1H, с), 7,26-7,39 (3H, м), 7,63 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,71 (1H, ушир.с), 9,92 (1H, ушир.с).

Таблица 38 Пр. Сп.получ. Данные 83-1 Пр. 83-1 EI+:201.
ЯМР-ДМСО-d₆: 0,84 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,34-1,80 (6H, м), 2,71 (1H, д, J=15,7 Гц), 2,83 (1H, д, J=15,7 Гц), 2,80-2,98 (2H, м), 4,30 (1H, с), 7,25-7,38 (3H, м), 7,63 (1H, д, J=7,4 Гц), 8,82 (1H, ушир.с), 9,81 (1H, ушир.с).

83-2 Пр. 83-2 EI+:201.
ЯМР-ДМСО-d₆: 0,84 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,34-1,81 (6H, м), 2,71 (1H, д, J=15,7 Гц), 2,83 (1H, д, J=15,7 Гц), 2,78-2,98 (2H, м), 4,30 (1H, с), 7,24-7,39 (3Н, м), 7,65 (1H, д, J=7,4 Гц), 8,89 (1H, ушир.с), 9,87 (1H, ушир.с). 84-1 Пр. 84-1 ESI+:202.
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,07 (3H, с), 1,38-1,81 (4H, м), 1,51 (3H, с), 2,62-2,78 (1H, м), 2,68 (1H, д, J=15,8 Гц), 2,93 (1H, д, J=15,8 Гц), 2,87-3,07 (1H, м), 7,27-7,36 (3H, м), 7,58-7,64 (1H, м), 9,13 (1H, ушир.с), 9,68 (1H, ушир.с). 84-2 Пр. 84-2 ESI+:202.
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,10 (3H, с), 1,39-1,81 (4H, м), 1,52 (3H, с), 2,62-2,74 (1H, м), 2,69 (1H, д, J=15,7 Гц), 2,90 (1H, д, J=15,7 Гц), 2,95-3,06 (1H, м), 7,25-7,35 (3H, м), 7,63-7,70 (1H, м), 9,33 (1H, ушир.с), 9,91 (1H, ушир.с),

Помимо этого, в таблицах 39 и 40 показаны структуры других соединений формулы (I). Их можно легко получить, используя описанные выше способы получения, способы, описанные в примерах, и способы, являющиеся очевидными специалисту в данной области, или модификации этих способов.

Далее № в таблицах представляет собой номер соединения.

Таблица 39    

Таблица 40    

Промышленная применимость

Соединение по настоящему изобретению обладает ингибиторным действием в отношении NMDA рецептора и может использоваться в качестве профилактического и/или терапевтического агента при болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, ишемической апоплексии, боли, хронической депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, мигренях, шизофрении, генерализованном тревожном расстройстве, синдроме навязчивых состояний, аутизме, булимии, наркомании или т.п.

Изобретение относится к новым конденсированным соединениям индола формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям

где кольцо А означает бензольное или тиофеновое кольцо; R¹ означает С_1-6алкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбираемыми из -ОН, -О-С_1-6алкила, аминогруппы, которая может быть замещенной одним или двумя С_1-6алкилами; -O-С_1-6алкил; галоген; СN; 5-6-членный циклический амин; n равно 0-4 в случае, если кольцо А является бензольным кольцом, и означает 0-2 в случае, если кольцо А означает тиофеновое кольцо; R² означает -Н, -С_1-6алкил; R³ означает Н, -С_1-6алкил, который может быть замещен фенилом, С_3-6 циклоалкилом; R⁴ означает С_1-6алкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбираемыми из -ОН, -O-С_1-6алкила, аминогруппы, которая может быть замещенной одним или двумя C_1-6 алкилами, и 5-6-членного циклического амина; С_3-6циклоалкил; фенил; или -ОН; X¹ означает -СH₂,-, -O-, -S-, -CH(R⁰)-; X² означает -C(R^A)(R^B)-, -O-; X³ означает -C(R^C)(R^D)-; m равно 1-3; R0 означает -Н, или R⁰ вместе с R⁴ образует С_3-5алкилен; R^A, R^B, R^C и R^D являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и означают -Н, C_1-6алкил; где в случае, если m равно 2 или 3, каждый R^C и R⁰ могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, при условии, что 1-метил-4а-фенил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин, 4а-фенил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин и 2-(1,2,3,4,5,9b-гексагидро-4аН-индено [1,2-b]пиридин-4а-ил)-N,N-диметилэтанамин исключаются. Соединения обладают антагонистической активностью в отношении NMDA рецептора, что позволяет использовать в фармацевтических композициях для лечения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, хронической депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, мигреней или т.п. 5 н. и 13 з.п. ф-лы, 40 табл., 84 пр.

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:
[Схема 14]

(в которой
кольцо А представляет собой бензольное кольцо или тиофеновое кольцо,
R¹ представляет собой С_1-6алкил, который может быть замещенным одной или несколькими группами, выбираемыми из группы, состоящей из -ОН, -O-С_1-6алкила, аминогруппы, которая может быть замещенной одним или двумя С_1-6алкилами; -О-С_1-6алкил; галоген; цианогруппу; или 5-6-членный циклический амин,
n представляет собой целое число от 0 до 4, в случае если кольцо А является бензольным кольцом, и представляет собой целое число от 0 до 2,
в случае если кольцо А представляет собой тиофеновое кольцо,
R² представляет собой -Н или -С_1-6алкил,
R³ представляет собой Н, -C_1-6алкил, который может быть замещенным фенилом, С_3-6циклоалкилом,
R⁴ представляет собой C_1-6алкил, который может быть замещенным одной или несколькими группами, выбираемыми из группы, состоящей из -ОН, -O-С_1-6алкила, аминогруппы, которая может быть замещенной одним или двумя С_1-6алкилами, и 5-6-членного циклического амина; С_3-6циклоалкил; фенил; или -ОН,
X¹ представляет собой -СН₂-, -O-, -S-, или -CH(R^o)-
X² представляет собой -C(R^A)(R^B)- или -O-,
Х³ представляет собой -C(R^C)(R^D)-,
m представляет собой целое число от 1 до 3,
R^o представляет собой -Н, или R^o вместе с R⁴ образует С_3-5алкилен, и
R^A, R^B, R^C и R^D являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и представляют собой -Н или С_1-6алкил,
где в случае если m представляет собой 2 или 3, каждый R^C и R° могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, при условии, что 1-метил-4а-фенил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин, 4а-фенил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин и 2-(1,2,3,4,5,9b-гексагидро-4аН-индено[1,2-b]пиридин-4а-ил)-N,N-диметилэтанамин исключаются).

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, в котором кольцо А является бензольным кольцом.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, в котором кольцо А является тиофеновым кольцом.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2 или 3, в котором X¹ является -СН₂-, X² является -СН₂-, X³ является -СН₂- и m равно 2.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.4, в котором R⁴ представляет собой С_1-6алкил, который может быть замещенным одной или несколькими группами, выбираемыми из группы, состоящей из -ОН, -О-С_1-6алкила, аминогруппы, которая может быть замещенной одним или двумя C_1-6алкилами или циклического амина.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.5, в котором R⁴ является метилом, этилом, изопропилом, метоксиметилом или этоксиметилом.

7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, в котором R³ представляет собой -Н, метил или этил.

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, в котором R² представляет собой -Н или метил.

9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.8, в котором n равно 0.

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой (4аRS,9bRS)-4а-метил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин, (4аRS,9bRS)-1,4а-диметил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин, (4аRS,9bRS)-4а-этил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин, (4аR,9bR)-4а-метил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин, (4аS,9bS)-4а-метил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bSR)-4a-изопропил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин, (4aR,9bR)-4а-этил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин, (4aS,9bS)-4a-этил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bRS)-8-метокси-1,4а-диметил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин, (4аRS,9bRS)-4а,9b-диметил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин, (4аRS,9bRS)-4а-(этоксиметил)-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин, (3bRS,7аRS)-2,7а-диметил-4,5,6,7,7а,8-гексагидро-3bН-тиено[2',3':4,5]циклопента[1,2-b]пиридин, (4aRS,9bRS)-4a-(метоксиметил)-9b-метил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин, (5aRS,10bSR)-5а-метил-1,2,3,4,5,5а,6,10b-октагидроиндено[1,2-
b]азепин, [(4аRS,9bRS)-4а-этил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин-8-ил]метанол, (4аRS,9bRS)-4а-метил-1,2,3,4,4a,9b-гексагидро[1]бензотиено[3,2-b]пиридин, (4аR,9bR)-4а,9b-диметил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1H-индено[1,2-b]пиридин или (4aS,9bS)-4a,9b-диметил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин, или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой (4аRS,9bRS)-4а-метил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин, (4аR-,9bR)-4а-метил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин, (4аS,9bS)-4а-метил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин, (4аRS,9bRS)-4а-этил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин, (4аR,9bR)-4а-этил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин, (4аS,9bS)-4а-этил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин, (4аRS,9bRS)-4а,9b-диметил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин, (4aR,9bR)-4a,9b-диметил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин или (4aS,9bS)-4а,9b-диметил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность в отношении NMDA рецептора, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель.

13. Фармацевтическая композиция для лечения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, ишемической апоплексии, боли, хронической депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, мигреней, шизофрении, генерализованного тревожного расстройства, синдрома навязчивых состояний, аутизма, булимии или наркомании, которая содержит соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль или 4а-фенил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель.

14. Фармацевтическая композиция по п.13, которая представляет собой фармацевтическую композицию для лечения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, хронической депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания или мигреней.

15. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1, или 4а-фенил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридина или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления фармацевтической композиции для лечения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, ишемической апоплексии, боли, хронической депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, мигреней, шизофрении, генерализованного тревожного расстройства, синдрома навязчивых состояний, аутизма, булимии или наркомании.

16. Применение по п.15, в котором фармацевтическая композиция для лечения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, ишемической апоплексии, боли, хронической депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, мигреней, шизофрении, генерализованного тревожного расстройства, синдрома навязчивых состояний, аутизма, булимии или наркомании представляет собой фармацевтическую композицию для лечения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, хронической депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания или мигреней.

17. Способ лечения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, ишемической апоплексии, боли, хронической депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, мигреней, шизофрении, генерализованного тревожного расстройства, синдрома навязчивых состояний, аутизма, булимии или наркомании, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли или 4а-фенил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридина или его фармацевтически приемлемой соли.

18. Способ лечения по п.17, который является способом лечения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, болезни Паркинсона, хронической депрессии, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания или мигреней.