СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАННОГО ТРИЦИКЛИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ И СООТВЕТСТВУЮЩЕГО ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2022 года по МПК C07D471/04 

Область техники настоящего изобретения

В настоящем изобретении раскрыт способ получения конденсированного трициклического соединения и соответствующего промежуточного соединения и, в частности, раскрыт способ получения соединения, представляющего собой (3S,3aR)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин, в частности, раскрыт способ получения (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты или 2-хлор-4-[(3S,3аR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксилпиперидин-1-карбонил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрила, а также раскрыты промежуточные соединения, пригодные для применения в синтезе указанного соединения.

Уровень техники настоящего изобретения

Способ получения соединения, представляющего собой (3S,3аR)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин (например, такого как (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновая кислота (соединение формулы II) и 2-хлор-4-[(3S,3аR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксилпиперидин-1-карбонил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрил (соединение формулы I)), раскрыт в документах WO2012022121A1 и WO2014094664A1. Все стадии разделения осуществлены посредством сверхкритической жидкостной хроматографии (СКЖХ), и способы получения характеризуют низкий выход продукта и высокие производственные расходы.

Кроме того, поскольку м-хлорпероксибензойная кислота, представляющая собой реагент, используемый в реакции способа, раскрытого в документе WO2014094664A1, создает высокий риск, а триметилсилилцианид является чрезвычайно токсичным, способ получения соединения, представляющее собой (3S,3аR)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин, должен быть оптимизирован для выполнения требований крупномасштабного промышленного производства.

Краткое раскрытие настоящего изобретения

Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить способ получения соединения, представляющего собой (3S,3аR)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин, в котором хиральное основание используется вместо сверхкритической жидкостной хроматографии (СКЖХ) для хирального разделения, в результате чего масштаб производства увеличивается до размеров партий, подходящих для промышленного производства, и достигается цель крупномасштабного промышленного производства. Полный выход в реакции повышается по сравнению с опубликованным способом, полная производительность увеличивается приблизительно в семь раз, и способ согласно настоящему изобретению является более безопасным.

Для решения указанной выше задачи согласно настоящему изобретению предложен ряд способов хиральной очистки, таких как ферментативный гидролиз, разделение с применением хиральных кислот/оснований, индуцирование хиральной группы, разделение методом хроматографии с псевдодвижущимся слоем (ПДС), разделение асимметричных производных с применением кристаллов, разделение асимметричных производных с применением колонки, наполненной гелем диоксида кремния. По сравнению с другими способами разделение хиральное основание обеспечивает улучшенный эффект разделения, в то время как другие способы разделения не достигают цели разделения. Что касается способа разделения с применением хиральных оснований, были испытаны несколько десятков реагентов, представляющих собой хиральные основания, в том числе (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин и соответствующие дейтерированные производные, которые обеспечивают хороший эффект разделения. Для хиральных оснований, обеспечивающих значительный эффект разделения, были экспериментально испытаны разнообразные растворители, в том числе кетонный растворитель, сложноэфирный растворитель, или тетрагидрофуран, которые обеспечивают улучшенный эффект разделения. В качестве указанного кетонного растворителя выбирают ацетон, бутанон, пентанон, метилизобутилкетон и аналогичные соединения, предпочтительно ацетон. В качестве указанного сложноэфирного растворителя выбирают этилацетат, изопропилацетат, трет-бутилацетат и аналогичные соединения, предпочтительно этилацетат. Например, (1S,2S)-циклогександиамин или (1R,2R)-циклогександиамин производит относительно хороший эффект разделения в ацетоне, а хинин или хинидин производит относительно хороший эффект разделения в этилацетате.

Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить следующие технические решения:

Решение 1: способ получения соединения формулы (III), в котором соединение формулы (IV) и хиральное основание Y реагируют с образованием соединения формулы (III), причем в качестве указанного хирального основания Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин или соответствующие дейтерированные производные.

Решение 2: способ согласно решению 1, в котором реакцию осуществляют в кетонном растворителе, сложноэфирном растворителе или тетрагидрофуране.

Конкретные примеры реакций согласно решениям 1 и 2 могут быть упомянуты как следующие аспекты 1-12 настоящего изобретения, в частности, аспект 1.

Решение 3: способ получения соединения формулы (VIII), в котором осуществляют следующие стадии:

(а) соединение формулы (IX) получают, используя соединение формулы (X), предпочтительно соединение формулы (IX) получают, используя соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение, причем в качестве ацилхлоридного соединения выбирают фосфорилхлорид, карбонилхлорид и сульфурилхлорид, например, оксихлорид фосфора, ацетилхлорид и тионилхлорид;

(b) соединение формулы (VIII) получают, используя соединение формулы (IX) и ROH, предпочтительно соединение формулы (VIII) получают, используя соединение формулы (IX) и ROH в присутствии СО, причем R представляет собой C_1-6-алкил.

Конкретные примеры реакций согласно решению 3 могут быть упомянуты как следующие аспекты 1-12 настоящего изобретения, в частности, аспект 6.

Решение 4: способ согласно решению 1, в котором осуществляют следующие стадии:

(a) соединение формулы (IX) получают, используя соединение формулы (X), предпочтительно соединение формулы (IX) получают, используя соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение, причем в качестве ацилхлоридного соединения выбирают фосфорилхлорид, карбонилхлорид и сульфурилхлорид, например, оксихлорид фосфора, ацетилхлорид и тионилхлорид;

(b) соединение формулы (VIII) получают, используя соединение формулы (IX) и ROH, предпочтительно соединение формулы (VIII) получают, используя соединение формулы (IX) и ROH в присутствии СО, причем R представляет собой C_1-6-алкил;

(c) соединение формулы (VIII) и циклопентилформальдегид реагируют с образованием соединения формулы (VII);

(d) 2-хлор-4-фторбензонитрил и гидрат гидразина реагируют с образованием соединения формулы (VI);

(e) соединение формулы (VII) и соединение формулы (VI) реагируют с образованием соединения формулы (V);

(f) соединение формулы (V) гидролизуется с образованием соединения формулы (IV);

(g) соединение формулы (IV) и хиральное основание Y реагируют с образованием соединения формулы (III).

Конкретные примеры реакций согласно решению 4 могут быть упомянуты как следующие аспекты 1-12 настоящего изобретения, в частности, аспект 8.

Решение 5: способ получения соединения формулы (I), в котором осуществляют следующие стадии:

(h) соединение формулы (III) добавляют в раствор кислоты, где оно реагирует образованием соединения формулы (II);

(i) соединение формулы (II) и 4-гидроксилпиперидин реагируют с образованием соединения формулы (I), причем в качестве Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин или соответствующие дейтерированные производные.

Конкретные примеры реакций согласно решению 5 могут быть упомянуты как следующие аспекты 1-12 настоящего изобретения, в частности, аспекты 2 и 3.

Решение 6: способ согласно решению 5, в котором осуществляют следующие стадии:

(g) соединение формулы (IV) и хиральное основание Y реагируют с образованием соединения формулы (III);

(h) соединение формулы (III) добавляют в раствор кислоты, где оно реагирует образованием соединения формулы (II);

(i) соединение формулы (II) и 4-гидроксилпиперидин реагируют с образованием соединения формулы (I).

Конкретные примеры реакций согласно решению 6 могут быть упомянуты как следующие аспекты 1-12 настоящего изобретения, в частности, аспекты 1, 2, и 3.

Решение 7: способ получения соединения формулы (I), в котором осуществляют следующие стадии:

Согласно указанному способу соединение формулы (III) и 4-гидроксилпиперидин реагируют с образованием соединения формулы (I), причем в качестве Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин или соответствующие дейтерированные производные.

Конкретные примеры реакций согласно решению 7 могут быть упомянуты как следующие аспекты 1-12 настоящего изобретения, в частности, аспект 4.

Решение 8: соединение формулы (III), имеющее следующую структуру

причем в качестве Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин или соответствующие дейтерированные производные.

Конкретные примеры реакций согласно решению 8 могут быть упомянуты как следующие аспекты 1-12 настоящего изобретения, в частности, аспект 5.

Решение 9: способ согласно решению 6, в котором осуществляют следующие стадии:

(а) соединение формулы (IX) получают, используя соединение формулы (X), предпочтительно соединение формулы (IX) получают, используя соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение, причем в качестве ацилхлоридного соединения выбирают фосфорилхлорид, карбонилхлорид и сульфурилхлорид, например, оксихлорид фосфора, ацетилхлорид и тионилхлорид;

(b) соединение формулы (VIII) получают, используя соединение формулы (IX) и ROH, предпочтительно соединение формулы (VIII) получают, используя соединение формулы (IX) и ROH в присутствии СО, причем R представляет собой C_1-6-алкил;

(c) соединение формулы (VIII) и циклопентилформальдегид реагируют с образованием соединения формулы (VII);

(d) 2-хлор-4-фторбензонитрил и гидрат гидразина реагируют с образованием соединения формулы (VI);

(e) соединение формулы (VII) и соединение формулы (VI) реагируют с образованием соединения формулы (V);

(f) соединение формулы (V) гидролизуется с образованием соединения формулы (IV);

(g) соединение формулы (IV) и хиральное основание Y реагируют с образованием соединения формулы (III);

(h) соединение формулы (III) добавляют в раствор кислоты, где оно реагирует образованием соединения формулы (II);

(i) соединение формулы (II) и 4-гидроксилпиперидин реагируют с образованием соединения формулы (I).

Конкретные примеры реакций согласно решению 9 могут быть упомянуты как следующие аспекты 1-12 настоящего изобретения, в частности, аспект 10.

Решение 10: способ получения соединения формулы (I), в котором осуществляют следующие стадии:

(a) соединение формулы (IX) получают, используя соединение формулы (X), предпочтительно соединение формулы (IX) получают, используя соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение, причем в качестве ацилхлоридного соединения выбирают фосфорилхлорид, карбонилхлорид и сульфурилхлорид, например, оксихлорид фосфора, ацетилхлорид и тионилхлорид;

(b) соединение формулы (VIII) получают, используя соединение формулы (IX) и ROH, предпочтительно соединение формулы (VIII) получают, используя соединение формулы (IX) и ROH в присутствии СО, причем R представляет собой C_1-6-алкил;

(c) соединение формулы (VIII) и циклопентилформальдегид реагируют с образованием соединения формулы (VII);

(d) 2-хлор-4-фторбензонитрил и гидрат гидразина реагируют с образованием соединения формулы (VI);

(e) соединение формулы (VII) и соединение формулы (VI) реагируют с образованием соединения формулы (V);

(f) соединение формулы (V) разделяют посредством СКЖХ для получения соединения формулы (V);

(g') соединение формулы (V) гидролизуется с образованием соединения формулы (II);

(h') соединение формулы (II) и 4-гидроксилпиперидин реагируют с образованием соединения формулы (I).

Конкретные примеры реакций согласно решению 10 могут быть упомянуты как следующие аспекты 1-12 настоящего изобретения, в частности, аспект 12.

Согласно аспекту 1 настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (III) посредством разделения соединения формулы (IV).

Согласно указанному способу соединение формулы (IV) и хиральное основание Y реагируют с образованием соединения формулы (III), причем в указанном способе осуществляют реакцию в кетонном растворителе, сложноэфирном растворителе или тетрагидрофуране; предпочтительно температура реакции составляет от 10 до 70°С, например, от 10 до 50°С, от 10 до 40°С, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 1 час, например, от 1 до 48 часов, от 4 до 24 часов, от 8 до 16 часов, например, не менее чем 10 часов, причем соотношение соединения формулы (IV) и хирального основания Y составляет менее чем или равняется 1:1.

В качестве указанного хирального основания Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин, соответствующие дейтерированные производные и аналогичные соединения, предпочтительно (1S,2S)-циклогександиамин или (1R,2R)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные, предпочтительнее (1S,2S)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные.

При этом в указанном способе осуществляют реакцию в кетонном растворителе, сложноэфирном растворителе или тетрагидрофуране, и в качестве указанного кетонного растворителя выбирают ацетон, бутанон, пентанон, метилизобутилкетон и аналогичные соединения, предпочтительно ацетон; в качестве указанного сложноэфирного растворителя выбирают этилацетат, изопропилацетат, трет-бутилацетат и аналогичные соединения, предпочтительно этилацетат.

Способ согласно настоящему изобретению обеспечивает разделение изомеров посредством добавления хирального основания Y и по сравнению со способом разделения с применением сверхкритической жидкостной хроматографии (СКЖХ) предшествующего уровня техники он преодолевает ограничение, заключающееся в том, что размер партии в случае способа с применением СКЖХ является чрезвычайно малым, а также реализует крупномасштабное промышленное производство, значительно сокращает производственные расходы и обеспечивает высокую чистоту в результате разделения.

Согласно аспекту 2 настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (II).

Согласно указанному способу соединение формулы (III) смешивают со спиртовым растворителем, добавляют избыток раствора кислоты и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (II); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа.

В качестве указанного спиртового растворителя выбирают метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и аналогичные соединения.

В качестве указанного раствора кислоты могут быть выбраны хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, трифторуксусная кислота и аналогичные соединения.

Согласно аспекту 3 настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I).

Согласно указанному способу смешивают соединение формулы (II), конденсационный реагент, полярный растворитель и неполярный растворитель, затем добавляют органическое основание и 4-гидроксилпиперидин, соответственно, и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (I). Предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,2 часов, например, от 0,2 до 20 часов, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа.

В качестве указанного конденсационного реагента выбирают гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), гексафторфосфат бензотриазолил-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU), тетрафторборат О-бензотриазолил-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид/1-гидроксилбензотриазол (EDCI/HOBT), N,N'-дициклогексилкарбодиимид/4-диметиламинопиридин (DCC/DMAP) и аналогичные соединения, предпочтительно гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU).

В качестве полярного растворителя выбирают N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) и аналогичные соединения, предпочтительно N-метилпирролидон (NMP).

В качестве неполярного растворителя выбирают метиленхлорид, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, хлороформ и аналогичные соединения, предпочтительно метиленхлорид.

В качестве указанного органического основания выбирают триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), тетраметилэтилендиамин, пирролидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N-метилморфолин (NMM) и аналогичные соединения, предпочтительно триэтиламин.

Согласно аспекту 4 настоящего изобретения предложен другой способ получения соединения формулы (I).

Согласно указанному способу смешивают соединение формулы (III), конденсационный реагент, полярный растворитель и неполярный растворитель, затем добавляют органическое основание и 4-гидроксилпиперидин, соответственно, и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (I). Предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,2 часов, например, от 0,2 до 20 часов, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа.

В качестве указанного конденсационного реагента выбирают гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), гексафторфосфат бензотриазолил-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU), тетрафторборат О-бензотриазолил-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид/1-гидроксилбензотриазол (EDCI/HOBT), N,N'-дициклогексилкарбодиимид/4-диметиламинопиридин (DCC/DMAP) и аналогичные соединения, предпочтительно гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU).

В качестве полярного растворителя выбирают N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) и аналогичные соединения, предпочтительно N-метилпирролидон (NMP).

В качестве неполярного растворителя выбирают метиленхлорид, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, хлороформ и аналогичные соединения, предпочтительно метиленхлорид.

В качестве указанного органического основания выбирают триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), тетраметилэтилендиамин, пирролидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N-метилморфолин (NMM) и аналогичные соединения, предпочтительно триэтиламин.

Согласно аспекту 5 настоящего изобретения предложено промежуточное соединение формулы III, которое имеет следующую структуру и является пригодным для применения в получении соединения формулы (I) или соединения формулы (II).

В качестве указанного хирального основания Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин, соответствующие дейтерированные производные и аналогичные соединения, предпочтительно (1S,2S)-циклогександиамин или (1R,2R)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные, предпочтительнее (1S,2S)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные.

Согласно аспекту 6 настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (VIII).

Согласно указанному способу соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение реагируют с образованием соединения формулы (IX), предпочтительно соединение формулы (X) и оксихлорид фосфора реагируют с образованием соединения формулы (IX); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа.

В соединение формулы (IX) в ROH, полярный растворитель, органическое основание, и катализатор вводят монооксид углерода и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VIII); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа.

R представляет собой C_1-6-алкил, который означает линейный или разветвленный алкильный радикал, образующийся в результате удаления одного атома водорода из алкана, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 1-метил-2-метилпропил и аналогичные радикалы.

В качестве указанного ацилхлоридного соединения выбирают фосфорилхлорид, карбонилхлорид и сульфурилхлорид, например, оксихлорид фосфора, ацетилхлорид и тионилхлорид.

В качестве полярного растворителя выбирают N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) и аналогичные соединения, предпочтительно N,N-диметилформамид (DMF).

В качестве указанного органического основания выбирают триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), тетраметилэтилендиамин, пирролидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N-метилморфолин (NMM) и аналогичные соединения, предпочтительно триэтиламин.

В качестве катализатора выбирают палладиевые катализаторы, в том числе Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂, Pd(dppf)Cl₂, Pd(PPh₃)₄, Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd(OAc)₂, Pd₂(dba)₃ или Pd(dba)₂.

В документе WO2014094664 раскрыт способ получения соединения формулы (VIII), но выход является низким, реагент, представляющий собой м-хлорпероксибензойную кислоту (mCPBA), является в высокой степени взрывоопасным, а реагент, представляющий собой триметилсилилцианид, является чрезвычайно токсичным.

Вышеупомянутый способ получения соединения формулы (VIII) не только повышает выход, но также предотвращает применение м-хлорпероксибензойной кислоты (mCPBA), которая создает высокий риск, и триметилсилилцианида, который представляет собой высокотоксичный реагент.

Согласно аспекту 7 настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (IV).

Согласно указанному способу:

соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение реагируют с образованием соединения формулы (IX), предпочтительно соединение формулы (X) и оксихлорид фосфора реагируют с образованием соединения формулы (IX); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа;

в соединение формулы (IX) в ROH, полярный растворитель, органическое основание, и катализатор вводят монооксид углерода и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VIII); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;

в соединение формулы (VIII) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF добавляют циклопентилформальдегид, затем добавляют органическое основание и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VII); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 10 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 2 часов, например, 2-40 часов, от 4 до 24 часов, от 4 до 16 часов, например, 8 часов;

2-хлор-4-фторбензонитрил в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF смешивают с гидратом гидразина и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VI); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;

соединение формулы (VII) и соединение формулы (VI) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF и в присутствии хлористого водорода реагируют с образованием соединения формулы (V); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 3 часов, например, от 3 до 80 часов, от 8 до 48 часов, от 8 до 32 часов, например, 16 часов;

соединение формулы (V) растворяют в растворе, содержащем спиртовой растворитель и тетрагидрофуран, раствор неорганического основания добавляют в капельном режиме, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (IV); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 0 до 20°С, от 0 до 10°С, например, 5°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,1 часов, например, от 0,1 до 10 часов, например, от 0,1 до 5 часов, от 0,5 до 2 часов, например, 1 час.

R представляет собой С_1-6-алкил, который означает линейный или разветвленный алкильный радикал, образующийся в результате удаления одного атома водорода из алкана, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 1-метил-2-метилпропил и аналогичные радикалы.

В качестве указанного ацилхлоридного соединения выбирают фосфорилхлорид, карбонилхлорид и сульфурилхлорид, например, оксихлорид фосфора, ацетилхлорид и тионилхлорид.

В качестве полярного растворителя выбирают N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) и аналогичные соединения, предпочтительно N,N-диметилформамид (DMF).

В качестве указанного органического основания выбирают триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), тетраметилэтилендиамин, пирролидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N-метилморфолин (NMM) и аналогичные соединения.

В качестве катализатора выбирают палладиевые катализаторы, в том числе Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂, Pd(dppf)Cl₂, Pd(PPh₃)₄, Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd(OAc)₂, Pd₂(dba)₃, Pd(dba)₂ и аналогичные соединения, предпочтительно Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂.

В качестве указанного спиртового растворителя выбирают метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и аналогичные соединения, предпочтительно этанол.

В качестве указанного неорганического основания выбирают NaOH, KОН, LiOH и аналогичные соединения, предпочтительно NaOH или KОН.

Согласно аспекту 8 настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (III).

Согласно указанному способу:

соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение реагируют с образованием соединения формулы (IX), предпочтительно соединение формулы (X) и оксихлорид фосфора реагируют с образованием соединения формулы (IX); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа;

в соединение формулы (IX) в ROH, полярный растворитель, органическое основание, и катализатор вводят монооксид углерода и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VIII); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;

в соединение формулы (VIII) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF добавляют циклопентилформальдегид, затем добавляют органическое основание и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VII); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 10 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 2 часов, например, от 2 до 40 часов, от 4 до 24 часов, от 4 до 16 часов, например, 8 часов;

2-хлор-4-фторбензонитрил в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF смешивают с гидратом гидразина и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VI); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;

соединение формулы (VII) и соединение формулы (VI) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF и в присутствии хлористого водорода реагируют с образованием соединения формулы (V); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 3 часов, например, от 3 до 80 часов, от 8 до 48 часов, от 8 до 32 часов, например, 16 часов;

соединение формулы (V) растворяют в растворе, содержащем спиртовой растворитель и тетрагидрофуран, раствор неорганического основания добавляют в капельном режиме, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (IV); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 0 до 20°С, от 0 до 10°С, например, 5°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,1 часов, например, от 0,1 до 10 часов, от 0,1 до 5 часов, от 0,5 до 2 часов, например, 1 час;

соединение формулы (IV) и хиральное основание Y реагируют с образованием соединения формулы (III), причем в указанном способе осуществляют реакцию в кетонном растворителе, сложноэфирном растворителе или тетрагидрофуране; предпочтительно температура реакции составляет от 10 до 70°С, например, от 10 до 50°С, от 10 до 40°С, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 1 час, например, от 1 до 48 часов, от 4 до 24 часов, от 8 до 16 часов, например, не менее чем 10 часов, соотношение соединения формулы (IV) и хирального основания Y составляет менее чем или равняется 1:1.

R представляет собой C_1-6-алкил, который означает линейный или разветвленный алкильный радикал, образующийся в результате удаления одного атома водорода из алкана, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 1-метил-2-метилпропил и аналогичные радикалы.

В качестве указанного ацилхлоридного соединения выбирают фосфорилхлорид, карбонилхлорид и сульфурилхлорид, например, оксихлорид фосфора, ацетилхлорид и тионилхлорид.

В качестве полярного растворителя выбирают N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) и аналогичные соединения, предпочтительно N,N-диметилформамид (DMF).

В качестве указанного органического основания выбирают триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), тетраметилэтилендиамин, пирролидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N-метилморфолин (NMM) и аналогичные соединения.

В качестве катализатора выбирают палладиевые катализаторы, в том числе Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂, Pd(dppf)Cl₂, Pd(PPh₃)₄, Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd(OAc)₂, Pd₂(dba)₃, Pd(dba)₂ и аналогичные соединения, предпочтительно Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂.

В качестве указанного спиртового растворителя выбирают метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и аналогичные соединения, предпочтительно этанол.

В качестве указанного неорганического основания выбирают NaOH, KОН, LiOH и аналогичные соединения, предпочтительно NaOH или KОН.

В качестве указанного реагента для хирального разделения выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин, соответствующие дейтерированные производные и аналогичные соединения, предпочтительно (1S,2S)-циклогександиамин или (1R,2R)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные, предпочтительнее (1S,2S)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные.

В качестве указанного кетонного растворителя выбирают ацетон, бутанон, пентанон, метилизобутилкетон и аналогичные соединения, предпочтительно ацетон.

В качестве указанного сложноэфирного растворителя выбирают этилацетат, изопропилацетат, трет-бутилацетат и аналогичные соединения, предпочтительно этилацетат.

Согласно аспекту 9 настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (II).

Согласно указанному способу:

соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение реагируют с образованием соединения формулы (IX), предпочтительно соединение формулы (X) и оксихлорид фосфора реагируют с образованием соединения формулы (IX); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа;

в соединение формулы (IX) в ROH, полярный растворитель, органическое основание, и катализатор вводят монооксид углерода и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VIII); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;

в соединение формулы (VIII) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF добавляют циклопентилформальдегид, затем добавляют органическое основание и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VII); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 10 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 2 часов, например, от 2 до 40 часов, от 4 до 24 часов, от 4 до 16 часов, например, 8 часов;

2-хлор-4-фторбензонитрил в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF смешивают с гидратом гидразина и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VI); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;

соединение формулы (VII) и соединение формулы (VI) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF и в присутствии хлористого водорода реагируют с образованием соединения формулы (V); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 3 часов, например, от 3 до 80 часов, от 8 до 48 часов, от 8 до 32 часов, например, 16 часов;

соединение формулы (V) растворяют в растворе, содержащем спиртовой растворитель и тетрагидрофуран, раствор неорганического основания добавляют в капельном режиме, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (IV); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 0 до 20°С, от 0 до 10°С, например, 5°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,1 часов, например, от 0,1 до 10 часов, например, от 0,1 до 5 часов, от 0,5 до 2 часов, например, 1 час;

соединение формулы (IV) и хиральное основание Y реагируют с образованием соединения формулы (III), причем в указанном способе осуществляют реакцию в кетонном растворителе, сложноэфирном растворителе или тетрагидрофуране; предпочтительно температура реакции составляет от 10 до 70°С, например, от 10 до 50°С, от 10 до 40°С, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 1 час, например, от 1 до 48 часов, от 4 до 24 часов, от 8 до 16 часов, например, не менее чем 10 часов, соотношение соединения формулы (IV) и хирального основания Y составляет менее чем или равняется 1:1;

соединение формулы (III) смешивают со спиртовым растворителем, добавляют избыток раствора кислоты, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (II); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа;

R представляет собой С_1-6-алкил, который означает линейный или разветвленный алкильный радикал, образующийся в результате удаления одного атома водорода из алкана, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 1-метил-2-метилпропил и аналогичные радикалы.

В качестве указанного ацилхлоридного соединения выбирают фосфорилхлорид, карбонилхлорид и сульфурилхлорид, например, оксихлорид фосфора, ацетилхлорид и тионилхлорид.

В качестве полярного растворителя выбирают N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) и аналогичные соединения, предпочтительно N,N-диметилформамид (DMF).

В качестве указанного органического основания выбирают триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), тетраметилэтилендиамин, пирролидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N-метилморфолин (NMM) и аналогичные соединения.

В качестве катализатора выбирают палладиевые катализаторы, в том числе Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂, Pd(dppf)Cl₂, Pd(PPh₃)₄, Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd(OAc)₂, Pd₂(dba)₃, Pd(dba)₂ и аналогичные соединения, предпочтительно Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂.

В качестве указанного спиртового растворителя выбирают метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и аналогичные соединения, предпочтительно этанол.

В качестве указанного неорганического основания выбирают NaOH, KОН, LiOH и аналогичные соединения, предпочтительно NaOH или KОН.

В качестве указанного реагента для хирального разделения выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин, соответствующие дейтерированные производные и аналогичные соединения, предпочтительно (1S,2S)-циклогександиамин или (1R,2R)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные, предпочтительнее (1S,2S)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные.

В качестве указанного кетонного растворителя выбирают ацетон, бутанон, пентанон, метилизобутилкетон и аналогичные соединения, предпочтительно ацетон.

В качестве указанного сложноэфирного растворителя выбирают этилацетат, изопропилацетат, трет-бутилацетат и аналогичные соединения, предпочтительно этилацетат.

В качестве указанного раствора кислоты могут быть выбраны хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, трифторуксусная кислота и аналогичные соединения, предпочтительно хлористоводородная кислота.

Согласно аспекту 10 настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I).

Согласно указанному способу:

соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение реагируют с образованием соединения формулы (IX), предпочтительно соединение формулы (X) и оксихлорид фосфора реагируют с образованием соединения формулы (IX); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа;

в соединение формулы (IX) в ROH, полярный растворитель, органическое основание, и катализатор вводят монооксид углерода и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VIII); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;

в соединение формулы (VIII) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF добавляют циклопентилформальдегид, затем добавляют органическое основание и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VII); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 10 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 2 часов, например, от 2 до 40 часов, от 4 до 24 часов, от 4 до 16 часов, например, 8 часов;

2-хлор-4-фторбензонитрил в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF смешивают с гидратом гидразина и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VI); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;

соединение формулы (VII) и соединение формулы (VI) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF и в присутствии хлористого водорода реагируют с образованием соединения формулы (V); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 3 часов, например, от 3 до 80 часов, от 8 до 48 часов, от 8 до 32 часов, например, 16 часов;

соединение формулы (V) растворяют в растворе, содержащем спиртовой растворитель и тетрагидрофуран, раствор неорганического основания добавляют в капельном режиме, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (IV); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 0 до 20°С, от 0 до 10°С, например, 5°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,1 часов, например, от 0,1 до 10 часов, от 0,1 до 5 часов, от 0,5 до 2 часов, например, 1 час;

соединение формулы (IV) и хиральное основание Y реагируют с образованием соединения формулы (III), причем в указанном способе осуществляют реакцию в кетонном растворителе, сложноэфирном растворителе или тетрагидрофуране; предпочтительно температура реакции составляет от 10 до 70°С, например, от 10 до 50°С, от 10 до 40°С, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 1 час, например, от 1 до 48 часов, от 4 до 24 часов, от 8 до 16 часов, например, не менее чем 10 часов, соотношение соединения формулы (IV) и хирального основания Y составляет менее чем или равняется 1:1;

соединение формулы (III) смешивают со спиртовым растворителем, добавляют избыток раствора кислоты, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (II); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа;

соединение формулы (II), конденсационный реагент, полярный растворитель, и неполярный растворитель смешивают, затем добавляют органическое основание и 4-гидроксилпиперидин, соответственно, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (I). Предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,2 часов, например, от 0,2 до 20 часов, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа;

R представляет собой С_1-6-алкил, который означает линейный или разветвленный алкильный радикал, образующийся в результате удаления одного атома водорода из алкана, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 1-метил-2-метилпропил и аналогичные радикалы.

В качестве указанного ацилхлоридного соединения выбирают фосфорилхлорид, карбонилхлорид и сульфурилхлорид, например, оксихлорид фосфора, ацетилхлорид и тионилхлорид.

В качестве полярного растворителя выбирают N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) и аналогичные соединения, предпочтительно N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон (NMP).

В качестве указанного органического основания выбирают триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), тетраметилэтилендиамин, пирролидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N-метилморфолин (NMM) и аналогичные соединения.

В качестве катализатора выбирают палладиевые катализаторы, в том числе Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂, Pd(dppf)Cl₂, Pd(PPh₃)₄, Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd(OAc)₂, Pd₂(dba)₃, Pd(dba)₂ и аналогичные соединения, предпочтительно Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂.

В качестве указанного спиртового растворителя выбирают метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и аналогичные соединения, предпочтительно этанол.

В качестве указанного неорганического основания выбирают NaOH, KОН, LiOH и аналогичные соединения, предпочтительно NaOH или KОН.

В качестве указанного реагента для хирального разделения выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин, соответствующие дейтерированные производные и аналогичные соединения, предпочтительно (1S,2S)-циклогександиамин или (1R,2R)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные, предпочтительнее (1S,2S)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные.

В качестве указанного кетонного растворителя выбирают ацетон, бутанон, пентанон, метилизобутилкетон и аналогичные соединения, предпочтительно ацетон.

В качестве указанного сложноэфирного растворителя выбирают этилацетат, изопропилацетат, трет-бутилацетат и аналогичные соединения, предпочтительно этилацетат.

В качестве указанного раствора кислоты могут быть выбраны хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, трифторуксусная кислота и аналогичные соединения, предпочтительно хлористоводородная кислота.

В качестве указанного конденсационного реагента выбирают гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), гексафторфосфат бензотриазолил-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU), тетрафторборат О-бензотриазолил-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид/1-гидроксилбензотриазол (EDCI/HOBT), N,N'-дициклогексилкарбодиимид/4-диметиламинопиридин (DCC/DMAP) и аналогичные соединения, предпочтительно гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU).

В качестве неполярного растворителя выбирают метиленхлорид, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, хлороформ и аналогичные соединения, предпочтительно метиленхлорид.

Согласно аспекту 11 настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I).

Согласно указанному способу:

соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение реагируют с образованием соединения формулы (IX), предпочтительно соединение формулы (X) и оксихлорид фосфора реагируют с образованием соединения формулы (IX); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа;

в соединение формулы (IX) в ROH, полярный растворитель, органическое основание, и катализатор вводят монооксид углерода и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VIII); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;

в соединение формулы (VIII) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF добавляют циклопентилформальдегид, затем добавляют органическое основание и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VII); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 10 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 2 часов, например, от 2 до 40 часов, от 4 до 24 часов, от 4 до 16 часов, например, 8 часов;

2-хлор-4-фторбензонитрил в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF смешивают с гидратом гидразина и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VI); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;

соединение формулы (VII) и соединение формулы (VI) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF и в присутствии хлористого водорода реагируют с образованием соединения формулы (V); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 3 часов, например, от 3 до 80 часов, от 8 до 48 часов, от 8 до 32 часов, например, 16 часов;

соединение формулы (V) растворяют в растворе, содержащем спиртовой растворитель и тетрагидрофуран, раствор неорганического основания добавляют в капельном режиме, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (IV); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 0 до 20°С, от 0 до 10°С, например, 5°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,1 часов, например, от 0,1 до 10 часов, от 0,1 до 5 часов, от 0,5 до 2 часов, например, 1 час;

соединение формулы (IV) и хиральное основание Y реагируют с образованием соединения формулы (III), причем в указанном способе осуществляют реакцию в кетонном растворителе, сложноэфирном растворителе или тетрагидрофуране; предпочтительно температура реакции составляет от 10 до 70°С, например, от 10 до 50°С, от 10 до 40°С, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 1 час, например, от 1 до 48 часов, от 4 до 24 часов, от 8 до 16 часов, например, не менее чем 10 часов, соотношение соединения формулы (IV) и хирального основания Y составляет менее чем или равняется 1:1.

соединение формулы (III), конденсационный реагент, полярный растворитель, и неполярный растворитель смешивают, затем добавляют органическое основание и 4-гидроксилпиперидин, соответственно, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (I). Предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,2 часов, например, от 0,2 до 20 часов, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа.

R представляет собой C_1-6-алкил, который означает линейный или разветвленный алкильный радикал, образующийся в результате удаления одного атома водорода из алкана, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 1-метил-2-метилпропил и аналогичные радикалы.

В качестве указанного ацилхлоридного соединения выбирают фосфорилхлорид, карбонилхлорид и сульфурилхлорид, например, оксихлорид фосфора, ацетилхлорид и тионилхлорид.

В качестве полярного растворителя выбирают N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) и аналогичные соединения, предпочтительно N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон (NMP).

В качестве указанного органического основания выбирают триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), тетраметилэтилендиамин, пирролидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N-метилморфолин (NMM) и аналогичные соединения.

В качестве катализатора выбирают палладиевые катализаторы, в том числе Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂, Pd(dppf)Cl₂, Pd(PPh₃)₄, Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd(OAc)₂, Pd₂(dba)₃, Pd(dba)₂ и аналогичные соединения, предпочтительно Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂.

В качестве указанного спиртового растворителя выбирают метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и аналогичные соединения, предпочтительно этанол.

В качестве указанного неорганического основания выбирают NaOH, KОН, LiOH и аналогичные соединения, предпочтительно NaOH или KОН.

В качестве указанного реагента для хирального разделения выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин, соответствующие дейтерированные производные и аналогичные соединения, предпочтительно (1S,2S)-циклогександиамин или (1R,2R)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные, предпочтительнее (1S,2S)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные.

В качестве указанного кетонного растворителя выбирают ацетон, бутанон, пентанон, метилизобутилкетон и аналогичные соединения, предпочтительно ацетон.

В качестве указанного сложноэфирного растворителя выбирают этилацетат, изопропилацетат, трет-бутилацетат и аналогичные соединения, предпочтительно этилацетат.

В качестве указанного конденсационного реагента выбирают гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), гексафторфосфат бензотриазолил-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU), тетрафторборат О-бензотриазолил-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид/1-гидроксилбензотриазол (EDCI/HOBT), N,N'-дициклогексилкарбодиимид/4-диметиламинопиридин (DCC/DMAP) и аналогичные соединения, предпочтительно гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU).

в качестве неполярного растворителя выбирают метиленхлорид, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, хлороформ и аналогичные соединения, предпочтительно метиленхлорид.

Согласно аспекту 12 настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I).

Согласно указанному способу:

соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение реагируют с образованием соединения формулы (IX), предпочтительно соединение формулы (X) и оксихлорид фосфора реагируют с образованием соединения формулы (IX); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа;

в соединение формулы (IX) в ROH, полярный растворитель, органическое основание, и катализатор вводят монооксид углерода и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VIII); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;

в соединение формулы (VIII) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF добавляют циклопентилформальдегид, затем добавляют органическое основание и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VII); предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 10 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 2 часов, например, от 2 до 40 часов, от 4 до 24 часов, от 4 до 16 часов, например, 8 часов;

2-хлор-4-фторбензонитрил в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF смешивают с гидратом гидразина и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VI); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;

соединение формулы (VII) и соединение формулы (VI) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF и в присутствии хлористого водорода реагируют с образованием соединения формулы (V); предпочтительно температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 3 часов, например, от 3 до 80 часов, от 8 до 48 часов, от 8 до 32 часов, например, 16 часов;

соединение формулы (V) разделяют посредством СКЖХ с образованием соединения формулы (V);

соединение формулы (V) растворяют в растворе, содержащем спиртовой растворитель и тетрагидрофуран, раствор неорганического основания добавляют в капельном режиме, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (II);

соединение формулы (II), конденсационный реагент, полярный растворитель и, неполярный растворитель смешивают, затем добавляют органическое основание и 4-гидроксилпиперидин, соответственно, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (I). Предпочтительно температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,2 часов, например, от 0,2 до 20 часов, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа.

R представляет собой C_1-6-алкил, который означает линейный или разветвленный алкильный радикал, образующийся в результате удаления одного атома водорода из алкана, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 1-метил-2-метилпропил и аналогичные радикалы.

В качестве указанного ацилхлоридного соединения выбирают фосфорилхлорид, карбонилхлорид и сульфурилхлорид, например, оксихлорид фосфора, ацетилхлорид и тионилхлорид.

В качестве полярного растворителя выбирают N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) и аналогичные соединения, предпочтительно N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон (NMP).

В качестве указанного органического основания выбирают триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), тетраметилэтилендиамин, пирролидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N-метилморфолин (NMM) и аналогичные соединения.

В качестве катализатора выбирают палладиевые катализаторы, в том числе Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂, Pd(dppf)Cl₂, Pd(PPh₃)₄, Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd(OAc)₂, Pd₂(dba)₃, Pd(dba)₂ и аналогичные соединения, предпочтительно Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂.

В качестве указанного спиртового растворителя выбирают метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и аналогичные соединения, предпочтительно этанол.

В качестве указанного неорганического основания выбирают NaOH, KОН, LiOH и аналогичные соединения, предпочтительно NaOH или KОН.

Если не указано иное условие, любая стадия способа получения согласно настоящему изобретению осуществляется при нормальном давлении.

Согласно настоящему изобретению, комнатная температура означает температуру, составляющую от 10 до 30°С, например, 26°С.

В частности, предложены следующие варианты осуществления настоящего изобретения:

1. Способ получения соединения формулы (III), в котором соединение формулы (III) получают, осуществляя следующую стадию (g):

(g) соединение формулы (IV) и хиральное основание Y реагируют с образованием соединения формулы (III)

в качестве указанного хирального основания Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин или соответствующие дейтерированные производные, предпочтительно (1S,2S)-циклогександиамин или (1R,2R)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные, предпочтительнее (1S,2S)-циклогександиамин или соответствующие дейтерированные производные.

2. Способ согласно варианту осуществления 1, в котором указанная стадия (g) представляет собой реакцию в кетонном растворителе, сложноэфирном растворителе или тетрагидрофуране;

предпочтительно температура реакции составляет от 10 до 70°С, например, от 10 до 50°С, от 10 до 40°С, от 20 до 30°С, например, 25°С; продолжительность реакции составляет не менее чем 1 час, например, от 1 до 48 часов, от 4 до 24 часов, от 8 до 16 часов, например, не менее чем 10 часов;

Предпочтительнее соотношение соединения формулы (IV) и хирального основания Y составляет менее чем или равняется 1:1;

еще предпочтительнее в качестве указанного кетонного растворителя выбирают ацетон, бутанон, пентанон, метилизобутилкетон и аналогичные соединения, предпочтительно ацетон; в качестве указанного сложноэфирного растворителя выбирают этилацетат, изопропилацетат, трет-бутилацетат и аналогичные соединения, предпочтительно этилацетат.

3. Способ согласно варианту осуществления 1 или 2, в котором соединение формулы (IV) получают, осуществляя следующую стадию (f):

(f) соединение формулы (V) гидролизуется с образованием соединения формулы (IV)

причем R представляет собой C1-6-алкил;

предпочтительно на стадии (f) соединение формулы (V) растворяют в растворе, содержащем спиртовой растворитель и тетрагидрофуран, раствор неорганического основания добавляют в капельном режиме, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (IV);

предпочтительнее температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 0 до 20°С, от 0 до 10°С, например, 5°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,1 часов, например, от 0,1 до 10 часов, от 0,1 до 5 часов, от 0,5 до 2 часов, например, 1 час;

Еще предпочтительнее в качестве указанного спиртового растворителя выбирают метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и аналогичные соединения, предпочтительно этанол; в качестве указанного неорганического основания выбирают NaOH, KОН, LiOH и аналогичные соединения, предпочтительно NaOH или KОН.

4. Способ согласно варианту осуществления 3, причем указанное соединение формулы (V) получают, осуществляя следующую стадию (е):

(е) соединение формулы (VII) и соединение формулы (VI) реагируют с образованием соединения формулы (V)

причем R представляет собой C1-6-алкил;

предпочтительно на стадия (е) соединение формулы (VII) и соединение формулы (VI) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF и в присутствии хлористого водорода реагируют с образованием соединения формулы (V);

предпочтительнее температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 3 часов, например, от 3 до 80 часов, от 8 до 48 часов, от 8 до 32 часов, например, 16 часов;

еще предпочтительнее в качестве указанного спиртового растворителя выбирают метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и аналогичные соединения, предпочтительно этанол.

5. Способ согласно варианту осуществления 4, в котором указанное соединение формулы (VI) получают, осуществляя следующую стадию (d):

(d) 2-хлор-4-фторбензонитрил и гидрат гидразина реагируют с образованием соединения формулы (VI)

предпочтительно на стадии (d) 2-хлор-4-фторбензонитрил в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF смешивают с гидратом гидразина и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VI);

предпочтительнее температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;

еще предпочтительнее в качестве указанного спиртового растворителя выбирают метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и аналогичные соединения, предпочтительно этанол.

6. Способ согласно варианту осуществления 4, в котором указанное соединение формулы (VII) получают, осуществляя следующую стадию (с):

(с) соединение формулы (VIII) и циклопентилформальдегид реагируют с образованием соединения формулы (VII)

причем R представляет собой C1-6-алкил;

предпочтительно на стадии (с) в соединение формулы (VIII) в спиртовом растворителе, ацетонитриле или THF добавляют циклопентилформальдегид, затем добавляют органическое основание и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VII);

предпочтительнее температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 10 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 2 часов, например, от 2 до 40 часов, от 4 до 24 часов, от 4 до 16 часов, например, 8 часов;

еще предпочтительнее в качестве указанного спиртового растворителя выбирают метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и аналогичные соединения, предпочтительно этанол; в качестве указанного органического основания выбирают триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), тетраметилэтилендиамин, пирролидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N-метилморфолин (NMM) и аналогичные соединения, предпочтительно пирролидин.

7. Способ согласно варианту осуществления 6, в котором указанное соединение формулы (VIII) получают, осуществляя следующую стадию (b):

(b) соединение формулы (VIII) получают, используя соединение формулы (IX) и ROH, предпочтительно соединение формулы (VIII) получают, используя соединение формулы (IX) и ROH в присутствии СО

причем R представляет собой C1-6-алкил;

предпочтительно на стадии (b) в соединение формулы (IX) в ROH, полярный растворитель, органическое основание, и катализатор вводят монооксид углерода и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VIII);

предпочтительнее температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;

еще предпочтительнее в качестве полярного растворителя выбирают N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) и аналогичные соединения, предпочтительно N,N-диметилформамид (DMF); в качестве указанного органического основания выбирают триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), тетраметилэтилендиамин, пирролидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N-метилморфолин (NMM) и аналогичные соединения, предпочтительно триэтиламин; в качестве катализатора выбирают палладиевые катализаторы, в том числе Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂, Pd(dppf)Cl₂, Pd(PPh₃)₄, Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd(OAc)₂, Pd₂(dba)₃, Pd(dba)₂ и аналогичные соединения, предпочтительно Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂.

8. Способ согласно варианту осуществления 7, в котором указанное соединение формулы (IX) получают, осуществляя следующую стадию (а):

(а) соединение формулы (IX) получают, используя соединение формулы (X), предпочтительно соединение формулы (IX) получают, используя соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение

предпочтительно в качестве ацилхлоридного соединения выбирают фосфорилхлорид, кар бонилхлорид и сульфурилхлорид, например, оксихлорид фосфора, ацетилхлорид и тионилхлорид;

предпочтительнее температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа.

9. Способ согласно варианту осуществления 6, в котором указанное соединение формулы (VIII) получают, осуществляя следующие стадии (а) и (b):

(a) соединение формулы (IX) получают, используя соединение формулы (X), предпочтительно соединение формулы (IX) получают, используя соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение,

(b) соединение формулы (VIII) получают, используя соединение формулы (IX) и ROH, предпочтительно соединение формулы (VIII) получают, используя соединение формулы (IX) и ROH в присутствии СО,

причем R представляет собой C_1-6-алкил;

предпочтительно на стадии (а) соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение реагируют с образованием соединения формулы (IX), предпочтительно соединение формулы (X) и оксихлорид фосфора реагируют с образованием соединения формулы (IX); причем в качестве ацилхлоридного соединения выбирают фосфорилхлорид, кар бонилхлорид и сульфурилхлорид, например, оксихлорид фосфора, ацетилхлорид и тионилхлорид; стадия (b) включает: в соединение формулы (IX) в ROH, полярный растворитель, органическое основание и катализатор вводят монооксид углерода и осуществляют реакцию с образованием соединения формулы (VIII);

предпочтительнее на стадии (а) температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 75 до 85°С, например, 80°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа; стадия (b): температура реакции составляет от 40 до 90°С, например, от 70 до 80°С, например, 75°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа;

еще предпочтительнее в качестве полярного растворителя выбирают N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) и аналогичные соединения, предпочтительно N,N-диметилформамид (DMF); в качестве указанного органического основания выбирают триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), тетраметилэтилендиамин, пирролидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N-метилморфолин (NMM) и аналогичные соединения, предпочтительно триэтиламин; в качестве катализатора выбирают палладиевые катализаторы, в том числе Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂, Pd(dppf)Cl₂, Pd(PPh₃)₄, Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd(OAc)₂, Pd₂(dba)₃, Pd(dba)₂ и аналогичные соединения, предпочтительно Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl_2.

10. Способ по любому из вариантов осуществления 1-8, причем в способе также используют соединение формулы (III) для получения соединения формулы (II), в котором осуществляют следующие стадии:

(h) соединение формулы (III) добавляют в раствор кислоты, где оно реагирует образованием соединения формулы (II)

причем в качестве Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин или соответствующие дейтерированные производные;

предпочтительно на стадии (h) соединение формулы (III) смешивают со спиртовым растворителем, добавляют избыток раствора кислоты, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (II);

предпочтительнее температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа;

еще предпочтительнее в качестве указанного спиртового растворителя выбирают метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и аналогичные соединения, предпочтительно этанол; в качестве указанного раствора кислоты могут быть выбраны хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, трифторуксусная кислота и аналогичные соединения, предпочтительно хлористоводородная кислота.

11. Способ по любому из вариантов осуществления 1-8, причем в способе также используют соединение формулы (III) для получения соединения формулы (I) и при этом осуществляют следующие стадии:

(h) соединение формулы (III) добавляют в раствор кислоты, где оно реагирует образованием соединения формулы (II);

(i) соединение формулы (II) и 4-гидроксилпиперидин реагируют с образованием соединения формулы (I), причем в качестве Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин или соответствующие дейтерированные производные;

предпочтительно на стадии (h) соединение формулы (III) смешивают со спиртовым растворителем, добавляют избыток раствора кислоты, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (II); на стадии (i) соединение формулы (II), конденсационный реагент, полярный растворитель, и неполярный растворитель смешивают, затем добавляют органическое основание и 4-гидроксилпиперидин, соответственно, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (I);

предпочтительнее на стадии (h) температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,5 часа, например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа; стадия (i): температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,2 часов, например, от 0,2 до 20 часов, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа;

еще предпочтительнее в качестве указанного спиртового растворителя выбирают метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и аналогичные соединения, предпочтительно этанол; в качестве указанного раствора кислоты могут быть выбраны хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, трифторуксусная кислота и аналогичные соединения, предпочтительно хлористоводородная кислота; в качестве указанного конденсационного реагента выбирают гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), гексафторфосфат бензотриазолил-N,N,N,N-тетраметилурония (HBTU), тетрафторборат O-бензотриазолил-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид/1-гидроксилбензотриазол (EDCI/HOBT), N,N'-дициклогексилкарбодиимид/4-диметиламинопиридин (DCC/DMAP) и аналогичные соединения, предпочтительно гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU); в качестве полярного растворителя выбирают N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) и аналогичные соединения, предпочтительно N-метилпирролидон (NMP); в качестве неполярного растворителя выбирают метиленхлорид, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, хлороформ и аналогичные соединения, предпочтительно метиленхлорид; в качестве указанного органического основания выбирают триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), тетраметилэтилендиамин, пирролидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N-метилморфолин (NMM) и аналогичные соединения, предпочтительно триэтиламин.

12. Способ по любому из вариантов осуществления 1-8, причем в способе также используют соединение формулы (III) для получения соединения формулы (I), в котором осуществляют следующие стадии:

соединение формулы (III) и 4-гидроксилпиперидин реагируют с образованием соединения формулы (I)

причем в качестве Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин или соответствующие дейтерированные производные;

предпочтительно на вышеупомянутой стадии соединение формулы (III), конденсационный реагент, полярный растворитель, и неполярный растворитель смешивают, затем добавляют органическое основание и 4-гидроксилпиперидин, соответственно, и полученная в результате смесь реагирует с образованием соединения формулы (I);

предпочтительнее на вышеупомянутой стадии температура реакции составляет от 0 до 40°С, например, от 20 до 30°С, например, 25°С, продолжительность реакции составляет не менее чем 0,2 часов, например, от 0,2 до 20 часов, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа;

еще предпочтительнее в качестве указанного конденсационного реагента выбирают гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), гексафторфосфат бензотриазолил-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU), тетрафторборат O-бензотриазолил-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид/1-гидроксилбензотриазол (EDCI/HOBT), N,N'-дициклогексилкарбодиимид/4-диметиламинопиридин (DCC/DMAP) и аналогичные соединения, предпочтительно гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU);

в качестве полярного растворителя выбирают N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид (DMA) и аналогичные соединения, предпочтительно N-метилпирролидон (NMP);

в качестве неполярного растворителя выбирают метиленхлорид, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, хлороформ и аналогичные соединения, предпочтительно метиленхлорид;

в качестве указанного органического основания выбирают триэтиламин, диэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), тетраметилэтилендиамин, пирролидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), N-метилморфолин (NMM) и аналогичные соединения, предпочтительно триэтиламин.

13. Соединение формулы (III), которое имеет следующую структуру:

причем в качестве Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин или соответствующие дейтерированные производные.

Согласно настоящему изобретению, в том числе согласно любому из вышеупомянутых вариантов осуществления, C_1-6-алкил означает линейный или разветвленный алкильный радикал, образующийся в результате удаления одного атома водорода из алкана, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 1-метил-2-метилпропил и аналогичные радикалы.

В частности, согласно настоящему изобретению также предложены следующие технические решения:

Техническое решение 1: способ получения (1S,2S)-циклогександиаминовой соли (3S,3aR)-2-(3-xлop-4-циaнo-фeнил)-3-циклoпeнтил-3,3a,4,5-тeтpaгидpo-2H-пиpaзoлo[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты, в котором осуществляют следующие стадии:

При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновую кислоту (1 молярный эквивалент) и (1S,2S)-циклогександиамин (не менее чем 0,4 молярного эквивалента, например, от 0,4 до 10 молярных эквивалентов, от 1 до 4 молярных эквивалентов, например, 2 молярных эквивалента) добавляют в ацетон (не менее чем 8,42 л/1 молярный эквивалент, например, от 8,42 до 210,45 л/1 молярный эквивалент, от 21,04 до 84,18 л/1 молярный эквивалент, например, 42089 мл/1 молярный эквивалент), полученную в результате смесь перемешивают при температуре, составляющей от 10 до 70°С (например, от 10 до 50°С, от 10 до 40°С, от 20 до 30°С, например, 25°С) в течение не менее одного часа (например, от 1 до 48 часов, от 4 до 24 часов, от 8 до 16 часов, например, не менее чем 10 часов), фильтруют и промывают отфильтрованный осадок ацетоном, получая (1S,2S)-циклогександиаминовую соль (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты.

Техническое решение 2: способ получения (1R,2R)-циклогександиаминовой соли (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты, в котором осуществляют следующие стадии:

При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновую кислоту (1 молярный эквивалент) и (1R,2R)-циклогександиамин (не менее чем 0,4 молярного эквивалента, например, от 0,4 до 10 молярных эквивалентов, от 1 до 4 молярных эквивалентов, например, 2 молярных эквивалента) добавляют в ацетон (не менее чем 8,42 л/1 молярный эквивалент, например, от 8,42 до 210,45 л/1 молярный эквивалент, от 21,04 до 84,18 л/1 молярный эквивалент, например, 42089 мл/1 молярный эквивалент), полученную в результате смесь перемешивают при температуре, составляющей от 10 до 70°С (например, от 10 до 50°С, от 10 до 40°С, от 20 до 30°С, например, 25°С) в течение не менее одного часа (например, от 1 до 48 часов, от 4 до 24 часов, от 8 до 16 часов, например, не менее чем 10 часов), фильтруют и дистиллируют собранный маточный раствор, получая (1R,2R)-циклогександиаминовую соль (3S,3aR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты.

Техническое решение 3: способ получения хининовой соли (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты, в котором осуществляют следующие стадии:

При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновую кислоту (1 молярный эквивалент) и хинин (не менее чем 0,2 молярного эквивалента, например, от 0,2 до 5 молярных эквивалентов, от 0,5 до 2 молярных эквивалентов, например, 1 молярный эквивалент) добавляют в этилацетат (не менее чем 5,05 л/1 молярный эквивалент, например, от 5,05 до 126,27 л/1 молярный эквивалент, например, от 12,63 до 50,51 л/1 молярный эквивалент, например, 25253,4 мл/1 молярный эквивалент), полученную в результате смесь перемешивают при температуре, составляющей от 10 до 70°С (например, от 10 до 50°С, от 10 до 40°С, от 20 до 30°С, например, 25°С) в течение не менее одного часа (например, от 1 до 48 часов, от 4 до 24 часов, от 8 до 16 часов, например, не менее чем 10 часов), фильтруют, промывают отфильтрованный осадок этилацетатом и высушивают, получая хининовую соль (3S,3aR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты.

Техническое решение 4: способ получения хинидиновой соли (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты, в котором осуществляют следующие стадии:

При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновую кислоту (1 молярный эквивалент) и хинидин (не менее чем 0,2 молярного эквивалента, например, от 0,2 до 5 молярных эквивалентов, от 0,5 до 2 молярных эквивалентов, например, 1 молярный эквивалент) добавляют в этилацетат (не менее чем 5,05 л/1 молярный эквивалент, например, от 5,05 до 126,27 л/1 молярный эквивалент, например, от 12,63 до 50,51 л/1 молярный эквивалент, например, 25253,4 мл/1 молярный эквивалент), полученную в результате смесь перемешивают при температуре, составляющей от 10 до 70°С (например, от 10 до 50°С, от 10 до 40°С, от 20 до 30°С, например, 25°С) в течение не менее одного часа (например, от 1 до 48 часов, от 4 до 24 часов, от 8 до 16 часов, например, не менее чем 10 часов), фильтруют и дистиллируют собранный маточный раствор, получая хинидиновую соль (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты.

Техническое решение 5: способ по любому из технических решений 1-4, в котором получают 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновую кислоту, осуществляя следующие стадии:

При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), этиловый эфир 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,За,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты (1 молярный эквивалент), метанол (не менее чем 0,18 л/1 молярный эквивалент, например, от 0,18 до 4,49 л/1 молярный эквивалент, от 0,45 до 1,80 л/1 молярный эквивалент, например, 898 мл/1 молярный эквивалент) и тетрагидрофуран (не менее чем 0,36 л/1 молярный эквивалент, например, от 0,36 до 8,98 л/1 молярный эквивалент, от 0,90 до 3,59 л/1 молярный эквивалент, например, 1796 мл/1 молярный эквивалент) смешивают, полученную в результате смесь охлаждают до температуры, составляющей от 0 до 40°С (например, от 0 до 20°С, от 0 до 10°С, например, 5°С);

в полученную в результате смесь добавляют в капельном режиме водный раствор 10% NaOH (не менее чем 0,40 молярного эквивалента, например, от 0,40 до 10,02 молярных эквивалентов, от 1,00 до 4,01 молярных эквивалентов, например, 2 молярных эквивалента), и смесь перемешивают при температуре, составляющей от 0 до 40°С (например, от 0 до 20°С, от 0 до 10°С, например, 5°С) в течение не менее 0,1 часа (например, от 0,1 до 10 часов, от 0,1 до 5 часов, от 0,5 до 2 часов, например, 1 час);

в полученную в результате смесь добавляют в капельном режиме разбавленную хлористоводородную кислоту до тех пор, пока значение рН не составит от 3 до 5, полученную в результате смесь нагревают до температуры, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), перемешивают, фильтруют, промывают отфильтрованный осадок метанолом и высушивают в вакууме, получая 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновую кислоту.

Техническое решение 6: способ согласно техническому решению 5, в котором получают этиловый эфир 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты, осуществляя следующие стадии:

При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), этиловый эфир 6-циклопентилметилен-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-2-карбоновой кислоты (1 молярный эквивалент), 2-хлор-4-гидразинобензонитрил (не менее чем 0,21 молярного эквивалента, например, от 0,21 до 5,22 молярных эквивалентов, от 0,52 до 2,09 молярных эквивалентов, например, 1,05 молярный эквивалент), этанол (не менее чем 0,19 л/1 молярный эквивалент, например, от 0,19 до 4,79 л/1 молярный эквивалент, от 0,48 до 1,92 л/1 молярный эквивалент, например, 958 мл/1 молярный эквивалент) и раствор хлористого водорода в этаноле (в концентрации, составляющей 2,0 моль/л, не менее чем 0,11 л/1 молярный эквивалент, например, от 0,11 до 2,75 л/1 молярный эквивалент, от 0,28 до 1,10 л/1 молярный эквивалент, например, 551 мл/1 молярный эквивалент) смешивают, и полученную в результате смесь нагревают до температуры, составляющей от 40 до 90°С (например, от 70 до 80°С, например, 75°С), и осуществляют реакцию в темноте в течение не менее 3 часов (например, от 3 до 80 часов, от 8 до 48 часов, от 8 до 32 часов, например, 16 часов); полученную в результате смесь охлаждают до температуры, составляющей от 0 до 20°С (например, от 0 до 10°С, например, 5°С), перемешивают, фильтруют в вакууме, отфильтрованный осадок промывают абсолютным этанолом и высушивают в вакууме, получая 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновая кислота этиловый эфир.

Техническое решение 7: способ согласно техническому решению 6, в котором получают 2-хлор-4-гидразинобензонитрил, осуществляя следующие стадии:

При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), 2-хлор-4-фторбензонитрил (1 молярный эквивалент), гидрат гидразина (не менее чем 0,60 молярного эквивалента, например, от 0,60 до 15,04 молярных эквивалентов, от 1,5 до 6,01 молярных эквивалентов, например, 3 молярных эквивалента) и абсолютный этанол (не менее чем 156 г/1 молярный эквивалент, например, от 156 до 3892 г/1 молярный эквивалент, от 389 до 1557 г/1 молярный эквивалент, например, 778 г/1 молярный эквивалент) смешивают; полученную в результате смесь нагревают до температуры, составляющей от 40 до 90°С (например, от 75 до 85°С, например, 80°С), и осуществляют реакцию в течение не менее 0,5 часа (например, от 0,5 до 15 часов, от 1 до 5 часов, например, 3 часа); в полученную в результате смесь добавляют воду (не менее чем 311 г/1 молярный эквивалент, например, от 311 до 7783 г/1 молярный эквивалент, от 778 до 3113 г/1 молярный эквивалент, например, 1557 г/1 молярный эквивалент); полученную в результате смесь охлаждают до температуры, составляющей от 5 до 40°С (например, от 10 до 30°С, например, 20°С), перемешивают, фильтруют в вакууме, отфильтрованный осадок промывают этанолом и влажный отфильтрованный осадок высушивают в вакууме, получая 2-хлор-4-гидразинобензонитрил.

Техническое решение 8: способ согласно техническому решению 6, в котором получают этиловый эфир 6-циклопентилметилен-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-2-карбоновой кислоты, осуществляя следующие стадии:

При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), в автоклав высокого давления помещают 2-хлор-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он (1 молярный эквивалент), абсолютный этанол (не менее чем 0,18 л/1 молярный эквивалент, например, от 0,18 до 4,54 л/1 молярный эквивалент, от 0,45 до 1,82 л/1 молярный эквивалент, например, 908 мл/1 молярный эквивалент), N,N-диметилформамид (DMF) (не менее чем 18 мл/1 молярный эквивалент, например, от 18 до 454 мл/1 молярный эквивалент, от 45 до 182 мл/1 молярный эквивалент, например, 91 мл/1 молярный эквивалент), триэтиламин (не менее чем 1 молярный эквивалент, например, от 1 до 4 молярных эквивалентов, от 0,4 до 10 молярных эквивалентов, например, 2 молярных эквивалента) и Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂ (не менее чем 3 г/1 молярный эквивалент, например, от 3 до 73 г/1 молярный эквивалент, от 7 до 29 г/1 молярный эквивалент, например, 15 г/1 молярный эквивалент); автоклав высокого давления заполняют газообразным СО, давление повышают до уровня, составляющего от 0,5 до 8 МПа (например, от 1 до 4 МПа, например, 2 МПа), нагревают до внутренней температуры, составляющей от 40 до 90°С (например, от 70 до 80°С, например, 75°С) и осуществляют реакцию в течение от 0,5 до 15 часов (например, не менее чем 0,5 часа, от 1 до 5 часов, например, 3 часа); реакционную систему охлаждают до температуры, составляющей приблизительно от 35 до 80°С (например, от 50 до 70°С, например, 60°С), и дистиллируют в вакууме до тех пор, пока не прекращается образование фракций, завершают концентрирование, получая концентрированный раствор; в концентрированный раствор добавляют этилацетат, полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре и фильтруют в вакууме; отфильтрованный осадок промывают этилацетатом, добавляют хлористоводородную кислоту, смесь перемешивают и выдерживают в состоянии покоя для разделения на слои, получая водную фазу и органическую фазу; этилацетат добавляют в водную фазу, смесь перемешивают и выдерживают в состоянии покоя для разделения на слои; органические фазы объединяют и объединенную органическую фазу дистиллируют в вакууме до тех пор, пока не прекращается образование фракций, получая маслянистое вещество, которое непосредственно используют в следующей реакции:

При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), полученное в результате маслянистое вещество и абсолютный этанол (не менее чем 127 мл/1 молярный эквивалент, например, от 127 до 3178 мл/1 молярный эквивалент, от 318 до 1271 мл/1 молярный эквивалент, например, 636 мл/1 молярный эквивалент) смешивают и температуру устанавливают на уровне, составляющем приблизительно 0°С±5°С (например, 0°С±2°С, например, 0°С); в полученную в результате смесь добавляют циклопентилформальдегид (не менее чем 0,2 молярного эквивалента, например, от 0,2 до 5 молярных эквивалентов, от 0,5 до 2 молярных эквивалентов, например, 1 молярный эквивалент). Полученную в результате смесь перемешивают в течение от 2 до 50 минут (например, не менее чем 2 минут, от 5 до 20 минут, например, 10 минут), и температуру устанавливают на уровне, составляющем приблизительно 0°С±5°С (например, 0°С±2°С, например, 0°С). В полученную в результате смесь добавляют в капельном режиме пирролидин (не менее чем 0,12 молярного эквивалента, например, от 0,12 до 3 молярных эквивалентов, от 0,3 до 1,2 молярного эквивалента, например, 0,6 молярного эквивалента), и смесь нагревают до температуры, составляющей от 0 до 40°С (например, от 10 до 30°С, например, 25°С); полученная в результате смесь реагирует в темноте в течение не менее 2 часов (например, от 2 до 40 часов, от 4 до 24 часов, от 4 до 16 часов, например, 8 часов). В полученную в результате смесь добавляют воду; полученную в результате смесь охлаждают до температуры, составляющей от 0 до 20°С (например, от 0 до 10°С, например, 5°С), перемешанный в течение не менее 0,1 часов (например, от 0,1 до 10 часов, от 0,5 до 2 часов, например, 1 час), и фильтруют в вакууме. Отфильтрованный осадок промывают смешанным растворителем, содержащим этанол и воду, и высушивают в вакууме, получая этиловый эфир 6-циклопентилметилен-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-2-карбоновой кислоты.

Техническое решение 9: способ согласно техническому решению 8, в котором получают 2-хлор-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он, осуществляя следующие стадии:

При комнатной температуре в смесь, содержащую 7,8-дигидро-1Н,6Н-хинолин-2,5-дион (1 молярный эквивалент) и ацетонитрил (не менее чем 261 г/1 молярный эквивалент, например, от 261 до 6527 г/1 молярный эквивалент, от 653 до 2611 г/1 молярный эквивалент, например, 1305 г/1 молярный эквивалент), добавляют оксихлорид фосфора (не менее чем 0,34 молярного эквивалента, например, от 0,34 до 8,51 молярных эквивалентов, от 0,85 до 3,4 молярных эквивалентов, например, 1,7 молярного эквивалента). Полученную в результате смесь нагревают до температуры, составляющей от 40 до 90° (например, от 75 до 85°С, например, 80°С), и осуществляют реакцию в течение не менее 0,5 часа (например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа). Затем полученную в результате смесь охлаждают до температуры, составляющей от 30 до 65°С (например, от 50 до 60°С, например, 55°С), и дистиллируют в вакууме, удаляя от 25 до 100 мас.% (например, от 50 до 85 мас.%, например, 75 мас.%) растворителя, и после этого смесь охлаждают до температуры, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С). Добавляют воду для гашения реакции, перемешивание продолжают при температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С). Используя водный раствор NaOH, смесь доводят до значения рН, составляющего от 5 до 7, и полученную в результате смесь охлаждают до температуры, составляющей от 0 до 10°С, перемешивают и фильтруют. Отфильтрованный осадок промывают водой и высушивают в вакууме, получая 2-хлор-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он.

Техническое решение 10: способ согласно техническому решению 1, в котором полученная (1S,2S)-циклогександиаминовая соль (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты является пригодной для применения в получении (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты, и при этом осуществляют следующие стадии:

При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), (1S,2S)-циклогександиаминовую соль (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты (1 молярный эквивалент) и этанол (не менее чем 0,64 л/1 молярный эквивалент, например, от 0,64 до 16,05 л/1 молярный эквивалент, от 1,61 до 6,42 л/1 молярный эквивалент, например, 3210 мл/1 молярный эквивалент) добавляют в раствор 1 моль/л хлористоводородной кислоты (не менее чем 0,21 молярного эквивалента, например, от 0,21 до 5,35 молярных эквивалентов, от 0,54 до 2,14 молярных эквивалентов, например, 1,07 молярного эквивалента); полученную в результате смесь перемешивают при температуре, составляющей от 0 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), в течение не менее 0,5 часа (например, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа), и фильтруют; отфильтрованный осадок промывают этанолом и высушивают в вакууме, получая (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновую кислоту.

Техническое решение 11: способ согласно техническому решению 10, в котором полученная (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновая кислота является пригодной для применения в получении 2-хлор-4-[(3S,3аR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксилпиперидин-1-карбонил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрила, и при этом осуществляют следующие стадии:

При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновую кислоту (1 молярный эквивалент), гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU) (не менее чем 0,24 молярного эквивалента, например, от 0,24 до 6 молярных эквивалентов, от 0,6 до 2,4 молярных эквивалентов, например, 1,2 молярного эквивалента), метиленхлорид (не менее чем 0,42 л/1 молярный эквивалент, например, от 0,42 до 10,52 л/1 молярный эквивалент, от 1,05 до 4,21 л/1 молярный эквивалент, например, 2104 мл/1 молярный эквивалент), N-метилпирролидон (NMP) (не менее чем 84 мл/1 молярный эквивалент, например, от 84 до 2104 мл/1 молярный эквивалент, от 210 до 842 мл/1 молярный эквивалент, например, 421 мл/1 молярный эквивалент) и триэтиламин (не менее чем 0,3 молярного эквивалента, например, от 0,3 до 7,5 молярных эквивалентов, от 0,75 до 3 молярных эквивалентов, например, 1,5 молярного эквивалента) смешивают; полученную в результате смесь перемешивают при температуре, составляющей от 0 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С) в течение не менее 3 минут (например, от 3 до 300 минут, от 15 до 60 минут, например, 30 минут); затем раствор 4-гидроксилпиперидина (не менее чем 0,24 молярного эквивалента, например, от 0,24 до 6 молярных эквивалентов, от 0,6 до 2,4 молярных эквивалентов, например, 1,2 молярного эквивалента) в метиленхлориде (не менее чем 168 мл/1 молярный эквивалент, например, от 168 до 4209 мл/1 молярный эквивалент, от 421 до 1684 мл/1 молярный эквивалент, например, 842 мл/1 молярный эквивалент) добавляют в капельном режиме в описанную выше смесь; полученную в результате смесь перемешивают при температуре, составляющей от 0 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С) в течение не менее 0,2 часа (например, от 0,2 до 20 часов, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа); в полученную в результате смесь добавляют водный хлористоводородная раствор кислоты, и смесь перемешивают, выдерживают в состоянии покоя для разделения на слои, получая органическую фазу; в полученную в результате органическую фазу добавляют водный раствор карбоната натрия, смесь перемешивают и выдерживают в состоянии покоя для разделения на слои, получая органическую фазу; в полученную в результате органическую фазу добавляют водный раствор, и смесь перемешивают и выдерживают в состоянии покоя для разделения на слои, получая органическую фазу; органическую фазу испаряют досуха, получая маслянистое вещество; маслянистое вещество и изопропанол (не менее чем 1,01 кг/1 молярный эквивалент, например, от 1,01 до 25,26 кг/1 молярный эквивалент, от 2,53 до 10,10 кг/1 молярный эквивалент, например, 5,05 кг/1 молярный эквивалент) смешивают и нагревают до температуры, составляющей от 50 до 90°С (например, от 75 до 85°С, например, 80°С); полученный в результате прозрачный раствор и охлаждают до температуры, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), перемешивают в течение не менее 0,3 часа (например, от 0,3 до 30 часов, от 1,5 до 6 часов, например, 3 часа) и фильтруют; отфильтрованный осадок промывают изопропанолом и высушивают в вакууме, получая 2-хлор-4-[(3S,3аR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксилпиперидин-1-карбонил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрил.

Техническое решение 12: способ согласно техническому решению 1, в котором полученная (1S,2S)-циклогександиаминовая соль (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты является пригодной для применения в получении 2-хлор-4-[(3s,3аR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксилпиперидин-1-карбонил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрила, и при этом осуществляют следующие стадии:

При температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), (1S,2S)-циклогександиаминовая соль (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты (1 молярный эквивалент), гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU) (не менее чем 0,24 молярного эквивалента, например, от 0,24 до 6 молярных эквивалентов, от 0,6 до 2,4 молярных эквивалентов, например, 1,2 молярного эквивалента), метиленхлорид (не менее чем 0,42 л/1 молярный эквивалент, например, от 0,42 до 10,52 л/1 молярный эквивалент, от 1,05 до 4,21 л/1 молярный эквивалент, например, 2104 мл/1 молярный эквивалент), N-метилпирролидон (NMP) (не менее чем 84 мл/1 молярный эквивалент, например, от 84 до 2104 мл/1 молярный эквивалент, от 210 до 842 мл/1 молярный эквивалент, например, 421 мл/1 молярный эквивалент) и триэтиламин (не менее чем 0,3 молярного эквивалента, например, от 0,3 до 7,5 молярных эквивалентов, от 0,75 до 3 молярных эквивалентов, например, 1,5 молярного эквивалента) смешивают; полученную в результате смесь перемешивают при температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С) в течение не менее 3 минут (например, от 3 до 300 минут, от 15 до 60 минут, например, 30 минут); затем раствор 4-гидроксилпиперидина (не менее чем 0,24 молярного эквивалента, например, от 0,24 до 6 молярных эквивалентов, от 0,6 до 2,4 молярных эквивалентов, например, 1,2 молярных эквивалента) в метиленхлориде (не менее чем 168 мл/1 молярный эквивалент, например, от 168 до 4209 мл/1 молярный эквивалент, от 421 до 1684 мл/1 молярный эквивалент, например, 842 мл/1 молярный эквивалент) добавляют в капельном режиме в описанную выше смесь; полученную в результате смесь перемешивают при температуре, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С) в течение не менее 0,2 часа (например, от 0,2 до 20 часов, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 5 часов, например, 2 часа); в полученную в результате смесь добавляют водный раствор хлористоводородной кислоты, смесь перемешивают, выдерживают в состоянии покоя для разделения на слои, получая органическую фазу; в полученную в результате органическую фазу добавляют водный раствор карбоната натрия, смесь перемешивают, выдерживают в состоянии покоя для разделения на слои, получая органическую фазу; в полученную в результате органическую фазу добавляют водный раствор, смесь перемешивают, выдерживают в состоянии покоя для разделения на слои, получая органическую фазу; органическую фазу испаряют досуха, получая маслянистое вещество; маслянистое вещество и изопропанол (не менее чем 1,01 кг/1 молярный эквивалент, например, от 1,01 до 25,26 кг/1 молярный эквивалент, от 2,53 до 10,10 кг/1 молярный эквивалент, например, 5,05 кг/1 молярный эквивалент) смешивают и нагревают до температуры, составляющей от 50 до 90°С (например, от 75 до 85°С, например, 80°С); полученный в результате прозрачный раствор и охлаждают до температуры, составляющей от 10 до 40°С (например, от 20 до 30°С, например, 25°С), перемешивают в течение не менее 0,3 часа (например, от 0,3 до 30 часов, от 1,5 до 6 часов, например, 3 часа) и фильтруют; отфильтрованный осадок промывают изопропанолом и высушивают в вакууме, получая 2-хлор-4-[(3S,3аR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксилпиперидин-1-карбонил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрил.

Для способа получения соединения, представляющего собой (3S,3aR)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин, описанный в настоящем изобретении, на стадии разделения способ разделения с применением хирального основания заменяет разделение с применением сверхкритической жидкостной хроматографии, и в результате этого осуществляется крупномасштабное промышленное производство, и сокращаются расходы; полный выход способа увеличивается приблизительно в семь раз; способ последующей обработки упрощается, становится безопасным и позволяет осуществлять регулирование качества и сокращение расходов.

Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения

Далее представленное выше содержание настоящего изобретения будет описано более подробно посредством конкретных вариантов осуществления в форме примеров.

Однако не следует понимать, что объем вышеупомянутого объекта настоящего изобретения ограничен следующими вариантами осуществления.

Пример 1. Получение 2-хлор-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-она

При комнатной температуре 50 г 7,8-дигидро-1Н,6Н-хинолин-2,5-диона (1,0 экв.), и 400 г ацетонитрила помещали в реакционный резервуар. Добавляли 79,8 г оксихлорида фосфора (1,7 экв.). Реакционный резервуар нагревали до внутренней температуры, составляющей 80°С. Реакцию осуществляли в течение 2 часов. Реакционный резервуар охлаждали до температуры, составляющей 55°С. 300 г растворителя удаляли посредством дистилляции в вакууме. После завершения дистилляции реакционную смесь охлаждали до температуры, составляющей 25°С, и добавляли воду для гашения реакционной смеси. После завершения добавления воды смесь дополнительно перемешивали при 25°С и добавляли водный раствор NaOH при 25°С для установления рН на уровне от 5 о 7. Полученную в результате смесь охлаждали, перемешивали и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали водой и высушивали в вакууме, получая 2-хлор-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-он (49 г) в форме беловатого вещества с выходом, составляющим приблизительно 88%.

Масс-спектр (М+1): 182

Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, 400 МГц): δ 8,17 (1H, д), 7,51 (1H, д), 3,05 (2Н, т), 2,65 (2Н, т), 2,07-2,13 (2Н, м).

Пример 2. Получение этилового эфира 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-2-карбоновой кислоты

При 25°С в автоклав высокого давления помещали добавленный 40 г 2-хлор-7,8-дигидро-6Н-хинолин-5-она (1,0 экв.), 200 мл абсолютного этанола, 20 мл DMF, 44,5 г триэтиламина (2,0 экв.) и 3,2 г Pd(dppf)Cl₂⋅H₂Cl₂. Автоклав высокого давления заполняли газообразным СО, давление повышали до 2 МПа и осуществляли нагревание до внутренней температуры, составляющей 75°С. Реакцию осуществляли в течение 3 часов до завершения реакции. Систему охлаждали до температуры, составляющей приблизительно 60°С, и осуществляли дистилляцию в вакууме до прекращения образования новых фракций. После завершения концентрирования добавляли этилацетат. Смесь перемешивали при комнатной температуре и фильтровали в вакууме. Отфильтрованный осадок промывали этилацетатом. Маточные растворы объединяли и добавляли хлористоводородную кислоту. Смесь перемешивали и выдерживали в состоянии покоя для разделения на слои, получая водную фазу и органическую фазу. Этилацетат добавляли в водную фазу, смесь перемешивали и выдерживали в состоянии покоя для разделения на слои. Органические фазы объединяли, и объединенную органическую фазу дистиллировали в вакууме до прекращения образования новых фракций, получая черное маслянистое вещество (приблизительно 50 г), которое непосредственно использовали в реакции на следующей стадии. Масс-спектр (М+1): 220.

Спектр ЯМР ¹H (DMSO-d₆, 400 МГц): δ 8,32 (1H, д), 8,00 (1H, д), 4,35-4,40 (2Н, к), 3,14 (2Н, т), 2,71 (2Н, т), 2,10-2,17 (2Н, м), 1,34 (3Н, т).

Пример 3. Получение этилового эфира 6-циклопентилметилен-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-2-карбоновой кислоты

При 25°С в реакционный резервуар помещали 50 г неочищенного этилового эфира 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-2-карбоновой кислоты и 140 мл абсолютного этанола. Температуру устанавливали на уровне, составляющем приблизительно 0°С. В реакционный резервуар добавляли 21,7 г циклопентилформальдегида (1,0 экв.). После завершения добавления смесь перемешивали в течение 10 минут. Температуру устанавливали на уровне, составляющем приблизительно 0°С. В реакционный резервуар добавляли в капельном режиме 9,4 г пирролидина (0,6 экв.). Систему нагревали до 25°С и осуществляли реакцию в темноте в течение 8 часов. Добавляли воду. Реакционную смесь охлаждали до температуры, составляющей 5±5°С, перемешивали в течение 1 часа и фильтровали в вакууме. Отфильтрованный осадок промывали смешанным растворителем, содержащим этанол и воду, и высушивали в вакууме, получая этиловый эфир 6-циклопентилметилен-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-2-карбоновой кислоты (47,6 г) в форме бледно-желтого твердого вещества, причем выход на двух стадиях составлял приблизительно 72%.

Масс-спектр (М+1): 300

Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, 400 МГц): δ 8,38 (1Н, д), 8,03 (1H, д), 6,78 (1Н, д), 4,35-4,40 (2Н, к), 3,13 (2Н, т), 2,87-2,93 (3Н, м), 1,61-1,88 (6Н, м), 1,34-1,40 (5Н, т).

Пример 4. Получение 2-хлор-4-гидразинобензонитрила

При 25°С в реакционный резервуар помещали 40 г 2-хлор-4-фторбензонитрила (1,0 экв.), 45,5 г гидрата гидразина (3,0 экв., 85%) и 200 г абсолютного этанола. Смесь нагревали до 80°С и осуществляли реакцию в течение 3 часов. Добавляли 400 г воды. Смесь охлаждали до температуры, составляющей 20°С, перемешивали и фильтровали в вакууме. Отфильтрованный осадок промывали этанолом, и влажный отфильтрованный осадок высушивали в вакууме, получая 2-хлор-4-гидразинобензонитрил (приблизительно 40 г) в форме белого твердого вещества, причем выход составлял приблизительно 92%.

Масс-спектр (М+1): 168

Спектр ЯМР ¹H (DMSO-d₆, 400 МГц): δ 8,09 (1Н, с), 7,49 (1Н, д), 6,91 (1Н, с), 6,69 (1H, д), 4,40 (2Н, с).

Пример 5. Получение этилового эфира 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-1]хинолин-7-карбоновой кислоты

При 25°С в реакционный резервуар помещали 20 г этилового эфира 6-циклопентилметилен-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-2-карбоновой кислоты (1,0 экв.), 11,7 г 2-хлор-4-гидразинобензонитрила (1,05 экв.), 64 мл этанола и 36,8 мл раствора хлористого водорода в этаноле (2,0 моль/л). Смесь нагревали до внутренней температуры, составляющей 75°С, осуществляли реакцию в темноте в течение 16 часов, затем охлаждали до температуры, составляющей 5±5°С, перемешивали и фильтровали в вакууме. Отфильтрованный осадок промывали абсолютным этанолом и высушивали в вакууме, получая этиловый эфир 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты (22,5 г) в форме желтого твердого вещества, причем выход составлял приблизительно 75%.

Масс-спектр (М+1): 449

Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, 400 МГц): δ,47 (1H, д), 7,95 (1H, д), 7,71 (1H, д), 7,45 (1H, с), 7,27 (1Н, д), 5,01-5,05 (1H, м), 4,34-4,39 (2Н, к), 3,67-3,74 (1H, м), 3,02-3,19 (2Н, м), 1,40-2,30 (14Н, м).

Пример 6. Получение 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты

При 25°С в реакционный резервуар помещали 7 г этилового эфира 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты (1,0 экв.), 14 мл метанола и 28 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь охлаждали до температуры, составляющей 5±5°С.12,5 г водного раствора 10% NaOH (2,0 экв.) добавляли в капельном режиме. Смесь перемешивали при 5±5°С в течение 1 часа. Разбавленную хлористоводородную кислоту добавляли в капельном режиме до значения рН, составляющего от 3 до 5. Полученную в результате смесь нагревали до 25±5°С, перемешивали и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали метанолом и высушивали в вакууме, получая 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновую кислоту (6,23 г) в форме желтого твердого вещества, причем выход составлял приблизительно 95%.

Масс-спектр (М+1): 421

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃-d₃, 400 МГц): δ 8,54 (1Н, д), 8,12 (1H, д), 7,47 (1H, д), 7,33 (1H, с), 7,03 (1H, д), 4,72-4,76 (1Н, м), 3,05-3,62 (3Н, м), 1,23-2,43 (11Н, м).

Пример 7. Получение (1S,2S)-циклогександиаминовой соли (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты

При 25°С в реакционный резервуар помещали 5,0 г 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты (1,0 экв.) и 2,71 г (1S,2S)-циклогександиамина (2,0 экв.). Добавляли 500 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение не менее 10 часов и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали ацетоном. Из отфильтрованного осадка получали образец, который направляли на исследование методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), что продемонстрировало хиральную чистоту PSC/1, составляющую не менее чем 95%. Отфильтрованный осадок высушивали в вакууме, получая (1S,2S)-циклогександиаминовая соль (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты (2,3 г) в форме желтого твердого вещества, причем выход составлял приблизительно 35%. Продукт был получен в форме жидкой фазы и соответствовал контрольному образцу.

Масс-спектр (М+1): 421

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃-d₃, 400 МГц): δ 8,35 (1Н, д), 8,04 (1H, д), 7,43 (1H, д), 7,27 (1H, с), 6,96 (1H, д), 4,60-4,64 (1Н, м), 2,90-3,84 (5Н, м), 1,01-2,41 (23Н, м).

Пример 8. Получение (1R,2R)-циклогександиаминовой соли (3S,3aR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты

Согласно способу, описанному в примере 7, реакционную смесь фильтровали и собранный маточный раствор дистиллировали, получая (1R,2R)-циклогександиаминовая соль (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты, которую направляли на исследование методом ВЭЖХ, что продемонстрировало хиральную чистоту PSC/1, составляющую не менее чем 95%.

Пример 9. Получение хининовой соли (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты

При 25°С в реакционный резервуар помещали 5,0 г 2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты (1 экв.) и 3,8 г хинина (1 экв.). Добавляли этилацетат (300 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение не менее 10 часов и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали этилацетатом и высушивали, получая хининовую соль (3S,3aR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты, которую направляли на исследование методом ВЭЖХ, что продемонстрировало хиральную чистоту PSC/1, составляющую не менее чем 75%.

Пример 10. Получение хинидиновой соли (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты Согласно способу, описанному в примере 9, реакционную смесь фильтровали и собранный маточный раствор дистиллировали, получая хинидиновую соль (3S,3aR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты, которую направляли на исследование методом ВЭЖХ, что продемонстрировало хиральную чистоту PSC/1, составляющую не менее чем 75%.

Пример 11. Получение (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты

При 25°С в реакционный резервуар помещали 5 г (1S,2S)-циклогександиаминовой соли (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты (1,0 экв.) и 30 мл этанола. Добавляли 10 мл раствора хлористоводородной кислоты (1 моль/л, 1,07 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали этанолом. Из отфильтрованного осадка отбирали образец. Отфильтрованный осадок высушивали в вакууме, получая (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновую кислоту (3,7 г) в форме желтого твердого вещества, причем выход составлял 94%.

Пример 12. Получение 2-хлор-4-[(3S,3аR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксилпиперидин-1-карбонил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил] бензонитрила

При 25°С в реакционный резервуар помещали 10 г (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты (1,0 экв.), 10,8 г гексафторфосфата 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU) (1,2 экв.), 50 мл метиленхлорида и 10 мл NMP. Добавляли 3,6 г триэтиламина (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 30 минут.

2,9 г 4-гидроксилпиперидина (1,2 экв.) сначала растворяли в 20 мл метиленхлорида и затем добавляли в капельном режиме в реакционный резервуар. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов и отбирали образец. Добавляли водный раствор хлористоводородной кислоты. Смесь перемешивали и выдерживали в состоянии покоя для разделения на слои. Добавляли водный раствор карбоната натрия. Смесь перемешивали и выдерживали в состоянии покоя для разделения на слои. Добавляли водный раствор. Смесь перемешивали, выдерживают в состоянии покоя для разделения на слои. Органическую фазу испаряли досуха, получая 18 г желто-коричневого маслянистого вещества. Это маслянистое вещество и 120 г изопропанола в качестве растворителя помещали в реакционный резервуар и нагревали до 80°С. Полученный в результате прозрачный раствор охлаждали до температуры, составляющей 25°С, а затем смесь перемешивали в течение более чем 3 часов и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали изопропанолом и высушивали в вакууме, получая 2-хлор-4-[(3S,3аR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксилпиперидин-1-карбонил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрил (8,4 г) в форме желтого твердого вещества, причем выход составлял приблизительно 70%. Продукт был получен в форме жидкой фазы и соответствовал контрольному образцу.

Пример 13. Получение 2-хлор-4-[(3S,3аR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксилпиперидин-1-карбонил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил] бензонитрила

Согласно способу, описанному в примере 12, осуществляли реакцию (1S,2S)-циклогександиаминовой соли (3S,3аR)-2-(3-хлор-4-циано-фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-7-карбоновой кислоты и 4-гидроксилпиперидин, получая 2-хлор-4-[(3S,3аR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксилпиперидин-1-карбонил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрил.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (III). Соединение формулы (III) получают, осуществляя показанную ниже стадию (g): На стадии (g) соединение формулы (IV) и хиральное основание Y реагируют с образованием соединения формулы (III). В качестве указанного хирального основания Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин. Предлагаемый способ позволяет повысить полный выход и производительность, а также является более безопасным. Изобретение относится также к соединению формулы (III). 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 13 пр.

1. Способ получения соединения формулы (III), причем соединение формулы (III) получают, осуществляя следующую стадию (g):

(g) соединение формулы (IV) и хиральное основание Y реагируют с образованием соединения формулы (III)

,

причем в качестве указанного хирального основания Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин.

2. Способ по п. 1, в котором указанная стадия (g) представляет собой реакцию в кетонном растворителе, сложноэфирном растворителе или тетрагидрофуране.

3. Способ по п. 1 или 2, в котором соединение формулы (IV) получают, осуществляя следующую стадию (f):

(f) соединение формулы (V) гидролизуется с образованием соединения формулы (IV)

причем R представляет собой C_1-6-алкил.

4. Способ по п. 3, в котором указанное соединение формулы (V) получают, осуществляя следующую стадию (e):

(e) соединение формулы (VII) и соединение формулы (VI) реагируют с образованием соединения формулы (V)

причем R представляет собой C_1-6-алкил.

5. Способ по п. 4, в котором указанное соединение формулы (VI) получают, осуществляя следующую стадию (d):

(d) 2-хлор-4-фторбензонитрил и гидрат гидразина реагируют с образованием соединения формулы (VI)

.

6. Способ по п. 4, в котором указанное соединение формулы (VII) получают, осуществляя следующую стадию (c):

(c) соединение формулы (VIII) и циклопентилформальдегид реагируют с образованием соединения формулы (VII)

причем R представляет собой C_1-6-алкил.

7. Способ по п. 6, в котором указанное соединение формулы (VIII) получают, осуществляя следующую стадию (b):

(b) соединение формулы (VIII) получают, используя соединение формулы (IX) и ROH, предпочтительно соединение формулы (VIII) получают, используя соединение формулы (IX) и ROH в присутствии CO

причем R представляет собой C_1-6-алкил.

8. Способ по п. 7, в котором указанное соединение формулы (IX) получают, осуществляя следующую стадию (a):

(a) соединение формулы (IX) получают, используя соединение формулы (X), предпочтительно соединение формулы (IX) получают, используя соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение

,

причем в качестве ацилхлоридного соединения выбирают фосфорилхлорид, карбонилхлорид и сульфурилхлорид.

9. Способ по п. 6, в котором указанное соединение формулы (VIII) получают, осуществляя следующие стадии (a) и (b):

(a) соединение формулы (IX) получают, используя соединение формулы (X), предпочтительно соединение формулы (IX) получают, используя соединение формулы (X) и ацилхлоридное соединение, причем в качестве ацилхлоридного соединения выбирают фосфорилхлорид, карбонилхлорид и сульфурилхлорид;

(b) соединение формулы (VIII) получают, используя соединение формулы (IX) и ROH, предпочтительно соединение формулы (VIII) получают, используя соединение формулы (IX) и ROH в присутствии CO

,

причем R представляет собой C_1-6-алкил.

10. Способ по любому из пп. 1-8, причем в способе также используют соединение формулы (III) для получения соединения формулы (II) и при этом осуществляют следующие стадии:

(h) соединение формулы (III) добавляют в раствор кислоты, где оно реагирует с образованием соединения формулы (II)

,

причем в качестве Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин.

11. Способ по любому из пп. 1-8, причем в способе также используют соединение формулы (III) для получения соединения формулы (I), в котором осуществляют следующие стадии:

(h) соединение формулы (III) добавляют в раствор кислоты, где оно реагирует с образованием соединения формулы (II),

(i) соединение формулы (II) и 4-гидроксилпиперидин реагируют с образованием соединения формулы (I), причем в качестве Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин.

12. Способ по любому из пп. 1-8, причем в способе также используют соединение формулы (III) для получения соединения формулы (I), в котором осуществляют следующие стадии:

соединение формулы (III) и 4-гидроксилпиперидин реагируют с образованием соединения формулы (I)

,

причем в качестве Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин.

13. Соединение формулы (III), которое имеет следующую структуру:

,

причем в качестве Y выбирают (1S,2S)-циклогександиамин, (1R,2R)-циклогександиамин, хинин, хинидин.