СПОСОБ И УСТРОЙСТВО ДЛЯ ПРОЦЕССА СТЕРИЛИЗАЦИИ ПОЛИЭФИРА Российский патент 2022 года по МПК A61L2/08 B65D81/18 

Предпосылки создания изобретения

Биоматериалы, предназначенные для применения в медицинских целях, нуждаются в стерилизации перед использованием. В одном из способов стерилизация осуществляется путем использования электронно-пучкового (ЭП) излучения. Однако ЭП-стерилизация биоматериалов, таких как биоразлагаемые полиэфиры, может иметь следствием вредные побочные эффекты, могущие препятствовать ее использованию.

Раскрытие изобретения

Одним объектом изобретения является тара (упаковочный комплект) для ориентирования и охлаждения полиэфира в ходе процесса его стерилизации. Тара включает ряд пакетов, каждый из которых содержит гранулы полиэфира, и корпус, определяющий гнездо (вместилище) для приема ряда пакетов. Корпус определяет верхнюю область, расположенную над гнездом, нижнюю область, расположенную под гнездом в целом напротив верхней области, и имеет несколько стенок (граней), расположенных вокруг гнезда между верхней и нижней областями. Корпус включает по меньшей мере одну перегородку, расположенную между соседними пакетами с целью их разделения, и отсек, расположенный с внутренней стороны по меньшей мере одной из нескольких стенок. В этом отсеке размещается средство охлаждения. Средство охлаждения не расположено непосредственно над и непосредственно под гнездом, так что гнездо может подвергаться облучению сверху вниз или снизу вверх без прохождения излучения сквозь средство охлаждения.

Другим объектом изобретения является способ стерилизации полиэфира, который включает облучение пучком электронов полиэфира, имеющего температуру стеклования (T_g), причем температуру полиэфира поддерживают ниже его T_g с помощью средства охлаждения, а пучок электронов не проходит сквозь это средство.

Другим объектом изобретения является способ стерилизации полиэфира, который включает облучение полиэфира пучком электронов, а полиэфир помещен в пакет, по существу не содержащий кислорода.

Краткое описание чертежей

На чертежах показано:

фиг. 1 - перспективное изображение с пространственным разделением деталей упаковочной системы, содержащей тару для ориентирования и охлаждения полиэфира в ходе процесса стерилизации и контейнер для хранения и транспортировки тары,

фиг. 2 - вид сбоку тары, показанной на фиг. 1,

фиг. 3 - вид тары в разрезе вдоль линии 3-3, показанной на фиг. 2,

фиг. 4 - вид тары в разрезе вдоль линии 4-4, показанной на фиг. 2,

фиг. 5 - вид сверху первой перегородки для тары, показанной на фиг. 2,

фиг. 6 - вид сверху второй перегородки для тары, показанной на фиг. 2,

фиг. 7 - график, показывающий влияние дозы облучения пучком электронов на характеристическую вязкость (ХВ) различных полиэфиров,

фиг. 8 - ряд изображений, показывающих: А) необработанный полиэфир, В) полиэфир, обработанный дозой 25 кГр, С) полиэфир, обработанный дозой 25 кГр с использованием сухого льда в качестве средства охлаждения.

Подробное описание изобретения

Прежде чем приступить к подробному описанию вариантов осуществления изобретения, следует отметить, что изобретение не ограничивается в своем применении деталями конструкции и конфигурацией компонентов, представленных в нижеследующем описании или показанных на приложенных чертежах. Возможны и другие варианты осуществления изобретения, которое может быть реализовано на практике разными способами.

1. Термины и определения

Если не указано иное, то все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют значение, общеупотребительное для специалистов средней квалификации в данной области. В случае противоречия приоритет имеет настоящее описание, включая определения. Предпочтительными способами и материалами являются способы и материалы, представленные в нижеследующем описании, хотя при практическом применении или тестировании настоящего изобретения могут использоваться схожие или эквивалентные способы и материалы. Все публикации, патентные заявки, патенты и прочие источники информации, упомянутые в настоящем описании, полностью включены в него посредством ссылок. Материалы, способы и примеры, представленные в настоящем описании, приведены лишь в иллюстративных целях и не подразумевают никаких оограничений.

В контексте настоящего описания термины "содержат(-ит)", "включают(-ет)", "имеющий", "имеет", "может", "вмещают(-ет)" и их варианты подразумевают их использование в качестве неограничивающих переходных фраз, терминов или слов, не исключающих возможности совершения дополнительных действий или добавления конструктивных элементов. Если из контекста не следует с очевидностью иное, то формы в единственном числе включают ссылки на формы в множественном числе. Настоящее изобретение также распространяется на другие варианты осуществления, "содержащие", "включающие в себя" и "по существу включающие в себя", в явном или неявном виде, варианты осуществления или элементы, представленные в настоящем описании.

Союз "или" подразумевает включение любых и всех комбинаций одного или более перечисленных элементов, связанных этим союзом. Например, фраза "устройство содержит А или В" может относиться к устройству, у которого присутствует А, но отсутствует В, устройству, у которого присутствует В, но отсутствует А, либо к устройству, у которого присутствуют и А, и В. Фразы "по меньшей мере одно из А, В, … и N" или "по меньшей мере одно из А, В, … N" либо их комбинации определяют в самом широком смысле один или более элементов, выбранных из группы, содержащей А, В, … и N, то есть любую комбинацию одного или более элементов А, В, … или N, включающую любой элемент в отдельности или в комбинации с одним или более других элементов и могущую также включать дополнительные элементы, не упомянутые в списке.

Модификатор "приблизительно", используемый в сочетании с количеством, включает указанную численную величину и имеет значение, определяемое контекстом (например, он включает по меньшей мере долю погрешности, связанной с измерением конкретной численной величины). Модификатор "приблизительно" следует также рассматривать как вводящий диапазон, определяемый абсолютными значениями в двух конечных точках. Например, выражение "от приблизительно 2 до приблизительно 4" также относится к диапазону "от 2 до 4." Термин "приблизительно" может означать плюс или минус 10% от указанного числа. Например, "приблизительно 10%" может указывать на диапазон от 9% до 11%, а "приблизительно 1" - от 0,9 до 1,1. Другие значения "приблизительно" могут вытекать из контекста и означать, например, округление: "приблизительно 1" может также означать диапазон от 0,5 до 1,4.

Термин "по существу бескислородный" или "по существу не содержащий кислород " в контексте настоящего описания означает "в значительной степени бескислородный" или "почти бескислородный" с учетом ограничений, присущих процессам вакуумной упаковки, в которых происходит удаление кислорода из какого-либо пространства. "По существу бескислородный" может относиться к содержанию кислорода менее 5 ppm, менее 4 ppm, менее 3 ppm, менее 2 ppm, менее 1 ppm, менее 0,9 ppm, менее 0,8 ppm, менее 0,7 ppm, менее 0,6 ppm, менее 0,5 ppm, менее 0,4 ppm, менее 0,3 ppm, менее 0,2 ppm, менее 0,1 ppm, менее 0,05 ppm, менее 0,01 ppm или 0 ppm.

2. Упаковочные системы

На фиг. 1 показана упаковочная система 10, содержащая тару 12 для ориентирования и охлаждения полиэфира в ходе процесса стерилизации и контейнер 14 для хранения, транспортировки и охлаждения тары 12.

Контейнер 14 включает в себя каркас 16, например картонную коробку или другой конструктивный компонент или материал, определяющий внутреннее пространство 18 и внешнее пространство 20. Каркас 16 может быть сформирован из других бумажных материалов или конструктивно выполнен иначе и из иных материалов, таких как полимер. Каркас 16 в целом определяет оболочку для тары 12, размещаемого во внутреннем пространстве 18 каркаса 16. Показанный на чертеже каркас 16 конструктивно представляет собой шестигранный, в частности прямоугольный, параллелепипед. В другом конструктивном исполнении каркас 16 может иметь другую форму. В иллюстрируемой конструкции контейнер 14 имеет габаритные размеры приблизительно 26 дюймов (длина L1) на приблизительно 15 дюймов (высота H1) на приблизительно 24 дюйма (ширина W1). Применительно к размерам упаковочной системы, тары, контейнера и т.д. термин "приблизительно" следует понимать как означающий плюс-минус 2 дюйма. В других конструкциях длина L1 составляет от 22 до 30 дюймов, высота H1 - от 11 до 19 дюймов и ширина W1 - от 20 до 28 дюймов. В прочих конструкциях возможны любые подходящие размеры, не превышающие 60 дюймов в любом направлении.

Каркас 16 может включать изоляционную прокладку 22, например из STYROFOAM® (закрытопористого экструзионного пенополистирола) или другого подходящего изоляционного материала, имеющего меньшую теплопроводность, чем материал каркаса. Изоляционная прокладка 22 может быть расположена с внутренней стороны каркаса 16 и примыкать к одной или более из его шести стенок. В иллюстрируемой конструкции изоляционная прокладка 22 расположена с внутренней стороны всех шести стенок каркаса 16. В других конструкциях изоляционная прокладка 22 может быть расположена с внешней стороны каркаса 16. Контейнер 14 также включает средство 24 его охлаждения, такое как сухой лед (двуокись углерода), примыкающий к прокладке 22 с внутренней стороны каркаса 16. Сухой лед в качестве средства 24 охлаждения контейнера может иметь любую подходящую форму, например гранул, брикетов и т.д. В других конструкциях средство 24 охлаждения контейнера может включать другие компоненты, такие как охлаждающие одеяла, гелевые охлаждающие пакеты и т.д. Средство 24 охлаждения контейнера может примыкать к одной или более из шести стенок изоляционной прокладки 22. В иллюстрируемой конструкции средство 24 охлаждения контейнера расположено с внутренней стороны всех шести стенок изоляционной прокладки 22.

Угловые блоки 26 обеспечивают зазор между тарой 12 и контейнером 14, когда тара 12 размещается в контейнере 14. Кроме того, угловые блоки 26 фиксируют тара, что более подробно описано ниже. Угловые блоки 26 могут быть сформированы из вспененного или любого другого подходящего материала. В иллюстрируемой конструкции использовано восемь блоков 26. Однако в других конструкциях количество угловых блоков 26 может быть изменено, чтобы наилучшим образом соответствовать изменившейся геометрии контейнера 14 и тары 12.

Тара 12 имеет корпус 28 (фиг. 1-4), включающий основание 30 и/или крышку 32, определяющие внутреннее пространство 34 и внешнее пространство 36. В иллюстрируемой конструкции корпус 28 представляет собой шестигранный, в частности прямоугольный, параллелепипед, но в других конструкциях может иметь другую геометрию и другое число стенок (граней). В иллюстрируемой конструкции тары 12 имеет габаритные размеры приблизительно 20 дюймов (длина L2) на приблизительно 8 дюймов (высота Н2) на приблизительно 17 дюймов (ширина W2). В других конструкциях длина L2 составляет от 16 до 24 дюймов, высота Н2 - от 4 до 12 дюймов и ширина W2 - от 13 до 21 дюйма. В прочих конструкциях возможны любые подходящие размеры, не превышающие 48 дюймов в любом направлении.

Корпус 28 определяет (образует) гнездо (вместилище) 38 для приема ряда пакетов 40 (более подробно описанных ниже) во внутреннее пространство 34. На фиг. 2 показано, что корпус 28 в целом определяет верхнюю область 42 (например, первую из шести стенок), расположенную над гнездом 38, нижнюю область 44 (например, еще одну из шести стенок), расположенную напротив первой стенки под гнездом 38 и, в целом, напротив верхней области 42, и имеет несколько стенок 46 (например, остальных из шести), расположенных вокруг гнезда 38 между верхней областью 42 и нижней областью 44. Несколько стенок 46 в целом образуют кольцевое пространство вокруг гнезда 38 между верхней областью 42 и нижней областью 44. Следует отметить, что в контексте настоящего описания термины "верхний", "нижний", "над" и "под" представляют собой относительные понятия, основанные на любой фиксированной точке отсчета и не требующие привязки к направлению действия силы тяжести. Напротив, эти термины в общем случае определяют области и направления относительно друг друга.

Тара 12 включает по меньшей мере одну перегородку (или вставку) 48, расположенную между соседними пакетами 40 с целью их разделения. В иллюстрируемой конструкции по меньшей мере одна перегородка 48 включает ряд перегородок 48, имеющих по существу плоские поверхности 50 (фиг. 5). Перегородки 48 обращены этими поверхностями друг к другу и расположены параллельно друг другу в ряд внутри гнезда 38, определяя зазор 52 между каждыми из двух соседних перегородок 48, в котором располагается один из пакетов 40. В иллюстрируемой конструкции величина каждого зазора 52 составляет от 1 до 2 дюймов (например, приблизительно 1,5 дюйма), но в других конструкциях может быть больше или меньше. Ряд перегородок 48 простирается в направлении от одной из нескольких стенок 46 до другой такой стенки 46, причем эти стенки могут быть расположены напротив друг друга. В иллюстрируемой конструкции, 10 пакетов расположены между 11 перегородками. Тем не менее, в других конструкциях может быть использовано любое подходящее число пакетов 40. Например, в других конструкциях может быть использовано от 8 до 12 пакетов, от 6 до 14 пакетов и т.д. Тара 12 также включает пару вставок 54 (фиг. 3 и фиг. 6 - показана только одна вставка), расположенных поперек ряда перегородок 48 (например, перпендикулярно к ряду перегородок 48).

Тара 12 также включает отсек 56 (фиг. 1, 3 и 4), расположенный с внутренней стороны по меньшей мере одной из нескольких стенок 46. Отсек 56 может простираться вдоль части одной из нескольких стенок 46, вдоль одной из нескольких стенок 46, вдоль двух из нескольких стенок 46, вдоль трех из нескольких стенок 46 или вдоль всех стенок 46. Например, отсек 56 располагается с внутренней стороны всех четырех стенок 46 корпуса 28, образуя кольцевое пространство, окружающее гнездо 38 со стороны стенок 46, но не со стороны верхней области 42 или нижней области 44 (фиг. 1). Отсек 56 может быть образован между перегородками 48, расположенными на концах гнезда 38 и корпуса 28, а также между вставками 54 и корпусом 28. В других конструкциях для отделения отсека 56 от гнезда 38 могут быть использованы другие вставки, перегородки, стенки или иные конструктивные элементы.

В отсеке 56 размещается средство 58 охлаждения, такое как сухой лед (двуокись углерода), располагаемое с внутренней стороны корпуса 28 и с внешней стороны гнезда 38. Средство 58 охлаждения может включать сухой лед в любой подходящей форме, например гранул, брикетов и т.д. В других конструкциях средство 58 охлаждения может включать другие вещества. Средство 58 охлаждения не располагается непосредственно над и непосредственно под гнездом 38, так что гнездо 38 может подвергаться облучению сверху вниз или снизу вверх без прохождения излучения сквозь средство 58 охлаждения.

Корпус 28 включает ряд вентиляционных каналов 60, находящихся в сообщении по текучей среде с отсеком 56 и предназначенных для вентиляции средства 58 охлаждения. В иллюстрируемой конструкции вентиляционные каналы 60 сформированы в виде отверстий в основании 30 и крышке 32, причем каждый вентиляционный канал 60 имеет форму в целом продолговатой прорези, простирающейся сверху донизу. В иллюстрируемой конструкции предусмотрено десять вентиляционных каналов 60, то есть по одному вентиляционному каналу 60 на каждый пакет 40. Тем не менее, в других конструкциях количество, размер и форма вентиляционных каналов 60 могут изменяться и не обязательно должны соответствовать пакетам 40.

Тара 12 также включает полку 62 (фиг. 1), закрывающую гнездо 38 (и, следовательно, пакеты 40) и предотвращающую попадание средства 58 охлаждения из отсека 56 в гнездо 38. Полка 62 содержит крышечную часть 64, которая может быть по существу плоской и располагается над гнездом 38, закрывая его. Размеры крышечной части 64 в целом совпадают с соответствующими размерами верхнего контура гнезда 38. Полка 62 также содержит створки 66, отходящие от крышечной части 64 и могущие располагаться перпендикулярно последней. Створки 66 простираются вовнутрь гнезда 38, непосредственно примыкая на его концах к перегородкам 48. Тем самым полка 62 защищает пакеты 40 в гнезде 38 и создает барьер, препятствующий попаданию в гнездо 38 средства 58 охлаждения. Полка 62 может быть выполнена из бумажного материала, такого как картон, кардсток и т.д., либо, в других конструкциях, из других подходящих материалов, таких как полимеры, фиброволокно и т.д. При размещении тары 12 внутри контейнера 14 угловые блоки 26 фиксируют тару 12 в контейнере 14, препятствуя проникновению средства 58 охлаждения в гнездо 38 с размещенными в нем пакетами 40.

Каждый пакет 40 имеет первую и вторую поверхности 68, причем пакеты 40 обращены этими поверхностями друг к другу и к примыкающим перегородкам 48. Пакеты 40 могут быть выполнены из фольги, полимера или другого подходящего материала; каждый пакет содержит гранулы полиэфира (более подробно описанные ниже), подлежащего стерилизации в ходе процесса, более подробно описанного ниже. Для каждого пакета 40 выполняется вакуумная упаковка и герметизация таким образом, что гранулы полиэфира находятся внутри пакета 40 по существу в бескислородной среде.

3. Способы стерилизации полиэфира

В настоящем описании представлены способы стерилизации полимеров, в частности полиэфиров, путем использования электронно-пучкового излучения. Одними объектами изобретения являются способы стерилизации полиэфира, причем способ включает облучение пучком электронов полиэфира, имеющего температуру стеклования (T_g), причем температуру полиэфира поддерживают ниже его T_g с помощью средства охлаждения, а пучок электронов не проходит сквозь это средство.

В процессе стерилизации пучком электронов к стерилизуемому полимеру могут подводиться большие количества энергии. Под действием этой энергии может генерироваться тепло, которое может поднять температуру полимера и вызвать его плавление. Охлаждение полимера (например, ниже его T_g) в процессе стерилизации может свести к минимуму плавление в образцах. Однако упаковку полимера нельзя осуществлять непосредственно в охлаждающей среде, поскольку это может привести к поглощению и рассеиванию электронов, следствием чего может стать неравномерный подвод дозы к стерилизуемому полимеру. Предлагаемые способы могут снизить остроту проблемы плавления полиэфира во время стерилизации благодаря удержанию температуры полиэфира ниже его T_g и непрохождению пучка электронов сквозь средство охлаждения.

Поэтому в предлагаемых способах не может произойти сплавление полиэфира (например, в форме гранул) во время облучения.

В этих способах могут использоваться разные дозы облучения пучком электронов. Например, полиэфир может подвергаться облучению в дозе от приблизительно 10 кГр до приблизительно 300 кГр, например от приблизительно 15 кГр до приблизительно 250 кГр, от приблизительно 10 кГр до приблизительно 200 кГр или от приблизительно 15 кГр до приблизительно 50 кГр. В некоторых вариантах осуществления изобретения полиэфир может подвергаться облучению в дозе более 10 кГр, более 12 кГр, более 15 кГр или более 17 кГр. В некоторых вариантах осуществления изобретения полиэфир может подвергаться облучению в дозе менее 300 кГр, менее 250 кГр, менее 200 кГр или менее 150 кГр.

Полиэфир может представлять собой любой полиэфир, имеющий тенденцию к агломерации при повышенных температурах, а также любой полиэфир, имеющий тенденцию к разрыву и/или сшиванию полимерных цепей в присутствии кислорода. Примеры полиэфиров включают, не ограничиваясь этим, полимолочную кислоту, полигликолевую кислоту, поликапролактон, поли(диоксанон), поли(триметиленкарбонат), сополимеры полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты и/или поликапролактона, например поли(молочную-со-гликолевую кислоту) - PLGA, сополимеры PLGA и полиэтиленгликоля (PEG), сополимеры PLGA и поли(диоксанона), сополимеры PLGA и поли(триметиленкарбоната) и комбинации вышеперечисленного. В некоторых вариантах осуществления изобретения полиэфир может представлять собой полимолочную кислоту, PLGA или их комбинации. Полиэфир может иметь M_w в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 500 кДа, например от приблизительно 2 до приблизительно 400 кДа или от приблизительно 3 до приблизительно 300 кДа. Кроме того, в вариантах осуществления изобретения, включающих сополимер, этот сополимер может иметь изменяющееся соотношение разных мономеров в исходной смеси в зависимости от поставленной цели в отношении конечного продукта.

Полиэфир может, далее, присутствовать в широком разнообразии форм. Например, полиэфир может присутствовать в виде гранул, порошка, пеллет, сыпучего материала или комбинаций перечисленного. Полиэфир может быть также помещен, описанным выше образом, в пакет, по существу не содержащий кислорода. В некоторых вариантах осуществления изобретения полиэфир может присутствовать в форме гранул, помещенных в пакет, по существу не содержащий кислорода. Пакет может по существу не содержать кислорода благодаря его вакуумной герметизации. В некоторых вариантах осуществления изобретения может быть выполнена вакуумная герметизация пакета с последующей его продувкой инертным газом, таким как азот и/или аргон. В других вариантах осуществления изобретения может быть выполнена продувка пакета инертным газом с последующей вакуумной герметизацией. Пакет может содержать внутренний мешок и внешний мешок. Внутренний мешок может содержать полиэтилен, нейлон или их комбинацию. Внешний мешок может содержать фольгу.

Пакет может обладать полезными характеристиками, позволяющими использовать его для облучения полиэфиров. Например, внутренний мешок может иметь прочность соединения в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 15 фунтов-сила/дюйм до, во время и/или после облучения пучком электронов. Кроме того, внешний мешок может иметь прочность соединения в диапазоне от приблизительно 13 до приблизительно 20 фунтов-сила/дюйм до, во время и/или после облучения пучком электронов. Значение прочности соединения для внутреннего и внешнего мешков можно измерить на любой стороне мешка (например, верхней, нижней и т.д.).

Предлагаемые в изобретении способы предоставляют возможность избежать возникновения побочных эффектов при облучении полиэфира пучком электронов в присутствии кислорода, таких как разрыв и/или сшивание полимерных цепей. Следовательно, предлагаемые в изобретении способы предоставляют возможность сохранения в процессе облучения определенных физических свойств полиэфира, таких как характеристическая вязкость, молекулярная масса и/или полидисперсность. Например, изменение характеристической вязкости полиэфира после облучения может составлять относительно значения характеристической вязкости до облучения от приблизительно 0 до приблизительно 15%, например от приблизительно 0,1 до приблизительно 13% или от приблизительно 0 до приблизительно 12%. Кроме того, изменение M_w полиэфира после облучения может составлять относительно значения M_w до облучения от приблизительно 0 до приблизительно 20%, например от приблизительно 0,1 до приблизительно 17% или от приблизительно 0 до приблизительно 16%.

В этих способах может использоваться, как описано выше, ряд средств охлаждения, обеспечивающих удержание температуры полиэфира ниже его T_g. Например, подходящие средства охлаждения включают, не ограничиваясь этим, сухой лед, охлаждающие одеяла, гелевые охлаждающие пакеты и т.д. и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления изобретения средство охлаждения может представлять собой сухой лед.

Способ может также включать добавление полиэфира в тару, описанный выше, перед облучением. Например, способ может также включать добавление полиэфира перед облучением в тару, содержащую корпус, определяющий гнездо для приема ряда пакетов, а также определяющий верхнюю область, расположенную над гнездом, нижнюю область, расположенную под гнездом в целом напротив верхней области, и несколько стенок, расположенных вокруг гнезда между верхней и нижней областями, причем корпус включает по меньшей мере одну перегородку, расположенную между соседними пакетами с целью их разделения, и отсек, который расположен с внутренней стороны по меньшей мере одной из нескольких стенок и в котором размещено средство охлаждения, причем средство охлаждения не расположено непосредственно над и непосредственно под гнездом, так что гнездо может подвергаться облучению сверху вниз или снизу вверх без прохождения излучения сквозь средство охлаждения.

Другими объектами настоящего изобретения являются способы стерилизации полиэфира, причем способ включает облучение полиэфира пучком электронов, а полиэфир помещен в пакет, по существу не содержащий кислорода.

Приведенное выше описание, относящееся к полиэфиру, пакетам, дозам облучения пучком электронов и свойствам полиэфира после облучения, в целом применимо к способам, включающим облучение пучком электронов полиэфира, помещенного в пакет, по существу не содержащий кислорода. Данное описание не повторяется ниже по соображениям краткости изложения.

4. Примеры

Полимеры, использованные в примерах 1 и 2

Полимер 1: поли(D,L-лактид) - характеристическая вязкость (ХВ) 0,22 дл/г - M_w 19 кДа

Полимер 2: поли(D,L-лактид) - ХВ 0,33 дл/г - M_w 32 кДа

Полимер 3: поли(D,L-лактид-со-гликолид) - ХВ 0,20 дл/г - M_w 18 кДа - исходное соотношение лактида и гликолида 50:50

Полимер 4: поли(D,L-лактид-со-гликолид) - ХВ 0,37 дл/г - M_w 41 кДа - исходное соотношение лактида и гликолида 50:50

Полимер 5: тот же, что и полимер 3, загущенный

Полимер 6: тот же, что и полимер 4, загущенный

Полимер 7: поли(D,L-лактид-со-гликолид) - ХВ 0,20 дл/г - M_w 14 кДа - исходное соотношение лактида и гликолида 75:25

Полимер 8: поли(D,L-лактид-со-гликолид) - ХВ 0,38 дл/г - M_w 38 кДа - исходное соотношение лактида и гликолида 75:25

Полимер 9: разветвленный поли(D,L-лактид-со-гликолид) с инициатором (глюкоза) - ХВ 0,50 дл/г - M_w 66 кДа - исходное соотношение лактида и гликолида 55:45.

Пример 1. Стерилизация пучком электронов (эксперимент I)

Наиболее явно выраженными эффектами деградации полимеров являются снижение молекулярной массы и характеристической вязкости. Образцы, подвергавшиеся и не подвергавшиеся облучению, испытывали с использованием стандартизованного метода определения характеристической вязкости (ХВ), в котором растворяли образцы в хлороформе (0,1% масса/объем) при 25°С и проводили измерения в капиллярном вискозиметре Уббелоде. Упаковку выполняли тремя разными способами: 1) вакуумная упаковка, 2) вакуумная упаковка с продувкой азотом (N₂) и 3) воздушная упаковка. Образцы, упакованные разными способами, стерилизовали путем облучения пучком электронов в двух разных дозах, 40 кГр и 200 кГр. В таблице 1 приведены ХВ-данные для материалов, подвергавшихся облучению. Как показано в графах 1-3 таблицы, после облучения пучком электронов образец в случае воздушной упаковки имеет более низкую ХВ по сравнению с образцами в случаях вакуумной упаковки и вакуумной упаковки с продувкой азотом. При повышении дозы с 40 кГр до 200 кГр ХВ образца в случае вакуумной упаковки сохранила значение 0,29 дл/г (графа 4). Однако ХВ образца в случае воздушной упаковки понизилась до 0,25 дл/г (графа 5). Это показывает, что меньшая деградация полимера может быть обусловлена удалением кислорода. Аналогичная тенденция наблюдалась в случае стерилизации полимера 10. Было также получено, что уменьшение ХВ образца в случае вакуумной упаковки (графа 6) является менее выраженным, чем образца в случае воздушной упаковки (графа 7).

Ожидалось, что из-за разрыва цепей и деградации, вызванных обработкой пучком электронов, ХВ будет значительно уменьшаться с увеличением дозы, однако уменьшение ХВ было минимальным. Высказано предположение, что вакуумная упаковка образцов уменьшает число свободных радикалов кислорода, тем самым уменьшая число нарушений, вызванных свободными радикалами.

Пример 2. Стерилизация пучком электронов (эксперимент II)

В данном примере выполняется дальнейшая оценка влияния стерилизации пучком электронов на различные полимеры. Более конкретно, в данном эксперименте оценивали разные полимеры с контролируемым высвобождением и исследовали изменения их внешнего вида, молекулярной массы и характеристической вязкости. Кроме того, были проведены испытания упаковок на прочность соединения.

Методы

Получение материалов: образцы полимеров поступали из установки для стерилизации и хранились в охлажденном состоянии. В приведенной ниже таблице 2 представлен список полученных полимеров.

Полученные образцы были целыми и не имели видимых дефектов. Образцы были холодными на ощупь и помещались на хранение при 4°С.

Упаковка: двадцать грамм образца из числа указанных в таблице 3 упаковывали в полиэтиленовые/нейлоновые мешки, используемые в качестве внутренней упаковки, и в фольгированные мешки. Как для внутренних, так и для внешних мешков была выполнена вакуумная герметизация.

Транспортировка: наборы, включающие по три образца для каждой позиции, приведенной в таблице 3, помещали в сумку, снабженную наклейкой с указанием конкретной дозы экспозиции. Во избежание путаницы после облучения каждый образец снабжался маркировкой с указанием дозы экспозиции. Дозы экспозиции составляли 17,5 кГр, 25 кГр и 35 кГр. Упаковки хранились в холодильнике при 4°С до помещения их в подходящую транспортную тару, содержащую 8 замороженных охлаждающих пакетов. Вплоть до облучения образцы хранились при 4°С.

Облучение: образцы хранили при 4°С, сортировали и облучали пучком электронов в дозах 17,5 кГр, 25 кГр и 35 кГр. Затем образцы возвращали в холодильник с последующей транспортировкой в той же транспортной таре, содержащей 8 замороженных охлаждающих пакетов.

Получение материалов после обработки пучком электронов: полученные холодные образцы были извлечены из фольгированного мешка. У некоторых образцов была отмечена агломерация материалов. Агломерация очевидным образом становилась более выраженной с увеличением дозы. Приблизительно 2-3 грамма каждого из извлеченных образцов поместили в маркированные стеклянные флаконы с пластмассовыми навинчивающимися крышками и отправили на анализ.

Результаты

Облученные образцы вместе с набором контрольных необлученных образцов были отправлены на анализ с целью определения ХВ и проведения гельпроникающей хроматографии (ГПХ) (с хлороформом в качестве растворителя и калибровкой по полистирольным стандартам). Результаты представлены в приведенной ниже таблице 4.

Были просмотрены все аналитические данные и проведена повторная оценка введения некоторых исходных данных ГПХ с целью упорядочения базовых параметров, расхождения в которых могут привести к ошибочным результатам.

Было отмечено наличие ряда асимметричных результатов, обусловленных спецификой аналитических методов определения M_n и полидисперсности и связанных с образованием размытых задних фонов ("хвостов") при проведении ГПХ в случае полимеров кислот с низкой молекулярной массой. Данный факт представляет собой известную проблему ГПХ применительно к таким полимерам. Это отчетливо проявилось в данных, относящихся к полимеру 3, полимеру 5 и полимеру 7, для которых были получены высокие значения PDI. Эти данные можно использовать для сравнения и демонстрации тенденций.

Характеристическая вязкость: наиболее явно выраженными эффектами деградации полимеров являются снижение молекулярной массы и характеристической вязкости. Ожидалось, что из-за разрыва цепей и деградации, вызванных обработкой пучком электронов, ХВ будет значительно уменьшаться с увеличением дозы, однако уменьшение ХВ было минимальным. Как и в примере 1, высказано предположение, что вакуумная упаковка образцов уменьшает число свободных радикалов кислорода, тем самым уменьшая число нарушений, вызванных свободными радикалами. В таблице 5 приведены значения ХВ продуктов до и после облучения вместе со спецификацией для каждого из них. Влияние на ХВ было минимальным и значения ХВ для всех продуктов оставались в пределах спецификации.

Вышеупомянутые эффекты можно также отобразить графически (фиг. 7). Отмечено, что большие изменения ХВ имеют место для полимеров с более высокой исходной ХВ.

Сплавление частиц: стерилизация пучком электронов является предпочтительным методом стерилизации полимерных материалов вследствие малого количества генерируемого тепла. Долю генерируемого тепла можно вычислить из удельной теплоемкости конкретного полимера. Из уравнения Δ°С=0,239*кГр/h (где h=0,27964 кал/г°С и 0,5497 кал/г°С), приведенного в публикации, полностью включенной в настоящую заявку посредством ссылки (Томас С., Янг В. (Thomas S., Yang W.), "Достижения в обработке полимеров: от макро- к нано-масштабу", Кембридж, Великобритания, Woodhead Publishing, 2009, стр. 414), следует, что ожидаемый максимальный рост температуры полимера при 35 кГр составляет от приблизительно 15,2°С до приблизительно 29,9°С.

Полимер помещали в стерилизационную установку при 4°С, однако сплавление происходило даже при низких дозах. Было предположено, что сплавление происходило вследствие превышения температурой точки стеклования. Изменение температуры больше ожидаемого может быть обусловлено структурой системы, например упаковкой и фольгированным покрытием. Для предотвращения этого сплавления был послан второй набор материалов с инструкцией упаковки его в сухой лед. Образцы, облучавшиеся в сухом льду, продемонстрировали отсутствие сплавления даже при 35 кГр (см. фиг. 8).

Система закрытия: 20-граммовые образцы полимера 9 упаковывали в пакеты в соответствии с описанным выше. Образцы, подвергавшиеся и не подвергавшиеся облучению, испытывали согласно стандарту ASTM F88 / F88M-15 "Стандартный метод испытаний на прочность соединения гибких защитных материалов". Результаты показали, что при стерилизации пучком электронов прочность соединения слегка изменялась от мешка к мешку, используемым в качестве внешней упаковки, независмо от дозы (см. таблицу 6). Изменения у внутренних мешков были незначительными. Эти данные подтверждаются данными производителя системы закрытия. Следовательно, данная система закрытия пригодна для стерилизации полиэфиров.

В данном примере изучали влияние на полимеры стерилизации пучком электронов в дозах 17,5, 25 и 35 кГр. Ожидалось, что дозы 17,5 и 25 кГр подходят для стерилизации на основе оцененной бионагрузки, а доза 35 кГр представляет собой избыточную экспозицию. Стерилизация ионизирующим излучением может приводить к образованию свободных радикалов, способствующих разрыву цепей, их сшиванию или комбинации обоих этих процессов, что может выражаться в увеличении или уменьшении молекулярной массы полимера. Поскольку ХВ пропорциональна молекулярной массе, для нее должны наблюдаться аналогичные изменения.

Для всех доз значения ХВ либо оставались неизменными, либо демонстрировали незначительное уменьшение. Как следует из таблицы 5, все значения ХВ полимеров оставались в пределах исходной спецификации. Аналогичное уменьшение наблюдалось для молекулярной массы (таблица 7). Наибольшее процентное уменьшение молекулярной массы наблюдалось у полимеров с более высокими значениями последней.

Испытания упаковки продемонстрировали ее пригодность при всех применявшихся дозах. Образцы были подвергнуты вакуумной герметизации с целью уменьшения содержания кислорода и, следовательно, ослабления влияния его свободных радикалов, что является, согласно предположению, защитным фактором при проведении стерилизации пучком электронов.

Кроме того, было отмечено, что в то время как ХВ всех продуктов оставалась в пределах спецификации, для продуктов, стерилизованных при температуре окружающей среды, имело место физическое сплавление, обусловленное теплом, генерируемым в ходе процесса. Эту проблему частично решали путем использования сухого льда в системе и процессе.

Пример 3. Стерилизация пучком электронов (эксперимент III)

Для полимеров, подвергавшихся облучению пучком электронов, было разработано несущее средство, обеспечивающее охлаждение в ходе процесса. Несущее средство удерживает образцы в определенной ориентации относительно пучка электронов. Кроме того, несущее средство удерживает в определенной ориентации средство охлаждения, так что последнее изолируется от пучка электронов, который проходит сквозь образцы. Поэтому образцы охлаждаются таким образом, что тепло, генерируемое вследствие прохождения пучка электронов, не приводит к агломерации, агрегации или плавлению образцов. В этом случае стерилизуемые образцы могут использоваться в качестве вдуваемого порошка или гранулированного материала.

Образцы полимеров - полимолочной и поли(молочной-со-гликолевой) кислот, - упаковывали в виде порошка или гранул. Образцы упаковывали в картонную коробку. Эту коробку помещали в другую коробку, содержащую физический барьер, препятствующий смешиванию со средством охлаждения. Материалы посылали на стерилизацию путем облучения пучком электронов в дозах 17,5, 25, 35, 50, 100 или 200 кГр. Результаты стерилизации пучком электронов представлены в таблице 8.

Следовательно, несущее средство образует окружающую среду, обеспечивающую преимущество в смысле получения стерильного полимера с минимальными изменениями физических характеристик. Это может способствовать внедрению (без необходимости дополнительной обработки) стерильных вспомогательных веществ в асептические процессы, такие как растирание или размалывание продукта.

Изобретение относится к биоматериалам, в частности биоразлагаемым полиэфирам, предназначенным для применения в медицинских целях, которые нуждаются в стерилизации, и касается тары для ориентирования и охлаждения полиэфиров в ходе процесса стерилизации и способа стерилизации полиэфиров. Тара включает: ряд пакетов, каждый из которых содержит полиэфир, и корпус, определяющий гнездо для приема ряда пакетов, причем корпус содержит по меньшей мере одну перегородку, расположенную между соседними пакетами с целью их разделения, и отсек, расположенный с внутренней стороны по меньшей мере одной из нескольких стенок, в котором размещается средство охлаждения, причем средство охлаждения не располагается непосредственно над и непосредственно под гнездом, так что гнездо может подвергаться облучению сверху вниз или снизу вверх без прохождения излучения сквозь средство охлаждения. Способ стерилизации полиэфира включает облучение пучком электронов полиэфира, имеющего температуру стеклования (T_g), причем температуру полиэфира поддерживают ниже его T_g с помощью средства охлаждения, а пучок электронов не проходит сквозь это средство охлаждения, и осуществляют добавление полиэфира, перед облучением, в тару. Изобретение предоставляет возможность избежать возникновения побочных эффектов при облучении полиэфира пучком электронов в присутствии кислорода, таких как разрыв и/или сшивание полимерных цепей, что обеспечивает возможность сохранения в процессе облучения определенных физических свойств полиэфира, таких как характеристическая вязкость, молекулярная масса и/или полидисперсность. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 8 ил., 8 табл., 2 пр.

1. Тара для ориентирования и охлаждения полиэфира в ходе процесса стерилизации полиэфира, включающая:

ряд пакетов, каждый из которых содержит полиэфир, и корпус, определяющий гнездо для приема ряда пакетов, а также определяющий верхнюю область, расположенную над гнездом, нижнюю область, расположенную под гнездом в целом напротив верхней области, и несколько стенок, расположенных вокруг гнезда между верхней и нижней областями, причем корпус содержит:

по меньшей мере одну перегородку, расположенную между соседними пакетами с целью их разделения, и

отсек, расположенный с внутренней стороны по меньшей мере одной из нескольких стенок, в котором размещается средство охлаждения, причем средство охлаждения не располагается непосредственно над и непосредственно под гнездом, так что гнездо может подвергаться облучению сверху вниз или снизу вверх без прохождения излучения сквозь средство охлаждения.

2. Тара по п. 1, в которой корпус включает ряд вентиляционных каналов, находящихся в сообщении по текучей среде с отсеком и предназначенных для вентиляции средства охлаждения.

3. Тара по п. 1, в которой пакеты по существу не содержат кислорода, так что содержание кислорода составляет менее 5 ppm.

4. Тара по п. 1, в которой по меньшей мере одна перегородка включает ряд в целом плоских и расположенных параллельно перегородок, причем пакет располагается между соседними перегородками.

5. Тара по п. 4, в которой перегородки и пакеты обращены друг к другу и расположены в ряд, простирающийся в направлении от одной из упомянутых нескольких стенок до другой из упомянутых нескольких стенок.

6. Способ стерилизации полиэфира, включающий облучение пучком электронов полиэфира, имеющего температуру стеклования (T_g), причем температуру полиэфира поддерживают ниже его T_g с помощью средства охлаждения, а пучок электронов не проходит сквозь это средство охлаждения, и осуществляют добавление полиэфира, перед облучением, в тару, имеющую корпус, определяющий гнездо для приема ряда пакетов, содержащих полиэфир, а также определяющий верхнюю область, расположенную над гнездом, нижнюю область, расположенную под гнездом в целом напротив верхней области, и несколько стенок, расположенных вокруг гнезда между верхней и нижней областями, причем корпус содержит по меньшей мере одну перегородку, расположенную между соседними пакетами для их разделения, и отсек, расположенный с внутренней стороны по меньшей мере одной из нескольких стенок, в которой размещается средство охлаждения, при этом средство охлаждения не располагается непосредственно над и непосредственно под гнездом, так что гнездо может подвергаться облучению сверху вниз или снизу вверх без прохождения излучения сквозь средство охлаждения.

7. Способ по п. 6, в котором полиэфир выбирают из группы, включающей полимолочную кислоту, полигликолевую кислоту, поликапролактон, сополимеры полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты и/или поликапролактона, сополимеры поли(молочной-со-гликолевой кислоты) (PLGA) и полиэтиленгликоля (PEG), сополимеры PLGA и поли(диоксанона), сополимеры PLGA и поли(триметиленкарбоната) и их комбинации.

8. Способ по п. 6 или 7, в котором средство охлаждения представляет собой сухой лед, гелевые охлаждающие пакеты, охлаждающие одеяла или их комбинации.

9. Способ по одному из пп. 6-8, в котором полиэфир подвергают облучению дозой от приблизительно 10 кГр до приблизительно 300 кГр.

10. Способ по одному из пп. 6-9, в котором полиэфир присутствует в виде гранул, порошка, пеллет, сыпучего материала или их комбинаций.

11. Способ по одному из пп. 6-10, в котором полиэфир упаковывают в пакет, по существу не содержащий кислорода, так что содержание кислорода составляет менее 5 ppm.

12. Способ по п. 11, в котором пакет подвергают вакуумной герметизации или вакуумной герметизации с последующей продувкой азотом.

13. Способ по п. 11 или 12, в котором пакет содержит внутренний мешок и внешний мешок.

14. Способ по п. 13, в котором внутренний мешок содержит полиэтилен, нейлон или их комбинацию, а внешний мешок содержит фольгу.