Способ определения показаний к лечению габапентином болевого синдрома при синдроме жжения глаз Российский патент 2022 года по МПК A61B3/00 A61F9/00 A61K31/195 A61K31/16 A61P29/00 A61P43/00 

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для определения показаний к лечению болевого синдрома при синдроме жжения глаз с помощью габапентина.

Синдром сухого глаза (ССГ) - это многофакторное полиэтиологическое заболевание глазной поверхности, характеризующееся потерей гомеостаза слезной пленки, симптомами дискомфорта, дестабилизацией слезной пленки, гиперосмолярностью, воспалением и повреждением глазной поверхности, а также, нейросенсорными нарушениями (Craig JP. et al., TFOS DEWS II Report Executive Summary, The ocular surface, 2017). ССГ встречается часто в популяции, симптомы наблюдаются у 14%-30% взрослого населения [Kalangara JP, Galor A, Levitt RC, Felix ER, Alegret R, Sarantopoulos CD. Burning eye syndrome: Do neuropathic pain mechanisms underlie chronic dry eye? Pain Med. 2016;17:746-55. doi: 10.1093/pm/pnv070. [Galor A, Moein HR, Lee C, et al. Neuropathic pain and dry eye. Ocul Surf. 2018;16:31-44. doi: 10.1016/j.jtos.2017.10.001]. Обращаемость за медицинской помощью пациентов с ССГ на стадии осложненных форм заболевания высокая. Чаще обращаются к офтальмологу, женщины от 25-50 лет, носители контактных линз [Stapleton F., Alves М., Bunya V.Y. et al. TFOS DEWS II Epidemiology Report. Ocul Surf. 2017;15(3):334-365. DOI: 10.1016/j.jtos.2017.05.003.] У лиц старше 50 лет частота встречаемости ССГ на приеме у офтальмолога может достигать 67% [Егоров В.А. Особенности терапии синдрома сухого глаза // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2018. Т. 18. №3. С. 146-149].

В клинической практике врачи часто сталкиваются с пациентами, основными жалобами которых являются боль и жжение в глазах, дискомфорт в периокулярной области. Стандартная слезозаместительная терапия у этих пациентов малоэффективна. Этому состоянию свойственно несоответствие между интенсивностью глазной боли и объективными признаками поражения глазной поверхности. Для этой категории пациентов был предложен термин Burning eye syndrome или синдром жжения глаз. Синдром жжения глаз (СЖГ) представляет собой субтип синдрома сухого глаза, ключевой характеристикой которого является наличие хронического болевого синдрома. [Kalangara JP, Galor A, Levitt RC, Felix ER, Alegret R, Sarantopoulos CD. Burning eye syndrome: Do neuropathic pain mechanisms underlie chronic dry eye? Pain Med. 2016; 17:746-55. doi: 10.1093/pm/pnv070]. Необходимо отметить, что большинство таких пациентов наблюдаются у невролога по поводу мигрени, головной боли напряжения, тревожного расстройства и панических атак. Не существует единой теории, объясняющей генез данного состояния. Как следствие, нет четких диагностических критериев и разработанной схемы терапии.

В формировании болевого синдрома при СЖГ участвуют два типа боли: невропатическая и дисфункциональная. Невропатическая боль (НБ) - это боль, вызванная заболеванием или повреждением соматосенсорной нервной системы [https://www.iasp-pain.org/resources/terminology // Jensen T.S., Baron R., Haanpää M., et al. A new definition of neuropathic pain. Pain. 2011 Oct;152(10): 2204-5.], которую подразделяют на периферическую и центральную. Периферическая НБ - боль, вызванная заболеванием или повреждением периферической соматосенсорной нервной системы; центральная невропатическая боль - боль, вызванная заболеванием или повреждением центрального отдела соматосенсорного анализатора. НБ является патологическим проявлением повреждения нерва, приводящего к дезадаптивной пластичности компонентов как периферической, так и центральной нервной системы, который не имеет защитной роли [Ro LS, Chang KH. Neuropathic pain: Mechanisms and treatments. Chang Gung Med J 2005;28:597-605].

В настоящее время проблема коррекции невропатического болевого синдрома приобретает все большую актуальность для клиницистов различного профиля вследствие повышения распространенности патологии и трудностей в достижении терапевтического эффекта. Невропатическая боль зафиксирована приблизительно у 7-8% населения Европы, а 13% пациентов с невропатическим БС не получают никакого лечения вследствие недооценки влияния БС на качество жизни в широкой клинической практике (Attal N, Cruccu G, Baron R, et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol. 2010; 17(9): 1113-e88. doi:10.1111/j.1468-1331.2010.02999.x). Данный тип боли является следствием нарушенного взаимодействия ноцицептивных и антиноцицептивных систем, обусловленного их поражением на различных уровнях соматосенсорной нервной системы. Как результат поражения сенсорных нервных волокон в органах и тканях, возникает эктопическая болевая импульсация, а в центральной нервной системе формируется очаг патологического возбуждения.

В настоящее время отсутствуют тесты, объективно оценивающие функцию глазного сенсорно-ноцицептивного аппарата. Ни одна из объективных методик: тест Ширмера, пробы с витальными красителями, определение высоты стояния слезного мениска, оценка васкуляризации края века и мейбума не коррелирует и не объясняет изменчивость симптомов сухого глаза [Methodologies to diagnose and monitor dry eye disease: Report of the Diagnostic Methodology Subcommittee of the International Dry Eye Workshop.Ocul Surf' 2007; 5: 108]. Скорее всего, это связано с патогенезом заболевания - первичной аномалией в глазном сенсорно-ноцицептивном аппарате [Rosenthal Р, Borsook D. The corneal pain system. Part I: The missing piece of the dry eye puzzle. Ocul Surf 2012.; 10: 2-14].

Возможность управления хронической невропатической болью обусловлена воздействием препаратов на центральные болевые пути - за счет снижения тока ионов Са2+в гипервозбужденном нейроне, что приводит к уменьшению выброса возбуждающих медиаторов (глутамата, кокальцигенина и субстанции Р) и к торможению болевого импульса на уровне задних рогов спинного мозга.

Указанным механизмом действия обладают препараты группы антиконвульсантов: габапентин, прегабалин и карбамазепин. Согласно действующим Европейским рекомендациям EFNS по фармакотерапии нейропатической боли габапентин является препаратом 1 -й линии в лечении различных клинических вариантов данной патологии (Attal N, Cruccu G, Baron R, et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol. 2010;17(9):1113-e88. doi: 10.1111/j.1468-1331.2010.02999.x).

Проведенные M. Cammalleri с соавт.экспериментальные исследования на 69 кроликах показали наличие анальгетического, а не анестетического эффекта применения топической формы габапентина в виде глазных капель. Авторами доказана возможность стимуляции (с помощью инсталляций капель) автономной нервной системы путем активации внутриклеточного сигнального каскада, кульминацией которого является экспрессия аквапорина 5 в эпителиальных клетках роговицы (Cammalleri^l, Amato R и др. Effects of Topical Gabapentin on Ocular Pain and Tear Secretion Front. Pharmacol., 07 June 2021 Sec.Neuropharmacology doi.org/10.3389/fphar.2021.671238). Представленные результаты являются доказательством безопасности и возможности применения габапентина для коррекции невропатической боли и стимуляции слезопродукции.

Известен способ определения показаний для лечения габапентином у пациентов с тяжелой формой синдрома сухого глаза, сопровождающейся болевым синдромом, на основании проведенного опроса и низких функциональных данных (тест Ширмера, проба Норна) [Ongun N, Ongun GT. Is gabapentin effective in dry eye disease and neuropathic ocular pain?. Acta Neurol Belg. 2021;121(2):397-401. doi:10.1007/s13760-019-01156-w]. Однако при болевом синдроме, сопровождающем синдром жжения глаз, показатели функциональных проб являются малоинформативными и не отражают тяжесть болевого синдрома и необходимость коррекции невропатической боли.

Задачей изобретения является разработка информативного способа определения показаний к лечению габапентином синдрома жжения глаз.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является возможность целенаправленного эффективного лечения габапентином СЖГ.

Технический результат достигается за счет оценки с помощью лазерной конфокальной микроскопии морфологических изменений структуры нервных волокон роговицы.

В нашем исследовании для определения состояния нервных волокон в роговице у больных с СЖГ была использована лазерная конфокальная микроскопия роговицы.

HRT проводили на аппарате Heidelberg Retina Tomograph III с роговичным модулем Rostock Cornea Module (HRT III/RCM) (Heidelberg Engineering GmbH, Германия). С помощью HRT III/RCM получали послойные срезы роговицы, определяли количество и плотность эпителиальных клеток на различной глубине с высоким разрешением в режиме реального времени. В результате проведения HRT получали in vivo серию срезов роговицы от эпителия до эндотелия с возможностью анализа нервных волокон роговицы (НВР). Для анализа хода и структуры НВР использовали коэффициент анизотропии.

Коэффициент анизотропии у части пациентов с СЖГ оказался равным 1,7 и менее. Отличительной чертой являлось наличие лишь единичных макрофагов или их отсутствие. Структурные изменения нервных волокон характеризовались присутствием различного количества невром. Выявленные изменения нервных волокон считали следствием аномального заживления поврежденных аксонов роговицы, что рассматривали как морфологический субстрат невропатической боли, который служил показанием для терапии габапентином. Через месяц 70% пациентов с такими характеристиками роговицы отметили уменьшение интенсивности рези и жжения в глазах, снижение интенсивности по ВАШ на 2 балла. Улучшилось качества сна, повышение настроения, возможность работать за персональными компьютерами. Улучшение показателей по опроснику ЦС, в среднем, составило 8 баллов. При этом изменения функциональных результатов зафиксировано не было.

К трем месяцам наблюдения было достигнуто купирование, либо значительное уменьшение интенсивности болевого синдрома у всех леченых пациентов.

По данным ЛСКМ, у пациентов на фоне применения габапентина зафиксировано уменьшение коэффициента анизотропии и симметричности направленности нервов, а также количество невром. Достигнутые результаты сохранялись в течение всего последующего периода наблюдения (8 месяцев).

Способ осуществляют следующим образом.

У пациента с болевым синдромом при синдроме жжения глаз проводят лазерную конфокальную микроскопию роговицы. При наличии однонаправленности нервных волокон роговицы, коэффициенте анизотропии нервных волокон 1,7 и менее, наличии единичных макрофагов или их отсутствии и при наличии невром нервных волокон определяют показания к лечению габапентином.

Пример 1

Пациент К., 1985 г. р. впервые обратился в ФГБНУ «НИИ глазных болезней» с жалобами на дискомфорт, ощущение сухости и жжения глаз более 5 лет, невозможность работать за экраном компьютера, отсутствие эффекта от слезозаместительной терапии. В анамнезе: длительная работа за экраном персонального компьютера (ПК) (более 6 часов в день). Проведена лазерная конфокальная микроскопия роговицы, которая показала наличие однонаправленности НВР, коэффициент анизометропии 1,5, в строме отмечено наличие единичных макрофагов. Структурные изменения нервных волокон характеризовались присутствием невром. Это являлось показанием для терапии габапентином. Пациенту была назначена стартовая монотерапия габапентином по стандартной схеме [https://medi.ru/instrukciya/gabapentin_18861/], а через 3 месяца для закрепления полученных результатов, помимо продолженного приема габапентина, была рекомендована дополнительно нейропротекторная терапия: тиоктовая кислота 600 мг утром натощак+витамины группы В 10-дневный курс в течение месяца, а затем ипидакрин 40 мг/сут 1 месяц.

Пациент отметил выраженное облегчение симптомов уже через 5 недель после начала терапии. Улучшение общего самочувствия, снижение по опроснику ЦС на 14 баллов, интенсивность болевого синдрома по ВАШ снизилась на 4 балла. Пациент резко сократил использование препаратов слезозаместительного ряда, увеличил время работы за экраном ПК. Через 4 месяца пациент снизил дозировку препарата до 900 мг/сут, без ухудшения общего состояния и продолжает прием препарата.

Пример 2.

Пациентка М. 1989 г. р. обратилась в ФГБНУ «НИИ глазных болезней» с жалобами на дискомфорт, чувство инородного тела, ощущение сухости и жжения глаз. На момент обращения пациентка локально применяла препараты, содержащие гиалуроновую кислоту до 6-8 раз в день. Проведенное клинико-функциональное обследование выявило у пациентки признаки СЖГ. По результатам конфокальной микроскопии роговицы обнаружена однонаправленность НВР, коэффициент анизометропии 1,7, в строме отмечено отсутствие макрофагов. Структурные изменения нервных волокон характеризовались присутствием невром. Пациентке была назначена стартовая монотерапия габапентином по стандартной схеме на 6 месяцев. Через 3 месяца проведен курс нейропротекторная терапия: тиоктовая кислота 600 мг утром натощак+витамины группы В 10-дневный курс в течение месяца, а затем ипидакрин 40 мг/сут 1 месяц.

Пациентка отметила выраженное облегчение симптомов уже через 3 недели после начала терапии. Улучшение общего самочувствия, снижение по опроснику ЦС на 11 баллов, интенсивность болевого синдрома по ВАШ снизилась на 5 балла. Пациентка сократил использование слезозаместильных препаратов слезозаместительного ряда. Через 6 месяцев пациентке была снижена дозировка препарата до 900 мг/сут, без ухудшения общего состояния и продолжен прием препарата еще 2 месяца.

Таким образом, предложенный способ обеспечивает определение адекватных показателей для эффективной терапии габапентином при болевом синдроме, сопровождающем синдром жжения глаза.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии. Осуществляют определение показаний к лечению габапентином болевого синдрома при синдроме жжения глаз (СЖГ). Проводят лазерную конфокальную микроскопию роговицы и при однонаправленности нервных волокон роговицы, коэффициенте анизотропии нервных волокон 1,7 и менее, наличии единичных макрофагов или их отсутствии и при наличии невром нервных волокон определяют показания к лечению габапентином. Способ обеспечивает целенаправленное эффективное лечение габапентином СЖГ. 2 пр.

Способ определения показаний к лечению габапентином болевого синдрома при синдроме жжения глаз, отличающийся тем, что проводят лазерную конфокальную микроскопию роговицы и при однонаправленности нервных волокон роговицы, коэффициенте анизотропии нервных волокон 1,7 и менее, наличии единичных макрофагов или их отсутствии и при наличии невром нервных волокон определяют показания к лечению габапентином.