СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЭНДОМЕТРИОЗА И ПРОФИЛАКТИКА ЕГО РЕЦИДИВОВ Российский патент 2022 года по МПК A61K31/404 A61K38/21 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и касается лечения эндометриоза и профилактики его рецидивов.

Генитальный эндометриоз остается одним из самых распространенных гинекологических заболеваний, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию. По данным разных авторов, эндометриоз встречается у 12-50% женщин репродуктивного периода и по частоте занимает третье место после воспалительных процессов и миомы матки. Эндометриоз занимает пограничное положение между гиперпластическими процессами железистого эпителия и опухолевым ростом. Его особенностями являются: цикличность, совпадающая с регулярностью менструального цикла; способность к инвазии, т.е. переносу клеток эндометрия по лимфатическим и кровеносным сосудам в органы и ткани, находящиеся на значительном расстоянии от матки; отсутствие в узлах эндометриоза соединительно - тканных капсул, способствующих его инфильтративному росту; аутоиммунный характер процесса.

Экспериментально установлено, что 60-70% случаев бесплодия развивается на основе эндометриоза, причем более чем в 80% случаев эндометриоз присутствует в сочетании с различного рода инфекционными заболеваниями.

В настоящее время, в связи с нарастающей широкой распространенностью, высокой частотой бесплодия, выраженным болевым синдромом, приводящим к снижению качества жизни, эндометриоз превращается в медико-социальную проблему. Несмотря на обширные исследования, естественное течение и патогенез эндометриоза до сих пор плохо изучены и остаются спорными.

Лечение больных с эндометриозом преимущественно гормональное и связано в основном с длительным подавлением функции яичников. Длительная консервативная терапия нередко рискованна с точки зрения онкологической трансформации эктопического эндометрия в злокачественные новообразования. Кроме того, эстроген-гестагенные препараты противопоказаны при хронических тромбофлебитах. При эндометриозе, сочетающемся с миомой матки или с предопухолевыми заболеваниями молочных желез, применение названных препаратов чревато прогрессированием процессов пролиферации в молочных железах. При лечении больных эндометриозом данными препаратами наблюдаются стойкая аменорея и регресс эндометриоидных новообразований, анаболические явления и вирилизация, что требует гибкой тактики при определении суммарной дозы препарата. Однако эффективность многочисленных схем гормональной терапии у преимущественного числа женщин неэффективна. Заболевание неуклонно прогрессирует и становится местно распространенным, поражая соседние анатомические зоны (параметрий, брюшина таза, мочевой пузырь, кишку), что требует серьезных по объему хирургических методов лечения. Но даже после обширных операций не удается полностью ликвидировать заболевание и возникают рецидивы.

Известно, что овощи семейства крестоцветных, включая брокколи, цветную капусту, белокочанную капусту и брюссельскую капусту содержат диетические индолы. (Bradfield СА и Bjeldanes LF, 1987, "Высокоэффективный жидкостный хроматографический анализ антиканцерогенных индолов в Brassica oleracea", J. Agric. Food Chem. 35:46-49). Индолы применяют для лечения различных заболеваний.

Так известен способ лечения эндометриоза, включающий введение субъекту количества индола, выбранного из группы, состоящей из 3,3'-дииндолилметана (DIM), 2-(индол-3-илметил)-3,3'-дииндолилметан (LTr-1) и индол-3-карбинол (I3C), эффективные для уменьшения одного или нескольких симптомов, связанных с эндометриозом, при этом индол выпускается в виде таблеток, пилюль, капсул, суппозиториев, кремов, парентеральную суспензию или липосомальный спрей, или суспендируют в виде микрочастиц в крахмальной матрице-носителе. (US, 7384972, А61К 31/40, 2008). Данный способ выбран в качестве ближайшего аналога.

Недостатком известного способа является частые рецидивы эндометриоза.

В России производят Индинол® Форто, который содержит активное вещество индолкарбинол (Видаль, справочник лекарственных средств, www.vidal.ru/drugs/molecule/2836). Это селективный модулятор эстрогеновых рецепторов. Оказывает антиэстрогенное и антипролиферативное действие. Вызывает избирательную гибель клеток молочной железы с аномально высокой пролиферативной активностью. (Видал, справочник лекарственных средств, https:// https://www.vidal.ru/drugs/indinol-forto). В инструкции отсутствуют какие-либо указания на применение данного препарата для лечения эндометриоза.

Так же из уровня техники известен способ интерферонотерапии Ю.А. Севрука, где в терапии для лечения различных заболеваний иммунного генеза, в т.ч. эндометриоза, больному вводят внутримышечно препарат рекомбинантного интерферона, например, α-ИНФ, γ-ИНФ, или их смесь в начальной дозе, обеспечивающей повышение по сравнению с нормой температуры тела у данного конкретного больного через 5,2±1,2 ч после введения препарата на 1,9±0,5°С. (RU, 2105566, 06.06.1995) В качестве препаратов α-ИНФ, используют, например, реаферон, реальдирон, интрон А, роферон А; в качестве препаратов γ-ИНФ - имукин и т.п. При этом начальная доза указанных препаратов составляет, как правило, 1 млн ME.

Недостатком заявленного способа является низкая эффективность при лечении эндометриоза.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа лечения эндометриоза, позволяющего осуществить терапевтическое воздействие на основные патогенетические механизмы его развития и купировать рецидивы заболевания.

Это достигается за счет создания способа лечения эндометриоза и профилактика его рецидивов, который предусматривает комплексную терапию в течение 6 месяцев, включающую ежедневное пероральное введение индинол-форто по 1 капсуле 200 мг 2 раза в день, ежемесячное инъекционное введение интерферона гамма человеческого рекомбинантного с активностью 500000 ME ежедневно в течение 5 дней.

При этом перед операцией дополнительно проводят курс комплексной терапии в течение 2 недель, включающий ежедневное пероральное введение индинол-форто по 1 капсуле 200 мг 2 раза в день и инъекционное введение интерферона гамма человеческого рекомбинантного с активностью 500000 ME ежедневно в течение 5 дней.

В качестве интерферона гамма человеческого рекомбинантного можно использовать Ингарон.

Обычно лечение эндометриоза идет через разрушения эндометриоидных очагов, при котором развивается некроз, а затем происходит последующая регенерация. Некротический процесс сопряжен со вторичными воспалительными реакциями, что нивелирует эффективность лечения за счет дополнительной экспрессии целого ряда провоспалительных цитокином и дефектами нормальной регенерации в очаге поражения вследствие мощного формирования соединительной ткани (нарушение эпителиально-мезенхимального перехода). Поэтому до сих пор отсутствовали эффективные способы лечения эндометриоза.

Техническим результатом заявленного изобретения является создание синергетического комплекса из препаратов, обладающих пролонгированным разнонаправленным мультитаргетным фармакологическим действием, обеспечивающим регенерацию ткани и формирование нормальной тканевой структуры без этапа некроза эндометриоидных очагов и развития фиброза за счет патологической активности фибробластов. Так же за счет синергетического эффекта препаратов, их дозировки и физиологически обусловленного режима введения удалось достичь того, что разрушение эндометриоидных очагов развивается не через этап некроза и последующего фиброза, а минуя их, и достигая регенерации и восстановления тканевых структур с ускоренным апоптозом эндометриальных клеточных компонентов. Кроме того, благодаря тому, что комплекс препаратов, их дозировка и периодичность введения блокирует некротический процесс, развитие фиброза с последующей деструкцией ткани и нарушением функции органа, что неизбежно при хроническом воспалительном повреждении, количество вторичных воспалительных реакций и развитие осложнений, в частности, в форме спаечной болезни крайне мало. Такое избирательное воздействие на эндометриоидную ткань и процессы, регулирующие эпителиально-мезенхимальный переход, обеспечивает снижение риска рецидивов и сохранение детородной функции. Кроме того, отсутствие этапа некроза в очагах поражения мобилизует иммунокомпетентные механизмы (макрофаги, Т-лимфоциты, тучные клетки и т.д.), обеспечивающие тканевую (местную) защиту, что практически не работает при эндометриозе.

Таким образом, впервые создан эффективный способ лечения эндометриоза и профилактика его рецидивов, за счет заявляемого комплекса препаратов, подобранной дозы и режима введения.

За счет синергетического эффекта заявленного комплекса препаратов скорость формирования клинического эффекта достигается за 5-6 месяца.

Первичное лечение эндометриоза реализуется в течение 6 месяцев. Больная начинает прием индинол-форто по 400 мг ежедневно в течение 6 месяцев беспрерывно. С первого же дна получает ежемесячные курсы инъекций интерферона гамма человеческого рекомбинантного по 500000 ME 1 раз в сутки в течение 5 дней на протяжении 6 месяцев.

Противорецидивная терапия (после операции) предусматривает начало лечения за 2 недели до хирургического вмешательства и в последующем продолжается через неделю после него в том же режиме на протяжении 6 месяцев.

Принцип лечения складывается из потенцированного сочетания трех препаратов: индинол-форто и ингарон. Лечение в течение 6 месяцев.

При проведении патентных исследований из уровня техники не выявлены решения, идентичные заявленному изобретению, а следовательно, заявленное изобретение соответствует условию охраноспособности «новизна».

Сущность заявленного изобретения не следует явным образом из решений, известных из уровня техники, а следовательно, заявленное изобретение соответствует условию охраноспособности «изобретательский уровень».

Сведений, изложенных в материалах заявки, достаточно для практического осуществления изобретения.

Эндометриоз представляет собой идеальную модель для применения способа лечения и профилактики рецидивов в терапевтических целях, учитывая способность последнего подавлять клеточную пролиферацию, предотвращать развитие аутоиммунных процессов, инициировать апоптоз. Использование данной комбинации препаратов при лечении эндометриоза может прекратить клеточные деления, восстановить нормальный темп пролиферации, способствовать возникновению устойчивой стабилизации генома клеток эндометрия, способствовать восстановлению иммунного статуса, что открывает совершенно новый путь лечения эндометриоза, причем абсолютно безопасный и безвредный для человека.

Эффективность заявленного лечения и профилактика рецидивов подтверждаются нижеприведенными примерами:

ПРИМЕР 1. Пациентка Т., 29 лет

Год назад поставлен диагноз наружный генитальный эндометриоз поражение крестцово-маточных связок, болевой синдром, длительные мажущие выделения из влагалища после menses. Бесплодие I. При гинекологическом осмотре:

- матка увеличена в размерах до 8 недель;

- по данным УЗИ (заключение): картина аденомиоза, гиперплазия эндометрия;

- по данным МРТ (заключение): в очагах эндометрия отмечается наличие сигналов пониженной плотности, что соответствует состоянию некроза, картина гиперпластического процесса в эндометрии, миометрий диффузно поражен аденомиозом. Проведен курс лечения:

1. Индинол-форто по 200 мг два раза день в течение 6 мес.

2. Ингарон по 500000 ME внутримышечно ежедневно в течение 5 дней. Каждый месяц, в течение 6 месяцев, введение препарата Ингарон повторяется. Всего 6 циклов.

Через 2 недели болевой синдром был полностью купирован. Через 4 месяца нормализовалась менструация. При контрольном обследовании через 5 месяцев по всем данным обследования (гинекологический осмотр, УЗИ, МРТ) отмечена выраженная положительная динамика с уменьшением объема матки до нормальных значений, отсутствует болевой синдром при его пальпации. Отдельно стоит отметить, что МРТ наблюдение не установило рецидивов заболевания и каких-либо новых зон поражения не отмечено. Таким образом, синдром некроза отсутствует. Через 7 месяцев повторное обследование данных на наличие признаков эндометриоза не выявило. По прошествии года с момента начала терапии и через 6 месяцев после его окончания пациентка самостоятельно забеременела. Самостоятельные роды в 39 нед. и 10 дней. Родился здоровый мальчик, 54 см, 3860 г, 8/9 по шкале Апгар. Кормление грудью в течение 1 года 6 месяцев. Наблюдение продолжается.

Таким образом, заявленный комплекс препаратов, доз и режима введения обеспечил эффективное лечение эндометриоза, а также исключил рецидивы. Кроме этого, детородная функция была сохранена.

ПРИМЕР 2. Больная Р., 40 лет.

Впервые диагноз наружного генитального эндометриоза установлен 7 лет назад. В течение 3 лет принимала различные варианты гормональной терапии без эффекта.

2018 году операция в объеме: лапароскопия, адгезиолизис, двусторонняя резекция яичников по поводу эндометриоидных кист; в течение трех месяцев принимала препарат Визанна по 2 мг в сутки. Тазовые боли уменьшились.

2019 год - рецидив эндометриоза, повторная операция в объеме резекции пораженных участков прямой кишки,. В последующем в течение 4 месяцев лечение бусерелином. Ремиссия до 2021 года.

В 2021 году выполнена лапароскопия с удалением эндометриоидных узлов на брюшине, матке и мочевом пузыре.

Больной начата терапия за 2 недели до операции по следующей схеме:

1. Индинол-форто по 200 мг два раза день в течение 2 недель.

2. Ингарон по 500000 ME внутримышечно ежедневно 1 раз в сутки в течение 5 дней.

Далее хирургическое лечение. По данным гистологического исследования послеоперационного препарата: картина поражения передней брюшной стенки. Поражение в этой зоне наряду с участками, представленными виде железистоподобных структур, частично диссоцированных, с невыраженной лимфогистиоцитарной инфильтрацией и очагами некроза. По периферии хорошо выраженные соединительнотканные структуры. Сосудистый компонент слабо выражен.

Через неделю после операции продолжена лекарственная терапия по схеме:

1. Индинол-форто по 200 мг два раза день в течение 6 мес.

2. Ингарон по 500000 ME внутримышечно 1 раз в сутки ежедневно в течение 5 дней. Каждый месяц, в течение 6 месяцев, введение препарата Ингарон повторяется. Всего 6 циклов.

Больная наблюдается в течение 1 года с контрольными обследованиями каждые 6 месяцев. Признаков рецидива заболевания нет. Наблюдение будет продолжено в течение 3 лет.

Таким образом, заявленный комплекс препаратов, доз и режима введения обеспечил эффективное лечение эндометриоза, а также исключил рецидивы.

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и может быть использовано для лечения эндометриоза и профилактики его рецидивов. Способ включает комплексную терапию в течение 6 месяцев, путем ежедневного перорального введения индинол-форто по 1 капсуле 200 мг 2 раза в день, ежемесячного инъекционного введения интерферона гамма человеческого рекомбинантного с активностью 500000 ME ежедневно в течение 5 дней. При этом перед операцией дополнительно проводят курс комплексной терапии в течение 2 недель, включающий ежедневное пероральное введение индинол-форто по 1 капсуле 200 мг 2 раза в день и инъекционное введение интерферона гамма человеческого рекомбинантного с активностью 500000 ME ежедневно в течение 5 дней. Использование изобретения позволяет достичь снижения количества вторичных воспалительных реакций и развития осложнений в форме спаечной болезни, снизить риск рецидивов и сохранить детородную функцию за счет избирательного воздействия на эндометриоидную ткань и процессы, регулирующие эпителиально-мезенхимальный переход комплекса из препаратов, обладающих пролонгированным разнонаправленным мультитаргетным фармакологическим действием. 1 з.п. ф-лы, 2 пр.

1. Способ лечения эндометриоза и профилактика его рецидивов путем комплексной терапии в течение 6 месяцев, включающий ежедневное пероральное введение индинол-форто по 1 капсуле 200 мг 2 раза в день, ежемесячное инъекционное введение интерферона гамма человеческого рекомбинантного с активностью 500000 ME ежедневно в течение 5 дней.

2. Способ лечения эндометриоза и профилактика его рецидивов по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно проводят курс комплексной терапии в течение 2 недель перед операцией, включающий ежедневное пероральное введение индинол-форто по 1 капсуле 200 мг 2 раза в день и инъекционное введение интерферона гамма человеческого рекомбинантного с активностью 500000 ME ежедневно в течение 5 дней.