СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДОРАСТВОРИМОЙ СМЕСИ 5,10,15,20-ТЕТРАКИС(N-МЕТИЛ-ПИРИДИН-3-ИЛ)ХЛОРИНА И 5,10,15,20-ТЕТРАКИС(N-МЕТИЛ-ПИРИДИН-3-ИЛ)БАКТЕРИОХЛОРИНА КОНТРОЛИРУЕМОГО СОСТАВА Российский патент 2023 года по МПК C07D487/22 A61K31/409 

Изобретение относится к химической промышленности, а именно к получению фармацевтически приемлемой фоточувствительной композиции, содержащей 5,10,15,20-тетракис(N-метил-пиридин-3-ил)хлорин и 5,10,15,20-тетракис(N-метил-пиридин-3-ил)бактериохлорин.

Известен способ получения синтетических хлоринов и бактериохлоринов, заключающийся в восстановлении двойных связей пиррольных колец в порфиринах действием избытка п-толуолсульфонилгидразида в пиридине при нагревании (110-115°С) в присутствии карбоната калия [Whitlock Jr H.W. et al. Diimidereductionofporphyrins. JournaloftheAmericanChemicalSociety. 1969, 91 (26). 7485-7489]. В зависимости от природы мезо-арильных заместителей и целевого продукта реакции (хлорин или бактериохлорин) продолжительность процесса варьируется от 4-5 до 12 и более часов.

Наиболее близким к изобретению является способ получения 5,10,15,20-тетракис(N-метил-пиридин-3-ил)-7,8,17,18-тетрагидропорфирина тетра-п-толуолсульфоната или 5,10,15,20-тетракис(N-метил-пиридин-3-ил)бактериохлорина [Пат. 2535097 Российская Федерация, МПК А61К 31/409, C07D 487/22, A61P 35/00. Фотосенсибилизатор и способ его получения / Койфман О.И., Пономарев Г.В., Сырбу С.А., Жаров Е.В., Сергеева Т.В., Луковкин А.В.; патентообладатели Койфман О.И., Жаров Е.В., Пономарев Г.В., Сергеева Т.В. N 2013136977/15; заявл. 07.08.13; опубл. 10.12.14, Бюл. N34. - 10 с.: ил.]. Он заключается в последовательном проведении следующих операций:

• восстановление 5,10,15,20-тетракис(пиридин-3-ил)порфина30-35 кратным избытком п-толуолсульфонилгидразида в пиридине при нагревании (85-95°С) в присутствии карбоната калия и хинолина (5-10%) в течение 4-5 ч;

• N-метилирование5,10,15,20-тетракис(пиридин-3-ил)бактериохлоринаметилтозилатом в кипящем диметилформамиде в течение 50-65 мин;

• охлаждение реакционной массы до комнатной температуры, разбавление бензолом до соотношения 1:1;

• фильтрование;

• промывка бензолом;

• сушка.

Однако получение 5,10,15,20-тетракис(N-метил-пиридин-3-ил)бактериохлорина по данному способу имеет существенные недостатки:

• применение при восстановлении 5,10,15,20-тетракис(пиридин-3-ил)порфина кипящего пиридина с добавкой хинолина (5-10%), являющихся токсичными веществами;

• постепенное добавление п-толуолсульфонилгидразида в течение 4-5 ч;

• использование дополнительного генераторадиимида - карбоната калия, что удорожает процесс.

Техническим результатом изобретения является снижение токсичности, длительности и дороговизны процесса.

Указанный результат достигается тем, что в способе получения водорастворимой смеси 5,10,15,20-тетракис(n-метил-пиридин-3-ил)хлорина и 5,10,15,20-тетракис(n-метил-пиридин-3-ил)бактериохлорина контролируемого состава, заключающемся в восстановлении 5,10,15,20-тетракис(пиридин-3-ил)порфина п-толуолсульфонилгидразидом, N-метилировании полученного продукта в диметилформамиде, осаждении бензолом, фильтровании и сушке, согласно изобретению, восстановление 5,10,15,20-тетракис(пиридин-3-ил)порфина производят в плаве п-толуолсульфонилгидразида при его избытке от 20 до 30 эквивалентов при температуре 113-114°С в течение 58-60 мин.

Сведения, подтверждающие возможность воспроизведения изобретения

Для реализации способа используют следующие вещества:

- 3-пиридилкарбоксальдегид-имп.,CAS 500-22-1

- пиррол - имп., CAS109-97-7

- нитробензол - Марка А, ТУ 6-36-0204208-107-89

- уксусная кислота ледяная - «ХЧ», ГОСТ 61-75 изменения № 1-3

- уксусный ангидрид - ГОСТ 21039-75

- оксид алюминия90 нейтральный - рН 7 активность I, 0,05-0,2 мм, 130 м²/г, 6231726 Macherey-Nagel

- трихлорметан (хлороформ) - «ХЧ», ТУ 2631-066-44493179-01

- метанол - ГОСТ 2222-95

- п-толуолсульфонилгидразид, имп., CAS 1576-35-8

- натрия ацетат - ТУ 2432-043-07510508-2003

- аммиак водный - «ХЧ», ГОСТ 3760-79

- диметилформамид - ОСЧ, ТУ 20.59.52-215-44493179-2017

- метилтозилат (метиловый эфир п-толуолсульфокислоты), имп.,
CAS80-48-8;

- бензол - ГОСТ 5955-75.

Водорастворимая фоточувствительная композиция, получаемая по заявленному способу, представляет собой смесь 5,10,15,20-тетракис(N-метил-пиридин-3-ил)хлорина и 5,10,15,20-тетракис(N-метил-пиридин-3-ил)бактериохлорина. Заявляемый способ позволяет легко регулировать соотношение конечных продуктов (хлорина и бактериохлорина) изменением избытка восстановителя - п-толуолсульфонилгидразида.

Достижение технического результата изобретения подтверждается тем, что:

• уменьшается продолжительность процесса восстановления с 4-5 ч до 58-60 мин, за счет проведения реакции в плаве;

• отсутствуют на стадии восстановления токсичные растворители и дополнительные генераторы диимида;

• уменьшается дороговизна процесса.

Пример 1

Получение 5,10,15,20-тетракис(пиридин-3-ил)порфина.

При кипении к смеси 350 мл уксусной кислоты, 150 мл нитробензола и 26 мл уксусного ангидрида постепенно добавляют смесь 10 мл (0.144 моль) пиррола и 13.7 мл (0.144моль) 3-пиридилкарбоксальдегида. Далее смесь кипятят 1.5 ч и охлаждают. Нитробензол отгоняют с водяным паром, остаток отфильтровывают, осадок промывают водой и высушивают на воздухе при 70°С. Остаток растворяют в хлороформе и хроматографируют на оксиде алюминия II степени активности, элюируя хлороформом. Раствор порфирина в хлороформе упаривают на роторном испарителе, порфирин осаждают метанолом, отфильтровывают, промывают метанолом и высушивают при 70°С на воздухе.

Выход - 5.7 г (25.6%). MS (MALDITOF) m/z: найдено 622.53; вычислено для C₄₀H₂₆N₈: 618.70 [M+4H]⁺. ЭСП (CHCl₃) λ_max, нм. (ε): 647 (3400), 590 (6100), 550 (7600), 516 (18300), 419 (439300).

Пример 2

Получение смеси 5,10,15,20-тетракис(N-метил-пиридин-3-ил)хлорина и 5,10,15,20-тетракис(N-метил-пиридин-3-ил)бактериохлорина.

В круглодонной колбе на 25 мл при перемешивании на магнитной мешалке нагревают смесь 0.5 г (0.81 ммоль, 1 экв) 5,10,15,20-тетра(пиридин-3-ил)порфина и 3.0 г (16.12 ммоль, 20 экв) п-толуолсульфонилгидразида в плаве последнего при температуре 114°С в течение 58 мин. По окончании выдержки реакционную массу охлаждают до 50°С и добавляют 10 мл метанола. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и постепенно выливают в 50 мл 5%-ного водного раствора ацетата натрия с добавлением 1 мл 25%-ного водного раствора аммиака. Полученную суспензию выдерживают 15 мин, отфильтровывают, осадок промывают водой до нейтральной реакции, высушивают при комнатной температуре до постоянной массы. В 20 мл осушенного диметилформамида растворяют 2.18 г (0.81 ммоль, считая на исходный 5,10,15,20-тетра(пиридин-3-ил)порфин) высушенного технического продукта и 1.50 г (8.10 ммоль) метилтозилата. Полученный раствор нагревают при перемешивании на магнитной мешалке 1.5 ч при температуре 90°С. По окончании выдержки реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и добавляют 20 мл осушенного бензола, выдерживают при перемешивании 2 ч, осадок отфильтровывают, промывают бензолом и сушат при комнатной температуре под вакуумом.

Выход - 1.00 г (90.5 %). ЭСП (H₂O) λ_max, нм (A_i/A₆₅₅): 761 (3.82), 655 (1.00), 516 (2.00), 418 (5.84), 373 (4.15), 350 (4.02).¹НЯМР (DMSOd₆) δ_NH, м.д.: -1.24 s (1.62H_БX), -1.53 s (1H_X).

Пример 3

Получение смеси 5,10,15,20-тетракис(N-метил-пиридин-3-ил)хлорина и 5,10,15,20-тетракис(N-метил-пиридин-3-ил)бактериохлорина.

Как в примере 2 нагреванием0.5 г (0.81 ммоль, 1 экв) 5,10,15,20-тетра(пиридин-3-ил)порфина и 4.5 г (24.30 ммоль, 30 экв) п-толуолсульфонилгидразида в его плаве при температуре 113°С в течение 60 мин.

Выход - 0.99 г (90.0 %). ЭСП (H₂O) λ_max, нм. (A_i/A₆₅₅): 761 (7.81), 655 (1.00), 516 (3.68), 418 (5.96), 373 (7.36), 350 (7.46).¹НЯМР (DMSOd₆)δ_NH, м.д.:-1.24 s(7.14Н_БХ), -1.53 s (1H_X).

Условия проведения процесса приведены в таблице.

Таблица

Примеры Условия проведения процесса Содержание
²БХ, % Избыток
¹п-ТСГ, экв Растворитель Температура, °С Время, мин Источник
генерации
диимида Прототип 30-35 Пиридин
Хинолин 85-95 240-300 K₂CO₃ 75-85 Пример 2 20 - 114 58 - не менее 60 Пример 3 30 - 113 60 - не менее 85

¹ - п-ТСГ- п-толуолсульфонилгидразид; ² - БХ - 5,10,15,20-тетракис(N-метил-пиридин-3-ил)бактериохлорин (содержание определено по отношению интегральных интенсивностей сигналов протонов внутрициклическихиминных групп в спектрах ¹Н ЯМР).

Изобретение относится к способу получения фармацевтически приемлемой фоточувствительной смеси, содержащей 5,10,15,20-тетракис(N-метил-пиридин-3-ил)хлорин и 5,10,15,20-тетракис(N-метил-пиридин-3-ил)бактериохлорин, заключающемуся в восстановлении 5,10,15,20-тетракис(пиридин-3-ил)порфина п-толуолсульфонилгидразидом, N-метилировании полученного продукта в диметилформамиде, осаждении бензолом, фильтровании и сушке, где восстановление 5,10,15,20-тетракис(пиридин-3-ил)порфина производят в плаве п-толуолсульфонилгидразида при его избытке от 20 до 30 эквивалентов при температуре 113-114°С в течение 58-60 мин. Технический результат: снижение токсичности, длительности и дороговизны процесса. 1 табл., 3 пр.

Способ получения водорастворимой смеси 5,10,15,20-тетракис(n-метил-пиридин-3-ил)хлорина и 5,10,15,20-тетракис(n-метил-пиридин-3-ил)бактериохлорина контролируемого состава, заключающийся в восстановлении 5,10,15,20-тетракис(пиридин-3-ил)порфина п-толуолсульфонилгидразидом, N-метилировании полученного продукта в диметилформамиде, осаждении бензолом, фильтровании и сушке, отличающийся тем, что восстановление 5,10,15,20-тетракис(пиридин-3-ил)порфина производят в плаве п-толуолсульфонилгидразида при его избытке от 20 до 30 эквивалентов при температуре 113-114°С в течение 58 - 60 мин.