СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(5-МЕТОКСИИЗОХРОМАН-1-ИЛ)-4,5-ДИГИДРО-1H-ИМИДАЗОЛА И ЕГО ГИДРОСУЛЬФАТА Российский патент 2023 года по МПК C07D405/04 C07D311/76 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения агониста альфа-2A адренорецептора со структурой изохромана, а именно, 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола (I) и его фармацевтически приемлемых солей, таких как сульфат (Ia), и к новому промежуточному соединению, использующемуся в способе, а именно, моногидрату N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида (V).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Соединение 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли раскрыты в WO 2013/150173. Соединение формулы (I) обладает агонистической активностью по отношению к адренергическим альфа-2 рецепторам, в особенности по отношению к альфа-2A рецептору, и поэтому его можно применять для лечения нарушения, патологического состояния или заболевания, при котором показано применение альфа-2A агониста, в особенности применять в качестве седативного или анальгетического средства и применять для лечения состояния тревоги.

В WO 2013/150173 раскрыт способ получения соединения формулы (I) и его солей через промежуточный 2-(5-бромизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол формулы (X), как показано на схеме 1.

Схема 1.

Этот способ, представленный на схеме 1, включает кипячение с обратным холодильником смеси 2-(2-бромфенил)этанола, TFA и 2,2-дигидроксиуксусной кислоты с получением 5-бромизохроман-1-карбоновой кислоты, которую дополнительно смешивают с метанолом и триметилсилилхлоридом и получают метил-5-бромизохроман-1-карбоксилат. К раствору этилендиамина, триметилалюминия и толуола добавляют смесь метил-5-бромизохроман-1-карбоксилата и толуола и получают 2-(5-бромизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол формулы (X). В заключение метанол и толуол добавляют к смеси 2-(5-бромизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (X), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила, ацетата палладия(II) и Cs₂CO₃, и образовавшийся 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазол формулы (I) выделяют из реакционной смеси.

Сульфат (Ia) соединения формулы (I) получают из выделенного 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I) в этаноле путем добавления серной кислоты в этаноле.

В WO 2013/150173 также раскрыт другой способ получения производных формулы (I). В этом способе соединение формулы (Y) получают через промежуточный этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилат формулы (IV) в соответствии со схемой 2.

Схема 2.

Этот способ, представленный на схеме 2, включает реакцию 2-(2-метоксифенил)этанола с этил-2-оксоацетатом в толуоле с образованием этил-2-гидрокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата, который дополнительно обрабатывают пиридином, 4-диметиламинопиридином и ацетилхлоридом с образованием этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата. После нескольких стадий очистки выделенный этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетат растворяют в дихлорметане и обрабатывают с помощью AlCl₃ с образованием этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV). В заключение промежуточное соединение формулы (Y) вводят в реакцию с этилендиамидом в присутствии триметилалюминия и толуола с образованием 4,5-дигидроимидазола формулы (Z).

Указанные выше способы обладают несколькими недостатками. Вследствие неподходящих реагентов и сложной обработки чистота и выход продукта являются очень плохими. Кроме того, триметилалюминий является пирогенным реагентом, что ограничивает его применение. Кроме того, способы очень трудно масштабировать, т. е. их может быть затруднительно адаптировать для применения в промышленном масштабе.

Таким образом, необходим более практичный и экономичный способ, который является подходящим для получения соединения формулы (I) и его соли с высоким выходом и чистотой и также подходит для применения в крупном масштабе.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Было установлено, что соединение формулы (I) можно получить способом, который является более практичным и экономичным и подходящим для применения в крупном промышленном масштабе. В частности, соединение формулы (I) и его сульфат, полученный по упрощенным методикам с эффективными стадиями очистки, можно выделить с высоким выходом и превосходной чистотой. Кроме того, исключается использование пирофорного триметилалюминия.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является новый способ получения 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, таких как гидросульфат 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia).

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения нового промежуточного моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V) и способ получения 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I) и его сульфата с использованием указанного промежуточного соединения формулы (V).

Другим объектом настоящего изобретения является новый промежуточный моногидрат N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V).

Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, можно описать, но без наложения ограничений, следующей общей схемой реакций 3, на которой, если явно не указано иное, все аббревиатуры и выражения обладают значениями, хорошо известными специалисту в области органической химии.

Схема 3.

Указанные выше, а также другие особенности и преимущества настоящего изобретения будут полнее понятны из последующего описания и формулы изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новому способу получения 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, таких как гидросульфат 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли

по реакции моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V)

с подходящим конденсирующим реагентом в кислой среде и в присутствии нереакционноспособного растворителя с получением 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I), который необязательно превращают в его фармацевтически приемлемую соль.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к указанному способу, дополнительно включающему стадию превращения соединения формулы (I) в гидросульфат 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia)

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), включающему стадии

a) взаимодействие моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V) в подходящем растворителе, например, ксилоле, с подходящим конденсирующим реагентом, например, гексаметилдисилазаном, в присутствии каталитического количества кислоты, например, серной кислоты; и

b) без выделения образовавшегося 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I) из реакционной смеси, превращение указанного 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола в гидросульфат 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к указанному способу, в котором стадию b) проводят путем обработки реакционной смеси водным раствором этанола и добавления серной кислоты.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), включающему стадии

a) взаимодействие моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V) в ксилоле с гексаметилдисилазаном при повышенной температуре, например, превышающей 80°C, в присутствии каталитического количества серной кислоты с получением 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I);

b) без выделения образовавшегося 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I) с добавлением воды и HCl к реакционной смеси для превращение соединения формулы (I) в его гидрохлорид;

c) отделение водной фазы;

d) добавление подходящего экстрагирующего растворителя, например, метиленхлорида, и неорганического основания, например, NaOH;

e) отделение органической фазы;

f) добавление водного раствора этанола и серной кислоты с образованием гидросульфата 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia);

g) отгонка растворителя;

h) добавление этанола к водному раствору этанола;

i) кристаллизация гидросульфата 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia) путем охлаждения и необязательно внесения затравки; и

j) отделение кристаллического соединения формулы (Ia).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V)

включающему стадии

a) взаимодействие 2-(2-метоксифенил)этанола формулы (II)

с этил-2-оксоацетатом в подходящем органическом растворителе, например, дихлорметане или толуоле, и в присутствии третичного алифатического амина, например, триметиламина или триэтиламина, и затем добавление уксусного ангидрида к реакционной смеси с образованием этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата формулы (III);

b) добавление этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата формулы (III) к смеси тетрахлорида олова и хлорированного углеводородного растворителя, например, дихлорметана, с образованием этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV); и

c) взаимодействие этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV) с этилендиамином в подходящем растворителе, например, алифатическом или ароматическом углеводородном растворителе, таком как толуол, и в присутствии каталитического количества подходящей кислоты, например, уксусной кислоты, с образованием моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V), включающему стадии

a) взаимодействие 2-(2-метоксифенил)этанола формулы (II)

с этил-2-оксоацетатом в подходящем растворителе, например, дихлорметане, и в присутствии третичного алифатического амина, например, триметиламина или триэтиламина, и затем добавление уксусного ангидрида к реакционной смеси с образованием этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата формулы (III);

b) добавление этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата формулы (III) к смеси тетрахлорида олова и хлорированного углеводородного растворителя с образованием этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV);

c) без выделения образовавшегося этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV) с добавлением воды, NaOH и этанола к реакционной смеси с получением натриевой соли 5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IVa);

d) обработка натриевой соли 5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IVa) подходящей кислотой, например, сильной органической или неорганической кислотой, такой как HCl, в воде и выделение образовавшейся 5-метоксиизохроман-1-карбоновой кислоты формулы (IVb);

e) взаимодействие 5-метоксиизохроман-1-карбоновой кислоты формулы (IVb) в подходящем органическом растворителе, например, толуоле, с этанолом в присутствии подходящей кислоты, например, HCl, с образованием этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV); и

f) взаимодействие этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV) с этилендиамином в алифатическом или ароматическом углеводородном растворителе и в присутствии каталитического количества подходящей кислоты, например, уксусной кислоты, с образованием моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V), включающему стадии

a) взаимодействие 2-(2-метоксифенил)этанола формулы (II) с этил-2-оксоацетатом в толуоле и в присутствии триметиламина и затем добавление уксусного ангидрида к реакционной смеси с образованием этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата формулы (III);

b) добавление этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата формулы (III) в дихлорметане к смеси тетрахлорида олова и дихлорметана с образованием этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV);

c) без выделения образовавшегося этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV) из реакционной смеси с добавлением воды, NaOH и этанола к реакционной смеси с получением натриевой соли 5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IVa);

d) обработка натриевой соли 5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IVa) с помощью HCl в воде и выделение образовавшейся 5-метоксиизохроман-1-карбоновой кислоты формулы (IVb);

e) взаимодействие 5-метоксиизохроман-1-карбоновой кислоты формулы (IVb) в толуоле с этанолом в присутствии HCl с образованием раствора этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV) в толуоле; и

f) взаимодействие раствора этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата в толуоле, полученного на стадии e), с этилендиамином в присутствии каталитического количества уксусной кислоты с образованием моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V) по указанным выше методикам, дополнительно включающему стадии

g) экстракция реакционной смеси путем добавления несмешивающегося с водой органического растворителя, например, толуола и воды и затем постепенного добавления подходящей кислоты, например, уксусной кислоты; и

h) кристаллизация моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V) из водной фазы путем добавления подходящего сильного основания, например, NaOH.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, включающему стадии

a) взаимодействие 2-(2-метоксифенил)этанола формулы (II) с этил-2-оксоацетатом в подходящем растворителе и в присутствии органического основания и затем добавление уксусного ангидрида к реакционной смеси с образованием этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата формулы (III);

b) добавление этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата формулы (III) к смеси тетрахлорида олова и хлорированного углеводородного растворителя с образованием этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV);

c) взаимодействие этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV) с этилендиамином в алифатическом или ароматическом углеводородном растворителе и в присутствии каталитического количества кислоты с образованием моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V);

d) взаимодействие моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V) в подходящем растворителе с гексаметилдисилазаном в присутствии каталитического количества кислоты; и

e) без выделения образовавшегося 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I) из реакционной смеси, превращение указанного 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола в гидросульфат 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (V) для получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей, таких как сульфат.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (V) для получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей, таких как сульфат, где соединение формулы (V) получают в соответствии с методикой, раскрытой выше.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новому соединению формулы (V).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (V), которое используют в качестве промежуточного продукта получения соединения формулы (I) или (Ia).

Установлено, что соединение формулы (I) и его сульфат, получаемый способом, описанным в настоящем изобретении, можно получить с высоким выходом и превосходной чистотой. Кроме того, способ получения соединения формулы (V), описанный в настоящем изобретении, весьма эффективно обеспечивает высокий выход и является подходящим для применения в промышленном масштабе. Качество выделенного соединения формулы (V) является превосходным. Оно является хорошо охарактеризованным кристаллическим соединением.

Превращение соединения формулы (II) в соединение формулы (III) включает присутствие основания. Установлено, что путем замены основания с переходом от пиридина к третичному алифатическому амину, такому как триметиламин, можно исключить дополнительные стадии очистки.

Также установлено, что при превращении соединения формулы (III) в соединение формулы (IV) изменение порядка добавления реагентов и использование SnCl₄ вместо AlCl₃ приводит к уменьшению образования примесей. Кроме того, очистку соединения формулы (IV) можно провести с использованием его натриевой соли формулы (IVa) вместо использования многочисленных отгонок досуха, что является операцией, трудно выполнимой для использования в крупном масштабе. Кроме того, эта методика очистки более эффективна.

Установлено, что превращение соединения формулы (IV) в соединение формулы (I) можно провести по безопасной двухстадийной методике. Эта новая методика исключает использование пирофорного AlMe₃ и обработка и выделение нового промежуточного соединения формулы (V) приводит к эффективному удалению примесей.

Установлено, что превращение соединения формулы (V) в сульфат (Ia) формулы (I) можно провести без выделения соединения формулы (I).

Исходные вещества, такие как соединение формулы (II), имеются в продаже или их можно получить по методикам, известным в данной области техники.

Настоящее изобретение подробнее разъяснено с помощью последующих примеров. Примеры предназначены только для иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения, определяемый формулой изобретения.

ПРИМЕР 1: Получение этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата (III)

В колбу с подачей N₂ помещали дихлорметан (900 мл), затем 2-(2-метоксифенил)этанол (II) (150 г, 1,0 экв.). Затем добавляли этил-2-оксоацетат в толуоле (50%, 191 г, 0,95 экв.) и триметиламин (199 г, 2,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Температуру бани устанавливали равной 0°C и к реакционной смеси добавляли уксусный ангидрид (161 г, 1,6 экв.). Реакционную массу перемешивали в течение 1 ч при 0±5°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 20-30°C.

К реакционной смеси добавляли воду (450 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и органический слой отделяли. К реакционной смеси добавляли воду (450 мл) и HCl (25 мл, 30% водный раствор, 0,24 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и органический слой отделяли. К реакционной смеси добавляли воду (450 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и органический слой отделяли.

Продукт собирали путем отгонки органического слоя, пока реакционная масса не нагревалась до 105-110°C. Реакционную смесь охлаждали до 30-50°C и органический слой отгоняли при пониженном давлении (100 мбар), пока реакционная масса не нагревалась до 100°C. Остатком после отгонки был продукт и он представлял собой желтоватое масло чистотой 87,0% по данным HPLC.

ПРИМЕР 2: Получение 5-метоксиизохроман-1-карбоксилата натрия (IVa)

В колбу с подачей N₂ помещали дихлорметан (600 мл), затем хлорид олова(IV) (63 мл, 1,3 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0±3°C и к реакционной смеси при 0±3°C за 1 ч добавляли этил-2-ацэтокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетат (120 г, 1 экв.) в дихлорметане (840 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0±3°C и к реакционной смеси при 0±3°C добавляли воду (360 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и органический слой отделяли. Органический слой промывали водой (360 мл). К реакционной смеси добавляли этанол (360 мл). Органический слой отгоняли, пока реакционная масса не нагревалась до 60°C (остаток после отгонки 360 мл).

К реакционной смеси добавляли воду (192 мл) и реакционную смесь нагревали при 50±3°C. В течение 35 мин добавляли NaOH (50%, 39 мл, 1,8 экв.) и во время добавления температуру поддерживали равной 50±3°C. После добавления в реакционную массу добавляли затравку кристаллического 5-метоксиизохроман-1-карбоксилата натрия (100 мг). В течение 50 мин добавляли этанол (276 мл) и во время добавления температуру поддерживали равной 50±3°C. Реакционную массу перемешивали в течение 1 ч при 50±3°C и охлаждали до 0°C в течение 3 ч.

После перемешивания в течение 60 мин при 0°C продукт собирали фильтрованием и осадок на фильтре промывали трет-бутилметиловым эфиром (96 мл). Продукт сушили в вакуумном сушильном шкафу при 60°C и получали 75,7 г (80,9%) белого твердого вещества чистотой 99,2% по данным HPLC.

ПРИМЕР 3: Получение 5-метоксиизохроман-1-карбоновой кислоты (IVb)

В колбу с подачей N₂ помещали воду (1200 мл), этанол (121 мл) и хлорид водорода (30%, 103 мл, 1,3 экв.). К реакционной смеси при 20±5°C добавляли 5-метоксиизохроман-1-карбоксилат натрия (173 г, 1 экв.), затем воду (173 мл). Реакционную массу перемешивали в течение 7 ч при 20±3°C. Реакционную массу охлаждали до 0±3°C в течение 5 ч и перемешивали в течение 8 ч при 0±3°C.

Продукт собирали фильтрованием и осадок на фильтре промывали водой (173 мл). Продукт сушили в вакуумном сушильном шкафу при 60°C и получали 148,2 г (94,7%) белого твердого вещества чистотой 99,6% по данным HPLC.

ПРИМЕР 4: Получение этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата (IV)

В колбу помещали 5-метоксиизохроман-1-карбоновую кислоту (13,2 г), этанол (80 мл) и толуол (70 мл). Смесь нагревали при 60 ± 5°C. Добавляли 20% HCl в этаноле (7,9 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч при 60 ± 5°C. Примерно 80 мл отгоняли при нормальном давлении. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (50 мл) и смесь перемешивали в течение нескольких минут. Фазам давали разделиться и водную фазу отделяли. Примерно 30 мл отгоняли при нормальном давлении. Раствор в толуоле использовали на следующей стадии без обработки. Выход практически количественный. Чистота по данным HPLC (толуол исключен) равнялась 99,0%.

ПРИМЕР 5: Получение моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида (V)

В колбу помещали раствор этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата в толуоле, полученный в примере 4, и этилендиамин (13,0 мл). Добавляли уксусную кислоту (0,30 мл). Смесь нагревали при 97 ± 3°C. Смесь перемешивали в течение 5 ч при 97 ± 3°C. Смесь охлаждали до 10-20°C. При 10-20°C добавляли толуол (70 мл) и воду (110 мл). При 10-20°C постепенно добавляли уксусную кислоту (19 мл). Смесь нагревали при 80 ± 3°C и перемешивали в течение 0,5 ч при 80 ± 3°C. Фазам давали разделиться и толуольную фазу отделяли. При 45 ± 5°C медленно добавляли 50% NaOH (21 мл). Смесь медленно охлаждали (2-3 ч) до 10 ± 5°C и перемешивали в течение примерно 2 ч при 10 ± 5°C. Кристаллическое соединение отфильтровывали и промывали водой (2×20 мл). Соединение сушили при пониженном давлении при 20 ± 5°C. Выход равнялся 14,0 г (82%). Чистота по данным HPLC равнялась 99,5%.

¹H-NMR (CDCl₃): 1,55 част./млн. 4 H (s широкий), 2,75-2,85 част./млн 4 H (m), 3,20-3,30 1 H (m), 3,32-3,42 част./млн 1 H (m), 3,77-3,86 част./млн 4 H (m+s), 4,20-4,28 част./млн 1 H (m), 5,17 част./млн 1 H (s), 6,76 част./млн 1 H (d), 6,94 част./млн 1 H (s), 7,17 част./млн 1 H (tr), 7,33 част./млн 1 H (d).

¹³C-NMR: 22,8, 41,5, 41,9, 55,4, 63,9, 77 (относительно CDCl₃), 108,5, 117,8, 121,9, 126,7, 133,3, 156,6, 171,0.

ПРИМЕР 6: Гидросульфат 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола (Ia)

В колбу помещали моногидрат N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида (12 г) и ксилол (60 мл). Добавляли серную кислоту 93% (0,3 мл). Добавляли гексаметилдисилазан (26 мл). Смесь нагревали при 122°C и перемешивали в течение 4 ч при 122 ± 3°C. Смесь охлаждали. При 40 ± 5°C медленно добавляли воду (60 мл) и 30% HCl (14 мл). Смесь нагревали при 60 ± 3°C и перемешивали в течение 2 ч при 60 ± 3°C. Фазам давали разделиться и органическую фазу отделяли. К водной фазе добавляли метиленхлорид (80 мл). При 20 ± 5°C постепенно добавляли 50% NaOH (14 мл). Фазам давали разделиться. Водную фазу отделяли. К органической фазе добавляли воду (30 мл). Смесь перемешивали в течение нескольких минут. Фазам давали разделиться. Водную фазу отделяли. К раствору метиленхлорида добавляли этанол (80 мл), воду (15 мл) и серную кислоту 93% (2,4 мл). Метиленхлорид отгоняли при нормальном давлении. Водный раствор этанола охлаждали до 70 ± 5°C и добавляли этанол (42 мл). Раствор охлаждали до комнатной температуры. Во время охлаждения добавляли затравочные кристаллы. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь охлаждали до 0-5°C и перемешивали в течение примерно 4 ч при 0-5°C. Кристаллическое соединение отфильтровывали и промывали холодным этанолом (20 мл). Продукт сушили при пониженном давлении при 60-70°C. Выход равнялся 11,07 г (74,9%). Чистота по данным HPLC равнялась 99,9%.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 2,6-2,8 част./млн 2 H (m), 3,82 част./млн 3 H (s), 3,89 част./млн 4 H (s), 3,8-3,9 част./млн 1 H (m), 4,1-4,2 част./млн 1 H (m), 5,78 част./млн 1 H (s), 6,82 част./млн 1 H (d), 6,99 част./млн 1 H (d), 7,28 част./млн 1 H (tr), 9,1-10,8 част./млн 3 H (s+s, широкий).

¹³C-NMR: 22,2, 44,8, 55,9, 63,6, 69,6, 110,4, 117,1, 122,7, 127,8, 130,9, 157,0, 169,8.

Специалист в данной области техники должен понимать, что варианты осуществления, описанные в настоящем изобретении, можно модифицировать без отклонения от сущности настоящего изобретения. Специалист в данной области техники также должен понимать, что настоящее изобретение не ограничивается конкретными раскрытыми вариантами осуществления, но также включает модификации вариантов осуществления, которые входят в объем настоящего изобретения.

Группа изобретений относится к получению агониста альфа-2A адренорецептора, который можно применять в качестве седативного или анальгетического средства. Представлен способ получения гидросульфата 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia). В другом воплощении обеспечиваются новое соединение формулы (V) и способ его получения. В третьем воплощении представлено применение соединения формулы (V) в качестве промежуточного соединения для получения гидросульфата 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia). Группа изобретений обеспечивает получение гидросульфата 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia) с использованием соединения формулы (V) с высоким выходом и чистотой. 4 н. и 6 з. п. ф-лы, 6 пр.

1. Способ получения гидросульфата 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Iа)

включающий стадии:

a) взаимодействие моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V)

в ксилоле с гексаметилдисилазаном в присутствии каталитического количества кислоты; и

b) без выделения образовавшегося 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I) из реакционной смеси превращение указанного 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола в гидросульфат 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia)

2. Способ по п. 1, в котором стадию b) проводят путем обработки реакционной смеси водным раствором этанола и добавления серной кислоты.

3. Способ по п. 1, включающий стадии:

a) взаимодействие моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V) в ксилоле с гексаметилдисилазаном при повышенной температуре в присутствии каталитического количества серной кислоты с получением 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I);

b) без выделения образовавшегося 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (I) с добавлением воды и HCl к реакционной смеси для превращения соединения формулы (I) в его гидрохлорид;

c) отделение водной фазы;

d) добавление подходящего экстрагирующего растворителя и неорганического основания;

e) отделение органической фазы;

f) добавление водного раствора этанола и серной кислоты с образованием гидросульфата 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia);

g) отгонка растворителя;

h) добавление этанола к водному раствору этанола;

i) кристаллизация гидросульфата 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia) путем охлаждения и необязательно внесения затравки; и

j) отделение кристаллического соединения формулы (Ia).

4. Способ получения моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V)

включающий стадии:

a) взаимодействие 2-(2-метоксифенил)этанола формулы (II)

с этил-2-оксоацетатом в толуоле и в присутствии триметиламина и затем добавление уксусного ангидрида к реакционной смеси с образованием этил-2-ацетокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата формулы (III);

b) добавление этил-2-ацетокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата формулы (III) к смеси тетрахлорида олова и дихлорметана с образованием этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV); и

c) взаимодействие этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV) с этилендиамином в толуоле и в присутствии каталитического количества уксусной кислоты с образованием моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V).

5. Способ по п. 4, включающий стадии:

a) взаимодействие 2-(2-метоксифенил)этанола формулы (II)

с этил-2-оксоацетатом в толуоле и в присутствии триметиламина и затем добавление уксусного ангидрида к реакционной смеси с образованием этил-2-ацетокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата формулы (III);

b) добавление этил-2-ацетокси-2-(2-метоксифенэтокси)ацетата формулы (III) к смеси тетрахлорида олова и дихлорметана с образованием этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV);

c) без выделения образовавшегося этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV) из реакционной смеси с добавлением воды, NaOH и этанола к реакционной смеси с получением натриевой соли 5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IVa);

d) обработка натриевой соли 5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IVa) с использованием HCl в воде и выделение образовавшейся 5-метоксиизохроман-1-карбоновой кислоты формулы (IVb);

e) взаимодействие 5-метоксиизохроман-1-карбоновой кислоты формулы (IVb) в толуоле с этанолом в присутствии HCl с образованием этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV) в растворе толуола; и

f) взаимодействие этил-5-метоксиизохроман-1-карбоксилата формулы (IV) в растворе толуола, полученного на стадии e), с этилендиамином в присутствии каталитического количества уксусной кислоты с образованием моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V)

.

6. Способ по любому из пп. 4, 5, дополнительно включающий стадии:

g) экстракция реакционной смеси путем добавления несмешивающегося с водой органического растворителя и воды и затем постепенного добавления подходящей кислоты; и

h) кристаллизация моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V) из водной фазы путем добавления подходящего сильного основания.

7. Способ по любому из пп. 1-3, в котором соединение формулы (V) получают способом по любому из пп. 4-6.

8. Применение моногидрата N-(2-аминоэтил)-5-метоксиизохроман-1-карбоксамида формулы (V)

для получения соединения гидросульфата 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia)

,

где соединение формулы (V) получают способом по любому из пп. 4-6.

9. Соединение формулы (V)

.

10. Соединение по п. 9, которое используют в качестве промежуточного продукта для получения гидросульфата 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1H-имидазола формулы (Ia)

.