ВОДНЫЕ ГЛАЗНЫЕ КАПЛИ С ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2023 года по МПК A61K9/08 A61K31/4174 A61K36/28 A61K36/185 A61K47/02 A61K47/18 A61K47/36 A61P27/02 

Изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно к водным глазным каплям для лечения воспалительных заболеваний глаз.

Воспалительные заболевания глаз, как инфекционного, так и неинфекционного происхождения часто сопровождаются гиперемией (глазным покраснением), вызванной паталогическим вазодилаторным ответом сосудистой микроваскулатуры в ответ на воспаление, связанное с инфекционными агентами (например, бактериальный или вирусный конъюнктивит), воздействием аллергенов (например, пыльца, перхоть животных) или раздражителей окружающей среды (например, дым, загрязнение воздуха), сухостью глаз, ношением контактных линз, и травмой. Singh RB et al. Ocul Surf. 2021 Jul; 21:134-144.

Для снятия симптома гиперемии часто используются глазные капли, содержащие альфа-адреномиметик нафазолин. Нафазолин оказывает быстрое, выраженное и продолжительное сосудосуживающее действие, уменьшая таким образом гиперемию слизистых оболочек. Hosten LO, Snyder C. Clin Optom (Auckl). 2020 Jul 23;12:95-105.

Однако, нафазолин не снимает симптомов воспаления, сопровождающих гиперемию, но может вызывать острый и хронический конъюктивит по фармакологическим, токсическим, и аллергическим механизмам. Soparkar CN, Wilhelmus KR, Koch DD, Wallace GW, Jones DB. Arch Ophthalmol. 1997 Jan;115(1):34-8. Таким образом, существует необходимость в добавлении в состав глазных капель, содержащих нафазолин, компонентов, обладающих противовоспалительным действием.

Техническим результатом настоящего изобретения является создание глазных капель, обладающих выраженным противовоспалительным действием в присутствии нафазолина, что достигается введением в состав капель синергической композиции водных дистиллятов гамамелиса и цветков ромашки.

Настоящее изобретение предоставляет водные глазные капли, содержащие нафазолин, водный дистиллят гамамелиса, водный дистиллят цветков ромашки и вспомогательные вещества (бензалкония хлорид, натрия гиалуронат, натрия хлорид, натрия дигидрофосфат, натрия гидроксид), при следующем содержании компонентов, мг/мл:

нафазолина гидрохлорид 0,5 водный дистиллят гамамелиса 50,0 водный дистиллят цветков ромашки 50,0 вспомогательные вещества 0,1÷4,4 (0,1; 1,0; 1,5; 4,4)

и воду до 1,0 мл.

Предпочтительно, водные глазные капли содержат следующие компоненты, мг/мл:

нафазолина гидрохлорид 0,5 водный дистиллят гамамелиса 50,0 водный дистиллят цветков ромашки 50,0 бензалкония хлорид 0,1 натрия гиалуронат 1,0 натрия хлорид 1,5 натрия дигидрофосфат дигидрат 4,4 натрия гидроксид до рН 7,0-7,5

и воду для инъекций до 1,0 мл.

Водный дистиллят гамамелиса получают перегонкой листьев и молодых ветвей гамамелиса виргинского (Hamamelis virginiana L.) с водяным паром. Дистиллят содержит более ста пятидесяти органических соединений, состав и содержание которых в дистилляте детально изучено (см. Engel R et al. Planta Med. 1998 Apr;64(3):251-8). Водный дистиллят гамамелиса содержит компоненты, обладающие противовоспалительным действием (см. Hörmann HP, Korting HC. Phytomedicine. 1994 Sep;1(2):161-71).

Водный дистиллят цветков ромашки получают перегонкой цветков ромашки с водяным паром. Дистиллят содержит органические соединения, состав которых определен, и некоторые из которых обладают противовоспалительной активностью (см. Kowalski R et al. Ultrason Sonochem. 2015 May;24:214-20).

Глазные капли на основе нафтазолина, содержащие водные дистилляты гамамелиса и цветков ромашки неизвестны из уровня техники.

Нафазолин (C₁₄H₁₄N₂) является коммерчески доступной фармацевтической субстанцией со структурной формулой (I) и регистрационным номером CAS 835-31-4, химическое название (IUPAC) - 2-(нафтален-1-илметил)-4,5-дигидро-1H-имидазол:

Водные дистилляты гамамелиса и цветков ромашки являются коммерчески доступными ингредиентами, которые приготавливаются методами, хорошо известными из уровня техники, например, как описано в Engel R et al. Planta Med. 1998 Apr;64(3):251-8. Например, 2 кг сырья (листья гамамелиса или цветки ромашки) помещают в колбу и перегоняют с водяным паром, используя н-гексан в качестве растворителя-коллектора, после чего гексан удаляют выпариванием и твердый остаток (выход 0,1-0,5% в пересчете на исходное сырье) используют в качестве компонента водных глазных капель настоящего изобретения.

Термин «водные глазные капли» относится к водному раствору, изготовленному и расфасованному во флаконы в стерильном виде промышленным путем в соответствии с правилами надлежащей практики и установленными стандартами и предназначенному для закапывания в глаз пациента.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение и не предназначены для ограничения объема правовой охраны тем или иным образом.

Пример 1.

Глазные капли

Водные глазные капли приготавливаются смешением компонентов в пропорциях указанных в таблице 1 и разливаются во флаконы.

Таблица 1. Препарат 1 Компонент Содержание нафазолина гидрохлорид 0,5 мг/мл водный дистиллят гамамелиса 50,0 мг/мл водный дистиллят цветков ромашки 50,0 мг/мл бензалкония хлорид 0,1 мг/мл натрия гиалуронат 1,0 мг/мл натрия хлорид 1,5 мг/мл натрия дигидрофосфат дигидрат 4,4 мг/мл натрия гидроксид до рН 7,0-7,5 вода для инъекций до 1,0 мл

Пример 2.

Синергическая противовоспалительная эффективность глазных капель

Для оценки синергической эффективности глазных капель были приготовлены глазные капли не содержащие водные дистилляты гамамелиса и цветков ромашки (таблица 2, контроль), или содержащие только водный дистиллят гамамелиса (таблица 3), или только водный дистиллят цветков ромашки (таблица 4).

Таблица 2. Препарат 2 (контроль) Компонент Содержание нафазолина гидрохлорид 0,5 мг/мл бензалкония хлорид 0,1 мг/мл натрия гиалуронат 1,0 мг/мл натрия хлорид 1,5 мг/мл натрия дигидрофосфат дигидрат 4,4 мг/мл натрия гидроксид до рН 7,0-7,5 вода для инъекций до 1,0 мл

Таблица 3. Препарат 3 Компонент Содержание нафазолина гидрохлорид 0,5 мг/мл водный дистиллят гамамелиса 50,0 мг/мл бензалкония хлорид 0,1 мг/мл натрия гиалуронат 1,0 мг/мл натрия хлорид 1,5 мг/мл натрия дигидрофосфат дигидрат 4,4 мг/мл натрия гидроксид до рН 7,0-7,5 вода для инъекций до 1,0 мл

Таблица 4. Препарат 4 Компонент Содержание нафазолина гидрохлорид 0,5 мг/мл водный дистиллят цветков ромашки 50,0 мг/мл бензалкония хлорид 0,1 мг/мл натрия гиалуронат 1,0 мг/мл натрия хлорид 1,5 мг/мл натрия дигидрофосфат дигидрат 4,4 мг/мл натрия гидроксид до рН 7,0-7,5 вода для инъекций до 1,0 мл

Крысам-самцам Вистар под общей анестезией наносили фильтровальную бумагу (диаметр 3 мм), пропитанную 1 н. NaOH на правую роговицу в течение 30 секунд. Затем поверхность глаза промывали 20 мл физ. раствора. Крыс рандомизировали в 4 группы. Щелочной ожог лечили нанесением на роговицу правого глаза 100 мкл глазных капель с составом табл. 1 (n=6), табл.2 (контроль, n=6), табл.3 (n=6), или табл.4 (n=6) два раза в день, в течение 5 дней. Через сутки после последнего введения, крысы были декапитированы и правый глаз был использован для оценки тяжести воспаления. Для этого, эпителий роговицы обрабатывали специфическими моноклональными антителами против провоспалительного цитокина TNF-a (1:100, ab6671; Abcam) с иммуноцитохимическим окрашиванием, как описано (Kasprzak A et al. J Histochem Cytochem. 2004;52:29-38) и плотность окрашивания эпителия (плотность TNF-альфа/мм²) оценивали по шкале 0-4 балла, где 0 баллов соответствовало 0% окрашенных клеток (нет TNF-альфа), 1 балл - менее 5% окрашенных клеток, 2 балла - 5-20% окрашенных клеток, 3 балла - 20-40% окрашенных клеток, и 4 балла - более 40% окрашенных клеток. Оценку проводили с использованием светогого микроскопа, увеличение x400. Результаты представлены в таблице 5 как среднее ± ошибка среднего (sem) плотности окрашивания TNF-альфа в эпителии. Статистический анализ выполняли однофакторным дисперсионным анализом с тестом Тьюки для множественных сравнений между группами.

Таблица 5. Препарат Плотность TNF-альфа, ед. Эффект (контроль - препарат) №1 (табл.1) 0,5 ± 0,2* 2,3 №2 (табл.2) контроль 2,8 ± 0,5 0 №3 (табл.3) 2,2 ± 0,5 0,6 №4 (табл.4) 1,8 ± 0,6 1,0 *Статистическое отличие от препарата №2 (p<0,05)

Из таблицы 5 следует, что глазные капли №1, содержащие водные дистилляты гамамелиса и цветков ромашки, обеспечили наибольшее достоверное снижение TNF-альфа после щелочного ожога по сравнению с контрольными каплями, не содержащими этих дисстиллятов (препарат №2). Причем, эффект снижения TNF-альфа при использовании препарата №1, содержащего оба дистиллята, был больше, чем сумма эффектов препаратов №3 и №4, содержащих только один из дистиллятов, гамамелиса или цветков ромашки, соответственно: 2,3 > 0,6 + 1,0 = 1,6. Таким образом, наличие водных дистиллятов гамамелиса и цветков ромашки обеспечивает синергический противовоспалительный эффект глазных капель настоящего изобретения, содержащих нафазолин.

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармакологии и офтальмологии, и предназначено для лечения воспалительных заболеваний глаз. Водные глазные капли получают из следующих компонентов: нафазолин, водный дистиллят гамамелиса, водный дистиллят цветков ромашки и вспомогательные вещества. Компоненты используются в заявленных количествах. Использование изобретения обеспечивает выраженное противовоспалительное действие в присутствии нафазолина за счет введения в состав капель синергической композиции водных дистиллятов гамамелиса и цветков ромашки. 1 з.п. ф-лы, 5 табл., 2 пр.

1. Водные глазные капли, полученные из следующих компонентов, мг/мл:

нафазолина гидрохлорид 0,5 водный дистиллят гамамелиса 50,0 водный дистиллят цветков ромашки 50,0 вспомогательные вещества, каждое из которых выбрано в пределах от 0,1 до 4,4

и вода для инъекций до 1,0 мл.

2. Капли по п.1, полученные из следующих компонентов, мг/мл:

нафазолина гидрохлорид 0,5 водный дистиллят гамамелиса 50,0 водный дистиллят цветков ромашки 50,0 бензалкония хлорид 0,1 натрия гиалуронат 1,0 натрия хлорид 1,5 натрия дигидрофосфат дигидрат 4,4 натрия гидроксид до рН 7,0-7,5

и вода для инъекций до 1,0 мл.