СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ СУСТАВОВ Российский патент 2022 года по МПК A61K31/726 A61K9/08 A61P19/02 

Изобретение относится к области медицины.

Остеоартроз (далее - ОА) занимает первое место по распространенности среди других ревматических болезней. Так, в США у лиц в возрасте старше 30 лет симптомный ОА коленных суставов встречается приблизительно у 6%, а симптоматический ОА тазобедренного сустава - приблизительно у 3% населения [Leeb BF, Schweitzer H, Montag K, Smolen JS. A meta-analysis of chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis. J Rheumatol 2000;27:205-11]. В популяционных исследованиях частота и распространенность заболевания увеличивается в 2-10 раз в возрастном интервале от 30 до 65 лет и продолжает увеличиваться с возрастом. ОА развивается преимущественно в среднем и пожилом возрасте, в молодом возрасте может встречаться после перенесенных травм суставов, воспалительных процессов, у пациентов с врожденной патологией опорнодвигательного аппарата. Так, если в возрасте до 29 лет болеет 8,4 человека на 1000 населения, в 30-39 лет - 42,1; 40-49 лет - 191,9; 50-59 лет - 297,2; то в 60-69 лет - 879,7 на 1000 человек. Рентгенологические признаки ОА встречаются у большинства лиц старше 65 лет и приблизительно у 80 % людей старше 75 лет. 11 % лиц старше 60 лет имеют симптоматический (с клиническими проявлениями) ОА коленных суставов. Помимо увеличения частоты остеоартроза с возрастом, очевидными являются половые различия. Так, до 50-летнего возраста распространенность ОА в большинстве случаев выше у мужчин, чем у женщин (в большинстве исследований ОА тазобедренного сустава, коксартроз, более чем в 2 раза чаще наблюдается у мужчин), после 50-ти лет ОА коленных суставов (гонартроз), суставов кисти и стопы чаще наблюдается у женщин [McAlindon TE, LaValley MP, Felson DT. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and meta-analysis. JAMA 2000;283:1469-75.].

Доказано, что остеоартроз является одновременно результатом действия механических и биологических факторов, которые нарушают синхронные процессы биодеградации и образования клеток суставного хряща, а также субхондральной кости. Несмотря на то, что остеоартроз может быть инициирован многими факторами, включая генетические, эволюционные, метаболические и травматические, заболевание поражает все ткани синовиальных суставов. В итоге, остеоартроз проявляется морфологическими, биохимическими, молекулярными и биомеханическими изменениями в клетках и матриксе, которые приводят к размягчению, разволокнению, изъязвлению и уменьшению толщины суставного хряща, а также к остеосклерозу с резким утолщением и уплотнением кортикального слоя субхондральной кости, формированию остеофитов и развитию субхондральных кист. Клинически остеоартроз проявляется артралгиями, болезненностью и ограниченностью движений, крепитациями, периодическим появлением выпота в суставной полости, воспалительным процессом разной степени выраженности без системных проявлений. Ранняя стадия ОА (набухание и разволокнение коллагенового каркаса, повышение синтеза протеогликанов и матричных протеаз) обычно клинически асимптомна. Далее в хряще происходят процессы деградации с разрушением протеогликанов протеазами, истончение и размягчение хряща, его фрагментация, появление участков остеосклероза, субхондральных кист и возникновение остеофитов. До сих пор неясно, является ли первичным повреждение хряща или первичными являются процессы, происходящие в субхондральной кости. Таикм образом, больному ОА требуется не только терапия анальгезирующими средствами, а длительное (в течение месяцев и лет) лечение, направленное на улучшение функции основных тканей и структур сустава, что также способно привести к стойкому обезболивающему эффекту.

Очевидно, что непосредственной целью такого лечения является уменьшение болевого синдрома и улучшение функции пораженного сустава. Фармакологические средства при ОА могут оказывать быстрый симптоматический эффект (парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)) или медленный обезболивающий эффект (так называемые базисные или «хондропротективные» препараты). Однако, оценка влияния на прогрессирование ОА сложна и требует многолетнего лечения со стандартизированной оценкой рентгенологических проявлений болезни. Кроме того, среди больных ОА превалируют пациенты пожилого возраста, нередко имеющие сопутствующую кардиоваскулярную, желудочно-кишечную, дыхательную и др. патологии, то есть факторы риска непереносимости НПВП. По существующим рекомендациям ВОЗ больным ОА анальгетическую терапию следует начинать с парацетамола, а при его неэффективности - с НПВП, селективно ингибирующих ЦОГ-2. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 достоверно реже вызывают повреждение слизистой ЖКТ, не обладают свойственным неселективным препаратам (индометацин, пироксикам) отрицательным влиянием на хрящ, однако эти препараты показаны только при наличии синовита и не решают проблемы обезболивания больного при других причинах развития болевого синдрома.

Задача, решаемая при создании заявленного изобретения, состояла в выработке безопасного и переносимого способа терапии, при этом технический результат, достигнутый при решении такой задачи, состоял в повышении эффективности терапии остеоартроаза коленного сустава у пациентов, нуждающихся в этом.

Для достижения поставленного результата предлагается способ локальной терапии остеоартроза коленного сустава, включающий однократную в неделю, в течении шести недель подряд, внутрисуставную инъекцию пациенту, нуждающемуся в этом, препарата, полученого путем смешивания содержимого ампул А и Б, содержащего глюкозамина сульфат натрия хлорид, трометамол, лидокаина гидрохлорид, диэтаноламин и воду для инъекций при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Ампула А (препарат):

глюкозамина сульфат натрия хлорид - 25;

трометамол - до рН 2,0 ÷ 3,0;

лидокаина гидрохлорид - 0,5;

вода для инъекций - 74;

Ампула Б (растворитель):

диэтаноламин - 2,4;

вода для инъекций - 97,6.

Глюкозамина сульфат, имеющий структурную формулу , является активным компонентом вышеуказанного препарата (далее - Препарат). При производстве перепарата может быть использован глюкозамина сульфат от компании «Биоиберика С.А.У.», Испания. Глюкозамина сульфат обладает противовоспалительным и обезболивающим действием, восполняет эндогенный дефицит глюкозамина, стимулирует синтез протеогликанов и гиалуроновой кислоты синовиальной жидкости; способствует фиксации серы в процессе синтеза хондроитинсерной кислоты, тормозит развитие дегенеративных процессов в суставах, восстанавливает их функцию, способствует предотвращению процессов разрушения хряща, стимулирует восстановление хрящевой ткани, улучшает подвижность суставов, уменьшает потребность в нестероидных противовоспалительных препаратах.

Превосходство внутрисуставной терапии Препаратом с точки зрения более высокой эффективности по первичной конечной точке у пациентов с остеоартрозом коленного сустава, а также его безопасность и переносимость исследовались на группе из 231 мужчин и женщин в возрасте от 50 до 80 лет с диагнозом гонартроз по критериям Altman R., одного или обоих суставов, II-III рентгенологическая стадия по Келлгрену, с интенсивностью боли после прохождения 15 м. по ровной поверхности по ВАШ более 40 мм но менее 90 мм, средней массой тела около 80 кг. и ростом 1,66 м, на базе Клинической больницы №3 (г. Ярославль ул. Маяковского, д. 61), Ивановской клинической больницы имени Куваевых (г. Иваново, ул. Ермака, д. 52/2) и Клинической больницы №2 (г. Ярославль, Суздальское шоссе, д. 39).

В рамках проводимых исследований, Препарат готовили непосрдественно перед каждой инъекцией по следующей методике:

смешивали компоненты Ампула А (препарат)+ампула Б (растворитель), где содержание компонентов находилось в следующих значениях (мг. или мас.% эквивалентно):

Ампула А (препарат)

глюкозамина сульфат натрия хлорид- 502,5 мг - 25,125 %

(соответствует содержанию глюкозамина сульфата - 400,0 мг (20,0%) и натрия хлорида -102,5 мг (5,125 %));

трометамол - до рН 2,0 - 3,0;

лидокаина гидрохлорид - 10,0 мг (0,5 %);

вода для инъекций - до 2 мл (74,375 %)

Ампула Б (растворитель)

диэтаноламин - 24,0 мг (2,4 %)

вода для инъекций - до 1 мл (97,6 %).

Протокол исследования представлен в таблице 1.

Таблица 1

Способ введения Неделя 1 Неделя 2 Неделя 3 Неделя 4 Неделя 5 Неделя 6 Внутрисуставное введение Препарата один раз в неделю в течении шести недель (основная группа) х х х х х х Внутримышечное введение Препарата три раза в неделю в течении шести недель (контрольная группа 1) х х х х х х Внутрисуставное введение препарата сравнения^* один раз в неделю в течении пяти недель (контрольная группа 2) х х х х х

^* в качестве препарата сравнения использовали раствор для внутрисуставного введения Гиалган Фидия (Hyalgan® Fidia) производства Фидия Фармацеутици С.п.А., Италия (активный компонент - натрия гиалуронат).

Разбивка пациентов по терапевтическим группам производилась случайным образом, результаты разбивки представлены в таблице 2.

Таблица 2

Основная группа Контрольная группа 1 Контрольная группа 2 85 85 61

Общая схемы процедуры исследования представлена в таблице 3.

Таблица 3

Действия Визит 1 2 3 4 5 День исследования 1 14 28 42 63 Начало терапии х Оценка интенсивности боли в целевом суставе по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) х х х х х Индекс Лекена х х х х Индекс WOMAC х х х х Мониторинг нежелательных явлений (НЯ) х х х х х Оценка эффективности терапии пациентом х х Оценка эффективности терапии врачом х х

Основными конечными точками оценки эффективности заявленного способа являлись доля пациентов, ответивших на проводимую терапию через 6 недель в сравнении с исходным уровнем (до начала исследования), где ответом на терапию считалось снижение алгофункционального индекса Лекена как минимум на 3 балла, при условии положительного общего впечатления об эффективности, по мнению исследователя, а также изменение подшкалы «боль» индекса WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis Index) через 6 недель терапии в сравнении с исходным уровнем. Вторичными конечными точками, подтверждающими эффективность способа, являлись оценка степени выраженности болевого синдрома по ВАШ, оценка функции суставов по WOMAC через 6 и 9 недель от начала исследования, оценка тяжести гонартроза по индексу Лекена через 9 недель от начала исследования, а также шкала общего клинического впечатления/впечатления пациента для оценки улучшения состояния через 6 и 9 недель от начала исследования.

Результаты распределения эффективности проведенной с использованием Препарата терапии среди пациентов, ответивших на проводимую терапию через 6 недель в сравнении с исходным уровнем, представлены в таблице 3.

Таблица 3

Группа Основная
группа Контрольная группа 1 Контрольная группа 2 Показатель Результат N % N % N % Пациент ответил на проводимую терапию Нет
Да 19
66 22.4%
77.6% 34
51 40.0%
60.0% 21
40 34.4%
65.6%

Статистика оценок подшкалы «боль» индекса WOMAC через 6 недель терапии в сравнении с исходным уровнем представлена в таблице 4.

Таблица 4

Показатель Группа Среднее N Стд.Откл Медиана Мин Макс Размах ВАШ_сустав_1 Основная 62.6 85 10.45 63 45 88 43 Контрольная 1 61.1 85 9.21 60 38 81 43 Контрольная 2 в/с 60.7 61 12.34 58 41 87 46 ВАШ_сустав_4 Основная 27.8 85 14.25 28 2 63 61 Контрольная 1 27.0 85 16.48 25 0 76 76 Контрольная 2 в/с 27.5 61 15.6 24 5 76 71 ВАШ_сустав_
изм_4 Основная -34.8 85 14.97 -36 -74 2 76 Контрольная 1 -34.1 85 13.76 -37 -62 -4 58 Контрольная 2 в/с -33.2 61 11.77 -34 -70 -9 61

Статистика оценок интенсивности боли в целевом суставе по ВАШ и их изменений по визитам и терапевтическим группам представлена в таблице 5.

Таблица 5

Показатель Группа Среднее N Стд.Откл Медиана Мин Макс Размах ВАШ_сустав_1 Основная 62.6 85 10.45 63 45 88 43 Контрольная 1 61.1 85 9.21 60 38 81 43 Контрольная 2 60.7 61 12.34 58 41 87 46 ВАШ_сустав_2 Основная 48.6 85 12.24 48 25 72 47 Контрольная 1 48.2 85 12.53 47 24 81 57 Контрольная 2 50.3 61 13.31 49 28 86 58 ВАШ_сустав_3 Основная 38 85 14.8 40 6 70 64 Контрольная 1 37.8 85 15 36 12 80 68 Контрольная 2 38.1 61 15.12 37 14 75 61 ВАШ_сустав_4 Основная 27.8 85 14.25 28 2 63 61 Контрольная 1 27 85 16.48 25 0 76 76 Контрольная 2 27.5 61 15.6 24 5 76 71 ВАШ_сустав_5 Основная 23.8 85 15.17 23 0 62 62 Контрольная 1 22.5 85 16.41 19 0 73 73 Контрольная 2 22.5 61 15.97 20 2 68 66 ВАШ_сустав_изм_
2 Основная -14.1 85 10.14 -12 -41 3 44 Контрольная 1 -12.9 85 9.23 -12 -33 2 35 Контрольная 2 -10.4 61 7.2 -10 -35 3 38 ВАШ_сустав_изм_
3 Основная -24.7 85 15.06 -23 -66 4 70 Контрольная 1 -23.2 85 12.2 -23 -46 0 46 Контрольная 2 -22.6 61 10.4 -22 -52 0 52 ВАШ_сустав_изм_
4 Основная -34.8 85 14.97 -36 -74 2 76 Контрольная 1 -34.1 85 13.76 -37 -62 -4 58 Контрольная 2 -33.2 61 11.77 -34 -70 -9 61 ВАШ_сустав_изм_
5 Основная -38.9 85 16.38 -39 -78 0 78 Контрольная 1 -38.6 85 14.39 -41 -61 -1 60 Контрольная 2 -38.2 61 14.37 -39 -74 -10 64

Статистика общей суммы индекса WOMAC по визитам и терапевтическим группам представлена в таблице 6.

Таблица 6

Показатель Группа Среднее N Стд.Откл Медиана Мин Макс Размах WOMAC_Сумма_1 Основная 42.2 85 14.37 45 10 76 66 Контрольная 1 38.3 85 16.56 37 10 74 64 Контрольная 2 41.0 61 16.21 43 11 72 61 WOMAC_Сумма_3 Основная 29.5 85 12.16 28 4 52 48 Контрольная 1 29.6 85 15.77 27 6 69 63 Контрольная 2 31.0 61 14.4 30 8 60 52 WOMAC_Сумма_4 Основная 21.8 85 10.36 22 4 52 48 Контрольная 1 22.5 85 14.46 21 2 59 57 Контрольная 2 23.2 61 11.89 22 5 56 51 WOMAC_Сумма_5 Основная 18.7 85 10.59 19 2 53 51 Контрольная 1 19.5 85 13.08 17 1 57 56 Контрольная 2 19.6 61 10.58 20 2 45 43 WOMAC_Сумма_изм_
3 Основная -12.7 85 10.44 -10 -47 3 50 Контрольная 1 -8.8 85 7.81 -8 -24 31 55 Контрольная 2 -10.0 61 6.68 -9 -26 1 27 WOMAC_Сумма_изм_
4 Основная -20.4 85 12.39 -20 -53 1 54 Контрольная 1 -15.8 85 11.34 -14 -44 31 75 Контрольная 2 -17.8 61 8.32 -18 -35 -2 33 WOMAC_Сумма_изм_
5 Основная -23.5 85 14.12 -22 -55 -1 54 Контрольная 1 -18.8 85 12.62 -18 -44 31 75 Контрольная 2 -21.4 61 10.21 -20 -43 -2 41

Число и доля пациентов с НЯ по терапевтическим группам в ходе исследования представлены в таблице 6.

Таблица 6

Группа Основная группа Контрольная группа 1 Контрольная группа 2 Всего Есть НЯ N % N % N % N % Нет
Да 81
4 95.3%
4.7% 75
10 88.2%
11.8% 56
5 91.8%
8.2% 212
19 91.8%
8.2%

Результаты оценки общего клинического впечатления по визитам и терапевтическим группам представлены в Таблице 7.

Таблица 7

Группа Основная группа Контрольная группа 1 Контрольная группа 2 Визит Результат % % % Визит 4 Выраженное улучшение 34.1% 23.5% 21.3% Существенное улучшение 56.5% 52.9% 65.6% Незначительное улучшение 8.2% 22.4% 13.1% Без изменений 1.2% 1.2% 0.0% Визит 5 Выраженное улучшение 40.0% 31.8% 34.4% Существенное улучшение 50.6% 52.9% 57.4% Незначительное улучшение 5.9% 14.1% 8.2% Без изменений 3.5% 1.2% 0.0%

Таким образом, результаты исследований показывают, что заявленный способ в объеме признаков формулы изобретения является эффективным и безопасным методом локальной (внутрисуставной) терапии остеоартроза коленного сустава (гонартроз по критериям Altman R., одного или обоих суставов, II-III рентгенологическая стадия по Келлгрену.

Изобретение относится к области медицины. Способ локальной терапии остеоартроза коленного сустава включает однократную в неделю, в течении шести недель подряд, внутрисуставную инъекцию пациенту, нуждающемуся в этом, препарата, полученого путем смешивания содержимого ампул А и Б, содержащего глюкозамина сульфат натрия хлорид, трометамол, лидокаина гидрохлорид, диэтаноламин и воду для инъекций при соотношении компонентов, мас.%: ампула А (препарат), ампула Б (растворитель). Заявленный способ обеспечивает повышение эффективности терапии остеоартроаза коленного сустава у пациентов, нуждающихся в этом. 7 табл.

Способ локальной терапии остеоартроза коленного сустава, включающий однократную в неделю, в течении шести недель подряд, внутрисуставную инъекцию пациенту, нуждающемуся в этом, препарата, полученого путем смешивания содержимого ампул А и Б, содержащего глюкозамина сульфат натрия хлорид, трометамол, лидокаина гидрохлорид, диэтаноламин и воду для инъекций при следующем соотношении компонентов, мас.%:

ампула А (препарат):

глюкозамина сульфат натрия хлорид – 25;

трометамол - до рН 2,0 ÷ 3,0;

лидокаина гидрохлорид – 0,5;

вода для инъекций – 74;

ампула Б (растворитель):

диэтаноламин – 2,4;

вода для инъекций – 97,6.