ЛЕКАРСТВЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ С РЕГЕНЕРАТИВНЫМИ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМИ СВОЙСТВАМИ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ В РИНОЛОГИИ Российский патент 2023 года по МПК A61K31/165 A61K47/44 A61K47/58 A61P11/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным композициям, применяемым в оториноларингологии, и может быть использовано как лекарственная композиция с регенеративными и антибактериальными свойствами для профилактики послеоперационных осложнений в ринологии..

Длительные воспалительные процессы в полости носа, а также травмы слизистой оболочки носа различной этиологии, в частности, в результате ринологических вмешательств (септум-операция, полипотомия, удаление инородных тел, репозиция костей носа, эндоскопическая хирургия околоносовых пазух, тампонада полости носа и др.) могут являться причиной развития осложнений в ходе эпителизации слизистой оболочки, в частности, образования синехий [Bansal М. DiseasesofEar, NoseandThroat. Head and Neck surgery. Jaypee Brothers Medical Publishers (P) Ltd., 2013: 746 p.; Dhingra P.L., Dhingra S. Diseases of Ear, Nose and Throat. Elsevierlndia: 6thRevisededition, 2013: 490 р.]. Частота рецидивов синехий достигает 80% случаев [Блоцкий А.А., Блоцкий Р.А., Карпищенко СА. Способ лазерного иссечения синехий полости носа, патент RU 2492835], а способы их профилактики заключаются в установке различных силиконовых сплинтов, резиновых полосок и трубок, гемостатических тампонов, аппликации фибринового клея, гиалуроновой кислоты. Синехий являются самым частым из числа так называемых «малых осложнений» эндоскопической ринохирургии [Henriquez O.A., Schlosser R.J., Mace J.C., Smith T.L., Soler Z.M. Impact ofsynechiaeaAerendoscopicsinussurgeryonlongtermoutcomesinchronicrhinosinusiti s. Laryngoscope. 2010; 11(123):2615-2619. doi:10.1002/lary.24150], в связи с чем разработка лекарственных препаратов для ускорения эпителизации слизистых оболочек полости носа после их механического или инфекционно-воспалительного повреждения в виде устанавливаемых в полость носа пленок, обеспечивающих диастаз раневых поверхностей, является актуальной.

Известны фармакологические композиции для применения в оториноларингологии на основе пленкообразующей смеси поливинилового спирта и крахмала пищевого с глицерином с включением антимикробных препаратов [Фармакологическая композиция пролонгированного действия, патент RU 2463066; Фармакологическая композиция, обладающая антибактериальным и фунгицидным действием, патент RU 2329800]. Композиции в виде пленок позволяют обеспечить пролонгированное лекарственное воздействие активных компонентов на слизистую оболочку за счет длительной резорбции.

Основным недостатком известных пленок являются низкие сорбционные свойства, необходимые для удаления продуктов распада тканей, токсинов и улучшения репарационных возможностей поврежденной слизистой оболочки полости носа.

Известным сорбентом, используемым для дезинтоксикации, эффективно накапливающим, связывающим и фиксирующим в своей структуре токсины, является поливинилпирролидон, составляющий основу лекарственного препарата Энтеродез, опыт применения которого с целью детоксикации составляет более 20 лет.

Известна антимикробная композиция на основе поливинилпирролидона, в состав которой входят Гидроксиметилхиноксалиндиоксид и Дексаметазон [Антимикробная композиция для использования в оториноларингологии, патент RU 2641607]. Однако композиция предназначена для введения в верхнечелюстные пазухи и имеет форму вязкой текучей гелеобразной массы, что приводит к быстрому вымыванию ее после аппликации на слизистую оболочку полости носа. Известное лечебное средство выбрано в качестве ближайшего аналога заявляемого средства.

Техническим результатом изобретения является расширение лекарственных средств с детоксикационными, регенерационными и антибактериальными свойствами, предназначенных для профилактики осложнений при лечении заболеваний полости носа, в том числе, после оперативных вмешательств, ускорение регенерации слизистой оболочки полости носа, устранение образования синехий, длительность воздействия.

Указанный технический результат достигается в лекарственной композиции с регенеративными и антибактериальными свойствами для профилактики послеоперационных осложнений в ринологии, включающей поливинилпирролидон, хлорамфеникол и рыбий жир при следующем соотношении компонентов, мас. %:

поливинилпирролидон водный раствор 50-55 хлорамфеникол 0,25% водный раствор 35-40 рыбий жир 10-15

Все компоненты заявляемой композиции применяются в качестве лекарственных средств и обладают доказанной безопасностью.

Поливинилпирролидон является водорастворимым синтетическим полимером, используемым в виде вещества-носителя во многих лекарственных средствах, например Энтеродез, Гемодез-Н, а также Повидон-йод [URL: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_3083.htm (дата обращения: 10.09.2020)], одним из показаний к применению которого, является обработка слизистых оболочек и кожи пациентов при подготовке к оперативному вмешательству. За счет образования комплексов продлевает действие и биодоступность лекарственных веществ, потенцирует эффект антибактериальных препаратов, за счет увеличения продолжительности их действия, связывает продукты распада тканей, токсины, бактериальные агенты. Органолептические свойства поливинилпирролидона зависят от количества влаги, которая является пластификатором [Сидельковская Ф.П. Химия N-винилпирролидона и его полимеров. Издательство "Наука", Москва 1970 г. - 150 с.].

Хлорамфеникол - антибактериальный препарат широкого спектра действия, активный в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе и Streptococcusspp., Staphylococcusspp.Преимуществом хлорамфеникола является низкая всасываемость при местном применении, что исключает системное действие антимикробного средства. В виде 0,25% раствора широко используется в офтальмологии для лечения инфекционных заболеваний глаз [URL: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_831.htm (дата обращения: 10.09.2020)].

Рыбий жир содержит преимущественно полиненасыщенные жирные кислоты семейства омега-3, которые положительно влияют на мембраны клеток, обладают противовоспалительным, регенеративным эффектом, способствуют стимуляции системы местного иммунитета [Гаврисюк В.К., Применение омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в медицине. 2001, УДК 615.015:547.586.2-02:611-018.5], входят в состав лекарственных препаратов, стимулирующих восстановление поврежденных тканей и слизистых оболочек, [https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_4071.htm (дата обращения: 10.09.2020); Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание: в 2 т.- М.: Медицинский совет, 2009. - Т.2, ч. 1 - 568 с.; ч. 2 - 560 с.]. Включение жирных кислот в состав композиции придает готовой к применению пленке маслянистость, что усиливает адгезию и фиксацию пленок при установке на слизистые оболочки.

Фармакологическую композицию готовят следующим образом.

В стеклянную посуду при комнатной температуре помещают заданное количество водного раствора поливинилпирролидона. При постоянном помешивании в гель последовательно вносят раствор хлорамфеникола и рыбий жир, мешают в течение 10 минут до состояния однородной массы. Образовавшуюся смесь разливают тонким слоем по 3-4 мм в чашки Петри, помещают в термостат для сушки при температуре 70±5°С в течение 6 часов. После охлаждения при комнатной температуре в течение часа, готовые к использованию пленки отделяют от формы. Хранение пленок осуществляют в холодильнике при температуре от +2 до +10°С.

Концентрация повидона, необходимая для образования пленок, была выбрана опытным путем. При содержании повидона больше 55% и меньше, образующиеся пленки не обладали необходимыми органолептическими свойствами, в частности, достаточной гибкостью и упругостью. При концентрации поливинилпирролидона менее 50% пленки становились хрупкими, снижалась их прочность. Рыбий жир влиял на маслянистость пленок. При концентрации менее 10% образовывалась слишком сухая композиция, более 15% - излишне маслянистая пленка, что приводило к недостаточной адгезии композиции к слизистым оболочкам.

Для подтверждения антибактериальных свойств полученной композиции проведено микробиологическое исследование с использованием диско-диффузионного метода. В чашках Петри с мясо-пептонным агаром проводили посев культуры Streptococcus spp., полученной при микробиологическом исследовании отделяемого из полости носа у больного с хроническим риносинуситом, затем помещали вырезанные из пленок диски диаметром 5 мм, а также бумажные диски того же диаметра, пропитанные раствором хлорамфеникола эквивалентной концентрации (3,5 мл водного 0,25% раствора хлорамфеникола и 6,5 мл дистиллированной воды). Исследование провели с разработанной композицией (поливинилпирролидон водный раствор - 50%, хлорамфеникол 0,25% водный раствор - 35%, рыбий жир - 15%), а также пленкой, приготовленной без добавления жирных кислот (поливинилпирролидон водный раствор - 50%, хлорамфеникол 0,25% водный раствор - 35%, дистиллированная вода - 15%), пленкой без включения жирных кислот а хлорамфеникола (поливинилпирролидон водный раствор - 50%, дистиллированная вода - 50%). Инкубацию осуществляли в термостате в течение 24 часов при температуре 37°С. Далее проводили измерение диаметра зоны отсутствия роста микроорганизмов вокруг дисков.

Установлено, что антибактериальная активность заявляемой композиции превышает активность водного раствора хлорамфеникола эквивалентной концентрации (зона угнетения роста 30-36 мм и 18-20 мм соответственно), что свидетельствует о потенцировании действия хлорамфеникола благодаря его встраиванию в состав полимерной матрицы с последующей пролонгацией эффекта в ходе медленного высвобождения. При этом пленка на основе поливинилпирролидона без включения активных компонентов антимикробной активностью не обладает. Антибактериальная активность пленок без добавления полиненасыщенных жирных кислот оказалась меньше, чем заявляемой композиции (зона угнетения роста 21-25 мм), что можно объяснить потенцированием действия хлорамфеникола полиненасыщенными жирными кислотами. Микробиологическим исследованием доказано, что пленки, хранившиеся в холодильной камере при температуре от +2 до +10°С в течения 1 месяца, сохраняют исходные антибактериальные свойства в отношении той же культуры микроорганизмов.

Заявляемая композиция была апробирована на 15 больных: 10 пациентах с полипозно-гнойным риносинуситом после эндоскопической полипотомии, в 3 случаях дополненной эндоскопической гайморотомией, и 5 пациентах после рассечения синехий полости носа, образовавшихся в результате предшествующей ринохирургии. Из заявляемой композиции вырезали пластины необходимой формы и устанавливали больным после полипотомии - в средний и общий носовой ход после удаления гемостатических тампонов на 2-е сутки послеоперационного периода, пациентам с синехиями - в область соприкасающихся раневых поверхностей после рассечения рубцовой ткани. Пленки устанавливали в полость носа в течение 5 дней. Послеоперационный период характеризовался меньшей выраженностью реактивных воспалительных изменений в полости носа, образованием меньшего количества корок в полости носа, что облегчало проведение туалета полости носа, а также ускорением эпителизации слизистых оболочек, которая во всех случаях была достигнута в течение 10-12 дней. Ни у одного больного не отмечено образование синехий полости носа.

Заявляемая лекарственная композиция препятствует образованию синехий, ускоряет регенерацию слизистой оболочки полости носа, обладает антимикробной активностью за счет включения в ее состав хлорамфеникола, оказывает противовоспалительный и регенеративный эффекты благодаря содержанию полиненасыщенных жирных кислот из рыбьего жира, обладает детоксикационными свойствами за счет поливинилпирролидона, который позволяет обеспечить длительное воздействие активных веществ при их встраивании в полимерную матрицу.

Изобретение относится к области медицины, а именно к оториноларингологии, и предназначено для профилактики послеоперационных осложнений в ринологии. Лекарственная композиция включает поливинилпирролидон, хлорамфеникол и рыбий жир. Компоненты используются в заявленных количествах. Использование изобретения препятствует образованию синехий, ускоряет регенерацию слизистой оболочки полости носа, обеспечивает антимикробную активность, оказывает противовоспалительный и регенеративный эффекты, а также обеспечивает детоксикационный эффект.

Лекарственная композиция с регенеративными и антибактериальными свойствами для профилактики послеоперационных осложнений в ринологии, включающая поливинилпирролидон, хлорамфеникол и рыбий жир при следующем соотношении компонентов, мас. %:

поливинилпирролидон водный раствор 50-55 хлорамфеникол 0,25% водный раствор 35-40 рыбий жир 10-15