ЖЕВАТЕЛЬНАЯ РЕЗИНКА, СОДЕРЖАЩАЯ НИКОТИН Российский патент 2023 года по МПК A61K31/465 A61K9/68 

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к жевательной резинке, содержащей по меньшей мере ядро резинки, содержащее никотиновый полакрилекс, по меньшей мере одно внешнее покрытие, покрывающее ядро, содержащее по меньшей мере один сахарный спирт или смеси сахарных спиртов, и по меньшей мере одну фракцию, наплавленную на внешнее покрытие, причем указанная фракция содержит битартрат никотина или дигидрат дитартрата никотина, и по меньшей мере один сахарный спирт или смесь сахарных спиртов, и по меньшей мере один буфер, находящийся в покрытии и/или во фракции, наплавленной на покрытие.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

По данным ВОЗ ежегодно около шести миллионов человек умирает от курения, хотя на рынке представлены продукты, помогающие курильщику бросить курить, такие как жевательные резинки, пластыри, пастилки и спреи.

Стандартным способом получения никотиновой жевательной резинки является создание комплекса никотина с катионообменной смолой и добавление комплекса к жевательной резинке.

Такие жевательные резинки доступны на рынке уже много лет и продаются, например, под торговой маркой Nicorette®. Однако по-прежнему существуют потребители, заинтересованные в продуктах, обеспечивающих более быстрый профиль уменьшения тяги к курению, более схожий с профилем уменьшения тяги к курению сигареты, и, таким образом, существует потребность в разработке новых никотиновых жевательных резинок, удовлетворяющих нужды группы людей, которым требуется более быстрое высвобождение никотина. Потребителям нужны продукты, которые не слишком дорого стоят, и/или продукты, которые могут быть невидимыми при использовании.

В патенте WO2006124366 описана жевательная резинка, содержащая никотиновый полакрилекс внутри ядра, на которое нанесено по меньшей мере одно внутреннее полимерное пленочное покрытие, на которое в свою очередь нанесено по меньшей мере одно наружное твердое покрытие. Резинки обеспечивают человека никотином в форме с пролонгированным высвобождением, см. пример 1 в заявке. Специалисту в данной области неизвестно о применении двух различных форм никотина для обеспечения немедленного и пролонгированного высвобождения никотина.

В патенте WO2013119627 описаны содержащие лекарственное средство жевательные резинки, но отсутствует информация о способе создания жевательной резинки или технических проблемах, связанных с немедленным и пролонгированным высвобождением никотина из жевательной резинки.

Одним из представленных на рынке продуктов, обеспечивающих быстрое уменьшение тяги к курению, является Nicorette™ QuickMist™, который представляет собой спрей для полости рта, предназначенный для нанесения на слизистую оболочку, из которой соединение никотина легко всасывается в кровоток для обеспечения быстрого уменьшения тяги к курению.

Тем не менее для потребителя было бы полезно иметь один тот же самый продукт, который мог бы обеспечить как быстрое, так и пролонгированное уменьшение тяги к никотину. Кроме того, жевательная резинка стоит дешевле по сравнению со спреем для полости рта, поступающим из устройства, и, следовательно, продукт по изобретению может быть доступен большему числу людей, которые хотели бы бросить курить.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы изобретения исследовали возможность наплавления по меньшей мере одной фракции на жевательную резинку, содержащую никотин, причем указанная фракция содержит битартрат никотина или дигидрат дитартрата никотина. Такая фракция обеспечивает немедленное высвобождение никотина и более быстрое уменьшение тяги к курению, а также, при использовании приемлемого буфера по меньшей мере в одном из покрытий или в другой фракции по сравнению с фракцией, содержащей никотин, обеспечивает уровень pH выше 8, т. е. уровень pH, при котором приблизительно 90% никотина находится в свободной форме, способной проникать через слизистую оболочку ротовой полости. Никотин в другой форме, кроме свободной, не способен проникать через слизистую оболочку полости рта. Жевательная резинка также должна содержать никотин, как и стандартные жевательные резинки, присутствующие на современном рынке, и тем самым обеспечивать пролонгированное уменьшение тяги к курению. В такой новой жевательной резинке может быть осуществлено двухфазное высвобождение никотина, и она поможет пациентам, которым сложно бросить курить с помощью стандартных заменяющих никотин продуктов, таких как жевательные резинки. Жевательная резинка также будет привлекать внимание из экономических соображений, а также ее можно будет применять как дискретный продукт по сравнению с некоторыми другими присутствующими на рынке никотиновыми продуктами с немедленным высвобождением.

Изготовление жевательной резинки, к которой добавлена по меньшей мере одна фракция, сопряжено с несколькими проблемами, включая обнаружение компонентов, которые можно прочно присоединять к жевательной резинке и оставлять на ней и при этом не влиять на консистенцию жевательной резинки. Компоненты, которые могут сосуществовать с никотином, могут быть в производственном масштабе нагреты до такой степени, при которой фракция может быть нанесена на жевательную резинку до ее отверждения, а также фракция должна быть достаточно отвержденной и наплавленной на жевательную резинку так, чтобы она оставалась в виде фракции на жевательной резинке. Фракция должна оставаться в нанесенном состоянии и не стираться во время упаковки, хранения и транспортировки независимо от того, как упакована жевательная резинка. Важно, чтобы фракция не перемещалась в жевательную резинку и не влияла на какие-либо компоненты, присутствующие внутри жевательной резинки и различных слоях жевательной резинки.

В первом аспекте изобретение относится к жевательной резинке, содержащей по меньшей мере ядро резинки, содержащее никотиновый полакрилекс, по меньшей мере внешнее покрытие, покрывающее ядро, содержащее по меньшей мере один сахарный спирт или их смеси и по меньшей мере один буфер, и по меньшей мере одну фракцию, наплавленную на внешнее покрытие, при этом фракция содержит битартрат никотина или дигидрат никотина дитартрата и по меньшей мере один сахарный спирт или смесь сахарных спиртов. Кроме того, покрытие и/или фракция содержит по меньшей мере один буфер.

В другом аспекте изобретение относится к жевательной резинке, содержащей по меньшей мере ядро резинки, содержащее никотиновый полакрилекс, по меньшей мере внутреннее покрытие, покрывающее ядро, содержащее пленкообразующий полимер, по меньшей мере один буфер и по меньшей мере один ароматизатор, по меньшей мере одно внешнее покрытие, покрывающее внутреннее покрытие, содержащее по меньшей мере один сахарный спирт или их смеси, и по меньшей мере одну фракцию, наплавленную на внешнее покрытие, при этом фракция содержит битартрат никотина или дигидрат никотина дитартрата и по меньшей мере один сахарный спирт или смесь сахарных спиртов.

Причем по меньшей мере одну фракцию наплавляют на жевательную резинку, благодаря чему решаются вышеупомянутые проблемы и удается производить такие новые жевательные резинки в крупном масштабе на производственном предприятии. Новая жевательная резинка по изобретению обеспечивает немедленное и пролонгированное уменьшение тяги к курению у потребителя при применении.

По меньшей мере одна фракция, содержащая никотин, обеспечивает немедленное высвобождение никотина, а ядро резинки, содержащее никотиновый полакрилекс, обеспечивает пролонгированное высвобождение никотина, и, таким образом, жевательная резинка обеспечивает как быстрое уменьшение тяги к курению, так и пролонгированное.

В другом аспекте изобретение относится к описанной выше жевательной резинке, имеющей видимую, например цветную, фракцию или фракции, наплавленные на ее поверхность. Такая видимая фракция будет притягивать взгляд потребителя/пользователя, и, например, если цвет выбран таким образом, чтобы отражать скорость, это будет влиять на ощущение потребителя при использовании такой жевательной резинки.

В другом аспекте изобретение относится к способу получения такой жевательной резинки, а также лечению человека, страдающего от табачной зависимости, путем применения новой жевательной резинки по изобретению.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

В контексте настоящей заявки и изобретения применяются приведенные ниже определения.

Термин «никотин» относится к количеству никотина в виде свободного основания.

Термин «фракция» означает часть, которую наплавляют на жевательную резинку. Она может быть любой формы, включая круглую фракцию (точку), квадратную фракцию, коническую фракцию, треугольную и т. д. Фракция может быть представлена в виде товарного знака, а также иметь цвет.

Используемый в настоящем документе термин «с пролонгированным высвобождением» (ПВ) относится к композициям, которые характеризуются высвобождением никотина, присутствующего в жевательной резинке, в течение по меньшей мере около 30 минут - времени, обычно затрачиваемого потребителем на жевание резинки. Профиль высвобождения можно оценивать путем растворения in vitro с помощью методик, известных специалистам в данной области (Европейская фармакопея 9.0, общие главы, способ анализа, 2.9.25 «Растворение для содержащих лекарственное средство жевательных резинок, аппарат B»).

Термин «немедленное высвобождение» (НВ) означает высвобождение никотина, присутствующего во фракции, в течение 15 минут, а компонент немедленного высвобождения доступен для всасывания через щеку. Скорость высвобождения никотина не продлевается посредством матрицы контролируемого высвобождения или других подобных средств, но зависит от растворимости полиола и никотина в воде. Как описано в настоящем документе, компонент с «немедленным высвобождением» высвобождается сразу же после растворения смеси сахарного спирта и никотина, что происходит сразу после контакта смеси сахарного спирта и никотина со слюной.

Количество никотина, присутствующего в жевательной резинке, рассчитывают на основе никотина в форме свободного основания.

Термин «наплавленный на», используемый в настоящей заявке, можно заменять терминами «присоединенный к», «сплавленный с», «приклеенный к», «нанесенный на» или «прикрепленный к».

ЖЕВАТЕЛЬНАЯ РЕЗИНКА

В одном варианте осуществления изобретение относится к жевательной резинке, содержащей по меньшей мере ядро резинки, содержащее никотин, по меньшей мере одно внешнее покрытие, покрывающее ядро, содержащее по меньшей мере один сахарный спирт или их смеси, и по меньшей мере одну фракцию, наплавленную на внешнее покрытие, причем фракция содержит никотин или его соль и по меньшей мере один сахарный спирт или их смесь. Кроме того, покрытие и/или дополнительная фракция содержит по меньшей мере один буфер.

В другом варианте осуществления изобретение относится к жевательной резинке, содержащей по меньшей мере ядро резинки, содержащее никотин. Кроме того, жевательная резинка содержит по меньшей мере одно внутреннее покрытие, покрывающее ядро, содержащее пленкообразующий полимер и по меньшей мере один ароматизатор, по меньшей мере одно внешнее покрытие, покрывающее внутреннее покрытие, содержащее по меньшей мере один сахарный спирт или их смеси, и по меньшей мере одну фракцию, наплавленную на внешнее покрытие, причем фракция содержит никотин или его соль и по меньшей мере один сахарный спирт или их смесь.

Жевательные резинки можно формировать различными способами. Одним из примеров является способ, описанный в патенте США № 5976581, поданном еще в 1995 г., т. е. специалисту в данной области хорошо известно, как формировать жевательную резинку.

Основное ядро резинки содержит никотин, предпочтительно в форме никотинового полакрилекса. Никотин присутствует в количестве от около 1,0 до около 6,0 мг, от около 2,0 до около 4,0 мг, например 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0 или 5,5 мг при расчете на один кусок резинки. Никотин высвобождается из ядра резинки при жевании пользователем резинки, и высвобождение будет происходить в течение продолжительного периода времени, как правило, приблизительно до 30 минут - среднее время жевания потребителем резинки.

Ядро резинки может быть покрыто внешним покрытием или как внутренним, так и внешним покрытиями.

Внутреннее покрытие содержит пленкообразующий полимер и предпочтительно по меньшей мере один ароматизатор. Толщина внутреннего покрытия составляет от около 20 до около 60 мкм, например 30 мкм.

Пленкообразующие полимеры могут быть выбраны из эфиров целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), метилгидроксиэтилцеллюлоза (МГЭЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (ФГПМЦ), этилгидроксилэтилцеллюлозы (ЭГЭЦ), а также других пленкообразующих полимеров, таких как сополимер метакриловой кислоты типа С и карбоксиметилцеллюлозы натрия, полидекстрозы, полиэтиленгликолей, полимеров акрилата (например, поливинилового спирта (ПВС)), привитых сополимеров поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, комплекса поливинилпирролидона (ПВП), такого как повидон, поливиниловый спирт, микрокристаллической целлюлозы, каррагинана, прежелатинизированного крахмала, полиэтиленгликоля и их комбинаций.

В одном варианте осуществления пленкообразующие полимеры выбраны среди эфиров целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), метилгидроксиэтилцеллюлоза (МГЭЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), этилгидроксиэтилцеллюлоза (ЭГЭЦ). Пленкообразующий полимер предпочтительно представляет собой ГПМЦ. В одном варианте осуществления внутреннее покрытие покрыто внешним покрытием.

Внешнее покрытие покрывает либо ядро, либо внутреннее покрытие и содержит по меньшей мере один сахарный спирт или его смеси. Сахарный спирт может представлять собой эритрит, мальтит, ксилит, лактит, изомальт, маннит, арабит, изомальт и сорбит или их смеси. Толщина внешнего покрытия составляет от около 350 мкм до около 650 мкм, например 500 мкм. В одном варианте осуществления внешнее покрытие представляет собой смесь ксилита и мальтита или ксилита.

Примеры ароматических добавок/ароматизаторов включают фруктовые и ягодные ароматизаторы, такие как лайм, апельсин, лимон, черная смородина, королек, клюква, морошка, ягоды годжи, малина, клубника, земляника, облепиха, вишня, дыня, киви, папайя, ананас, маракуйя, кокос и другие ароматизаторы, такие как мед, травы, анис, горчица, лимонное сорго, охлаждающий агент имбирь, кофе, эвкалипт, мангостан, мята перечная, мята кудрявая, гаультерия, корица, какао, ваниль, ликер, соль, перец, чили, ментол, анисовое семя, мята или их смеси. Ароматические добавки/ароматизаторы могут представлять собой натуральные экстракты, синтетические производные, а также смеси ароматизаторов. Ароматизаторы могут присутствовать в основе резинки, внутренней пленке, внешнем покрытии, а также во фракции. Приемлемыми примерами ароматизаторов являются фруктовые и ягодные ароматизаторы, такие как прохладные ягоды и различные виды мятных ароматизаторов. Ароматизаторы предпочтительно находятся в ядре и внутреннем покрытии или по меньшей мере внутреннем покрытии.

По меньшей мере одну фракцию наплавляют на внешнее покрытие. По меньшей мере одна фракция, содержащая никотин в виде соли или комплекса, или их смесей, и по меньшей мере один сахарный спирт или смесь сахарных спиртов. Никотин во фракции должен включать никотин в форме комплекса или соли. Известно множество солей, таких как монотартрат, гидротартрат, цитрат, малат, гидрохлорид, битартрат никотина, дигидрат битартрата никотина или никотиновый полакрилекс (NHT или NRC). В указанной фракции предпочтительно присутствует NHT или битартрат никотина.

Например, фракция может содержать смесь эритрита и ксилита в пропорциональном количестве около 90 : 10, 91 : 9, 92 : 8, 93 : 7, 96 : 4, 95 : 5, 96 : 4, 97 : 3, 98 : 2, 99 : 1 или 100 : 0 (массовое процентное отношение эритрит : ксилит). В другом варианте осуществления фракция содержит по меньшей мере эритрит. Никотин равномерно распределен во фракции. Никотин присутствует во фракции в количестве от около 0,25 до около 2,0 мг, например от 0,5 до около 1 мг, или 0,25, 0,5, 0,75, или 1, или 1,5 мг. Кроме того, масса фракции составляет около 2-3% от общей массы жевательной резинки. В другом варианте осуществления вторая фракция содержит по меньшей мере один буфер, но имеет те же количества эритрита и ксилита или эритрита, что и фракция, содержащая никотин.

В третьем варианте осуществления изобретение относится к новой жевательной резинке, содержащей по меньшей мере ядро резинки, содержащее никотиновый полакрилекс, по меньшей мере одно внутреннее покрытие, содержащее гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) и по меньшей мере один ароматизатор, покрывающий ядро, при этом ароматизатор выбран из группы, состоящей из фруктовых и ягодных ароматизаторов, например прохладных ягод и различных видов мятных ароматизаторов, по меньшей мере одно внешнее покрытие, покрывающее внутреннее покрытие, содержащее по меньшей мере ксилит, и по меньшей мере одну фракцию, наплавленную на внешнее покрытие, причем указанная фракция содержит никотин или его соль, предпочтительно NHT или битартрат никотина, и по меньшей мере эритрит. Другие приемлемые компоненты, которые могут быть включены в жевательную резинку, включают аравийскую камедь, кукурузный крахмал, оксид титана, ароматическое вещество, а также карнаубский воск.

Фракция может быть цветной. Красители включают пигменты и краски, одобренные в качестве пищевой добавки, а примерами красителей являются искусственные красители или натуральные красители. Одним из примеров является фракция, которая определена выше и может представлять собой точки, такие как точки на божьей коровке.

Примеры искусственных красителей, одобренных для применения в ЕС, включают: E104: хинолин, желтый, E122: кармоизин, E124: Ponceau 4R, E131: Patent Blue V и E142: Green S. В США в пищевых продуктах, как правило, допускается использование семи искусственных красителей: FD&C Blue № 1 - бриллиантовый синий FCF, E133 (синий оттенок), FD&C Blue № 2 - индиготин, E132 (оттенок индиго), FD&C Green № 3 - зеленый стойкий FCF, E143 (бирюзовый оттенок), FD&C Red № 3 - эритрозин, E127 (розовый оттенок, часто используют в вишне в сахаре), FD&C Red № 40 - очаровательный красный AC, E129 (красный оттенок), FD&C Yellow № 5 - тартразин, E102 (желтый оттенок), FD&C Yellow № 6 - желтый солнечного заката FCF, E110 (оранжевый оттенок).

Примеры натуральных красителей включают: каротиноиды (E160, E161, E164), хлорофиллин (E140, E141), антоцианины (E163) и бетанин (E162), аннато (E160b), красновато-оранжевый краситель, полученный из семян ашиота, карамельный краситель (E150a-d), полученный из карамелизованного сахара, кармин (E120), красный краситель, полученный из кошенили мексиканской, Dactylopius coccus, сок из ягод бузины (E163), ликопин (E160d), паприка (E160c) и куркума (E100).

Цвет предпочтительно представляет собой цвет, ассоциирующийся со скоростью, например красный или оранжевый.

Кроме того, по меньшей мере один буфер присутствует в по меньшей мере одном из следующих компонентов: ядро резинки, внутреннее покрытие, внешнее покрытие или фракция. Буфер может представлять собой любой приемлемый буфер, хорошо известный специалисту в данной области. Примеры включают карбонат натрия, бикарбонат натрия или бикарбонат калия, трометамол или их смеси.

В одном варианте осуществления жевательная резинка содержит либо одну фракцию, содержащую никотин, либо две фракции, прикрепленные к покрытию вокруг резинки, причем одна фракция включает никотин, а другая - буферное вещество, по существу не содержащее никотина, как определено выше. Буфер присутствует в количестве от около 1 мг до около 2,5 мг в покрытии каждой резинки или фракции, например от около 1,5 до около 2,5 мг в покрытии каждой резинки или порции или от около 2,0 до около 2,5 мг в покрытии каждой резинки или порции.

Кроме того, жевательная резинка может содержать по меньшей мере один искусственный подсластитель. Искусственный подсластитель может присутствовать в основе резинки, внутреннем или внешнем покрытии и/или во фракции. Примерами искусственных подсластителей являются сахарин, сахарин натрия, аспартам, ацесульфам К, неотам, тауматин, глицирризин, сукралозу, цикламат, дигидрохалкон, алитам, миракулин и монеллин и их смеси.

Масса фракции (-ий) может составлять около 1,5-3%, например 2-3%, 1,5, 2,0, 2,5 или 3,0% от общей массы жевательной резинки.

Никотин, присутствующий в жевательной резинке, может находиться в количестве от около 1,0 до около 6,0 мг, например 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0 мг, а никотин, присутствующий во фракции, может находиться в количестве от около 0,25 до около 1,5 мг, например 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 или 1,5 мг, например от 0,25 до 1,0 мг.

ПОЛУЧЕНИЕ ЖЕВАТЕЛЬНОЙ РЕЗИНКИ

Ниже приведены примеры различных способов получения.

В одном варианте осуществления никотин смешивают с нагретым полиолом или смесью полиолов. Никотин может находиться в любой упомянутой выше форме. Никотин может быть расплавлен как часть смеси полиолов и нанесен на резинку в виде твердого раствора.

В составе нанесенной композиции никотин может быть смешан с использованием поточной системы впрыска и смешивания. В этой системе никотин не подвергают воздействию температур, превышающих 125 °C, в течение продолжительного периода времени, в составе смеси для нанесения, предпочтительно не более 30 минут или более предпочтительно не более 1 часа. В другом варианте осуществления никотин подвергают воздействию температур, превышающих 115 °C, в течение не более 1 часа.

В другом варианте осуществления резинку с нанесением получают с помощью множества стадий нанесения, например по меньшей мере двух стадий для нанесения более одной композиции. Эти стадии могут включать две или более форсунок для нанесения и две или более смесительных камер. В одном варианте осуществления внутренняя смесь содержит композицию на основе никотина, а внешняя смесь содержит композицию, не основанную на никотине.

В одном варианте осуществления две нанесенные фракции расположены поверх друг друга. В другом варианте осуществления две нанесенные фракции расположены смежно друг с другом на одной поверхности резинки. В другом варианте осуществления первая фракция частично покрывает одну поверхность резинки.

В другом варианте осуществления никотин включен в систему на основе растворителя, в которой растворитель высушивают после нанесения. Растворитель может включать воду или органический растворитель, такой как этанол, изопропанол или их смеси.

Кроме того, никотиновая фракция может быть создана с помощью таких методик, как 2D- или 3D-печать, хорошо известных специалисту в данной области.

Наконец, изобретение относится к жевательной резинке для лечения человека, страдающего от табачной зависимости.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1

Основа жевательной резинки была получена у производителя основы жевательной резинки, а получение жевательных резинок с никотиновым полакрилексом было выполнено в соответствии со способом, описанным в WO2006/124366. Однако полимерное покрытие не использовали для некоторых партий, а в некоторых случаях в раствор полимерного покрытия включали буфер.

Для полимерного покрытия использовали следующий состав.

Ед. изм. Масса для Состав 400 г Раствор подслоя мг/резинка «Сухое», % «Влажное», % Раствор покрытия ГПМЦ Metocel E3/K3 7,5 32,6% 12,7% 50,9 г Полисорбат 80 0,5 2,2% 0,8% 3,4 г Сукралоза 5 21,7% 8,5% 33,9 г Тутти-фрутти 9 39,1% 15,3% 61,0 г Карбонат натрия 1 4,3% 1,7% 6,8 г 0 0,0% 0,0% 0,0 г 0 0,0% 0,0% 0,0 г Сумма «сухих» эксципиентов 23 100,0% 39,0% 156,0 г Очищенная вода 36,0 61,0% 244,0 г Общее кол-во раствора подслоя 59,0 Общее кол-во «влажного» вещ-ва, % 100,0% 400 г Содержание сухого вещества 39,0%

Ед. изм. Масса для Состав 400 г Раствор подслоя мг/резинка «Сухое», % «Влажное», % Раствор покрытия ГПМЦ Metocel E3/K3 7,5 30,6% 11,9% 47,8 г Полисорбат 80 0,5 2,0% 0,8% 3,2 г Сукралоза 5 20,4% 8,0% 31,8 г Тутти-фрутти 9 36,7% 14,3% 57,3 г Карбонат натрия 2,5 10,2% 4,0% 15,9 г 0 0,0% 0,0% 0,0 г 0 0,0% 0,0% 0,0 г Сумма «сухих» эксципиентов 24,5 100,0% 39,0% 156,0 г Очищенная вода 38,3 61,0% 244,0 г Общее кол-во раствора подслоя 62,8 Общее кол-во «влажного» вещ-ва, % 100,0% 400 г Содержание сухого вещества 39,0%

ПРИМЕР 2

Оценка различных комбинаций ингредиентов во фракции, наплавляемой на жевательную резинку. Таблица A-F.

Таблица A. Начальные эксперименты

Образец 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Битартрат никотина 10,00 10,00 10,00 20,00 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 Ксилит 90,00 45,00 90,00 Ксилит с декстрином 90,00 Сорбит 45,00 Эритрит Краситель Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Precirol®^a 70,00 90,00 Gelucire®^b 90,00 XylitolDC 90,00 Трегалозы дигидрат 90,00

a. Глицерилдистеарат NF/глицерилпальмитостеарат производства компании Gattefosse Corporation

b. Лауроилполиоксил-32-глицериды производства компании Gattefosse Corporation

Результат. Среди комбинаций, представленных в таблице А, наилучшими являются образцы 2, 5 и 6.

Таблица B. Эксперименты с затравкой

Образец 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Битартрат никотина 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 XylitolDC 85,00 85,00 81,00 Ксилит 85,00 85,00 85,00 85,00 81,00 81,00 Маннит¹ 5,00 9,00 Syloid 63FP 5,00 5,00 9,00 Neusilin UFL2 5,00 Порошок эритрита 5,00 Краситель Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Диоксид титана Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во 5,00 Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Изомальт 9,00 Температура смеси (^oC) 88,5 87,0 86,0 92,0 92,0 90,0 110,0 110,0 100,0

1: для индукции затвердевания намеренно добавляли все материалы в концентрации 5% композиции.

Syloid 63FP: коллоидный гидратированный диоксид кремния, производимый компанией Grace Corporation

Neusilin UFL2: алюмометасиликат магния, производимый компанией Fuji Chemicals

Результат. Среди комбинаций, представленных в таблице В, наилучшими являются образцы 3, 7 и 8.

Таблица C. Дополнительные эксперименты

Образец 1 2 3 4 5 6 7 8 Битартрат никотина 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 Порошок полиглицитола 5,00 5,00 5,00 XylitolDC 85,00 87,00 82,00 Ксилит 85,00 87,00 74,00 Эритрит 85,00 85,00 Краситель Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Диоксид титана Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во 2,50 2,50 Безводный карбонат натрия (буфер) 2,00 16,00 Трис (буфер) 5,00 Сукралоза 0,50 0,50 Силоид^b 5,00

b. Произведено в компании Grace Corporation

Результат. Среди комбинаций, представленных в таблице С, наилучшими являются образцы 3 и 6.

Таблица D. Дополнительные эксперименты

Образец 1 2 3 4 5 6 7 Битартрат никотина 15,00 15,00 5,00 15,00 10,00 10,00 10,00 Ксилит 83,25 83,75 92,50 5,00 5,00 10,00 D-сорбит 82,00 Эритрит 82,50 81,50 77,50 Краситель Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Диоксид титана 1,25 1,25 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 Сукралоза 0,50 0,50 Полоксамер 1,00

Результат. Среди комбинаций, представленных в таблице D, наилучшими являются образцы 5, 6 и 7.

Таблица E. Дополнительные примеры с затравкой

Образец 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Битартрат никотина 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 Амберлит IRP69 2,50 Ксилит^c 86,50 86,50 85,00 85,00 89,00 89,00 89,00 89,00 79,75 XylitolDC^c, сбрызгивание Дост. кол-во Эритрит, сбрызгивание Дост. кол-во Краситель Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Диоксид титана 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 0,25 Цитрат натрия, безводный 2,50 Soluplus®^b 5,00 Тальк 5,00 Тальк, сбрызгивание Дост. кол-во Силоид, сбрызгивание Дост. кол-во Маннит (Pearlitol® 25C) 10,00 Этанол, распыление Дост. кол-во

b. Привитый сополимер поливинилкапролактама, поливинилацетата и полиэтиленгликоля, производимый корпорацией BASF

«Сбрызгивание» и «распыление» означают небольшое количество, добавляемое на поверхность для обеспечения затвердевания.

Результат. Среди комбинаций, представленных в таблице E, наилучшими являются образцы 5, 6, 7 и 8.

Сводные данные о примерах. Таблица F. Составы на основе растворителей

Образец 1 2 3 4 5 6 7 Состав раствора (%) Битартрат никотина 2,22 5,00 3,00 4,00 10,00 7,00 4,00 Этанол 57,78 75,00 65,00 Вода 19,99 35,10 24,00 65,00 33,00 Гидроксипропилцеллюлоза 20,00 20,00 28,00 28,00 Гидрогенизированный гидролизат крахмала 60,90 72,00 Ксилит 63,00 Добавленное количество раствора (мг) 135,00 60,00 42,86 75,03 75,03 72,87 Масса высушенной пленки (мг) 30,00 15,00 15,00 48,70 57,03 15,00 Доза высушенного NHT 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 Заключение Действовал Действовал Действовал Действовал Действовал Не действовал Не действовал

Примечание. Этанол и вода высушены и удалены из раствора после нанесения

Результат. Среди комбинаций, представленных в таблице F, наилучшими являются образцы 1-5.

ПРИМЕР 3

Получение различных фракций, содержащих никотин и эксципиент.

Примеры 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 АФИ Никотиновый полакрилекс 25 12,5 Дигидрат никотина битартрата 15,39 15,4 7,15 14,3 14,3 14,3 14,3 14,3 7,13 Никотин в виде свободного основания 5 Эксципиенты Ксилит 93 82,8 73 78,4 80,4 82,4 20,0 3,9 Изомальт 84,61 Эритрит 3,3 83,7 65,7 79,8 92,7 Краситель Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Дост. кол-во Маннит 25 мк 3,3 Карбонат натрия Неотам 0,15 Диоксид титана 2 1,8 2 2 2,0 2,0 2 Количества выражены в % (масс.) для каждого АФИ и эксципиента; использованы серии различных размеров Дост. кол-во=quantum satis, достаточное количество

ПРИМЕР 4

Фракции, содержащие буфер

Пример 1 2 3 4 5 6 7 8 Количества выражены в % (масс.) для каждого эксципиента на одну партию Эритрит 29,50 29 250 28 875 28,50 29 250 28,50 28 875 28,50 Безводный карбонат натрия 0,50 0,750 1125 1,50 Бикарбонат натрия 0,750 1,50 Карбонат калия 1125 Трометамол 1,50

Процедура. Все исходные материалы, полиол или смеси нескольких полиолов, источник никотина или их комбинации, краситель и затравку смешивали в стеклянном лабораторном стакане. Смесь нагревали до расплавления и при этом перемешивали все компоненты, за исключением диоксида титана. 20 мг расплавленной массы наносили на смолу с покрытием с помощью микропипетки. Каплю периодически расплющивали нагретым инструментом непосредственно после нанесения для уменьшения толщины нанесенной капли.

ПРИМЕР 5

Нанесение различных фракций, полученных в ПРИМЕРЕ 3, на жевательные резинки, полученные в ПРИМЕРЕ 1.

На поверхность каждой из жевательных резинок наносили 20 мг смеси (ПРИМЕР 1-12). Фракциям позволяли затвердеть. Анализировали скорость отверждения жевательных резинок. Кроме того, анализировали характеристики высвобождения жевательных резинок для демонстрации профиля с быстрым и пролонгированным высвобождением с помощью способа, описанного в Европейской фармакопее 9.0, Общие главы, способ анализа 2.9.25 «Растворение для содержащих лекарственное средство жевательных резинок, аппарат B».

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к жевательной резинке для уменьшения тяги к курению и к ее применению. Жевательная резинка для уменьшения тяги к курению, содержащая: ядро резинки, содержащее никотиновый полакрилекс, внешнее покрытие, покрывающее ядро резинки, содержащее по меньшей мере один сахарный спирт или смеси сахарных спиртов, фракцию, наплавленную на внешнее покрытие, причем фракция содержит битартрат никотина или дигидрат дитартрата никотина и по меньшей мере один сахарный спирт или смесь сахарных спиртов, и буфер присутствует в покрытии и/или во фракции, наплавленной на внешнее покрытие, при этом сахарный спирт выбран из группы, состоящей из эритрита, ксилита, лактита, маннита, мальтита, изомальта, арабита и сорбита или их смесей; ядро резинки содержит от 1 до 6 мг никотина; одна фракция, наплавленная на внешнее покрытие, содержит от 0,25 до 2 мг никотина; одна фракция, наплавленная на внешнее покрытие, содержит от 73 до 93% сахарного спирта, выраженного в % от общей массы фракции; буфер выбран из карбоната натрия, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, трометамола или их смесей и присутствует в покрытии и/или во фракции, наплавленной на внешнее покрытие, в количестве от 1 до 2,5 мг. Применяют жевательную резинку для лечения человека, страдающего от табачной зависимости. Вышеописанная жевательная резинка обеспечивает замедленное и немедленное высвобождение никотина. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 9 табл., 5 пр.

1. Жевательная резинка для уменьшения тяги к курению, содержащая:

i) по меньшей мере ядро резинки, содержащее никотиновый полакрилекс,

ii) по меньшей мере одно внешнее покрытие, покрывающее ядро резинки, содержащее по меньшей мере один сахарный спирт или смеси сахарных спиртов,

iii) по меньшей мере одну фракцию, наплавленную на внешнее покрытие, причем фракция содержит битартрат никотина или дигидрат дитартрата никотина и по меньшей мере один сахарный спирт или смесь сахарных спиртов, и

iv) по меньшей мере один буфер присутствует в покрытии и/или во фракции, наплавленной на внешнее покрытие,

где сахарный спирт выбран из группы, состоящей из эритрита, ксилита, лактита, маннита, мальтита, изомальта, арабита и сорбита или их смесей; и где ядро резинки содержит от 1 до 6 мг никотина; и

где по меньшей мере одна фракция, наплавленная на внешнее покрытие, содержит от 0,25 до 2 мг никотина; и

где по меньшей мере одна фракция, наплавленная на внешнее покрытие, содержит от 73 до 93% сахарного спирта, выраженного в % от общей массы фракции; и

где буфер выбран из карбоната натрия, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, трометамола или их смесей; и

где буфер присутствует в покрытии и/или во фракции, наплавленной на внешнее покрытие, в количестве от 1 до 2,5 мг.

2. Жевательная резинка по п. 1, содержащая

i) по меньшей мере ядро резинки, содержащее никотиновый полакрилекс,

ii) по меньшей мере одно внешнее покрытие, покрывающее ядро резинки, содержащее по меньшей мере один сахарный спирт или смеси сахарных спиртов и по меньшей мере один буфер, и

iii) по меньшей мере одну фракцию, наплавленную на внешнее покрытие, причем фракция содержит битартрат никотина или дигидрат дитартрата никотина и по меньшей мере один сахарный спирт или смесь сахарных спиртов.

3. Жевательная резинка по п. 1 или 2, содержащая

i) по меньшей мере ядро резинки, содержащее никотиновый полакрилекс,

ii) по меньшей мере одно внутреннее покрытие, покрывающее ядро резинки, содержащее пленкообразующий полимер, по меньшей мере один ароматизатор и по меньшей мере один буфер,

ii) по меньшей мере одно внешнее покрытие, покрывающее внутреннюю оболочку, причем внешнее покрытие содержит по меньшей мере один сахарный спирт или смеси сахарных спиртов, и

iv) по меньшей мере одну фракцию, наплавленную на внешнее покрытие, при этом фракция содержит битартрат никотина или дигидрат дитартрата никотина и по меньшей мере один сахарный спирт или смесь сахарных спиртов.

4. Жевательная резинка по пп. 1-3, в которой по меньшей мере одна фракция обеспечивает немедленное высвобождение никотина, а ядро резинки обеспечивает пролонгированное высвобождение никотина.

5. Жевательная резинка по любому из предшествующих пунктов, в которой сахарный спирт во внешнем покрытии представляет собой ксилит, или мальтит, или их смесь.

6. Жевательная резинка по п. 5, в которой сахарные спирты во внешнем покрытии представляют собой ксилит.

7. Жевательная резинка по любому из предшествующих пунктов, в которой сахарный спирт во фракции (-ях) представляет собой эритрит и ксилит или эритрит.

8. Жевательная резинка по п. 7, в которой сахарный спирт во фракции (-ях) представляет собой эритрит.

9. Жевательная резинка по любому из предшествующих пунктов, содержащая по меньшей мере один искусственный подсластитель в по меньшей мере одном из i)-iv).

10. Жевательная резинка по п. 9, в которой подсластитель присутствует во внутреннем покрытии.

11. Жевательная резинка по любому из предшествующих пунктов, в которой фракция (-и) содержит (-ат) по меньшей мере один краситель.

12. Жевательная резинка по любому из предшествующих пунктов, в которой никотин присутствует в одной фракции и по меньшей мере один буфер присутствует в другой фракции или никотин и по меньшей мере один буфер находится в одной и той же фракции.

13. Жевательная резинка по любому из предшествующих пунктов, в которой во внутреннем покрытии или внешнем покрытии, или как во внутреннем, так и во внешнем покрытии присутствует по меньшей мере один буфер.

14. Жевательная резинка по любому из предшествующих пунктов, в которой масса по меньшей мере одной фракции iii) составляет 1-3% от общей массы жевательной резинки.

15. Жевательная резинка по любому из предшествующих пунктов, в которой ядро содержит никотин в количестве от 1,0 до 6,0 мг, а по меньшей мере одна фракция iii) содержит никотин или его соль в количестве от 0,25 до 1,5 мг.

16. Жевательная резинка по любому из предшествующих пунктов, содержащая по меньшей мере одно буферное вещество в по меньшей мере одном из i-iii.

17. Применение жевательной резинки по любому из пп. 1-16 для лечения человека, страдающего от табачной зависимости.