2-Замещенные 5-(гетеро)алкил-6-гидроксипиримидин-4(1H)-оны, обладающие ноотропной активностью Российский патент 2023 года по МПК A61K31/513 A61P25/28 C07D239/66 C07D403/12 C07D417/04 

Изобретение относится к физиологически активным производным гетероциклической природы, конкретно – к 2-замещенным производным 5-(гетеро)алкил-6-гидроксипиримидин-4(1H)-она, которые могут быть использованы в качестве действующих начал лекарственных препаратов, обладающих ноотропными свойствами.

В настоящее время известен ряд соединений различной химической структуры, обладающих способностью улучшать когнитивные, интегративные, мнестические функции головного мозга, которые являются активными началами ноотропных лекарственных средств [Машковский, М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский. – 16-е изд., перераб., испр. и доп. – М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2020. – Разд.4 (Гл. 1). – С.116-124.]. В число таковых входит и оригинальный отечественный препарат – Фенибут, сочетающий ноотропные свойства с анксиолитическим действием и обладающий относительно низкой острой токсичностью.

Тем не менее, при использовании этого препарата в высоких дозах, особенно – в течение длительного времени, может развиваться токсичное поражение печени, сопровождающееся жировой дистрофией этого органа. Это явление связано, в первую очередь с тем, что метаболизм Фенибута ((2RS)-4-амино-2-фенилбутановой кислоты) сопровождается гидроксилированием положения 4 ароматического ядра, что дает значительную нагрузку на системы микросомального окисления. Ввиду того, что Фенибут (равно как и большинство других ноотропных препаратов) применяется в довольно высоких разовых и суточных дозах, этот побочный эффект может играть важную роль, как фактор, ограничивающий применение этого препарата.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка новых функциональных производных ряда пиримидина, не содержащих в своей структуре ароматических, ненасыщенных или галогеналифатических заместителей, как вероятных маркеров гепатотоксичности, потенциально пригодных для использования в качестве действующих начал ноотропных препаратов.

Техническим результатом является расширение номенклатуры соединений, оказывающих ноотропное действие.

Технический результат достигается при применении 2- замещенных 5-(гетеро)алкил-6-гидроксипиримидин-4(1Н)-онов общей формулы:

,

где

R=i-Pr, s-Pen, i-Pen, MeSCH₂CH₂,

R¹=SCH₂CH₂N(CH₃)₂, SCH₂CH₂N(CH₃СH₂)₂, SCH₂CH₂N(СH₂)₄, SCH₂CH₂N(СH₂)₅, SCH₂CH₂SCH₃, тиоморфолин-4-ил,

или их солянокислых солей в качестве действующих начал лекарственных препаратов, обладающих ноотропными свойствами.

Проявление заявленными соединениями ноотропных свойств может быть связано с их влиянием на рецепторы ГАМК (ввиду структурного родства с производными 5,5-диалкил-2-тиобарбитуровой кислоты) [Катцунг, Б. Г. Базисная и клиническая фармакология. В 2-х т. Т.1. / Б. Г. Катцунг – М.-СПб.: Бином-Невский Диалект, 1998. – 598 с.], мелатонина (ввиду структурного сродства с производными 5-алкил-6-гидроксипиримидин-4(1H)-она, обладающих таким действием) [Virtual discovery of melatonin receptor ligands to modulate circadian rhythms / T. Che, V. Cherezov, M. L. Dubocovich, G. C. Glatfelter, X. Huang, J. J. Irwin, L. C. Johansson, A. J. Jones, H. J. Kang, T. Kenakin, J. K. McCorvy, Y. S. Moroz, B. L. Roth, O. Savych, S. Slocum, B. Stauch, R. M. Stein // Nature. – 2021. – Vol. 579, No. 7800. – P. 609-614.], [Заявка WO2021041702, МПК A61P25/20, A61P25/24, C07C15/12. – 04.03.2021г.], гистамина (ввиду структурного сродства с Нордимапритом) [Nordimaprit, homodimaprit, clobenpropit and imetit: affinities for H3 binding sites and potencies in a functional H3 receptor model / M. Kathmann, E. Schlicker, M. Detzner, H. Timmerman // Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. – 1993. - Vol. 348, No. 5. – P. 498-503. – DOI: 10.1007/BF00173209], σ-рецепторы (ввиду структурного сродства с Афобазолом) [Interaction of Afobazole with Sigma-1 Receptors in the Mouse Brain / E. V. Abramova, M. V. Voronin, S. B. Seredenin // Pharmaceutical Chemistry Journal . – 2015. - Vol. 49, No. 1. – P. 7-9. – DOI: 10.1007/s11094-015-1212-1], а также прямого активирующего влияния на процессы гликолиза.

Заявляемые структурные аналоги изотиобарбамина, проявляющие ноотропные свойства представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Номер Название Структурная формула 1 6-Гидрокси-5-(пропан-2-ил)-2-(тиоморфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-он 2 6-Гидрокси-2-{[2-(метилсульфанил)этил]сульфанил}-5-(пропан-2-ил)пиримидин-4(3Н)-он 3 Солянокислая соль 2-{[2-(диэтиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-(пропан-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она 4 Солянокислая соль 2-{[2-(диметиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-(пропан-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она 5 Солянокислая соль 6-гидрокси-5-(пропан-2-ил)-2-{[2-(пирролидин-1-ил)этил]сульфанил}пиримидин-4(3Н)-она 6 Солянокислая соль 6-гидрокси-5-(пропан-2-ил)-2-{[2-(пиперидин-1-ил)этил]сульфанил}пиримидин-4(3Н)-она 7 Солянокислая соль 2-{[2-(диметиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-[(2RS)-пентан-2-ил]пиримидин-4(3Н)-она 8 Солянокислая соль 2-{[2-(диэтиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-[(2RS)-пентан-2-ил]пиримидин-4(3Н)-она 9 Солянокислая соль 6-гидрокси-5-[(2RS)-пентан-2-ил]-2-{[2-(пирролидин-1-ил)этил]сульфанил}пиримидин-4(3Н)-она 10 Солянокислая соль 6-гидрокси-5-[(2RS)-пентан-2-ил]-2-{[2-(пиперидин-1-ил)этил]сульфанил}пиримидин-4(3Н)-она 11 Солянокислая соль 6-гидрокси-5-[2-(метилсульфанил)этил]-2-{[2-(пирролидин-1-ил)этил]сульфанил}пиримидин-4(3Н)-она 12 Солянокислая соль 6-гидрокси-5-[2-(метилсульфанил)этил]-2-{[2-(пиперидин-1-ил)этил]сульфанил}пиримидин-4(3Н)-она 13 Солянокислая соль 2-{[2-(диметиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-[2-метилсульфанил)этил]пиримидин-4(3Н)-она 14 Солянокислая соль 2-{[2-(диэтиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-[2-(метилсульфанил)этил]пиримидин-4(3H)-она 15 Солянокислая соль 2-{[2-(диметиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-(3-метилбутил)пиримидин-4(3Н)-она 16 Солянокислая соль 2-{[2-(диэтиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-(3-метилбутил)пиримидин-4(3Н)-она 17 Солянокислая соль 6-гидрокси-5-(3-метилбутил)-2-{[2-(пирролидин-1-ил)этил]сульфанил}пиримидин-4(3Н)-она 18 Солянокислая соль 6-гидрокси-5-(3-метилбутил)-2-{[2-(пиперидин-1-ил)этил]сульфанил}пиримидин-4(3Н)-она

Заявленные соединения 1, 2 были получены в соответствие с методами, описанными ранее [Синтез и биологические свойства новых структурных аналогов изотиобарбамина / И. А. Новаков, Д.С. Шейкин, Е. А. Ручко, Л. Л. Брунилина, А. А. Вернигора, Н. А. Салыкин, О. В. Вострикова, В. В. Чапуркин, М. Б. Навроцкий, Д. В. Куркин, Д. А. Бакулин, М. Ю. Воронцов, Л. А. Саблина, Н. С. Ковалев, И. Н. Тюренков // Известия Академии наук. Серия химическая. – 2021. - № 11. – С. 2220-2226], а синтез соединений 3-12 осуществлялся в соответствии с методикой, представленной в статье Региоспецифичное S-аминоалкилирование 5-замещенных производных 6-гидрокси-2-тиоурацила в синтезе структурных аналогов изотиобарбамина / И. А. Новаков, Д. С. Шейкин, В. В. Чапуркин, М. Б. Навроцкий, Б. Д. Кореньков, И. А. Кириллов, П. П. Дешевов, О. В. Вострикова, Л. Л. Брунилина // Известия Академии наук. Серия химическая. – 2021. – № 5. – C. 943-948.

Синтез новых веществ этого ряда (13-18) был выполнен согласно следующему общему методу: насыщенный раствор соответствующего гидрохлорида N-(2-хлорэтил)амина в i-PrOH обрабатывали эквимолярным количеством свежеприготовленного раствора i-PrONa в i-PrOH при перемешивании и поддержании температуры ниже +5°C. Полученную суспензию фильтровали, и полученный таким образом прозрачный фильтрат добавляли по каплям к насыщенному раствору соответствующего 5-замещенного-6-гидрокси-2-тиоурацила в абсолютном i-PrOH. Полученную смесь кипятили при перемешивании c защитой от влаги в течение периода времени, необходимого для полного расхода исходного материала (ВЭЖХ-контроль). Затем реакционную смесь медленно охлаждали в холодильнике. В нескольких случаях происходило осаждение значительного количества осадка целевого вещества, которое отфильтровывалось. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, а твердый остаток перекристаллизовывали из соответствующего растворителя. Первый и второй сорта целевого соединения смешивали вместе и перекристаллизовывали до постоянной температуры плавления. Если реакционный раствор оставался прозрачным после полного превращения исходного материала, его полностью выпаривали в вакууме, а остаток обесцвечивали и очищали путем перекристаллизации с использованием активированного угля.

Солянокислая соль 2-{[2-(диметиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-[2-метилсульфанил)этил]пиримидин-4(3Н)-она (13).

Белые кристаллы; выход = 45 %; т.пл. = 226.7-227.2 °C. ¹H ЯМР (DMSO-d₆, δ, м.д., J/Гц): 3.67 (с, 2H), 3.35-3.37 (м, 4H), 2.81 (с, 7H), 2.51-2.55 (м, 4H), 2.05 (с, 3H). ¹³C ЯМР (D₂O, δ, м.д.): 169.90, 159.71, 101.22, 59.30, 45.75, 34.43, 27.24, 24.48, 17.05. Масс-спектр: найдено 290.0991 m/z [M + H]⁺; вычислено для C₁₁H₂₀N₃O₂S₂⁺ (m/z) 290.0998. Элементный анализ: найдено (%) C, 42.15; H, 6.96; Cl, 10.04; N, 11.49; S, 19.38; вычислено для C₁₃H₂₆ClN₃O₃S₂ (с C₂H₅OH) (%) C, 41.98; H, 7.05; Cl, 9.53; N, 11.30; S, 17.24.

Солянокислая соль 2-{[2-(диэтиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-[2-(метилсульфанил)этил]пиримидин-4(3H)-она (14).

Белые кристаллы; выход = 44 %; т.пл. = 197.3-198.9 °C. ¹H ЯМР (DMSO-d₆, δ, м.д., J/Гц): 3.68 (с, 2H), 3.31-3.39 (м, 4H), 3.14-3.19 (м, 4H), 2.51-2.55 (м, 4H), 2.04 (с, 3H), 1.19 (т, 7H, J = 7.2). ¹³C ЯМР (D₂O, δ, м.д.): 169.52, 160.01, 101.47, 53.63, 50.68, 34.38, 26.94, 24.38, 17.06, 10.98. Масс-спектр: найдено (m/z) 318.1304 [M + H]⁺; вычислено для C₁₃H₂₄N₃O₂S₂⁺ (m/z) 318.1311. Элементный анализ: найдено (%) C, 44.11; H, 6.87; Cl, 9.94; N, 11.91; S, 18.05; вычислено для C₁₃H₂₄ClN₃O₂S₂ (%) C, 44.12; H, 6.84; Cl, 10.02; N, 11.87; S, 18.12.

Солянокислая соль 2-{[2-(диметиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-(3-метилбутил)пиримидин-4(3Н)-она (15).

Белые кристаллы; выход = 49 %; т.пл. = 256.7-257.2 °C. ¹H ЯМР (DMSO-d₆, δ, м.д., J/Гц): 3.67 (с, 2H), 3.36 (т, 4H, J = 4.5), 2.81 (с, 7H), 2.24 (т, 2H, J = 7.8), 1.44 (сеп, 1H, J = 6.6), 1.22-1.26 (м, 2H), 0.85 (д, 6H, J = 6.6). ¹³C ЯМР (D₂O, δ, м.д.): 169.31, 158.66, 103.94, 59.12, 45.62, 39.27, 30.23, 27.06, 24.51, 22.70. Масс-спектр: найдено (m/z) 286.1584 [M + H]⁺; вычислено для C₁₃H₂₄N₃O₂S⁺ (m/z) 286.1590. Элементный анализ: найдено (%) C, 48.36; H, 7.52; Cl, 10.97; N, 12.88; S, 9.90; вычислено для C₁₃H₂₄ClN₃O₂S (%): C, 48.51; H, 7.52; Cl, 11.01; N, 13.06; S, 9.96.

Солянокислая соль 2-{[2-(диэтиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-(3-метилбутил)пиримидин-4(3Н)-она (16).

Белые кристаллы; выход = 52 %; т.пл. = 179.5-180.5 °C. ¹H ЯМР (DMSO-d₆, δ, м.д., J/Гц): 3.68 (с, 2H), 3.29-3.38 (м, 4H), 3.16 (кв, 4H, J = 7.2), 2.24 (т, 2H, J = 7.8), 1.45 (сеп, 1H, J = 6.6), 1.22-1.26 (м, 2H), 1.19 (т, 7H, J = 7.2), 0.85 (д, 6H, J = 6.7). ¹³C NMR (D₂O, δ, м.д.): 166.21, 155.57, 100.79, 50.53, 47.38, 36.13, 27.05, 23.72, 21.35, 19.55, 7.66. Масс-спектр: найдено (m/z) 314.1897 [M + H]⁺; вычислено для C₁₅H₂₈N₃O₂S⁺ (m/z) 314.1903. Элементный анализ: найдено (%) C, 51.43; H, 8.06; Cl, 10.11; N, 11.94; S, 9.18; вычислено для C₁₅H₂₈ClN₃O₂S (%): C, 51.49; H, 8.07; Cl, 10.13; N, 12.01; S, 9.16.

Солянокислая соль 6-гидрокси-5-(3-метилбутил)-2-{[2-(пирролидин-1-ил)этил]сульфанил}пиримидин-4(3Н)-она (17).

Белые кристаллы; выход = 58 %; т.пл. = 242.3-242.7 °C. ¹H ЯМР (DMSO-d₆, δ, м.д., J/Гц): 3.67 (с, 2H), 3.32-3.44 (м, 4H), 2.24 (т, 2H, J = 7.8), 1.93 (уш. с, 9H), 1.45 (сеп, 1H, J = 6.6), 1.21-1.26 (м, 2H), 0.85 (д, 6H, J = 6.6). ¹³C ЯМР (D₂O, δ, м.д.): 166.28, 158.02, 101.13, 54.30, 36.42, 27.40, 25.31, 22.50, 21.68, 19.83. Масс-спектр: найдено (m/z) 312.1740 [M + H]⁺; вычислено для C₁₅H₂₆N₃O₂S⁺ (m/z) 312.1746. Элементный анализ; найдено (%) C, 51.72; H, 7.57; Cl, 10.18; N, 11.98; S, 9.08; вычислено для C₁₅H₂₆ClN₃O₂S (%) C, 51.79; H, 7.53; Cl, 10.19; N, 12.08; S, 9.22.

Солянокислая соль 6-гидрокси-5-(3-метилбутил)-2-{[2-(пиперидин-1-ил)этил]сульфанил}пиримидин-4(3Н)-она (18).

Белые кристаллы; выход = 46 %; т.пл. = 242.4-243.2 °C. ¹H ЯМР (DMSO-d₆, δ, м.д., J/Гц): 3.67 (с, 2H), 3.29-3.39 (м, 4H), 2.24 (т, 2H, J = 7.8), 1.73 (уш. с, 11H), 1.45 (сеп, 1H, J = 6.7), 1.22-1.26 (м, 2H), 0.85 (д, 6H, J = 6.6). ¹³C ЯМР (D₂O, δ, м.д.): 167.17, 158.93, 103.81, 58.49, 39.31, 30.28, 25.36, 24.56, 23.68, 22.73. Масс-спектр: найдено (m/z) 326.1897 [M + H]⁺; вычислено для C₁₆H₂₇N₃O₂S⁺ (m/z) 326.1903. Элементный анализ: найдено (%) C, 53.00; H, 7.72; Cl, 9.66; N, 11.60; S, 9.02; вычислено для C₁₆H₂₈ClN₃O₂S (%) C, 53.10; H, 7.80; Cl, 9.79; N, 11.61; S, 8.86.

Исследование ноотропных свойств заявленных соединений были выполнены на крысах линии Вистар (n=8-10).

О ноотропной активности судили по поведению животных в тестах условной реакции пассивного избегания (УРПИ) и тесте экстраполяционного избавления (ТЭИ).

Скрининговые исследования производных барбитуровой кислоты проводились в равных дозах 3 мг/кг. Препарат сравнения (Фенибут) вводили в дозе 25 мг/кг. Все вещества вводили перорально через желудочный зонд за 60 минут до тестирования. Статистическая обработка данных производилась по критерию Краскелла-Уоллиса с постобработкой критерием Данна.

Суммированные данные о поведении животных в тесте условной реакции пассивного избегания и в тесте экстраполяционного избавления представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Группа УРПИ
через 7 дней после формирования навыка ТЭИ
через 7 дней после формирования навыка латентный период захода латентный период подныривания контроль 129,2±20,1 29,9±10,7 1 180,0 ±0,0 2,8±0,3 2 115,8 ±16,3 8,7± 1,6 3 138,2 ±22,0 6,7±1,6 4 146,6 ±18,2 10,7± 3,0 5 180,0 ±0,0 7,2±2,0 6 158,8 ±17,4 5,0±0,8 7 180,0±0,0 2,6±0,3 8 180,0±0,0 9,1±1,1 9 180,0±0,0 4,5±0,5 10 180,0±0,0 5,2±0,6 11 180,0±0,0 139,5±16,5 12 180,0±0,0 11,5±1,9 13 180,0±0,0 6,0±0,5 14 180,0±0,0 3,0±0,4 15 180,0±0,0 7,0±0,9 16 180,0±0,0 4,8±0,8 17 180,0±0,0 6,3±1,1 18 180,0±0,0 3,3±0,4 Фенибут 180,0±0,0 5,2±0,7

Из представленных данных видно, что в проведенных экспериментах заявленные соединения проявляют активность сопоставимую с Фенибутом, однако действуют в дозе примерно в 8 раз ниже таковой для Фенибута.

Таким образом, заявленные 2-замещенные 5-(гетеро)алкил-6-гидроксипиримидин-4(1H)-оны или их солянокислые соли, обладающие ноотропной активностью, позволяют расширить номенклатуру соединений, оказывающих ноотропное действие.

Изобретение относится к фармацевтике, а именно к применению 2-замещенных 5-(гетеро)алкил-6-гидроксипиримидин-4(1Н)-онов общей формулы , где R=i-Pr, s-Pen, i-Pen, MeSCH₂CH₂, R¹=SCH₂CH₂N(CH₃)₂, SCH₂CH₂N(CH₃СH₂)₂, SCH₂CH₂N(СH₂)₄, SCH₂CH₂N(СH₂)₅, SCH₂CH₂SCH₃, тиоморфолин-4-ил, или их солянокислых солей в качестве действующих начал лекарственных препаратов, обладающих ноотропными свойствами. Технический результат: эффективное ноотропное действие. 2 табл.

Применение 2-замещенных 5-(гетеро)алкил-6-гидроксипиримидин-4(1Н)-онов общей формулы:

,

где

R=i-Pr, s-Pen, i-Pen, MeSCH₂CH₂,

R¹=SCH₂CH₂N(CH₃)₂, SCH₂CH₂N(CH₃СH₂)₂, SCH₂CH₂N(СH₂)₄, SCH₂CH₂N(СH₂)₅, SCH₂CH₂SCH₃, тиоморфолин-4-ил,

или их солянокислых солей в качестве действующих начал лекарственных препаратов, обладающих ноотропными свойствами.