ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к медицинской химии, фармакологии и ветеринарии, а также медицине человека. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их применению в осуществлении контроля эндопаразитов, например, сердечных гельминтов, у теплокровных животных.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Сердечный гельминт (Dirofilaria immitis) является паразитическим круглым червем, который переносится от хозяина к хозяину посредством укусов комаров. Жизненный цикл начинается, когда самка комара пьет кровь у зараженного хозяина. Комар поглощает незрелых сердечных гельминтов, которые затем линяют до инфекционной личиночной стадии и переносятся в частях ротового аппарата комаров. Комар затем кормится на восприимчивом хозяине, таком как собака или кошка, оставляя инфекционные личинки. Личинки затем линяют до следующей личиночной стадии в новом хозяине и затем передвигаются по организму, в конечном итоге достигая кровеносных сосудов. Когда личинки переносятся через ткани, они линяют до ювенильных взрослых особей. Ювенильные взрослые особи в конечном итоге двигаются в кровеносные сосуды легких, где они развиваются в половозрелых взрослых особей. Взрослые особи сердечных гельминтов затем размножаются и высвобождают незрелых сердечных гельминтов, завершая цикл. Инфекция сердечным гельминтом может привести к серьезному заболеванию хозяина.
Инфекции взрослыми особями сердечного гельминта можно лечить с помощью соединений на основе мышьяка; лечение требует много времени, оно затруднительно и часто только частично успешно. Соответственно, лечение направлено на контроль инфекции сердечным гельминтом. Контроль сердечного гельминта в настоящее время осуществляется исключительно посредством круглогодичного периодического введения лекарственных средств. Типичные средства для лечения включают макроциклические лактоны, такие как ивермектин, моксидектин и оксим мильбемицина. К сожалению, наблюдали развитие устойчивости Dirofilaria immitis к макроциклическим лактонам. Соответственно, существует необходимость в новых соединениях, с помощью которых можно осуществлять эффективный контроль инфекций сердечным гельминтом, либо посредством профилактики, либо путем непосредственного уничтожения сердечных гельминтов. Некоторые средства для лечения от эндопаразитов описаны в WO 2017/178416, WO 2018/087036, WO 2018/197401, WO 2019/025341 и WO 2019/002132.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ
Настоящее изобретение предусматривает соединения формулы (I), с помощью которых осуществляется эффективное лечение и/или контроль эндопаразитов (например, сердечного гельминта) у теплокровных животных.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединения формулы (I),
где
n равняется 0 или 1;
X1 выбран из группы, состоящей из N и CR1;
X2 выбран из группы, состоящей из N и CR2;
X3 выбран из группы, состоящей из N и CR3;
X4 выбран из группы, состоящей из N и CR4;
X5 выбран из группы, состоящей из N и CR5;
X6 выбран из группы, состоящей из N и CR6;
где по меньшей мере один из X1, X2, X3 и X5 представляет собой N, или где ни один из X1, X2, X3, X4, X5; и X6 не представляет собой N;
G представляет собой группу
;
Y1 выбран из группы, состоящей из CR8R9, O, S и NR10;
Y2 выбран из группы, состоящей из CR8R9, O, S и NR10;
где по меньшей мере одна из групп Y1 или Y2 представляет собой CR8R9;
Z1 выбран из группы, состоящей из N, O, S и CR11;
Z2 отсутствует или выбран из группы, состоящей из N и CR11;
Z3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из N и CR11;
Z4 выбран из группы, состоящей из N, O, S и CR11;
где не более 2 из Z1, Z2, Z3 и Z4 представляют собой N, и где только один из Z1 и Z4 представляет собой O или S, Z2 отсутствует, только если Z1 представляет собой O или S, и Z3 отсутствует, только если Z4 представляет собой O или S;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, -SH, -SC1-C4алкила, -S(O)(C1-C4алкила, -S(O)2(C1-C4алкила, циано, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила C1-C4алкокси, -B(OR12)(OR13), где R12 в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода C1-C4алкила и 3-C6циклоалкила, R13 в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила, или R12 и R13 вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое необязательно замещено 1-4 C1-C4алкилами; -NH2, -NH(C1-C4 алкил) и -N(C1-C4алкил)2;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, -SH, -SC1-C4алкила, -S(O)(C1-C4алкила, -S(O)2(C1-C4алкила, циано, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила C1-C4алкокси, -B(OR12)(OR13), где R12 в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода C1-C4алкила и 3-C6циклоалкила, R13 в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила, или R12 и R13 вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое необязательно замещено 1-4 C1-C4алкилами; -NH2, -NH(C1-C4 алкил) и -N(C1-C4алкил)2;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, -SH, -SC1-C4алкила, -S(O)(C1-C4алкила, -S(O)2(C1-C4алкила, циано, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила C1-C4алкокси, -B(OR12)(OR13), где R12 в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода C1-C4алкила и 3-C6циклоалкила, R13 в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила, или R12 и R13 вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое необязательно замещено 1-4 C1-C4алкилами; -NH2, -NH(C1-C4 алкил) и -N(C1-C4алкил)2;
R4 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, -CHO, гидроксила, C1-C4алкила, C2-C4алкенила, C2-C4алкинила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси-замещенного C1-C4алкила, бензила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2, -NH(C3-C6циклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C3-C6циклоалкил), -NH(4-7-членный гетероциклоалкил), -N(C1-C4алкил)(4-7-членный гетероциклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C3-C6циклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C1-C4алкокси), -C(O)NH(C1-C4алкил), -C(O)N(C1-C4алкил)2, -NHSO2(C1-C4алкил), -SC1-C4алкила, -S(O)C1-C4алкила, -SO2C1-C4алкила, -B(OR12)(OR13), где R12 в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила, R13 в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила, или R12 и R13 вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое необязательно замещено 1-4 C1-C4алкилами; 6- или 10-членного арила; и моноциклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-7-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один атом азота, посредством которого 5-членное гетероарильное кольцо присоединено к остальной части молекулы; 6-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один атом азота; каждый из арила, гетероциклоалкила и гетероарильного кольца в R4 необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, оксо, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2,
-NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2, -NH(C3-C6циклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C3-C6циклоалкил), -NHSO2(C1-C4алкил), -SC1-C4алкила, -S(O)C1-C4алкила, -SO2C1-C4алкила,
-S(O)C1-C4галогеналкила и -SO2C1-C4галогеналкила; и где каждый C1-C4алкил, C3-C6циклоалкил и C1-C4алкокси в R4 может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила,
-NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2, циано, карбоксила, карбамоила, C1-C4алкоксикарбонила, -C(O)NH(C1-C4алкил), -C(O)N(C1-C4алкил)2 и C1-C4алкокси;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, -SH, -SC1-C4алкила, -S(O)(C1-C4алкила, -S(O)2(C1-C4алкила, циано, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила C1-C4алкокси, -B(OR12)(OR13), где R12 в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода C1-C4алкила и 3-C6циклоалкила, R13 в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила, или R12 и R13 вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое необязательно замещено 1-4 C1-C4алкилами; -NH2, -NH(C1-C4 алкил) и -N(C1-C4алкил)2;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, -SH, -SC1-C4алкила, -S(O)(C1-C4алкила, -S(O)2(C1-C4алкила, циано, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила C1-C4алкокси, -B(OR12)(OR13), где R12 в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода C1-C4алкила и 3-C6циклоалкила, R13 в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила, или R12 и R13 вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое необязательно замещено 1-4 C1-C4алкилами; -NH2, -NH(C1-C4алкил) и -N(C1-C4алкил)2;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, -C(H)O, C2-C4алкенила, C2-C4алкинила, C1-C4галогеналкила и C1-C4алкокси;
R8 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и C1-C4алкила;
R9 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и C1-C4алкила;
R10 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C4алкила;
R11 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, циано, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, C3-C6циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4алкил) и -N(C1-C4алкил)2; и
Q выбран из группы, состоящей из 6- или 10-членного арила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, C3-C6циклоалкила,
-NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2, -NH(C3-C6циклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C3-C6циклоалкил), -NHSO2(C1-C4алкил), -SC1-C4алкила, -S(O)C1-C4алкила, -SO2C1-C4алкила,
-S(O)C1-C4галогеналкила и -SO2C1-C4галогеналкила, где 6- или 10-членный арил необязательно конденсирован с 4-7-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, S и N, и где атомы углерода гетероциклоалкила необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, оксо, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил) и -N(C1-C4алкил)2, и любой N в гетероциклоалкиле, если позволяет валентность, замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила; 5-10-членным гетероарилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из O, S и N, и где атомы углерода 5-10-членного гетероарила необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил) и -N(C1-C4алкил)2, и любой N в гетероариле, если позволяет валентность, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила; 4-7-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, S, N, где гетероциклоалкил необязательно является бензо-конденсированным, где атомы углерода 4-7-членного гетероциклоалкила или необязательно бензо-конденсированного 4-7-членного гетероциклоалкила необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, оксо, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил) и -N(C1-C4алкил)2, и любой N в гетероциклоалкиле необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила; 6- или 10 членным арилокси, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2, -NH(C3-C6циклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C3-C6циклоалкил), -NHSO2(C1-C4алкил), -SC1-C4алкила, -S(O)C1-C4алкила, -SO2C1-C4алкила, -S(O)C1-C4галогеналкила и -SO2C1-C4галогеналкила; 6- или 10 членным арилтиоокси, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2, -NH(C3-C6циклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C3-C6циклоалкил), -NHSO2(C1-C4алкил), -SC1-C4алкила, -S(O)C1-C4алкила, -SO2C1-C4алкила, -S(O)C1-C4галогеналкила и -SO2C1-C4галогеналкила; и 5-10-членным гетероарилокси, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, оксо, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2, -NH(C3-C6циклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C3-C6циклоалкил), -NHSO2(C1-C4алкил), -SC1-C4алкила, -S(O)C1-C4алкила, -SO2C1-C4алкила, -S(O)C1-C4галогеналкила и
-SO2C1-C4галогеналкила;
за исключением соединений N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
4-хлор-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;
8-бром-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;
4-хлор-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;
4-хлор-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;
4-хлор-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;
4-хлор-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;
8-хлор-4-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-хроман-4-ил]пиридо[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
4-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(диметиламино)-пиридо[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
4-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(морфолин-4-ил)-пиридо[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;
8-бром-4-хлор-4-N-[(4S)-хроман-4-ил]циннолин-3-карбоксамида;
8-бром-4-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)циннолин-3-карбоксамида;
8-бром-4-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-метоксициннолин-3-карбоксамида;
8-(3,5-дихлорфенил)-4-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)циннолин-3-карбоксамида;
8-(3-хлорфенил)-4-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)циннолин-3-карбоксамида;
8-(2,3-дихлорфенил)-4-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)циннолин-3-карбоксамида;
8-(3,4-дифторфенил)-4-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)циннолин-3-карбоксамида;
8-(3,5-дихлорфенил)-4-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-метоксициннолин-3-карбоксамида;
8-(3-хлорфенил)-4-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-метоксициннолин-3-карбоксамида;
8-(2,3-дихлорфенил)-4-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-метоксициннолин-3-карбоксамида;
8-(3,4-фторфенил)-4-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-метоксициннолин-3-карбоксамида;
8-хлор-4-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-хроман-4-ил]пиридо[3,2-d]пиридазин-7-карбоксамида;
4-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(диметиламино)-пиридо[3,2-d]пиридазин-7-карбоксамида;
4-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(морфолин-4-ил)-пиридо[3,2-d]пиридазин-7-карбоксамида;
4-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(диметиламино)-пиридо[3,2-d]пиридазин-7-карбоксамида;
4-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(морфолин-4-ил)-пиридо[3,2-d]пиридазин-7-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3,5-трифторфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3,5-трихлорфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-5-фтор-4-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3,5-трифторфенил)-5-фтор-4-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3,5-трифторфенил)-5-метокси-4-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-5-фтор-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-5-метокси-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3,5-трифторфенил)-5-фтор-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3,5-трифторфенил)-5-метокси-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-5-метокси-4-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-5-метокси-4-(диметиламино)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-7-метокси-4-(морфолин-4-ил)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-7-метокси-4-(диметиламино)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-4-(диметиламино)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-4-(морфолин-4-ил)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-5-метокси-4-(морфолин-4-ил)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-5-метокси-4-(морфолин-4-ил)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-5-метокси-4-(диметиламино)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;
7-хлор-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3,5-трифторфенил)-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;
7-хлор-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3,5-трифторфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;
7-хлор-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;
7-хлор-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;
7-хлор-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;
7-метокси-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;
7-фтор-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;
7-метокси-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;
7-метокси-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;
7-метокси-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3,5-трифторфенил)-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;
7-метокси-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3,5-трифторфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;
7-фтор-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;
7-фтор-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;
7-фтор-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3,5-трифторфенил)-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида и
7-фтор-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3,5-трифторфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида
или его соль.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает композиции, содержащие соединение формулы (I) или его соль и приемлемое вспомогательное вещество, при этом композиция необязательно дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное активное соединение.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает способ лечения от паразитов, предусматривающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его соли, при этом способ необязательно дополнительно предусматривает эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного активного соединения.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает способ осуществления контроля паразитов, предусматривающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его соли, при этом способ необязательно дополнительно предусматривает эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного активного соединения.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает способ лечения от паразитов или осуществления контроля паразитов, предусматривающий приведение среды субъекта в контакт с эффективным количеством соединения формулы (I) или его соли, при этом способ необязательно дополнительно предусматривает эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного активного соединения.
Таким образом, настоящее изобретение предусматривает применение соединений по настоящему изобретению в качестве лекарственного препарата, в том числе для изготовления лекарственного препарата. В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает изготовление лекарственного препарата, содержащего соединение формулы (I) или его соль, для лечения от паразитов. В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает изготовление лекарственного препарата, содержащего соединение формулы (I) или его соль, для осуществления контроля паразитов.
Настоящее изобретение также предусматривает способы получения соединений по настоящему изобретению и их промежуточных соединений.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Термин "C1-C4алкил" относится к прямой или разветвленной алкильной цепи, содержащей от одного до четырех атомов углерода, и включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил и т.п.
Термин "C1-C4галогеналкил" относится к прямой или разветвленной алкильной цепи, содержащей от одного до четырех атомов углерода и 1-5 атомов галогена, и включает фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 1,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифторпропил и т.п.
Термин "C2-C4алкенил" относится к прямой или разветвленной алкенильной цепи, содержащей от двух до четырех атомов углерода и одну углерод-углеродную двойную связь, и включает этилен, пропилен, изопропилен, бутилен, изобутилен, втор-бутилен и т.п.
Термин "C2-C4алкинил" относится к прямой или разветвленной алкинильной цепи, содержащей от двух до четырех атомов углерода и одну углерод-углеродную тройную связь, и включает ацетилен, пропаргил и т.п.
Термин "C1-C4алкокси" относится к C1-C4алкилу, присоединенному посредством атома кислорода, и включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и т.п.
Термин "C3-C6циклоалкил" относится к алкильному кольцу, содержащему от трех до шести атомов углерода, и включает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термины "галоген" и "галогенo" относятся к атому хлора, фтора, брома или йода.
Термин "C6- или C10-членный арил" относится к фенилу или нафтилу.
Термин "C6- или C10-членный арилокси" относится к фенилу или нафтилу, присоединенному посредством атома кислорода, и включает фенокси и нафтилокси.
Термин "C6- или C10-членный арилтиоокси" относится к фенилу или нафтилу, присоединенному посредством атома серы, и включает фентиоокси и нафтилтиоокси. Дополнительно следует понимать, что термин "C6- или C10-членный арилтиоокси" также охватывает соединения, в которых сера представляет собой -SO2- и -S(O)-.
Термин "4-7-членный гетероциклоалкил" относится к 4-7-членному моноциклическому насыщенному или частично (но не полностью) ненасыщенному кольцу, содержащему один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и кольцо необязательно включает карбонил с образованием лактама или лактона. Понятно, что если включена сера, сера может представлять собой либо -S-, -SO-, либо -SO2-. Например, без ограничения термин включает азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксетанил, диоксоланил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофурил, гексагидропиримидинил, тетрагидропиримидинил, дигидроимидазолил и т.п.
Термин "5-членный гетероарил" относится к пятичленному моноциклическому полностью ненасыщенному кольцу, содержащему от одного до четырех атомов углерода и от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Например, без ограничения термин включает фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил и т.п. Понятно, что 5-членный гетероарил может быть присоединен в качестве заместителя посредством атома углерода кольца или атома азота кольца, если такой способ присоединения доступен, например, в случае пирролила, имидазолила, пиразолила, триазолила и т.п.
Термин "6-членный гетероарил" относится к шестичленному моноциклическому полностью ненасыщенному кольцу, содержащему от одного до пяти атомов углерода и один или несколько, как правило, от одного до четырех, гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Например, без ограничения термин включает пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидил и т.п. Понятно, что 6-членный гетероарил может быть присоединен в качестве заместителя посредством атома углерода кольца или атома азота кольца, если такой способ присоединения доступен.
Термин "5-10-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из O, S и N", относится к пяти-десятичленному моноциклическому или полициклическому полностью ненасыщенному кольцу или кольцевой системе, содержащим от одного до девяти атомов углерода и один или два гетероатома, выбранные из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Например, без ограничения термин включает фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, тиазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидил, азепинил, диазепинил, бензoфурил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, бензизотиазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензoпиразинил, бензoпиразолил, хиназолил, тиенопиридил, хинолил, изохинолил, бензотиазолил и т.п. Понятно, что 5-10-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из O, S и N, может быть присоединен в качестве заместителя посредством атома углерода кольца или атома азота кольца, если такой способ присоединения доступен.
Термин "5-10-членный гетероарилокси" относится к 5-10-членному гетероарилу, содержащему 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из O, S, и N, присоединенному посредством атома кислорода, и включает имидазолилокси, пиразолилокси, пиридилокси, пиримидилокси, хинолилокси и т.п.
Термин "оксо" относится к атому кислорода, связанному двойной связью с углеродом, к которому он присоединен, с образованием карбонила кетона или альдегида. Например, радикал пиридона рассматривается как оксозамещенный 6-членный гетероарил.
Термин "карбоксил" относится к группе, указанной ниже:
.
Термин "карбамоил" относится к группе, указанной ниже:
.
Термин "C1-C4алкоксикарбонил" относится к группе, указанной ниже:
где R представляет собой C1-C4алкил.
Термин "отсутствует", применяемый в данном документе относительно группы, заместителя, фрагмента или т.п., указывает на то, что такие группа, заместитель или фрагмент не присутствуют. Если группа, заместитель или фрагмент обычно связаны с двумя или несколькими другими группами, заместителями или фрагментами, то другие связаны вместе вместо связи с группой, заместителем или фрагментом, которые отсутствуют. Например, если соединение характеризуется структурой A-B-C; где B отсутствует, то A непосредственно связан с C, и соединение представляет собой A-C. В качестве другого примера, если соединение характеризуется структурой A-B-C; где C отсутствует, то соединение представляет собой A-B.
Термин "соль" относится к солям ветеринарно или фармацевтически приемлемых органических кислот и оснований или неорганических кислот и оснований. Такие соли широко известны в данной области техники и включают соли, описанные в Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977). Примером является гидрохлоридная соль.
Термин "замещенный", в том числе если применяется в "необязательно замещенный", относится к одному или нескольким водородным радикалам группы, которые заменены на радикалы (заместитель(заместители)), отличные от водорода. Понятно, что заместители могут быть либо одинаковыми, либо разными в каждом замещаемом положении. Комбинации групп и заместителей, предусмотренные в настоящем изобретении, являются такими, которые стабильны или химически возможны.
Термин "стабильный" относится к соединениям, которые практически не изменяются, если подвергаются действию условий, которые обеспечивают их получение. В неограничивающем примере стабильное соединение или химически возможное соединение представляет собой соединение, которое практически не изменяется, если хранится при температуре 40°C или меньше в отсутствие влаги или других условий, способствующих протеканию химической реакции, в течение приблизительно недели.
Понятно, что, если в терминах, определенных в данном документе, упоминается количество атомов углерода, то указанное количество относится к указанной группе и не включает любые атомы углерода, которые могут присутствовать в любом необязательном заместителе(заместителях), или любые атомы углерода, которые могут присутствовать в качестве части конденсированного кольца, в том числе бензо-конденсированного кольца.
Специалист в данной области техники поймет, что некоторые соединения по настоящему изобретению существуют в виде изомеров. Все стереоизомеры соединений по настоящему изобретению, в том числе геометрические изомеры, энантиомеры и диастереомеры в любом соотношении рассматриваются как находящиеся в пределах объема настоящего изобретения.
Специалист в данной области техники также поймет, что некоторые соединения по настоящему изобретению существуют в виде таутомеров. Все таутомерные формы соединений по настоящему изобретению рассматриваются как находящиеся в пределах объема настоящего изобретения.
Соединения по настоящему изобретению также включают все изотопные варианты, в которых по меньшей мере один атом основной массы атомов заменен атомом, характеризующимся таким же атомным номером, но отличной от основной массы атомов атомной массой. Применение изотопных вариантов (например, дейтерия, 2H) может обеспечить большую метаболическую стабильность. Дополнительно, некоторые изотопные варианты соединений по настоящему изобретению могут включать радиоактивный изотоп (например, тритий, 3H, или 14C), который может быть применимым в лекарственном средстве и/или в исследованиях в отношении распределения субстрата в ткани. Замещение позитронно-активными изотопами, такими как 11C, 18F, 15O и 13N, может быть применимым в исследованиях с применением позитронно-эмиссионной томографии (PET).
Термины "соединения по настоящему изобретению" и "соединение по настоящему изобретению", а также "соединения в соответствии с настоящим изобретением" и подобные включают вариант осуществления формулы (I) и другие более конкретные варианты осуществления, охватываемые формулой (I), описанной в данном документе, и иллюстративные соединения, описанные в данном документе, а также соль каждого из этих вариантов осуществления.
Понятно, что соединения, в которых один из Z1 и Z4 представляет собой O или S, Z2 отсутствует, если Z1 представляет собой O или S, и Z3 отсутствует, если Z4 представляет собой O или S, образуют соединения, в которых тиенильное или фурильное кольцо конденсируется с кольцом, содержащим Y1 и Y2.
Соединение формулы (I) с определенным G характеризуется формулой
.
Дополнительные варианты осуществления соединений по настоящему изобретению предусмотрены ниже.
(a) Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I).
(d) Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где X1 представляет собой N; X2 представляет собой CR2;
X3 представляет собой CR3; X4 представляет собой CR4; X5 представляет собой CR5; и X6 представляет собой N; или его соль.
(e) Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где X1 представляет собой CR1; X2 представляет собой CR2;
X3 представляет собой CR3; X4 представляет собой CR4; X5 представляет собой N; и X6 представляет собой CR6; или его соль.
(f) Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) где X1 представляет собой CR1; X2 представляет собой CR2;
X3 представляет собой CR3; X4 представляет собой N; X5 представляет собой N; и X6 представляет собой N; или его соль.
(g) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (d), (e) и (f), где Q представляет собой 6- или 10-членный арил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, C3-C6циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2, -NH(C3-C6циклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C3-C6циклоалкил), -NHSO2(C1-C4алкил), -SC1-C4алкила, -S(O)C1-C4алкила, -SO2C1-C4алкила, -S(O)C1-C4галогеналкила и
-SO2C1-C4галогеналкила; или его соль.
(h) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (d), (e) и (f), где Q представляет собой 6-членный арил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, C3-C6циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2, -NH(C3-C6циклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C3-C6циклоалкил), -NHSO2(C1-C4алкил), -SC1-C4алкила, -S(O)C1-C4алкила, -SO2C1-C4алкила, -S(O)C1-C4галогеналкила и -SO2C1-C4галогеналкила, где 6-членный арил конденсирован с 4-7-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, S и N, и где атомы углерода гетероциклоалкила необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, оксо, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2,
-NH(C1-C4алкил) и -N(C1-C4алкил)2, и любой N в гетероциклоалкиле замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила; или его соль.
(i) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (d), (e) и (f), где Q представляет собой 5-10-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, S и N, и где атомы углерода гетероарила необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро,
-OH, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил) и -N(C1-C4алкил)2, и любой N в гетероариле необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила; или его соль.
(j) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (d), (e) и (f), где Q представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, S, N, где гетероциклоалкил необязательно является бензо-конденсированным, где атомы углерода гетероциклоалкила или необязательно бензо-конденсированного гетероциклоалкила необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, оксо, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил) и -N(C1-C4алкил)2, и любой N в гетероциклоалкиле необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила; или его соль.
(k) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (b), (c), (d), (e) и (f), где Q представляет собой 6- или 10-членный арилокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2, -NH(C3-C6циклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C3-C6циклоалкил), -NHSO2(C1-C4алкил), -SC1-C4алкила, -S(O)C1-C4алкила, -SO2C1-C4алкила, -S(O)C1-C4галогеналкила и -SO2C1-C4галогеналкила; или его соль.
(l) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (d), (e) и (f), где Q представляет собой и 5-10-членный гетероарилокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, оксо, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2, -NH(C3-C6циклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C3-C6циклоалкил),
-NHSO2(C1-C4алкил), -SC1-C4алкила, -S(O)C1-C4алкила, -SO2C1-C4алкила, -S(O)C1-C4галогеналкила и -SO2C1-C4галогеналкила; или его соль.
(m) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k) и (l), где n равняется 1; или его соль.
(n) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l) и (m), где Y1 представляет собой CR8R9, и Y2 представляет собой O; или его соль.
(o) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m) и (n), где Z1 представляет собой CR11, Z2 представляет собой CR11, Z3 представляет собой CR11 и Z4 представляет собой CR11; или его соль.
(p) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m) и (n), где Z1 представляет собой CR11, Z2 представляет собой CR11, Z3 отсутствует, а Z4 представляет собой S; или его соль.
(q) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o) и (p), где R4 выбран из группы, состоящей из C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, -N(C1-C4алкил)2 и 4-7-членного гетероциклоалкила; или его соль.
(r) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o) и (p), где R4 представляет собой -N(C1-C4алкил)2; или его соль.
(s) Другой вариант осуществления относится к соли каждого из иллюстративных соединений.
Соединения по настоящему изобретению можно получать посредством различных процедур, некоторые из которых описаны ниже. Все заместители, если не указано иное, являются такими, как определено ранее.
Продукты каждой стадии можно восстанавливать посредством общепринятых способов, включая экстракцию, выпаривание, осаждение, хроматографию, фильтрацию, растирание, кристаллизацию и т.п. В процедурах может требоваться защита некоторых групп, например, гидроксильных, тиольных, амино- или карбоксигрупп для минимизации нежелательных реакций. Выбор, применение и удаление защитных групп широко известны и ценимы в качестве стандартной практики, например, T.W. Greene and P.G.M. Wuts в Protective Groups в Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1991).
Применяемый в данном документе: AcOH обозначает уксусную кислоту; водн. обозначает водный, br обозначает широкий, CH3CN обозначает ацетонитрил, CH2Cl2 обозначает метиленхлорид, d обозначает дублет,
dd обозначает дублет дублетов, DIPEA обозначает N-диизопропилэтиламин, DMA обозначает N,N-диметилацетамид, DMF обозначает N,N-диметилформамид, DMSO обозначает диметилсульфоксид, ee: обозначает энантиомерный избыток, экв. обозначает эквивалент, ES обозначает ионизацию посредством электрораспыления, EtOAc обозначает этилацетат, EtOH обозначает этанол, HATU обозначает гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида, HPLC обозначает высокоэффективную жидкостную хроматографию, iPrOH обозначает изопропанол, J обозначает константу взаимодействия, KOAc обозначает ацетат калия, K2CO3 обозначает карбонат калия, LCMS обозначает жидкостную хроматографию - масс-спектрометрию, масса/заряд: обозначает соотношение массы и заряда, M обозначает молярность, m обозначает мультиплет, MeOH обозначает метанол, мин обозначает минуты, NaHCO3 обозначает бикарбонат натрия, Na2CO3 обозначает карбонат натрия, NEt3 обозначает триэтиламин, ЯМР обозначает ядерный магнитный резонанс, NMP обозначает N-метилпирролидон, q обозначает квартет, к. т. обозначает комнатную температуру, Rt обозначает время удерживания, s обозначает синглет, насыщ. обозначает насыщенный, T обозначает температуру, t обозначает триплет, dt обозначает дублет триплетов, td обозначает триплет дублетов, THF обозначает тетрагидрофуран, вес обозначает вес и δ обозначает химический сдвиг.
Схема A
На схеме A изображена реакция амидирования соединения формулы (1) и соединения формулы (2) с получением соединения формулы (I). Изображенное соединение формулы (1) является таким, в котором группа A1 представляет собой гидроксильную группу или активирующие группы, рассмотренные ниже, и Q, X1, X2, X3, X4, X5 и X6 являются такими, как требуется в конечном соединении формулы (I), или представляют собой группу, из которой получают Q, X1, X2, X3, X4, X5 и X6 такими, как требуется в конечном соединении формулы (I). Например, соединение формулы (1) может быть таким, в котором изображенная группа "Q" представляет собой галоген, который дополнительно претерпевает изменения, и на последующей стадии он не показан, с получением соединения, в котором Q является таким, как определено в формуле (I). Получение таких соединений формулы (1) хорошо известно в данной области техники. Соединение формулы (2) является таким, в котором R7, n, Y1, Y2, Z1, Z2, Z3 и Z4 являются такими, как требуется в конечном продукте формулы (I), или представляют собой группу, из которой получают R7, Y1, Y2, Z1, Z2, Z3 и Z4 такими, как требуется в конечном продукте формулы (I). Получение таких соединений формулы (2) хорошо известно в данной области техники.
На указанной выше схеме A изображено амидирование соединения формулы (1) с применением соединения формулы (2) с получением соединения формулы (I). Типичные группы A1 представляют собой гидроксильную или уходящую группу, такую как хлор, бром или имидазолил, активирующий фрагмент, смесь ангидридов другой карбоновой кислоты, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, или представляют собой другую часть симметричного ангидрида, образованного из двух соединений формулы (1). Например, можно применять стандартные условия для образования амида, такие как с применением средств, способствующих конденсации, в том числе применяемых в реакциях конденсации пептидов, таких как гексафторфосфатметанаминий 2-(1H-7-азабензoтриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HATU), дициклогексилкарбодиимид (DCC) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида. При необходимости или если требуется, можно применять добавку, такую как 4-(диметиламино)пиридин, 1-гидроксибензотриазол и т.п. для облегчения протекания реакции. Такие реакции обычно проводятся с применением основания, такого как N-метилморфолин или NEt3, в большом разнообразии подходящих растворителей, таких как CH2Cl2, DMF, NMP, DMA, THF и т. п. Такие реакции образования амида хорошо понятны и ценимы в данной области техники.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что соединение формулы (I) можно подвергать изменениям разными способами с получением других соединений формулы (I). Такие реакции включают гидролиз, окисление, восстановление, алкилирование, арилирование (в том числе гетероарильных групп), виды амидирования, виды сульфонирования и т.п.
Также на необязательной стадии, не показанной, соединения формулы (I) можно превращать в соли посредством способов, широко известных и ценимых в данной области техники.
Схема B
На схеме B изображено получение соединений формулы (1), в которых X1 представляет собой N, X4 представляет собой CR4, X5 представляет собой CR5, где R5 представляет собой водород; и X6 представляет собой N.
На стадии а схемы B соединение формулы (3) приводят в контакт с соединением формулы (4) с получением соединения формулы (5). Соединение формулы (3) представляет собой соединение, в котором X2 и X3 являются такими, как требуется в конечном соединении формулы I, или образуют X2 и X3, как требуется в конечном соединении формулы I. Соединение формулы (4) может варьировать от изображенного соединения, например, изображенной диметиламиногруппы, и может представлять собой другие дизамещенные амины, например диэтиламино или пиролидин-1-ил, и сложный эфир может быть отличным от изображенного этила, таким как метил или бензил, и другими вариантами.
Такие реакции, как правило, проводят в растворителе, таком как CH2Cl2, CH3CN, THF или DMF и т.п., и реакцию можно проводить с применением подходящего основания, такого как K2CO3, NaH, NEt3 или DIPEA и т.п. Реакцию обычно проводят с применением 1-3 эквивалентов соединения формулы (4). Реакцию, как правило, проводят при температурах, составляющих от 0°C до 120°C, и требуется от приблизительно 0,5 часа до 1 дня.
На стадии b схемы B соединение формулы (5) приводят в контакт с соединением формулы (6) с получением соединения формулы (7). Соединение формулы (6) представляет собой соединение, в котором G1 представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, нитро, C1-C4алкила, C1-C4алкокси. Такие реакции, как правило, проводят в растворителе, таком как
Et2O, EtOH, CH3CN, THF или DMF и т.п. Реакцию обычно проводят с применением 1-3 эквивалентов соединения формулы (6). Реакцию, как правило, проводят при температурах, составляющих от к. т. до 50°C, и требуется от приблизительно 0,5 часа до 1 дня.
На стадии с схемы B соединение формулы (7) циклизовали с получением соединения формулы (8). Такие реакции, как правило, проводят в растворителе, таком как CH3CN, THF или DMF и т. п., и реакцию можно проводить с применением подходящего основания, такого как K2CO3, NEt3 или DIPEA и т. п. Реакцию как правило проводят при температурах, составляющих от к. т. до 100°C, и требуется от приблизительно 1 часа до 1 дня.
На стадии d схемы B соединение формулы (8) превращали в соединение формулы (9). Например, соединение формулы (8) может подвергаться различным реакциям замещения, а также аминированию, алкилированию, алкоксилированию, арилоксилированию, арилтиооксилированию, гетероарилоксилированию и арилированию, включая гетероарилированию, с получением соединения формулы (9). В одном особенно применимом способе применяют бороновую кислоту или бороновый сложный эфир группы Q. Реакции обычно известны как реакция Сузуки и широко известны в уровне техники. Хотя реакция Сузуки указана в данном документе на схеме B, известно, что другие реакции сочетания, образующие углерод-углеродную связь, можно использовать с соединениями формулы (8) для получения соединений формулы (9).
На стадии е схемы B удаляют защитную группу соединения формулы (9) с получением соединения формулы (10). Такие реакции удаления защитной группы широко известны в уровне техники.
На стадии f схемы B R4гидроксил соединения формулы (10) превращали в галоген, как правило хлор, с получением изображенного соединения формулы (11). Такие реакции широко известны и в них применяют реагенты галогенирования, такие как тионилхлорид, тионилбромид, трихлорид фосфора, оксихлорид фосфора, трибромид фосфора, оксибромид фосфора, пентахлорид фосфора и пентабромид фосфора. Такие реакции, как правило, проводят в растворителе, таком как DMF и т. п. Реакцию как правило проводят при температурах, составляющих от к.т. до 50°C, и требуется от приблизительно 0,5 часа до 1 дня.
На стадии g схемы B соединение формулы (11), в котором R4 представляет собой галоген, как правило, изображенный хлор, претерпевает изменения с получением соединения формулы (12), имеющего другие группы R4. Такие реакции включают, аминирование, алкоксилирование, тиоалкоксилирование, карбоксилирование, алкилирование, алкенилирование, алкинилирование и арилирование и т. п. Такие реакции широко известны в уровне техники.
На стадии, которая не показана, схемы B сложный эфир соединения формулы (12) гидролизуется с получением соединения формулы (1), в котором A1 представляет собой гидроксил, а X1 представляет собой N, X4 представляет собой CR4, X5 представляет собой CR5, где R5 представляет собой водород; и X6 представляет собой N.
Схема B, продолжение.
Порядок некоторых стадий не критичен, как изображено на схеме B, продолжающейся выше. На стадии h схемы B удаляют защитную группу соединения формулы (8), как указано для стадии e выше, с получением соединения формулы (13).
На стадии i схемы B R4гидроксил соединения формулы (13) превращали в галоген, как правило, изображенный хлор, с получением изображенного соединения формулы (14) с применением аналогичной методологии, рассмотренной выше на стадии f.
На стадии j схемы B соединение формулы (14), в котором R4 представляет собой галоген, как правило, изображенный хлор, претерпевает изменения с получением соединения формулы (15) , имеющего другие R4, как рассмотрено выше на стадии g.
На стадии k схемы B соединения формулы (15) превращали в соединение формулы (l) с применением методологии из стадии d выше.
На стадии, которая не показана, схемы B, продолжение, сложный эфир соединения формулы (12) гидролизуется с получением соединения формулы (1), в котором A1 представляет собой гидроксил, а X1 представляет собой N, X4 представляет собой CR4, X5 представляет собой CR5, где R5 представляет собой водород; и X6 представляет собой N.
Схема C
На схеме C изображено получение соединений формулы (I), в которых X1 представляет собой N, X2 представляет собой CR2, где R2 представляет собой водород, X3 представляет собой CR3, где R3 представляет собой водород, X4 представляет собой CR4, где R4 представляет собой амино или замещенный амино, и X5 представляет собой N.
На стадии a схемы C соединение формулы (16) превращали в соединение формулы (17). Такие превращения легко достигаются с применением металлоорганических реагентов или действия сложных диэфиров малоната с последующим гидролизом и декарбоксилированием.
На стадии b схемы C с помощью соединения формулы (17) получают соединение формулы (18). Такую реакцию проводят с применением соли цианида щелочного металла, такого как цианида натрия или цианида калий и т.п., и ее, как правило, проводят в растворителе, таком как 1,4-диоксан, MeOH, толуол, CH3CN, THF, DMF и т. п. Реакцию обычно проводят с применением 1-2 эквивалентов соединения цианида щелочного металл. Реакцию, как правило, проводят при температурах, составляющих от к. т. до 150°C, и требуется от приблизительно 2 часов до 1 дня.
На стадии с схемы C соединение формулы (18) подвергали образованию гомологов и циклизовали с получением соединения формулы (19). Образование гомологов можно проводить с применением N,N-диметилформамид диметилацеталя или его эквивалентов с получением соединения, такого как 4-[(E)-2-(диметиламино) винил]-5-нитро-пиридин-3-карбонитрил (не показан). Такие реакции, как правило, проводят в растворителе, таком как CH2Cl2, CH3CN, MeOH, THF, DMF и т.п. Реакцию обычно проводят с применением 1-4 эквивалентов N,N-диметилформамида диметилацеталя. Реакцию, как правило, проводят при температурах, составляющих от к.т. до 60°C, и требуется от приблизительно 1 часа до 1 дня. Соединение аминовинила можно затем циклизовать в кислой среде. Такие циклизации, как правило, проводят в растворителе, таком как уксусная кислота и т.п., и реакцию можно проводить с применением подходящей кислоты, такой как бромистоводородная кислота, серная кислота и т.п. Реакцию, как правило, проводят при температурах, составляющих от к.т. до 150°C, и требуется от приблизительно 0,5 часа до 6 часов.
На стадии d схемы C соединение формулы (19) галогенировали с применением методологии из стадии f схемы B с получением соединения формулы (20).
На стадии e схемы C соединение формулы (20) превращали в соединение формулы (21) с применением методологии из стадии d схемы B.
На стадии f схемы C соединение формулы (21) восстанавливали с получением соединения формулы (22). Такое восстановление нитрогрупп до аминов широко известно в уровне техники. Например, гидрогенизация над катализаторами или действие восстановителей, таких как железо.
На стадии g схемы C соединение формулы (22) галогенировали с получением соединения формулы (23). Такие реакции галогенирования широко известны с применением реагентов, таких как N-бромсукцинимид, бром и т.п.
На стадии h схемы C соединение формулы (23) превращали в соединение формулы (I), в котором R4 представляет собой амино. Такие реакции карбоксилирования аминогомологий или аминокабонилирования широко известны в уровне техники. Такие реакции проводят с применением диоксида углерода и монооксида углерода, амино формулы (2) и различных катализаторов, таких как катализаторы палладия, молибдена и железа. Реакции, как правило, проводят в растворителе, таком как 1,4-диоксан, CH3CN, THF, DMF и т. п. Реакцию, как правило, проводят при температурах, составляющих от к.т. до 150°C, и требуется от приблизительно 2 часов до 1 дня.
Известно, что соединение формулы (23) и соединение формулы (I), в которых R4 представляет собой амино, можно превращать в другие соединения, содержащие амино. Например, аминогруппа соединения формулы (23) или соединения формулы (I), в которых R4 представляет собой амино, может быть алкилирована или циклизована с получением гетероциклоалкила или может быть сульфирована.
Как указано выше на стадии, которая не показана, соединение формулы (I) может быть превращено в его соль.
Схема D
На схеме D изображено получение соединений формулы (I), в которых X4 представляет собой CR4, где R4 представляет собой амино и X5 представляет собой N.
На стадии a схемы D соединение формулы (24) превращали в соединение формулы (25) с применением методологии из стадии d схемы B.
На стадии b схемы D соединение формулы (25) превращали в соединение формулы (26) с применением методологии из стадии g схемы C выше.
На стадии с схемы D соединение формулы (26) аминокарбoксилировали с получением соединения формулы (27). Такие реакции, широко известные в уровне техники, проводят с применением катализаторов, таких как катализаторы палладия и трет-бутилкарбамат и т.п. Реакция как правило проводят с применением растворителя, такого как 1,4-диоксан, THF, CH2Cl2, CH3CN, MeOH, DMF, толуол и т.п. Реакция проводят с применением основания, такого как Cs2CO3, NEt3, K2CO3, KOAc, NaHCO3 и т.п. Реакцию проводят при температурах, составляющих от 40°C до 120°C, и, как правило, требуется от приблизительно 1 часа до 2 дней.
На стадии d схемы D изображено удаление защитной группы соединения формулы (27) с получением соединения формулы (28). Такие удаления защиты с применением кислот широко известны в уровне техники.
На стадии e схемы C соединение формулы (28) бромировали с применением методологии из стадии g схемы C с получением соединения формулы (29).
На стадии (f) схемы D соединение формулы (29) превращали в соединение формулы (I), в котором R4 представляет собой амино с применением методологии из стадии h схемы C.
Известно, что соединение формулы (29) и соединение формулы (I), в которых R4 представляет собой амино, можно превращать в другие соединения формулы (I), содержащие амино.
Как указано выше на необязательной стадии, которая не показана, соединение формулы (I) может быть превращено в его соль.
Следующие примеры предполагаются как иллюстративные и неограничивающие и представляют собой конкретные варианты осуществления настоящего изобретения.
Способы анализа A и B осуществляли с применением системы для жидкостной хроматографии (LC) Agilent 1200 Infinity Series, состоящей из дегазатора HiP 1260 (G4225A), насоса для двухкомпонентных смесей 1260 (G1312B), автоматического дозатора 1290 (G4226A), колоночного отделения с температурной компенсацией 1290 (G1316C) и диодно-матричного детектора 1260 (G4212B), присоединенного к одиночному квадрупольному детектору для масс-спектрометрии (MS) Agilent 6150. Вводимый объем устанавливали на 1 мкл по умолчанию. Обнаружение с применением УФ (DAD) осуществляли при 40 Гц со сканированием в диапазоне 190-400 нм (с шагом 5 нм). Разделение потока 1:1 применяли перед MS-детектором. MS осуществляли с источником для ионизации посредством электрораспыления (ESI) в режиме как положительных, так и отрицательных ионов. Давление в распылителе устанавливали на 50 фунтов/кв. дюйм, температуру высушивающего газа и поток на 350°C и 12 л/мин соответственно. Применяемые значения напряжения в капиллярах составляли 4000 В в положительном режиме и 3500 В в отрицательном режиме. Диапазон MS-обнаружения устанавливали на 100-800 масса/заряд с размером шага, составляющим 0,2 масса/заряд, в режимах обеих полярностей. Напряжение в фрагменторе устанавливали на 70 (ESI+) или 120 (ESI-), усиление на 0,40 (ESI+) или 1,00 (ESI-) и пороговое значение числа ионов на 4000 (ESI+) или 1000 (ESI-). Время полного цикла сканирования MS составляло 0,15 с/цикл. Извлечение данных проводили с помощью программного обеспечения Agilent Chemstation.
Способ A. Анализы проводили на колонке Phenomenex Gemini-NX C18 длиной 50 мм, внутренним диаметром 2,1 мм и размером частиц 3 мкм. Применяемая подвижная фаза представляла собой: A1= вода с 0,1% муравьиной кислотой/B1= CH3CN с 0,1% муравьиной кислотой. Анализ осуществляли при температуре, составляющей 50°C, и скорости потока, составляющей 1,2 мл/мин, с элюированием в градиенте от 5% до 95% (B1) в течение 1,5 мин с последующим выдерживанием в 95% (B1) в течение 0,5 мин.
Способ B. Анализы проводили на колонке Waters XBridge C18 длиной 50 мм, внутренним диаметром 2,1 мм и размером частиц 3,5 мкм. Применяемая подвижная фаза представляла собой: A2 = вода с 10 мМ бикарбоната аммония, доведенного до pH 9 с помощью гидроксида аммония/B2 = CH3CN. Анализ осуществляли при температуре, составляющей 50°C, и скорости потока, составляющей 1,2 мл/мин, с элюированием в градиенте от 5% до 95% (B2) в течение 1,5 мин с последующим выдерживанием в 95% (B2) в течение 0,5 мин.
Способы анализа C и D осуществляли с применением системы для жидкостной хроматографии UPLC (LC) Waters Acquity, присоединенной к одиночному квадрупольному детектору для масс-спектрометрии (MS) Waters SQ Detector 2. Обнаружение с применением УФ (DAD) осуществляли со сканированием в диапазоне 200-400 нм (с разрешением 1,2 нм). MS осуществляли с источником для ионизации посредством электрораспыления (ESI) в режиме как положительных, так и отрицательных ионов. Напряжение в капилляре 3,50 (кВ), напряжение в конусе 35 (В) и температура десольватации 550°C. Поток газа для десольватации 1000 л/ч, поток газа в конусе 50 л/ч. Диапазон MS-обнаружения устанавливали на 100-1500 масса/заряд. Время цикла сканирования MS составляло 0,5 с. Извлечение данных проводили с помощью программного обеспечения Waters Masslynx.
Способ C. Анализы проводили на колонке Acquity UPLC BEH C18 длиной 50 мм, внутренним диаметром 2,1 мм и размером частиц 1,7 км. Применяемая подвижная фаза представляла собой: A1= вода с 0,1% муравьиной кислотой/B1= CH3CN с 0,1% муравьиной кислотой. Вводимый объем составлял 0,1 мкл. Анализ осуществляли при температуре, составляющей 40°C, и скорости потока, составляющей 0,6 мл/мин, с элюированием в градиенте. Информация о способе (время (мин) и B %): 0-5; 0,3-5; 2,5-95; 3,7-95; 4-5; 4,6-5.
Способ D. Анализы проводили на колонке Acquity UPLC BEH C18 длиной 50 мм, внутренним диаметром 2,1 мм и размером частиц 1,7 мкм. Применяемая подвижная фаза представляла собой: A1 = вода с 10 мМ ацетата аммония/B1 = CH3CN с 0,1% муравьиной кислотой. Вводимый объем составлял 0,1 мкл. Анализ осуществляли при температуре, составляющей 45°C, и скорости потока, составляющей 0,5 мл/мин, с элюированием в градиенте. Информация о способе (время (мин) и А %): 0-98; 0,3-98; 3,2-2; 4,4-2; 4,7-98.
Пример 1.1
N-[(4S)-Хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид
Смесь 2-хлор-3-фтор-пиридин-4-карбоновой кислоты (10,1 г, 56,3 ммоль) и SOCl2 (40 мл, 547 ммоль) нагревали при 80°C в течение 2 часов. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к. т. и концентрировали in vacuo. Ее применяли непосредственно на следующей стадии: толуол (145 мл) и NEt3 (9,8 мл, 70 ммоль) добавляли с последующим добавлением этил-3-(диметиламино)-проп-2-еноата (10,2 г, 69,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C и перемешивали в течение 45 мин. Обеспечивали охлаждение смеси до к. т. и фильтровали через Celite® (с промыванием с помощью EtOAc). Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток разделяли между EtOAc и водн. 2 M HCl (150 мл каждого). Слои разделяли и водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (150 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением этил-2-(2-хлор-3-фтор-пиридин-4-карбонил)-3-(диметиламино)-проп-2-еноата. LCMS (способ B): Rt=0,86 минуты, масса/заряд = 301,00 [M+H]+.
К раствору этил-2-(2-хлор-3-фтор-пиридин-4-карбонил)-3-(диметиламино)-проп-2-еноата (188 мг, 0,59 ммоль) в Et2O (2,4 мл) и EtOH (0,6 мл) добавляли 4-метоксибензиламин (94 мкл, 0,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин с образованием осадка. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток растирали в порошок с циклогексаном с получением этил-2-(2-хлор-3-фтор-пиридин-4-карбонил)-3-[(4-метоксифенил)-метил-амино]-проп-2-еноата. LCMS (способ B): Rt=1,21 минуты, масса/заряд = 393 [M+H]+.
К раствору этил-2-(2-хлор-3-фтор-пиридин-4-карбонил)-3-[(4-метоксифенил)-метил-амино]-проп-2-еноата (214 мг, 518 мкмоль) в DMF (2,6 мл) добавляли K2CO3 (230 мг, 1,66 ммоль) при к.т. Реакционную смесь нагревали при 40°C и обеспечивали перемешивание в течение 2 часов. После охлаждения до к.т. реакционную смесь выливали в ледяную воду (20 мл) с образованием тонкого слоя осадка. Осадок растворяли в EtOAc (20 мл) и слои разделяли. Водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл) и объединенные органические слои промывали водой (20 мл), высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением этил-8-хлор-1-[(4-метоксифенил)-метил]-4-оксо-1,7-нафтиридин-3-карбоксилата. LCMS (способ B): Rt=1,01 минуты, масса/заряд = 373 [M+H]+.
(3,5-Дихлорфенил)-бороновую кислоту (110 мг, 0,56 ммоль) смешивали с комплексом 1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен-Pd(II)·CH2Cl2 и Na2CO3 (100 мг, 0,93 ммоль). Флакон герметично закрывали, затем выкачивали и снова заполняли N2. Затем добавляли этил-8-хлор-1-[(4-метоксифенил)метил]-4-оксо-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат (186 мг, 0,47 ммоль) в 1,4-диоксане (2,4 мл, 28 ммоль) с последующим добавлением воды (0,8 мл, 40 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°C в микроволновой печи в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали через Celite® (с промыванием с помощью EtOAc). Фильтрат промывали с помощью воды (20 мл), высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo, затем очищали с помощью колоночной хроматографии с получением этил-8-(3,5-дихлорфенил)-1-[(4-метоксифенил)метил]-4-оксо-1,7-нафтиридин-3-карбоксилата. LCMS (способ B): Rt=1,30 минуты, масса/заряд = 483 [M+H]+.
К раствору этил-8-(3,5-дихлорфенил)-1-[(4-метоксифенил)метил]-4-оксо-1,7-нафтиридин-3-карбоксилата (877 мг, 1,72 ммоль) в CH2Cl2 (9 мл) добавляли анизол (1 мл, 1,74 ммоль), с последующим добавлением TFA (2,5 мл, 33 ммоль). Обеспечивали перемешивание полученной реакционной смеси при к.т. в течение 1 часа перед концентрацией in vacuo. Смесь насыщ. водн. NaHCO3 и EtOAc (по 25 мл каждого) добавляли к неочищенному продукту и полученную суспензию энергично перемешивали в течение 15 мин. Осадок выделяли с помощью фильтрации (с промыванием водой, затем EtOAc) и высушивали в вакуумной печи с получением этил-8-(3,5-дихлорфенил)-4-гидрокси-1,7-нафтиридин-3-карбоксилата. LCMS (способ B): Rt=0,9 минуты, масса/заряд = 363 [M+H]+.
К перемешиваемой суспензии этил-8-(3,5-дихлорфенил)-4-гидрокси-1,7-нафтиридин-3-карбоксилата (61 мг, 0,13 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) добавляли оксалилхлорид (17 мкл, 192 мкмоль) с последующим добавлением DMF (1 мкл, 13 мкмоль) и обеспечивали перемешивание полученной смеси при к.т. в течение 45 мин. Реакционную смесь гасили с помощью добавления насыщ. раствора NaHCO3 (5 мл) и смесь разделяли между водой и CH2Cl2 (по 10 мл каждого). Слои разделяли. Объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением этил-4-хлор-8-(3,5-дихлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксилата. LCMS (способ B): Rt=1,6 минуты, масса/заряд = 381 [M+H]+.
К этил-4-хлор-8-(3,5-дихлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксилату (59 мг, 0,12 ммоль) добавляли диметиламин HCl (17 мг, 0,2 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл). Флакон герметично закрывали, добавляли DIPEA (73 мкл, 0,41 ммоль) и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 100°C в течение 30 мин. Смесь разбавляли с помощью EtOAc (10 мл), промывали с помощью водн. насыщ. раствора NaHCO3 (10 мл) и солевой раствор (10 мл), высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением этил-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксилата. LCMS (способ B): Rt=1,5 минуты, масса/заряд = 390 [M+H]+.
К перемешиваемому раствору этил-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксилата (556 мг, 1,35 ммоль) в THF (14 мл) добавляли раствор гидроксида лития (99 мг, 4,05 ммоль) в воде (4,5 мл) и MeOH (4,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 40°C в течение 2 часов и обеспечивали перемешивание при к.т. в течение ночи. Затем смесь концентрировали in vacuo и остаток растворяли в воде (25 мл). Водн. слой промывали с помощью EtOAc (25 мл), затем доводили до pH 4 с помощью добавления водн. 2 M HCl с образованием суспензии. Осадок выделяли с помощью фильтрации и высушивали в вакуумной печи в течение ночи с получением 8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества. LCMS (способ B): Rt=0,78 минуты, масса/заряд = 362 [M+H]+.
К раствору 8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (212 мг, 0,55 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIPEA (441 мкл, 2,50 ммоль). Добавляли HATU (282 мг, 0,72 ммоль) и обеспечивали перемешивание реакционной смеси в течение 10 мин. Добавляли (4S)-хроман-4-амин HCl (156 мг, 0,81 ммоль) и обеспечивали перемешивание реакционной смеси при к.т. в течение 3 часов перед концентрацией смеси in vacuo с получением остатка. Остаток разделяли между EtOAc и насыщ. водн. NaHCO3 (по 20 мл каждого). Слои разделяли и органический слой промывали с помощью водн. 1 M HCl (20 мл), солевого раствора (20 мл), высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения. LCMS (способ B): Rt=1,41 минуты, масса/заряд = 493 [M+H]+. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 9,18 (d, J= 8,4Гц, 1 H), 8,7 (s, 1 H), 8,65 (d, J= 5,6 Гц, 1 H), 8,09 (d, J= 2 Гц, 2 H), 8,07 (d, J= 6 Гц, 1 H), 7,73 (t, J= 2 Гц, 1 H), 7,38 (d, J= 7,6 Гц, 1 Гц), 7,18 (td, J= 8,4, 1,6 Гц, 1 H), 6,93 (td, J= 7,6, 1,2 Гц, 1 H), 6,8 (dd, J= 8,4, 0,8 Гц, 1 H), 5,24 (q, J= 6 Гц, 1 H), 4,26 (m, 2 H), 3,11 (s, 6 H), 2,14 (m, 2 H).
Следующие соединения получали аналогично, следуя методологии из примера 1.1.
Примеры 1.2 и 1.3 разделяли с помощью SFC. Разделение проводили на AD-H Chiralpak® с колонкой с размерами 250 мм × 30 мм (5 мкм), a скорость потока составляла 90 г/мин. и подвижная фаза на основе CO2 с 35% iPrOH, содержащая 0,2% N,N-диметилэтиламин в качестве добавки.
Пример 2.1
N-[(4S)-Хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)изохинолин-3-карбоксамид
Смесь 8-бромизохинолина (0,5 г, 2,43 ммоль), (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты (0,46 г, 2,41 ммоль), K2CO3 (2,8 г, 20,4 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,15 г, 0,12 ммоль) помещали в атмосферу N2 и обрабатывали с помощью 1,2-диметоксиэтана (8,69 г, 96,4 ммоль) и воды (10 мл). Из реакционного сосуда три раза выкачивали и снова заполняли N2. Реакционную смесь затем нагревали при 90°C в течение 2 часов. Обеспечивали охлаждение смеси до к.т. перед разбавлением водой (20 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (2 x 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO4, фильтровали, концентрировали in vacuo с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 8-(3,5-дихлорфенил)изохинолина. LCMS (способ B): Rt=1,36 минуты, масса/заряд = 273,8 [M+H]+.
Смесь 8-(3,5-дихлорфенил)изохинолина (0,56 г, 1,95 ммоль) и N-бромсукцинимида (0,54 г, 2,94 ммоль) помещали в атмосферу N2 и обрабатывали с помощью уксусной кислоты (9 мл, 157,1 ммоль). Полученную смесь нагревали до 60°C и обеспечивали перемешивание в течение 2 часов. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к.т., перед выливанием в воду (60 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 30 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO4, фильтровали, концентрировали in vacuo с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 4-бром-8-(3,5-дихлорфенил)изохинолина. LCMS (способ B): Rt=1,57 минуты, масса/заряд = 351,8 [M+H]+.
Смесь 4-бром-8-(3,5-дихлорфенил)изохинолина (0,46 г, 1,246 ммоль), Cs2CO3 (0,82 г, 2,53 ммоль), трет-бутилкарбамата (0,44 г, 3,8 ммоль) и метансульфоната [(4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен)-2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладия(II) (Xantphos Pd G3, 70 мг, 74 мкмоль) помещали в атмосферу N2 и обрабатывали с помощью 1,4-диоксана (6,5 мл). Из реакционного сосуда три раза выкачивали и снова заполняли N2. Полученную смесь нагревали при 100°C в течение 5 часов. Затем обеспечивали охлаждение смеси до к.т. перед разбавлением с помощью насыщ. водн. NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 25 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии с получением трет-бутил-N-[8-(3,5-дихлорфенил)-4-изохинолил]карбамата. LCMS (способ B): Rt=1,42 минуты, масса/заряд = 389 [M+H]+.
Суспензию трет-бутил-N-[8-(3, 5-дихлорфенил)-4-изохинолил] карбамата (0,48 г, 0,93 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) помещали в атмосферу N2 и обрабатывали с помощью TFA (2 мл, 26,45 ммоль). Обеспечивали перемешивание полученного раствора при к.т. в течение 2 часов. Затем реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остатки разбавляли с помощью насыщ. водн. NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали с помощью солевого раствора (20 мл), высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 8-(3,5-дихлорфенил)изохинолин-4-амина. LCMS (способ B): Rt=1,17 минуты, масса/заряд = 289 [M+H]+.
Раствор 8-(3,5-дихлорфенил)изохинолин-4-амина (0,2 г, 0,65 ммоль) в DMF (5 мл) помещали в атмосферу N2, охлаждали до 0°C в ледяной бане и обрабатывали с помощью N-бромсукцинимида (0,12 г, 0,65 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C. Затем смесь выливали в воду (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 25 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 3-бром-8-(3,5-дихлорфенил)изохинолин-4-амина. LCMS (способ B): Rt=1,4 минуты, масса/заряд = 366,8 [M+H]+.
Суспензию 3-бром-8-(3,5-дихлорфенил)изохинолин-4-амина (0,15 г, 0,4 ммоль) в муравьиной кислоте (1,2 мл, 31 ммоль) помещали в атмосферу N2 перед обработкой с помощью раствора формальдегида (37 вес. % в воде, 1,8 мл, 24,2 ммоль). Полученную суспензию нагревали при 100°C в течение 3 часов. Затем обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к.т. перед осторожным выливанием в насыщ. водн. NaHCO3 (25 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 15 мл). Объединенные органические слои выпаривали с получением остатка, который очищали посредством колоночной хроматографии с получением 3-бром-8-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметилизохинолин-4-амина. LCMS (способ B): Rt=1,72 минуты, масса/заряд=394,8 [M+H]+.
Суспензию (4S)-хроман-4-амина·HCl (67 мг, 0,36 ммоль) и 3-бром-8-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметилизохинолин-4-амина (0,12 г, 0,29 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) обрабатывали с помощью NEt3 (0,08 мл, 0,57 ммоль) и метансульфоната [(4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен)-2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладия(II) (Xantphos Pd G3, 17 мг, 170 мкмоль), перед обеспечением перемешивания при 70°C в атмосфере CO (275 кПа) в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали с помощью солевого раствора (30 мл), высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения. LCMS (способ B): Rt=1,60 минуты, масса/заряд = 492,0 [M+H]+. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 8,90 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,36 (d, J= 8,6 Гц, 1 H), 7,90 (dd, J= 8,6, 7,2 Гц, 1 H), 7,77 (t, J= 2 Гц, 1 H), 7,68 (d, J= 7 Гц, 1 H), 7,62 (d, J= 2 Гц, 2 H), 7,31 (d, J= 7,6 Гц, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 6,91 (m, 1 H), 6,87 (dd, J= 8,2, 0,8 Гц, 1 H), 5,31 (m, 1 H), 4,27 (m, 2 H), 2,976 (s, 6 H), 2,17 (m, 1 H), 2,07 (m, 1 H).
Пример 3.1
N-[(4S)-Хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-2,7-нафтиридин-3-карбоксамид
Суспензию NaH (60% в минеральном масле, 1,76 г, 44 ммоль) в THF (26 мл) помещали в атмосферу N2, охлаждали до 0°C в ледяной бане и медленно обрабатывали с помощью малонового эфира (6,4 мл, 42 ммоль). Обеспечивали перемешивание полученной смеси при 0°C в течение 15 мин перед ее обработкой порциями с помощью 3-бром-4-хлор-5-нитропиридина (5,01 г, 21,1 ммоль). Ледяную баню удаляли и обеспечивали перемешивание полученной реакционной смеси в течение 30 мин при к.т. Затем смесь выливали в ледяной водн. NH4Cl (80 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 60 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (60 мл), высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением диэтил-2-(3-бром-5-нитро-4-пиридил)пропандиоата (9,53 г, 21,1 ммоль), который затем обрабатывали с помощью HCl (5 M) в воде (60 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к.т. перед охлаждением на льду и ощелачиванием путем добавления по каплям 50% раствора NaOH (15 мл). Полученный водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 60 мл). Объединенные органические слои промывали с помощью солевого раствора (80 мл) и концентрировали in vacuo с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 3-бром-4-метил-5-нитропиридина. LCMS (способ B): Rt=0,93 минуты, не наблюдали значительной массы иона.
Смесь 3-бром-4-метил-5-нитропиридина (4,39 г, 20,2 ммоль), Cyanation Kit J (J. Org. Chem. 2018, 83, 4922-4931) (5,03 г, 20,4 ммоль) и KOAc (1 г, 10,16 ммоль) помещали в атмосферу N2, перемешивали с 1,4-диоксаном (20 мл) и дегазированной водой (20 мл). Из реакционного сосуда три раза выкачивали и снова заполняли N2. Затем смесь нагревали при 90°C в течение 3 часов. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к.т. перед выливанием в воду (150 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 70 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (80 мл), высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 4-метил-5-нитропиридин-3-карбонитрила. LCMS (способ B): Rt =0,94 мин, масса/заряд = не наблюдали значительной массы иона.
К раствору 4-метил-5-нитропиридин-3-карбонитрила (49 мг, 0,27 ммоль) в CH2Cl2 (0,7 мл) в атмосфере N2 добавляли DMF-DMA (75 мкл, 0,56 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при 40°C. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к. т., затем концентрировали in vacuo с получением 4-[(E)-2-(диметиламино)винил]-5-нитропиридин-3-карбонитрила (63 мг, 0,27 ммоль), который обрабатывали с помощью уксусной кислоты (0,75 мл, 13 ммоль) и HBr (5,02 моль/л) в уксусной кислоте (1,10 мл, 5,52 ммоль) в атмосфере N2, и смесь затем нагревали при 60 C в течение 45 мин. После данного времени смесь медленно добавляли к перемешиваемому водн. раствору NaHCO3 (40 мл), а затем экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 15 мл). Объединенные органические слои выпаривали с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 1-бром-5-нитро-2,7-нафтиридина. LCMS (способ B): Rt=0,51 минуты, масса/заряд = 192,0 [M+H]+.
Смесь 5-нитро-2H-2,7-нафтиридин-1-она (0,23 г, 1,18 ммоль) и POBr3 (1,71 г, 5,96 ммоль) во флаконе для микроволновой обработки помещали в атмосферу N2 и разбавляли с помощью CH3CN (4 мл). Полученную смесь подвергали действию микроволнового излучения при 130°C в течение 1 часа. Затем реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 1-бром-5-нитро-2,7-нафтиридина. LCMS (способ B): Rt= 0,82 минуты, масса/заряд = не наблюдали значительной массы иона.
Из герметично закрытого флакона для микроволновой обработки, содержащего смесь 1-бром-5-нитро-2,7-нафтиридина (48 мг, 0,18 ммоль), (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты (46 мг, 0,24 ммоль), хлор(кротил)(три-трет-бутилфосфин)Pd (II)) (5,5 мг, 13 мкмоль) и KF (35 мг, 0,6 ммоль), выкачивали и снова заполняли N2. Смесь смешивали с THF (0,60 мл), а затем подвергали действию микроволнового излучения при 100°C в течение 90 мин. Смесь фильтровали через Celite® (с промыванием с помощью CH2Cl2), разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (4 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 1-(3,5-дихлорфенил)-5-нитро-2,7-нафтиридина. LCMS (способ B): Rt=1,29 минуты, масса/заряд = 319,8 [M+H]+.
Смесь 1-(3,5-дихлорфенил)-5-нитро-2,7-нафтиридина (0,24 г, 0,46 ммоль), NH4Cl (84 мг, 1,565 ммоль и железа (85 мг, 1,49 ммоль) помещали в атмосферу N2 и смешивали с THF (2,5 мл), EtOH (2,5 мл) и водой (1,2 мл). Реакционную смесь нагревали при 75°C и перемешивали в течение 20 мин. Затем обеспечивали охлаждение смеси до к.т. перед фильтрованием через Celite®. Фильтрат концентрировали in vacuo с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии и получали 8-(3,5-дихлорфенил)-2,7-нафтиридин-4-амин. LCMS (способ B): Rt=1,01 минуты, масса/заряд = 290,0 [M+H]+.
В атмосфере N2 в a соли/ледяной бане раствор 8-(3,5-дихлорфенил)-2,7-нафтиридин-4-амина (0,1 г, 0,32 ммоль) в DMF (2 мл) обрабатывали с помощью N-бромсукцинимида (57 мг, 0,32 ммоль), а затем обеспечивали перемешивание в течение 75 мин. После данного времени смесь выливали в воду (25 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 3-бром-8-(3,5-дихлорфенил)-2,7-нафтиридин-4-амина. LCMS (способ B): Rt=1,25 минуты, масса/заряд = 367,8 [M+H]+.
3-Бром-8-(3,5-дихлорфенил)-2,7-нафтиридин-4-амин (85 мг, 0,22 ммоль) обрабатывали с помощью муравьиной кислоты (0,6 мл, 15,9 ммоль) и формальдегида (37 вес. % раствора в воде, 1 мл, 13,4 ммоль) в атмосфере N2. Полученную суспензию нагревали при 120°C в течение 5 часов. Затем обеспечивали охлаждение смеси до к.т. до выливания в насыщ. водн. NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (4 × 10 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии и получали 3-бром-8-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметил-2,7-нафтиридин-4-амин. LCMS (способ B): Rt=1,56 минуты, масса/заряд = 396 [M+H]+.
Смесь (4S)-хроман-4-амина⋅HCl (37 мг, 0,2 ммоль), 3-бром-8-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметил-2,7-нафтиридин-4-амина (67 мг, 0,16 ммоль) и NEt3 (50 мкл, 0,36 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) обрабатывали с помощью метансульфоната [(4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен)-2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладия(II) (Xantphos Pd G3, 8 мг, 8 мкмоль). Затем обеспечивали перемешивание реакционной смеси при 100°C в атмосфере атмосферы CO (380 кПа) в течение ночи. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к.т. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остатки подвергали колоночной хроматографии. LCMS (способ B): Rt= 1,47 минуты, масса/заряд = 493 [M+H]+. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 9,03 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 9,02 (s, 1 H), 8,85 (d, J= 5,9 Гц, 1 H), 8,15 (d, J= 5,6 Гц, 1 H), 7,86 (t, J= 2 Гц, 1 H), 7,80 (d, J= 1,8 Гц, 2 H), 7,31 (d, J= 7,2 Гц, 1 H), 7,17 (td, J= 7,2, 1,2 Гц, 1 H), 6,92 (td, J= 7,4, 1 Гц, 1 H), 6,79 (d, J= 7,4 Гц, 1 H), 5,30 (m, 1 H), 4,273 (t, J= 5,3 Гц, 2 H), 2,98 (s, 6 H), 2,18 (m, 1 H), 2,07 (m, 1 H).
Пример 4.1
N-[(4S)-Хроман-4-ил]-1-(3,5-дихлорфенил)-5-(диметиламино)изохинолин-6-карбоксамид
1-Хлоризохинолин (1,08 г, 5,94 ммоль) во флаконе для микроволновой обработки обрабатывали серной кислотой (17,8 моль/л) в воде (15 мл) и азотной кислотой (0,1 моль/л) в воде (0,65 мл) до обеспечения перемешивания в течение 20 мин при к.т. Реакционную смесь медленно добавляли к перемешиваемому насыщ. водн. раствору NaHCO3. Водн. фазу экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 30 мл). Объединенные органические слои фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 1-хлор-5-нитроизохинолина. LCMS (способ B): Rt=1,01 минуты, масса/заряд = 208,8 [M+H]+.
Из герметично закрытого флакона для микроволновой обработки, содержащего смесь 1-хлор-5-нитроизохинолина (0,7 г, 3,02 ммоль), (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты (0,53 г, 2,72 ммоль), Na2CO3 (0,64 г, 6,05 ммоль) и комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-Pd(II)⋅CH2Cl2 (0,12 г, 0,15 ммоль), выкачивали и снова заполняли N2. Смесь обрабатывали с помощью 1,4-диоксана (13,5 мл) и дегазированной воды (5 мл) перед тем, как подвергать действию микроволнового излучения при 80°C в течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывали с помощью CH2Cl2 (40 мл) и воды (40 мл) и разделяли два слоя. Водн. фазу экстрагировали с помощью дополнительного CH2Cl2 (3 × 15 мл) и объединенные органические слои фильтровали и концентрировали in vacuo. Остатки подвергали колоночной хроматографии (элюирование с помощью 0-40% трет-бутилметилового эфира в циклогексане) с получением 1-(3,5-дихлорфенил)-5-нитроизохинолина. LCMS (способ B): Rt=1,40 мин, масса/заряд = 319,0 [M+H]+.
Смесь 1-(3,5-дихлорфенил)-5-нитроизохинолина (0,68 г, 2,02 ммоль), NH4Cl (0,33 г, 6,17 ммоль) и железа (0,361 г, 6,33 ммоль) в колбе помещали в атмосферу N2 и растворяли в THF (10 мл), EtOH (10 мл) и воде (5 мл). Полученную суспензию нагревали до 75°C и обеспечивали перемешивание в течение 20 мин. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к.т. перед фильтрованием через Celite® и концентрировали in vacuo. Остатки обрабатывали с помощью 5% MeOH в CH2Cl2 и полученный осадок фильтровали и высушивали под вакуумом с получением 1-(3,5-дихлорфенил)изохинолин-5-амина. LCMS (способ B): Rt=1,24 мин, масса/заряд = 289,0 [M+H]+.
Суспензию 1-(3,5-дихлорфенил)изохинолин-5-амина (0,45 г, 1,43 ммоль) в DMF (6 мл) в колбе помещали в атмосферу N2, охлаждали на бане со льдом/солевым раствором и обрабатывали с помощью N-бромсукцинимида (0,26 г, 1,44 ммоль). Обеспечивали перемешивание полученного темно-коричневого раствора при -10°C в течение 1 часа. Добавляли воду и CH2Cl2 (по 10 мл каждого). Две фазы экстрагировали с помощью дополнительного CH2Cl2 (3 × 10 мл). Объединенные органические фазы фильтровали и концентрировали in vacuo. Остатки подвергали колоночной хроматографии (0-50% EtOAc в циклогексане) с получением 6-бром-1-(3,5-дихлорфенил)изохинолин-5-амина. LCMS (способ B): Rt=1,44 мин, масса/заряд = 366,8 [M+H]+.
Раствор 6-бром-1-(3,5-дихлорфенил)изохинолин-5-амина (0,39 г, 0,96 ммоль) в муравьиной кислоте (2,3 мл, 61 ммоль) в колбе помещали в атмосферу N2 и обрабатывали с помощью раствора формальдегида (37 вес. % в воде) (4,7 г, 58 ммоль, 4,3 мл). Полученную смесь нагревали до 100°C и обеспечивали перемешивание в течение 2,5 часов. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к. т. перед гашением с помощью насыщ. водн. NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 0 мл). Объединенные органические слои фильтровали и концентрировали in vacuo. Остатки подвергали колоночной хроматографии (0-20% трет-бутилметиловый эфир в циклогексане) с получением 6-бром-1-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметилизохинолин-5-амина. LCMS (способ B): Rt=1,73 мин, масса/заряд = 395,0 [M+H]+.
Раствор 6-бром-1-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметилизохинолин-5-амина (0,36 г, 0,81 ммоль), (4S)-хроман-4-амин⋅HCl (0,18 г, 0,99 ммоль) и NEt3 (0,23 мл, 1,65 ммоль) в 1,4-диоксане (11 мл) в колбе обрабатывали с помощью метансульфоната [(4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен)-2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладия(II) (Xantphos Pd G3, (0,048 г, 0,048 ммоль) перед обеспечением перемешивания в атмосфере CO (379 кПа) при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения. LCMS (способ B): Rt=1,50 мин, масса/заряд = 492,0 [M+H]+. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 9,10 (d, J=8,20 Гц, 1 H), 8,63 (d, J= 5,9 Гц, 1 H), 8,12 (d, J= 5,9 Гц, 1 H), 7,81 (t, J= 2,0 Гц, 1 H), 7,69-7,67 (m, 3 H), 7,54 (d, J= 8,6 Гц, 1 H), 7,34 (d, J= 7,2 Гц, 1 H), 7,17 (td, J= 8,4, 1,2 Гц, 1 H), 6,93 (td, J= 7,4, 1 Гц, 1 H), 6,81-6,79 (m, 1 H), 5,29-5,25 (m, 1 H), 4,30-4,23 (m, 2 H), 2,97 (s, 6 H), 2,24-2,18 (m, 2 H).
Пример 5.1
(4S)-Хроман-4-ил]-5-(3,5-дихлорфенил)-1-(диметиламино)нафталин-2-карбоксамид
Смесь 1-бром-5-нитронафталина (1,04 г, 4,13 ммоль), (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты (0,7 г, 3,60 ммоль), Na2CO3 (0,862 г, 8,10 ммоль) и комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-Pd(II)⋅CH2Cl2 (0,156 г, 0,20 ммоль) дегазировали и снова заполняли N2 три раза. Смесь обрабатывали с помощью 1,4-диоксана (20 мл) и дегазированной воды (6 мл), нагревали до 80 C и перемешивали в течение 45 мин. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к.т. перед разбавлением водой (40 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 30 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остатки очищали с помощью колоночной хроматографии (0-25% трет-бутилметиловый эфир в циклогексане) с получением 1-(3,5-дихлорфенил)-5-нитронафталина. LCMS (способ A): Rt=1,61 минуты, не наблюдали значительной массы иона.
Смесь 1-(3,5-дихлорфенил)-5-нитронафталина (0,928 г, 2,77 ммоль), NH4Cl (0,468 г, 8,72 ммоль) и железа (0,47 г, 8,28 ммоль) помещали в атмосферу N2 перед добавлением THF (14 мл), EtOH (14 мл) и воды (7 мл). Полученную смесь нагревали до 75°C и обеспечивали перемешивание в течение 45 мин с образованием черной смеси. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к.т. перед фильтрацией через Celite® (с промыванием с помощью CH2Cl2). Фильтрат концентрировали in vacuo, обрабатывали с помощью насыщ. водн. NaHCO3 (50 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 25 мл). Объединенные органические слои фильтровали через Celite® и концентрировали in vacuo с получением 5-(3,5-дихлорфенил)нафталин-1-амина. LCMS (способ B): Rt=1,49 мин, масса/заряд = 288,0 [M+H]+.
Раствор 5-(3,5-дихлорфенил)нафталин-1-амина (0,88 г, 2,60 ммоль) в DMF (10 мл) помещали в атмосферу N2, охлаждали на бане со льдом/солью до приблизительно -5°C и обрабатывали с помощью N-бромсукцинимида (0,47 г, 2,58 ммоль). Обеспечивали перемешивание реакционной смеси течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывали с помощью насыщ. водн. раствора NaHCO3 (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 30 мл) и объединенные органические фазы концентрировали in vacuo. Остатки очищали посредством колоночной хроматографии (0-30% EtOAc в циклогексане) с получением 2-бром-5-(3,5-дихлорфенил)нафталин-1-амина. LCMS (способ B): Rt=1,64 минуты, масса/заряд = 365,8 [M+H]+.
Суспензию 2-бром-5-(3,5-дихлорфенил)нафталин-1-амина (0,73 г, 1,79 ммоль) в муравьиной кислоте (6 мл, 160 ммоль) в круглодонной колбе объемом 100 мл помещали в атмосферу N2 и обрабатывали с помощью раствора формальдегида (37 вес. % в воде) (8 мл, 110 ммоль). Полученную суспензию нагревали до 100°C и обеспечивали перемешивание в течение 1 часа. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к.т. перед добавлением насыщ. водн. NaHCO3 (60 мл). Затем смесь экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 20 мл) и объединенные органические фазы высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остатки очищали с помощью колоночной хроматографии (0-5% трет-бутилметиловый эфир в циклогексане) с получением 2-бром-5-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметилнафталин-1-амина. LCMS (способ B): Rt=1,93 минуты, масса/заряд = 393,8 [M+H]+.
Раствор 2-бром-5-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметилнафталин-1-амина (532 мг, 1,279 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) обрабатывали с помощью MeOH (10 мл), NEt3 (0,54 мл, 3,9 ммоль) и комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-Pd(II)⋅CH2Cl2 (0,103 г, 0,134 ммоль) перед перемешиванием при 100°C в атмосфере CO(0,036 г, 1,28 ммоль, 50 фунтов/кв. дюйм) в течение 16 часов. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к. т. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (0-10% трет-бутилметиловый эфир в циклогексане) с получением метил-5-(3,5-дихлорфенил)-1-(диметиламино)нафталин-2-карбоксилата. LCMS (способ B): Rt=1,75 минуты, масса/заряд = 374,0 [M+H]+.
Раствор метил-5-(3,5-дихлорфенил)-1-(диметиламино)нафталин-2-карбоксилата (0,42 г, 1,01 ммоль) в THF (10 мл) обрабатывали с помощью 1,4-диоксана (15 мл), воды (5 мл) и гидроксида лития (0,26 г, 10,23 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85 C и обеспечивали перемешивание в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до к.т. перед обработкой с помощью 2 M HCl (до pH 8). Водн. фазу экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 25 мл). Объединенные органические слои фильтровали, концентрировали in vacuo и высушивали с получением 5-(3,5-дихлорфенил)-1-(диметиламино)нафталин-2-карбоновой кислоты. LCMS (способ B): Rt=1,10 минуты, масса/заряд = 358,0 [M-H]-.
Смесь 5-(3,5-дихлорфенил)-1-(диметиламино)нафталин-2-карбоновой кислоты (0,225 г, 0,5 ммоль), (4S)-хроман-4-амин⋅HCl (0,11 г, 0,58 ммоль) и PyBOP (0,414 г, 0,78 ммоль) в круглодонной колбе объемом 50 мл помещали в атмосферу N2 и обрабатывали с помощью THF (5 мл) и NEt3 (1,8 ммоль, 0,25 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при к.т. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 15 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остатки очищали посредством колоночной хроматографии (0-15% EtOAc в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения. LCMS (способ B): Rt= 1,63 минуты, масса/заряд = 491,0 [M+H]+. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm] 9,03 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 8,33 (d, J= 8 Гц, 1 H), 7,77 (t, J= 2 Гц, 1 H), 7,64 (d, J= 7,2 Гц, 1 H), 7,62 (d, J= 6,8 Гц, 1 H), 7,51 (d, J= 7,2 Гц, 1 H), 7,49 (m, 2 H), 7,45 (s, 2 H), 7,33 (d, J= 7,2 Гц, 1 H), 7,16 (t, J= 8,4 Гц, 1 H), 6,92 (t, J= 8,4 Гц, 1 H), 6,79 (d, J= 8 Гц, 1 H), 5,28 (q, J= 8 Гц, 1 H), 4,27 (t, J= 4,8 Гц, 2 H), 2,96 (s, 6 H), 2,10 (m, 2 H).
Пример 6.1
N-[(4S)-Хроман-4-ил]-4-(3,5-дихлорфенил)-8-(диметиламино)хинолин-7-карбоксамид
Раствор 4-бромхинолина (0,81 г, 3,89 ммоль) в серной кислоте (17,82 моль/л) в воде (10 мл) обрабатывали с помощью азотной кислоты (70 вес./вес. %) в воде (0,30 мл) и обеспечивали перемешивание в течение 1,5 часа при к.т. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и медленно обрабатывали с помощью твердого K2CO3 до прекращения вспенивания. Водн. фазу экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 30 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (100% CH2Cl2) с получением 4-бром-8-нитрохинолина. LCMS (способ B): Rt=1,03 минуты, масса/заряд = 253,0 [M+H]+.
Смесь 4-бром-8-нитрохинолина (0,83 г, 3,12 ммоль), (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты (0,61 г, 3,13 ммоль), Na2CO3 (0,66 г, 6,24 ммоль) и комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-Pd(II)⋅CH2Cl2 (0,12 г, 0,16 ммоль) помещали в атмосферу N2 и обрабатывали с помощью 1,4-диоксана (15 мл) и дегазированной воды (5 мл). Из реакционного сосуда три раза выкачивали и снова заполняли N2 перед нагреванием реакционной смеси до 80°C и обеспечивали перемешивание в течение 30 мин. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к.т. перед разбавлением водой (40 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 25 мл). Объединенные органические слои фильтровали и концентрировали in vacuo. Остатки очищали посредством колоночной хроматографии (0-25% EtOAc в циклогексане) с получением 4-(3,5-дихлорфенил)-8-нитрохинолина. LCMS (способ B): Rt=1,37 минуты, масса/заряд = 319,0 [M+H]+.
Раствор 4-(3,5-дихлорфенил)-8-нитрохинолина (0,99 г, 2,8 ммоль) в THF (14 мл) помещали в атмосферу N2 и обрабатывали с помощью EtOH (14 мл), NH4Cl (0,45 г, 8,4 ммоль), железа (0,488 г, 8,56 ммоль) и воды (7 мл). Полученную реакционную смесь нагревали до 80°C и обеспечивали перемешивание в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до к.т. перед фильтрацией через Celite® (с промыванием с помощью CH2Cl2). Фильтрат промывали водой (30 мл) и водн. фазу экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 20 мл). Объединенные органические фазы пропускали через Celite® и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (0-50% EtOAc в циклогексане) с получением 4-(3,5-дихлорфенил)хинолин-8-амина. LCMS (способ B): Rt=1,43 минуты, масса/заряд = 289,0 [M+H]+.
Раствор 4-(3,5-дихлорфенил)хинолин-8-амина (0,86 г, 2,52 ммоль) в DMF (10 мл) помещали в атмосферу N2 и охлаждали на льду перед обработкой с помощью N-бромсукцинимида (0,45 г, 2,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°C. Реакционную смесь разбавляли с помощью насыщ. водн. NaHCO3 (40 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 25 мл). Объединенные органические слои фильтровали через Celite® и концентрировали in vacuo. Остатки очищали посредством колоночной хроматографии (0-20% EtOAc в циклогексане) с получением 7-бром-4-(3,5-дихлорфенил)хинолин-8-амина. LCMS (способ B): Rt=1,64 минуты, масса/заряд = 366,8 [M+H]+.
Смесь 7-бром-4-(3,5-дихлорфенил)хинолин-8-амина (0,74 г, 1,9 ммоль) и Na2CO3 (0,8 г, 5,78 ммоль) помещали в атмосферу N2 и обрабатывали с помощью DMF (6,5 мл) и йодметана (0,40 мл, 6,4 ммоль). Полученную смесь нагревали до 100°C и обеспечивали перемешивание в течение 45 мин. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к.т. перед разбавлением с помощью насыщ. водн. NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали с помощью трет-бутилметилового эфира (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остатки очищали с помощью колоночной хроматографии (0-20% трет-бутилметиловый эфир в циклогексане) с получением 7-бром-4-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметилхинолин-8-амина. LCMS (способ B): Rt=1,74 минуты, масса/заряд = 395,0 8 [M+H]+.
Раствор 7-бром-4-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметилхинолин-8-амина (0,73 г, 1,47 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) обрабатывали с помощью MeOH (10 мл), NEt3 (0,62 мл, 4,45 ммоль) и комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-Pd(II)⋅CH2Cl2 (0,12 г, 0,15 ммоль) перед перемешиванием при 100°C в атмосфере CO (0,041 г, 1,48 ммоль, 56 фунтов/кв. дюйм) в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (0-40% EtOAc в циклогексане) с получением метил-4-(3,5-дихлорфенил)-8-(диметиламино)хинолин-7-карбоксилата. LCMS (способ B): Rt=1,57 минуты, масса/заряд = 375,0 [M+H]+.
Раствор метил-4-(3,5-дихлорфенил)-8-(диметиламино)хинолин-7-карбоксилата (0,46 г, 1,11 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) обрабатывали с помощью воды (6 мл) и гидроксида лития (0,57 г, 22,57 ммоль) перед обеспечением перемешивания в течение 1 часа при 100°C. Реакционную смесь концентрировали до приблизительно половины объема перед обработкой с помощью 2 M HCl (до pH 3) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 15 мл). Объединенные органические фазы фильтровали через Celite® и концентрировали in vacuo с получением 4-(3,5-дихлорфенил)-8-(диметиламино)хинолин-7-карбоновой кислоты. LCMS (способ B): Rt=1,11 минуты, масса/заряд = 358,8 [M-H]-.
Смесь 4-(3,5-дихлорфенил)-8-(диметиламино)хинолин-7-карбоновой кислоты (0,16 г, 0,36 ммоль,), (4S)-хроман-4-амин⋅HCl (0,083 г, 0,434 ммоль) и PyBOP (0,29 г, 0,55 ммоль) помещали в атмосферу N2 и обрабатывали с помощью THF (0,5 мл) и NEt3 (0,11 г, 0,15 мл). Обеспечивали перемешивание полученной реакционной смеси в течение 30 мин при к.т. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. NaHCO3 (25 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 15 мл). Объединенные органические фазы высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали через Celite® и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (0-20% EtOAc в циклогексане) с получением соединения, указанного в названии. LCMS (способ B): Rt=1,66 минуты, масса/заряд = 492,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 10,37 (d, J= 8 Гц, 1 H), 9,01 (d, J= 4,4 Гц, 1 H), 7,94 (d, J= 9,2 Гц, 1 H), 7,82 (d, J= 2 Гц, 1 H), 7,61 (m, 3 H), 7,55 (d, J= 4,4 Гц, 1H), 7,38 (d, J= 6,8 Гц, 1 H), 7,18 (td, J= 8, 1,2 Гц, 1 H), 76,99 (td, J= 7,6, 0,8 Гц, 1 H), 6,81 (dd, J= 8, 0,8 Гц, 1 H), 5,28 (m, 1 H), 4,30 (m, 2 H), 3,03 (s, 6 H), 2,15 (m, 2 H).
Пример 7.1
N-[(4S)-Хроман-4-ил]-4-(3,5-дихлорфенил)-8-(диметиламино)изохинолин-7-карбоксамид
К дегазированному раствору 4-бром-8-нитроизохинолина (864 мг, 3,24 ммоль), (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты (650 мг, 3,34 ммоль) и Na2CO3 (729 мг, 6,85 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (5 мл) в атмосфере N2 при к.т. добавляли комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-Pd(II)⋅CH2Cl2 (255 мг, 0,33 ммоль). Смесь снова дегазировали и помешали в атмосферу N2, затем нагревали до 80°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли с помощью EtOAc (25 мл) и фильтровали через слой Celite®. Celite® промывали с помощью EtOAc (50 мл). Объединенные органические фильтраты затем промывали с помощью насыщ. NaHCO3 (50 мл) и солевого раствора (2 × 50 мл), затем высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остатки очищали посредством колоночной хроматографии (10-100% CH2Cl2 в циклогексане до 0-5% MeOH в CH2Cl2) с получением 4-(3,5-дихлорфенил)-8-нитроизохинолина. LCMS (способ B) Rt=1,35 минуты, масса/заряд = 319 [M+H]+.
Смесь 4-(3,5-дихлорфенил)-8-нитроизохинолина (881 мг, 2,62 ммоль), железа (458 мг, 8,04 ммоль) и NH4Cl (428 мг, 7,97 ммоль) в атмосфере N2 при к.т. растворяли в THF (13 мл), EtOH (13 мл) и воде (6,5 мл) и нагревали до 75 C в течение 1,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали через слой Celite®. Celite® затем промывали с помощью MeOH (100 мл). Объединенные фильтраты концентрировали in vacuo, затем растворяли в смеси CH2Cl2 (100 мл) и насыщ. водн. NaHCO3 (100 мл). Водн. слой отделяли и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 50 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 4-(3,5-дихлорфенил)изохинолин-8-амина. LCMS (способ B) Rt=1,24 минуты, масса/заряд = 289 [M+H]+.
Раствор 4-(3,5-дихлорфенил)изохинолин-8-амина (0,59 г, 1,96 ммоль) в DMF (25 мл) в атмосфере N2 охлаждали до -10°C с помощью бани со льдом/NaCl. Добавляли N-бромсукцинимид (372 мг, 2,03 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду (150 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (4 × 100 мл) и 10% MeOH в CH2Cl2 (100 мл). Объединенные органические слои промывали с помощью солевого раствора (100 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в EtOH (30 мл) и нагревали до 100°C. Обеспечивали охлаждение смеси до к.т., затем фильтровали для удаления твердого вещества. Твердое вещество затем высушивали in vacuo при 60°C в течение 1 часа с получением 7-бром-4-(3,5-дихлорфенил)изохинолин-8-амина. LCMS (способ B) Rt=1,42 минуты, масса/заряд=367 [M+H]+.
К раствору 7-бром-4-(3,5-дихлорфенил)изохинолин-8-амина (132 мг, 0,34 ммоль) в муравьиной кислоте (2,6 мл, 69 ммоль) при к.т. в атмосфере N2 добавляли раствор формальдегида (37 вес. % в воде) (5 мл, 67 ммоль, 37 мас. %). Полученную смесь нагревали до 100°C в течение 24 часов. К реакционной смеси, основность которой затем повышали основность с помощью насыщ. водн. NaHCO3 (75 мл), добавляли лед (50 г) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 50 мл). Объединенные органические слои концентрировали in vacuo. Масло очищали с помощью колоночной хроматографии (5-5% EtOAc в циклогексане) с получением 7-бром-4-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметилизохинолин-8-амина. LCMS (способ B) Rt=1,67 мин, масса/заряд=395 [M+H]+.
К раствору 7-бром-4-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметилизохинолин-8-амина (0,126 г, 0,304 ммоль), NEt3 (0,13 мл, 0,93 ммоль) в MeOH (5 мл) и 1,4-диоксане (5 мл) добавляли комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-Pd(II)⋅CH2Cl2) (45,8 мг, 0,0595 ммоль). Реакционную смесь помещали в атмосферу CO (0,304 ммоль, 42 фунтов/кв. дюйм) и нагревали до 100°C в течение 22 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой Celite®. Celite® промывали с помощью EtOAc (25 мл). Объединенные органические фильтраты концентрировали in vacuo, затем очищали посредством колоночной хроматографии (10-25% EtOAc в циклогексане) с получением метил-4-(3,5-дихлорфенил)-8-(диметиламино)изохинолин-7-карбоксилата. LCMS (способ B) Rt=1,48 минуты, масса/заряд = 375 [M+H]+.
Раствор метил-4-(3,5-дихлорфенил)-8-(диметиламино)изохинолин-7-карбоксилата (71,5 мг, 0,181 ммоль) и гидроксида лития (96,8 мг, 3,84 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (1 мл) в атмосфере N2 нагревали до 100°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до к.т., а затем концентрировали in vacuo. Твердое вещество затем растворяли в воде (5 мл) и подкисляли с помощью 2 M HCl (водн., 3,5 мл) до pH=1 и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 15 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 4-(3,5-дихлорфенил)-8-(диметиламино)изохинолин-7-карбоновой кислоты. LCMS (способ B) Rt=0,82 минуты, масса/заряд=361 [M+H]+.
Перемешиваемую суспензию 4-(3,5-дихлорфенил)-8-(диметиламино)изохинолин-7-карбоновой кислоты (78,7 мг, 0,218 ммоль) в DMF (2,5 мл) добавляли к NEt3 (0,13 мл, 0,92 ммоль) с последующим добавлением (4S)-хроман-4-амин⋅HCl (50 мг, 0,27 ммоль) и PyBOP (181 мг, 0,34 ммоль). Обеспечивали перемешивание реакционной смеси при к.т. в атмосфере N2 в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли солевым раствором (25 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 15 мл). Объединенные органические слои концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством препаративной HPLC (Phenomenex Gemini 5 микрон 30*100 мм C-18) (CH3CN и вода с pH, доведенным до 9 с помощью конц. раствора гидроксида аммония, от 30% до 100% CH3CN в течение 9 мин при 60 мл/мин с получением указанного в заголовке соединения. LCMS (способ B) Rt=1,41 минуты, масса/заряд = 492 [M+H]+.
Детали экспериментов для соединений в таблицах:
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению применимы для осуществления лечения и/или контроля, в частности гельминтов, когда эндопаразитические нематоды и трематоды могут вызывать серьезные заболевания млекопитающих и сельскохозяйственных птиц. Типичные нематоды по данному определению представляют собой Filariidae, Setariidae, Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris,Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris и Parascaris. Трематоды включают, в частности, семейство Fasciolideae, особенно Fasciola hepatica.
Некоторые паразиты видов Nematodirus, Cooperia и Oesophagostonum поражают кишечный тракт животного-хозяина, в то время как другие, видов Haemonchus и Osтретagia, паразитируют в желудке, и паразиты, которые представляют собой виды Dictyocaulus, паразитируют в легочной ткани. Паразиты из данных семейств также могут быть обнаружены во внутренней ткани и в органах, например, в сердце, кровеносных сосудах, лимфатических сосудах и подкожной ткани. В частности, примечательным паразитом является сердечный гельминт собаки, Dirofilaria iminitis.
Паразиты, от которых можно лечить и/или которых можно контролировать с помощью соединений формулы (I),
также включают паразитов из класса Cestoda (ленточные черви), например, семейств Mesocestoidae, особенно рода Mesocestoides, в частности M. lineatus;
Dipylidiidae, особенно Dipylidium caninum, Joyeuxiella spp., в частности Joyeuxiella pasquali, и Diplopylidium spp., и Taeniidae, особенно Taenia pisformis, Taenia cervi, Taenia ovis, Taeneia hydatigena, Taenia multiceps,Taenia taeniaeformis, Taenia serialis, и Echinococcus spp., наиболее конкретно Taneia hydatigena, Taenia ovis, Taenia multiceps, Taenia serialis; Echinococcus granulosus и Echinococcus multilocularis.
Кроме того, соединения формулы (I) являются подходящими для осуществления лечения от патогенных паразитов человека и/или контроля патогенных паразитов человека. Из них типичными представителями, которые обитают в пищеварительном тракте, являются паразиты из родов Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris и Enterobius. Соединения по настоящему изобретению также эффективны против паразитов из родов Wuchereria, Brugia, Onchocerca и Loa из семейства Dracunculus и паразитов из родов Strongyloides и Trichinella, которые заражают, в частности, желудочно-кишечный тракт.
Конкретным паразитом, от которого осуществляется лечение и/или контроль которого осуществляется с помощью соединений по настоящему изобретению, является сердечный гельминт (Dirofilaria immitis). Конкретными субъектами для такого лечения являются собаки и кошки.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в форме композиции. На практике соединения по настоящему изобретению обычно вводятся в форме композиций, то есть в смеси с по меньшей мере одним приемлемым вспомогательным веществом. Соотношение и природа любого приемлемого вспомогательного (вспомогательных) вещества(веществ) определяются исходя из свойств выбранного соединения по настоящему изобретению, выбранного пути введения и стандартной практики как в области ветеринарии, так и в области фармацевтики.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению и по меньшей мере одно приемлемое вспомогательное вещество.
Для осуществления такого лечения и/или контроля соединение по настоящему изобретению можно вводить в любой форме и любым путем, которые способствуют биодоступности соединения. Соединения по настоящему изобретению можно вводить разными путями, в том числе перорально, в частности с помощью таблеток и капсул. Соединения по настоящему изобретению можно вводить парентеральными путями, более конкретно путем ингаляции, подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, трансдермально, интраназально, ректально, вагинально, окулярно, местно, сублингвально и буккально, внутрибрюшинно, внутрижирово, интратекально и путем местной доставки, например с помощью катетера или стента.
Специалист в данной области может легко выбрать подходящие форму и путь введения в зависимости от конкретных характеристик выбранного соединения, нарушения или состояния, подлежащего лечению, стадии нарушения или состояния и других значимых обстоятельств. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить субъекту, например, в форме таблеток, капсул, крахмальных капсул, лекарственных средств на бумажной подложке, пастилок для рассасывания, облаток, настоек, мазей, трансдермальных пластырей, аерозолей, ингаляторов, суппозиториев, жидких лекарственных форм для внутреннего применения, растворов и суспензий.
Термин "приемлемое вспомогательное вещество" относится к таким, которые, как правило, применяют при получении ветеринарных и фармацевтических композиций и которые должны быть чистыми и нетоксичными в применяемых количествах. В общем, они представляют собой твердый, полутвердый или жидкий материал, который в совокупности может служить в качестве среды-носителя или среды для активного ингредиента. Некоторые примеры приемлемых вспомогательных веществ находятся в Remington's Pharmaceutical Sciences and the Handbook of Pharmaceutical Excipients и включают разбавители, среды-носители, носители, основы для мазей, связующие вещества, расщепляющие вещества, смазочные вещества, вещества, способствующие скольжению, подсластители, ароматизирующие средства, основы для гелей, матрицы для замедленного высвобождения, стабилизаторы, консерванты, растворители, суспендирующие средства, буферы, эмульгаторы, красители, распыляющие вещества, средства для нанесения покрытий и другие.
В одном варианте осуществления композиция приспособлена для перорального введения, в виде, например, таблетки или капсулы или жидкого состава, например раствора или суспензии, приспособленных для перорального введения. В одном варианте осуществления композиция приспособлена для перорального введения, как, например, жевательный состав, приспособленный для перорального введения. В еще одном варианте осуществления композиция представляет собой жидкий или полутвердый состав, например раствор или суспензию, или пасту, приспособленный для парентерального введения.
Конкретные композиции для применения в отношении субъектов в ходе осуществления лечения и/или контроля нематод/гельминтов содержат растворы; эмульсии, в том числе классические эмульсии, микроэмульсии и самоэмульгируемые композиции, которые представляют собой безводные органические, предпочтительно масляные композиции, которые образуют эмульсии вместе с жидкостями организма при добавлении в организм субъекта; суспензии (жидкие лекарственные формы для перорального введения); наливаемые составы; пищевые добавки; порошки; таблетки, в том числе шипучие таблетки; болюсы; капсулы, в том числе микрокапсулы; и жевательные средства для лечения. Конкретные формы композиции представляют собой таблетки, капсулы, пищевые добавки или жевательные средства для лечения.
Композиции по настоящему изобретению получают способом, широко известным в области ветеринарии и фармацевтики, и включают по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Количество соединения по настоящему изобретению можно изменять в зависимости от его конкретной формы и оно, что удобно, может составлять от 1% до приблизительно 50% веса однократной дозированной формы. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению предпочтительно составляют в виде однократной дозированной формы, при этом каждая доза, как правило, содержит от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 100 мг соединений по настоящему изобретению. Можно брать одну или несколько однократную(-ых) дозированную(-ых) форму(-м) для осуществления введения требуемой для лечения дозы.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает способ лечения от паразитов, предусматривающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его соли, при этом способ необязательно дополнительно предусматривает эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного активного соединения.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает способ осуществления контроля паразитов, предусматривающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его соли, при этом способ необязательно дополнительно предусматривает эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного активного соединения.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает способ лечения от паразитов или осуществления контроля паразитов, предусматривающий приведение среды субъекта в контакт с эффективным количеством соединения формулы (I) или его соли, при этом способ необязательно дополнительно предусматривает эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного активного соединения.
Таким образом, настоящее изобретение предусматривает применение соединений по настоящему изобретению в качестве лекарственного препарата, в том числе для изготовления лекарственного препарата. В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает изготовление лекарственного препарата, содержащего соединение формулы (I) или его соль, для лечения от паразитов. В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает изготовление лекарственного препарата, содержащего соединение по настоящему изобретению или его соль, для осуществления контроля паразитов.
[001] Термины "осуществление лечения", "лечить", "подвергаемый лечению" или "лечение" включают без ограничения сдерживание, замедление, остановку, снижение, уменьшение интенсивности, реверсирование прогрессирования или тяжести существующего симптома или предупреждение нарушения, состояния или заболевания. Например, инфекцию сердечным гельминтом у взрослых будут лечить путем введения соединения по настоящему изобретению. Средство лечения можно применять или вводить терапевтически.
Термины "контроль", "осуществление контроля" или "подвергаемый контролю" относятся к следующему, в том числе без ограничения уменьшению, снижению или уменьшению риска развития симптома, нарушения, состояния или заболевания и защите животного от симптома, нарушения, состояния или заболевания. Осуществление контроля может относится к терапевтическому, профилактическому или предупредительному введению. Понятно, что инфекция личинками незрелыми сердечными гельминтами может быть бессимптомной, а инфекция зрелыми паразитами характеризуется наличием симптомов и/или тяжелым протеканием, следовательно, например, будут осуществлять контроль инфекции сердечным гельминтом посредством воздействия на личинки или незрелого паразита, предупреждая прогрессирование инфекции до инфекции зрелыми паразитами.
Таким образом, применение соединений по настоящему изобретению в осуществлении лечения и/или контроля паразитов, в частности гельминтов, среди которых эндопаразитические нематоды и трематоды, относится к применению соединений по настоящему изобретению для воздействия на различные формы паразитов в течение всего их жизненного цикла, независимо от того, проявляется у субъекта симптом, в том числе заболеваемость или смертность, и независимо от фазы (фаз) паразитической инфекции.
[002] Применяемое в данном документе "введение субъекту" включает без ограничения кожное, подкожное, внутримышечное, мукозальное, субмукозальное, трансдермальное, пероральное или интраназальное введение. Введение может включать инъекционное или местное введение.
[003] Термины "субъект" и "пациент" относятся к людям и млекопитающим, отличным от человека, таким как собаки, кошки, мыши, крысы, морские свинки, кролики, хорьки, коровы, лошади, овцы, козы и свиньи. Известно, что более конкретный субъект представляет собой человека. Также более конкретный субъект представляет собой млекопитающих домашних животных или животных-компаньонов, таких как собаки и кошки, а также мыши, морские свинки, хорьки и кролики.
[004] Термин "эффективное количество" относится к количеству, которое оказывает необходимый благоприятный эффект субъекту, и включает введение для осуществления как лечения, так и контроля. Количество будет изменяться от одного отдельного субъекта к другому и будет зависеть от числа факторов, в том числе общего физического состояния субъекта и тяжести основополагающей причины состояния, подлежащего лечению, сопутствующего лечения и количества соединения по настоящему изобретению, применяемого для поддерживания необходимого ответа на благоприятном уровне.
Эффективное количество может быть легко определено путем обращения к врачу-диагностику, в качестве специалиста в данной области, путем применения известных методик и путем наблюдения результатов, полученных в аналогичных обстоятельствах. При определении эффективного количества, дозы, рассматриваются несколько факторов во время обращения к врачу-диагностику, в том числе без ограничения вид пациента; его размер, возраст и общее состояние здоровья; конкретное вовлеченное в патологический процесс состояние, нарушение, инфекция или заболевание; степень или вовлечение в патологический процесс, или тяжесть состояния, нарушения или заболевания, ответ отдельного пациента; конкретное вводимое соединение; способ введения; биологическая доступность, характеристики вводимого препарата; выбранная схема введения; применение сопутствующих лекарственных препаратов; и другие значимые обстоятельства. Предполагается, что эффективное количество по настоящему изобретению, требуемая для лечения доза, находится в диапазоне от 0,5 мг до 100 мг. Конкретные количества могут быть определены специалистом в данной области. Хотя такие дозы основаны на характеристиках субъекта массой от приблизительно 1 кг до приблизительно 20 кг, врач-диагностик сможет определить подходящую дозу для субъекта, масса которого выпадает из данного весового диапазона. Предполагается, что эффективное количество по настоящему изобретению, требуемая для лечения доза, находится в диапазоне от 0,1 мг до 10 мг/кг субъекта. Предполагается, что схема введения представляет собой ежедневное, еженедельное или ежемесячное введение.
Соединения по настоящему изобретению можно комбинировать с одним или нескольким другими активными соединениями или средствами терапии для лечения одного или нескольких нарушений, заболеваний или состояний, в том числе лечения от паразитов, от которых они показаны. Соединения по настоящему изобретению можно вводить одновременно, последовательно или по отдельности в комбинации с одним или несколькими соединениями или средствами терапии для лечения от паразитов и других нарушений.
Например, при применении для лечения от паразитов, в том числе сердечного гельминта, соединение по настоящему изобретению можно комбинировать с макроциклическим лактоном, таким как ивермектин, моксидектин или оксим мильбемицина, или с имидаклопридом. Конкретные комбинации для лечения от паразитов включают соединение по настоящему изобретению и ивермектин. Другая конкретная комбинация для лечения от паразитов включает соединение по настоящему изобретению и оксим мильбемицина.
Таким образом, известно, что композиции и способы по настоящему изобретению необязательно включают эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного активного соединения.
Активность соединений в качестве средств от паразитов можно определять посредством различных способов, в том числе способов in vitro и in vivo.
Пример A
Микрофилярии сердечного червя у собаки
Микрофилярии D. immitis выделяли путем фильтрации из крови собаки породы бигль, которая представляла собой зараженного донора, и обеспечивали инкубацию в подходящей среде. Тестируемые соединения разбавляли в DMSO и добавляли в 96-луночный планшет, содержащий паразитические организмы. Планшеты инкубировали в течение необходимого времени и оценивали подвижность с применением системы для визуализации с LCD-камерой. Эффект сыворотки тестировали путем добавления не более 20% эмбриональной бычьей сыворотки в анализ. Значения процента ингибирования подвижности получали относительно среднего по лункам, содержащим только DMSO.
В данном тесте, например, следующие соединения из примеров получения продемонстрировали EC50 <0,1 мкг/мл: 1.1, 1.8, 1.9, 1.12, 1.15, 1.17, 1.20, 1.21, 1.24, 1.30, 1.31, 1.32, 1.33, 1.37, 1.38, 1.39, 1.42, 1.45, 1.47, 1.48, 1.49, 1.50, 1.51, 1.52, 1.54, 1.55, 2.1, 4.1, 5.1, 6.1, и 7.1.
Пример B
Желудочно-кишечная инфекция жвачных (H. contortus (H.c.))
Яйцам H.c., выделенным из фекальных масс ягненка, обеспечивали выведение в инкубаторе в течение ночи. Тестируемые соединения разбавляли в DMSO и добавляли в 96-луночный планшет, содержащий подходящую среду. Личинки H.c. добавляли в каждую лунку и планшеты инкубировали в течение необходимого времени. Оценивали подвижность с применением системы для визуализации с LCD-камерой. Значения процента ингибирования подвижности получали относительно среднего по лункам, содержащим только DMSO.
В данном тесте, например, следующие соединения из примеров получения продемонстрировали EC50 <0,1 мкг/мл: 1.1, 1.7, 1.8, 1.9, 1.12, 1.17, 1.20, 1.21, 1.24, 1.25, 1.31. 1.32, 1.33, 1.37, 1.38, 1.39, 1.42, 1.45, 1.47, 1.48, 1.50, 1.51, 1.54, 1.55, 2.1, 3.1, 4.1, 5.1, 6.1, и 7.1.
Пример C
Желудочно-кишечная инфекция нематодами
Песчанок (Meriones unguiculatus) искусственно заражали путем принудительного питания с помощью зонда личинками третьей личиночной стадии каждого из T. colubriformis и H. contortus. Затем на 6 день после заражения перорально обрабатывали с помощью тестируемого соединения, составленного в, например, DMSO/PEG 2/1, в дозе, которая находится в диапазоне от 1 × 3 мг/кг до не более 1 × 32 мг/кг. Через три дня после обработки песчанок подвергали эвтаназии и вскрывали для изъятия H. contortus из желудка и T. colubriformis из тонкого кишечника. Эффективность выражали в виде % снижения количеств червей по сравнению с группой, обработанной плацебо, с применением формулы Эббота. Соединение №№1.1, 1.9, 1.20, 1.21 и 1.31 продемонстрировало эффективность, составляющую >90%, в данной модели. Соединение №1.50 продемонстрировало эффективность, составляющую >90%, в отношении Hc в данной модели.
Пример D
Нематоды, обуславливающие филяриоз
Модель Av: песчанок, которым подкожно вводили инфекционные личинки A. viteae, последовательно обрабатывали с помощью тестируемых препаратов, составленных в, например DMSO/PEG 2/1, путем перорального принудительного питания с помощью зонда в дозе, которая находится в диапазоне от 1 × 3 мг/кг до не более 5 × 32 мг/кг (одна доза в день в течение 5 последовательных дней). Во время вскрытия трупов животных через 12 недель после заражения эффективность выражали в виде % снижения количеств червей по сравнению с группой, обработанной плацебо, с применением формулы Эббота. Соединение №№1.1, 1.9, 1.20, 1.31, 1.32, 1.42 и 5.1 продемонстрировало эффективность, составляющую >80%, в данной модели.
Пример E
Модель L.s.
Мышей, которым подкожно вводили инфекционные личинки L. sigmodontis, последовательно обрабатывали с помощью тестируемых препаратов, составленных в, например DMSO/PEG 2/1, путем перорального принудительного питания с помощью зонда в дозе, которая находится в диапазоне от 1 × 3 мг/кг до не более 5 × 32 мг/кг (одна доза в день в течение 5 последовательных дней). Во время вскрытия трупов животных через 5 недель после заражения эффективность рассчитывали путем подсчета развившихся личинок в сравнении с необработанными животными с применением формулы Эббота. Соединение 1.8 продемонстрировало эффективность, составляющую >70%, в данной модели.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ | 2019 |
|
RU2794895C2 |
| НОВЫЕ АЗАХИНОЛИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ | 2018 |
|
RU2773290C2 |
| ПЕСТИЦИДНО АКТИВНЫЕ ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ С СЕРОСОДЕРЖАЩИМИ ЗАМЕСТИТЕЛЯМИ | 2015 |
|
RU2738359C2 |
| НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, КОТОРЫЕ ЯВЛЯЮТСЯ ИНГИБИТОРАМИ ERK | 2013 |
|
RU2660429C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗОТРИАЗИНОНА | 2011 |
|
RU2603140C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ | 2016 |
|
RU2744766C2 |
| АГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА АПЕЛИНА (APJ) И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2015 |
|
RU2705800C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ХРОМАНЫ | 2015 |
|
RU2718060C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИКОЛИНАМИДА, ПРИГОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННЫХ ФУНГИЦИДОВ | 2020 |
|
RU2826642C2 |
| СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, СОДЕРЖАЩИЕ БЕССЛЕДНЫЕ ЛИНКЕРЫ | 2018 |
|
RU2772690C2 |
Изобретение относится к соединению формулы (I) или его ветеринарно или фармацевтически приемлемой соли или их применению для изготовления или в качестве лекарственного препарата для лечения и/или контроля D. immitis, H. contortus, T. colubriformis, A. viteae, или L. sigmodontis. Технический результат: разработка соединений для лечения и/или контроля эндопаразитов D. immitis, H. contortus, T. colubriformis, A. viteae, или L. sigmodontis. В общей формуле (I) n равняется 0 или 1; X1 представляет собой N; X2 представляет собой CR2; X3 представляет собой CR3; X4 представляет собой CR4; X5 представляет собой CR5; и X6 представляет собой N; X1 представляет собой CR1; X2 представляет собой CR2; X3 представляет собой CR3; X4 представляет собой CR4; X5 представляет собой N; и X6 представляет собой CR6; X1 представляет собой N; X2 представляет собой CR2; X3 представляет собой CR3; X4 представляет собой CR4; X5 представляет собой N; и X6 представляет собой CR6; X1 представляет собой N; X2 представляет собой CR2; X3 представляет собой CR3; X4 представляет собой CR4; X5 представляет собой CR5; и X6 представляет собой CR6; X1 представляет собой CR1; X2 представляет собой CR2; X3 представляет собой CR3; X4 представляет собой CR4; X5 представляет собой CR5; и X6 представляет собой CR6; X1 представляет собой CR1; X2 представляет собой CR2; X3 представляет собой N; X4 представляет собой CR4; X5 представляет собой CR5; и X6 представляет собой CR6; X1 представляет собой CR1; X2 представляет собой N; X3 представляет собой CR3; X4 представляет собой CR4; X5 представляет собой CR5; и X6 представляет собой CR6; G представляет собой группу 
Y1 выбран из группы, состоящей из CR8R9, O, и S; Y2 выбран из группы, состоящей из CR8R9, O, и S; где по меньшей мере одна из групп Y1 или Y2 представляет собой CR8R9; Z1 выбран из группы, состоящей из N и CR11; Z2 представляет собой CR11; Z3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из N и CR11;
Z4 выбран из группы, состоящей из O, S и CR11; и Z3 отсутствует, только если Z4 представляет собой O или S; R1, R2, R3 представляют собой водород; R4 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2, -NH(C3-C6циклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C3-C6циклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C1-C4алкокси), 6-членного арила; и моноциклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащему один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, 5-членного гетероарила, содержащего один атом азота, посредством которого 5-членное гетероарильное кольцо присоединено к остальной части молекулы; 6-членного гетероарила, содержащего один атом азота; каждый из арила, гетероциклоалкила и гетероарильного кольца в R4 необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, оксо, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси; и где каждый из C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила и C1-C4алкокси в R4 может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, -NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2, циано и C1-C4алкокси; R5, R6, R7, R8, R9 представляют собой водород; R11 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, циано, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, C3-C6циклоалкила; и Q выбран из группы, состоящей из 6- или 10-членного арила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, C3-C6циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2, -NH(C3-C6циклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C3-C6циклоалкил), где 6- или 10-членный арил необязательно конденсирован с 4-7-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 гетероатома N, и где атомы углерода гетероциклоалкила необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил) и -N(C1-C4алкил)2, и любой N в гетероциклоалкиле, если позволяет валентность, замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила; 5-10-членным гетероарилом, содержащим 1 или 2 гетероатома N, и где атомы углерода 5-10-членного гетероарила необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил) и -N(C1-C4алкил)2, и любой N в гетероариле, если позволяет валентность, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила; 4-7-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 гетероатома N, где гетероциклоалкил необязательно является бензо-конденсированным, где атомы углерода 4-7-членного гетероциклоалкила или необязательно бензо-конденсированного 4-7-членного гетероциклоалкила необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил) и -N(C1-C4алкил)2, и любой N в гетероциклоалкиле необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила; 6- или 10-членным арилокси, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2; 6- или 10-членным арилтиоокси, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл., 12 пр.
1. Соединение формулы (I),
где
n равняется 0 или 1;
X1 представляет собой N; X2 представляет собой CR2; X3 представляет собой CR3; X4 представляет собой CR4; X5 представляет собой CR5; и X6 представляет собой N;
X1 представляет собой CR1; X2 представляет собой CR2; X3 представляет собой CR3; X4 представляет собой CR4; X5 представляет собой N; и X6 представляет собой CR6;
X1 представляет собой N; X2 представляет собой CR2; X3 представляет собой CR3; X4 представляет собой CR4; X5 представляет собой N; и X6 представляет собой CR6;
X1 представляет собой N; X2 представляет собой CR2; X3 представляет собой CR3; X4 представляет собой CR4; X5 представляет собой CR5; и X6 представляет собой CR6;
X1 представляет собой CR1; X2 представляет собой CR2; X3 представляет собой CR3; X4 представляет собой CR4; X5 представляет собой CR5; и X6 представляет собой CR6;
X1 представляет собой CR1; X2 представляет собой CR2; X3 представляет собой N; X4 представляет собой CR4; X5 представляет собой CR5; и X6 представляет собой CR6;
X1 представляет собой CR1; X2 представляет собой N; X3 представляет собой CR3; X4 представляет собой CR4; X5 представляет собой CR5; и X6 представляет собой CR6;
G представляет собой группу
;
Y1 выбран из группы, состоящей из CR8R9, O, и S;
Y2 выбран из группы, состоящей из CR8R9, O, и S;
где по меньшей мере одна из групп Y1 или Y2 представляет собой CR8R9;
Z1 выбран из группы, состоящей из N и CR11;
Z2 представляет собой CR11;
Z3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из N и CR11;
Z4 выбран из группы, состоящей из O, S и CR11;
и Z3 отсутствует, только если Z4 представляет собой O или S;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой водород;
R4 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2, -NH(C3-C6циклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C3-C6циклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C1-C4алкокси), 6-членного арила; и моноциклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, 5-членного гетероарила, содержащего один атом азота, посредством которого 5-членное гетероарильное кольцо присоединено к остальной части молекулы; 6-членного гетероарила, содержащего один атом азота; каждый из арила, гетероциклоалкила и гетероарильного кольца в R4 необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, оксо, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси; и где каждый из C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила и C1-C4алкокси в R4 может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила,
-NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2, циано и C1-C4алкокси;
R5 представляет собой водород;
R6 представляет собой водород;
R7 представляет собой водород;
R8 представляет собой водород;
R9 представляет собой водород;
R11 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, циано, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, C3-C6циклоалкила; и
Q выбран из группы, состоящей из 6- или 10-членного арила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, C3-C6циклоалкила,
-NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2, -NH(C3-C6циклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C3-C6циклоалкил),
где 6- или 10-членный арил необязательно конденсирован с 4-7-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 гетероатома N, и где атомы углерода гетероциклоалкила необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил) и -N(C1-C4алкил)2, и любой N в гетероциклоалкиле, если позволяет валентность, замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила; 5-10-членным гетероарилом, содержащим 1 или 2 гетероатома N, и где атомы углерода 5-10-членного гетероарила необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил) и -N(C1-C4алкил)2, и любой N в гетероариле, если позволяет валентность, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила; 4-7-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 гетероатома N, где гетероциклоалкил необязательно является бензо-конденсированным, где атомы углерода 4-7-членного гетероциклоалкила или необязательно бензо-конденсированного 4-7-членного гетероциклоалкила необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил) и -N(C1-C4алкил)2, и любой N в гетероциклоалкиле необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила; 6- или 10-членным арилокси, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2; 6- или 10-членным арилтиоокси, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2;
за исключением соединений
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3,5-трифторфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида; и
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3,5-трихлорфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
или его ветеринарно или фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, где
Q представляет собой 6-членный арил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, C3-C6циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2, -NH(C3-C6циклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C3-C6циклоалкил), где 6-членный арил конденсирован с 4-7-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 гетероатома N, и где атомы углерода гетероциклоалкила необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил) и -N(C1-C4алкил)2, и любой N в гетероциклоалкиле замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила; или его ветеринарно или фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 1, где n равняется 1; или его ветеринарно или фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п. 1, где Y1 представляет собой CR8R9, и Y2 представляет собой O; или его ветеринарно или фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, где R4 выбран из группы, состоящей из C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, -N(C1-C4алкил)2 и 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; или его ветеринарно или фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из
N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)-8-[(1R)-тетралин-1-ил]-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)-8-[(1S)-тетралин-1-ил]-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)-8-[(1R или S)-тетралин-1-ил]-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(1,2-дигидронафталин-1-ил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
транс-8-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-октагидроиндол-1-ил)-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
цис-8-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-октагидроиндол-1-ил)-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
8-(5-хлориндолин-1-ил)-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-(5-хлориндол-1-ил)-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-морфолинo-8-фенилсульфанил-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
4-амино-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-изопропокси-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,6-дифторфенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-пирролидин-1-ил-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-N-[(4S)-7-фторхроман-4-ил]-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)-8-(1H-индол-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-фенил-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-циклопропил-8-(3,5-дихлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-N-[(1S)-индан-1-ил]-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-6-цианохроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-((4S)-7-хлорхроман-4-ил)-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-((4R)-7-хлорхроман-4-ил)-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,6-дифтор-3-метокси-фенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
8-((4S)-3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-N-(7-метоксихроман-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
8-((4R)-3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-N-(7-метоксихроман-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-N-((8S)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-N-((8R)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлор-2-пиридил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
4-хлор-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-[метокси(метил)амино]-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-N-[(1S)-тетралин-1-ил]-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-метокси-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-N-[(1R)-индан-1-ил]-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-N-[(1R)-тетралин-1-ил]-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
8-(3,5-дихлорфенил)-N-((8S)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-5-ил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
8-(3,5-дихлорфенил)-N-((8R)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-5-ил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(4-оксоимидазолидин-1-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-N-[rac-(3R,4S)-3-метилхроман-4-ил]-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-циано-8-(3,5-дихлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-изопропил-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)-8-[3-(диметиламино)-2,6-дифторфенил]-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-N-[(4S)-7-метилхроман-4-ил]-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(7S)-6,7-дигидро-5H-тиено[3,2-b]пиран-7-ил]-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(7R)-6,7-дигидро-5H-тиено[3,2-b]пиран-7-ил]-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дифторфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2-фторфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)-8-(2,3,5-трифторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)-8-(3,4,5-трифторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
8-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-пиранo[3,2-c]пиридин-4-ил]-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,4-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)изохинолин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-2,7-нафтиридин-3-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-1-(3,5-дихлорфенил)-5-(диметиламино)изохинолин-6-карбоксамида;
(4S)-хроман-4-ил]-5-(3,5-дихлорфенил)-1-(диметиламино)нафталин-2-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(3,5-дихлорфенил)-8-(диметиламино)хинолин-7-карбоксамида;
N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(3,5-дихлорфенил)-8-(диметиламино)изохинолин-7-карбоксамида или ветеринарно или фармацевтически приемлемой соли каждого из вышеуказанных соединений.
7. Применение соединения по любому из пп. 1-6 или его ветеринарно или фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного препарата для лечения и/или контроля D. immitis, H. contortus, T. colubriformis, A. viteae, или L. sigmodontis.
8. Применение соединения по любому из пп. 1-6 или его ветеринарно или фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения и/или контроля D. immitis, H. contortus, T. colubriformis, A. viteae, или L. sigmodontis.
| WO 2018087036 A1, 17.05.2018 | |||
| WO 2017178416 A1, 19.10.2017 | |||
| WO 1992006083 A1, 16.04.1992 | |||
| WO 2015078800 A1, 04.06.2015 | |||
| ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛОН- И НАФТИРИДОН-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ В ВИДЕ СМЕСИ ИЗОМЕРОВ ИЛИ ОТДЕЛЬНЫХ ИЗОМЕРОВ, ИХ СОЛИ | 1994 |
|
RU2114832C1 |
