СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ ГНОЙНО-СЕПТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПОСЛЕ РАДИКАЛЬНОГО ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЖЕЛУДКА Российский патент 2023 года по МПК G01N33/68 G01N33/48 

Изобретение относится к области медицины, а именно, к хирургии и онкологии.

Радикальное оперативное лечение злокачественных новообразований - одно из наиболее сложных направлений в хирургии, предусматривающее проведение обширных и длительных полостных вмешательств, зачастую у пожилых пациентов с большим числом сопутствующих заболеваний. Эти факторы соответствуют повышению операционного риска, частоты послеоперационных осложнений и негативных исходов [Gockel I., Mehdorn М. Modern surgery of gastric cancer - innovations for more effectiveness and safety // MMW Fortschr Med. - 2016. - Vol. l58(13). - P. 43-46.].

Их прогнозирование обычно основывается на учете основных клинических факторов риска, а также состояния основных функциональных систем организма [Гатауллин И.Г., Козлов С.В., Фролов С.А. Прогнозирование гнойных послеоперационных осложнений у больных колоректальным раком // Поволжский онкологический вестник. - 2014. - №1. - С. 26-30.].

В последнее время к числу таковых относят сосудистый эндотелий. Его дисфункция, исследованная, главным образом, при сердечно-сосудистой патологии [Попова А.А., Березикова Е.Н., Маянская С.Д. Эндотелиальная дисфункция и механизмы ее формирования // Сибирское медицинское обозрение. - 2010. - №4. - С. 7-11.], может считаться одним из предикторов развития острых состояний в кардиологической практике [Зимницкая О.В., Петрова М.М. Особенности эндотелиальной дисфункции при гипертонической болезни // Медицинский алфавит. - 2019. - №3. - С. 29-33].

Однако немалую роль эндотелиальные нарушения могут играть и в хирургической практике, поскольку способствуют снижению регионарного и местного кровообращения, развитию тромбозов и диссеминированного внутрисосудистого свертывания. На фоне сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний они могут быть более выраженными даже при компенсации последних [Поройский С.В., Воронков А.В., Тюренков И.Н., Булычева О.С., Самойлова О.С.Эндотелиальная дисфункция в хирургии - современный взгляд на проблему // Вестник Волгоградского ГМУ. - 2011. - №3(39). - С. 13-17.].

Задачей изобретения является разработка способа прогнозирования осложнений в послеоперационном периоде у больных раком желудка, подвергающихся радикальному оперативному лечению.

Известен способ прогнозирования течения и исходов послеоперационного периода, предусматривающий лабораторное обследование в виде определения лейкоцитарного индекса интоксикации [Островский В.К., Кишенина Л.А., Плаксина Н.С. Некоторые показатели крови и лейкоцитарного индекса интоксикации при злокачественных опухолях // Вопр. онкологии. - 2005. - №5. - С. 567-570.].

Однако соотношение числа лейкоцитов при онкологических заболеваниях подвергается существенным изменениям, связанным с влиянием опухолевого процесса, что не позволяет прямо соотносить результаты, полученные в общей хирургической практике и онкохирургии.

Способ осуществляется следующим образом:

При предоперационном обследовании больных раком желудка осуществляют исследование содержания циркулирующих эндотелиоцитов в крови по методу Hladovec J. et al, 1978, основанному на выделении эндотелиоцитов вместе с тромбоцитами с последующей АДФ-зависимой агрегацией тромбоцитов и концентрации фактора Виллебранда в крови по методу, основанному на определении фактора, содержащегося в исследуемой плазме, на ристоцетин-индуцированную агрегацию фиксированных формалином тромбоцитов, полученных от здоровых людей.

Полученные значения сравнивают с граничными значениями, определенными в результате обследования 68 оперированных больных раком желудка, у которых осуществлялось наблюдение за течением послеоперационного периода. При превышении содержания циркулирующих эндотелиоцитов более 7,0 на 10³ тромбоцитов и/или концентрации фактора Виллебранда выше 120% прогнозируют повышенный риск развития послеоперационных гнойно-септических и тромботических осложнений.

Способ применен в клинике у 68 пациентов. Контрольную группу составили 40 клинически здоровых лиц.

Получены данные, подтверждающие наличие связи показателей состояния сосудистого эндотелия при раке желудка с развитием осложнений оперативного лечения и отдаленными исходами (Фиг. 1).

Критерием системного поражения эндотелия сосудов был избран показатель содержания ЦЭ в крови, медиана которого как в общей группе, так и в подгруппах обследованных больных, выделенных в зависимости от результатов проспективного анализа, имела превышение над значениями контрольной группы. При неосложненном течении раннего послеоперационного периода различия по медиане содержания циркулирующих эндотелиоцитов достигали 3,32 раза (р<0,01), при осложненном течении 6,14 (р<0,01). Заметно было, что различия между подгруппами пациентов оказались весьма значительными (1,85, р<0,05).

Анализ особенностей данного показателя в зависимости от развития рецидивов и метастазов показал, что между подгруппами с неразвившимися и развившимися поздними осложнениями (рецидивы и метастазы, выявленные в послеоперационном периоде) достигали 1,41 (р<0,05).

Таким образом, значительно более высокое содержание циркулирующих эндотелиоцитов было выявлено при первичном обследовании у больных с осложнениями в раннем послеоперационном периоде (р<0,01).

Несколько меньшей степенью значимости характеризовались различия содержания фактора Виллебранда у пациентов в выделенных подгруппах (р<0,05). Медиана показателя среди больных без осложнений в раннем послеоперационном периоде превышала контрольное значение (1,65, р<0,05), как и в отношении ранних осложнений (2,14, р<0,01). Между подгруппами разница достигала 1,30 (р<0,05).

Далее все пациенты были распределены на подгруппы в зависимости от содержания циркулирующих эндотелиоцитов и фактора Виллебранда. Граничным уровнем были избраны величины 7,0 на 10³ тромбоцитов для первого и 120% - для второго показателя.

Распределение частоты осложненного течения раннего послеоперационного периода в выделенных группах представлено (Фиг. 2)

Соотношение частоты осложнений между подгруппами в зависимости от числа циркулирующих эндотелиоцитов составило 3,08 раза (показатель χ²=9,013, р=0,003), в зависимости от содержания фактора Виллебранда - 2,17 раза (χ²=4,147, р=0,042).

Таким образом, были определены значимые различия по частоте ранних послеоперационных осложнений между подгруппами оперированных больных раком желудка, выделенными в зависимости от содержания в крови циркулирующих эндотелиоцитов и в плазме крови - фактора Виллебранда, являющегося маркером повреждения эндотелия. Это позволяет прогнозировать наличие повышенного риска осложнений на основании лабораторного исследования в предоперационном периоде.

Клинический пример: Пациент С. 57 лет с диагнозом рак желудка II стадия T1N0M0 (C16.2). Для медикаментозной коррекции нарушения функции эндотелия сосудов использовалось дополнительное лекарственное лечение. С этой целью применяли в дозе 1,0 г в сутки препарат L-аргинин в сочетании с эналаприлом (ИАПФ) в дозировке 2,5 мг в сутки. Назначение эналаприла было дифференцированным в зависимости от состояния сердечно-сосудистой системы. Показаниями для его применения служило наличие артериальной гипертензии, а также, при отсутствии повышенного АД и гипертензии в анамнезе - недостаточность кровообращения I-II ФК

Длительность использования указанных препаратов для устранения нарушения функции эндотелия стенки сосудов для L-аргинина составила 1 месяц, а для ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) колебалась от 1 месяца до 3 и более в зависимости от состояния сердечно-сосудистой системы и присутствии сопутствующей гипертонической болезни и ИБС. Тест на ЭЗВД с реактивной гиперемией. Выявление изменения поперечного размера просвета a.brachialis при использовании пробы с реактивным покраснением (эндотелий зависимая реакция) производилась линейным способом, предложенным D. Celermajer и соавт.в модификации Затейщикова Д.А.

В клинических условиях для данного исследования применяли УЗД-аппараты: ACUSON 128 (США), с использованием линейного датчика с фазированной решеткой с частотой 7 МГц и Samsung Medison HS40 с датчиком 7,5 МГц.

Выявление наличия слущенных эндотелиальных клеток в крови.

Для количественного обнаружения находящихся в крови слущенных эндотелиальных клеток использована методика Hladovec J. etal, 1978, основанная на обнаружении эндотелиальных клеток вместе с красными кровяными пластинками с последующей АДФ-зависимой агрегацией тромбоцитов.

Определение фактора Виллебранда

Метод основан на определении влияния фактора Виллебранда (ФВ), содержащегося в исследуемой плазме, на ристоцетин-агрегацию фиксированных формалином тромбоцитов, полученных от здоровых людей. Определение выполнялось на фотоэлектроколориметре или на автоматическом анализаторе Hydrasis с использованием набора HIDRAGEL 5 von Willebrant Multimeres.

Комплекс примененных методов исследования является достаточно широким и включает оценку степени повреждения сосудистого эндотелия путем определения содержания в крови циркулирующих эндотелиоцитов. Определение влияния эндотелиальной дисфункции на гемодинамику проводилось путем анализа ЭЗВД, а на гемостаз - содержания в плазме фактора Виллебранда. Кроме того, влияние эндотелиальной дисфункции на течение послеоперационного периода и исходы заболевания оценивалось посредством исследования ее взаимосвязи с комплексом показателей сосудисто-тромбоцитарного и плазменно-коагуляционного звена системы гемостаза, клеточного звена иммунной системы и цитокинового баланса. Проанализирован широкий ряд показателей, непосредственно ассоциированных с риском тромботических осложнений и противоопухолевым иммунным потенциалом.

Анализ ранних послеоперационных осложнений включал все их формы, характерные для абдоминальной хирургии.

Сроки проспективного наблюдения, во всех случаях превышающие 3 года, достаточны для получения достоверных результатов в отношении оценки частоты развития рецидивов и метастазов.

Для воздействия на механизмы развития эндотелиальной дисфункции, связанные как с наличием злокачественного новообразования, так и с осуществлением оперативного вмешательства, использован двоякий подход. Хирургический компонент его заключался во всемерном (при сохранении достаточной радикальности вмешательства) ограничении травмирования тканей. В значительной части случаев в основной группе использованы лапароскопические и видеоассистированные вмешательства, относительно группы сравнения несколько сокращен объем лимфодиссекции (главным образом для рака желудка).

У всех больных, включенных в основную группу, использован медикаментозный подход к профилактике и коррекции эндотелиальной дисфункции, заключающийся в назначении L-аргинина в дозе 1,0 г в сутки в качестве донатора NO-групп. Его сочетание с эналаприлом в дозировке 2,5 мг в сутки осуществлялось при наличии показаний к применению ИАПФ.

Проверка возможности применения и эффективности подхода к профилактике и коррекции эндотелиальной дисфункции позволяет получить результаты, пригодные для практического использования.

Клинический пример: Пациенты А. и Б., 57 и 55 лет, соответственно, с диагнозом: рак желудка, II стадия T1N0M0 (С16.2), средней степени тяжести, прооперированы в объеме «субтотальная резекция желудка с лимфодиссекцией D2».

У пациента А., в послеоперационном периоде с целью коррекции нарушений функций эндотелия сосудов использовалась дополнительная медикаментозная схема: препарат «L-аргинин (АТХ-код: В05ХВ01, группа аминокислот), («Тивортин®», «Юрия-фарм», Украина) в дозе 1,0 г в сутки, внутривенно, в течение 30 минут, в 10:00 утра, в сочетании с препаратом «эналаприл» (АТХ-код: С09А А02, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента - [ИАПФ]), в дозировке 2,5 мг в сутки, энтерально, в 07:00 утра.

Назначение эналаприла было дифференцированным в зависимости от состояния сердечно-сосудистой системы. Показаниями для его применения служило наличие артериальной гипертензии, а также, при отсутствии повышенного АД и гипертензии в анамнезе - недостаточность кровообращения I-II ФК. Длительность использования указанных препаратов для устранения нарушения функции эндотелия стенки сосудов для L-аргинина составила 1 месяц, а для ИАПФ колебалась от 1 месяца до 3-х и более в зависимости от состояния сердечно-сосудистой системы и присутствии сопутствующей гипертонической болезни и ИБС. (показания для назначения эналаприла согласно официальной инструкции: лечение АГ; лечение клинически выраженной сердечной недостаточности; профилактика клинически выраженной сердечной недостаточности у пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса ≤35%)).

Дизайн исследования включал в себя 6 этапов: 1. Исходные данные (до операции); 2. Через 24 часа после операции; 3. На 3-е сутки после операции; 4. 7-е сутки послеоперационного периода; 5. На 15-е сутки после операции; 6. 30-е сутки послеоперационного периода.

Показатели функционального состояния эндотелия сосудов, параметры системы гемостаза и иммунологические показатели у пациентов А. и Б. на этапах исследования представлены на фигуре 3.

Предлагаемый способ позволяет с использованием предоперационного лабораторного обследования определить предикторы высокого риска осложнений у больных раком желудка, подвергающихся радикальному хирургическому лечению.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии и онкологии, и может быть использовано для определения риска развития гнойно-септических осложнений после радикального хирургического лечения рака желудка. В предоперационном периоде проводят лабораторное исследование содержания циркулирующих эндотелиоцитов и фактора Виллебранда. При превышении содержания циркулирующих эндотелиоцитов в плазме крови более 7,0 на 10³ тромбоцитов и концентрации фактора Виллебранда в плазме крови выше 120% определяют повышенный риск развития послеоперационных гнойно-септических осложнений. Способ позволяет определить повышенный риск осложнений на основании лабораторного исследования в предоперационном периоде. 3 ил., 2 пр.

Способ определения риска развития гнойно-септических осложнений после радикального хирургического лечения рака желудка, характеризующийся тем, что проводят лабораторное исследование содержания циркулирующих эндотелиоцитов и фактора Виллебранда в предоперационном периоде, и при превышении содержания циркулирующих эндотелиоцитов в плазме крови более 7,0 на 10³ тромбоцитов и концентрации фактора Виллебранда в плазме крови выше 120% определяют повышенный риск развития послеоперационных гнойно-септических осложнений.