Способ лечения радиоиндуцированных кожных реакций Российский патент 2023 года по МПК A61M35/00 A61K31/45 A61K9/06 A61K47/69 A61P17/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, радиологии, и может быть использовано для профилактики и лечения радиационно-индуцированных кожных реакций у пациентов, получающих лучевую терапию.

Лучевая терапия в качестве основного, адъювантного или паллиативного метода терапии широко применяется у пациентов с различными злокачественными опухолями. [Gianfaldoni S, Gianfaldoni R, Wollina U, Lotti J, Tchernev G, Lotti T. An Overview on Radiotherapy: From Its History to Its Current Applications in Dermatology. Open Access Maced J Med Sci. 2017;5(4):521-525. Published 2017 Jul].

При этом приблизительно у 95% пациентов, получающих лучевую терапию (ЛТ), во время лечения или после его окончания развиваются нежелательные явления (НЯ) в форме радиационно-индуцированных кожных реакций (РИКР), продолжительность которых может составлять от нескольких недель до нескольких лет. РИКР представляют собой симптомокомлекс патоморфологических, гистохимических и клинических реакций, формирующихся в коже в ответ на воздействие ионизирующего излучения. Несмотря на то, что поражение тканей после ЛТ является в подавляющем большинстве случаев транзиторным, эти повреждения в значительной степени оказывают влияние не только на качество жизни пациента, но и на эффективность проводимого лечения, так как в силу выраженности клинических симптомов не позволяют реализовать первоначально предписанный курс ЛТ в полном объеме [Bray F. N. et al. Acute and chronic cutaneous reactions to ionizing radiation therapy //Dermatology and therapy. – 2016. – Т. 6. – №. 2. – С. 185-206].

Традиционно основными клиническими проявлениями РИКР являются эритема различной степени выраженности, отек, пигментация, изъязвление, фиброз, субъективно сопровождающиеся чувствами боли, зуда или жжения кожи в месте облучения, а также физический и психологический дискомфорт. При нарушении целостности кожного покрова возникает риск присоединения микробной биоты и вторичного инфицирования, также влиящих на проведение терапии и исход лечения [Yan W. et al. Correlated factors of acute oral mucosal and skin reaction induced by radiotherapy in hypopharyngeal carcinoma. – 2020].

Патофизиологические механизмы РИКР в первую очередь связаны с разрушением базальных кератиноцитов и расширением сосудов, усилением проницаемости и повреждением сосудистой стенки, нарушением нормального функционирования соединительной ткани кожи. Последующее ремоделирование эпидермиса приводит к образованию телеангиэктазий – стойкого расширения мелких сосудов кожи, а также формированию атипичных сосудистых сетей, формирующих основу патофизиологического хронического воспаления в очаге поражения [Wong RK, Bensadoun RJ, Boers-Doets CB, et al. Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of acute and late radiation reactions from the MASCC Skin Toxicity Study Group. Support Care Cancer. 2013;21(10):2933–2948]. Формирование клеточного инфильтрата способствует гиперэргическому иммунному ответу, смещению баланса провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-3, IL-5, IL-6, TNF-a, обуславливающих ранний воспалительный ответ на воздействие ионизирующего излучения.

Нарушение синтеза и функции фактора роста фибробластов (FGF) и эпидермального фактора роста (EGF) неизменно снижает пролиферацию меланоцитов и фибробластов, замедляя процесс эпителизации, формируя клинические симптомы гипопигментации, фиброза и атрофии кожи, обуславливая проявления отдаленных РИКР [Bolderston A. et al. A canadian survey of the management of radiation-induced skin reactions //Journal of medical imaging and radiation sciences. – 2018. – Т. 49. – №. 2. – С. 164-172].

Биологическое действие ионизирующего излучения реализуется за счет прямого повреждения структуры нуклеиновых кислот генетического аппарата клеток. В течение нескольких часов после воздействия излучения значительно снижается количество стволовых клеток, что делает невозможным осуществление адекватной репарации эпидермиса. Однако удельный вес такого повреждения составляет не более 20%. Принято считать, что основной объем повреждения тканей при ЛТ происходит в результате образования и накопления в дерме и базальных кератиноцитов свободных радикалов: активных форм кислорода (АФК) и азота (АФА), являющихся основными источниками повреждения нормальных тканей после воздействия ионизирующего излучения [Mapuskar K. A. et al. Mitochondrial superoxide increases age-associated susceptibility of human dermal fibroblasts to radiation and chemotherapy //Cancer research. – 2017. – Т. 77. – №. 18. – С. 5054-5067].

Активность свободных радикалов приводит к повреждению макромолекул, что, в свою очередь, может привести к гибели здоровых клеток в результате апоптоза, митотической катастрофы и некроза. Апоптоз клеток вызывает высвобождение противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10 и TGF-β, в то время как некроз может вызвать высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6, IL-8, IL-13, IL-33 и TNF-a и других медиаторов воспаления. Цитокины замыкают порочный круг патогенеза РИКР, поддерживая в очаге поражения хроническое воспаление, которое без подавления иммунной системой этих реакций может сохраняться длительное время после воздействия [Yahyapour R, Amini P, Rezapoor S, et al. Targeting of inflammation for radiation protection and mitigation. Curr Mol Pharmacol. 2018;11(3):203–210].

Понимание патогенетических механизмов повреждения тканей вследствие воздействия ионизирующего излучения может способствовать разработке стратегий лечения и купирования РИКР.

В настоящее время известен ряд способов лечения РИКР, в основе которых лежит применение противоспалительных препаратов.

Известен способ лечения РИКР, включающий применение пластырей, имеющих в составе гелевую матрицу и экстракты алоэ 10% и жимолости - 5% в качестве активного лекарственного средства [Патент CN № 105596600B, 2016]. К недостаткам метода можно отнести трудность в применении в некоторых анатомических областях, таких как естественные складки, область суставов и невозможность покрывать большие поверхности кожного покрова.

Известен способ применения серебросодержащих топических препаратов для снижения показателей РИКР [Hemati S, Asnaashari O, Sarvizadeh M, Motlagh BN, Akbari M, Tajvidi M, Gookizadeh A. Topical silver sulfadiazine for the prevention of acute dermatitis during irradiation for breast cancer. Support Care Cancer. – 2012, Aug;20(8):1613-8]. Однако данный метод применим лишь в отношении профилактики и снижения частоты формирования РИКР, но не эффективен в отношении лечения уже сформировавшихся повреждений. Помимо этого, согласно данным литературы, частицы серебра могут повышать радиочувствительность клеток, что закономерно будет приводить к противоположному эффекту и способствовать повышению тяжести клинических проявлений радиационного дерматита.

Известно изобретение гидрогелевой композиции, включающей один или несколько электролитов [Патент WO2006105661A1, 2006]. Подходящими электролитами являются хлорид натрия, фосфат натрия и натриевая соль этилендиаммететуксусной кислоты. Композиции гидрогеля могут дополнительно включать буферные агенты, антимикробные агенты и другие добавки, включая красители, ароматизаторы, связующие вещества, пластификаторы, стабилизаторы, антипирены. Недостатками данного способа является сложность в производстве (препарат стерилизуют гамма-облучением) и небольшой срок хранения фармацевтической композиции, а также высокая степень иммуногенности лекарственного средства и, как следствие, возможность возникновения непропорционального иммунного ответа тканей со стороны макроорганизма.

Известны способы лечения РИКР, которые включают местное нанесение на пораженный участок кожи, подвергшейся воздействию ионизирующего излучения, композиции, содержащей экстракты нестероидных противоспалительный препаратов природного происхождения, таких Hamelia patens [Патент US9345736B2, 2010], Herba Schizonepetae Forsythiae [Патент CN103446329A, 2013], Hedyotis diffusa, Chinese angelica, Lithospermum erythrorhizon, Rradix scutellariae [Патент CN104666528A, 2015], боросодержащих молекул [Патент RU2508113C2, 2014]. Недостатком данных методов является неспецифичность действия заявленных препаратов и, как следствие, относительно низкая клиническая эффективность.

Известен ряд способов лечения РИКР с использованием различных топических препаратов глюкокортикостероидов [Zenda, S., Yamaguchi, T., Yokota, T. et al. Topical steroid versus placebo for the prevention of radiation dermatitis in head and neck cancer patients receiving chemoradiotherapy: the study protocol of J-SUPPORT 1602 (TOPICS study), a randomized double-blinded phase 3 trial. BMC Cancer 18, 873 (2018)]. Однако данные об эффективности применения данной группы препаратов весьма противоречивы: многие исследования не показали статистически значимой разницы между заявленным методом лечения и плацебо. Противоспалительный эффект препаратов может снижать степень выраженности РИКР, однако их цитостатическое действие значительно замедляет процесс репарации эпидермиса и может быть ассоциирован с формированием НЯ, таких как атрофия и стероидный дерматит.

Другая стратегия в лечении РИКР направлена на стимуляцию процессов репарации поврежденного кожного покрова.

Известен способ лечения РИКР, включающий использование фармацевтической композиции, содержащей липосомы, содержащие гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека [Патент RU № 2642957C2, 2016]. К недостаткам метода можно отнести сложность использования данного метода: подкожный или трансдермальный способ применения может создавать трудности для некоторых групп пациентов, а также может быть ассоциирован с постинъекционными осложнениями, такими как боль, отек, покраснение, гематомы в месте введения.

Известен способ лечения РИКР, включающий фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активных ингредиентов проантоцианидины, глицирретиновую кислоту и телместеин в смеси с подходящим носителем [Патент RU № 2320362C2, 2002]. Предпочтительное воплощение относится к фармацевтическим композициям, дополнительно содержащим гиалуроновую кислоту. К недостаткам данного метода можно отнести низкую эффективность: исследование показало, что применение эмульсии на основе гиалуроновой кислоты статистически не снижает частоту формирования или тяжесть РИКР по сравнению с контрольной группой [Pinnix C, Perkins GH, Strom EA, et al. Topical hyaluronic acid vs. standard of care for the prevention of radiation dermatitis after adjuvant radiotherapy for breast cancer: single-blind randomized phase III clinical trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012;83(4):1089-1094].

Известен способ лечения и профилактики местных лучевых реакций на коже путем нанесения на область повреждения препарата фитоэкдистероидов в виде 0,01-0,001% мази на вазелин-ланолиновой основе (4: 1-9:1) или нанесением вышеуказанной мази на участки кожи, подвергающиеся лучевому воздействию с профилактической целью [Патент RU2214830C2, 2001]. Недостатками изобретения изолированность воздействия и невозможность подействовать на несколько направлений патогенеза.

Кроме этого, для лечения РИРК также могут применяться наружные лекарственные средства с химопсином, метилурациловой мазью, антисептическими растворами, системными ингибиторами протеаз и антигистаминными препаратами. Однако согласно данным рандомизированных исследований данные методики не показали преимущества, или оно было незначительным в сравнении с плацебо контролем.

К общим недостаткам всех вышеописанных методов можно так же отнести длительность лечения, воздействие только на один этап формирования РИКР (купирование непосредственно процессов повреждения – фаза деструкции, или стимулирования процессов регенерации кожи – фазу репарации), высокую вероятность возникновения токсико-аллергических реакций в виду использования в составах потенциально аллергенных компонентов, низкую доступность для пациентов: многоэтапное производство, высокая себестоимость компонентов фармацевтической композиции. В завершение, сложные композитные составы и отдельные их компоненты могут обладать нежелательным действием на клетки опухолей, снижая их радиочувствительность, что неизменно приведет к снижению эффективности лучевой терапии и лечения основного заболевания.

Таким образом, несмотря на наличие достаточного количества используемых способов лечения РИКР, остается несомненной целесообразность разработки эффективного и безопасного терапевтического алгоритма для лечения РИКР, который позволит минимизировать нежелательные эффекты ионизирующего излучения, не влияя на эффективность проводимой лучевой терапии.

Наиболее близким к предлагаемому способу лечения РИКР является способ лечения, включающий нанесение на очаги поражения пленкообразующего силиконового геля [Ahn S, Sung K, Kim HJ, et al. Reducing Radiation Dermatitis Using a Film-forming Silicone Gel During Breast Radiotherapy: A Pilot Randomized-controlled Trial. In Vivo. 2020;34(1):413-422].

Согласно способу прототипу, препарат следует наносить не менее двух раз в день, начиная с первого дня ЛТ и в течение 4 недель после завершения курса.

В исследовании Chan et al. конце лечения кожные реакции II степени тяжести были выявлены у 80% пациентов в исследуемой группе и III степени у 28%, по сравнению с 91% и 45% соответственно в контрольной группе [Chan, Raymond J., et al. "A single-blind, randomised controlled trial of StrataXRT®–A silicone-based film-forming gel dressing for prophylaxis and management of radiation dermatitis in patients with head and neck cancer." Radiotherapy and Oncology 139 (2019): 72-78].

Предложенный метод доказал свою эффективность, однако не лишен ряда недостатков. К ограничениям применения данного метода относятся сложности в равномерном распределении препарата на крупные анатомические области при большой площади поражения. Ввиду низкой проницаемости силикона, использование топических силикогелей ассоциировано с формированием НЯ, таких как гипертермия, мацерация эпидермиса, формирование аллергических реакций и контактного дерматита. Применение силиконовых гелей может вызывать субъективный дискомфорт у пациентов: чувство зуда, появление неприятного запаха в виду усиления активности потовых желез. Наконец, для препаратов на основе силикона, согласно данным литературы, описан болюсный эффект при проведении ЛТ, что может приводить к неравномерному усилению доставляемой дозы ионизирующего излучения.

Технический результат настоящего изобретения заключается в повышении эффективности лечения, проявляющейся в снижении степени интенсивности эритемы, инфильтрации и мокнутия на более ранних сроках применения терапевтической схемы, снижение частоты нежелательных явлений, улучшения субъективной переносимости и сокращения сроков лечения радиоиндуциованных кожных реакций за счет поэтапного нанесения геля, имеющего в составе троксерутин 2% и триэтаноламин 0.07%, в сочетании с применением гидроколлоидного окклюзивного геля.

Этот результат достигается тем, что в известном способе лечения радиоиндуцированных кожных реакций у пациентов получающих лучевую терапию, включающем нанесение на пораженный участок кожи геля, согласно изобретению, в качестве последнего используют гель, содержащий 2% троксерутина и 0,7% триэтаноламина, который наносят в соответствии со шкалой FTU на чистую сухую кожу пораженного участка, затем, после высыхания последнего, наносят гидроколлоидный гель, и такое поэтапное последовательное нанесение препаратов начинают при формировании транзиторной эритемы и осуществляют дважды в день с 8-часовым интервалом на протяжении всего курса лучевой терапии, а также продолжая такое лечение до исчезновения симптомов радиоиндуцированных кожных реакций у пациентов, но не менее 14 дней после окончания курса лучевой терапии.

В зависимости от локализации очага клинических проявлений РИКР и площади высыпаний определяется количество гидрогеля и вазоконстриктора в соответствии со шкалой FTU (одна единица фаланги пальца FTU – это количество наносимого геля, который выдавливается из стандартной тубы на дистальную фалангу пальца кисти пациента. Предполагается, что отверстие тубы (сопло) имеет стандартный диаметр 5 мм. Одной FTU достаточно для лечения площади кожи в два раза больше площади ладони взрослого человека).

Технический результат заявленного способа достигается сочетанием антиоксидантного, противовоспалительного, дезинфицирующего и эпителизирующего эффектов препаратов при этапном нанесении лекарственных средств на кожу в очаге поражения.

Основу патофизиологических реакций РИКР формирует радиационное поражение стволовых и пролиферирующих клеток эпидермиса, а также повреждение эндотелия, эластической и мышечной оболочек сосудов. Смысл этой патогенетической терапии заключается в снижении концентрации гидроксид ионов в очаге поражения, стимуляции пролиферативной активности клеток эпидермиса, протективном воздействии на базальные кератиноциты и эндотелиоциты, незамедлительную и стойкую констрикцию сосудов, снижении проницаемости сосудистой стенки.

Троксерутин (витамин P4, TRX) представляет собой полусинтетический биофлавоноид, применяемый как системно, так и топически в качестве венотонизирующего и ангиопротивного средства. Однако имеется ряд публикации, подтверждающего эффективность применения троксерутина при лечении различных заболеваний, связанных с окислительным стрессом [Panat N. A. et al. Troxerutin, a plant flavonoid, protects cells against oxidative stress-induced cell death through radical scavenging mechanism //Food chemistry. – 2016. – Т. 194. – С. 32-45]. Препарат уменьшает проницаемость и ломкость капилляров, предотвращает повреждение базальной мембраны эндотелиальных клеток, что снижает степень выраженности симптомов эритемы и отека. Увеличение плотности сосудистой стенки уменьшает экссудацию жидкой части плазмы и диапедез клеток крови, а это, в свою очередь, препятствует формированию хронического воспаления в очаге поражения. Троксерутин характеризуется выраженным антиоксидантным и антиапоптотическим действие действием: обладает способностью активировать как ферментативные, так и неферментативные механизмы антиоксидантной защиты, снижая степень окислительного повреждения [Zamanian M, Bazmandegan G, Sureda A, Sobarzo-Sanchez E, Yousefi-Manesh H, Shirooie S. The Protective Roles and Molecular Mechanisms of Troxerutin (Vitamin P4) for the Treatment of Chronic Diseases: A Mechanistic Review. Curr Neuropharmacol. 2021;19(1):97-110]. Препарат устраняет свободные радикалы, защищает эпителиальные клетки и фибробласты от индуцированного апоптоза, некроза и митотической гибели, ингибирует радиационно-индуцированное повреждение ДНК [Subastri A., Harikrishna K., Sureshkumar M., Alshammari G.M., Aristatile B., Thirunavukkarasu C. Effect of troxerutin on 2-aminoanthracene and DNA interaction and its anti-mutagenic property].

Триэтаноламин (троламин) представляет используется в качестве подщелачивающего агента, поверхностно-активного вещества и противоиона в фармацевтических препаратах. Традиционно он не считается активным фармакологическим ингредиентом и поэтому не имеет официальных показаний. Однако ряд исследований показали противовоспалительную и антиоксидантную активность троламина. Действие троламина на клетки кожи способствует снижению вазодилатации, уменьшению отека и усилению пролиферации кератиноцитов [Abbas H, Bensadoun RJ. Trolamine emulsion for the prevention of radiation dermatitis in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck. Support Care Cancer. 2012 Jan;20(1):185-90].

Гидроколлоиды представляют собой аморфные гели, обладающие низкой реакционной способностью. Гидроколлоидный гель образует тонкий, водонепроницаемый защитный слой, который при этом проницаем для осуществления газообмена. Сформировавшаяся пленка не формирует болюсного эффекта, при этом защищает поврежденный эпидермис от агрессивного воздействия окружающей среды, а также препятствует трансэпидермальной потери жидкости, формируя оптимальные условия для заживления ран во влажной среде. Гидроколлоидная пленка, будучи частично проницаемой для газов, создает область низкого напряжения кислорода на поверхности очага поражения, стимулируя ангиогенез и ускоряя рост грануляционной ткани. Это позволяет кератиноцитам, пролиферировать не реагируя на внешний стресс, ускоряя процессы регенерации эпидермиса. Герметичное покрытие гидрогелем раневой поверхности позволяет также значительно снизить риск вторичного инфицирования в очаге поражения. В дополнение, пленка создает окклюзивный эффект, что увеличивает глубину проникновения троксерутина и защищает молекулы активного вещества от воздействия окружающей среды, продлевая время существования молекул. Таким образом, сочетанное действие гелей обеспечивает кумулятивный эффект, направленный на комплексное действие в отношении патогенеза РИКР.

На фоне курса тотального облучения кожи быстрыми электронами по поводу первичной анапластической лимфомы кожи у пациента развились распространенные патологические высыпания по типу радиодерматита с преимущественной локализацией в локализации основного заболевания - области нижних конечностей. При этом пациент параллельно использовал препарат троксерутин 2% по назначению флеболога по поводу перенесенного поверхностного тромбофлебита вен левой ноги. По достижении суммарной очаговой дозы (СОД 12Гр) у пациента начали нарастать проявления РИКР. Примечательным фактом оказался фокусный характер и полиморфизм клинических проявлений радиационного дерматита. На анатомических областях, подвергающихся обработке троксерутином, клинические проявления РИКР практически отсутствовали: транзиторная эритема и гиперемия разрешались разительно быстрее, отсутствовали очаги инфильтрации и мацерации. В то же время на правой конечности отмечались симптомы, позволяющие, интерпретировать патологический процесс как РИКР III степени тяжести: стойкая гиперемия и отек, фокусы влажной десквамации и эрозирования. Данный феномен противоречил первоначальным прогнозам, так как в виду значительного нарушения кровообращения левой ноги, именно в данной анатомической области ожидалось нарушение регенерации тканей и более острый и выраженный ответ на воздействие ионизирующего излучения.

Анализируя произошедшее, мы сформировали гипотезу, что воздействие на основные звенья патогенеза РИКР: оксидативный стресс и стойкую вазодилатацию в очаге поражения, будет способствовать клинически значимому снижению степени выраженности РИКР. С целью усиления действия лекарственной молекулы было принято решение использовать гель в сочетании с окклюзивной гидроколлоидной пленкой. Доказательства эффективности проводятся на основании данных, полученных при апробации заявляемого способа. Оценка эффективности проводилась в соответствии с CTCAE ver. 4.03 (Медицинский словарь по нормативно-правовой деятельности; MedDRA v12.0 Код 10061103, Лучевой дерматит):

Степень 1: слабая эритема или сухое шелушение. Оценка требует сравнения с фотографией до лечения и подтверждения поля облучения.

Степень 2: эритема от умеренной до выраженной; очаговое влажное шелушение, в основном ограниченное; умеренный отек. Чтобы отличить степень 2 от степени 1, самым простым признаком является «влажное шелушение». Что касается степени эритемы, для формирования консенсуса часто требуется обсуждение между экспертами.

Степень 3: влажное шелушение в других областях, кроме кожных складок; кровотечение, вызванное незначительной травмой или ссадиной.

Степень 4: опасные для жизни последствия; некроз кожи или изъязвление всей толщи дермы; спонтанное кровотечение из пораженного участка; показана пересадка кожи. В клинических испытаниях и на практике дерматит 4 степени редко встречается при лучевой терапии. Признаком, отличающим дерматит 4 степени от дерматита 3 степени, является необратимое повреждение кожи. Лучевую терапию (или химиолучевую терапию) следует прервать или отложить в случае дерматита 3-4 степени.

С целью объективизации оценки дополнительно использовались инструментальные методики: оценка степени выраженности эритемы и трансэпидермальной потери жидкости при помощи методов мексаметрии, корнеометрии и термометрии.

Сущность способа поясняется примерами.

Пример 1

Пациентка А., 1968 г.р., с диагнозом: первичная Т-клеточная анапластическая лимфома кожи Т2aN1aM0B0. Была проведена лучевая терапия в виде тотального облучения кожи электронным излучением энергией 6 МэВ с экранированием лица РОД 2Гр. При достижении СОД 10Гр пациентка стала отмечать появление клинических симптомов РИКР в области локализации высыпаний основного заболевания, характеризующихся стойким эритематозным пятном с чёткими границами, округлой формы, слегка инфильтрированным, размером 7х9 см. На поверхности пятна имелась солидная эрозия, возникшая на месте разрушенного пузыря. По краям эрозии определялись обрывки покрышки пузыря, дно эрозии было покрыто свежими грануляциями с белым налётом. Непосредственно в области эрозии имелись признаки мокнутия. По периферии пятна, в непосредственной к нему близости имелись множественные папулы, красного цвета, диаметром около 2 мм. Через 10 дней применения эмолента с содержанием мочевины 10% в область эрозии через несколько сеансов ЛТ отмечалось усиление мацерации в очаге поражения, интенсивность гиперимии значительно увеличилась. Пациентке была назначена терапевтическая схема с использованием троксерутин 2% гель на очаги поражения и затем гидроколлоидный гель через 10 минут после полного высыхания троксерутина 2 раза в сутки. На фоне лечения проводимого лечения высыпания разрешились в течение 14 дней. При этом пациентке, после получения информированного согласия, дважды выполнялась диагностическая биопсия из очага поражения с дальнейшим патоморфологическим исследованием: на фоне применения эмолента с мочевиной 10%, и в дальнейшем на фоне 5-дневного применения заявленной схемы лечения. Биоптат кожи, обработанный по заявленной схеме, гистологические демонстрировал значительную вазоконстрикцию, менее выраженный плазматический выпот, более выраженное созревание эпидермиса, большее количество коллагена и формирование грануляционной ткани. Терапия заявленной схемой была ассоциирована с более интенсивной инфильтрацией макрофагов и низким присутствием нейтрофилов на ранних стадиях заживления.

Пример 2

Пациентка К., 1961 г.р., с диагнозом: грибовидный микоз, поздняя стадия Т2bN1aM0B0. Было рекомендовано проведение тотального облучения кожи электронным излучением энергией 6 МэВ с экранированием лица, в режиме обычного фракционирования до СОД 36Гр. На первых этапах ЛТ сопутствующая терапия не применялась.

Через две недели после начала курса ЛТ у пациентки на коже кистей, ступней, паховых складок и складок под молочными железами сформировались эритематозные пятна, пузыри, вскрывающиеся с формированием эрозий, покрытых серозными и геморрагическими корками. Клинические проявления соответствовали клиническому диагнозу: Лучевой дерматит II степени (по классификации CTCAE v 4.0).

Через несколько дней характер высыпаний изменился, на месте пузырей сформировались множественные эрозии, склонных к слиянию в очаги диаметром до 10 см. Общесоматическое состояние значительно ухудшилось, пациентка жаловалась на болевые ощущения умеренной степени интенсивности в местах высыпаний, общую слабость, повышенную утомляемость. Ввиду нарастающих симптомов радиационного дерматита, риска вторичного инфицирования, было принято решение о досрочном прекращении курса лучевой терапии при достижении СОД 30 Гр. На фоне прекращения курса тотального облучения кожи отмечалось прогрессирование патологического процесса, приобретшего торпидный характер, высыпания сопровождались интенсивным жжением и значительным зудом (8 баллов по шкале ВАШ), что соответствует лучевому дерматиту III степени (по CTCAE v 4.0).

По поводу РИКР пациентке была назначена терапия: троксерутин 2% гель на очаги поражения и затем гидроколлоидный гель через 10 минут после полного высыхания троксерутина 2 раза в сутки. На фоне десятидневного применения вышеописанной схемы была достигнута реконвалесценция в течении кожного процесса в виде полного разрешения элементов кожной сыпи без поствоспалительной гиперпигментации.

Суммарно заявленным способом мы пролечили 14 пациентов с РИКР, сформировавшихся как НЯ при проведении тотального облечения кожи быстрыми электронами. В группе отмечалось статистически значимое по сравнению с группой плацебо-контроль снижение удельной доли тяжелых форм РИКР, а также сокращение сроков разрешения высыпаний и реконвалесценции.

Таким образом, заявляемый способ лечения пациентов с РИКР позволяет:

• избежать риска развития тяжёлых последствий РИКР и проводить лучевую терапию в полном объёме, что позволяет сделать вывод о соответствии предлагаемого способа критерию "промышленная применимость";

• повысить эффективность лечения больных с РИКР на 63,6%, по сравнению с прототипом, проявляющуюся в снижении степени инфильтрации, эритемы и мокнутия на более ранней стадии лечения, а именно на 13 дней раньше, чем в прототипе;

• сократить длительность лечения на 4 месяца при выполнении максимального количества аппликаций.

Способ обеспечивает повышение эффективности лечения, улучшение переносимости и ускорение курса лечения.

Способ лечения относится к медицине, а именно к дерматологии, радиологии и применяется при лечении радиоиндуцированных кожных реакций у пациентов получающих лучевую терапию. Используют гель, содержащий 2% троксерутина и 0,7% триэтаноламина, который наносят в соответствии со шкалой FTU на чистую сухую кожу пораженного участка. После высыхания геля, наносят гидроколлоидный гель, и такое поэтапное последовательное нанесение препаратов начинают при формировании транзиторной эритемы и осуществляют дважды в день с 8-часовым интервалом на протяжении всего курса лучевой терапии, также продолжая такое лечение до исчезновения симптомов радиоиндуцированных кожных реакций у пациентов, но не менее 14 дней после окончания курса лучевой терапии. Способ обеспечивает повышение эффективности лечения, улучшение переносимости и сокращение сроков лечения. 2 пр.

Способ лечения радиоиндуцированных кожных реакций у пациентов, получающих лучевую терапию, включающий нанесение на пораженный участок кожи геля, отличающийся тем, что используют гель, содержащий 2% троксерутина и 0,7% триэтаноламина, который наносят в соответствии со шкалой FTU на чистую сухую кожу пораженного участка, затем, после высыхания геля, наносят гидроколлоидный гель, и такое поэтапное последовательное нанесение препаратов начинают при формировании транзиторной эритемы и осуществляют дважды в день с 8-часовым интервалом на протяжении всего курса лучевой терапии, а также продолжая такое лечение до исчезновения симптомов радиоиндуцированных кожных реакций у пациентов, но не менее 14 дней после окончания курса лучевой терапии.