СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАПСУЛ ДИКЛОФЕНАКА Российский патент 2016 года по МПК A61K31/196 A61K47/00 A61K9/16 A61K9/48 A61J3/07 A61P29/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтическому производству, и касается способа получения капсул диклофенака.

Важным условием эффективности лечения воспалительных заболеваний является учет особенностей фармакокинетики препаратов, в частности, такого параметра, как биодоступность (БД).

Растворимость лекарственных веществ (ЛВ) является одним из важных параметров достижения желаемой концентрации ЛВ в системном кровотоке для получения требуемого фармакологического эффекта. Она в значительной степени характеризует фармакологическую активность ЛВ и используется для неэкспериментального прогнозирования его БД.

Известно противовоспалительное средство и способ его получения (Патент РФ 2206317, опубл. 20.06.2003). Средство выполнено в форме таблетки, покрытой оболочкой, которая содержит диклофенак натрия, аэросил А-300, крахмал картофельный, стеарат кальция, коллидон CL-M, целлюлозу микрокристаллическую при определенном соотношении компонентов, а ядро таблетки покрыто кишечнорастворимой оболочкой, полученной из водной суспензии, содержащей колликут МАЕ 100Р, коллидон 30, оксид железа (III), пропиленгликоль, тальк, титана двуокись при определенном соотношении компонентов.

Предлагаемый способ приемлем только для порошкообразных, хорошо растворимых в воде ЛВ и не подходит для введения в твердые ЛФ порошка малорастворимой в воде несолевой формы диклофенака. Использование солевых форм ЛВ решает проблему их растворимости, однако ухудшает их всасываемость. Солевые (ионизированные) формы ЛФ при растворении диссоциируют - образуют ионы. Известно, что солевые (ионизированные) формы хуже преодолевают биологические мембраны.

Известны капсулы Диклофенак - Ратиофарм ретард производства «Ратиофарм» (Германия), содержащие 0,100 г диклофенака, в качестве вспомогательных веществ (ВВ): лактозы моногидрат, целлюлозу микрокристаллическую и натрия карбоксиметилцеллюлозу, оболочка состоит из титана диоксида (Е171), железа оксида желтого (Е172), железа оксида красного (Е172), желатина, воды очищенной. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна»: 2012.-1216 с.).

К недостаткам указанных капсул можно отнести высокую дозу ЛВ, что косвенно сопряжено с более выраженными нежелательными побочными реакциями ЛВ на организм. ЛВ представлено солевой формой - диклофенаком натрия, которая хуже преодолевает биологические мембраны вследствие наличия заряда в молекуле. В состав указанных капсул входят полимерные вещества, однако их функции не связаны с ролью полимера-носителя твердой дисперсии, направленного на модификацию биофармацевтических свойств ЛВ.

Задачей изобретения является повышение фармацевтической биодоступности несолевой формы диклофенака.

Поставленная задача решается способом получения капсул диклофенака, заключающимся в том, что смесь диклофенака и полиэтиленгликоля с молекулярной массой 2000±400 при соотношении компонентов по массе 1:1-1,5 растворяют в этаноле при соотношении по массе смеси и этанола 1:0,3-0,6 при температуре 80±5°C, полученным раствором при соотношении по массе 1:1,75-2 гранулируют смесь вспомогательных веществ: коллидона 90F, полипласдона XL, крахмала-1500, лактозы, микрокристаллической целлюлозы-101, взятых в соотношении по массе (1:1,9-2,0; 4,6-11,7; 11,7-12,0; 36,0-36,1), в полученный гранулят вносят магния стеарат в количестве 0,5-1,5% и аэросил марки 300 в количестве 2,5-7,5% от массы гранулята, гранулят дозируют в твердые желатиновые кислотоустойчивые капсулы.

Практически способ осуществляют следующим образом.

Диклофенак и полиэтиленгликоль (ПЭГ) с молекулярной массой 2000±400 смешивают при соотношении 1:1-1,5. Смесь диклофенака и ПЭГ растворяют в спирте этиловом при соотношении по массе смеси и этанола 1:0,3-0,6 при температуре 80±5°C. Полученным раствором при соотношении по массе 1:1,75-2 гранулируют смесь вспомогательных веществ: коллидона 90F, полипласдона XL, крахмала-1500, лактозы, микрокристаллической целлюлозы-101, взятых в соотношении по массе (1:1,9-2,0; 4,6-11,7; 11,7-12,0; 36,0-36,1).

Подбор вспомогательных веществ осуществлялся на основании придания грануляту и капсулам требуемых технологических характеристик с учетом способа получения гранулята. Полученный гранулят опудривают антифрикционными веществами: магния стеаратом в количестве 0,5-1,5% и аэросилом марки 300 в количестве 2,5-7,5% от массы гранулята. Далее гранулят дозируют в твердые желатиновые кислотоустойчивые капсулы типа Coni-snap марки DrCaps Capsugel (Индия) размера 0. Капсулы фасуют в герметичные упаковки (тубусы с колпачком).

Изобретение иллюстрируется ниже приведенным примером.

ПРИМЕР

67,0 г диклофенака, 100,5 г ПЭГ-2000 растворяют в 79,3 мл спирта этилового при температуре 80±5°C.

В продуктовый контейнер установки для грануляции BOSCH «Mycrolab» (Германия) загружают смесь порошков, предварительно измельченных и последовательно просеянных через сита с диаметром отверстий 250 µ и 45 µ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия); фракции частиц более 250 µ и менее 45 µ не гранулируют, состоящую из вспомогательных веществ: лактозы - 115,60 г, крахмала-1500 - 46,10 г, микрокристаллической целлюлозы-101 - 363,0 г, полипласдонаXL - 20,30 г, коллидона 90F - 10,00 г. Далее проводят гранулирование смеси порошков полученным спиртовым раствором, нагретым до 80±5°C.

В полученный гранулят вводят антрифрикционные вещества - магния стерат в количестве 7,50 г аэросил марки 300 в количестве 36,10 г. Затем гранулят дозируют в твердые желатиновые кислотоустойчивые капсулы типа Coni-snap марки DrCaps Capsugel (Индия) размера 0 и получают капсулу массой 0,401 г.

Показатели качества полученного гранулята представлены в таблице 1. Как видно из полученных данных, все основные характеристики разработанного гранулята соответствуют общепринятым нормам.

Технологические характеристики разработанных капсул диклофенака представлены в таблице 2.

Результаты растворения диклофенака из разработанных капсул представлены в таблице 3.

Тест растворения из разработанных капсул проводится в соответствии с ОФС 42-0135-09ГФ XII. Поскольку разработанные капсулы являются кислотоустойчивыми, проведение теста растворения подразумевает наличие 120-минутной кислотной и 60-минутной щелочной стадий растворения. Как видно из данных, представленных в таблице 3, щелочная стадия процесса растворения начинается с момента раскрытия капсул и на 45 минуте щелочной стадии концентрация диклофенака в растворе составляет 98%, что значительно превышает 75% высвобождение ЛВ из ЛФ, согласно ОФС 42-0135-09ГФ XII. Предложенный способ получения капсул позволяют повысить БД несолевой формы диклофенака.

Предложен способ получения капсул диклофенака. Смесь диклофенака и полиэтиленгликоля с молекулярной массой 2000±400 при соотношении компонентов по массе 1:1-1,5 растворяют в этаноле при соотношении по массе смеси и этанола 1:0,3-0,6 при температуре 80±5°C. Полученным раствором при соотношении по массе 1:1,75-2 гранулируют смесь вспомогательных веществ: коллидона 90F, полипласдона XL, крахмала-1500, лактозы, микрокристаллической целлюлозы-101, взятых в соотношении по массе (1:1,9-2,0; 4,6-11,7; 11,7-12,0; 36,0-36,1). В полученный гранулят вносят магния стеарат в количестве 0,5-1,5% и аэросил марки 300 в количестве 2,5-7,5% от массы гранулята. Гранулят дозируют в твердые желатиновые кислотоустойчивые капсулы. Способ получения капсул по изобретению позволяет повысить биодоступность несолевой формы диклофенака. 3 табл.

Способ получения капсул диклофенака, заключающийся в том, что смесь диклофенака и полиэтиленгликоля с молекулярной массой 2000±400 при соотношении компонентов по массе 1:1-1,5 растворяют в этаноле при соотношении по массе смеси и этанола 1:0,3-0,6 при температуре 80±5°C, полученным раствором при соотношении по массе 1:1,75-2 гранулируют смесь вспомогательных веществ: коллидона 90F, полипласдона XL, крахмала-1500, лактозы, микрокристаллической целлюлозы-101, взятых в соотношении по массе (1:1,9-2,0; 4,6-11,7; 11,7-12,0; 36,0-36,1), в полученный гранулят вносят магния стеарат в количестве 0,5-1,5% и аэросил марки 300 в количестве 2,5-7,5% от массы гранулята, гранулят дозируют в твердые желатиновые кислотоустойчивые капсулы.