СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛА ГЕПТАГИДРАТА 5'-ГУАНИЛАТА ДИНАТРИЯ Российский патент 2023 года по МПК C07H19/20 

Область техники

Изобретение относится к способу получения кристаллов гептагидрата 5'-гуанилата динатрия. В частности, изобретение относится к способу получения кристаллов гептагидрата 5'-гуанилата динатрия путем концентрированной кристаллизации без использования органического растворителя.

Уровень техники

Общеизвестно, что кристаллы 5'-гуанилата динатрия имеют аморфную форму, пластинчатую форму тетрагидрата и столбчатую форму гептагидрата. Поскольку кристаллы аморфной фазы трудно отделить путем разделения твердой и жидкой фаз, транспортировать и хранить их, в промышленности главным образом используют гептагидратную форму.

В промышленном способе получения кристаллов используют гидрофильный органический растворитель, такой как метанол, этанол и т.д., который представляет собой антирастворитель на спиртовой основе.

Способ кристаллизации с использованием органического растворителя приводит к тому, что кристаллы имеют остаточный гидрофильный органический растворитель даже после высушивания, что вызывает беспокойство у потребителей. Кроме того, в ходе регенерации гидрофильного органического растворителя, используемого в процессе, необходимо получить его высокой чистоты, что требует больших затрат, включая инвестиции в ректификационную колонну и связанные с этим расходы на энергию, а также затраты на взрывозащиту для безопасности рабочих.

Соответственно, авторы изобретения провели эксперименты по усовершенствованию вышеуказанного способа и обнаружили, что кристаллы гептагидрата 5'-гуанилата динатрия могут быть получены без использования органического растворителя, тем самым завершив настоящее изобретение.

Описание вариантов воплощения

Техническая проблема

В одном аспекте предложен способ получения кристаллов гептагидрата 5'-гуанилата динатрия, включающий смешивание водного раствора соли и водного раствора 5'-гуаниловой кислоты с образованием аморфных твердых веществ в смешанном растворе; и добавление затравочных кристаллов к смешанному раствору с образованием кристаллов гептагидрата 5'-гуанилата динатрия, при этом добавление затравочных кристаллов осуществляют при поддержании температуры от 25°С до 45°С.

Решение проблемы

В одном аспекте предложен способ получения кристаллов гептагидрата 5'-гуанилата динатрия, включающий смешивание водного раствора соли и водного раствора 5'-гуаниловой кислоты с образованием аморфных твердых веществ в смешанном растворе; и добавление затравочных кристаллов к смешанному раствору с образованием кристаллов гептагидрата 5'-гуанилата динатрия, при этом добавление затравочных кристаллов осуществляют при поддержании температуры от 25°С до 45°С.

В указанном способе водный раствор соли может иметь рН от 7 до 10. Добавление можно проводить, поддерживая температуру смешанного раствора на уровне от 25°С до 45°С.

Водный раствор соли может иметь любую концентрацию соли, так, что при его смешивании с водным раствором 5'-гуаниловой кислоты образуется смешанный раствор, имеющий концентрацию соли от 160 г/л до 360 г/л. Например, водный раствор соли может представлять собой водный раствор с концентрацией соли от 200 г/л до 400 г/л.

Водный раствор 5'-гуаниловой кислоты можно приготовить добавлением 5'-гуаниловой кислоты к воде. Водный раствор 5'-гуаниловой кислоты может представлять собой водный раствор с концентрацией 5'-гуаниловой кислоты от 50 г/л до 400 г/л. Водный раствор 5'-гуаниловой кислоты может включать соль, например, это может быть водный раствор 5'-гуанилата динатрия. Водный раствор 5'-гуаниловой кислоты может включать растворы, полученные с использованием микробиологической культуры. Те, что получены с использованием микробиологической культуры, могут представлять собой супернатант, полученный путем удаления клеток из микробиологической культуры, включающей 5'-гуаниловую кислоту. Те, что получены с использованием микробиологической культуры, могут быть получены путем очистки супернатанта с использованием ионообменной хроматографии или активированного угля. Очистка с использованием активированного угля может включать смешивание активированного угля и культуры, что позволяет связать примеси с активированным углем, и удалить их из смеси вместе с активированным углем, с которым примеси были связаны.

В способе смешивание водного раствора 5'-гуаниловой кислоты можно проводить до тех пор, пока концентрация соли в смешанном растворе не станет от 160 г/л до 360 г/л. Смешивание водного раствора 5'-гуаниловой кислоты можно проводить до тех пор, пока концентрация NaCl в смешанном растворе не станет от 160 г/л до 360 г/л.

В способе образование аморфных твердых веществ может включать сушку смешанного раствора так, что концентрация соли становится от 160 г/л до 360 г/л. Смешивание водного раствора 5'-гуаниловой кислоты может включать добавление водного раствора частями. Добавление может быть добавлением по каплям. Добавление может быть выполнено на протяжении от 1 минуты до 1000 минут. Смешивание водного раствора 5'-гуаниловой кислоты можно проводить при перемешивании.

Используемый здесь термин «аморфное твердое вещество» относится к белому твердому веществу, которое не имеет какой-либо кристаллической формы, такой как кристалл, но выпадает в осадок случайным образом. Аморфные твердые вещества плавают в растворе и имеют непрозрачную, неправильную и матовую форму, поскольку они аморфны. Когда это аморфное твердое вещество высушивают, оно может быть идентифицировано как ангидрид при анализе его гидратов.

В способе добавление затравочных кристаллов можно проводить при поддержании температуры смешанного раствора на уровне от 25°С до 45°С. Затравочные кристаллы могут включать кристаллы гептагидрата 5'-гуанилата динатрия. Добавление затравочных кристаллов можно осуществлять при перемешивании в реакторе. Добавление затравочных кристаллов может представлять собой добавление кристаллов частями. Добавление может быть добавлением по каплям. Добавление может быть выполнено на протяжении от 1 минуты до 1000 минут. Количество добавляемых затравочных кристаллов может быть рассчитано по массе 5'-гуанилата в смешанном растворе водного раствора 5'-гуаниловой кислоты и водного раствора соли. Количество добавляемых затравочных кристаллов может составлять от 0,1 массовой части до 5,5 массовых частей или от 0,1 массовой части до 5,0 массовых частей в расчете на 100 массовых частей 5'-гуанилата. 5'-гуанилат может представлять собой, например, 5'-гуанилат динатрия.

Способ может дополнительно включать охлаждение раствора, содержащего образовавшиеся кристаллы после образования кристаллов гептагидрата 5'-гуанилата динатрия. Охлаждение можно проводить при 25°С или ниже, например, при температуре от 4°С до 25°С, от 4°С до 20°С, от 4°С до 15°С, от 4°С до 10°С, от 10°С до 25°С, от 15°С до 25°С или от 10°С до 20°С.

Способ может дополнительно включать отделение кристаллов от раствора, содержащего образовавшиеся кристаллы после образования кристаллов гептагидрата 5'-гуанилата динатрия. Отделение можно проводить центрифугированием или фильтрованием. Центрифугирование можно проводить при ускорении от 100 xg до 1000 xg. Центрифугирование можно проводить на протяжении от 1 минуты до 30 минут. Фильтрацию можно проводить с использованием фильтра от 0,22 мкм до 200 мкм.

В способе водный раствор соли может представлять собой водный раствор соли металла. Другими словами, соль водного раствора соли может быть солью металла. Соль металла может включать соль щелочного металла. Соль щелочного металла может представлять собой натрийс о держащую соль. Соль щелочного металла может представлять собой NaCl, KCl, Ka₂CO₃, NaHCO₃ или Na₂CO₃.

Вариант осуществления может предусматривать способ получения кристаллов гептагидрата 5'-гуанилата динатрия, включающий образование аморфных твердых веществ в смешанном растворе путем смешивания водного раствора соли и водного раствора 5'-гуаниловой кислоты так, что концентрация соли в смешанном растворе становится от 160 г/л до 360 г/л; и образование кристаллов гептагидрата 5'-гуанилата динатрия путем добавления затравочных кристаллов к смешанному раствору, при этом температура смешанного раствора может составлять от 25°С до 45°С. Водный раствор соли может представлять собой водный раствор соли с концентрацией от 200 г/л до 400 г/л. Водный раствор 5'-гуаниловой кислоты может представлять собой водный раствор 5'-гуаниловой кислоты с концентрацией от 50 г/л до 400 г/л. Водный раствор соли может иметь рН от 7 до 10. Затравочные кристаллы могут представлять собой кристаллы гептагидрата 5'-гуанилата динатрия. Водный раствор 5'-гуаниловой кислоты может включать растворы, полученные с использованием микробиологической культуры. Водный раствор 5'-гуаниловой кислоты может включать культуру, полученную с использованием микробиологической культуры, или культуральный супернатант, полученный путем удаления из него клеток, или очищенную от него 5'-гуаниловую кислоту. Микроорганизм может быть способен продуцировать 5'-гуаниловую кислоту.

Количество добавляемых затравочных кристаллов может составлять от 0,1 массовой части до 5,5 массовых частей в расчете на 100 массовых частей 5'-гуанилата, образованного в смешанном растворе. Соль может представлять собой NaCl. 5'-гуанилат может представлять собой, например, 5'-гуанилат динатрия.

Вариант осуществления может предусматривать способ получения кристаллов гептагидрата 5'-гуанилата динатрия, включающий образование аморфных твердых веществ в смешанном растворе, который готовят путем смешивания водного раствора NaCl и водного раствора 5'-гуаниловой кислоты так, что концентрация соли в смешанном растворе становится от 160 г/л до 360 г/л; и образование кристаллов гептагидрата 5'-гуанилата динатрия путем добавления к смешанному раствору кристаллов гептагидрата 5'-гуанилата динатрия в качестве затравочных кристаллов в количестве от 0,1 до 5,5 массовых частей в расчете на 100 массовых частей 5'-гуанилата, образованного в смешанном растворе, при этом температура смешанного раствора может составлять от 25°С до 45°С. Водный раствор соли может представлять собой водный раствор соли с концентрацией от 200 г/л до 400 г/л. Водный раствор 5'-гуаниловой кислоты может представлять собой водный раствор 5'-гуаниловой кислоты с концентрацией от 50 г/л до 400 г/л. Водный раствор соли может иметь рН от 7 до 10. Водный раствор 5'-гуаниловой кислоты может включать раствор, полученный с использованием микробиологической культуры. Водный раствор 5'-гуаниловой кислоты может включать культуру, полученную микробиологической культурой, или культуральный супернатант, полученный путем удаления из него клеток, или очищенную от него 5'-гуаниловую кислоту. Микроорганизм может быть способен продуцировать 5'-гуаниловую кислоту. Количество добавляемых затравочных кристаллов может составлять от 0,1 массовой части до 5,5 массовых частей в расчете на 100 массовых частей 5'-гуанилата.

Преимущества изобретения

Согласно способу получения кристаллов гептагидрата 5'-гуанилата динатрия из водного раствора 5'-гуаниловой кислоты в соответствии с аспектом настоящего изобретения, кристаллы гептагидрата 5'-гуанилата динатрия могут быть эффективно получены из водного раствора 5'-гуаниловой кислоты.

В частности, в соответствии со способом получения гептагидрата 5'-гуанилата динатрия по настоящему изобретению кристаллы гептагидрата 5'-гуанилата динатрия могут быть получены без добавления органического растворителя. Согласно способу получения по настоящему изобретению он выгоден с точки зрения проблемы безопасности рабочих, которая может быть вызвана органическим растворителем, а готовая продукция не содержит никакого остаточного органического растворителя, тем самым устраняя опасения конечных потребителей по поводу токсичности органического растворителя. Кроме того, этот способ является экономичным, поскольку инвестиции во взрывозащитное оснащение и затраты на техническое обслуживание оборудования или инвестиции в ректификационную колонну и связанные с этим энергозатраты на регенерацию органических растворителей, используемых с высокой степенью чистоты, и расходы на энергию, используемую для технологического процесса, могут быть уменьшены.

Краткое описание чертежей

На Фиг. 1 показано сфотографированное под микроскопом изображение кристаллов гептагидрата 5'-гуанилата динатрия, полученных в соответствии с примером 1;

На Фиг. 2 показано сфотографированное под микроскопом изображение пластинчатых кристаллов тетрагидрата 5'-гуанилата динатрия, полученных в соответствии со сравнительным примером 2; и

На Фиг. 3 показано сфотографированное под микроскопом изображение кристаллов гептагидрата 5'-гуанилата динатрия, полученное с использованием метанола, который представляет собой гидрофильный органический растворитель, в соответствии со сравнительным примером 3.

Режим осуществления изобретения

Далее представленное изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры. Однако примеры предназначены только для иллюстрации изобретения, и объем изобретения не должен ограничиваться ими.

Пример 1

В примере были образованы и выделены кристаллы гептагидрата 5'-гуанилата динатрия из водного раствора 5'-гуанилата динатрия без использования органического растворителя.

0,875 л водного раствора 5'-гуанилата динатрия с концентрацией 380 г/л медленно добавляли к 1 л водного раствора хлорида натрия с концентрацией 300 г/л при рН 9 и температуре 40°С в 3-х литровой колбе в течение 30 минут. В результате в смешанном растворе образовались аморфные твердые вещества. Кроме того, 5'-гуанилат динатрия был получен путем очистки продукта ферментации, включающего 5'-гуаниловую кислоту, которая была получена посредством собственной микробной ферментации авторов изобретения. рН водного раствора хлорида натрия с концентрацией 300 г/л регулировали с помощью 2 мл NaOH при концентрации 50% (масс/масс). Аморфные твердые вещества превращались в кристаллы гептагидрата 5'-гуанилата динатрия при концентрации хлорида натрия 160 г/л в смешанном растворе.

Поддерживая температуру смешанного раствора водного раствора хлорида натрия и водного раствора 5'-гуанилата динатрия на уровне 42°С, к раствору добавляли кристаллы гептагидрата 5'-гуанилата динатрия в качестве затравочных кристаллов в количестве 1% масс, в расчете на массу 5'-гуанилата динатрия, образовавшегося в смешанном растворе, с последующей выдержкой в тех же условиях. В течение 1 часа после выдержки аморфные твердые вещества превращались в столбчатую форму гептагидрата 5'-гуанилата динатрия. В результате смешанный раствор имел форму суспензии, включающей кристаллы. Термин «суспензия» относится к вязкой суспензии, в которой смешаны твердофазные кристаллы и жидкость. В дальнейшем смешанный раствор, включающий кристаллы, также называют суспензией кристаллов.

Это показывает, что столбчатая форма гептагидрата 5'-гуанилата динатрия может быть образована путем выдержки смешанного раствора водного раствора хлорида натрия и водного раствора 5'-гуаниловой кислоты в присутствии гептагидрата 5'-гуанилата динатрия в виде затравочных кристаллов. Это показывает, что столбчатая форма гептагидрата 5'-гуанилата динатрия может быть образована путем выдержки смешанного раствора без использования органического растворителя. Это представляет собой удивительный эффект, которого не мог ожидать специалист в данной области техники.

Затем, после 1 часа выдержки, температуру суспензии кристаллов естественным образом снижали до 25°С или ниже в течение двух часов.

Данную суспензию кристаллов помещали в корзиночную центрифугу H-110F (KOKUSAN Co. Ltd., Япония) и центрифугировали в чаше при ускорении 340 xg в течение 20 минут.После центрифугирования супернатант удаляли для получения суспензии кристаллов. Из выделенной суспензии кристаллов получали 285 г кристаллов гептагидрата 5'-гуанилата динатрия.

В центрифуге H-110F установлена перфорированная корзина, подключенная к внешнему источнику вращения. Перфорированная корзина изготовлена из полиамидной фильтровальной ткани из многофиламентного волокна, а воздухопроницаемость фильтра составляет 250 л/м²/с при 0,0002 МПа (2 мбар). Отфильтрованные кристаллы высушивали при комнатной температуре в течение 24 часов.

Чистоту и концентрацию выделенных кристаллов гептагидрата 5'-гуанилата динатрия анализировали с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография). В частности, 1,0 г высушенных кристаллов гептагидрата 5'-гуанилата динатрия и стандартных кристаллов гептагидрата 5'-гуанилата динатрия (Sigma, ≥99,0% (масс./масс.) (ВЭЖХ)) растворяли в 1 л третичной дистиллированной воды для получения растворов с концентрацией 1,0 г/л примера и 1,0 г/л стандарта, соответственно. Чистота гептагидрата 5'-гуанилата динатрия в растворе стандарта подтверждена сертификатом производителя стандартного реагента. После этого рассчитывали концентрацию 5'-гуанилата динатрия в стандартном продукте как 1,0000 г/л х [чистота стандартного продукта].

5 мкл раствора примера и раствора стандарта, соответственно, загружали в колонку в системе Agilent 1260 Infinity Quaternary LC (Agilent Technology Inc.). Колонка была фирмы Shiseido CAPCELL РАК C18 ACR (150 мм × 4,6 мм, 3 мкм). Далее при внесении в колонку 2% (об./об.) ацетонитрила/98% (об./об.) фосфатного буфера (рН 2,4) при скорости потока 1 мл/мин измеряли оптическую плотность при 254 нм для вытекающего элюата. Фосфатный буфер включал 2 г/л фосфата аммония, 0,2 г/л тетрабутиламмонийфосфата и 0,82 г/л фосфорной кислоты. В это время температура была 35°С. Данные условия ВЭЖХ также применяли для измерения концентрации стандарта 5'-GMP в фильтрате. В результате чистоту рассчитывали по следующей формуле.

Чистота = количество 5-GMP / общая масса твердых веществ × 100

Кроме того, 5 мкл раствора примера и раствора стандарта, соответственно, помещали в прямоугольную ячейку прибора CARY 100 UV-VIS (Agilent Technology Inc.) и измеряли коэффициент пропускания при 420 нм.

Затем, высушенные кристаллы гептагидрата 5'-гуанилата динатрия были получены естественным высушиванием полученной суспензии кристаллов при 25°С в течение 12 часов. Высушенные кристаллы имели остаточное содержание влаги 23,6% (масс./об.). Полученные высушенные кристаллы гептагидрата 5'-гуанилата динатрия имели массу 261 г, выход 78,0% и чистоту 95,0%. Как указано для 5% (масс./об.) водного раствора кристаллов, коэффициент пропускания (Т)% составлял 95,0%, а рН был от 7,0 до 8,5.

На Фиг. 1 показано сфотографированное под микроскопом изображение кристаллов гептагидрата 5'-гуанилата динатрия, полученных в соответствии с примером 1. На Фиг. 1 кристаллы 5'-гуанилата динатрия показаны в виде столбчатых форм, что указывает на то, что кристаллы, полученные в соответствии с примером 1, представляли собой гептагидрат 5'-гуанилата динатрия.

Сравнительный пример 1

Эксперименты проводили так же, как в примере 1, за исключением того, что вместо 0,875 л добавляли 1,3 л водного раствора 5'-гуанилата динатрия с концентрацией 380 г/л, а концентрация хлорида натрия в смешанном растворе составляла 130,4 г/л. В результате, несмотря на добавление затравочных кристаллов и наблюдение в течение 6 часов, превращения аморфных твердых веществ в гептагидрат 5'-гуанилата динатрия не наблюдали. Когда температуру смешанного раствора медленно понижали до 25°С или ниже в течение двух часов, аморфные твердые вещества оставались такими, какие они есть, и поэтому их нельзя было отделить центрифугированием с использованием корзиночного сепаратора.

Сравнительный пример 2

Когда 0,875 л водного раствора 5'-гуанилата динатрия с концентрацией 380 г/л медленно добавляли к 1 л водного раствора хлорида натрия с концентрацией 300 г/л при температуре 40°С, рН которого доводили до 9, используя 0,3 г 5% NaOH, некристаллические, т.е. аморфные кристаллы, превращались в пластинчатые кристаллы тетрагидрата при концентрации хлорида натрия 160 г/л. К смешанному раствору водного раствора соли и водного раствора 5'-гуанилата динатрия добавляли 1% масс. затравочных кристаллов в расчете на массу 5'-гуанилата динатрия, поддерживая внутреннюю температуру смешанного раствора примерно на уровне примерно 52°С, и превращение кристаллов завершалось в течение 1 часа. Однако, полученные кристаллы представляли собой не столбчатые кристаллы гептагидрата, а пластинчатые кристаллы тетрагидрата.

На Фиг. 2 показано сфотографированное под микроскопом изображение пластинчатых кристаллов тетрагидрата 5'-гуанилата динатрия, полученных в соответствии со сравнительным примером 2.

Сравнительный пример 3: кристалл, полученный с использованием органического растворителя

4,4 г Na₂PO₄ добавляли и полностью растворяли в 1,5 л раствора 5'-гуанилата динатрия с концентрацией 200 г/л с последующим перемешиванием со скоростью 120 об/мин при температуре 38°С на протяжении от 10 до 20 минут. После добавления к ним 0,2 л метанола со скоростью потока 3,4 мл в минуту добавляли гептагидрат 5'-гуанилата динатрия в качестве затравочных кристаллов в количестве 1% масс, в расчете на массу 5'-гуанилата динатрия в растворе. Когда система была полностью уравновешена, повторно использовали 1 л метанола со скоростью 3,4 мл в минуту в общей сложности в течение 5 часов для получения столбчатых кристаллов, масса которых после их дегидратации составила 259 г.

Полученные кристаллы высушивали естественным путем при 25°С в течение 12 часов, получая высушенные кристаллы гептагидрата 5'-гуанилата динатрия. Высушенные кристаллы имели остаточное содержание влаги 23,6% (масс/об.).

В Таблице 1 показано количество метанола, использованного в способах, описанных в примере 1 и сравнительном примере 3, чистота полученных таким образом кристаллов гептагидрата 5'-гуанилата динатрия и оставшееся в них содержание метанола. В Таблице 1 количество использованного метанола указано из расчета на 100 г полученного гептагидрата 5'-гуанилата динатрия. Кроме того, чистоту (%) гептагидрата 5'-гуанилата динатрия измеряли в соответствии со способом, описанным в примере 1. Остаточное содержание метанола представляет собой метанол, остающийся в 5% (масс./об.) кристаллического водного раствора.

Как показано в Таблице 1, кристаллы примера 1 сохраняли чистоту 95% или более, что было аналогично чистоте сравнительного примера 3.

Кроме того, в сравнительном примере 3 270 г метанола использовали в качестве органического растворителя для получения 100 г кристаллов гептагидрата 5'-гуанилата динатрия, но в примере 1 органический растворитель не использовали.

На Фиг. 3 показано сфотографированное под микроскопом изображение кристаллов гептагидрата 5'-гуанилата динатрия, полученных с использованием метанола, гидрофильного органического растворителя, в соответствии со сравнительным примером 3.

Оценка примера 1. Влияние концентрации соли в смешанном растворе на образование кристаллов

В этом разделе эксперименты проводились так же, как в примере 1, за исключением того, что вместо водного раствора хлорида натрия с концентрацией 300 г/л использовали водный раствор хлорида натрия с концентрацией 400 г/л, и различные количества водного раствора 5'-гуанилата динатрия добавляли так, что концентрации NaCl в смешанном растворе составляли от 120 г/л до 380 г/л.

В результате аморфные твердые вещества или кристаллы, образовавшиеся в смешанном растворе, наблюдали под микроскопом. Результаты представлены в Таблице 2.

Как показано в Таблице 2, когда концентрация хлорида натрия в смешанном растворе составляла 160 г/л или более, аморфная твердая форма 5'-гуанилата динатрия превращалась в гептагидрат. В то же время, когда концентрация хлорида натрия в смешанном растворе превышала 360 г/л, были получены более мелкие кристаллы, смешанные с хлоридом натрия, что затрудняло отделение 5'-гуанилата динатрия от суспензии кристаллов. Чем больше размер кристаллов, тем легче отделить кристаллы 5'-гуанилата динатрия от суспензии кристаллов. В итоге, при рассмотрении результатов, приведенных ниже в разделе 2, было подтверждено, что гептагидрат 5'-гуанилата динатрия образовывался при концентрации соли от 160 г/л до 360 г/л в смешанном растворе.

Оценка примера 2. Растворимость 5'-гуаниловой кислоты в смешанном растворе Растворимость 5'-гуаниловой кислоты исследовали при добавлении водного раствора 5'-гуаниловой кислоты к водным растворам хлорида натрия с различными концентрациями при температуре 40°С и 25°С.

В частности, для получения насыщенных растворов водный раствор 5'-гуаниловой кислоты был достаточно растворен в каждом из водных растворов хлорида натрия при 40°С и 25°С соответственно. В результате был приготовлен насыщенный раствор хлорида натрия с концентрацией от 160 г/л до 360 г/л. Как показано в Таблицах 3 и 4, кристаллы хлорида натрия осаждали в растворах, содержащих 400 г/л или более хлорида натрия в смешанном растворе. Затем измеряли концентрации (г/л) 5'-гуаниловой кислоты в супернатантах, полученных центрифугированием каждого из насыщенных растворов, т.е. смешанных растворов.

В Таблице 3 и Таблице 4 показаны концентрации гептагидрата 5'-гуанилата динатрия в водных растворах хлорида натрия при 40°С и 25°С соответственно.

Как показано в Таблицах 3 и 4, было подтверждено, что гептагидрат 5'-гуанилата динатрия имеет низкую растворимость в каждом водном растворе хлорида натрия от 160 г/л до 360 г/л, например, от 160 г/л до 360 г/л. В то же время, гептагидрат 5'-гуанилата динатрия был растворен в каждом водном растворе хлорида натрия с концентрацией менее 160 г/л без сохранения столбчатой формы.

Оценка примера 3. Влияние температуры смешанного раствора на образование кристаллов

К 1 л водного раствора хлорида натрия с концентрацией 300 г/л, рН которого доводили до 9 с помощью 0,3 г 5% NaOH, медленно добавляли 0,875 л водного раствора 5'-гуанилата динатрия с концентрацией 380 г/л. Во время исследования под микроскопом превращения аморфных твердых веществ 5'-гуанилата натрия в кристаллы гептагидрата, в смешанный раствор с концентрацией хлорида натрия 160 г/л и концентрацией 5'-гуанилата динатрия 200 г/л, при внутренней температуре, поддерживаемой, как показано в Таблице 5 ниже, добавляли затравочные кристаллы в количестве 1% масс, в расчете на массу 5'-гуанилата динатрия. В Таблице 5 показаны кристаллы, полученные в зависимости от температуры смешанного раствора.

Как показано в Таблице 5, превращение в кристаллы гептагидрата столбчатого типа наблюдалось даже при 20°С, но для этого требовалось время. Быстрое превращение аморфных твердых веществ в гептагидрат наблюдали при температуре 25°С или выше. В то же время, аморфные твердые вещества превращались в тетрагидрат при температуре выше 45°С.

Оценка примера 4. Влияние количества добавленного затравочного кристалла на образование кристаллов

К 1 л водного раствора хлорида натрия с концентрацией 300 г/л, рН которого доводили до 9 с помощью 0,3 г 5% NaOH, медленно добавляли 0,875 л водного раствора 5'-гуанилата динатрия с концентрацией 380 г/л. В смешанном растворе концентрация хлорида натрия составляла 160 г/л, концентрация 5'-гуаниловой кислоты составляла 200 г/л, а температура смешанного раствора была 40°С.

После образования аморфных твердых веществ добавляли затравочные кристаллы, как показано в Таблице 6 ниже, и скорость превращения кристаллов наблюдали под микроскопом. В Таблице 6 показаны кристаллы в зависимости от количества затравочных кристаллов, добавляемых к смешанному раствору.

Как показано в Таблице 6, по мере увеличения количества добавляемых затравочных кристаллов время, необходимое для превращения 5'-гуанилата динатрия из аморфного твердого вещества в столбчатый гептагидрат, уменьшалось. Однако было подтверждено, что когда количество добавляемых затравочных кристаллов превышает 5,0 массовых частей, время превращения больше не сокращается.

Изобретение относится к области химической и пищевой промышленности, а именно к способу получения кристаллов гептагидрата 5'-гуанилата динатрия из водного раствора 5'-гуаниловой кислоты. Раскрывается способ получения кристаллов гептагидрата 5'-гуанилата динатрия без использования органического растворителя, включающий: смешивание водного раствора соли и водного раствора 5’-гуанилата динатрия с образованием аморфных твердых веществ в смешанном растворе, где соль включает NaCl; и добавление затравочных кристаллов к смешанному раствору с образованием кристаллов гептагидрата 5'-гуанилата динатрия, при этом добавление затравочных кристаллов осуществляют при поддержании температуры от 25°С до 45°С. Изобретение обеспечивает эффективное безопасное получение кристаллов гептагидрата 5'-гуанилата динатрия, не содержащего остаточного органического растворителя. 9 з.п. ф-лы, 3 ил., 6 табл., 4 пр.

1. Способ получения кристаллов гептагидрата 5'-гуанилата динатрия без использования органического растворителя, включающий:

смешивание водного раствора соли и водного раствора 5’-гуанилата динатрия с образованием аморфных твердых веществ в смешанном растворе, где соль включает NaCl;

и добавление затравочных кристаллов к смешанному раствору с образованием кристаллов гептагидрата 5'-гуанилата динатрия, при этом добавление затравочных кристаллов осуществляют при поддержании температуры от 25°С до 45°С.

2. Способ по п.1, в котором концентрация соли в смешанном растворе составляет от 160 г/л до 360 г/л.

3. Способ по п.1, в котором водный раствор соли имеет рН от 7 до 10.

4. Способ по п.1, в котором концентрация соли в водном растворе соли составляет от 200 г/л до 400 г/л.

5. Способ по п.1, в котором концентрация 5'-гуаниловой кислоты в водном растворе 5'-гуаниловой кислоты составляет от 50 г/л до 400 г/л.

6. Способ по п.1, в котором водный раствор 5'-гуаниловой кислоты содержит растворы, полученные с использованием микробиологической культуры.

7. Способ по п.1, в котором затравочные кристаллы содержат кристаллы гептагидрата 5’-гуанилата динатрия.

8. Способ по п.1, в котором количество добавляемых затравочных кристаллов составляет от 0,1 до 5,5 массовых частей в расчете на 100 массовых частей 5'-гуанилата.

9. Способ по п.1, дополнительно включающий охлаждение раствора, содержащего образовавшиеся кристаллы, после образования кристаллов гептагидрата 5'-гуанилата динатрия.

10. Способ по п.9, в котором охлаждение проводят при 25°С или ниже.