Способ получения промежуточного соединения L-глюфосината и L-глюфосината Российский патент 2023 года по МПК C07C231/00 C07C231/12 C07C233/47 C07C235/12 C07D307/33 C07F9/30 C07F9/32 

Область техники

Настоящее изобретение относится к способу получения промежуточного соединения L-глюфосината.

Уровень техники

Глюфосинат широко используют как гербицид широкого спектра действия, обладающий проникающей способностью, при этом известно, что свойства обладающего проникающей способностью гербицида глюфосината представляют собой эффекты, обусловленные L-изомером глюфосината. Таким образом, были изучены различные способы получения L-изомера глюфосината. Например, использовали способ получения L-изомера глюфосината путем селективного выделения L-изомера из рацемической смеси D-изомера и L-изомера. Такой способ имеет недостатки, заключающиеся в том, что выход L-изомера снижен вдвое или составляет еще меньше, нежелательные D-изомеры образуются в качестве лишних побочных продуктов, для выделения L-изомера требуются разделяющий агент, устройство разделения и тому подобное, и значит способ является сложным.

Таким образом, существует необходимость в разработке способа получения L-изомера глюфосината с высокой оптической чистотой простым способом и с высоким выходом.

Подробное описание изобретения

Техническая задача

Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить способ получения промежуточного соединения глюфосината для получения L-глюфосината с высокой оптической чистотой и L-глюфосината простым способом и с высоким выходом.

Техническое решение

В одном аспекте предложен способ получения промежуточного соединения L-глюфосината из производного L-гомосерина, который включает стадию получения соединения следующей химической формулы 2 из соединения следующей химической формулы 1.

Химическая формула 1:

Химическая формула 2:

где в указанных выше формулах:

R₁ представляет собой R_a-(C=O)-, где R_a представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода,

R₂ представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, или замещенную или незамещенную арильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода, замещенную или незамещенную гетероарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода, или -Si(R_b)(R_c)(R_d), где R_b, R_c и R_d независимо друг от друга являются замещенной или незамещенной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или замещенной или незамещенной арильной группой, имеющей от 6 до 20 атомов углерода,

X является галогеном, и

заместители алкильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы, циклоалкильной группы, арильной группы и гетероарильной группы независимо друг от друга являются по меньшей мере одним, выбранным из галогена, карбоксильной группы (-СООН), аминогруппы (-NH₂), нитрогруппы (-NO₂), цианогруппы (-CN), алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, арильной группы, имеющей от 6 до 10 атомов углерода, и циклоалкильной группы, имеющей от 3 до 10 атомов углерода.

В другом аспекте предложен способ получения L-глюфосината из производного L-гомосерина, включающий стадию получения соединения химической формулы 2 из соединения химической формулы 1.

Преимущества изобретения

Согласно одному воплощению настоящее изобретение обеспечивает простой способ получения L-глюфосината с высокой оптической чистотой путем применения производного L-гомосерина в качестве исходного материала, который включает путь синтеза через новое промежуточное соединение.

Кроме того, при использовании производного L-гомосерина в качестве исходного материала, концевую группу в производном L-гомосерина можно превратить в аминную группу без необходимости введения отдельной защитной группы, обеспечивая при этом получение промежуточного соединения, содержащего защитную группу амина. Таким образом, для введения отдельной защитной группы не требуется загрузка дополнительного соединения. Следовательно, способ является простым и может быть снижено получение побочных продуктов.

Подробное описание воплощений настоящего изобретения

Далее в заявке будет более подробно описан способ получения промежуточного соединения L-глюфосината или L-глюфосината согласно одному воплощению.

Описанный далее изобретательский замысел настоящей заявки может быть модифицирован в различных формах и может иметь различные воплощения, и, таким образом, конкретные воплощения будут проиллюстрированы и подробно описаны. Однако представленные воплощения не предназначены для ограничения изобретательского замысла настоящей заявки, а необходимо понимать, что изобретение включает все модификации, эквиваленты и замены, попадающие в объем изобретательского замысла настоящей заявки.

Используемые в данной заявке термины, такие как первый, второй, третий, четвертый и тому подобное, могут использоваться для описания различных компонентов, но такие компоненты не должны ограничиваться этими терминами. Эти термины используют лишь для отличия одного составляющего элемента от другого компонента.

Термин «L-глюфосинат», используемый в данной заявке, обозначает L-изомер глюфосината. Термин «D-глюфосинат», используемый в данной заявке, обозначает D-изомер глюфосината.

Термин «% энантиомерного избытка (% ее)» обозначает энантиомерную чистоту образца, то есть процентную долю одного энантиомера, которая превышает долю другого энантиомера в образце. Например, энантиомерный избыток L-глюфосината представляет процентную долю L-глюфосината, которая превышает долю D-глюфосината в образце глюфосината. Например, энантиомерный избыток L-глюфосината представлен ниже уравнением 1.

Уравнение 1:

Энантиомерный избыток L-глюфосината = [(содержание L-глюфосината - содержание D-глюфосината)/(содержание L-глюфосината + содержание D-глюфосината)] × 100

В качестве исходного материала в способе получения промежуточного соединения L-глюфосината по настоящему изобретению можно использовать производное L-гомосерина. То есть способ может включать стадию (стадия а) получения соединения следующей химической формулы 2 из соединения следующей химической формулы 1.

Химическая формула 1:

Химическая формула 2:

где в указанных выше формулах:

R₁ представляет собой R_a-(C=O)-, где R_a представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода,

R₂ представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, или замещенную или незамещенную арильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода, замещенную или незамещенную гетероарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода, или -Si(R_b)(R_c)(R_d), где R_b, R_c и R_d независимо друг от друга являются замещенной или незамещенной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или замещенной или незамещенной арильной группой, имеющей от 6 до 20 атомов углерода,

X является галогеном, и

заместители алкильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы, циклоалкильной группы, арильной группы и гетероарильной группы независимо друг от друга являются по меньшей мере одним, выбранным из галогена, карбоксильной группы (-СООН), аминогруппы (-NH2), нитрогруппы (-NO2), цианогруппы (-CN), алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, арильной группы, имеющей от 6 до 10 атомов углерода, и цикло алкильной группы, имеющей от 3 до 10 атомов углерода.

Стадия (стадия а) получения соединения химической формулы 2 из соединения химической формулы 1 может включать стадию (стадия b) получения соединения следующей химической формулы 3 путем взаимодействия соединения химической формулы 1 с первым основным катализатором.

Химическая формула 3:

где в химической формуле 3 R₁ является таким, как указано выше.

Стадия (стадия а) получения соединения химической формулы 2 из соединения химической формулы 1 может включать стадию (стадия с) получения соединения следующей химической формулы 4 путем взаимодействия соединения химической формулы 3 с первым кислотным катализатором после стадии b.

Химическая формула 4:

R₁ является таким, как указано выше в химической формуле 3.

Затем стадия (стадия а) получения соединения химической формулы 2 из соединения химической формулы 1 может включать стадию (стадия d) получения соединения химической формулы 2 путем взаимодействия соединения химической формулы 4 с галогенирующим агентом и по меньшей мере одним R₂-OH после стадии с.

Согласно настоящему изобретению, при использовании производного L-гомосерина в качестве исходного материала и использовании пути синтеза с получением промежуточного соединения, содержащего защитную группу амина, промежуточного соединения, имеющего лактонное кольцо, и промежуточного соединения в виде галогенированного соединения, возможно получить L-глюфосинат с высокой оптической чистотой простым способом и с высоким выходом.

Более конкретно, производное L-гомосерина, представленное следующей химической формулой 1, может взаимодействовать с первым основным катализатором с получением первого промежуточного соединения, представленного следующей химической формулой 3.

В производном L-гомосерина, представленном химической формулой 1, функциональная группа R_a(C=O)-, представляющая R₁, может быть соединена с азотом в первом промежуточном соединении, представленном химической формулой 2, путем реакции превращения функциональной группы под действием первого основного катализатора. Следовательно, в первом промежуточном соединении, представленном химической формулой 2, по причине того, что R₁ может действовать как защитная группа амина, способ является простым и экономичным, потому что не требуется дополнительного соединения для введения отдельной защитной группы. Кроме того, может быть снижено образование побочных продуктов.

Химическая формула 1

Химическая формула 3

В соединении L-гомосерина, представленном химической формулой 1, и первом промежуточном соединении, представленном химической формулой 2, например, R₁ может представлять собой ацетил или сукцинил. По причине того, что соединение L-гомосерина, представленное химической формулой 1, и первое промежуточное соединение, представленное химической формулой 3, имеют такие функциональные группы, L-глюфосинат, имеющий улучшенную оптическую чистоту, может быть получен проще.

Производное L-гомосерина, представленное химической формулой 1, может быть получено, например, из ферментационной жидкости, содержащей производное L-гомосерина. Следовательно, можно эффективно получать L-глюфосинат при использовании производного L-гомосерина, представленного химической формулой 1, которое получено в способе ферментации.

В данной заявке термин «ферментационная жидкость, содержащая производное L-гомосерина» может обозначать ферментационную жидкость, содержащую производное L-гомосерина, которое получают из способа ферментации. Ферментационная жидкость может представлять собой ферментационную жидкость, полученную путем культивирования микроорганизмов в среде, содержащей сахар, или, альтернативно, может представлять собой ферментационную жидкость, которую получают путем ферментативного превращения ферментационной жидкости, полученной путем культивирования микроорганизмов. Например, ферментационная жидкость, содержащая производное L-гомосерина, может представлять собой ферментационную жидкость, в которой микроорганизмы культивируют в среде, содержащей сахар, для прямого получения производного L-гомосерина, или ферментационную жидкость, содержащую производное L-гомосерина, которую получают путем ферментативного превращения аминокислоты, полученной путем культивирования микроорганизма в среде, содержащей сахар. Тип микроорганизмов, используемых при получении ферментационной жидкости, содержащей производное L-гомосерина, не ограничено каким-либо образом, и можно использовать любой микроорганизм, способный к выработке производных L-гомосерина путем прямой ферментации или ферментативного превращения в данной области техники.

Производное L-гомосерина включает, например, О-ацетил-L-гомосерин, О-сукцинил-L-гомосерин, необязательно ограничиваясь указанным, и образуется в процессе ферментации, причем любое производное, в котором группа заместителя связана с концевым кислородом L-гомосерина, можно использовать в данной области техники.

Ферментационная жидкость, содержащая производное L-гомосерина, может, например, представлять собой ферментационную жидкость, полученную путем ферментации среды, содержащей продуцирующий O-сукцинил-L-гомосерин штамм CJM-BTJ/pCJ-MetA-CL (регистрационный номер: KCCM-10872) или продуцирующий О-ацетил-L-гомосерин штамм CJM-BTJA/pCJ-MetX-CL (регистрационный номер: KCCM-10873) раскрытые в примере 2 не прошедшей экспертизу Корейской патентной заявки No. 10-2014-0116010.

Первый основный катализатор может представлять собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из NH₃, KOH, NaOH, CaSO₄, LiOH, NaH, KH, NaOCH₃, NaOCH₂CH₃, NaOC(CH₃)₃, KOC(СН₃)₃, K₂CO₃, Na₂CO₃, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундека-7-ена (DBU), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нона-5-ена (DBN), три(С₁-С₄ алкил)амина, пиридина и н-бутиллития, не ограничиваясь указанным. Первый основный катализатор может быть, в частности, гидроксидом натрия.

Содержание первого основного катализатора может, например, составлять от 0,1 до 100 мас. частей, от 0,1 до 50 мас. частей, от 0,1 до 40 мас. частей, от 0,1 до 30 мас. частей, от 0,1 до 20 мас. частей, от 0,1 до 10 мас. частей, от 0,1 до 5 мас. частей или от 0,1 до 2 мас. частей в расчете на 100 мас. частей производного L-гомосерина, представленного химической формулой 1. Когда содержание первого основного катализатора слишком низкое, это может оказывать незначительный эффект на скорость реакции, а когда содержание первого основного катализатора слишком высокое, количество побочных продуктов может увеличиться.

Стадию получения первого промежуточного соединения можно проводить в присутствии растворителя. Растворителем может быть вода или органический растворитель. Органический растворитель может, например, представлять собой спирт, толуол, бензол, тетрагидрофуран, хлороформ, дихлорметан, ацетонитрил или тому подобное. Спирт может, например, представлять собой метанол, этанол, пропанол, бутанол, пентанол или тому подобное, не ограничиваясь указанным.

Когда используют первый основный катализатор и растворителем является вода, рН водного раствора, содержащего воду, может составлять от 9 до 14, от 10 до 14 или от 12 до 14. То есть на стадии получения первого промежуточного соединения реакционный раствор может быть основным водным раствором с рН от 9 до 14. По причине того, что реакционный раствор имеет рН в этом диапазоне, первое промежуточное соединение может быть получено проще.

На стадии получения первого промежуточного соединения реакцию превращения функциональной группы можно проводить при температуре от, например, 20 до 150°С, от 20 до 100°С, от 20 до 90°С, от 30 до 70°С или от 40 до 60°С. На стадии получения первого промежуточного соединения реакцию превращения функциональной группы можно проводить, например, в течение от 0,1 до 20 часов, от 0,1 до 15 часов, от 0,5 до 10 часов, от 1 до 9 часов, от 2 до 8 часов, от 3 до 7 часов или от 4 до 6 часов. По причине того, что реакцию превращения функциональной группы проводят в пределах указанных выше температурного диапазона и временного диапазона, первое промежуточное соединение может быть получено проще.

На стадии получения первого промежуточного соединения выход первого промежуточного соединения может составлять, например, 10% или более, 20% или более, 30% или более, 40% или более, 50% или более, 60% или более, 70% или более, 80% или более, 90% или более, 95% или более, 96% или более, 97% или более, 98% или более или 99% или более.

На стадии получения первого промежуточного соединения энантиомерный избыток первого промежуточного соединения может составлять, например, 10% ее или более, 20% ее или более, 30% ее или более, 40% ее или более, 50% ее или более, 60% ее или более, 70% ее или более, 80% ее или более, 90% ее или более, 91% ее или более, 92% ее или более, 93% ее или более, 94% ее или более, 95% ее или более, 96% ее или более, 97% ее или более, 98% ее или более или 99% ее или более.

Далее, первое промежуточное соединение, представленное химической формулой 3, может реагировать с первым кислотным катализатором с получением второго промежуточного соединения, представленного химической формулой 4. То есть первое промежуточное соединение, представленное химической формулой 3, может быть лактонизировано с использованием первого кислотного катализатора с получением соединения-лактона, представленного следующей химической формулой 4. Например, первое промежуточное соединение, представленное химической формулой 3, может образовывать лактонное кольцо с помощью первого кислотного катализатора.

Химическая формула 3

Химическая формула 4

В первом промежуточном соединении, представленном химической формулой 3, и втором промежуточном соединении, представленном химической формулой 4, например, R₁ может представлять собой ацетил или сукцинил. По причине того, что производное L-гомосерина, представленное химической формулой 1, и первое промежуточное соединение, представленное химической формулой 3, имеют такие функциональные группы, L-глюфосинат с улучшенной оптической чистотой может быть получен проще.

Первый кислотный катализатор может представлять собой, например, по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из CH₃COOH, HCl, H₂SO₄, HBr и HI.

Содержание первого кислотного катализатора может быть подходящим образом выбрано в зависимости от типа используемой кислоты. Например, первый кислотный катализатор можно использовать в количестве от 0,1 до 100 эквивалентов в расчете на 1 эквивалент первого промежуточного соединения, представленного химической формулой 2. В частности, в случае соляной кислоты или серной кислоты, оно может составлять от 0,1 до 2 эквивалентов, от 0,3 до 1,8 эквивалентов или от 0,5 до 1,5 эквивалентов, а в случае уксусной кислоты, оно может составлять 10 эквивалентов или более, 20 эквивалентов или более, от 10 эквивалентов до 50 эквивалентов или от 20 до 40 эквивалентов. Когда содержание первого кислотного катализатора слишком низкое, это может иметь незначительный эффект на скорость реакции, а когда содержание первого кислотного катализатора слишком высокое, может возрастать количество побочных продуктов.

Стадию получения второго промежуточного соединения можно проводить в присутствии растворителя, или можно проводить без разбавления в отсутствие растворителя. Растворителем может быть вода или органический растворитель.

Органическим растворителем может быть, например, спирт, толуол, бензол, тетрагидрофуран, ацетон, хлороформ, дихлорметан, ацетонитрил и тому подобное. Спирт может представлять собой, например, метанол, этанол, пропанол, бутанол, пентанол или тому подобное, не ограничиваясь указанным.

Стадию получения второго промежуточного соединения можно проводить при температуре, например, от 20 до 150°С, от 20 до 100°С, от 30 до 90°С, от 40 до 80°С или от 50 до 70°С. Температура реакции может составлять по меньшей мере 40°С, например, от 40 до 80°С. Стадию получения второго промежуточного соединения можно проводить, например, в течение от 0,1 до 20 часов, от 0,1 до 15 часов, от 0,1 до 10 часов, от 0,1 до 6 часов, от 0,5 до 5 часов, от 1 до 4 часов или от 2 до 4 часов. По причине того, что реакцию образования лактона проводят в пределах указанных выше температурного диапазона и временного диапазона, второе промежуточное соединение может быть получено проще.

На стадии получения второго промежуточного соединения выход второго промежуточного соединения может составлять, например, 10% или более, 20% или более, 30% или более, 40% или более, 50% или более, 60% или более, 70% или более, 80% или более, 90% или более, 95% или более, 96% или более, 97% или более, 98% или более или 99% или более.

На стадии получения второго промежуточного соединения энантиомерный избыток второго промежуточного соединения, имеющего L-конфигурацию, может составлять, например, 10% ее или более, 20% ее или более, 30% ее или более, 40% ее или более, 50% ее или более, 60% ее или более, 70% ее или более, 80% ее или более, 90% ее или более, 91% ее или более, 92% ее или более, 93% ее или более, 94% ее или более, 95% ее или более, 96% ее или более, 97% ее или более, 98% ее или более или 99% ее или более.

Затем второе промежуточное соединение, представленное химической формулой 4, может взаимодействовать с галогенирующим агентом и по меньшей мере одним R₂-OH с получением третьего промежуточного соединения, представленного следующей химической формулой 2.

Первое промежуточное соединение, представленное химической формулой 4, может подвергаться реакции галогенирования/открытия кольца с галогенирующим агентом и по меньшей мере одним R₂-OH с получением третьего промежуточного соединения, представленного следующей химической формулой 2. Например, реакция галогенирования/открытия кольца протекает путем взаимодействия второго промежуточного соединения, представленного следующей химической формулой 4, с галогеном галогенирующего агента, и затем может протекать реакция замещения с R₂-функциональной группой соединения R₂-OH с образованием при этом третьего промежуточного соединения.

Химическая формула 4

Химическая формула 2

Галогенирующий агент может представлять собой, например, по меньшей мере один, выбранный из HCl, HBr, HI, фосгена, SOC₂, оксалилхлорида, сочетания триэтилсилана с хлоридом палладия и метилйодидом ((C₂H₅)₃SiH) + PdCl₂ + CH₃I), POCl₃, PCl₃, PCl₅, PBr₃, PI₃, сочетания H₂SO₄ и KBr (H₂SO₄ + KBr), сочетания P и Cl₂ (Р + Cl₂), сочетания P и Br₂ (Р + Br₂), сочетания P и I₂ (P+I₂), TiCl₄, ZnCl₂, и BBr₃. Галогенирующий агент может, в частности, представлять собой триэтилсилан, (СН₂СН₃)₃SiH) + хлорид палладия (PdCl₂) + метилйодид (CH₃I), SOCl₂ и тому подобное.

Содержание галогенирующего агента может составлять, например, от 1 до 10 эквивалентов, от 1 до 5 эквивалентов, от 1 до 4 эквивалентов, от 1 до 3 эквивалентов, от 1 до 2 эквивалентов, от 1 до 1,5 эквивалентов, от 0,1 до 1,3 эквивалентов, или от 1 до 1,1 эквивалентов в расчете на 1 эквивалент второго промежуточного соединения, представленного химической формулой 4.

По меньшей мере одно соединение R₂-OH может быть использовано в реакции для образования третьего промежуточного соединения. Когда используют несколько соединений R₂-OH, соответствующие соединения R₂-OH могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

Соединение R₂-OH может представлять собой, например, по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, бутанола, пентанола, гексанола, бензилового спирта, фенола и нафтола. При выборе указанных выше материалов в качестве соединения R₂-OH, третье промежуточное соединение может быть получено с более высоким выходом из первого промежуточного соединения.

Содержание соединения R₂-OH может составлять, например, от 1 до 60 эквивалентов, от 1 до 40 эквивалентов, от 2 до 20 эквивалентов или от 3 до 10 эквивалентов в расчете на 1 эквивалент второго промежуточного соединения.

На стадии получения третьего промежуточного соединения из второго промежуточного соединения реакцию галогенирования/реакцию открытия кольца можно проводить при температуре от, например, 20 до 100°С, от 25 до 90°С или от 40 до 80°С.

На стадии получения третьего промежуточного соединения реакцию галогенирования/реакцию открытия кольца можно проводить, например, в течение от 0,1 до 30 часов, от 1 до 30 часов, от 5 до 30 часов, от 10 до 30 часов, от 15 до 25 часов, от 17 до 23 часов или от 18 до 20 часов. По причине того, что реакцию галогенирования и реакцию замещения проводят в пределах указанных выше температурного диапазона и временного диапазона, третье промежуточное соединение, то есть галогенированное соединение, может быть получено проще.

На стадии получения третьего промежуточного соединения выход третьего промежуточного соединения может составлять, например, 10% или более, 20% или более, 30% или более, 40% или более, 50% или более, 60% или более, 70% или более, 80% или более, 90% или более, 95% или более, 96% или более, 97% или более, 98% или более или 99% или более.

На стадии получения третьего промежуточного соединения энантиомерный избыток третьего промежуточного соединения, имеющего L-конфигурацию, может составлять, например, 10% ее или более, 20% ее или более, 30% ее или более, 40% ее или более, 50% ее или более, 60% ее или более, 70% ее или более, 80% ее или более, 90% ее или более, 91% ее или более, 92% ее или более, 93% ее или более, 94% ее или более, 95% ее или более, 96% ее или более, 97% ее или более, 98% ее или более или 99% ее или более.

Согласно одному воплощению, стадия (стадия а) получения соединения химической формулы 2 из соединения химической формулы 1 может включать стадию (стадия с-1) получения соединения химической формулы 2 путем взаимодействия соединения химической формулы 3 с галогенирующим агентом и по меньшей мере одним R₂-OH после стадии b. То есть первое промежуточное соединение, представленное следующей химической формулой 3, может взаимодействовать с галогенирующим агентом и по меньшей мере одним R₂-OH с получением третьего промежуточного соединения, представленного следующей химической формулой 2. Например, после протекания реакции галогенирования путем взаимодействия первого промежуточного соединения, представленного химической формулой 3, с галогеном галогенирующего агента может протекать реакция замещения с R₂-функциональной группой по меньшей мере одного R₂-ОН с образованием третьего промежуточного соединения.

Химическая формула 3

Химическая формула 2

В первом промежуточном соединении, представленном химической формулой 3, и третьем промежуточном соединении, представленном химической формулой 2, например, R₁ может представлять собой R_a-(C=O)-, и R_a может представлять собой водород, замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода. В частности, R₁ может представлять собой ацетил или сукцинил.

Далее, R₂ может представлять собой замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода, или -Si(R_b)(R_c)(R_d), где R_b, R_c и R_d независимо друг от друга являются замещенной или незамещенной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или замещенной или незамещенной арильной группой, имеющей от 6 до 20 атомов углерода. В частности, R₂ может представлять собой метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, бензил, фенил, нафтил, -Si(СН₃)(трет-бутил)₂, -Si(C₆H₅)₂(трет-бутил), -Si(изопропил)₃, -Si(С₆Н₅)(СН₃)₂, -Si(C₆H₅)₂(CH₃), -Si(C₆H₅)₃, -Si(CH₃)₃, -Si(CH₂CH₃)₃, -Si(CH₂CH₃)₂(CH₃), -Si(CH₂CH₃)(CH₃)₂ или -Si(трет-бутил)₃. По причине того, что первое промежуточное соединение, представленное химической формулой 3, и третье промежуточное соединение, представленное химической формулой 2, имеют такие функциональные группы, L-глюфосинат, имеющий улучшенную оптическую чистоту, может быть получен проще.

Галогенирующий агент может представлять собой, например, по меньшей мере один, выбранный из HCl, HBr, HI, SOCl₂, оксалилхлорида, сочетания триэтилсилана с хлоридом палладия и метилйодидом ((C₂H₅)₃SiH) + PdCl₂ + CH₃I), POCl₃, PCl₃, PCl₅, PBr₃, PI₃, сочетания H₂SO₄ и KBr (H₂SO₄ + KBr), сочетания P и Cl₂ (Р + Cl₂), сочетания P и Br₂ (Р + Br₂), сочетания P и I₂ (Р + I₂), TiCl₄, ZnCl₂ и BBr₃. Галогенирующий агент может, в частности, представлять собой HCl, триэтилсилан, (СН₂СН₃)₃SiH) + хлорид палладия (PdCl₂) + метилйодид (CH₃I), SOCl₂ и тому подобное.

Содержание галогенирующего агента может составлять, например, от 1 до 10 эквивалентов, от 1 до 5 эквивалентов, от 1 до 4 эквивалентов, от 1 до 3 эквивалентов, от 1 до 2 эквивалентов, от 1 до 1,5 эквивалентов, от 0,1 до 1,3 эквивалентов или от 1 до 1,1 эквивалентов в расчете на 1 эквивалент первого промежуточного соединения, представленного химической формулой 3.

По меньшей мере одно соединение R₂-OH может быть использовано в реакции для образования третьего промежуточного соединения. Когда используют несколько соединений R₂-OH, соответствующие соединения R₂-OH могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

Соединение R₂-OH может представлять собой, например, по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, бутанола, пентанола, гексанола, бензилового спирта, фенола и нафтола. При выборе указанных выше материалов в качестве соединения R₂-OH, третье промежуточное соединение может быть получено с более высоким выходом из первого промежуточного соединения. Содержание соединения R₂-OH может составлять, например, от 1 до 40 эквивалентов, от 2 до 20 эквивалентов или от 3 до 10 эквивалентов в расчете на 1 эквивалент первого промежуточного соединения.

Стадию получения третьего промежуточного соединения можно проводить в присутствии растворителя или можно проводить без разбавления в отсутствие растворителя. Растворителем может быть органический растворитель.

Органический растворитель может представлять собой, например, спирт, толуол, бензол, тетрагидрофуран, ацетон, хлороформ, дихлорметан, ацетонитрил и тому подобное. Спирт представляет собой, например, метанол, этанол, пропанол, бутанол, пентанол и тому подобное, не ограничиваясь указанным.

На стадии получения третьего промежуточного соединения реакцию галогенирования можно проводить при температуре от, например, 20 до 120°С, от 20 до 80°С, от 30 до 70°С или от 40 до 60°С. Стадию получения третьего промежуточного соединения можно проводить, например, в течение от 0,1 до 30 часов, от 1 до 30 часов, от 5 до 30 часов, от 10 до 30 часов, от 15 до 25 часов, от 17 до 23 часов или от 18 до 20 часов. По причине того, что реакцию галогенирования проводят в пределах указанных выше температурного диапазона и временного диапазона, третье промежуточное соединение, то есть галогенированное соединение может быть получено проще.

На стадии получения третьего промежуточного соединения выход третьего промежуточного соединения может составлять, например, 10% или более, 20% или более, 30% или более, 40% или более, 50% или более, 60% или более, 70% или более, 80% или более, 90% или более, 95% или более, 96% или более, 97% или более, 98% или более или 99% или более.

На стадии получения третьего промежуточного соединения энантиомерный избыток третьего промежуточного соединения с L-конфигурацией может составлять, например, 10% ее или более, 20% ее или более, 30% ее или более, 40% ее или более, 50% ее или более, 60% ее или более, 70% ее или более, 80% ее или более, 90% ее или более, 91% ее или более, 92% ее или более, 93% ее или более, 94% ее или более, 95% ее или более, 96% ее или более, 97% ее или более, 98% ее или более или 99% ее или более.

Таким образом, при использовании соединения химической формулы 1, которое представляет собой производное L-гомосерина, в качестве исходного материала можно получить промежуточное соединение L-глюфосината химической формулы 2 без включения стадии получения соединения химической формулы 4 из соединения химической формулы 3. Соответственно, можно упростить способ получения промежуточного соединения L-глюфосината с высокой оптической чистотой.

Согласно другому воплощению, стадия (стадия а) получения соединения химической формулы 2 из соединения химической формулы 1 может включать стадию (стадия b-1) получения соединения химической формулы 4 путем взаимодействия соединения химической формулы 1 и второго кислотного катализатора.

Более конкретно, производное L-гомосерина, представленное следующей химической формулой 1, может взаимодействовать со вторым кислотным катализатором с получением второго промежуточного соединения, представленного следующей химической формулой 4. Таким образом, производное L-гомосерина, представленное следующей химической формулой 1, может быть лактонизировано с помощью второго кислотного катализатора с получением соединения-лактона, представленного следующей формулой 4.

Химическая формула 1

Химическая формула 4

Второй кислотный катализатор может представлять собой, например, по меньшей мере один, выбранный из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, бутановой кислоты, пентановой кислоты и пропионовой кислоты. Второй кислотный катализатор может, в частности, представлять собой уксусную кислоту.

Содержание второго кислотного катализатора может составлять от 0,1 до 20 эквивалентов или от 0,4 до 19 эквивалентов в расчете на 1 эквивалент производного L-гомосерина, представленного химической формулой 1.

На стадии получения второго промежуточного соединения реакцию образования лактона можно проводить при температуре от, например, 20 до 100°С, от 40 до 98°С, от 60 до 95°С или от 70 до 90°С. Температура реакции может, в частности, составлять по меньшей мере 70°С, например, от 70 до 90°С. На стадии получения второго промежуточного соединения реакцию образования лактона можно проводить, например, в течение от 1 до 20 часов, от 2 до 18 часов, от 4 до 17 часов или от 6 до 16 часов. По причине того, что реакцию образования лактона проводят в пределах указанных выше температурного диапазона и временного диапазона, второе промежуточное соединение может быть получено проще.

Затем галогенирующий агент и по меньшей мере один R₂-OH могут взаимодействовать с получением из полученного второго промежуточного соединения третьего промежуточного соединения. Подробности, касающиеся галогенирующего агента и R₂-OH, описаны выше.

Таким образом, при использовании соединения формулы 1, которое представляет собой производное L-гомосерина, в качестве исходного материала соединение химической формулы 4 получают без включения стадии получения соединения химической формулы 3, и затем может быть получено промежуточное соединение L-глюфосината химической формулы 2. При этом можно упростить способ получения промежуточного соединения L-глюфосината с высокой оптической чистотой. Кроме того, без необходимости введения отдельной защитной группы, можно превратить концевую группу в производном L-гомосерина в аминную группу с получением промежуточного соединения, содержащего защитную группу амина, так что может не потребоваться загрузка дополнительного соединения для введения отдельной защитной группы.

Способ получения L-глюфосината по настоящему изобретению может представлять собой способ получения L-глюфосината из производного L-гомосерина, который включает стадию получения соединения следующей химической формулы 2 из соединения следующей химической формулы 1.

Химическая формула 1

Химическая формула 2

На стадии получения соединения химической формулы 2 из соединения химической формулы 1 могут, как они есть, применяться указанные выше моменты, касающиеся способа получения промежуточного соединения L-глюфосината.

Если необходимо, способ получения L-глюфосината может также включать стадию получения L-глюфосината из третьего промежуточного соединения, представленного химической формулой 2. Далее будет описан способ получения L-глюфосината из третьего промежуточного соединения химической формулы 2.

При использовании указанного выше промежуточного соединения можно легко получить L-глюфосинат с высоким выходом. Четвертое промежуточное соединение, представленное следующей химической формулой 6, можно получить путем взаимодействия третьего промежуточного соединения, представленного химической формулой 2, с соединением на основе фосфора, представленным следующей химической формулой 5, или путем взаимодействия второго промежуточного соединения с соединением на основе фосфора, представленным химической формулой 5.

Химическая формула 4:

Химическая формула 5:

Химическая формула 6:

где в указанных выше формулах: R₁ представляет собой R_a-(C=O)-, где R_a представляет собой водород, замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода,

R₂ представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, или замещенную или незамещенную арильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода, замещенную или незамещенную гетероарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода, или -Si(R_b)(R_c)(R_d), где R_b, R_c и R_d независимо друг от друга являются замещенной или незамещенной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или замещенной или незамещенной арильной группой, имеющей от 6 до 20 атомов углерода,

R₃ и R₄ независимо друг от друга представляют собой водород, замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода,

R₅ представляет собой R₃ или R₄,

X является галогеном, и

заместители алкильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы, цикло алкильной группы, арильной группы и гетероарильной группы независимо друг от друга являются по меньшей мере одним, выбранным из водорода, галогена, карбоксильной группы (-СООН), аминогруппы (-NH₂), нитрогруппы (-NO₂), цианогруппы (-CN), алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, арильной группы, имеющей от 6 до 10 атомов углерода, и цикло алкильной группы, имеющей от 3 до 10 атомов углерода.

В третьем промежуточном соединении, представленном химической формулой 2, соединении на основе фосфора, представленном химической формулой 5, и четвертом промежуточном соединении, представленном химической формулой 6, например, R₁ может представлять собой ацетил или сукцинил, R₂ может представлять собой водород, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, бензил, фенил, нафтил, -Si(СН₃)(трет-бутил)₂, -Si(С₆Н₅)2(трет-бутил), -Si(изопропил)₃, -Si(C₆H₅)(CH₃)₂, -Si(C₆H₅)₂(CH₃), -Si(C₆H₅)₃, -Si(CH₃)₃, -Si(CH₂CH₃)₃, -Si(CH₂CH₃)₂(CH₃), -Si(CH₂CH₃)(CH₃)₂, или -Si(трет-бутил)₃, и R₃ и R₄ могут представлять собой любой, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, пропила, бутила, пентила и гексила. По причине того, что третье промежуточное соединение, представленное химической формулой 2, соединение на основе фосфора, представленное химической формулой 5, и четвертое промежуточное соединение, представленное химической формулой 6, имеют такие функциональные группы, L-глюфосинат, имеющий улучшенную оптическую чистоту, может быть получен проще. Соединение на основе фосфора, представленное химической формулой 5, может, в частности, представлять собой алкилметилфосфонит, например, диэтилметилфосфонит (DMP), или этилметилфосфинат (ЕМР), или бутилметилфосфинат (BMP).

Соединение на основе фосфора, представленное химической формулой 5, можно использовать в количестве от 0,5 до 10 эквивалентов, от 0,7 до 8 эквивалентов, от 0,9 до 7 эквивалентов или от 1 до 6 эквивалентов в расчете на 1 эквивалент третьего промежуточного соединения, представленного химической формулой 2.

Согласно одному воплощению, третью кислоту можно использовать в способе получения четвертого промежуточного соединения путем взаимодействия третьего промежуточного соединения с соединением на основе фосфора или путем взаимодействия второго промежуточного соединения с соединением на основе фосфора, представленным химической формулой 5.

Третья кислота представляет собой, например, кислоту Льюиса, причем кислота Льюиса может представлять собой, например, по меньшей мере одну, выбранную из KF + Al₂O₃, ZnCl₂ LiBr, ZnBr₂, BF₃-Et₂O (диэтиловый эфир), COCl₂, MgBr₂, Bu₃P, Sc(OTf)₃ (OTf = трифторметансульфонат), Sc(NTf₂)₃ (трифторметансульфонимид скандия (III)), TiCl₃-2AgClO₄, TiCl₃(OTf), Sn(OTf)₂, TMSOTf (триметилсилил трифторметансульфонат), La(OTf)₃, Cu(OTf)₂ и TaCl₅, и, в частности, она может представлять собой KF + Al₂O₃.

Содержание третьей кислоты может составлять, например, от 0,1 до 100 мас. частей, от 0,1 до 50 мас. частей, от 0,1 до 40 мас. частей, от 0,1 до 30 мас. частей, от 0,1 до 20 мас. частей, от 0,1 до 10 мас. частей, от 0,1 до 5 мас. частей или от 0,1 до 2 мас. частей в расчете на 100 мас. частей третьего промежуточного соединения, представленного химической формулой 2. Когда содержание третьей кислоты слишком низкое, это может иметь незначительный эффект на скорость реакции, а когда содержание третьей кислоты слишком высокое, может возрастать количество побочных продуктов. При использовании третьей кислоты, четвертое промежуточное соединение можно получить с еще более улучшенным выходом.

Согласно одному воплощению, третью кислоту можно не добавлять в указанную выше реакцию. Когда третью кислоту не добавляют, время реакции может возрастать, и температура реакции может возрастать. Например, когда не используют третью кислоту, реакцию можно проводить при температуре от 120 до 180°С в течение от 1 до 20 часов.

Температура реакции может составлять, например, от 80 до 180°С, от 80 до 160°С, от 90 до 160°С, от 90 до 150°С, от 100 до 160°С, от 100 до 150°С, от 100 до 140°С, от 110 до 160°С, от 110 до 150°С, от 110 до 160°С, от 110 до 140°С, от 120 до 160°С, от 120 до 150°С или от 120 до 140°С. При этом, когда добавляют кислоту, температура реакции может составлять, например, от 80 до 160°С, а когда кислоту не добавляют, время реакции может возрастать, и температура реакции может возрастать. Например, когда не используют кислоту, температура реакции может составлять от 120 до 180°С.

На стадии получения четвертого промежуточного соединения реакцию можно проводить, например, в течение от 0,1 до 20 часов, от 1 до 20 часов, от 1 до 18 часов, от 5 до 15 часов, от 6 до 14 часов, от 8 до 14 часов, от 10 до 14 часов или от 11 до 13 часов.

Стадию получения четвертого промежуточного соединения можно проводить в присутствии растворителя или можно проводить без разбавления в отсутствие растворителя. Растворителем может быть вода или органический растворитель.

Органический растворитель может представлять собой, например, спирт, толуол, бензол, тетрагидрофуран, ацетон, хлороформ, дихлорметан, ацетонитрил и тому подобное. Спирт может представлять собой, например, метанол, этанол, пропанол, бутанол, пентанол или тому подобное, не ограничиваясь указанным. Когда используют третичную кислоту и растворителем является вода, рН водного раствора, содержащего воду, может составлять от 1 до 3. Таким образом, на стадии получения четвертого промежуточного соединения реакционный раствор может представлять собой кислотный водный раствор с рН от 1 до 3. По причине того, что реакционный раствор имеет рН в этом диапазоне, четвертое промежуточное соединение может быть получено проще.

На стадии получения четвертого промежуточного соединения реакцию можно проводить при температуре от, например, 80 до 160°С, от 90 до 160°С, от 90 до 150°С, от 100 до 160°С, от 100 до 150°С, от 100 до 140°С, от 110 до 160°С, от 110 до 150°С, от 110 до 160°С, от 110 до 140°С, от 120 до 160°С, от 120 до 150°С или от 120 до 140°С. На стадии получения четвертого промежуточного соединения реакцию можно проводить, например, в течение от 0,1 до 20 часов, от 1 до 18 часов, от 5 до 15 часов, от 6 до 14 часов, от 8 до 14 часов, от 10 до 14 часов или от 11 до 13 часов. По причине того, что реакцию проводят в пределах указанных выше температурного диапазона и временного диапазона, четвертое промежуточное соединение может быть получено проще.

На стадии получения четвертого промежуточного соединения выход четвертого промежуточного соединения может составлять, например, 10% или более, 20% или более, 30% или более, 40% или более, 50% или более, 60% или более, 70% или более, 80% или более, 90% или более, 95% или более, 96% или более, 97% или более, 98% или более или 99% или более.

На стадии получения четвертого промежуточного соединения энантиомерный избыток четвертого промежуточного соединения, имеющего L-конфигурацию, может составлять, например, 10% ее или более, 20% ее или более, 30% ее или более, 40% ее или более, 50% ее или более, 60% ее или более, 70% ее или более, 80% ее или более, 90% ее или более, 91% ее или более, 92% ее или более, 93% ее или более, 94% ее или более, 95% ее или более, 96% ее или более, 97% ее или более, 98% ее или более или 99% ее или более.

Наконец, четвертое промежуточное соединение может быть гидролизовано в присутствии четвертого кислотного катализатора с получением L-глюфосината, представленного следующей химической формулой 7. Таким образом, четвертое промежуточное соединение, представленное формулой 6, может быть гидролизовано под действием четвертого кислотного катализатора для удаления концевых функциональных групп с получением при этом L-глюфосината, представленного следующей химической формулой 7.

Химическая формула 6

Химическая формула 7

В четвертом промежуточном соединении, представленном химической формулой 6, например, R₁ может представлять собой ацетил или сукцинил, каждый R₂ может независимо представлять собой водород, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, бензил, фенил, нафтил,

-Si(СН₃)(трет-бутил)₂, -Si(С₆Н₅)₂(трет-бутил), -Si(изопропил)₃, -Si(C₆H₅)(СН₃)₂, -Si(C₆H₅)₂(CH₃), -Si(C₆H₅)₃, -Si(CH₃)₃, -Si(CH₂CH₃)₃, -Si(CH₂CH₃)₂(CH₃), -Si(CH₂CH₃)(CH₃)₂ или -Si(трет-бутил)₃, и R₅ может представлять собой R₃ или R₄. По причине того, что четвертое промежуточное соединение, представленное химической формулой 6, имеет такие функциональные группы, L-глюфосинат с улучшенной оптической чистотой может быть получен проще.

Четвертая кислота представляет собой, например, по меньшей мере одну, выбранную из группы, состоящей из HCl, H₂SO₄ и сочетания KF и Al₂O₃ (KF+Al₂O₃), но четвертая кислота необязательно ограничивается указанным, причем четвертую кислоту можно использовать без ограничения, пока ее используют в качестве кислотного катализатора в данной области техники. Четвертая кислота может, в частности, представлять собой соляную кислоту.

Содержание четвертой кислоты может составлять, например, от 0,1 до 100 мас. частей, от 0,1 до 50 мас. частей, от 0,1 до 40 мас. частей, от 0,1 до 30 мас. частей, от 0,1 до 20 мас. частей, от 0,1 до 10 мас. частей, от 0,1 до 5 мас. частей или от 0,1 до 2 мас. частей в расчете на 100 мас. частей четвертого промежуточного соединения, представленного химической формулой 6. Когда содержание четвертой кислоты слишком низкое, это может иметь незначительный эффект на скорость реакции, а когда содержание четвертой кислоты слишком высокое, может возрастать количество побочных продуктов.

Стадию получения L-глюфосината можно проводить в присутствии растворителя, или можно осуществлять без разбавления в отсутствие растворителя.

Когда растворителем является вода, во время использования четвертой кислоты рН водного раствора, содержащего воду, может составлять от 1 до 3. Таким образом, на стадии получения L-глюфосината, реакционный раствор может представлять собой кислотный водный раствор с рН от 1 до 3. По причине того, что реакционный раствор имеет рН в этом диапазоне, L-глюфосинат может быть получен проще.

На стадии получения L-глюфосината реакцию гидролиза можно проводить при температуре от, например, 20 до 150°С, от 40 до 140°С, от 60 до 130°С, от 80 до 120°С или от 90 до 110°С. На стадии получения L-глюфосината реакцию гидролиза можно проводить, например, в течение от 0,1 до 30 часов, от 1 до 20 часов, от 1 до 15 часов, от 3 до 13 часов, от 4 до 12 часов, от 5 до 11 часов, от 6 до 10 часов, от 7 до 9 часов, от 10 до 30 часов, от 12 до 24 часов, от 15 до 20 часов или от 15 до 18 часов. По причине того, что реакцию гидролиза проводят в пределах указанных выше температурного диапазона и временного диапазона, L-глюфосинат может быть получен проще.

На стадии получения L-глюфосината выход L-глюфосината может составлять, например, 10% или более, 20% или более, 30% или более, 40% или более, 50% или более, 60% или более, 70% или более, 80% или более, 90% или более, 95% или более, 96% или более, 97% или более, 98% или более или 99% или более.

Энантиомерный избыток полученного L-глюфосината может составлять, например, 10% ее или более, 20% ее или более, 30% ее или более, 40% ее или более, 50% ее или более, 60% ее или более, 70% ее или более, 80% ее или более, 90% ее или более, 91% ее или более, 92% ее или более, 93% ее или более, 94% ее или более, 95% ее или более, 96% ее или более, 97% ее или более, 98% ее или более или 99% ее или более. По причине того, что L-глюфосинат имеет такую улучшенную оптическую чистоту, например, можно обеспечить еще более улучшенное гербицидное действие.

В настоящем изобретении L-глюфосинат может включать свою солевую форму. В частности, соль L-глюфосината может представлять собой, например, гидрохлорид L-глюфосината, сульфат L-глюфосината, карбонат L-глюфосината, аммонийную соль L-глюфосината и тому подобное, необязательно ограничивается указанным, и соль можно использовать без ограничения до тех пор, пока это соль L-глюфосината, полученного описанным выше способ получения глюфосината.

Пример 1: Способ получения промежуточного соединения L-глюфосината при использовании О-ацетил-L-гомосерина (при использовании лактонного промежуточного соединения (1))

Стадия 1-1: Получение N-ацетил-L-гомосерина

В водный раствор, в котором О-ацетил-L-гомосерин (II) (1 г, 6,2 ммоль) растворен в 30 мл воды, медленно добавляли NaOH (40-% (масс.) водный раствор) с получением реакционного раствора с рН 9. Затем полученный реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение 30 минут. Затем реакционный раствор нагревали до 50°С и затем перемешивали при 50°С в течение 5 часов. Затем добавляли 1н HCl (водн.) в раствор, в котором реакцию завершали, нейтрализовали и затем концентрировали при пониженном давлении с получением концентрата. Полученный концентрат охлаждали до 0°С, добавляли туда этанол, смесь перемешивали и отфильтровывали при пониженном давлении с получением 0,98 г (выход: 98%) N-ацетил-L-гомосерина (III-1) в виде белого твердого вещества. Структура N-ацетил-L-гомосерина (III-1) была подтверждена методом ЯМР.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,68 (d, J = 8 Гц, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,40 (t, J = 6,8 Гц, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,81 (m, 1H), 1,61 (m, 1H).

Стадия 1-2: Получение лактона N-ацетил-L-гомосерина

В водный раствор, в котором N-ацетил-L-гомосерин (III-1) (1 г, 6,2 ммоль) растворен в 30 мл воды, медленно добавляли HCl конц. (концентрированную соляную кислоту) с получением реакционного раствора с рН 2. Полученный реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение 30 минут. Затем реакционный раствор нагревали до 60°С и затем перемешивали при 60°С в течение 3 часов. Затем 1 н NaOH (водн.) добавляли в раствор, в котором реакцию завершали, нейтрализовали и затем концентрировали при пониженном давлении с получением концентрата. Полученный концентрат охлаждали до 0°С, добавляли туда изопропанол, смесь перемешивали и отфильтровывали при пониженном давлении с получением 0,87 г (выход: 98%) лактона N-ацетил-L-гомосерина в виде белого твердого вещества. Структура лактона N-ацетил-L-гомосерина была подтверждена методом ЯМР.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 3,96 (m, 1H), 3,89 (t, J = 6,8 Гц, 2H), 1,91 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 1,83 (m, 1H).

Стадия 1-3: Получение этил-2-(ацетамино)-4-хлорбутаната

В раствор, в котором 4 г (28 ммоль) лактона N-ацетил-L-гомосерина растворяли в 60 мл этанола, медленно добавляли тионилхлорид (6,6 г, 56 ммоль) при 0°С с получением реакционного раствора. Полученный реакционный раствор перемешивали при 80°С в течение 3 часов. Затем 1 н NaOH (водн.) добавляли в раствор, в котором реакцию завершали, нейтрализовали и затем концентрировали при пониженном давлении с получением концентрата. Полученный концентрат разбавляли этилацетатом и однократно промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния (MgSO₄), отфильтровывали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением остатка, содержащего этил-2-(ацетиламино)-4-хлорбутанат.

Полученный остаток разделяли методом колоночной хроматографии (подвижная фаза гексан : этилацетат = 1:1) с получением 5,12 г (выход: 88%) этил-2-(ацетиламино)-4-хлорбутаната в виде бесцветного масла. Структура этил-2-(ацетиламино)-4-хлорбутаната была подтверждена методом ЯМР.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 4,49 (m, 1H), 4,22 (q, 2H), 3,60 (t, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,91 (s, 3Н), 1,30 (t, 3Н).

Стадия 1-4: Получение этил-2-(ацетамино)-4-(этоксиметилфосфинил)бутаната

После того, как растворили этил-2-(ацетамино)-4-хлорбутанат (2,6 г, 12,6 ммоль) и диэтилметилфосфонит (3,4 г, 25,2 ммоль, 2 экв.), в них продували азот, и затем перемешивали при 120°С в течение 12 часов. После завершения реакции непрореагировавший диэтилметилфосфонит удаляли при 80°С при пониженном давлении 1 мм рт. ст.Полученный остаток разделяли методом колоночной хроматографии (подвижная фаза, этилацетат : изопропанол = 4:1 объемное отношение) с получением 2,25 г (выход: 64%) этил-2-(ацетамино)-4-(этоксиметилфосфинил)бутаната в виде бесцветного масла.

Структура этил-2-(ацетамино)-4-(этоксиметилфосфинил)бутаната была подтверждена методом ЯМР.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 4,40 (m, 1H), 4,20 (q, 2H), 3,99 (q, 2H), 2,01 (m, 4H), 1,91 (s, 3Н), 1,45 (d, J = 14 Гц, 3Н), 1,30 (t, 3Н), 1,26 (t, 3Н). ³¹P ЯМР (CDCl₃, 121,47 МГц) δ 54,28.

Стадия 1-5: получение L-глюфосината (L-фосфинотрицин)гидрохлорида)

2 г (7,17 ммоль) этил-2-(ацетамино)-4-(этоксиметилфосфинил)бутаната (V) растворяли в 20 мл 6н HCl и затем помещали в герметично укупоренную пробирку и перемешивали при 120°С в течение 15 часов. После завершения реакции гидролиза растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1,49 г белой соли L-глюфосината гидрохлорида (выход: 96%; общий выход стадий от 1-1 до 1-5: 61%). Структура соли L-глюфосината гидрохлорида была подтверждена методом ЯМР.

¹Н ЯМР (400 МГц, D2O): δ 4,12 (m, 1H), 2,45-1,65 (m, 4Н), 1,46 (d, J = 14 Гц, 3Н).

Пример 2: получение L-глюфосината с использованием О-сукцинил-L-гомосерина (с использованием лактонного промежуточного соединения (2))

Стадия 2-1: Получение N-сукцинил-L-гомосерина

В водный раствор, в котором О-сукцинил-L-гомосерин (II) (1 г, 4,57 ммоль) растворен в 30 мл воды, медленно добавляли NaOH (40% (масс.) водный раствор) с получением реакционного раствора с рН 9.

Затем полученный реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение 30 минут. Затем реакционный раствор нагревали до 50°С и затем перемешивали при 50°С в течение 5 часов. Затем 1н HCl (водн.) добавляли в раствор, в котором реакцию завершали, нейтрализовали и затем концентрировали при пониженном давлении с получением концентрата. Полученный концентрат охлаждали до 0°С, добавляли туда этанол, смесь перемешивали и отфильтровывали при пониженном давлении с получением 0,98 г (выход: 98%) N-сукцинил-L-гомосерина в виде белого твердого вещества. Структура N-сукцинил-L-гомосерина была подтверждена методом ЯМР.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,68 (d, J = 8 Гц, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,40 (t, J = 6,8 Гц, 2H), 2,55 (t, J = 13 Гц, 1H), 2,31 (t, J = 13 Гц, 2H), 1,83 (s, 3Н), 1,81 (m, 1H), 1,61 (m, 1H).

Белую соль L-глюфосината гидрохлорида (общий выход стадий от 2-2 до 2-5: 51%) получали тем же способом, как в Примере 1, за исключением использования N-сукцинил-L-гомосерина на последовательных стадиях от 2-2 до 2-5. Структура L-глюфосината гидрохлорида была подтверждена методом ЯМР.

¹H ЯМР (400 МГц, D2O): δ 4,12 (m, 1H), 2,45-1,65 (m, 4Н), 1,46 (d, J=14 Гц, 3Н).

Пример 3: Получение L-глюфосината с использованием О-ацетил-L-гомосерина (без использования лактонного промежуточного соединения (1)) Стадия 3-1: Получение N-ацетил-L-гомосерина

В водный раствор, в котором О-ацетил-L-гомосерин (II) (1 г, 6,2 ммоль) растворен в 30 мл воды, медленно добавляли NaOH (40% (масс.) водный раствор) в качестве щелочного катализатора с получением реакционного раствора с рН 9. Затем полученный реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение 30 минут. Затем реакционный раствор нагревали до 50°С и перемешивали при 50°С в течение 5 часов. Затем 1н HCl (водн.) добавляли в раствор, в котором реакцию завершали, нейтрализовали и затем концентрировали при пониженном давлении с получением концентрата. Полученный концентрат охлаждали до 0°С, добавляли туда этанол, смесь перемешивали и отфильтровывали при пониженном давлении с получением 0,98 г (выход: 98%) N-ацетил-L-гомосерина (III-1) в виде белого твердого вещества. Структура N-ацетил-L-гомосерина была подтверждена методом ЯМР.

Стадия 3-2: Получение этил-2-(ацетамино)-4-хлорбутаната

В раствор, в котором 3,85 г (24 ммоль) N-ацетил-L-гомосерина растворяли в 60 мл этанола, медленно добавляли 6,6 г (56 ммоль) тионилхлорида при 0°С с получением реакционного раствора. Полученный реакционный раствор перемешивали при 80°С в течение 3 часов.

Затем 1н NaOH (водн.) добавляли в раствор, где реакцию завершали, нейтрализовали и затем концентрировали при пониженном давлении с получением концентрата. Полученный концентрат разбавляли этилацетатом и затем однократно промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния (MgSO₄), отфильтровывали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением остатка, содержащего этил-2-(ацетиламино)-4-хлорбутанат.

Полученный остаток разделяли методом колоночной хроматографии (подвижная фаза гексан : этилацетат = 1:1) с получением 5,12 г (выход: 88%) этил-2-(ацетиламино)-4-хлорбутаната в виде бесцветного масла. Структура этил-2-(ацетиламино)-4-хлорбутаната была подтверждена методом ЯМР.

Белую соль L-глюфосината гидрохлорида (общий выход стадий от 3-3 до 3-4: 61%) получали тем же способом, как в Примере 1, за исключением использования этил-2-(ацетамино)-4-хлорбутаната в последовательных стадиях от 3-3 до 3-4. Структура соли L-глюфосината гидрохлорида была подтверждена методом ЯМР.

Пример 4: Получение L-глюфосината с использованием О-ацетил-L-гомосерина (без использования лактонного промежуточного соединения (2))

Стадия 4-1: Получение N-ацетил-L-гомосерина

В водный раствор, в котором O-ацетил-L-гомосерин (II) (1 г, 6,2 ммоль) растворен в 30 мл воды, медленно добавляли NaOH (40% (масс.) водный раствор) с получением реакционного раствора с рН 9. Затем полученный реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение 30 минут. Затем реакционный раствор нагревали до 50°С и перемешивали при 50°С в течение 5 часов. Затем 1н HCl (водн.) добавляли в раствор, в котором реакцию завершали, нейтрализовали и затем концентрировали при пониженном давлении с получением концентрата. Полученный концентрат охлаждали до 0°С и затем добавляли туда этанол, смесь перемешивали, перемешивали и отфильтровывали при пониженном давлении с получением 0,98 г (выход: 98%) N-ацетил-L-гомосерина (III-1) в виде белого твердого вещества. Структура N-ацетил-L-гомосерина (III-1) была подтверждена методом ЯМР.

Стадия 4-2: Получение триэтилсилил-2-(ацетамино)-4-йодобутаната

В раствор, в котором 3,85 г (24 ммоль) N-ацетил-L-гомосерина растворяли в 10 мл этанола, медленно добавляли триэтилсилан (4,9 мл, 31 ммоль) при 0°С.Затем метилйодид (7,9 г, 56 ммоль) и хлорид палладия (100 мг, 0,56 ммоль) медленно добавляли при той же температуре с получением реакционного раствора. Полученный реакционный раствор перемешивали при 110°С в течение 18 часов. Затем 1 н NaOH (водн.) добавляли в раствор, в котором реакцию завершали, нейтрализовали и затем концентрировали при пониженном давлении с получением концентрата. Полученный концентрат разбавляли этилацетатом и однократно промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния (MgSO₄), отфильтровывали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. При этом получали остаток, содержащий триэтилсилил-2-(ацетиламино)-4-йодобутанат. Полученный остаток разделяли методом колоночной хроматографии (подвижная фаза гексан : этилацетат = 1:1) с получением 4,16 г (выход: 44%) триэтилсилил-2-(ацетиламино)-4-хлорбутаната в виде бесцветного масла. Структура триэтилсилил-2-(ацетиламино)-4-хлорбутаната была подтверждена методом ЯМР.

Белую соль L-глюфосината гидрохлорида (общий выход стадий 4-3 и 4-4: 61%) получали тем же способом, как в Примере 1, за исключением использования триэтилсилил-2-(ацетамино)-4-хлорбутаната в последовательных стадиях 4-3 и 4-4. Структура соли L-глюфосината гидрохлорида была подтверждена методом ЯМР.

Пример 5: Получение L-глюфосината с использованием О-сукцинил-L-гомосерина (без использования лактонного промежуточного соединения (1))

Стадия 5-1: Получение N-сукцинил-L-гомосерина

В водный раствор, в котором О-сукцинил-L-гомосерин (II) (1 г, 4,57 ммоль) растворен в 30 мл воды, медленно добавляли NaOH (40% (масс.) водный раствор) с получением реакционного раствора с рН 9. Затем полученный реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение 30 минут. Затем реакционный раствор нагревали до 50°С и перемешивали при 50°С в течение 5 часов. Затем 1н HCl (водн.) добавляли в раствор, в котором реакцию завершали, нейтрализовали и затем концентрировали при пониженном давлении с получением концентрата. Полученный концентрат охлаждали до 0°С, добавляли туда этанол, смесь перемешивали и отфильтровывали при пониженном давлении. При этом получали 0,98 г (выход: 98%) N-сукцинил-L-гомосерина (III-1) в виде белого твердого вещества. Структура N-сукцинил-L-гомосерина была подтверждена методом ЯМР.

Белую соль L-глюфосината гидрохлорида (общий выход стадий от 5-2 до 5-4: 61%) получали тем же способом, как в Примере 3, за исключением использования N-сукцинил-L-гомосерина в последовательных стадиях от 5-2 до 5-4. Структура соли L-глюфосината гидрохлорида была подтверждена методом ЯМР.

Пример 6: Получение L-глюфосината с использованием O-(ацетил)-L-гомосерина

Стади 6-1: Получение N-ацетил-L-гомосерина

О-Ацетил-L-гомосерин (II) (1 г, 6,2 ммоль) медленно добавляли в объем, соответствующий 18,2 эквивалентам уксусной кислоты (6,77 г, 112,8 ммоль), с получением реакционного раствора с рН 1. Полученный реакционный раствор перемешивали при 90°С в течение 6 часов. Затем реакционный раствор охлаждали до 60°С и перемешивали в течение 3 часов. Затем 1 н NaOH (водн.) добавляли в раствор, в котором реакцию завершали, нейтрализовали и концентрировали при пониженном давлении с получением концентрата. Полученный концентрат охлаждали до 0°С, добавляли туда изопропанол, смесь перемешивали и отфильтровывали при пониженном давлении. При этом получали, 0,8 г (выход: 90%) лактона N-ацетил-L-гомосерина в виде белого твердого вещества. Структура лактона N-ацетил-L-гомосерина была подтверждена методом ЯМР.

Белую соль L-глюфосината гидрохлорида (общий выход стадий от 6-2 до 6-4: 61%) получали тем же способом, как в Примере 1, за исключением использования лактона N-ацетил-L-гомосерин в последовательных стадиях от 6-2 до 6-4. Структура соли L-глюфосината гидрохлорида была подтверждена методом ЯМР.

Сравнительный пример 1: Получение рацемического глюфосината

Глюфосинат получали согласно способу, раскрытому в Примере 1 патента США US 6,359,162. Полученный глюфосинат представлял собой рацемическую смесь.

Сравнительный пример 2: Сравнение со способом получения L-глюфосината, в котором вводят защитную группу в лактон гомосерина

L-глюфосинат получали в соответствии со следующей реакционной схемой 1.

Реакционная схема 1

Условия реакции и результаты реакции на каждой стадии реакции показаны в Таблице 1 ниже.

(OAHS: О-Ацетилгомосерин, HSL: лактон гомосерина, NecHSL: лактон N-этоксикарбонилгомосерина, Cl-NecHSL-OEt: этил-2-(этоксикарбониламино)-4-хлорбутанат, P-NecHSL-OEt: этил-2-(этоксикарбониламино)-4-(этоксиметилфосфинил)бутанат)

Как показано в таблице 1, когда при получении соединения-лактона из производного L-гомосерина используют соляную кислоту, вместо второго промежуточного соединения химической формулы 3, получают лактон гомосерина, показанный на реакционной схеме 1. Получают лактон гомосерина, а аминную группу в лактоне гомосерина защищают этоксикарбонильной группой, которую затем галогенируют галогенирующим агентом, связывают с соединением на основе фосфора и гидролизуют с получением L-глюфосината. При этом было подтверждено, что L-глюфосинат получают с низким выходом.

Экспериментальный пример 1: определение энантиомерного избытка (% ее) Энантиомерный избыток L-глюфосината, синтезированного в примерах 1-6 и сравнительном примере 1, определяли с использованием хиральной ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии), и результаты представлены в Таблице 2 ниже.

Анализ методом хиральной ВЭЖХ проводили в соответствии со способом, раскрытым в J. Chromatogr. 368, 413 (1986).

Энантиомерный избыток (% ее) определяли с использованием хиральной колонки Sumichiral ОА6100 (4,6 X 150 мм), Chiracel® OD-H (4,6 X 250 мм), Sumichiral ОА5000 (4,6 X 150 мм) или Chiralpak zwix (4,0 X 150 мм). В качестве подвижной фазы использовали сорастворитель из 0-30% метанола, 0-70% ацетонитрила и 0-70% дистиллированной воды или 2 мМ водного раствора сульфата меди, скорость потока растворителя составляла 1,0 мл/мин, количество введенного образца составляло 10 мкл, а длина волны УФ детектора составляла от 200 нм до 280 нм.

Как показано в таблице 2, в случае глюфосината, полученного в примерах 1-6, энантиомерный избыток L-глюфосината был значительным по сравнению с глюфосинатом, полученным в сравнительном примере 1. Таким образом, можно упростить получение L-глюфосината с высоким выходом и высокой чистотой способом получения, включающим промежуточное соединение по настоящему изобретению.

Экспериментальный пример 2: Проверка рН условий при получении первого промежуточного соединения из производного L-гомосерина

Был подтвержден профиль в соответствии с рН первого промежуточного соединения, представленного химической формулой 2, из производного L-гомосерина, представленного химической формулой 1. N-ацетил-L-Гомосерин, который является первым соединением-интермедиатом, был получен тем же способом, как в способе получения примера 1 (стадия 1-1) при использовании исходного материала, О-Ацетил-L-гомосерина в качестве производного L-гомосерина, при условии, что рН менялось во время реакции до 8,2, 9,2, 10,2, 12,7 и 13,4, соответственно, и результаты показаны в таблице 3 ниже.

(OAHS: О-Ацетил-L-Гомосерин, NAHS: N-Ацетил-L-Гомосерин)

Как показано в таблице 3, при получении первого промежуточного соединения, представленного химической формулой 2, из производного L-гомосерина, представленного химической формулой 1, выход N-ацетил-L-гомосерина повышался при повышении рН, особенно, когда рН составлял 9 или выше, N-ацетил-L-гомосерин получали с высоким выходом.

Экспериментальный пример 3: проверка условий реакции при получении второго промежуточного соединения из первого промежуточного соединения

Был подтвержден типовой вариант, соответствующий условиям реакции получения второго промежуточного соединения, представленного химической формулой 4, из первого промежуточного соединения, представленного химической формулой 3. Лактон N-ацетил-L-гомосерина, который представляет собой второе промежуточное соединение, получали тем же способом, как в способе получения из примера 1 (стадия 1-2) при использовании N-ацетил-L-гомосерина в качестве первого промежуточного соединения, при условии, что эквивалент кислоты во время реакции и температура реакции менялись, как показано в таблицах 3-5, соответственно, и результаты показаны в таблицах 4-6 ниже.

(NAHS: N-ацетил-L-гомосерин, NAHSL: лактон N-ацетил-L-гомосерина)

Как показано в таблице 4, при получении второго промежуточного соединения, представленного химической формулой 4, из первого промежуточного соединения, представленного химической формулой 3, с использованием уксусной кислоты, выход лактона N-ацетил-L-гомосерина возрастал с возрастанием эквивалента уксусной кислоты, и, в частности, когда эквивалент уксусной кислоты составлял 2,6 или более, лактон N-ацетил-L-гомосерина получали с высоким выходом.

С повышением температуры реакции возрастал выход лактона N-ацетил-L-гомосерина, и, в частности, когда температура реакции составляла 40°С или выше, лактон N-ацетил-L-гомосерина получали с высоким выходом.

Как показано в таблице 5, при получении второго промежуточного соединения, представленного химической формулой 4, из первого промежуточного соединения, представленного химической формулой 3, с использованием соляной кислоты, выход лактона N-ацетил-L-гомосерина возрастал с увеличением эквивалента соляной кислоты до 1,0, и при использовании 1,25 эквивалента или более соляной кислоты, выход N-ацетил-L-гомосерина лактон последовательно повышался.

Как показано в таблице 6, при получении второго промежуточного соединения, представленного химической формулой 4, из первого промежуточного соединения, представленного химической формулой 3, с использованием серной кислоты, выход лактона N-ацетил-L-гомосерина повышался с возрастанием эквивалента серной кислоты до 1,0, и при применении 1,5 эквивалентов или более серной кислоты, выход лактона N-ацетил-L-гомосерина постепенно возрастал.

Экспериментальный пример 4: проверка условий реакции при получении второго промежуточного соединения из производного L-гомосерина (без использования первого промежуточного соединения)

Был подтвержден типовой вариант, соответствующий условиям реакции получения второго промежуточного соединения, представленного химической формулой 4, из производного L-гомосерина, представленного химической формулой 1.

Получали реакционный раствор, в котором O-ацетил-L-гомосерин (II) (1 г, 6,2 ммоль) растворяли путем медленного добавления кислоты без отдельного растворителя и перемешивали в течение 30 минут. Затем реакционный раствор нагревали до температуры реакции, показанной в таблицах 6-10 ниже, и затем перемешивали в течение соответствующего времени реакции. Затем раствор, в котором завершилась реакция, концентрировали при пониженном давлении с получением концентрата, который затем охлаждали до 0°С, добавляли туда изопропанол, смесь перемешивали и отфильтровывали при пониженном давлении. Выход лактона N-ацетил-L-гомосерина в виде белого твердого вещества был подтвержден. Результаты в соответствии с каждым условием реакции показаны в таблицах 7-11 ниже.

Как показано в таблице 7, при получении второго промежуточного соединения, представленного химической формулой 4, из производного L-гомосерина, представленного химической формулой 1, с использованием уксусной кислоты выход лактона N-ацетил-L-гомосерина повышался с повышением эквивалента уксусной кислоты, и, в частности, когда эквивалент уксусной кислоты составлял 1,3 или более, лактон N-ацетил-L-гомосерина получали с высоким выходом.

При повышении температуры реакции возрастает выход лактона N-ацетил-L-гомосерина, и, в частности, когда температура реакции составляла 70°С или выше, лактон N-ацетил-L-гомосерина получали с высоким выходом.

При возрастании времени реакции возрастает выход лактона N-ацетил-L-гомосерина, и, в частности, когда время реакции составляет 6 часов или более, лактон N-ацетил-L-гомосерина получали с высоким выходом.

Как показано в таблицах 8 и 9, при использовании соляной кислоты или серной кислоты в качестве кислоты, было подтверждено, что лактон N-ацетил-L-гомосерина, который является вторым промежуточным соединением, не образовывался, а получался лактон L-гомосерина (АН), и таким образом, применение соляной кислоты или серной кислоты является неприемлемым.

Как показано в таблице 10, второе промежуточное соединение, представленное химической формулой 4, может быть получено из производного L-гомосерина, представленного химической формулой 1, с использованием муравьиной кислоты, и выход лактона N-ацетил-L-гомосерина повышается с повышением эквивалента муравьиной кислоты.

Как показано в таблице 11, при использовании пропионовой кислоты второе промежуточное соединение, представленное химической формулой 4, могло быть получено из производного L-гомосерина, представленного химической формулой 1, с выходом, аналогичным выходу с уксусной кислотой. При повышении эквивалента пропионовой кислоты повышается выход лактона N-ацетил-L-гомосерина.

Экспериментальный пример 5: Проверка условий реакции при получении третьего промежуточного соединения из второго промежуточного соединения

Был подтвержден типовой вариант, соответствующий условиям реакции получения третьего промежуточного соединения, представленного химической формулой 2, из второго промежуточного соединения, представленного химической формулой 4. Третье промежуточное соединение, этил-2-(ацетамино)-4-хлорбутанат или метил-2-(ацетамино)-4-хлорбутанат, получали тем же способом, как в способе получения из примера 1 (стадии 1-3) с использованием лактона N-ацетил-L-гомосерина в качестве второго промежуточного соединения, при условии, что эквивалент этанола или метанол и температура реакции во время реакции менялись, как показано в таблицах 12 и 13 ниже, соответственно, и результаты показаны в таблицах 12 и 13 ниже.

(NAHSL: лактон N-ацетил-L-гомосерина, Cl-NAHS-OEt: этил-2-(ацетамино)-4-хлорбутанат)

Как показано в таблице 12, когда третье промежуточное соединение, представленное химической формулой 2, получали из второго промежуточного соединения, представленного химической формулой 4, с использованием этанола, выход этил-2-(ацетамино)-4-хлорбутаната повышался при повышении эквивалента этанола, и, в частности, когда эквивалент этанола составлял от 3 до 10 эквивалентов, этил-2-(ацетамино)-4-хлорбутанат получали с высоким выходом. При повышении температуры реакции повышался выход этил-2-(ацетамино)-4-хлорбутаната, и, в частности, когда температура реакции составляла 40°С или выше, этил-2-(ацетамино)-4-хлорбутанат получали с высоким выходом.

(NAHSL: лактон N-ацетил-L-гомосерина, Cl-NAHS-OMe: метил-2-(ацетамино)-4-хлорбутанат)

Как показано в таблице 13, при получении третьего промежуточного соединения, представленного химической формулой 2, из второго промежуточного соединения, представленного химической формулой 4, с использованием метанола, выход метил-2-(ацетамино)-4-хлорбутаната повышался при повышении эквивалента метанола, и, в частности, когда эквивалент метанола составлял от 3 до 10 эквивалентов, метил-2-(ацетамино)-4-хлорбутанат получали с высоким выходом.

При повышении температуры реакции повышался выход метил-2-(ацетамино)-4-хлорбутаната, и, в частности, когда температура реакции составляла 40°С или выше, метил-2-(ацетамино)-4-хлорбутанат получали с высоким выходом.

Экспериментальный пример 6: Проверка условий реакции при получении третьего промежуточного соединения из первого промежуточного соединения

Был подтвержден типовой вариант, соответствующий условиям реакции получения третьего промежуточного соединения, представленного химической формулой 2, из первого промежуточного соединения, представленного химической формулой 3. Третье промежуточное соединение получали тем же способом, как в способе получения в примере 3 (стадия 3-2), за исключением использования N-ацетил-L-гомосерина в качестве первого промежуточного соединения, при условии что эквивалент спирта и температура реакции во время реакции менялись, как показано в таблицах 14-17, соответственно, и результаты показаны в таблицах 14-17.

Как показано в таблицах 14-17, было подтверждено, что можно получить третье промежуточное соединение, представленное химической формулой 2, из первого промежуточного соединения, представленного химической формулой 2, с использованием метанола, этанола, изопропанола и бутанола.

Изобретение относится к способу получения промежуточного соединения L-глюфосината из производного L-гомосерина. Способ включает стадию (стадия а) получения соединения химической формулы 2 из соединения химической формулы 1. При этом стадия а включает: (i) стадию (стадия b) получения соединения химической формулы 3 путем взаимодействия соединения химической формулы 1 с первым основным катализатором или (ii) стадию (стадия b-1) получения соединения химической формулы 4 путем взаимодействия соединения химической формулы 1 со вторым кислотным катализатором, а также стадию получения соединения химической формулы 2 из соединения химической формулы 3 или соединения химической формулы 4. В указанных формулах R₁ представляет собой R_a-(C=O)-, где R_a представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, и т.д.; R₂ представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, и т.д.; X является галогеном. Предлагаемый способ позволяет получать промежуточное соединение глюфосината для получения L-глюфосината с высокой оптической чистотой и L-глюфосинат с высоким выходом. Изобретение относится также к способу получения L-глюфосината. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 17 табл., 12 пр.

химическая формула 1

химическая формула 2

химическая формула 3

химическая формула 4

1. Способ получения промежуточного соединения L-глюфосината из производного L-гомосерина, включающий стадию (стадия а) получения соединения следующей химической формулы 2 из соединения следующей химической формулы 1,

в котором стадия а включает:

(i) стадию (стадия b) получения соединения следующей химической формулы 3 путем взаимодействия соединения химической формулы 1 с первым основным катализатором или

(ii) стадию (стадия b-1) получения соединения следующей химической формулы 4 путем взаимодействия соединения химической формулы 1 со вторым кислотным катализатором,

и стадию получения соединения химической формулы 2 из соединения химической формулы 3 или соединения химической формулы 4

химическая формула 1

химическая формула 2

химическая формула 3

химическая формула 4

где в указанных выше формулах

R₁ представляет собой R_a-(C=O)-, где R_a представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода,

R₂ представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, или замещенную или незамещенную арильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода, замещенную или незамещенную гетероарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода, или -Si(R_b)(R_c)(R_d), где R_b, R_c и R_d независимо друг от друга являются замещенной или незамещенной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или замещенной или незамещенной арильной группой, имеющей от 6 до 20 атомов углерода,

X является галогеном и

заместители алкильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы, циклоалкильной группы, арильной группы и гетероарильной группы независимо друг от друга являются по меньшей мере одним, выбранным из галогена, карбоксильной группы (-СООН), аминогруппы (-NH₂), нитрогруппы (-NO₂), цианогруппы (-CN), алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, арильной группы, имеющей от 6 до 10 атомов углерода, и циклоалкильной группы, имеющей от 3 до 10 атомов углерода.

2. Способ получения промежуточного соединения L-глюфосината по п. 1, в котором стадия получения соединения химической формулы 2 из соединения химической формулы 3 включает стадию (стадия с) получения соединения следующей химической формулы 4 путем взаимодействия соединения химической формулы 3 с первым кислотным катализатором после стадии b

химическая формула 4

где в указанной выше формуле

R₁ представляет собой R_a-(C=O)-, где R_a представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода, и стадию (стадия d) получения соединения химической формулы 2 из соединения химической формулы 4.

3. Способ получения промежуточного соединения L-глюфосината по п. 2, в котором стадия d включает взаимодействие соединения химической формулы 4 с галогенирующим агентом и по меньшей мере одним R₂-OH после стадии с, где R₂ представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, или замещенную или незамещенную арильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода, замещенную или незамещенную гетероарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода, или -Si(R_b)(R_c)(R_d), где R_b, R_c и R_d независимо друг от друга являются замещенной или незамещенной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или замещенной или незамещенной арильной группой, имеющей от 6 до 20 атомов углерода.

4. Способ получения промежуточного соединения L-глюфосината по п. 1, в котором стадия получения соединения химической формулы 2 из соединения химической формулы 3 включает стадию (стадия с-1) взаимодействия соединения химической формулы 3 с галогенирующим агентом и по меньшей мере одним R₂-OH после стадии b, где R₂ представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, или замещенную или незамещенную арильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода, замещенную или незамещенную гетероарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода, или -Si(R_b)(R_c)(R_d), где R_b, R_c и R_d независимо друг от друга являются замещенной или незамещенной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или замещенной или незамещенной арильной группой, имеющей от 6 до 20 атомов углерода.

5. Способ получения промежуточного соединения L-глюфосината по п. 1, в котором стадия получения соединения химической формулы 2 из соединения химической формулы 4 включает стадию (стадия d-1) взаимодействия соединения химической формулы 4 с галогенирующим агентом и по меньшей мере одним R₂-OH после стадии b-1, где R₂ представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, или замещенную или незамещенную арильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода, замещенную или незамещенную гетероарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода, или -Si(R_b)(R_c)(R_d), где R_b, R_c и R_d независимо друг от друга являются замещенной или незамещенной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или замещенной или незамещенной арильной группой, имеющей от 6 до 20 атомов углерода.

6. Способ получения промежуточного соединения L-глюфосината по п. 1, в котором R₁ представляет собой ацетил или сукцинил и R₂ является любым, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, бензила, фенила и нафтила.

7. Способ получения промежуточного соединения L-глюфосината по п. 1, в котором соединение химической формулы 1 получают из ферментационной жидкости, содержащей соединение химической формулы 1.

8. Способ получения промежуточного соединения L-глюфосината по п. 1, в котором первый основный катализатор включает по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из NH₃, KOH, NaOH, CaSO₄, LiOH, NaH, KH, NaOCH₃, NaOCH₂CH₃, NaOC(CH₃)₃, KOC(СН₃)₃, K₂CO₃, Na₂CO₃, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундека-7-ена (DBU), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нона-5-ена (DBN), три(С₁-С₄ алкил)амина, пиридина и н-бутиллития.

9. Способ получения промежуточного соединения L-глюфосината по п. 1, в котором стадию b проводят при рН от 9 до 14.

10. Способ получения промежуточного соединения L-глюфосината по п. 2, в котором первый кислотный катализатор включает по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из СН₃СООН, HCl, H₂SO₄, HBr и HI.

11. Способ получения промежуточного соединения L-глюфосината по п. 2, в котором содержание первого кислотного катализатора составляет от 0,1 до 100 эквивалентов в расчете на 1 эквивалент соединения химической формулы 3.

12. Способ получения промежуточного соединения L-глюфосината по п. 2, в котором стадию с проводят при температуре от 20 до 150°С в течение времени реакции от 0,1 до 20 ч.

13. Способ получения промежуточного соединения L-глюфосината по любому из пп. 3-5, в котором галогенирующий агент включает по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из HCl, HBr, HI, фосгена, SOCl₂, оксалилхлорида, триэтилсилана+(СН₂СН₃)₃SiH+хлорид палладия (PdCl₂)+метил йодид (CH₃I), POCl₃, PCl₃, PCl₅, PBr₃, PI₃, H₂SO₄+KBr, Р+Cl₂, Р+Br₂, P+I₂, TiCl₄, ZnCl₂ и BBr₃.

14. Способ получения промежуточного соединения L-глюфосината по любому из пп. 3-5, в котором R₂-OH включает по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, бутанола, пентанола, гексанола, бензилового спирта, фенола и нафтола.

15. Способ получения промежуточного соединения L-глюфосината по п. 4, в котором стадию с-1 проводят при температуре реакции от 20 до 120°С в течение времени реакции от 0,1 до 30 ч.

16. Способ получения промежуточного соединения L-глюфосината по п. 5, в котором стадию d-1 проводят при температуре реакции от 20 до 100°С в течение времени реакции от 0,1 до 30 ч.

17. Способ получения промежуточного соединения L-глюфосината по любому из пп. 3-5, в котором содержание галогенирующего агента составляет от 1 до 10 эквивалентов в расчете на 1 эквивалент соединения химической формулы 3 или соединения химической формулы 4 и содержание R₂-OH составляет от 1 до 60 эквивалентов в расчете на 1 эквивалент соединения химической формулы 3 или соединения химической формулы 4.

18. Способ получения промежуточного соединения L-глюфосината по п. 1, в котором второй кислотный катализатор включает по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из уксусной кислоты, муравьиной кислоты, бутановой кислоты, пентановой кислоты и пропионовой кислоты.

19. Способ получения промежуточного соединения L-глюфосината по п. 1, в котором содержание второго кислотного катализатора составляет от 0,1 до 20 эквивалентов в расчете на 1 эквивалент соединения химической формулы 1.

20. Способ получения промежуточного соединения L-глюфосината по п. 1, в котором стадию получения соединения химической формулы 4 проводят при температуре от 20 до 100°С в течение времени реакции от 1 до 20 ч.

21. Способ получения L-глюфосината из производного L-гомосерина, включающий стадию получения соединения следующей химической формулы 2 из соединения следующей химической формулы 1 посредством способа по п. 1 и стадию получения L-глюфосината из соединения химической формулы 2

химическая формула 1

химическая формула 2

где в указанных выше формулах

R₁ представляет собой R_a-(C=O)-, где R_a представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода,

R₂ представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, или замещенную или незамещенную арильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода, замещенную или незамещенную гетероарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода, или -Si(R_b)(R_c)(R_d), где R_b, R_c и R_d независимо друг от друга являются замещенной или незамещенной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или замещенной или незамещенной арильной группой, имеющей от 6 до 20 атомов углерода,

X является галогеном и

заместители алкильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы, циклоалкильной группы, арильной группы и гетероарильной группы независимо друг от друга являются по меньшей мере одним, выбранным из галогена, карбоксильной группы (-СООН), аминогруппы (-NH₂), нитрогруппы (-NO₂), цианогруппы (-CN), алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, арильной группы, имеющей от 6 до 10 атомов углерода, и циклоалкильной группы, имеющей от 3 до 10 атомов углерода.