Способ получения L-глюфосината Российский патент 2024 года по МПК C07F9/30 C07F9/32 C07C231/12 C07C235/12 B01J27/10 B01J27/24 C07D307/33 

Область техники

Настоящее изобретение относится к способу получения L-глюфосината.

Уровень техники

Глюфосинат широко используют как гербицид широкого спектра действия, обладающий проникающей способностью, при этом известно, что свойства обладающего проникающей способностью гербицида глюфосината представляют собой эффекты, обусловленные L-изомером глюфосината. Таким образом, были изучены различные способы получения L-изомера глюфосината. Например, использовали способ получения L-изомера глюфосината путем селективного выделения L-изомера из рацемической смеси D-изомера и L-изомера. Такой способ имеет недостатки, заключающиеся в том, что выход L-изомера снижен вдвое или составляет еще меньше, нежелательные D-изомеры образуются в качестве лишних побочных продуктов, для выделения L- изомера требуются разделяющий агент, устройство разделения и тому подобное, и значит способ является сложным.

Таким образом, существует необходимость в разработке способа получения L-изомера глюфосината с высокой оптической чистотой простым способом и с высоким выходом.

Подробное описание изобретения Техническая задача

Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить способ получения глюфосината с высокой оптической чистотой простым способом и с высоким выходом.

Техническое решение

В одном аспекте предложен способ получения L-глюфосината из производного L-гомосерина, который включает стадию (стадия а) получения соединения следующей химической формулы 2 из соединения следующей химической формулы 1, и стадию (стадия b) получения соединения следующей химической формулы 3 из соединения следующей химической формулы 2.

Химическая формула 1

Химическая формула 2

Химическая формула 3

где в указанных выше формулах:

R₁ представляет собой R_a-(C=O)-, где R_a представляет собой водород, замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода,

R₂ представляет собой водород, замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, или замещенную или незамещенную арильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода, замещенную или незамещенную гетероарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода, или -Si(R_b)(R_c)(R_d), где R_b, R_c и R_d независимо друг от друга представляют собой замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или замещенную или незамещенную арильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода,

R₅ представляет собой водород, замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и

заместители алкильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы, циклоалкильной группы, арильной группы и гетероарильной группы независимо друг от друга представляют собой по меньшей мере один, выбранный из водорода, галогена, карбоксильной группы (-СООН), аминогруппы (-NH₂), нитрогруппы (-NO2), цианогруппы (-CN), алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, арильной группы, имеющей от 6 до 10 атомов углерода, и циклоалкильной группы, имеющей от 3 до 10 атомов углерода.

Преимущества изобретения

Способ получения L-глюфосината согласно одному воплощению обеспечивает простое получение L-глюфосината с высокой оптической чистотой при использовании нового промежуточного соединения и имеет новый путь синтеза.

Кроме того, L-глюфосинат может быть получен с высоким выходом простым способом.

Подробное описание воплощений настоящего изобретения

Далее в заявке будет более подробно описан способ получения L-глюфосината согласно одному воплощению.

Описанный далее изобретательский замысел настоящей заявки может быть модифицирован в различных формах и может иметь различные воплощения, и, таким образом, конкретные воплощения будут проиллюстрированы и подробно описаны. Однако представленные воплощения не предназначены для ограничения изобретательского замысла настоящей заявки, а необходимо понимать, что изобретение включает все модификации, эквиваленты и замены, попадающие в объем изобретательского замысла настоящей заявки.

Используемые в данной заявке термины, такие как первый, второй, третий, четвертый и тому подобное, могут использоваться для описания различных компонентов, но такие компоненты не должны ограничиваться этими терминами. Эти термины используют лишь для отличия одного составляющего элемента от другого компонента.

Термин «L-глюфосинат», используемый в данной заявке, обозначает L-изомер глюфосината. Термин «D-глюфосинат», используемый в данной заявке, обозначает D-изомер глюфосината

Термин «% энантиомерного избытка (% ее)» обозначает энантиомерную чистоту образца, то есть процентную долю одного энантиомера, которая превышает долю другого энантиомера в образце. Например, энантиомерный избыток L-глюфосината представляет процентную долю L-глюфосината, которая превышает долю D-глюфосината в образце глюфосината. Например, энантиомерный избыток L-глюфосината представлен ниже уравнением 1.

Уравнение 1:

Энантиомерный избыток L-глюфосината=[(содержание L-глюфосината - содержание D-глюфосината)/(содержание L-глюфосината+содержание D-глюфосината)] × 100

Способ получения промежуточного соединения L-глюфосината согласно одному воплощения представляет собой способ получения L-глюфосината из производного L-гомосерина, при этом способ включает стадию (стадия а) получения соединения следующей химической формулы 2 из соединения следующей химической формулы 1, и стадию (стадия b) получения соединения следующей химической формулы 3 из соединения химической формулы 2.

Химическая формула 1

Химическая формула 2

Химическая формула 3

где в указанных выше формулах:

R₁ представляет собой R_a-(C=O)-, где R_a представляет собой водород, замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода,

R₂ представляет собой водород, замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, или замещенную или незамещенную арильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода, замещенную или незамещенную гетероарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода, или -Si(R_b)(R_c)(R_d), где R_b, R_c и R_d независимо друг от друга представляют собой замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или замещенную или незамещенную арильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода,

R₅ представляет собой водород, замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и

заместители алкильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы, циклоалкильной группы, арильной группы и гетероарильной группы независимо друг от друга представляют собой по меньшей мере один, выбранный из водорода, галогена, карбоксильной группы (-СООН), аминогруппы (-NH₂), нитрогруппы (-NO₂), цианогруппы (-CN), алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, арильной группы, имеющей от 6 до 10 атомов углерода, и циклоалкильной группы, имеющей от 3 до 10 атомов углерода.

Более конкретно, стадия а может включать стадию (стадия с) получения соединения следующей химической формулы 4 путем взаимодействия соединения химической формулы 1 с галогенирующим агентом и по меньшей мере одним R₂-OH.

Химическая формула 4

где в указанной выше формуле:

R₁ и R₂ такие же, как указано выше, и X представляет собой галоген.

Таким образом, первое промежуточное соединение, представленное химической формулой 4, может быть получено путем взаимодействия соединения химической формулы 1 с галогенирующим агентом и по меньшей мере одним R₂-OH. Например, реакция открытия кольца проходит путем взаимодействия соединения-лактона, представленного химической формулой 1, с галогеном галогенирующего агента, и затем может проходить реакция замещения с R₂-фун?циональной группой соединения R₂-OH с образованием при этом второго промежуточного соединения.

Химическая формула 1

Химическая формула 4

В соединении химической формулы 1 и первом промежуточном соединении, представленном химической формулой 4, например, R₁ может представлять собой ацетил или сукцинил, и R.₂ может представлять собой метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, бензил, фенил, нафтил,

-Si(СН₃)(трет-бутил)₂, -Si(C₆H₅)₂(трет-бутил), -Si(изопропил)₃, -Si(С_бН₅)(СН₃)₂, -Si(C₆H₅)₂(CH₃), -Si(C₆H₅)₃, -Si(CH₃)₃, -Si(CH₂CH₃)₃, -Si(CH₂CH₃)₂(CH₃), -Si(СН₂СН₃)(СН₃)₂ или -Si(трет-бутил)₃. Поскольку соединение химической формулы 1 и первое промежуточное соединение, представленное химической формулой 4, имеют такие функциональные группы, L-глюфосинат, имеющий улучшенную оптическую чистоту, может быть получен проще.

Соединение химической формулы 1 может быть получено, например, из ферментационной жидкости, содержащей предшественник соединения химической формулы 1. Таким образом, можно эффективно получить L-глюфосинат при использовании соединения химической формулы 1, которое получено из предшественника соединения химической формулы 1, полученного в процессе ферментации. Предшественником соединения химической формулы 1 может быть, например, производное L-гомосерина. Производное L-гомосерина может представлять собой, например, О-ацетил-L-гомосерин, О-сукцинил-L-гомосерин и тому подобное, которые представляют собой О-замещенную форму L-гомосерина. Например, производное L-гомосерина, которое является предшественником первого промежуточного соединения, может быть выделено из ферментационной жидкости, и выделенное производное L-гомосерина может быть подвергнуто реакции образования кольца с получением соединения химической формулы 1.

Кроме того, при использовании промежуточного соединения, полученного из производного О-замещенного L-гомосерина, не требуется применения дополнительного материала для введения защитных групп для аминогрупп, и L-глюфосинат может быть получен в результате способа в одном котле (in a one-pot process), когда все реакции проводят в одном реакторе, что, таким образом, является эффективным.

В данной заявке термин «ферментационная жидкость, содержащая предшественник соединения химической формулы 1» может обозначать ферментационную жидкость, содержащую предшественник соединения химической формулы 1, полученную в процессе ферментации. Ферментационная жидкость может представлять собой ферментационную жидкость, полученную путем культивирования микроорганизмов в среде, содержащей сахар, или, альтернативно, может представлять собой ферментационную жидкость, которую получают путем ферментативного превращения ферментационной жидкости, полученной путем культивирования микроорганизмов. Например, ферментационная жидкость, содержащая предшественник соединения химической формулы 1, может представлять собой ферментационную жидкость, в которой микроорганизмы культивируют в среде, содержащей сахар, с непосредственным получением предшественника соединения химической формулы 1, или ферментационную жидкость, содержащую предшественник соединения химической формулы 1, которую получают путем ферментативного превращения аминокислоты, полученной путем культивирования микроорганизма в среде, содержащей сахар. Тип микроорганизмов, используемых при получении ферментационной жидкости, содержащей предшественник соединения химической формулы 1, особенно не ограничивают, и можно использовать любой микроорганизм, способный продуцировать производное L-гомосерина путем прямой ферментации или ферментативного превращения в данной области техники. Ферментационная жидкость, содержащая производное L-гомосерина, может представлять собой, например, ферментационную жидкость, полученную путем ферментации среды, содержащей продуцирующий О-сукцинил-L-гомосерин штамм CJM-BTJ/pCJ-MetA-CL (регистрационный номер: КССМ-10872) или продуцирующий О-ацетил-L-гомосерин штамм CJM-BTJA/pCJ-MetX-CL (регистрационный номер: КССМ-10873), раскрытые в примере 2 не прошедшей экспертизу Корейской патентной заявки No. 10-2014-0116010.

Галогенирующий агент может включать по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из SOCl₂, оксалилхлорида, триэтилсилана (CH₂CH₃)₃SiH)+хлорида палладия (PdCl₂)+метилйодида (CH₃I), POCl₃, PCl₃, PCl₅, PBr₃, PI₃, H₂SO₄+KBr, Р+Cl₂, Р+Br₂, P+I₂, TiCl₄, ZnCl₂ и BBr₃. Галогенирующий агент может, в частности, представлять собой триэтилсилан (CH₂CH₃)₃SiH)+хлорид палладия (PdCl₂)+метилйодид (CH₃I) или SOCl₂, и тому подобное.

Содержание галогенирующего агента может составлять, например, от 1 до 10 эквивалентов, от 1 до 5 эквивалентов, от 1 до 4 эквивалентов, от 1 до 3 эквивалентов, от 1 до 2 эквивалентов, от 1 до 1,5 эквивалентов, от 0,1 до 1,3 эквивалентов или от 1 до 1,1 эквивалентов в расчете на 1 эквивалент соединения химической формулы 1.

По меньшей мере одно соединение R₂-OH может быть использовано в реакции для образования первого промежуточного соединения. Когда используют множество соединений R₂-OH, соответствующие соединения R₂-OH могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

Соединение R₂-OH может представлять собой, например, по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, бутанола, пентанола, гексанола, бензилового спирта, фенола и нафтола. При выборе указанных выше соединений в качестве соединения R₂-OH, первое промежуточное соединение может быть получено с более высоким выходом из соединения химической формулы 1.

Содержание соединения R₂-ОН может составлять, например, от 1 до 60 эквивалентов, от 1 до 40 эквивалентов, от 2 до 20 эквивалентов или от 3 до 10 эквивалентов в расчете на 1 эквивалент соединения химической формулы 1. Стадию получения второго промежуточного соединения можно проводить в присутствии растворителя, или можно проводить без разбавления в отсутствие растворителя. Растворитель может быть органическим растворителем.

Органическим растворителем может быть, например, спирт, толуол, бензол, тетрагидрофуран, ацетон, хлороформ, дихлорметан, ацетонитрил и тому подобное, не ограничиваясь указанным, и можно использовать любой растворитель, используемый с галогенирующим агентом в данной области техники. Спирт может представлять собой, например, метанол, этанол, пропанол, бутанол, пентанол или тому подобное, не ограничиваясь указанным.

На стадии получения первого промежуточного соединения реакцию галогенирования/открытия кольца проводят при температуре от, например, 20 до 100°С, от 20 до 80°С, от 30 до 70°С или от 40 до 60°С. На стадии получения первого промежуточного соединения реакцию открытия кольца и/или реакцию замещения можно проводить, например, в течение от 0,1 до 30 часов, от 1 до 30 часов, от 5 до 30 часов, от 10 до 30 часов, от 15 до 25 часов, от 17 до 23 часов или от 18 до 20 часов. Поскольку реакцию галогенирования и реакцию открытия кольца проводят в указанных выше температурном и временном диапазоне, первое промежуточное соединение может быть получено проще.

На стадии получения первого промежуточного соединения выход первого промежуточного соединения может составлять, например, 10% или более, 20% или более, 30% или более, 40% или более, 50% или более, 60% или более, 70% или более, 80% или более, 90% или более, 95% или более, 96% или более, 97% или более, 98% или более или 99% или более.

На стадии получения первого промежуточного соединения, энантиомерный избыток первого промежуточного соединения, имеющего L-конфигурацию, может составлять, например, 10% ее или более, 20% ее или более, 30% ее или более, 40% ее или более, 50% ее или более, 60% ее или более, 70% ее или более, 80% ее или более, 90% ее или более, 91% ее или более, 92% ее или более, 93% ее или более, 94% ее или более, 95% ее или более, 96% ее или более, 97% ее или более, 98% ее или более или 99% ее или более.

Затем стадия а может включать стадию (стадия d) получения соединения химической формулы 2 путем взаимодействия соединения химической формулы 4 с соединением следующей химической формулы 5 после стадии с.

Химическая формула 5

где в указанной выше формуле:

R₃ и R.₄ независимо друг от друга представляют собой водород, замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода.

Далее, на стадии получения второго промежуточного соединения, представленного химической формулой 2, второе промежуточное соединение, представленное следующей химической формулой 4, может быть получено путем взаимодействия первого промежуточного соединения и первой кислоты с соединением на основе фосфора, представленным следующей химической формулой 5, или путем взаимодействия первого промежуточного соединения с соединением на основе фосфора, представленным следующей химической формулой 5, без первой кислоты. Таким образом, второе промежуточное соединение, представленное следующей химической формулой 2, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы 4 с соединением на основе фосфора.

Химическая формула 4

Химическая формула 5

Химическая формула 2

В первом промежуточном соединении, представленном химической формулой 4, соединении на основе фосфора, представленном химической формулой 5, и втором промежуточном соединении, представленном химической формулой 2, например, R₁ может представлять собой ацетил или сукцинил, и R₂ может представлять собой водород, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, бензил, фенил, нафгил, -Si(СН₃)(трет-бутил)₂, -Si(C₆H₅)₂(трет-бутил), -Si(изопропил)₃, -Si(С₆Н₅)(СН₃)₂, -Si(C₆H₅)₂(CH₃), -Si(C₆H₅)₃, -Si(CH₃)₃, -Si(СН₂СН₃)₃, -Si(СН₂СН₃)₂(СН₃), -Si(СН₂СН₃)(СН₃)₂, или -Si(трет-бутил)₃, каждый R₃ и R₄ может независимо представлять собой любой, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, пропила, бутила, пентила и гексила, и R₅ может представлять собой R₃ или R₄. Поскольку первое промежуточное соединение, представленное химической формулой 4, соединение на основе фосфора, представленное химической формулой 5, и второе промежуточное соединение, представленное химической формулой 2, имеют такие функциональные группы, L-глюфосинат, имеющий улучшенную оптическую чистоту, может быть получен проще.

Соединение на основе фосфора, представленное химической формулой 5, может, в частности, представлять собой алкилметилфосфонит, например, диэтилметилфосфонит (DMP), или этилметилфосфинат (ЕМР), или бутилметилфосфинат (BMP).

Соединение на основе фосфора, представленное химической формулой 5, можно использовать в количестве от 0,5 до 10 эквивалентов, от 0,7 до 8 эквивалентов, от 0,9 до 7 эквивалентов или от 1 до 6 эквивалентов в расчете на 1 эквивалент первого промежуточного соединения, представленного химической формулой 4.

Первая кислота представляет собой, например, кислоту Льюиса, причем кислота Льюиса может представлять собой, например, по меньшей мере одну, выбранную из KF+Al₂O₃, ZnCl₂ LiBr, ZnBr₂, BF₃-Et₂O (диэтиловый эфир), COCl₂, MgBr₂, Bu₃P, Sc(OTf)₃ (OTf=трифторметансульфонат), Sc(NTf₂)₃ (трифторметансульфонимид скандия(III)), TiCl₃-2AgClO₄, TiCl₃(OTf), Sn(OTf)₂, TMSOTf (триметилсилил трифторметансульфонат), La(OTf)₃, Cu(OTf)₂ и TaCl₅, и, в частности, она может представлять собой KF+Al₂O₃.

Содержание первой кислоты может составлять, например, от 0,1 до 100 мас. частей, от 0,1 до 50 мас. частей, от 0,1 до 40 мас. частей, от 0,1 до 30 мас. частей, от 0,1 до 20 мас. частей, от 0,1 до 10 мас. частей, от 0,1 до 5 мас. частей или от 0,1 до 2 мас. частей в расчете на 100 мас. частей соединения химической формулы 4. Когда содержание первой кислоты слишком низкое, это может иметь незначительный эффект на скорость реакции, а когда содержание первой кислоты слишком высокое, количество побочных продуктов может возрастать.

При использовании первой кислоты второе промежуточное соединение можно получить с еще более улучшенным выходом. На стадии получения второго промежуточного соединения реакцию можно проводить при температуре, например, от 80 до 180°С, от 80 до 160°С, от 90 до 160°С, от 90 до 150°С, от 100 до 160°С, от 100 до 150°С, от 100 до 140°С, от 110 до 160°С, от 110 до 150°С, от 110 до 160°С, от 110 до 140°С, от 120 до 160°С, от 120 до 150°С или от 120 до 140°С. В то же время, при добавлении кислоты температура реакции может составлять, например, от 80 до 160°С, а, когда кислоту не добавляют, время реакции может возрастать и температура реакции может возрастать. Например, когда кислоту не используют, температура реакции может составлять от 120 до 180°С. На стадии получения второго промежуточного соединения реакцию можно проводить, например, в течение от 0,1 до 20 часов, от 1 до 20 часов, от 1 до 18 часов, от 5 до 15 часов, от 6 до 14 часов, от 8 до 14 часов, от 10 до 14 часов или от 11 до 13 часов. Поскольку реакцию проводят в пределах указанных выше температурного диапазона и временного диапазона, второе промежуточное соединение может быть получено проще.

На стадии получения второго промежуточного соединения выход второго промежуточного соединения может составлять, например, 10% или более, 20% или более, 30% или более, 40% или более, 50% или более, 60% или более, 70% или более, 80% или более, 90% или более, 95% или более, 96% или более, 97% или более, 98% или более или 99% или более.

На стадии получения второго промежуточного соединения, энантиомерный избыток второго промежуточного соединениясс L-конфигурацией может составлять, например, 10% ее или более, 20% ее или более, 30% ее или более, 40% ее или более, 50% ее или более, 60% ее или более, 70% ее или более, 80% ее или более, 90% ее или более, 91% ее или более, 92% ее или более, 93% ее или более, 94% ее или более, 95% ее или более, 96% ее или более, 97% ее или более, 98% ее или более или 99% ее или более.

Согласно одному воплощению, стадия (стадия а) может включать стадию (стадия а-1) получения соединения химической формулы 2 путем взаимодействия соединения химической формулы 1 с галогенирующим агентом, по меньшей мере одним R₂-OH и соединением следующей химической формулы 5:

Химическая формула 5

где в указанной выше формуле:

R₃ и R₄ независимо друг от друга представляют собой водород, замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода.

В частности, R₁ может представлять собой ацетил или сукцинил, и R₂-OH может представлять собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, бутанола, пентанола, гексанола, бензилового спирта, фенола и нафтола. Кроме того, R₃ и R₄ может включать любой один, выбранный из группы, состоящей из метила, этила, пропила, бутила, пентила и гексила. Поскольку соединение химической формулы 1, соединение на основе фосфора, представленное химической формулой 5, и второе промежуточное соединение, представленное химической формулой 2, имеют такие функциональные группы, L-глюфосинат, имеющий улучшенную оптическую чистоту, может быть получен проще.

Соединение на основе фосфора, представленное химической формулой 5, может, в частности, представлять собой алкилметилфосфонит, например, диэтилметилфосфонит (DMP), или этилметилфосфинат (ЕМР), или бутилметилфосфинат (BMP).

Соединение на основе фосфора, представленное химической формулой 5, может быть использовано в количестве от 0,5 до 10 эквивалентов, от 0,7 до 8 эквивалентов, от 0,9 до 7 эквивалентов или от 1 до 6 эквивалентов в расчете на 1 эквивалент соединения химической формулы 1.

Галогенирующий агент может включать, например, по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из HCl, HBr, HI, фосгена, SOCl₂, оксалилхлорида, триметилсилилгалогенида, йодида натрия (NaI), триэтилсилана (СН₂СН₃)₃SiH)+хлорида палладия (PdCl₂)+метилйодида (CH₃I), POCl₃, PCl₃, PCl₅, PBr₃, PI₃, H₂SO₄+KBr, P+Cl₂, Р+Br₂, Р+I₂, TiCl₄, ZnCl₂ и BBr₃.

На стадии получения второго промежуточного соединения путем взаимодействия соединения химической формулы 1 с галогенирующим агентом, по меньшей мере одним соединением R₂-OH и соединением на основе фосфора, галогенирующий агент может, в частности, представлять собой триметилсилилгалогенид, йодид натрия (NaI) и тому подобное. Содержание галогенирующего агента может составлять, например, от 0,1 до 10 эквивалентов, от 0,2 до 8 эквивалентов, от 0,3 до 6 эквивалентов или от 0,5 до 5 эквивалентов в расчете на 1 эквивалент соединения химической формулы 1.

По меньшей мере одно соединение R₂-OH может быть использовано в реакции для образования второго промежуточного соединения. Когда используют несколько соединений R₂-OH, соответствующие соединения R₂-OH могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

Соединение R₂-OH может представлять собой, например, по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, бутанола, пентанола, гексанола, бензилового спирта, фенола и нафтола. При выборе указанных выше материалов в качестве соединения R₂-OH, второе промежуточное соединение может быть получено с более высоким выходом из соединения химической формулы 1.

Содержание соединения R₂-OH может составлять, например, от 1 до 60 эквивалентов, от 1 до 40 эквивалентов, от 1 до 40 эквивалентов, или от 2 до 20 эквивалентов, или от 3 до 10 эквивалентов в расчете на 1 эквивалент соединения химической формулы 1.

Когда второе промежуточное соединение, представленное химической формулой 2, получают с использованием соединения химической формулы 1, галогенирующего агента и соединения на основе фосфора химической формулы 5, реакцию можно проводить при температуре от 80 до 180°С, от 80 до 160°С, от 90 до 160°С, от 90 до 150°С, от 100 до 160°С, от 100 до 150°С, от 100 до 140°С, от 110 до 160°С, от 110 до 150°С, от 110 до 160°С, от 110 до 140°С, от 120 до 160°С, от 120 до 150°С или от 120 до 140°С. Реакцию можно, в частности, проводить в течение от 0,1 до 20 часов.

В отношении конкретных условий реакции делается ссылка на описанную выше стадию получения второго промежуточного соединения, представленного химической формулой 2, из соединения химической формулы 1.

На стадии получения второго промежуточного соединения выход второго промежуточного соединения и энантиомерный избыток второго промежуточного соединения, имеющего L-конфигурацию, являются такими же, как описано выше.

Согласно одному воплощению, стадию b получения L-глюфосината химической формулы 3 из соединения химической формулы 2 можно проводить путем гидролиза соединение химической формулы 2 в присутствии кислотного катализатора. Таким образом, второе промежуточное соединение химической формулы 4 может взаимодействовать со второй кислотой (кислотным катализатором) для удаления концевых функциональных групп путем гидролиза с получением при этом L-глюфосината, представленного химической формулой 3.

Вторая кислота может представлять собой, например, по меньшей мере одну, выбранную из группы, состоящей из HCl, H₂SO₄ и сочетания KF и Al₂O₃ (KF+Al₂O₃), но вторая кислота не обязательно ограничивается указанным, и может применяться без ограничения, пока ее используют в качестве кислотного катализатора в данной области техники. Вторая кислота может, в частности, представлять собой соляную кислоту.

Содержание второй кислоты может составлять, например, от 0,1 до 100 мас. частей, от 0,1 до 50 мас. частей, от 0,1 до 40 мас. частей, от 0,1 до 30 мас. частей, от 0,1 до 20 мас. частей, от 0,1 до 10 мас. частей, от 0,1 до 5 мас. частей или от 0,1 до 2 мас. частей, в расчете на 100 мас. частей второго промежуточного соединения, представленного химической формулой 2. Когда содержание второй кислоты слишком низкое, это может иметь незначительный эффект на скорость реакции, а когда содержание второй кислоты слишком высокое, может возрастать количество побочных продуктов.

Когда растворителем является вода, во время использования второй кислоты, рН водного раствора, содержащего воду, может составлять от 1 до 3. Таким образом, на стадии получения четвертого промежуточного соединения реакционный раствор может представлять собой кислотный водный раствор с рН от 1 до 3. Поскольку реакционный раствор имеет рН в этом диапазоне, четвертое промежуточное соединение может быть получено проще.

На стадии получения L-глюфосината реакцию гидролиза можно проводить при температуре от, например, 20 до 150°С, от 40 до 140°С, от 60 до 130°С, от 80 до 120°С или от 90 до 110°С.На стадии получения L-глюфосината реакцию гидролиза можно проводить, например, в течение от 0,1 до 30 часов, от 1 до 20 часов, от 1 до 15 часов, от 3 до 13 часов, от 4 до 12 часов, от 5 до 11 часов, от 6 до 10 часов, от 7 до 9 часов, от 10 до 30 часов, от 12 до 24 часов, от 15 до 20 часов или от 15 до 18 часов. Поскольку реакцию гидролиза проводят в пределах указанных выше температурного диапазона и временного диапазона, L-глюфосинат может быть получен проще.

На стадии получения L-глюфосината выход L-глюфосината может составлять, например, 10% или более, 20% или более, 30%или более, 40% или более, 50% или более, 60% или более, 70% или более, 80% или более, 90% или более, 95% или более, 96% или более, 97% или более, 98% или более или 99% или более.

Энантиомерный избыток полученного L-глюфосината может составлять, например, 10% ее или более, 20% ее или более, 30% ее или более, 40% ее или более, 50% ее или более, 60% ее или более, 70% ее или более, 80% ее или более, 90% ее или более, 91% ее или более, 92% ее или более, 93% ее или более, 94% ее или более, 95% ее или более, 96% ее или более, 97% ее или более, 98% ее или более, или 99% ее или более. Поскольку L-глюфосинат имеет такую улучшенную оптическую чистоту, например, можно обеспечить еще более улучшенное гербицидное действие.

В настоящем изобретении L-глюфосинат может включать свою солевую форму. В частности, соль L-глюфосината может представлять собой, например, гидрохлорид L-глюфосината, сульфат L-глюфосината, карбонат L-глюфосината, аммонийную соль L-глюфосината и тому подобное, но необязательно ограничивается указанным, и соль можно использовать без ограничения до тех пор, пока это соль L-глюфосината, полученного описанным выше способ получения глюфосината.

Согласно настоящему изобретению, возможно упростить получение L-глюфосината, имеющего высокую оптическую чистоту, с высоким выходом при использовании пути синтеза с использованием первого промежуточного соединения химической формулы 1.

Кроме того, соединение химической формулы 1 может быть получено способом, в котором производное L-гомосерина, представленное следующей химической формулой 6, взаимодействует с первым основанием с получением третьего промежуточного соединения, представленного следующей формулой 7, и затем третье промежуточное соединение взаимодействует с третьей кислотой. Таким образом, перед стадией а или стадией а-1, способ может также включать стадию получения третьего промежуточного соединения, представленного химической формулой 7, путем взаимодействия производного L-гомосерина, представленного следующей химической формулой 6, с первым основанием; и стадию получения соединения химической формулы 1 путем взаимодействия третьего промежуточного соединения с третьей кислотой.

Более конкретно, производное L-гомосерина, представленное следующей химической формулой 6, может взаимодействовать с первым основанием с получением третьего промежуточного соединения, представленного следующей химической формулой 7.

В производном L-гомосерина, представленном химической формулой 6, R_a(C=O)-функциональная группа, представляющая собой Ri, может быть связана с азотом в третьем промежуточном соединении, представленном химической формулой 7, путем реакции переноса функциональной группы под действием первого основного катализатора. Например, в производном L-гомосерина, представленном химической формулой 6, функциональная группа, представляющая собой Ri, может быть связана с азотом в третьем промежуточном соединении, представленном химической формулой 7, путем реакции переноса функциональной группы под действием первого основания, и при этом действует как защитная группа аминов:

Химическая формула 6

Химическая формула 7

где в указанных выше формулах:

R₁ представляет собой R_e-(C=O)-, где R_e представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода, и заместители алкильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы, циклоалкильной группы, арильной группы и гетероарильной группы независимо друг от друга представляют собой по меньшей мере один, выбранный из галогена, карбоксильной группы (-СООН), аминогруппы (-NH₂), нитрогруппы (-NO₂), цианогруппы (-CN), алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, арильной группы, имеющей от 6 до 10 атомов углерода, и циклоалкильной группы, имеющей от 3 до 10 атомов углерода.

В производном L-гомосерина, представленном химической формулой 6, например, R₁ может представлять собой ацетил или сукцинил. Поскольку производное L-гомосерина, представленное химической формулой 6, имеет такие функциональные группы, L-глюфосинат, имеющий улучшенную оптическую чистоту, может быть получено проще.

Производное L-гомосерина, представленное химической формулой 6, может быть получено, например, из ферментационной жидкости, содержащей производное L-гомосерина. Следовательно, можно эффективно получать L-глюфосинат при использовании производного L-гомосерина, представленного химической формулой 6, которое получают в процессе ферментации.

В данной заявке термин «ферментационная жидкость, содержащая производное L-гомосерина» может обозначать ферментационную жидкость, содержащую производное L-гомосерина, которое получают из способа ферментации. Что касается ферментации, она может быть такой же, как описано выше.

Первое основание может представлять собой, например, по меньшей мере одно, выбранное из NH₃, КОН, NaOH, CaSO₄, LiOH, NaH, KH, NaOCH₃, NaOCH₂CH₃, NaOC(CH₃)₃, KOC(CH₃)₃, K₂CO₃, Na₂CO₃, 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундека-7-ена (DBU), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нона-5-ена (DBN), три(С1-С4 алкил)амина, пиридина и н-бутиллития.

Первое основание может, в частности, представлять собой гидроксид натрия. Содержание первого основания может составлять, например, от 0,1 до 100 мас. частей, от 0,1 до 50 мас. частей, от 0,1 до 40 мас. частей, от 0,1 до 30 мас. частей, от 0,1 до 20 мас. частей, от 0,1 до 10 мас. частей, от 0,1 до 5 мас. частей или от 0,1 до 2 мас. частей, в расчете на 100 мас. частей производного L-гомосерина, представленного химической формулой 6. Когда содержание первого основания слишком низкое, это может иметь незначительный эффект на скорость реакции, а когда содержание первого основания слишком высокое, возрастает образование побочных продуктов. Стадию получения третьего промежуточного соединения химической формулы 7 можно проводить в присутствии растворителя. Растворитель может представлять собой воду или органический растворитель. Когда используют первое основание и растворителем является вода, рН водного раствора, содержащего воду, может составлять от 9 до 14, от 10 до 14 или от 12 до 14. Поскольку реакционный раствор имеет рН в этом диапазоне, соединение на основе L-гомосерина может быть получено проще. На стадии получения соединения на основе L-гомосерина, может быть проведена реакция переноса функциональной группы, например, при температуре от 20 до 150°С. На стадии получения соединения на основе L-гомосерина, может быть проведена реакция переноса функциональной группы, например, в течение от 0,1 до 20 часов. Поскольку реакцию переноса функциональной группы проводят в пределах указанных выше температурного диапазона и временного диапазона, третье промежуточное соединение может быть получено проще.

На стадии получения третьего промежуточного соединения выход третьего промежуточного соединения может составлять, например, 10% или более, 20% или более, 30% или более, 40% или более, 50% или более, 60% или более, 70% или более, 80% или более, 90% или более, 95% или более, 96% или более, 97% или более, 98% или более или 99% или более.

На стадии получения третьего промежуточного соединения энантиомерный избыток третьего промежуточного соединения может составлять, например, 10% ее или более, 20% ее или более, 30% ее или более, 40% ее или более, 50% ее или более, 60% ее или более, 70% ее или более, 80% ее или более, 90% ее или более, 91% ее или более, 92% ее или более, 93% ее или более, 94% ее или более, 95% ее или более, 96% ее или более, 97% ее или более, 98% ее или более или 99% ее или более.

Далее, третье промежуточное соединение, представленное химической формулой 7, может взаимодействовать с третьей кислотой с получением соединения, представленного химической формулой 1.

Таким образом, третье промежуточное соединение, представленное химической формулой 7, может взаимодействовать с третьей кислотой и превращаться в лактон под действием третьей кислоты с получением соединения-лактона, представленного следующей химической формулой 1. Например, третье промежуточное соединение, представленное химической формулой 7, может образовывать лактонное кольцо под действием третьей кислоты.

Химическая формула 7

Химическая формула 1

Третья кислота может представлять собой, например, по меньшей мере одну, выбранную из группы, состоящей из уксусной кислоты, HCl, H₂SO₄, HBr и HI.

Содержание третьей кислоты может быть соответственно выбрано в зависимости от типа используемой кислоты. Например, третья кислота может быть использована в количестве от 0,1 или более относительно первого промежуточного соединения, представленного химической формулой 4. В частности, в случае соляной кислоты или серной кислоты, оно может составлять от 0,1 до 2 эквивалентов, от 0,3 до 1,8 эквивалентов или от 0,5 до 1,5 эквивалентов, а в случае уксусной кислоты, оно может составлять 10 эквивалентов или более, 20 эквивалентов или более, от 10 эквивалентов до 50 эквивалентов или от 20 до 40 эквивалентов. Когда содержание третьей кислоты слишком низкое, это может иметь незначительный эффект на скорость реакции, а когда содержание третьей кислоты слишком высокое, может возрастать количество побочных продуктов.

Стадию получения соединения химической формулы 1 можно проводить в присутствии растворителя или можно осуществлять без разбавления в отсутствие растворителя. Растворителем может быть вода или органический растворитель.

На стадии получения соединение химической формулы 1 реакцию образования лактона можно проводить при температуре, например, от 20 до 150°С. На стадии получения первого промежуточного соединения реакцию образования лактона можно проводить, например, в течение от 0,1 до 20 часов. Поскольку реакцию образования лактона проводят в пределах указанных выше температурного диапазона и временного диапазона, соединение химической формулы 1 может быть получено проще.

На стадии получения соединение химической формулы 1 выход соединения химической формулы 1 может составлять, например, 10% или более, 20% или более, 30% или более, 40% или более, 50% или более, 60% или более, 70% или более, 80% или более, 90% или более, 95% или более, 96% или более, 97% или более, 98% или более или 99% или более.

На стадии получения соединение химической формулы 1 энантиомерный избыток первого промежуточного соединения, имеющего L-конфигурацию, может составлять, например, 10% ее или более, 20% ее или более, 30% ее или более, 40% ее или более, 50% ее или более, 60% ее или более, 70% ее или более, 80% ее или более, 90% ее или более, 91% ее или более, 92% ее или более, 93% ее или более, 94% ее или более, 95% ее или более, 96% ее или более, 97% ее или более, 98% ее или более или 99% ее или более.

Настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры и сравнительные примеры. Однако эти примеры служат только в целях иллюстрации и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Пример 1: Получение L-глюфосината при использовании лактона N-ацетил-L-гомосерина (при использовании второго промежуточного соединения (1))

Стадия 1-1: Получение этил-2-(ацетамино)-4-хлорбутаната

В раствор, в котором 4 г (28 ммоль) лактона N-ацетил-L-гомосерина растворяли в 60 мл этанола, медленно добавляли тионилхлорид (6,6 г, 56 ммоль) при 0°С с получением реакционного раствора. Полученный реакционный раствор перемешивали при 80°С в течение 3 часов. Затем 1н NaOH (водн.) добавляли в раствор, в котором реакцию завершали, нейтрализовали и концентрировали при пониженном давлении с получением концентрата. Полученный концентрат разбавляли этилацетатом и однократно промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния (MgSO₄), отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, содержащего этил-2-(ацетиламино)-4-хлорбуганата.

Полученный остаток разделяли методом колоночной хроматографии (подвижная фаза гексан: этилацетат=1:1) с получением 5,12 г (выход: 88%) этил-2-(ацетиламино)-4-хлорбутаната в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 4,49 (m, 1Н), 4,22 (q, 2H), 3,60 (t, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), l,30 (t, 3H).

Стадия 1-2: Получение этил-2-(ацетамино)-4-(этоксиметилфосфинил)бутаната

После того, как растворили этил-2-(ацетамино)-4-хлорбутанат (2,6 г, 12,6 ммоль) и диэтилметилфосфонит (3,4 г, 25,2 ммоль, 2 экв.), туда вводили азот и затем перемешивали при 120°С в течение 12 часов. После завершения реакции непрореагировавший диэтилметилфосфонит удаляли при 80°С при пониженном давлении 1 мм рт.ст. Полученный остаток разделяли методом колоночной хроматографии (подвижная фаза этилацетат: изопропанол=4: 1 объемное отношение) с получением 2,25 г (выход: 64%) этил-2-(ацетамино)-4-(этоксиметилфосфинил)бутаната в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 4,40 (m, 1H), 4,20 (q, 2Н), 3,99 (q, 2Н), 2,01 (m, 4Н), 1,91 (s, 3Н), 1,45 (d, J=14 Гц, 3Н), 1,30 (t, 3Н), 1,26 (t, 3Н). ³¹Р ЯМР (CDCl₃, 121,47 МГц) δ 54,28.

Стадия 1-3: Получение L-глюфосината (L-фосфинотрицина) гидрохлорида)

2 г (7,17 ммоль) этил-2-(ацетамино)-4-(этоксиметилфосфинил)бутаната (V) растворяли в 20 мл 6н HCl и затем помещали в герметично укупоренную пробирку и перемешивали при 120°С в течение 15 часов. После завершения реакции гидролиза растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1,49 г белой соли L-глюфосината гидрохлорида (выход: 96%; общий выход стадий от 1-1 до 1-3:61%).

¹H ЯМР (400 МГц, D20): δ 4,12 (m, 1H), 2,45-1,65 (m, 4Н), 1,46 (d, J=14 Гц, 3Н).

Сравнительный пример 1: Получение лактона N-ацетил-L-гомосерина

В водный раствор, в котором О-ацетил-L-гомосерин (II) (1 г, 6,2 ммоль) растворяли в 30 мл воды, медленно добавляли NaOH (40% (масс.) водный раствор) в качестве щелочного катализатора с получением реакционного раствора с рН 9. Затем полученный реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение 30 минут. Затем реакционный раствор нагревали до 50°С и перемешивали при 50°С в течение 5 часов. Затем 1н HCl (водн.) добавляли в раствор, в котором реакцию завершали, нейтрализовали и концентрировали при пониженном давлении с получением концентрата. Полученный концентрат охлаждали до 0°С, добавляли туда этанол, смесь перемешивали и отфильтровывали при пониженном давлении с получением 0,98 г (выход: 98%) N-ацетил-L-гомосерина (III-1) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,68 (d, J=8 Гц, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,40 (t, J=6,8 Гц, 2H), 1,83 (s, 3Н), 1,81 (m, 1H), 1,61 (m, 1H).

В водный раствор, в котором О-ацетил-L-гомосерин (1 г, 6,2 ммоль) растворяли в 30 мл воды, HCl (конц.) (концентрированную соляную кислоту) медленно добавляли в качестве кислоты с получением реакционного раствора с рН 2. Полученный реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение 30 минут.Затем реакционный раствор нагревали до 60°С и затем перемешивали при 60°С в течение 3 часов. Затем 1н NaOH (водн.) добавляли в раствор, в котором реакцию завершали, нейтрализовали и концентрировали при пониженном давлении с получением концентрата. Полученный концентрат охлаждали до 0°С и затем добавляли туда изопропанол, смесь перемешивали, перемешивали и отфильтровывали при пониженном давлении с получением 0,87 г (выход: 98%) лактона N-ацетил-L-гомосерина в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 3,96 (m, 1H), 3,89 (t, J=6,8 Гц, 2H), 1,91 (s, 3Н), 2,11 (m, 1H), 1,83 (m, 1H).

Пример 2: Получение L-глюфосината при использовании лактона N-сукцинил-L-гомосерина (при использовании второго промежуточного соединения (2))

Стадия 2-1: Получение этил-2-(сукциниламино)-4-хлорбутаната

Этил-2-(сукциноамино)-4-хлорбутанат получали тем же способом, как в Примере 1, при использовании лактона N-сукцинил-L-гомосерина.

После этого белую соль L-глюфосината гидрохлорида (общий выход 4 стадий (стадия 1-2 и стадия 1-3): 51%) получали из этил-2-(сукциноамино)-4-хлорбутаната тем же способом, как в Примере 1.

¹Н ЯМР (400 МГц, D₂O): δ 4,12 (m, 1H), 2,45-1,65 (m, 4Н), 1,46(d, J=14 Гц, 3Н).

Сравнительный пример 2: Получение лактона N-сукцинил-L-гомосерина

В водный раствор, в котором O-сукцинил-L-гомосерин (1 г, 4,57 ммоль) растворяли в 30 мл воды, NaOH (40% (масс.) водный раствор) медленно добавляли с получением реакционного раствора с рН 9.

Затем полученный реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение 30 минут.Затем реакционный раствор нагревали до 50°С и перемешивали при 50°С в течение 5 часов. Затем 1н HCl (водн.) добавляли в раствор, в котором реакцию завершали, нейтрализовали и концентрировали при пониженном давлении с получением концентрата. Полученный концентрат охлаждали до 0°С, добавляли туда этанол, смесь перемешивали и отфильтровывали при пониженном давлении. При этом получали 0,98 г (выход: 98%) N-сукцинил-L-гомосерина в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,68 (d, J=8 Гц, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,40 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,55 (t, J=13 Гц, Η), 2,31 (t, J=13 Гц, 2H), 1,83 (s, 3Н), 1,81 (m, 1H), 1,61 (m, 1Н).

В водный раствор, в котором N-сукцинил-L-гомосерин (1 г) растворяли в 30 мл воды, HCl (конц.) (концентрированную соляную кислоту) медленно добавляли в качестве кислоты с получением реакционного раствора с рН 2. Полученный реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение 30 минут. Затем реакционный раствор нагревали до 60°С и затем перемешивали при 60°С в течение 3 часов. Затем 1н NaOH (водн.) добавляли в раствор, в котором реакцию завершали, нейтрализовали и концентрировали при пониженном давлении с получением концентрата. Полученный концентрат охлаждали до 0°С, добавляли туда этанол, смесь перемешивали и отфильтровывали при пониженном давлении с получением лактона N-сукцинил-L-гомосерина в виде белого твердого вещества (выход: 98%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 3,96 (m, 1Н), 3,89 (t J=6,8 Гц, 2H), 2,45 (t, J=13 Гц, 2H), 2,31 (t, J=13 Гц, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,61

Пример 3: Получение L-глюфосината при использовании лактона N-ацетил-L-гомосерина (без использования второго промежуточного соединения (1))

Стадия 3-1: Получение этил-2-(ацетамино)-4-(этоксиметилфосфинил)бутаната

1,8 г (12,6 ммоль) лактона Ν-ацетил-L-гомосерина растворяли в 20 мл этанола и затем диэтилметилфосфонит (3,4 г, 25,2 ммоль, 2 экв.) и триметилсилилйодид (5,0 г, 25,2 ммоль, 2 экв.) помещали в герметично укупоренную пробирку и туда вводили азот, и затем перемешивали при 140°С в течение 14 часов.

После завершения реакции непрореагировавший диэтилметилфосфонит удаляли при 80°С при пониженном давлении 1 мм рт.ст. Полученный остаток разделяли методом колоночной хроматографии (подвижная фаза этилацетат: изопропанол=4: 1 объемное отношение) с получением 4,42 г (выход: 62,8%) этил-2-(ацетамино)-4-(этоксиметилфосфинил)бутаната в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 4,40 (m, 1H), 4,20 (q, 2Н), 3,99 (q, 2Н), 2,01 (m, 4Н), 1,91 (s, 3Н), 1,45 (d, J=14 Гц, 3Н), 1,30 (t, 3Η), 1,26 (t, 3Н). ³¹Ρ ЯМР (CDCl₃, 121,47 МГц) δ 54,28.

Стадия 3-2: Получение L-глюфосината (L-фосфинотрицина) гидрохлорида

2 г (7,17 ммоль) этил-2-(ацетамино)-4-(этоксиметилфосфинил)бутаната растворяли в 20 мл 6н HCl и затем помещали в герметично укупоренную пробирку и перемешивали при 120°С в течение 15 часов. После завершения реакции гидролиза растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1,49 г (выход: 96%) белой соли L-глюфосината гидрохлорида.

¹H ЯМР (400 МГц, D2O): δ 4,12 (m, 1H), 2,45-1,65 (m, 4Н), 1,46 (d, J=14 Гц, 3Н).

Пример 4: Получение L-глюфосината при использовании лактона N-сукцинил-L-гомосерина (без использования второго промежуточного соединения (2))

Стадия 4-1: Получение этил-2-(сукциниламино)-4-(этоксифосфинил)бутаната

Этил-2-(сукциниламино)-4-(этоксифосфинил)бутанат получали тем же способом, как в Пример 1, при использовании лактона N-сукцинил-L-гомосерина.

Затем этил-2-(сукциниламино)-4-(этоксифосфинил)бутанат гидролизовали тем же способом, как в Примере 1, с получением белой соли L-глюфосината гидрохлорида (выход: 96%).

Сравнительный пример 1: Получение рацемического глюфосината Глюфосинат получали в соответствии со способом, раскрытым в Примере 1 патента США US 6,359,162. Полученный глюфосинат представлял собой рацемическую смесь.

Сравнительный пример 2: Сравнение со способом получения L-глюфосината, в котором вводят защитную группу в лактон гомосерина

Для сравнения способа получения L-глюфосината, в котором вводят защитную группу в лактон гомосерина, и результаты реакции, L-глюфосинат получали согласно следующей реакционной схеме 1.

Реакционная схема 1

Условия реакции и результаты реакции по каждой стадии реакции показаны в Таблице 1 ниже.

Как показано в таблице 1, когда при получении соединения-лактона из производного L-гомосерина используют соляную кислоту, получают лактон гомосерина, показанный на реакционной схеме 1. Получают лактон гомосерина и защищают аминную группу в лактоне гомосерина этоксикарбонильной группой, которую затем галогенируют галогенирующим агентом, связывают с соединением на основе фосфора и гидролизуют с получением L-глюфосината. При этом подтверждено, что L-глюфосинат получают с низким выходом.

Экспериментальный пример 1: определение энантиомерного избытка (% ее)

Энантиомерный избыток L-глюфосината, синтезированного в Примерах 1-4 и сравнительном примере 1, определяли методом хиральной ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии), и результаты показаны в таблице 1 ниже.

Анализ методом хиральной ВЭЖХ проводили согласно способу, раскрытому в J. Chromatogr. 368, 413 (1986).

Энантиомерный избыток (% ее) определяли с помощью хиральной колонки Sumichiral ОА6100 (4,6 X 150 мм), Chiracel® OD-H (4,6 X 250 мм), Sumichiral ОА5000 (4,6 X 150 мм), или Chiralpak zwix (4,0 Χ 150 мм). В качестве подвижной фазы использовали со-растворитель из 0-30% метанола, 0-70% ацетонитрила и 0-70% дистиллированной воды или 2 мМ водного раствора сульфата меди, скорость потока растворителя составляла 1,0 мл/мин, количество вводимого образца составляло 10 мкл и длина волны УФ детектора составляла от 200 нм до 280 нм.

Как показано в таблице 2, в случае глюфосината, полученного в примерах 1-4, энантиомерный избыток L-глюфосината был значительным по сравнению с глюфосинатом, полученным в сравнительном примере 1. Следовательно, можно упростить получение L-глюфосината высокой чистотой с помощью способа получения, включающего промежуточное соединение по настоящему изобретению.

Сравнительный пример 1: Проверка рН условий при получении соединения на основе L-гомосерина, представленного химической формулой 7, из производного L-гомосерина

Был подтвержден типовой вариант, соответствующий условиям рН получения соединения на основе L-гомосерина, представленного химической формулой 7, из производного L-гомосерина, представленного химической формулой 6. N-ацетил-L-гомосерин, который представляет собой соединение на основе L-гомосерина, получали тем же способом, как в способе получения в сравнительном примере 1 (стадия 1-4) при использовании исходного материала, О-ацетил-L-гомосерина, в качестве производного L-гомосерина, при условии, что рН менялось во время реакции до 8,2, 9,2, 10,2, 12,7 и 13,4, соответственно, и результаты показаны в таблице 3 ниже.

Как показано в таблице 3, когда соединение на основе L-гомосерина, представленное химической формулой 7, получают из производного L-гомосерина, представленного химической формулой 6, выход N-ацетил-L-гомосерина возрастал с увеличением рН, особенно, когда рН составлял 9 или выше, N-ацетил-L-гомосерин получали с высоким выходом.

Сравнительный пример 2: Проверка условий реакции при получении первого промежуточного соединения из соединения на основе L-гомосерина

Был подтвержден типовой вариант, соответствующий условиям реакции соединения-лактона, представленного химической формулой 1, из соединения на основе L-гомосерина, представленного химической формулой 7. Лактон N-ацетил-L-гомосерина, который представляет собой соединение, представленное химической формулой 1, получали тем же способом, как в способе получения в сравнительном примере 1 (стадия 1-5) при использовании N-ацетил-L-гомосерина в качестве соединения на основе L-гомосерина, при условии, что эквивалент кислоты во время реакции и температура реакции менялись, как показано в таблицах 4-6, соответственно, и результаты показаны в таблицах 4-6 ниже.

Как показано в таблице 4, когда соединение, представленное химической формулой 1, получали из соединенияна основе L-гомосерина, представленного химической формулой 7, при использовании уксусной кислоты, выход лактона N-ацетил-L-гомосерина возрастал с увеличением эквивалента уксусной кислоты, и в частности, когда эквивалент уксусной кислоты составлял 2,6 или более, лактон N-ацетил-L-гомосерина получали с высоким выходом.

С ростом температуры реакции выход лактона N-ацетил-L-гомосерина возрастал, в частности, когда температура реакции составляла 40°С или выше, лактон N-ацетил-L-гомосерина получали с высоким выходом.

Как показано в таблице 5, когда соединение химической формулы 1 получали из соединения на основе L-гомосерина, представленного химической формулой 7, при использовании соляной кислоты, выход лактона N-ацетил-L-гомосерина возрастал с увеличением эквивалента соляной кислоты вплоть до 1,0, и когда использовали 1,5 эквивалента или более соляной кислоты, выход лактона N-ацетил-L-гомосерина постепенно снижался.

Как показано в таолице 6, когда соединение химической формулы 1 получали из соединения на основе L-гомосерина, представленного химической формулой 7, при использовании серной кислоты, выход лактона N-ацетил-L-Гомосерина возрастал с увеличением эквивалента серной кислоты вплоть до 1,0, и когда использовали 1,5 эквивалента или более серной кислоты, выход лактона N-ацетил-L-гомосерина постепенно снижался.

Экспериментальный пример 2: Проверка условий реакции при получении первого промежуточного соединения из соединения химической формулы 1

Был подтвержден типовой вариант, соответствующий условиям реакции первого промежуточного соединения, представленного химической формулой 4, из соединения химической формулы 1. Первое промежуточное соединение, этил-2-(ацетамино)-4-хлорбутанат или метил-2-(ацетамино)-4-хлорбутанат, получали тем же способом, как в Примере 1 (стадии 1-1), при использовании лактона N-ацетил-L-гомосерина в качестве соединения химической формулы 1, при условии, что эквивалент этанола или метанола и температура реакции во время реакции менялись, как показано в таблицах 7 и 8 ниже соответственно, и результаты показаны в таблицах 7 и 8 ниже.

Как показано в таблице 7, когда первое промежуточное соединение, представленное химической формулой 4, получали из соединения химической формулы 1 при использовании этанола, выход этил-2-(ацетамино)-4-хлорбутаната возрастал с увеличением эквивалента этанола, и, в частности, когда эквивалент этанола составлял от 3 до 10 эквивалентов, этил-2-(ацетамино)-4-хлорбутанат получали с высоким выходом.

С ростом температуры реакции возрастал выход этил-2-(ацетамино)-4-хлорбутаната, и, в частности, когда температура реакции составляла 40°С или выше, этил-2-(ацетамино)-4-хлорбутанат получали с высоким выходом.

Как показано в таблице 8, когда первое промежуточное соединение, представленное химической формулой 4, получали из соединения химической формулы 1 при использовании метанола, выход метил-2-(ацетамино)-4-хлорбутаната возрастал с увеличением эквивалента метанола, и, в частности, когда эквивалент метанола составлял от 3 до 10 эквивалентов, метил-2-(ацетамино)-4-хлорбутанат получали с высоким выходом.

С ростом температуры реакции возрастал выход метил-2-(ацетамино)-4-хлорбутаната, и, в частности, когда температура реакции составляла 40°С или выше, метил-2-(ацетамино)-4-хлорбутанат получали с высоким выходом.

Экспериментальный пример 3: Проверка условий реакции при получении второго промежуточного соединения из первого промежуточного соединения

Был подтвержден типовой вариант, соответствующий условиям реакции второго промежуточного соединения, представленного химической формулой 2, из первого промежуточного соединения, представленного химической формулой 4. Второе промежуточное соединение получали тем же способом, как в способе получения в примере 1 (стадия 1-2), за исключением использования N-ацетил-L-гомосерина в качестве первого промежуточного соединения, при условии, что тип и эквивалент соединения на основе фосфора и температура реакции во время реакции менялись, как показано в таблице 9, соответственно, и результаты также показаны в таблице 9.

Как показано в таблице 9, второе промежуточное соединение, представленное химической формулой 2, может быть получено из первого промежуточного соединения, представленного химической формулой 4, при использовании AMP (алкилметилфосфонита), такого как DMP, или ЕМР, или BMP в качестве соединения на основе фосфора, и когда используют 1 эквивалент или более DMP или AMP, выход также возрастает. С ростом температуры реакции также возрастает выход, и в частности, при температуре 120°С или выше этил-2-(ацетамино)-4-(этоксиметилфосфинил)бутанат получали с высоким выходом.

Экспериментальный пример 4: Проверка условий реакции при получении второго промежуточного соединения из соединения химической формулы 1

Был подтвержден типовой вариант, соответствующий условиям реакции получения второго промежуточного соединения, представленного формулой 2, из соединения формулы 1. Второе промежуточное соединение получали тем же способом, как в способе получения в примере 2 (стадия 2-1), при использовании лактона N-ацетил-L-гомосерина в качестве соединение формулы 1, при условии, что тип и эквивалент галогенирующего агента и температура реакции во время реакции менялись, как показано в таблицах 10-12, соответственно, и результаты также показаны в таблицах 10-12.

Как показано в таблицах 10-12, второе промежуточное соединение, представленное химической формулой 2, может быть получено из соединения химической формулы 1 при использовании триметилсилилгалогенида, такого как TMSI, TMSBr, или TMSCl, или NaI в качестве галогенирующего агента. Когда использовали 0,5 экв. или более триметилсилилгалогенида, выход также повышался. При повышении температуры реакции выход также повышался, и в частности, при температуре 100°С или выше, этил-2-(ацетамино)-4-(этоксиметилфосфинил)бутанат получали с высоким выходом.

Из триметилсилилгалогенидов TMSI является самым активным, и реакционная способность немного снижается в ряду TMSBr и TMSCl, но этил-2-(ацетамино)-4-(этоксиметилфосфинил)бутанат может быть получен со всеми ними.

Экспериментальный пример 5: условия реакции L-глюфосината во втором промежуточном соединении

Был подтвержден типовой вариант, соответствующий условиям реакции для второго промежуточного соединения, представленного химической формулой 2. L-глюфосинат получали тем же способом, как в способе получения в примере 1 (стадии 1-3), при использовании этил-2-(ацетамино)-4-(этоксиметилфосфинил)бутаната в качестве второго промежуточного соединения, при условии, что используемая кислота, температура реакции и время реакции менялись, как показано в таблице 13 ниже, соответственно, и результаты показаны в таблице 13.

Как показано в таблице 13, L-глюфосинат может быть получен из второго промежуточного соединения, представленного химической формулой 2, при использовании 6н соляной кислоты в качестве кислоты при 120°С, и при возрастании времени реакции выход также имеет тенденцию к увеличению. Кроме того, было подтверждено, что, когда реакцию проводили в течение 15 часов или более, выход также возрастал с ростом температуры реакции.

Изобретение относится к области гербицидов широкого спектра действия с проникающей способностью, конкретно к способу получения L-глюфосината из производного L-гомосерина. Метод включает стадию (a) получения соединения 2 из соединения 1 и стадию (b) получения соединения 3 из соединения 2. При этом стадия (a) включает стадию (a-1) получения соединения 2 путем взаимодействия соединения 1 с галогенирующим агентом, по меньшей мере одним R₂OH и соединением 5, при этом содержание R₂OH составляет от 1 до 60 эквивалентов в расчете на 1 эквивалент соединения формулы 1, и при этом соединение 1 получают из ферментационной жидкости, содержащей предшественник соединения химической формулы 1.

соединение 1 соединение 2 соединение 3 соединение 5

где в указанных выше формулах: R₁ представляет собой Ra-(C=O)-, где Ra представляет собой водород, замещенную или незамещенную алкильную, алкенильную, алкинильную, циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу, R₂ представляет собой водород, замещенную или незамещенную алкильную, алкенильную, алкинильную, циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу, или -Si(Rb)(Rc)(Rd), где Rb, Rc и Rd независимо друг от друга представляют собой замещенную или незамещенную алкильную или арильную группу, R₃ и R₄ независимо друг от друга представляют собой водород, замещенную или незамещенную алкильную, алкенильную или алкинильную группу, R₅ представляет собой водород, замещенную или незамещенную алкильную, алкенильную или алкинильную группу, и заместители алкильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы, циклоалкильной группы, арильной группы и гетероарильной группы независимо друг от друга представляют собой группы, выбранные из водорода, галогена, карбоксильной группы (-COOH), аминогруппы (-NH₂), нитрогруппы (-NO₂), цианогруппы (-CN), алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, арильной группы, имеющей от 6 до 10 атомов углерода, и циклоалкильной группы, имеющей от 3 до 10 атомов углерода. Техническим результатом изобретения является обеспечение простым способом получения глюфосината с высокой оптической чистотой и с высоким выходом целевого продукта. 13 з.п. ф-лы, 13 табл., 15 пр.

1. Способ получения L-глюфосината из производного L-гомосерина, включающий стадию (стадия a) получения соединения следующей химической формулы 2 из соединения следующей химической формулы 1 и стадию (стадия b) получения соединения следующей химической формулы 3 из соединения химической формулы 2,

при этом стадия a включает стадию (стадия a-1) получения соединения химической формулы 2 путем взаимодействия соединения химической формулы 1 с галогенирующим агентом, по меньшей мере одним R₂-OH и соединением следующей химической формулы 5, при этом содержание R₂-OH составляет от 1 до 60 эквивалентов в расчете на 1 эквивалент соединения химической формулы 1, и при этом соединение химической формулы 1 получают из ферментационной жидкости, содержащей предшественник соединения химической формулы 1:

химическая формула 1

,

химическая формула 2

,

химическая формула 3

химическая формула 5

где в указанных выше формулах:

R₁ представляет собой Ra-(C=O)-, где Ra представляет собой водород, замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, замещенную или незамещенную арильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода,

R₂ представляет собой водород, замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, или замещенную или незамещенную арильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода, замещенную или незамещенную гетероарильную группу, имеющую от 2 до 10 атомов углерода, или -Si(Rb)(Rc)(Rd), где Rb, Rc и Rd независимо друг от друга представляют собой замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или замещенную или незамещенную арильную группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода,

R₃ и R₄ независимо друг от друга представляют собой водород, замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода,

R₅ представляет собой водород, замещенную или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную или незамещенную алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и

заместители алкильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы, циклоалкильной группы, арильной группы и гетероарильной группы независимо друг от друга представляют собой по меньшей мере один, выбранный из водорода, галогена, карбоксильной группы (-COOH), аминогруппы (-NH₂), нитрогруппы (-NO₂), цианогруппы (-CN), алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, арильной группы, имеющей от 6 до 10 атомов углерода, и циклоалкильной группы, имеющей от 3 до 10 атомов углерода.

2. Способ получения L-глюфосината по п. 1, в котором R₁ представляет собой ацетил или сукцинил.

3. Способ получения L-глюфосината по п. 1, в котором R₂ представляет собой любой, выбранный из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, бензила, фенила и нафтила.

4. Способ получения L-глюфосината по п. 1, в котором R₃ и R₄ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из метила, этила, пропила, бутила, пентила и гексила.

5. Способ получения L-глюфосината по п. 1, в котором галогенирующий агент включает по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из HCl, HBr, HI, фосгена, SOCl₂, оксалилхлорида, триметилсилилгалогенида, йодида натрия (NaI), триэтилсилана (CH₂CH₃)₃SiH)+ хлорида палладия (PdCl₂)+метилйодида (CH₃I), POCl₃, PCl₃, PCl₅, PBr₃, PI₃, H₂SO₄+KBr, P+Cl₂, P+Br₂, P+I₂, TiCl₄, ZnCl₂ и BBr₃.

6. Способ получения L-глюфосината по п. 1, в котором R₂-OH включает по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, бутанола, пентанола, гексанола, бензилового спирта, фенола и нафтола.

7. Способ получения L-глюфосината по п. 1, в котором содержание галогенирующего агента составляет от 0,1 до 10 эквивалентов в расчете на 1 эквивалент соединения химической формулы 1.

8. Способ получения L-глюфосината по п. 1, в котором соединение химической формулы 5 включает любое, выбранное из группы, состоящей из диэтилметилфосфонита (DMP), этилметилфосфонита (EMP) и бутилметилфосфонита (BMP).

9. Способ получения L-глюфосината по п. 1, в котором содержание соединения химической формулы 5 составляет от 0,5 до 10 эквивалентов в расчете на 1 эквивалент соединения химической формулы 1.

10. Способ получения L-глюфосината по п. 1, в котором стадию a-1 проводят при температуре от 80 до 180°C в течение от 0,1 до 20 часов.

11. Способ получения L-глюфосината по п. 1, в котором стадию b проводят путем гидролиза соединения химической формулы 2 под действием кислотного катализатора.

12. Способ получения L-глюфосината по п. 11, в котором кислотный катализатор включает по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из уксусной кислоты, HCl, H₂SO₄ и KF-Al₂O₃.

13. Способ получения L-глюфосината по п. 1, в котором стадию b проводят при температуре от 20 до 150°C в течение от 0,1 до 30 часов.

14. Способ получения L-глюфосината по п. 1, в котором L-глюфосинат включает по меньшей мере один, выбранный из гидрохлорида L-глюфосината, сульфата L-глюфосината, карбоната L-глюфосината, натриевой соли L-глюфосината и аммонийной соли L-глюфосината.