Перекрестная ссылка на родственные заявки
[0001] Настоящая заявка утверждает приоритет Предварительных Заявок США №№62/610,067, поданной 22 декабря 2017 года, 62/611,977, поданной 29 декабря 2017 года, 62/765,164, поданной 17 августа 2018 года, 62/612,067, поданной 29 декабря 2017 года, 62/728,499, поданной 7 сентября 2018 года, 62/754,977, поданной 2 ноября 2018 года, 62/612,070, поданной 29 декабря 2017 года, 62/612,164, поданной 29 декабря 2017 года, 62/737,559, поданной 27 сентября 2018 года, полное содержание которых включено здесь ссылкой.
Область техники, к которой относится изобретение
[0002] Возбудимость головного мозга определяется как уровень активации животного, континуум, который варьирует от комы до конвульсий, и регулируется разнообразными нейромедиаторами. Как правило, нейромедиаторы ответственны за регулирование проводимости ионов через мембраны нейронов. В состоянии покоя мембрана нейрона имеет потенциал (или напряжение на мембране) приблизительно -70 мВ, где внутренность клетки является отрицательно заряженной относительно окружающей клетку среды. Потенциал (напряжение) является результатом ионного (K+, Na+, Cl-, органические анионы) баланса по обе стороны нейронной полупроницаемой мембраны. Нейромедиаторы содержатся в пресинаптических пузырьках и высвобождаются под влиянием потенциала действия нейрона. Когда они выделяются в синаптическую щель, происходит изменение потенциала от -70 мВ до -50 мВ. Посредниками этого эффекта выступают постсинаптические никотиновые рецепторы, которые стимулируются ацетилхолином для повышения проницаемости мембраны для Na+-ионов. Сниженный мембранный потенциал стимулирует возбудимость нейрона в форме потенциала действия нейрона.
[0003] В случае ГАМК-рецепторного комплекса (GRC), воздействие на возбудимость мозга обусловливается таким нейромедиатором, как γ-аминомасляная кислота (GABA, ГАМК). ГАМК оказывает сильное влияние на общую возбудимость мозга потому, что до 40% нейронов используют ГАМК в качестве нейромедиатора. ГАМК контролирует возбудимость индивидуальных нейронов регулированием проводимости хлорид-ионов через нейронную мембрану. ГАМК взаимодействует с участком ее распознавания на GRC, облегчая течение в клетку хлорид-ионов для снижения электрохимического градиента GRC. Повышение уровней этого аниона внутри клетки вызывает гиперполяризацию трансмембранного потенциала, делая нейроны менее чувствительными к возбуждающим входным сигналам, то есть, снижая возбудимость нейронов. Другими словами, чем выше концентрация хлорид-ионов в нейроне, тем ниже возбудимость мозга и уровень возбуждения.
[0004] Хорошо задокументировано, что GRC ответственна за смягчение беспокойства, судорожной активности, и успокоение. Так, ГАМК и лекарственные препараты, которые действуют подобно ГАМК или усиливают действие ГАМК (например, терапевтически приемлемые барбитураты и бензодиазепины (BZs), такие как Valium®), проявляют свои терапевтически полезные эффекты взаимодействием со специфичными регуляторными участками на GRC. Накопленные к настоящему времени доказательства показывают, что, в дополнение к участкам связывания бензодиазепинов и барбитуратов, GRC содержит отдельный участок для нейроактивных стероидов. Например, смотри работу авторов Lan, N.C. и др., Neurochem. Res., (1991) том 16: стр. 347-356.
[0005] Нейроактивные стероиды могут возникать эндогенно. Наиболее действенными эндогенными нейроактивными стероидами являются 3α - гидрокси-5(Н)-прегнанон-20-он и 3α-21-дигидрокси-5(Н)-прегнанон-20-он, метаболиты стероидных гормонов прогестерона и дезоксикортикостерона, соответственно. Способность этих стероидных метаболитов изменять возбудимость мозга была выявлена в 1986 году (Majewska, M. D. и др., Science, том 232: стр. 1004-1007 (1986); Harrison, N. L. и др., J. Pharmacol. Exp. Ther., том 241: стр. 346-353 (1987)).
[0006] Требуются новые и усовершенствованные соединения, которые действуют как модулирующие агенты для возбудимости мозга, а также препараты для профилактики и лечения имеющих к ЦНС отношение заболеваний. На достижение этой цели направлены описываемые здесь соединения, композиции и способы.
Сущность изобретения
[0007] Здесь представлены соединения, предназначенные для действия в качестве ГАМК-модуляторов. В некоторых вариантах исполнения такие соединения представляются пригодными в качестве терапевтических средств для лечения имеющих к ЦНС отношение заболеваний.
[0008] В одном аспекте здесь представлено соединение Формулы (I-I)
или фармацевтически приемлемая соль его.
[0009] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-Ia)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00010] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-Iab)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00011] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-Ib) или Формулу (I-Ibb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00012] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-Ic) или Формулу (I-Icb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-Id) или Формулу (I-Idb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-Ie) или Формулу (I-Ieb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-If) или Формулу (I-Ifb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-Ig) или Формулу (I-Igb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-Ih) или Формулу (I-Ihb)
или
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-Ii) или Формулу (I-Iib)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-Ik) или Формулу (I-Ikb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
В одном аспекте здесь представлено соединение Формулы (I-II)
или фармацевтически приемлемая соль его.
[00013] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-IIa) или Формулу (I-IIab)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00014] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-IIb) или Формулу (I-IIbb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00015] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-IId) или Формулу (I-IIdb)
или
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00016] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-IIe) или Формулу (I-IIeb)
или
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00017] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-IIf) или Формулу (I-IIfb)
или
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00018] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-IIg) или Формулу (I-IIgb)
или
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00019] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-IIh) или Формулу (I-IIhb)
или
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00020] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-IIi) или Формулу (I-IIib)
или
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00021] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-IIj)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00022] В одном аспекте здесь представлено соединение Формулы (II-I)
или фармацевтически приемлемая соль его.
[00023] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (II-II)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00024] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (II-Ia), (II-Iab) или (II-Iac)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00025] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (II-Ib), (II-Ibb) или (II-Ibc)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00026] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (II-Ic), (II-Icb) или (II-Icc)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00027] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (II-Ie), (II-Ieb) или (II-Iec)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00028] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (II-Ig), (II-Igb) или (II-Igc)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00029] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (II-Ieg), (II-Iegb) или (II-Iegc)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00030] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (II-Ih), (II-Ihb) или (II-Ihc)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00031] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (II-Ii), (II-Iib) или (II-Iic)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00032] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (II-IIa) или (II-IIab)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00033] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (II-IIb) или (II-IIbb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00034] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (II-IIc) или (II-IIcb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00035] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (II-IIe) или (II-IIeb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00036] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (II-IIg) или (II-IIgb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00037] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (II-IIh) или (II-IIhb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00038] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (II-IIi) или (II-IIib)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00039] В одном аспекте здесь представлено соединение Формулы (III-I)
или фармацевтически приемлемая соль его.
[00040] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-Ia)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00041] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-Ib)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00042] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-Ic)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00043] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-Id)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00044] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-Ie)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00045] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-If)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00046] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-Ig)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00047] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-Ih)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00048] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-Ii)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00049] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-Ij)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00050] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-Ik)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00051] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-IL)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00052] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-Im)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00053] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-In) или (III-Io)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00054] В одном аспекте здесь представлено соединение Формулы (III-IIa)
или фармацевтически приемлемая соль его.
[00055] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-IIa)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00056] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-IIb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00057] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-IIc)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00058] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-IId)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00059] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-IIe)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00060] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-IIf)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00061] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-IIg)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00062] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-IIh)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00063] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-IIi)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00064] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-IIj)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00065] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-IIk)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00066] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-IIL)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00067] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-IIm)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00068] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-IIn) или (III-IIo)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00069] В одном аспекте здесь представлено соединение Формулы (IV-I)
или фармацевтически приемлемая соль его.
[00070] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-Ia)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00071] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-Ib)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00072] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-Ic)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00073] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-Id)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00074] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-Ie)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00075] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (IV-I) представляет собой соединение Формулы (IV-If)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00076] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-Ig)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00077] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-Ih)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00078] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-Ii)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00079] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-Ij)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00080] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-Ik)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00081] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-IL)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00082] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-Im)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00083] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-In) или (IV-Io)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00084] В одном аспекте здесь представлено соединение Формулы (IV-II)
[00085] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-IIa)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00086] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-IIb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00087] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-IIc)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00088] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-IId)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00089] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-IIe)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00090] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-IIf)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00091] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-IIg)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00092] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-IIh)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00093] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-IIi)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00094] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-IIj)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00095] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-IIk)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00096] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-IIL)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00097] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-IIm)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00098] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-IIn) или (IV-IIo)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00099] В одном аспекте здесь представлено соединение Формулы (IV-III)
или фармацевтически приемлемая соль его.
[000100] В одном аспекте здесь представлено соединение Формулы (V-I)
или фармацевтически приемлемая соль его.
[000101] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-Ia)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000102] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-Ib)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000103] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-Ic)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000104] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-Id)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000105] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-Ie)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000106] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-If)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000107] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-Ig)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000108] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-Ih)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000109] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-Ii)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000110] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-Ij)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000111] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-Ik)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000112] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-IL)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000113] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-Im)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000114] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-In) или (V-Io)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000115] В одном аспекте здесь представлено соединение Формулы (V-II)
или фармацевтически приемлемая соль его.
[000116] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-IIa)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000117] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-IIb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000118] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-IIc)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000119] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-IId)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000120] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-IIe)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000121] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-IIf)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000122] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-IIg)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000123] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-IIh)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000124] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-IIi)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000125] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-IIj)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000126] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-IIk)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000127] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-IIL)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000128] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-IIm)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000129] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-IIn) или (V-IIo)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000130] В одном аспекте здесь представлено соединение Формулы (V-III)
или фармацевтически приемлемая соль его.
[000131] В некоторых вариантах исполнения фармацевтическая композиция включает описываемое здесь соединение или фармацевтически приемлемую соль его, и фармацевтически приемлемый эксципиент.
[000132] В некоторых вариантах исполнения здесь представлен способ лечения связанного с ЦНС заболевания у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества описываемого здесь соединения или фармацевтически приемлемой соли его. В некоторых вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой нарушение сна, расстройство настроения, расстройство шизофренического спектра, судорожный синдром, нарушение памяти и/или познавательной способности, нарушение движений, изменение личности, расстройство аутистического спектра, боль, травматическое повреждение мозга, сосудистые болезни, связанные с наркотической зависимостью расстройства, и/или абстинентный синдром, шум в ушах, или эпилептический статус. В некоторых вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой депрессию. В некоторых вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой послеродовую депрессию. В некоторых вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой большое депрессивное расстройство. В некоторых вариантах исполнения большое депрессивное расстройство представляет собой большое депрессивное расстройство в умеренной форме. В некоторых вариантах исполнения большое депрессивное расстройство представляет собой большое депрессивное расстройство в тяжелой форме.
[000133] В некоторых вариантах исполнения соединение выбирают из группы, состоящей из соединений, указанных здесь в Таблице I-1, Таблице I-2, Таблице I-3, Таблице II-1, Таблице III-1, Таблице IV-1, Таблице V-1.
[000134] В одном аспекте здесь представлена фармацевтически приемлемая соль описываемого здесь соединения (например, соединение Формулы (I-I), Формулы (I-II), Формулы (II-I), Формулы (II-II), Формулы (III-I), Формулы (III-II), Формулы (IV-I), Формулы (IV-II), Формулы (IV-III), Формулы (V-I), Формулы (V-II), или Формулы (V-III)).
[000135] В одном аспекте здесь представлена фармацевтическая композиция, включающая описываемое здесь соединение (например, соединение Формулы (I-I), Формулы (I-II), Формулы (II-I), Формулы (II-II), Формулы (III-I), Формулы (III-II), Формулы (IV-I), Формулы (IV-II), Формулы (IV-III), Формулы (V-I), Формулы (V-II), или Формулы (V-III)), или фармацевтически приемлемую соль его, и фармацевтически приемлемый эксципиент. В определенных вариантах исполнения соединение согласно настоящему изобретению вносят в фармацевтическую композицию в эффективном количестве. В определенных вариантах исполнения соединение согласно настоящему изобретению вносят в фармацевтическую композицию в терапевтически эффективном количестве. В определенных вариантах исполнения соединение согласно настоящему изобретению вносят в профилактически эффективном количестве.
[000136] Соединения согласно настоящему изобретению, как описываемые здесь, действуют, в определенных вариантах исполнения, как ГАМК-модуляторы, например, воздействием на ГАМКА-рецептор позитивным или негативным образом. В качестве модуляторов возбудимости центральной нервной системы (ЦНС, CNS) при содействии их способности модулировать ГАМКА-рецептор, такие соединения предполагаются имеющими CNS-активность.
Так, в еще одном аспекте представлен способ лечения связанного с ЦНС заболевания у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. В определенных вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой нарушение сна, расстройство настроения, расстройство шизофренического спектра, судорожный синдром, нарушение памяти и/или познавательной способности, нарушение движений, изменение личности, расстройство аутистического спектра, боль, травматическое повреждение мозга, сосудистые болезни, связанные с наркотической зависимостью расстройства, и/или абстинентный синдром, шум в ушах, или эпилептический статус. В определенных вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой депрессию. В определенных вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой послеродовую депрессию. В определенных вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой большое депрессивное расстройство. В определенных вариантах исполнения большое депрессивное расстройство представляет собой большое депрессивное расстройство в умеренной форме. В определенных вариантах исполнения большое депрессивное расстройство представляет собой большое депрессивное расстройство в тяжелой форме. В определенных вариантах исполнения соединение вводят перорально, подкожно, внутривенно или внутримышечно. В определенных вариантах исполнения соединение вводят перорально. В определенных вариантах исполнения соединение вводят постоянно. В определенных вариантах исполнения соединение вводят непрерывно, например, непрерывной внутривенной инфузией.
Подробное описание определенных вариантов осуществления изобретения
[000137] Как в общих чертах описано здесь, настоящее изобретение представляет соединения, предназначенные, например, для действия в качестве ГАМК-модуляторов. В определенных вариантах исполнения такие соединения представляются полезными в качестве терапевтических препаратов для лечения связанного с ЦНС заболевания (например, как описанного здесь расстройства, например, депрессии, такой как послеродовая депрессия или большое депрессивное расстройство).
Определения
Химические определения
[000138] Ниже более подробно описаны определения конкретных функциональных групп и химические термины. Химические элементы идентифицируются в соответствии с Периодической Таблицей Элементов, CAS-версией, справочником Handbook of Chemistry and Physics, 75-ое издание, внутренняя обложка, и конкретные функциональные группы в целом определены, как в них описано. Кроме того, общие принципы органической химии, а также конкретные функциональные фрагменты и реакционная способность, описаны в изданиях Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith и March, March's Advanced Organic Chemistry, 5-ое издание, издательство John Wiley & Sons, Inc., Нью-Йорк, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, издательство VCH Publishers, Inc., Нью-Йорк, 1989; и Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3-е издание, издательство Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[000139] Изомеры, например, стереоизомеры, могут быть выделены из смесей способами, известными квалифицированным специалистам в этой области технологии, в том числе хиральной жидкостной хроматографией высокого давления (HPLC) и образованием хиральных солей; или предпочтительные изомеры могут быть получены асимметрическим синтезом. Например, смотри работы авторов Jacques и др., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen и др., Tetrahedron, том 33: стр. 2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, стр. 268 (E.L. Eliel, редактор, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Изобретение дополнительно охватывает описываемые здесь соединения как индивидуальные изомеры, по существу не содержащие другие изомеры, и, альтернативно, как смеси различных изомеров.
[000140] «Стереоизомеры»: также должно быть понятно, что соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но различаются по природе или последовательности связей между их атомами, или размещением их атомов в пространстве, называются «изомерами». Изомеры, которые различаются размещением их атомов в пространстве, называются «стереоизомерами». Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отражениями друг относительно друга, называются «диастереомерами», и те, которые представляет собой несовпадающие при наложении зеркальные изображения, называются «энантиомерами». Когда соединение имеет асимметрический центр, например, в котором связаны четыре различных группы, возможно образование пары энантиомеров. Энантиомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией своего асимметрического центра, и описывается правилами R- и S-последовательности Кана и Прелога, или таким образом, в котором молекула вращает плоскость поляризованного света и обозначается как правовращающая или левовращающая (то есть, как (+)- или (-)-изомеры, соответственно). Хиральное соединение может существовать либо как индивидуальный энантиомер, либо как их смесь. Смесь, содержащая равные количества энантиомеров, называется «рацемической смесью».
[000141] Как применяемое здесь, чистое энантиомерное соединение по существу не содержит другие энантиомеры или стереоизомеры соединения (то есть, находится в энантиомерном избытке). Иначе говоря, «S»-форма соединения по существу не содержит «R»-форму соединения, и тем самым находится в энантиомерном избытке относительно «R»-формы. Термин «энантиомерно чистый» или «чистый энантиомер» означает, что соединение включает более 75% по весу, более 80% по весу, более 85% по весу, более 90% по весу, более 91% по весу, более 92% по весу, более 93% по весу, более 94% по весу, более 95% по весу, более 96% по весу, более 97% по весу, более 98% по весу, более 98,5% по весу, более 99% по весу, более 99,2% по весу, более 99,5% по весу, более 99,6% по весу, более 99,7% по весу, более 99,8% по весу, или более 99,9% по весу, энантиомера. В определенных вариантах исполнения весовые количества приводятся в расчете на общий вес всех энантиомеров или стереоизомеров соединения.
[000142] Как используемый здесь, термин «диастереомерно чистый» подразумевает количество соединения, имеющего изображенную абсолютную стереохимию, выраженную в процентах от общего количества изображенного соединения и его диастереомеров. Термин «диастереомерно чистый» означает, что соединение включает более 75% по весу, более 80% по весу, более 85% по весу, более 90% по весу, более 91% по весу, более 92% по весу, более 93% по весу, более 94% по весу, более 95% по весу, более 96% по весу, более 97% по весу, более 98% по весу, более 98,5% по весу, более 99% по весу, более 99,2% по весу, более 99,5% по весу, более 99,6% по весу, более 99,7% по весу, более 99,8% по весу, или более 99,9% по весу, диастереомера. Методы определения диастереомерной и энантиомерной чистоты являются общеизвестными с технологии. Диастереомерная чистота может быть определена любым аналитическим методом, способным количественно различить соединение и его диастереомеры, таким как высокоэффективная жидкостная хроматография (HPLC).
[000143] В представляемых здесь композициях энантиомерно чистое соединение может присутствовать с другими активными или неактивными ингредиентами. Например, фармацевтическая композиция, включающая энантиомерно чистое R-соединение, может содержать, например, около 90% эксципиента и около 10% энантиомерно чистого R-соединения. В определенных вариантах исполнения энантиомерно чистое R-соединение в таких композициях может включать, например, по меньшей мере около 95% по весу R-соединения и не более, чем около 5% по весу S-соединения, относительно общего веса соединения. Например, фармацевтическая композиция, содержащая энантиомерно чистое S-соединение, может включать, например, около 90% эксципиента и около 10% энантиомерно чистого S-соединения. В определенных вариантах исполнения энантиомерно чистое S-соединение в таких композициях может включать, например, по меньшей мере около 95% по весу S-соединения и не более, чем около 5% по весу R-соединения, относительно общего веса соединения. В определенных вариантах исполнения активный ингредиент может быть составлен с малым количеством эксципиента или носителя или вообще без них.
[000144] Артикли «a» и «an» могут быть использованы здесь для указания на один или более чем один (то есть, по меньшей мере один) грамматический объект артикля. В качестве примера «аналог» означает один аналог или более чем один аналог.
[000145] Когда перечисляется диапазон значений, этим подразумевается включение каждого значения и поддиапазона в пределах диапазона. Например, «C1-6-алкил» предполагается включающим C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, и C5-6-алкил.
[000146] Нижеследующие термины предполагаются имеющими значения, приведенные для них ниже, и полезны для понимания описания и предполагаемой области настоящего изобретения.
[000147] «Алкил» означает радикал с линейноцепочечной или разветвленной углеводородной группой, имеющей от 1 до 20 атомов углерода («С1-20-алкил»). В некоторых вариантах исполнения алкильная группа имеет от 1 до 12 атомов углерода («С1-12-алкил»). В некоторых вариантах исполнения алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода («С1-10-алкил»). В некоторых вариантах исполнения алкильная группа имеет от 1 до 9 атомов углерода («С1-9-алкил»). В некоторых вариантах исполнения алкильная группа имеет от 1 до 8 углеродных атомов («С1-8-алкил»). В некоторых вариантах исполнения алкильная группа имеет от 1 до 7 углеродных атомов («С1-7-алкил»). В некоторых вариантах исполнения алкильная группа имеет от 1 до 6 углеродных атомов («С1-6-алкил», также называемый здесь «низшим алкилом»). В некоторых вариантах исполнения алкильная группа имеет от 1 до 5 углеродных атомов («С1-5-алкил»). В некоторых вариантах исполнения алкильная группа имеет от 1 до 4 углеродных атомов («С1-4-алкил»). В некоторых вариантах исполнения алкильная группа имеет от 1 до 3 углеродных атомов («С1-3-алкил»). В некоторых вариантах исполнения алкильная группа имеет от 1 до 2 углеродных атомов («С1-2-алкил»). В некоторых вариантах исполнения алкильная группа имеет 1 атом углерода («С1-алкил»). В некоторых вариантах исполнения алкильная группа имеет от 2 до 6 углеродных атомов («С2-6-алкил»). Примеры С1-6-алкильных групп включают метил (C1), этил (C2), н-пропил (C3), изопропил (C3), н-бутил (C4), трет-бутил (C4), втор-бутил (C4), изобутил (C4), н-пентил (C5), 3-пентил (C5), амил (C5), неопентил (C5), 3-метил-2-бутил (C5), третичный амил (C5), и н-гексил (C6). Дополнительные примеры алкильных групп включают н-гептил (C7), н-октил (C8) и тому подобные. Если не оговорено иное, алкильная группа в каждом случае независимо является необязательно замещенной, то есть, незамещенной («незамещенный алкил») или замещенной («замещенный алкил») одним или более заместителями; например, от 1 до 5 заместителей, от 1 до 3 заместителей, или 1 заместитель. В определенных вариантах исполнения алкильная группа представляет собой незамещенный C1-10-алкил (например, -CH3). В определенных вариантах исполнения алкильная группа представляет собой замещенный C1-10-алкил. Общепринятые сокращенные обозначения алкильных групп включают Me (-CH3), Et (-CH2CH3), i-Pr (-CH(CH3)2), n-Pr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3), или i-Bu (-CH2CH(CH3)2).
[000148] «Алкилен» означает алкильную группу, в которой два атома водорода удалены с образованием двухвалентного радикала, и которая может быть замещенной или незамещенной. Незамещенные алкиленовые группы включают, но без ограничения этим, метилен (-CH2-), этилен (-CH2CH2-), пропилен (-CH2CH2CH2-), бутилен (-CH2CH2CH2CH2-), пентилен (-CH2CH2CH2CH2CH2-), гексилен (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-), и тому подобные. Примерные замещенные алкиленовые группы, например, замещенные одной или многими алкильными (метильными) группами, включают, но без ограничения этим, замещенный метилен (-CH(CH3)-, (-C(CH3)2-), замещенный этилен (-CH(CH3)CH2-,-CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-,-CH2C(CH3)2-), замещенный пропилен (-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-), и тому подобные. Когда для конкретной алкиленовой группы приводится число или диапазон атомов углерода, этим подразумевается диапазон или число атомов углерода в линейной двухвалентной углеродной цепи. Алкиленовые группы могут быть замещенными или незамещенными с одним или более заместителями, как здесь описывается.
[000149] «Алкенил» означает радикал с линейноцепочечной или разветвленной углеводородной группой, имеющей от 2 до 20 атомов углерода, с одной или более двойными углерод-углеродными связями (например, с 1, 2, 3 или 4 двойными углерод-углеродными связями), и необязательно с одной или более тройными углерод-углеродными связями (например, с 1, 2, 3 или 4 тройными углерод-углеродными связями) («С2-20-алкенил»). В определенных вариантах исполнения алкенил не содержит никаких тройных связей. В некоторых вариантах исполнения алкенильная группа имеет от 2 до 10 атомов углерода («С2-10-алкенил»). В некоторых вариантах исполнения алкенильная группа имеет от 2 до 9 атомов углерода («С2-9-алкенил»). В некоторых вариантах исполнения алкенильная группа имеет от 2 до 8 атомов углерода («С2-8-алкенил»). В некоторых вариантах исполнения алкенильная группа имеет от 2 до 7 атомов углерода («С2-7-алкенил»). В некоторых вариантах исполнения алкенильная группа имеет от 2 до 6 атомов углерода («С2-6-алкенил»). В некоторых вариантах исполнения алкенильная группа имеет от 2 до 5 атомов углерода («С2-5-алкенил»). В некоторых вариантах исполнения алкенильная группа имеет от 2 до 4 атомов углерода («С2-4-алкенил»). В некоторых вариантах исполнения алкенильная группа имеет от 2 до 3 атомов углерода («С2-3-алкенил»). В некоторых вариантах исполнения алкенильная группа имеет 2 атома углерода («С2-алкенил»). Одна или многие двойные углерод-углеродные связи могут быть внутренними (такими как в 2-бутениле) или концевыми (такими как в 1-бутениле). Примеры C2-4-алкенильных групп включают этенил (C2), 1-пропенил (C3), 2-пропенил (C3), 1-бутенил (C4), 2-бутенил (C4), бутадиенил (C4), и тому подобные. Примеры C2-6-алкенильных групп включают вышеуказанные C2-4-алкенильные группы, а также пентенил (C5), пентадиенил (C5), гексенил (C6), и тому подобные. Дополнительные примеры алкенильных групп включают гептенил (C7), октенил (C8), октатриенил (C8), и тому подобные. Если не оговаривается иное, алкенильная группа в каждом случае независимо является необязательно замещенной, то есть, незамещенной («незамещенный алкенил») или замещенной («замещенный алкенил») одним или более заместителями; например, от 1 до 5 заместителей, от 1 до 3 заместителей, или 1 заместитель. В определенных вариантах исполнения алкенильная группа представляет собой незамещенный C2-10-алкенил. В определенных вариантах исполнения алкенильная группа представляет собой замещенный C2-10-алкенил.
[000150] «Алкинил» означает радикал с линейноцепочечной или разветвленной углеводородной группой, имеющей от 2 до 20 атомов углерода, с одной или более тройными углерод-углеродными связями (например, с 1, 2, 3 или 4 тройными углерод-углеродными связями), и необязательно с одной или более двойными углерод-углеродными связями (например, с 1, 2, 3 или 4 двойными углерод-углеродными связями) («С2-20-алкинил»). В некоторых вариантах исполнения алкинильная группа не содержит никаких двойных связей. В некоторых вариантах исполнения алкинильная группа имеет от 2 до 10 атомов углерода («С2-10-алкинил»). В некоторых вариантах исполнения алкинильная группа имеет от 2 до 9 атомов углерода («С2-9-алкинил»). В некоторых вариантах исполнения алкинильная группа имеет от 2 до 8 атомов углерода («С2-8-алкинил»). В некоторых вариантах исполнения алкинильная группа имеет от 2 до 7 атомов углерода («С2-7-алкинил»). В некоторых вариантах исполнения алкинильная группа имеет от 2 до 6 атомов углерода («С2-6-алкинил»). В некоторых вариантах исполнения алкинильная группа имеет от 2 до 5 атомов углерода («С2-5-алкинил»). В некоторых вариантах исполнения алкинильная группа имеет от 2 до 4 атомов углерода («С2-4-алкинил»). В некоторых вариантах исполнения алкинильная группа имеет от 2 до 3 атомов углерода («С2-3-алкинил»). В некоторых вариантах исполнения алкинильная группа имеет 2 атома углерода («С2-алкинил»). Одна или многие тройные углерод-углеродные связи могут быть внутренними (такими как в 2-бутиниле) или концевыми (такими как в 1-бутиниле). Примеры C2-4-алкинильных групп включают этинил (C2), 1-пропинил (C3), 2-пропинил (C3), 1-бутинил (C4), 2-бутинил (C4), и тому подобные. Примеры C2-6-алкинильных групп включают вышеуказанные C2-4-алкинильные группы, а также пентинил (C5), гексинил (C6), и тому подобные. Дополнительные примеры алкинильных групп включают гептинил (C7), октинил (C8), и тому подобные. Если не оговаривается иное, алкинильная группа в каждом случае независимо является необязательно замещенной, то есть, незамещенной («незамещенный алкинил») или замещенной («замещенный алкинил») одним или более заместителями; например, от 1 до 5 заместителей, от 1 до 3 заместителей, или 1 заместитель. В определенных вариантах исполнения алкинильная группа представляет собой незамещенный C2-10-алкинил. В определенных вариантах исполнения алкинильная группа представляет собой замещенный C2-10-алкинил.
[000151] Термин «гетероалкил», как используемый здесь, подразумевает алкильную группу, как здесь определенную, которая дополнительно включает 1 или более (например, 1, 2, 3 или 4) гетероатомов (например, кислорода, серы, азота, бора, кремния, фосфора) внутри основной цепи, где один или многие гетероатомы введены между соседними атомами углерода внутри основной цепи, и/или один или многие гетероатомы введены между атомом углерода и основной цепью, то есть, между точками присоединения. В определенных вариантах исполнения гетероалкильная группа имеет отношение к насыщенной группе, имеющей от 1 до 10 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома («гетеро-С1-10-алкил»). В некоторых вариантах исполнения гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, имеющую от 1 до 9 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома («гетеро-С1-9-алкил»). В некоторых вариантах исполнения гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома («гетеро-С1-8-алкил»). В некоторых вариантах исполнения гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, имеющую от 1 до 7 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома («гетеро-С1-7-алкил»). В некоторых вариантах исполнения гетероалкильная группа представляет собой группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатома («гетеро-С1-6-алкил»). В некоторых вариантах исполнения гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома («гетеро-С1-5-алкил»). В некоторых вариантах исполнения гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома («гетеро-С1-4-алкил»). В некоторых вариантах исполнения гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода и 1 гетероатом («гетеро-С1-3-алкил»). В некоторых вариантах исполнения гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, имеющую от 1 до 2 атомов углерода и 1 гетероатом («гетеро-С1-2-алкил»). В некоторых вариантах исполнения гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, имеющую 1 атом углерода и 1 гетероатом («гетеро-С1-алкил»). В некоторых вариантах исполнения гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома («гетеро-С2-6-алкил»). Если не оговорено иное, гетероалкильная группа в каждом случае независимо является необязательно незамещенной («незамещенный гетероалкил») или замещенной («замещенный гетероалкил») одним или более заместителями. В определенных вариантах исполнения гетероалкильная группа представляет собой незамещенный C1-10-гетероалкил. В определенных вариантах исполнения гетероалкильная группа представляет собой замещенный C1-10-гетероалкил.
[000152] «Арил» означает радикал моноциклической или полициклической (например, бициклической или трициклической) 4n+2-ароматической циклической системы (например, имеющей 6, 10 или 14 π-электронов, обобществленных в кольцевой структуре), имеющей 6-14 атомов углерода в цикле и нулевое количество гетероатомов, введенных в ароматическую циклическую систему («С6-14-арил»). В некоторых вариантах исполнения арильная группа имеет шесть атомов углерода в цикле («С6-арил»; например, фенил). В некоторых вариантах исполнения арильная группа имеет десять атомов углерода в цикле («С10-арил»; например, нафтил, такой как 1-нафтил и 2-нафтил). В некоторых вариантах исполнения арильная группа имеет четырнадцать атомов углерода в цикле («С14-арил»; например, антраценил). «Арил» также включает циклические системы, в которых арильное кольцо, как определенное выше, конденсировано с одной или многими карбоциклическими или гетероциклическими группами, где радикал или точка присоединения находится на арильном цикле, и в таких случаях число атомов углерода продолжает означать число углеродных атомов в арильной циклической системе. Типичные арильные группы включают, но без ограничения этим, группы, образованные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, асимм-индацена, симм-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плейадиена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, и тринафталена. Конкретные арильные группы включают фенил, нафтил, инденил, и тетрагидронафтил. Если не оговорено иное, арильная группа в каждом случае независимо является необязательно замещенной, то есть, незамещенной («незамещенный арил») или замещенной (замещенный арил») с одним или более заместителями. В определенных вариантах исполнения арильная группа представляет собой незамещенный С6-14-арил. В определенных вариантах исполнения арильная группа представляет собой замещенный С6-14-арил.
[000153] В определенных вариантах исполнения арильную группу, замещенную одной или многими группами, выбирают из таких групп, как атомы галогена, С1-С8-алкил, С1-С8-галоалкил, цианогруппа, гидроксил, С1-С8-алкоксигруппа, и аминогруппа.
[000154] Примеры показательных замещенных арильных групп включают следующие:
в которых один из R56 и R57 может представлять атом водорода, и по меньшей мере один из R56 и R57, в каждом случае независимо, выбирается из C1-C8-алкила, C1-C8-галоалкила, 4-10-членного гетероциклического фрагмента, алканоила, C1-C8-алкоксигруппы, гетероарилоксигруппы, алкиламиногруппы, ариламиногруппы, гетероариламиногруппы, NR58COR59, NR58SOR59 NR58SO2R59, COO-алкила, COO-арила, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-алкила, SO-алкила, SO2-алкила, S-арила, SO-арила, SO2-арила; или R56 и R57 могут быть объединены с образованием циклической структуры (насыщенной или ненасыщенной) из 5-8 атомов, необязательно содержащей один или многие гетероатомы, выбранные из группы N, O, или S. R60 и R61 независимо представляют атом водорода, C1-C8-алкил, C1-C4-галоалкил, C3-C10-циклоалкил, 4-10-членный гетероциклический фрагмент, C6-C10-арил, замещенный C6-C10-арил, 5-10-членный гетероарил, или замещенный 5-10-членный гетероарил.
[000155] «Конденсированный арил» подразумевает арил, имеющий два из своих атомов углерода в общей структуре со вторым арильным или гетероарильным циклом, или с карбоциклическим или гетероциклическим циклом.
[000156] «Гетероарил» означает радикал 5-10-членной моноциклической или бициклической 4n+2-ароматической циклической системы (например, имеющей 6 или 10 π-электронов, обобществленных в кольцевой структуре), имеющей атомы углерода в цикле и 1-4 гетероатомов в цикле, включенных в ароматическую циклическую систему, в которой каждый гетероатом независимо выбирается из азота, кислорода и серы («5-10-членный гетероарил»). В гетероарильной группе, которая содержит один или более атомов азота, точка присоединения может представлять собой атом углерода или азота, насколько позволяет валентность. Гетероарильные бициклические кольцевые системы могут включать один или многие гетероатомы в одном или обоих циклах. «Гетероарил» включает циклические системы, в которых гетероарильный цикл, как определенный выше, конденсирован с одной или более карбоциклическими или гетероциклическими группами, в которых точка присоединения находится на гетероарильном цикле, и в таких случаях число членов цикла продолжает обозначать число членов цикла в гетероарильной кольцевой системе. «Гетероарил» также включает циклические системы, в которых гетероарильный цикл, как определенный выше, конденсирован с одной или более арильными группами, в которых точка присоединения находится либо на арильном, либо на гетероарильном цикле, и в таких случаях число членов цикла обозначает число членов цикла в конденсированной (арил/гетероарил) кольцевой системе. Бициклические гетероарильные группы, в которых один цикл не содержит гетероатом (например, индолил, хинолинил, карбазолил, и тому подобные), точка присоединения может быть на любом цикле, то есть, либо на кольце, содержащем гетероатом (например, 2-индолил), либо на цикле, который не содержит гетероатом (например, 5-индолил).
[000157] В некоторых вариантах исполнения гетероарильная группа представляет собой 5-10-членную ароматическую циклическую систему, имеющую атомы углерода в цикле и 1-4 гетероатома в цикле, включенные в ароматическую циклическую систему, где каждый гетероатом независимо выбирается из азота, кислорода и серы («5-10-членный гетероарил»). В некоторых вариантах исполнения гетероарильная группа представляет собой 5-8-членную ароматическую циклическую систему, имеющую атомы углерода в цикле и 1-4 гетероатома в цикле, включенные в ароматическую циклическую систему, где каждый гетероатом независимо выбирается из азота, кислорода и серы («5-8-членный гетероарил»). В некоторых вариантах исполнения гетероарильная группа представляет собой 5-6-членную ароматическую циклическую систему, имеющую атомы углерода в цикле и 1-4 гетероатома в цикле, включенные в ароматическую циклическую систему, где каждый гетероатом независимо выбирается из азота, кислорода и серы («5-6-членный гетероарил»). В некоторых вариантах исполнения 5-6-членный гетероарил имеет 1-3 гетероатома в цикле, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах исполнения 5-6-членный гетероарил имеет 1-2 гетероатома в цикле, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах исполнения 5-6-членный гетероарил имеет 1 гетероатом в цикле, выбранных из азота, кислорода и серы. Если не оговорено иное, гетероарильная группа в каждом случае независимо является необязательно замещенной, то есть, незамещенной («незамещенный гетероарил») или замещенной («замещенный гетероарил») с одним или более заместителями. В определенных вариантах исполнения гетероарильная группа представляет собой незамещенный 5-14-членный гетероарил. В определенных вариантах исполнения гетероарильная группа представляет собой замещенный 5-14-членный гетероарил.
[000158] Примерные 5-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, пирролил, фуранил и тиофенил. Примерные 5-членные гетероарильные группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, и изотиазолил. Примерные 5-членные гетероарильные группы, содержащие три гетероатома, включают, без ограничения, триазолил, оксадиазолил, и тиадиазолил. Примерные 5-членные гетероарильные группы, содержащие четыре гетероатома, включают, без ограничения, тетразолил. Примерные 6-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, пиридинил. Примерные 6-членные гетероарильные группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Примерные 6-членные гетероарильные группы, содержащие три или четыре гетероатома, включают, без ограничения, триазинил и тетразинил, соответственно. Примерные 7-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азепинил, оксепинил и тиепинил. Примерные 5,6-бициклические гетероарильные группы включают, без ограничения, индолил, изоиндолил, индазолил, бензотриазолил, бензотиофенил, изобензотиофенил, бензофуранил, бензоизофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензоксадиазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, бензтиадиазолил, индолизинил, и пуринил. Примерные 6,6-бициклические гетероарильные группы включают, без ограничения, нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиноксалинил, фталазинил, и хиназолинил.
[000159] Примеры показательных гетероарилов включают следующие:
в которых каждый Z выбирается из карбонила, N, NR65, O, и S; и R65 независимо представляет атом водорода, C1-C8-алкил, C3-C10-циклоалкил, 4-10-членный гетероциклический фрагмент, C6-C10-арил, и 5-10-членный гетероциклический фрагмент.
[000160] «Карбоциклил» или «карбоциклический» имеет отношение к радикалу неароматической циклической углеводородной группы, имеющей от 3 до 10 атомов углерода в цикле («C3-10-карбоциклил»), и не содержащей гетероатомы в неароматической циклической системе. В некоторых вариантах исполнения карбоциклильная группа имеет от 3 до 8 атомов углерода в цикле («C3-8-карбоциклил»). В некоторых вариантах исполнения карбоциклильная группа имеет от 3 до 6 атомов углерода в цикле («C3-6-карбоциклил»). В некоторых вариантах исполнения карбоциклильная группа имеет от 3 до 6 атомов углерода в цикле («C3-6-карбоциклил»). В некоторых вариантах исполнения карбоциклильная группа имеет от 5 до 10 атомов углерода в цикле («C5-10-карбоциклил»). Примерные C3-6-карбоциклильные группы включают, без ограничения, циклопропил (C3), циклопропенил (C3), циклобутил (C4), циклобутенил (C4), циклопентил (C5), циклопентенил (C5), циклогексил (C6), циклогексенил (C6), циклогексадиенил (C6), и тому подобные. Примерные C3-8-карбоциклильные группы включают, без ограничения, вышеупомянутые C3-6-карбоциклильные группы, а также циклогептил (C7), циклогептенил (C7), циклогептадиенил (C7), циклогептатриенил (C7), циклооктил (C8), циклооктенил (C8), бицикло[2.2.1]гептил (C7), бицикло[2.2.2]октил (C8), и тому подобные. Примерные C3-10-карбоциклильные группы включают, без ограничения, вышеупомянутые C3-8-карбоциклильные группы, а также циклононил (C9), циклононенил (C9), циклодецил (C10), циклодеценил (C10), октагидро-1H-инденил (C9), декагидронафталенил (C10), спиро[4.5]децил (C10), и тому подобные. Как иллюстрировано в вышеуказанных примерах, в определенных вариантах исполнения карбоциклильная группа является либо моноциклической («моноциклический карбоциклил»), или же содержит конденсированную, мостиковую или спироциклическую систему, такую как бициклическая система («бициклический карбоциклил»), и может быть насыщенной, или может быть частично ненасыщенной. «Карбоциклил» также включает циклические системы, в которых карбоциклическое кольцо, как определено выше, является конденсированным с одним или многими арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на карбоциклическом кольце, и таких случаях число атомов углерода продолжает обозначать число атомов углерода в карбоциклической циклической системе. Если не оговорено иное, карбоциклическая группа в каждом случае независимо является необязательно замещенной, то есть, незамещенной («незамещенный карбоциклил») или замещенной («замещенный карбоциклил») с одним или многими заместителями. В определенных вариантах исполнения карбоциклильная группа представляет собой незамещенный C3-10-карбоциклил. В определенных вариантах исполнения карбоциклильная группа представляет собой замещенный C3-10-карбоциклил.
[000161] В некоторых вариантах исполнения «карбоциклил» представляет собой моноциклическую, насыщенную карбоциклильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода в цикле («C3-10-циклоалкил»). В некоторых вариантах исполнения циклоалкильная группа имеет от 3 до 8 атомов углерода в цикле («C3-8-циклоалкил»). В некоторых вариантах исполнения циклоалкильная группа имеет от 3 до 6 атомов углерода в цикле («C3-6-циклоалкил»). В некоторых вариантах исполнения циклоалкильная группа имеет от 5 до 6 атомов углерода в цикле («C5-6-циклоалкил»). В некоторых вариантах исполнения циклоалкильная группа имеет от 5 до 10 атомов углерода в цикле («C5-10-циклоалкил»). Примеры C5-6-циклоалкильных групп включают циклопентил (C5) и циклогексил (C6). Примеры C3-6-циклоалкильных групп включают вышеупомянутые C5-6-циклоалкильные группы, а также циклопропил (C3) и циклобутил (C4). Примеры C3-8-циклоалкильных групп включают вышеупомянутые C3-6-циклоалкильные группы, а также циклогептил (C7) и циклооктил (C8). Если не оговорено иное, циклоалкильная группа в каждом случае независимо является незамещенной («незамещенный циклоалкил») или замещенной («замещенный циклоалкил») с одним или многими заместителями. В определенных вариантах исполнения циклоалкильная группа представляет собой незамещенный C3-10-циклоалкил. В определенных вариантах исполнения циклоалкильная группа представляет собой замещенный C3-10-циклоалкил.
[000162] «Гетероциклил» или «гетероциклический» имеет отношение к радикалу 3-10-членной неароматической циклической системе, имеющей атомы углерода в цикле и от 1 до 4 гетероатомов в цикле, где каждый гетероатом независимо выбирается из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния («3-10-членный гетероциклил»). В гетероциклических группах, которые содержат один или многие атомы азота, точка присоединения может быть атомом углерода или азота, насколько позволяет валентность. Гетероциклильная группа может быть либо моноциклической («моноциклический гетероциклил»), либо конденсированной, мостиковой или спироциклической системой, такой как бициклическая («бициклический гетероциклил»), и может быть насыщенной или частично ненасыщенной. Гетероциклильные бициклические кольцевые системы могут включать один или многие гетероатомы в одном или обоих циклах. «Гетероциклил» также включает циклические системы, в которых гетероциклильный цикл, как определенный выше, конденсирован с одной или более карбоциклическими группами, в которых точка присоединения находится либо на карбоциклильном, либо на гетероциклильном кольце, или циклические системы, в которых гетероциклильный цикл, как определенный выше, конденсирован с одной или более арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на гетероциклильном кольце, и в таких случаях число членов цикла продолжает обозначать число членов цикла в гетероциклильной кольцевой системе. Если не оговорено иное, гетероциклил в каждом случае независимо является незамещенным («незамещенный гетероциклил») или замещенным («замещенный гетероциклил») с одним или многими заместителями. В определенных вариантах исполнения гетероциклильная группа представляет собой незамещенный 3-10-членный гетероциклил. В определенных вариантах исполнения гетероциклильная группа представляет собой замещенный 3-10-членный гетероциклил.
[000163] В некоторых вариантах исполнения гетероциклильная группа представляет собой 5-10-членную неароматическую циклическую систему, имеющую атомы углерода в цикле и 1-4 гетероатомов в цикле, где каждый гетероатом независимо выбирается из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния («5-10-членный гетероциклил»). В некоторых вариантах исполнения гетероциклильная группа представляет собой 5-8-членную неароматическую циклическую систему, имеющую атомы углерода в цикле и 1-4 гетероатомов в цикле, где каждый гетероатом независимо выбирается из азота, кислорода и серы («5-8-членный гетероциклил»). В некоторых вариантах исполнения гетероциклильная группа представляет собой 5-6-членную неароматическую циклическую систему, имеющую атомы углерода в цикле и 1-4 гетероатомов в цикле, где каждый гетероатом независимо выбирается из азота, кислорода и серы («5-6-членный гетероциклил»). В некоторых вариантах исполнения 5-6-членный гетероциклил имеет 1-3 гетероатома в цикле, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах исполнения 5-6-членный гетероциклил имеет 1-2 гетероатома в цикле, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах исполнения 5-6-членный гетероциклил имеет один гетероатом в цикле, выбранный из азота, кислорода и серы.
[000164] Примерные 3-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азиридинил, оксиранил, тиоренил. Примерные 4-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азетидинил, оксетанил и тиетанил. Примерные 5-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидротиофенил, пирролидинил, дигидропирролил и пирролил-2,5-дион. Примеры 5-членных гетероциклильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, диоксоланил, оксасульфуранил, дисульфуранил и оксазолидин-2-он. Примерные 5-членные гетероциклильные группы, содержащие три гетероатома, включают, без ограничения, триазолинил, оксадиазолинил и тиадиазолинил. Примеры 6-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, пиперидинил, тетрагидропиранил, дигидропиридинил и тианил. Примеры 6-членных гетероциклильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, пиперазинил, морфолинил, дитианил, диоксанил. Примеры 6-членных гетероциклильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, триазинанил. Примеры 7-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азепанил, оксепанил и тиепанил. Примеры 8-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азоканил, оксеканил и тиоканил. Примеры 5-членных гетероциклильных групп, конденсированных с С6-арильным циклом (также называемых здесь 5,6-бициклическим гетероциклическим циклом), включают, без ограничения, индолинил, изоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, бензоксазолинонил и и тому подобные. Примерные 6-членные гетероциклильные группы, конденсированные с арильным циклом (также называемые здесь 6,6-бициклическим гетероциклическим циклом), включают, без ограничения, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, и тому подобные.
[000165] «Азотсодержащая гетероциклильная» группа означает 4-7-членную неароматическую циклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, например, но без ограничения, морфолин, пиперидин (например, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидин (например, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), азетидин, пирролидон, имидазолин, имидазолидинон, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин. Конкретные примеры включают азетидин, пиперидон и пиперазон.
[000166] «Гетеро» при использовании для описания соединения или группы, присутствующей в соединении, означает, что один или многие атомы углерода в соединении или группе были замещены гетероатомом азота, кислорода или серы. «Гетеро» можно применить к любой из углеводородных групп, описанных выше, таких как алкил, например, гетероалкил, циклоалкил, например, гетероциклил, арил, например, гетероарил, циклоалкенил, например, циклогетероалкенил, и тому подобных, имеющих от 1 до 5, и в частности, от 1 до 3 гетероатомов.
[000167] «Ацил» относится к радикалу -С(О)R20, где R20 представляет водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, как здесь определенные. «Алканоил» представляет собой ацильную группу, в которой R20 представляет собой иную группу, нежели водород. Показательные ацильные группы включают, но без ограничения этим, формил (-CHO), ацетил (-C(=O)CH3), циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил (-C(=O)Ph), бензилкарбонил (-C(=O)CH2Ph), -C(O)-C1-C8-алкил, -C(O)-(CH2)t(C6-C10-арил), -C(O)-(CH2)t(5-10-членный гетероарил), -C(O)-(CH2)t(C3-C10-циклоалкил) и -C(O)-(CH2)t(4-10-членный гетероциклил), в которых t представляет целое число от 0 до 4. В определенных вариантах исполнения R21 представляет собой C1-C8-алкил, замещенный галогеном или гидроксигруппой; или C3-C10-циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C6-C10-арил, арилалкил, 5-10-членный гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых является замещен незамещенным C1-C4-алкилом, галогеном, незамещенной C1-C4-алкоксигруппой, незамещенным C1-C4-галогеналкилом, незамещенным C1-C4-гидроксиалкилом или незамещенной C1-C4-галогеналкоксигруппой или гидроксигруппой.
[000168] «Алкокси» относится к группе -OR29, где R29 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Конкретными алкоксигруппами являются метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, н-пентоксигруппа, н-гексоксигруппа и 1,2-диметилбутоксигруппа. Конкретные алкоксигруппы представляют собой низшие алкоксигруппы, то есть, с числом атомов углерода от 1 до 6. Дополнительные конкретные алкоксигруппы имеют от 1 до 4 атомов углерода.
[000169] В определенных вариантах исполнения R29 представляет собой группу, которая имеет 1 или больше заместителей, например, от 1 до 5 заместителей, и в частности, от 1 до 3 заместителей, в частности, 1 заместитель, выбранные из группы, включающей аминогруппу, замещенную аминогруппу, С6-С10-арил, арилоксигруппу, карбоксил, цианогруппу, С3-С10-циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, галоген, 5-10-членный гетероарил, гидроксил, нитрогруппу, тиоалкоксигруппу, тиоарилоксигруппу, тиол, алкил-S(O)-, арил-S(O)-, алкил-S(O)2-, и арил-S(O)2-. Примерные «замещенные алкоксигруппы» включают, но без ограничения этим, -O-(CH2)t(C6-C10-арил), -O-(CH2)t(5-10-членный гетероарил), -O-(CH2)t(C3-C10-циклоалкил) и -O-(CH2)t(4-10-членный гетероциклил), в которых t представляет целое число от 0 до 4, и любые присутствующие арильные, гетероарильные, циклоалкильные или гетероциклильные группы сами могут быть замещены незамещенным С1-С4-алкилом, галогеном, незамещенной С1-С4-алкоксигруппой, незамещенным С1-С4-галогеналкилом, незамещенным С1-С4-гидроксиалкилом или незамещенной С1-С4-галогеналкоксигруппой или гидроксигруппой. Конкретными примерными «замещенными алкоксигруппами» являются -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-циклопропил, -OCH2CH2OH и -OCH2CH2NMe2.
[000170] «Амино» относится к радикалу -NH2.
[000171] «Оксогруппа» подразумевает -С(=О)-.
[000172] «Замещенная аминогруппа» относится к аминогруппе формулы -N(R38)2, где R38 представляет водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или аминозащитную группу, где по меньшей мере один R38 не является водородом. В определенных вариантах исполнения каждый R38 выбирают независимо из атома водорода, С1-С8-алкила, С3-С8-алкенила, С3-С8-алкинила, С6-С10-арила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклила или С3-С10-циклоалкила; или С1-С8-алкила, замещенного галогеном или гидроксигруппой; С3-С8-алкинила, замещенного галогеном или гидроксигруппой, или -(CH2)t(C6-C10-арила), -(CH2)t(5-10-членного гетероарила), -(CH2)t(C3-C10-циклоалкила) или -(CH2)t(4-10-членного гетероциклила), в которых t представляет целое число от 0 до 8, каждый из которых замещен незамещенным C1-C4-алкилом, галогеном, незамещенной C1-C4-алкоксигруппой, незамещенным C1-C4-галогеналкилом, незамещенным C1-C4-гидроксиалкилом или незамещенной C1-C4-галогеналкоксигруппой или гидроксигруппой; или обе группы R38 объединены с образованием алкиленовой группы.
[000173] Примерные «замещенные аминогруппы» включают, но без ограничения этим, -NR39-C1-C8-алкил, -NR39-(CH2)t(C6-C10-арил),- NR39-(CH2)t(5-10-членный гетероарил), -NR39-(CH2)t(C3-C10-циклоалкил) и -NR39-(CH2)t(4-10-членный гетероциклил), в которых t представляет целое число от 0 до 4, например, 1 или 2, каждый R39 независимо представляет Н или C1-C8-алкил; и любые присутствующие алкильные группы сами могут быть замещены галогеном, замещенной или незамещенной аминогруппой или гидроксигруппой; и любые присутствующие арильные, гетероарильные, циклоалкильные или гетероциклильные группы сами могут быть замещены незамещенным C1-C4-алкилом, галогеном, незамещенной C1-C4-алкоксигруппой, незамещенным C1-C4-галогеналкилом, незамещенным C1-C4-гидроксиалкилом или незамещенной C1-C4-галогеналкоксигруппой или гидроксигруппой. Во избежание сомнений, термин «замещенная аминогруппа» включает алкиламиногруппу, замещенную алкиламиногруппу, алкилариламиногруппу, замещенную алкилариламиногруппу, ариламиногруппу, замещенную ариламиногруппу, диалкиламиногруппу и замещенную диалкиламиногруппу, как определено ниже. Замещенная аминогруппа охватывает как монозамещенные аминогруппы, так и дизамещенные аминогруппы.
[000174] «Карбокси» подразумевает радикал -С(О)ОН.
[000175] «Циано» подразумевает радикал -CN.
[000176] «Гало» или «галоген» относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или иоду (I). В определенных вариантах исполнения галогеногруппа представляет собой либо фтор, либо хлор.
[000177] «Галоалкил» подразумевает алкильный радикал, в котором алкильная группа замещена одним или многими атомами галогенов. Типичные галоалкильные группы включают, но без ограничения этим, трифторметил, дифторметил, фторметил, хлорметил, дихлорметил, дибромэтил, трибромметил, тетрафторэтил, и тому подобные.
[000178] «Гидрокси» относится к радикалу -ОН.
[000179] «Нитро» относится к радикалу -NO2.
[000180] «Тиокето» относится к группе =S.
[000181] Алкильная, алкенильная, алкинильная, карбоциклильная, гетероциклильная, арильная и гетероарильная группы, как здесь определено, необязательно являются замещенными (например, «замещенная» или «незамещенная» алкильная, «замещенная» или «незамещенная» алкенильная, «замещенная» или «незамещенная» алкинильная, «замещенная» или «незамещенная» карбоциклильная, «замещенная» или «незамещенная» гетероциклильная, «замещенная» или «незамещенная» арильная или «замещенная» или «незамещенная» гетероарильная группа). В целом, термин «замещенный», предшествует ли ему термин «необязательно» или нет, означает, что по меньшей мере один присутствующий водород в группе (например, у атома углерода или азота) замещен на допустимый заместитель, например, заместитель, который при замещении дает в результате стабильное соединение, например, соединение, которое спонтанно не подвергается преобразованию, такому как перегруппировка, циклизация, расщепление, или другие реакции. Если не оговорено иное, «замещенная» группа содержит заместитель в одном или более замещаемых положениях группы, и когда более чем одно положение в любой данной структуре замещено, заместитель находится или в том же или в другом положении. Термин «замещенный» рассматривается как включающий замещение всеми допустимыми заместителями органических соединений, любыми из описанных здесь заместителей, которые приводят к образованию стабильного соединения. В настоящем изобретении рассматриваются любые и все такие комбинации, которые приводят к стабильному соединению. Для целей настоящего изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь в качестве заместителей атомы водорода и/или любой подходящий заместитель, как здесь описано, которые удовлетворяют валентностям гетероатомов и приводят к образованию стабильного остатка.
[000182] Примерные заместители у атома углерода включают, но без ограничения этим, галоген, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3+X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3-C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10-алкил, C1-10-галогеналкил, C2-10-алкенил, C2-10-алкинил, C3-10-карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, C6-14-арил и 5-14-членный гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rdd-группами; или два геминальных атома водорода на атоме углерода замещены группой =О, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb, или =NORcc;
[000183] Raa в каждом случае независимо выбран из C1-10-алкила, C1-10-галогеналкила, C2-10-алкенила, C2-10-алкинила, C3-10-карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, C6-14-арила и 5-14-членного гетероарила, или две Raa-группы объединены с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rdd-группами;
[000184] Rbb в каждом случае независимо выбран из атома водорода, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10-алкила, C1-10-галогеналкила, C2-10-алкенила, C2-10-алкинила, C3-10-карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, C6-14-арила и 5-14-членного гетероарила, или две Rbb-группы объединены с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rdd-группами;
[000185] Rcc в каждом случае независимо выбран из атома водорода, C1-10-алкила, C1-10-галогеналкила, C2-10-алкенила, C2-10-алкинила, C3-10-карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, C6-14-арила и 5-14-членного гетероарила, или две Rcc-группы объединены с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rdd-группами;
[000186] Rdd в каждом случае независимо выбран из галогена, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6-алкила, C1-6-галогеналкила, C2-6-алкенила, C2-6-алкинила, C3-10-карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, C6-10-арила, 5-10-членного гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rgg-группами, или два геминальных Rdd-заместителя могут быть объединены с образованием =О или =S;
[000187] Ree в каждом случае независимо выбран из C1-6-алкила, C1-6-галогеналкила, C2-6-алкенила, C2-6-алкинила, C3-10-карбоциклила, C6-10-арила, 3-10-членного гетероциклила и 3-10-членного гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rgg-группами;
[000188] Rff в каждом случае независимо выбран из атома водорода, C1-6-алкила, C1-6-галогеналкила, C2-6-алкенила, C2-6-алкинила, C3-10-карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, C6-10-арила и 5-10-членного гетероарила, или две Rff-группы присоединены с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rgg-группами; и
[000189] Rgg в каждом случае независимо представляет галоген, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6-алкил, -ON(C1-6-алкил)2, -N(C1-6-алкил)2, -N(C1-6-алкил)3+X-, -NH(C1-6-алкил)2+X-, -NH2(C1-6-алкил)+X-, -NH3+X-, -N(OC1-6-алкил)(C1-6-алкил), -N(OH)(C1-6-алкил), -NH(OH), -SH, -SC1-6-алкил, -SS(C1-6-алкил), -C(=O)(C1-6-алкил), -CO2H, -CO2(C1-6-алкил), -OC(=O)(C1-6-алкил), -OCO2(C1-6-алкил), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6-алкил)2, -OC(=O)NH(C1-6-алкил), -NHC(=O)(C1-6-алкил), -N(C1-6-алкил)C(=O)(C1-6-алкил), -NHCO2(C1-6-алкил), -NHC(=O)N(C1-6-алкил)2, -NHC(=O)NH(C1-6-алкил), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6-алкил),-OC(=NH)(C1-6-алкил), -OC(=NH)OC1-6-алкил, -C(=NH)N(C1-6-алкил)2, -C(=NH)NH(C1-6-алкил), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6-алкил)2, -OC(NH)NH(C1-6-алкил), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6-алкил)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6-алкил), -SO2N(C1-6-алкил)2, -SO2NH(C1-6-алкил), -SO2NH2, -SO2C1-6-алкил, -SO2OC1-6-алкил, -OSO2C1-6-алкил, -SOC1-6-алкил, -Si(C1-6-алкил)3, -OSi(C1-6-алкил)3 -C(=S)N(C1-6-алкил)2, C(=S)NH(C1-6-алкил), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6-алкил), -C(=S)SC1-6-алкил, -SC(=S)SC1-6-алкил, -P(=O)2(C1-6-алкил), -P(=O)(C1-6-алкил)2, -OP(=O)(C1-6-алкил)2, -OP(=O)(OC1-6-алкил)2, C1-6-алкил, C1-6-галогеналкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-карбоциклил, C6-10-арил, 3-10-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил; или два геминальных Rgg-заместителя могут быть объединены с образованием =О или =S; где X- представляет противоион.
[000190] «Противоион» или «анионный противоион» представляет собой отрицательно заряженную группу, связанную с катионной четвертичной аминогруппой для того, чтобы поддерживать электронейтральность. Примерные противоионы включают галогенид-ионы (например, F-, Cl-, Br-, I-), NO3-, ClO4-, OH-, H2PO4-, HSO4-, сульфонатные ионы (например, метансульфонат, трифторметансульфонат, пара-толуолсульфонат, бензолсульфонат, 10-камфорсульфонат, нафталин-2-сульфонат, 5-сульфонат нафталин-1-сульфоновой кислоты, 2-сульфонат этан-1-сульфоновой кислоты, и тому подобные), и карбоксилатные ионы (например, ацетат, этаноат, пропаноат, бензоат, глицерат, лактат, тартрат, гликолят и тому подобные).
[000191] Эти и другие примерные заместители более подробно описываются в разделе «Подробное Описание» и в Пунктах Формулы изобретения. Изобретение никоим образом не предполагается быть ограниченным вышеуказанным примерным списком заместителей.
Другие определения
[000192] Как используемый здесь, термин «модулирование» относится к ингибированию или потенцированию функции ГАМК-рецептора. «Модулятор» (например, модулирующее соединение) может представлять собой, например, агонист, частичный агонист, антагонист или частичный антагонист ГАМК-рецептора.
[000193] «Фармацевтически приемлемый» означает одобренный или одобряемый регулирующим агентством федерального правительства или штата или соответствующим агентством в странах, отличных от Соединенных Штатов Америки, или такой, который перечислен в Фармакопее США или других общепризнанных фармакопеях для применения у животных, и более конкретно, у людей.
[000194] «Фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения согласно изобретению, которая является фармацевтически приемлемой, и которая обладает желательной фармакологической активностью исходного соединения. В частности, такие соли являются нетоксичными, и могут представлять собой соли присоединения неорганической или органической кислоты и соли присоединения основания. Более конкретно, такие соли включают: (1) соли присоединения кислоты, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, и тому подобные; или образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2,2,2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и тому подобные; или (2) соли, образованные, когда протон кислоты, присутствующий в исходном соединении, также замещен ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или координирован с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин, и тому подобными. Кроме того, соли включают, только в качестве примера, натрий, калий, кальций, магний, аммоний, тетраалкиламмоний и тому подобные; и когда соединение содержит оснóвную функциональность, соли нетоксичных органических или неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат, и тому подобные. Термин «фармацевтически приемлемый катион» относится к приемлемому катионному противоиону кислотной функциональной группы. Примерами таких катионов являются катионы натрия, калия, кальция, магния, аммония, тетраалкиламмония, и тому подобные. Смотри, например, работу авторов Berge, и др., J. Pharm. Sci., (1977) том 66 (№1): стр. 1-79.
[000195] Термин «пролекарство» предполагается включающим терапевтически неактивные соединения, которые в физиологических условиях преобразуются в терапевтически активные агенты согласно настоящему изобретению. Одним способом получения пролекарства является подбор некоторых фрагментов, которые гидролизуются или расщепляются в целевом in vitro месте под действием физиологических условий с высвобождением желательной молекулы, которая затем проявляет свой терапевтический эффект. В определенных вариантах исполнения пролекарство преобразуется в результате ферментативной активности субъекта.
[000196] В альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение представляет пролекарства соединения Формулы (I-I), Формулы (I-II), Формулы (II-I), Формулы (II-II), Формулы (III-I), Формулы (III-II), Формулы (IV-I), Формулы (IV-II), Формулы (IV-III), Формулы (V-I), Формулы (V-II), или Формулы (V-III), где пролекарство включает отщепляемый фрагмент на C3-гидроксигруппе, как изображено в соединении Формулы (I-I), Формулы (I-II), Формулы (II-I), Формулы (II-II), Формулы (III-I), Формулы (III-II), Формулы (IV-I), Формулы (IV-II), Формулы (IV-III), Формулы (V-I), Формулы (V-II), или Формулы (V-III).
[000197] «Таутомеры» относятся к соединениям, которые представляют собой взаимопревращающиеся формы структуры конкретного соединения, и которые изменяются при перемещении атомов водорода и электронов. Таким образом, две структуры могут находиться в равновесии через движение π-электронов и атома (обычно H). Например, енолы и кетоны являются таутомерами, так как они быстро переходят друг в друга в присутствии кислоты или основания. Еще одним примером таутомерии являются аци- и нитро-формы фенилнитрометана, которые аналогичным образом образуются в присутствии кислоты или основания. Таутомерные формы могут иметь значение для достижения оптимальной химической реакционной способности и биологической активности обсуждаемого соединения.
[000198] «Субъект», которому предполагается введение, включает, но без ограничения этим, людей (то есть, мужского или женского пола любой возрастной группы, например, педиатрический субъект (например, младенцы, дети, подростки) или взрослый субъект (например, молодые взрослые, взрослые среднего возраста или взрослые старшего возраста)), и/или животных, не являющихся людьми, например, млекопитающих, таких как приматы (например, яванский макак, макак-резус), крупный рогатый скот, свиньи, лошади, овцы, козы, грызуны, кошки и/или собаки. В определенных вариантах исполнения субъектом является человек. В определенных вариантах исполнения субъект представляет собой не являющееся человеком животное.
[000199] В определенных вариантах исполнения заместитель, присутствующий на атоме кислорода, представляет собой защитную группу для кислорода (также называемую гидроксилзащитной группой). Защитные группы для кислорода включают, но без ограничения этим, -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2 и -P(=O)(NRbb)2, где Raa, Rbb и Rcc являются такими, как здесь определено. Защитные группы для кислорода являются общеизвестными в технологии, и включают такие, какие подробно описаны в издании Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene и P.G.M. Wuts, 3-е издание, издательство John Wiley & Sons, 1999, включенном здесь ссылкой.
[000200] Примерные защитные группы для кислорода включают, но не ограничиваются этим, метил, метоксилметил (MOM), 2-метоксиэтоксиметил (MEM), бензил (Bn), триизопропилсилил (TIPS), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилметоксифенилсилил (TBMPS), метансульфонат (мезилат) и тозилат (Ts).
[000201] В определенных вариантах исполнения заместитель, присутствующий на атоме серы, представляет собой защитную группу для серы (также называемую тиолзащитной группой). Защитные группы для серы включают, но не ограничиваются этим, -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2 и -P(=O)(NRbb)2, в которых Raa, Rbb и Rcc являются такими, как здесь определено. Защитные группы для серы являются общеизвестными в технологии, и включают такие, какие подробно описаны в издании Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene и P.G.M. Wuts, 3-е издание, издательство John Wiley & Sons, 1999, включенном здесь ссылкой.
[000202] В определенных вариантах исполнения заместитель, присутствующий на атоме азота, представляет собой аминозащитную группу (также называемую здесь азотзащитной группой). Аминозащитные группы включают, но не ограничиваются этим, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)ORaa, -C(=O)N(Rcc)2, -S(=O)2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10-алкил, C2-10-алкенил, C2-10-алкинил, C3-10-карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, C6-14-арил и 5-14-членные гетероарильные группы, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rdd-группами, и где Raa, Rbb, Rcc и Rdd являются такими, как здесь определено. Аминозащитные группы являются общеизвестными в технологии, и включают такие, какие подробно описаны в издании Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene и P.G.M. Wuts, 3-е издание, издательство John Wiley & Sons, 1999, включенном здесь ссылкой.
[000203] Примерные аминозащитные группы включают, но без ограничения этим, амидные группы (например, -C(=O)Raa), которые включают, но без ограничения этим, формамид и ацетамид; карбаматные группы (например, -C(=O)ORaa), которые включают, но без ограничения этим, 9-флуоренилметилкарбамат (Fmoc), трет-бутилкарбамат (BOC) и бензилкарбамат (Cbz); сульфонамидные группы (например, -S(=O)2Raa), которые включают, но без ограничения этим, p-толуолсульфонамид (Ts), метансульфонамид (Ms) и N-[2-(триметилсилил)этокси]метиламин (SEM).
[000204] Заболевание, расстройство и состояние используются здесь как взаимозаменяемые.
[000205] Как применяемые здесь, и если не оговаривается иное, термины «лечить», «обработка» и «лечение» рассматривают действие, которое происходит в то время, как субъект страдает от указанного заболевания, расстройства или состояния, которое уменьшает тяжесть заболевания, расстройства или состояния, или задерживает или замедляет прогрессирование заболевания, расстройства или состояния. В альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение рассматривает введение соединений согласно настоящему изобретению для профилактики, прежде чем субъект начнет страдать от указанных заболевания, расстройства или состояния.
[000206] Как правило, «эффективное количество» соединения означает количество, достаточное для достижения желаемого биологического отклика, например, для лечения связанного с ЦНС расстройства, является достаточным, чтобы вызвать анестезию или успокоение. Как будет понятно специалистам с обычной квалификацией в этой области технологии, эффективное количество соединения согласно изобретению может изменяться в зависимости от таких факторов, как желательный биологический конечный результат, фармакокинетика соединения, подлежащее лечению заболевание, способ введения, и возраст, вес, здоровье и состояние субъекта. Эффективное количество охватывает терапевтическое и профилактическое лечение.
[000207] Как применяемое здесь, и если не оговорено иное, «терапевтически эффективное количество» соединения представляет собой количество, достаточное для обеспечения терапевтического эффекта при лечении заболевания, расстройства или состояния, или для задержки или минимизации одного или более симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или состоянием. Терапевтически эффективное количество соединения означает количество терапевтического агента, одного или в комбинации с другими видами терапии, которое обеспечивает терапевтический эффект при лечении заболевания, расстройства или состояния. Термин «терапевтически эффективное количество» может включать количество, которое улучшает общую терапию, снижает или позволяет избежать симптомов или причин заболевания или состояния, или повышает терапевтическую эффективность другого терапевтического агента.
[000208] Как применяемое здесь, и если не оговорено иное, «профилактически эффективное количество» соединения представляет собой количество, достаточное для предотвращения заболевания, расстройства или состояния, или одного или более симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или состоянием, или для предотвращения его рецидива. Профилактически эффективное количество соединения означает количество терапевтического агента, одного или в комбинации с другими агентами, которое обеспечивает профилактический эффект в предотвращении заболевания, расстройства или состояния. Термин «профилактически эффективное количество» может охватывать количество, которое улучшает общую профилактику или усиливает профилактическую эффективность другого профилактического агента.
Соединения
[000209] В одном аспекте здесь представлено соединение Формулы (I-I)
или фармацевтически приемлемая соль его, в которой t представляет 1 или 2; R7 представляет атом водорода или метил, или когда 
представляет двойную связь, R7 отсутствует; R3 представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; R9 представляет атом водорода или замещенный или незамещенный алкил; каждый из R6a и R6b независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил, или R6a и R6b объединены с образованием оксогруппы (=O); каждый из R11a, R11b, R15a, R15b, R16a, R16b, R17a, R17b, R18a, R18b, R19a, или R19b независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, в которых в каждом случае RD1 независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RD1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического ядра; или любой из R11a и R11b, R15a и R15b, R16a и R16b, R17a и R17b, и R18a и R18b объединены с образованием оксогруппы (=O); каждый из R5a, R5b, R8 и R13, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1),-CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -C(=O)N(RA1)2, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, или -S(=O)2ORA1, где в каждом случае RA1 независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, -SO2RA2, -C(O)RA2, или две RA1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; и RA2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил; или R8 и R13 объединены с образованием оксогруппы (=O), где, когда R8 и R13 объединены с образованием оксогруппы (=O), R3 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; и где по меньшей мере один из R5a, R5b, R8 и R13 должен представлять этил, замещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1),-CN(RA1)2, -C(O)RA1, -C(=O)N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2,-NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, или -S(=O)2ORA1; где оба R8 и R13 не могут представлять метил; где представляет одинарную или двойную связь, при условии, что, если в Цикле В присутствует двойная связь, то отсутствует один из R6a или R6b и R7.
Формула (I-I): группы R15a и R15b
[000210] В некоторых аспектах R15a и R15b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где в каждом случае RD1 независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000211] В некоторых аспектах R15a и R15b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000212] В некоторых аспектах R15a и R15b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000213] В некоторых аспектах оба R15a и R15b представляют атом водорода.
[000214] В некоторых вариантах исполнения R15a и R15b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[000215] В некоторых вариантах исполнения R15a и R15b независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН.
[000216] В некоторых вариантах исполнения R15a или R15b представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
Формула (I-I): группы R16a и R16b
[000217] В некоторых аспектах R16a или R16b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где в каждом случае RD1 независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000218] В некоторых аспектах R16a или R16b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000219] В некоторых аспектах R16a или R16b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000220] В некоторых аспектах оба R16a и R16b представляют атом водорода. В дополнительных вариантах исполнения R16a и R16b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[000221] В некоторых вариантах исполнения R16a и R16b независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН. В некоторых других аспектах R16a или R16b представляет -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
Формула (I-I): группы R17a и R17b
[000222] В некоторых вариантах исполнения R17a или R17b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где в каждом случае RD1 независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000223] В некоторых дополнительных вариантах исполнения R17a или R17b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000224] В некоторых аспектах R17a или R17b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил. В некоторых аспектах оба R17a и R17b представляют атом водорода.
[000225] В некоторых аспектах R17a и R17b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых аспектах R17a и R17b независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН.
[000226] В некоторых аспектах R17a или R17b представляет -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
Формула (I-I): группы R18a и R18b
[000227] В некоторых аспектах R18a или R18b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где в каждом случае RD1 независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000228] В некоторых вариантах исполнения R18a или R18b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000229] В некоторых аспектах R18a или R18b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000230] В некоторых дополнительных вариантах исполнения оба R18a и R18b представляют атом водорода.
[000231] В некоторых аспектах R18a и R18b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых аспектах R18a и R18b независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН.
[000232] В некоторых аспектах R18a или R18b представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
Формула (I-I): группы R19a и R19b
[000233] В некоторых вариантах исполнения R19a или R19b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где в каждом случае RD1 независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000234] В некоторых дополнительных вариантах исполнения R19a или R19b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000235] В некоторых аспектах R19a или R19b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000236] В некоторых аспектах оба R19a и R19b представляют атом водорода.
[000237] В некоторых аспектах R19a и R19b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[000238] В некоторых аспектах R19a и R19b независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН.
[000239] В некоторых аспектах R19a или R19b представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
Формула (I-I): группа R7
[000240] В некоторых аспектах R7 представляет атом водорода в цис-положении. В некоторых других аспектах R7 представляет атом водорода в транс-положении. В некоторых вариантах исполнения R7 представляет метил в цис-положении. В некоторых дополнительных вариантах исполнения R7 представляет метил в транс-положении.
Формула (I-I): группа t
[000241] В некоторых вариантах исполнения t представляет 1.
[000242] В некоторых вариантах исполнения t представляет 2.
Формула (I-I): группа R3
[000243] В некоторых вариантах исполнения R3 представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил.
[000244] В некоторых вариантах исполнения R3 представляет замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000245] В некоторых вариантах исполнения R3 представляет замещенный или незамещенный алкил.
[000246] В некоторых вариантах исполнения R3 представляет атом водорода. В некоторых вариантах исполнения R3 представляет замещенный алкил. В некоторых вариантах исполнения R3 представляет незамещенный алкил. В некоторых вариантах исполнения R3 представляет метил.
Формула (I-I): группа R9
[000247] В некоторых аспектах R9 представляет атом водорода.
[000248] В некоторых вариантах исполнения R9 представляет замещенный алкил. В некоторых вариантах исполнения R9 представляет незамещенный алкил.
[000249] В некоторых вариантах исполнения R9 представляет метил. В некоторых вариантах исполнения R9 представляет -ОСН3. В некоторых аспектах R9 представляет этил.
Формула (I-I): группы R6a и R6b
[000250] В некоторых вариантах исполнения R6a и R6b независимо представляют атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил.
[000251] В некоторых аспектах R6a и R6b независимо представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[000252] В некоторых аспектах R6a и R6b независимо представляют атом водорода или замещенный алкил. В некоторых вариантах исполнения R6a и R6b независимо представляют атом водорода или незамещенный алкил.
[000253] В некоторых аспектах оба R6a и R6b представляют атом водорода. В некоторых аспектах R6a представляет галоген или алкил, и R6b представляют атом водорода. В некоторых вариантах исполнения оба R6a и R6b представляют галоген.
[000254] В некоторых аспектах оба R6a и R6b представляют алкил.
[000255] В некоторых вариантах исполнения R6a и R6b объединены с образованием оксогруппы.
Формула (I-I): группы R11a и R11b
[000256] В некоторых вариантах исполнения R11a или R11b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где в каждом случае RD1 независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000257] В некоторых аспектах R11a или R11b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000258] В некоторых вариантах исполнения R11a или R11b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000259] В некоторых вариантах исполнения оба R11a и R11b представляют атом водорода.
[000260] В некоторых дополнительных вариантах исполнения R11a и R11b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
Формула (I-I): группы R8 и R13
[000261] В некоторых аспектах R8 или R13 представляют замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -C(=O)N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, или -OC(=O)N(RA1)2, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000262] В некоторых вариантах исполнения R8 или R13 представляют замещенный или незамещенный алкил, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -C(=O)N(RA1)2, или -OC(=O)ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000263] В некоторых аспектах R8 или R13 представляет -C(O)RA1, где RA1 представляет замещенный алкил.
[000264] В некоторых вариантах исполнения алкил замещен гетероарилом.
[000265] В некоторых дополнительных вариантах исполнения алкил замещен 5-членным гетероарилом.
Формула (I-I): группы R5a и R5b
[000266] В некоторых аспектах R5a и R5b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, или -OC(=O)ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000267] В некоторых вариантах исполнения R5a и R5b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, или -OC(=O)ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000268] В некоторых аспектах каждый R5a и R5b представляет атом водорода.
[000269] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-Ia).
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где R1 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, или -S(=O)2ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RA1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; и RA2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; и n составляет 0, 1, 2, или 3.
[000270] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-Iab)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где R1 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2,-NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, или -S(=O)2ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RA1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; и RA2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; и n составляет 0, 1, 2, или 3.
[000271] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-Ib) или Формулу (I-Ibb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000272] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-Ic) или Формулу (I-Icb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, в которых: R1 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2,-NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, или -S(=O)2ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RA1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; и RA2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; и n представляет 0, 1, 2, или 3.
[000273] В некоторых вариантах исполнения R1 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000274] В некоторых вариантах исполнения R1 представляет
где R20 в каждом случае, независимо, представляет галоген, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, или -N(RGA)S(=O)2RGA; замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-4-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-4-членный гетероциклил, или необязательно два RGA связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного 3-4-членного карбоциклического или гетероциклического ядра; где RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного карбоциклического или гетероциклического ядра; и n или e составляет 0, 1, 2, 3, 4, или 5.
[000275] В некоторых вариантах исполнения R1 представляет
где R20, в каждом случае независимо, представляет галоген, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, или -N(RGA)S(=O)2RGA; замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-4-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-4-членный гетероциклил, или необязательно два RGA связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного 3-4-членного карбоциклического или гетероциклического ядра; где RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного карбоциклического или гетероциклического ядра; и n или e составляет 0, 1, 2, 3, 4, или 5.
[000276] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-Id) или Формулу (I-Idb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где R10 независимо представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, гидроксил или цианогруппу.
[000277] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-Ie) или Формулу (I-Ieb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где e составляет 0, 1, 2 или 3; p составляет 0, 1, 2 или 3; каждый R5 независимо представляет атом водорода, галоген, алкил, гидроксил или цианогруппу.
[000278] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-If) или Формулу (I-Ifb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где R10 независимо представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, гидроксил или цианогруппу.
[000279] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-Ig) или Формулу (I-Igb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где u составляет 0, 1, или 2; каждый X независимо представляет -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, или N(RN)-, где RN независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, или -S(=O)2N(RGA)2; и
RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного ядра.
[000280] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-Ih) или Формулу (I-Ihb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где R10 независимо представляет галоген, алкил, гидроксил или цианогруппу; и m составляет 0, 1, 2 или 3.
[000281] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-Ii) или Формулу (I-Iib)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где n составляет 0, 1, или 2; каждый X независимо представляет -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, или N(RN)-, где RN независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, или -S(=O)2N(RGA)2; и
RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла.
[000282] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-Ik) или Формулу (I-Ikb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где s составляет 0, 1, или 2; и R12 представляет -N(Rab)2, где каждый Rab независимо представляет H, замещенный или незамещенный алкил, -ORab, -SO2(R15), -C(O)R15, где R15 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероцикл, или замещенный или незамещенный циклоалкан.
[000283] В одном аспекте соединение имеет Формулу (I-II):
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, в котором: R77 представляет атом водорода или метил; R23 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; R29 представляет атом водорода или замещенный или незамещенный алкил; каждый из R26a и R26b независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил, или R26a и R26b объединены с образованием оксогруппы (=O); каждый из R21a, R21b, R25a, R25b, R36a, R36b, R27a, R27b, R29a, или R29b независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1,-OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RD1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического ядра; или любой из R21a и R21b, R25a и R25b, R36a и R36b, R27a и R27b, и R29a и R29b объединены с образованием оксогруппы (=O); каждый из R55a, R55b, R33a, и R33b в каждом случае независимо представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1),-CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -C(=O)N(RA1)2, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2,-NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, или -S(=O)2ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, -SO2RA2, -C(O)RA2, или две RA1-группы объединены с образованием с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного ядра; и RA2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; где представляет одинарную или двойную связь, при условии, что, если в Кольце В присутствует двойная связь, то один из R26a или R26b и R77 отсутствует, и при условии, что, если в Кольце В присутствует одинарная связь, то атом водорода при C5 находится в альфа- или бета-положении.
Формула (I-II): группы R25a и R25b
[000284] В некоторых вариантах исполнения R25a и R25b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1,-OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000285] В некоторых вариантах исполнения R25a и R25b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1,-OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000286] В некоторых вариантах исполнения R25a и R25b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000287] В некоторых вариантах исполнения оба R25a и R25b представляют атом водорода.
[000288] В некоторых вариантах исполнения R25a и R25b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[000289] В некоторых вариантах исполнения R25a и R25b независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН.
[000290] В некоторых вариантах исполнения R25a и R25b представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
Формула (I-II): группы R36a и R36b
[000291] В некоторых вариантах исполнения R36a или R36b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где в каждом случае RD1 независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000292] В некоторых вариантах исполнения R36a или R36b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где в каждом случае RD1 независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000293] В некоторых вариантах исполнения R36a или R36b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где в каждом случае RD1 независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000294] В некоторых вариантах исполнения оба R36a и R36b представляют атом водорода.
[000295] В некоторых вариантах исполнения R36a и R36b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[000296] В некоторых вариантах исполнения R36a и R36b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН.
[000297] В некоторых вариантах исполнения R36a и R36b представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
Формула (I-II): группы R27a и R27b
[000298] В некоторых вариантах исполнения R27a или R27b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где в каждом случае RD1 независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000299] В некоторых вариантах исполнения R27a или R27b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где в каждом случае RD1 независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000300] В некоторых вариантах исполнения R27a или R27b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где в каждом случае RD1 независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000301] В некоторых вариантах исполнения оба R27a и R27b представляют атом водорода.
[000302] В некоторых вариантах исполнения R27a и R27b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[000303] В некоторых вариантах исполнения R27a и R27b независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН.
[000304] В некоторых вариантах исполнения R27a или R27b представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
Формула (I-II): группы R29a и R29b
[000305] В некоторых вариантах исполнения R29a или R29b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где в каждом случае RD1 независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000306] В некоторых вариантах исполнения R29a или R29b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где в каждом случае RD1 независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000307] В некоторых вариантах исполнения R29a или R29b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где в каждом случае RD1 независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000308] В некоторых вариантах исполнения оба R29a и R29b представляют атом водорода.
[000309] В некоторых вариантах исполнения R29a или R29b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[000310] В некоторых вариантах исполнения R29a или R29b независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН.
[000311] В некоторых вариантах исполнения R29a или R29b представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
Формула (I-II): группы R21a и R21b
[000312] В некоторых вариантах исполнения R21a или R21b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1,-OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где в каждом случае RD1 независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000313] В некоторых вариантах исполнения R21a или R21b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1,-OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где в каждом случае RD1 независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000314] В некоторых вариантах исполнения R21a или R21b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1,-OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где в каждом случае RD1 независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000315] В некоторых вариантах исполнения оба R21a и R21b представляют атом водорода.
[000316] В некоторых вариантах исполнения R21a или R21b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[000317] В некоторых вариантах исполнения R21a и R21b независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН.
[000318] В некоторых вариантах исполнения R21a или R21b представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
Формула (I-II): группа R77
[000319] В некоторых вариантах исполнения R77 представляет атом водорода в цис-положении. В некоторых вариантах исполнения R77 представляет атом водорода в транс-положении.
[000320] В некоторых вариантах исполнения R77 представляет метил в цис-положении. В некоторых дополнительных вариантах исполнения R77 представляет метил в транс-положении.
Формула (I-II): группа R23
[000321] В некоторых вариантах исполнения R23 представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил. В некоторых вариантах исполнения R23 представляет замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил. В некоторых вариантах исполнения R23 представляет замещенный или незамещенный алкил.
[000322] В некоторых вариантах исполнения R23 представляет атом водорода.
[000323] В некоторых вариантах исполнения R23 представляет замещенный алкил. В некоторых вариантах исполнения R23 представляет незамещенный алкил.
[000324] В некоторых вариантах исполнения R23 представляет метил.
Формула (I-II): группа R29
[000325] В некоторых вариантах исполнения R29 представляет атом водорода.
[000326] В некоторых вариантах исполнения R29 представляет замещенный алкил. В некоторых вариантах исполнения R29 представляет незамещенный алкил. В некоторых вариантах исполнения R29 представляет метил. В некоторых вариантах исполнения R29 представляет -ОСН3. В некоторых вариантах исполнения R29 представляет этил.
Формула (I-II): группы R26a и R26b
[000327] В некоторых вариантах исполнения R26a и R26b независимо представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил.
[000328] В некоторых вариантах исполнения R26a и R26b независимо представляет атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[000329] В некоторых вариантах исполнения R26a и R26b независимо представляет атом водорода или замещенный алкил.
[000330] В некоторых вариантах исполнения R26a и R26b независимо представляет атом водорода или незамещенный алкил. В некоторых вариантах исполнения оба R26a и R26b представляют атом водорода. В некоторых вариантах исполнения R26a представляет галоген или алкил, и R26b представляет атом водорода. В некоторых вариантах исполнения оба R26a и R26b представляют галоген. В некоторых вариантах исполнения оба R26a и R26b представляют алкил. В некоторых вариантах исполнения оба R26a и R26b объединены с образованием оксогруппы.
Формула (I-II): группы R55a и R55b
[000331] В некоторых вариантах исполнения R55a или R55b представляют замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -C(=O)N(RA1)2, -OC(=O)SRA1, или -OC(=O)N(RA1)2, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000332] В некоторых вариантах исполнения R55a или R55b представляет замещенный или незамещенный алкил, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -C(=O)N(RA1)2, или -OC(=O)N(RA1)2, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000333] В некоторых вариантах исполнения R55a или R55b представляет -C(O)RA1, где RA1 независимо представляет алкил. В некоторых вариантах исполнения алкил замещен гетероарилом. В некоторых вариантах исполнения алкил замещен 5-членным гетероарилом.
Формула (I-II): группы R33a и R33b
[000334] В некоторых вариантах исполнения R33a и R33b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, или -OC(=O)ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000335] В некоторых вариантах исполнения R33a и R33b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил,-ORA1,-N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, или -OC(=O)ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000336] В некоторых вариантах исполнения каждый из R33a и R33b представляет атом водорода.
[000337] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-IIa) или Формулу (I-IIab)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, в которой: R31 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, или -S(=O)2ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RA1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного ядра; и RA2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; v составляет 0, 1 или 2; и d составляет 0, 1, 2, или 3.
[000338] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-IIb) или Формулу (I-IIbb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где переменные величины определены, как выше для Формулы (I-IIa) или Формулы (I-IIab).
[000339] В некоторых вариантах исполнения R31 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000340] В некоторых вариантах исполнения R31 представляет
где R20, в каждом случае независимо, представляет галоген, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, или -N(RGA)S(=O)2RGA; замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-4-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-4-членный гетероциклил, или необязательно два RGA связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного 3-4-членного карбоциклического или гетероциклического ядра; где RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного карбоциклического или гетероциклического ядра; и e или n составляет 0, 1, 2, 3, 4, или 5.
[000341] В некоторых вариантах исполнения R31 представляет
где R20, в каждом случае независимо, представляет галоген, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, или -N(RGA)S(=O)2RGA; замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-4-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-4-членный гетероциклил, или необязательно два RGA связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного 3-4-членного карбоциклического или гетероциклического ядра; где RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного карбоциклического или гетероциклического ядра; и n или e составляет 0, 1, 2, 3, 4, или 5.
[000342] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-IId) или Формулу (I-IIdb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его; где v составляет 0, 1, 2 или 3; и R10 независимо представляет галоген, алкил, гидроксил или цианогруппу.
[000343] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-IIe) или Формулу (I-IIeb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его; где n составляет 0, 1, 2 или 3; p составляет 0, 1 или 3; v составляет 0, 1, 2 или 3; и каждый R5 независимо представляет галоген, алкил, гидроксил или цианогруппу.
[000344] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-IIf) или Формулу (I-IIfb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его; где v составляет 0, 1, 2 или 3; R10 независимо представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, гидроксил или цианогруппу.
[000345] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-IIg) или Формулу (I-IIgb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где v составляет 0, 1, 2 или 3; и каждый X независимо представляет -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, или N(RN)-, где RN независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, или -S(=O)2N(RGA)2; и RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000346] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-IIh) или Формулу (I-IIhb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его; где v составляет 0, 1, 2 или 3; и каждый R10 независимо представляет галоген, алкил, гидроксил или цианогруппу; и m составляет 0, 1, 2 или 3.
[000347] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-IIi) или Формулу (I-IIib)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где v составляет 0, 1, 2 или 3; n составляет 0, 1 или 2; и каждый X независимо представляет -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, или N(RN)-, где RN независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, или -S(=O)2N(RGA)2; и
RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла.
[000348] В некоторых вариантах исполнения R3 представляет метоксиметил или этоксиметил.
[000349] В некоторых вариантах исполнения, когда R8 или R13 представляют -С(О)СН3, тогда R3 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил
[000350] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (I-IIj)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где s составляет 0, 1, или 2; и R12 представляет -N(Rab)2, -ORab, где каждый Rab независимо представляет H, замещенный или незамещенный алкил, -SO2(R15), -C(O)R15, где R15 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероцикл, или замещенный или незамещенный циклоалкан.
[000351] В некоторых вариантах исполнения R8 или R13 представляют C(O)RA1, -C(=O)N(RA1)2, где RA1 представляет замещенный алкил.
[000352] В некоторых вариантах исполнения R8 или R13 объединены с образованием оксогруппы (=О).
[000353] В некоторых вариантах исполнения соединение выбирают из группы, состоящей из соединений, указанных ниже в Таблице I-1:
Таблица I-1.
Таблица I-2
Таблица I-3
[0001] Должно быть понятно, что описываемые здесь формулы могут ссылаться на конкретные атомы углерода, такие как С17, С3, С19, и т.д. Эти ссылки основываются на положении атомов углерода согласно номенклатуре стероидов, известной и применяемой в промышленности, как показано ниже:
Например, С17 имеет отношение к атому углерода в положении 17, и С3 относится к атому углерода в положении 3. Должно быть понятно, что стереохимия при С17 могла бы быть изображена любым из следующих, но эквивалентных путей:
[0002] В одном аспекте здесь представлено соединение Формулы (II-I)
или фармацевтически приемлемая соль его; где
t составляет 1;
n составляет 0, 1 или 2;
R19 представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный C2-C6-алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил;
R5 представляет атом водорода или метил;
каждый из R6a и R6b независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил, или R6a и R6b объединены с образованием оксогруппы (=O);
R1 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, или -S(=O)2ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RA1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; и RA2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
каждый из R1a, R1b, R2a, R2b, R2aa, R2ab, R3a, R3b, R4a, R4b, R7a, R7b, R11a, R11b, R12a, или R12b, независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RD1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического ядра; или любые из R2a и R2b, R4a и R4b, R7a и R7b, R11a и R11b, и R12a и R12b объединены с образованием оксогруппы (=O);
где по меньшей мере один из R1a, R1b, R2a, R2b, R2aa, R2ab, R3a, R3b, R4a или R4b представляет гидроксил;
каждый из R15a, R15b, R16a и R16b, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, или -S(=O)2ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, -SO2RA2, -C(O)RA2, или две RA1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; и RA2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; и
где, когда n составляет 0, t составляет 1, R19 представляет метил, R5 представляет атом водорода, R3a представляет гидроксил, Кольцо B имеет двойную связь, и R6a, R6b, R1a, R1b, R2a, R2b, R2aa, R2ab, R3b, R4a, R4b, R7a, R7b, R11a, R11b, R12a, R12b, R15a, R15b, R16a и R16b в каждом случае представляют атом водорода, тогда R1 не представляет метил;
где представляет одинарную или двойную связь, при условии, что, если в Кольце B присутствует двойная связь, тогда один из R6a или R6b и R5 отсутствует.
[0003] В некоторых вариантах исполнения здесь представлено соединение Формулы (II-II)
или фармацевтически приемлемая соль его;
где переменные величины определены, как указано в Формуле (II-I); где по меньшей мере один из R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, или R3b представляет гидроксил.
[0004] В некоторых вариантах исполнения n составляет 1. В других вариантах исполнения n составляет 2.
Формула (II-I) и Формула (II-II): группы R3a и R3b
[0005] В некоторых аспектах R3a и R3b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, азидную группу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; или R3a и R3b объединены с образованием оксогруппы (=O).
[0006] В некоторых аспектах R3a и R3b в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[0007] В некоторых аспектах R3a и R3b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[0008] В некоторых аспектах оба R3a и R3b представляют атом водорода.
[0009] В некоторых вариантах исполнения R3a и R3b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[00010] В некоторых вариантах исполнения R3a и R3b независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН.
[00011] В некоторых вариантах исполнения R3a и R3b представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
Формула (II-I) и Формула (II-II): группы R2a и R2b
[00012] В некоторых аспектах R2a и R2b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[00013] В некоторых аспектах R2a и R2b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[00014] В некоторых аспектах R2a и R2b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[00015] В некоторых аспектах оба R2a и R2b представляют атом водорода.
[00016] В некоторых вариантах исполнения R2a и R2b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[00017] В некоторых вариантах исполнения R2a и R2b независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН.
[00018] В некоторых вариантах исполнения R2a и R2b представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
Формула (II-I): группы R2aa и R2ab
[00019] В некоторых аспектах R2aa и R2ab, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[00020] В некоторых аспектах R2aa и R2ab, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[00021] В некоторых аспектах R2aa и R2ab, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[00022] В некоторых аспектах оба R2aa и R2ab представляют атом водорода.
[00023] В некоторых вариантах исполнения R2aa и R2ab, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[00024] В некоторых вариантах исполнения R2aa и R2ab независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН.
В некоторых вариантах исполнения R2aa и R2ab представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
Формула (II-I) и Формула (II-II): группы R1a и R1b
[00025] В некоторых аспектах R1a и R1b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, азидную группу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[00026] В некоторых аспектах R1a и R1b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[00027] В некоторых аспектах R1a и R1b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[00028] В некоторых аспектах оба R1a и R1b представляют атом водорода.
[00029] В некоторых вариантах исполнения R1a и R1b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[00030] В некоторых вариантах исполнения R1a и R1b независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН.
В некоторых вариантах исполнения R1a и R1b представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
Формула (II-I): группы R4a и R4b
[00031] В некоторых аспектах R4a и R4b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, азидную группу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[00032] В некоторых аспектах R4a и R4b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[00033] В некоторых аспектах R4a и R4b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[00034] В некоторых аспектах оба R4a и R4b представляют атом водорода. В дополнительных вариантах исполнения R16a и R16b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[00035] В некоторых аспектах R4a и R4b независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН. В некоторых других аспектах R4a и R4b представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
Формула (II-I) и Формула (II-II): группы R11a и R11b
[00036] В некоторых аспектах R11a и R11b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, азидную группу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[00037] В некоторых аспектах R11a и R11b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[00038] В некоторых аспектах R11a и R11b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[00039] В некоторых аспектах оба R11a и R11b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых аспектах R11a и R11b независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН.
[00040] В некоторых аспектах R11a и R11b представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
[00041] В некоторых вариантах исполнения R11a и R11b объединены с образованием оксогруппы (=О).
Формула (II-I) и Формула (II-II): группы R15a и R15b
[00042] В некоторых аспектах R15a и R15b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[00043] В некоторых вариантах исполнения R15a и R15b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[00044] В некоторых вариантах исполнения R15a и R15b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[00045] В некоторых дополнительных вариантах исполнения оба R15a и R15b представляют атом водорода.
[00046] В некоторых аспектах R15a и R15b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых аспектах R15a и R15b независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН. В некоторых аспектах R15a и R15b представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
Формула (II-I) и Формула (II-II): группы R16a и R16b
[00047] В некоторых аспектах R16a и R16b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[00048] В некоторых вариантах исполнения R16a и R16b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[00049] В некоторых вариантах исполнения R16a и R16b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[00050] В некоторых дополнительных вариантах исполнения оба R16a и R16b представляют атом водорода.
[00051] В некоторых аспектах R16a и R16b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых аспектах R16a и R16b независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН.
[00052] В некоторых аспектах R16a и R16b представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
Формула (II-I) и Формула (II-II): группы R7a и R7b
[00053] В некоторых аспектах R7a и R7b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, азидную группу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, или любые из R7a и R7b объединены с образованием оксогруппы (=О).
[00054] В некоторых дополнительных вариантах исполнения R7a и R7b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[00055] В некоторых аспектах R7a и R7b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[00056] В некоторых аспектах все R7a и R7b представляют атом водорода.
[00057] В некоторых аспектах R7a и R7b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых аспектах R7a и R7b независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН.
[00058] В некоторых аспектах R7a и R7b представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
[00059] В некоторых вариантах исполнения любые из R7a и R7b объединены с образованием оксогруппы (=О).
Формула (II-I) и Формула (II-II): группа R5
[00060] В некоторых аспектах R5 представляет атом водорода в цис-положении относительно С19-положения. В некоторых других аспектах R5 представляет атом водорода в транс-положении относительно С19-положения. В некоторых вариантах исполнения R5 представляет метил в цис-положении относительно С19-положения. В некоторых вариантах исполнения R5 представляет метил в транс-положении относительно С19-положения.
Формула (II-I) и Формула (II-II): группа R19
[00061] В некоторых аспектах R19 представляет атом водорода.
[00062] В других вариантах исполнения R19 представляет замещенный алкил.
[00063] В других вариантах исполнения R19 представляет замещенный С2-С6-алкил. В других вариантах исполнения R19 представляет незамещенный С2-С6-алкил.
[00064] В других вариантах исполнения R19 представляет замещенный алкенил. В других вариантах исполнения R19 представляет незамещенный алкенил.
[00065] В других вариантах исполнения R19 представляет замещенный алкинил. В других вариантах исполнения R19 представляет незамещенный алкинил.
[00066] В некоторых вариантах исполнения R19 представляет С2-С6-алкил с атомом дейтерия в качестве заместителя.
[00067] В некоторых вариантах исполнения R19 представляет этил.
Формула (II-I) и Формула (II-II): группы R6a и R6b
[00068] В некоторых вариантах исполнения R6a и R6b независимо представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил.
[00069] В некоторых аспектах R6a и R6b независимо представляет атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[00070] В некоторых аспектах R6a и R6b независимо представляет атом водорода или замещенный алкил. В некоторых вариантах исполнения R6a и R6b независимо представляет атом водорода или незамещенный алкил.
[00071] В некоторых аспектах оба R6a и R6b представляют атом водорода. В некоторых аспектах R6a представляет галоген или алкил, и R6b представляет атом водорода. В некоторых вариантах исполнения оба R6a и R6b представляют галоген.
[00072] В некоторых аспектах оба R6a и R6b представляют алкил.
[00073] В некоторых вариантах исполнения R6a и R6b объединены с образованием оксогруппы.
Формула (II-I) и Формула (II-II): группы R12a и R12b
[00074] В некоторых вариантах исполнения R12a и R12b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, азидную группу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[00075] В некоторых аспектах R12a и R12b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[00076] В некоторых аспектах R12a и R12b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[00077] В некоторых аспектах оба R12a и R12b представляют атом водорода.
[00078] В некоторых дополнительных вариантах исполнения R12a и R12b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[00079] В некоторых вариантах исполнения R12a и R12b объединены друг с другом с образованием оксогруппы (=О).
[00080] В некоторых вариантах исполнения Кольцо А выбирают из группы, состоящей из
где 
означает положение, где А присоединено к Кольцу В.
[00081] В некоторых вариантах исполнения R1 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[00082] В некоторых вариантах исполнения R1 представляет
где R20, в каждом случае независимо, представляет галоген, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, или -N(RGA)S(=O)2RGA; замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-4-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-4-членный гетероциклил, или необязательно два RGA связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного 3-4-членного карбоциклического или гетероциклического ядра; где RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного карбоциклического или гетероциклического ядра; и e составляет 0, 1, 2, 3, 4, или 5; n составляет 0, 1, 2, 3, 4, или 5.
[00083] В некоторых вариантах исполнения R1 представляет
где R20, в каждом случае независимо, представляет галоген, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, или -N(RGA)S(=O)2RGA; замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-4-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-4-членный гетероциклил, или необязательно два RGA связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного 3-4-членного карбоциклического или гетероциклического ядра; где RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного карбоциклического или гетероциклического ядра; и e составляет 0, 1, 2, 3, 4, или 5, и n составляет 0, 1, 2, 3, 4, или 5.
[00084] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (II-Ia), (II-Iab) или (II-Iac)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00085] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (II-Ib), (II-Ibb) или (II-Ibc)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00086] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (II-Ic), (II-Icb) или (II-Icc)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00087] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (II-Ie), (II-Ieb) или (II-Iec)
в которой m составляет 0, 1, 2 или 3;
p составляет 0, 1 или 3;
каждый R32 независимо представляет галоген, алкил, гидроксил или цианогруппу;
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00088] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (II-Ig), (II-Igb) или (II-Igc)
где u составляет 0, 1, или 2; каждый X независимо представляет -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, или N(RN)-, где RN независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, или -S(=O)2N(RGA)2; и
RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00089] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (II-Ieg), (II-Iegb) или (II-Iegc)
где u составляет 0, 1, или 2; каждый X независимо представляет -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, или N(RN)-, где RN независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, или -S(=O)2N(RGA)2; и
RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00090] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (II-Ih), (II-Ihb) или (II-Ihc)
где каждый R35 независимо представляет галоген, алкил, гидроксил или цианогруппу; и r составляет 0, 1, 2 или 3; или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00091] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (II-Ii), (II-Iib) или (II-Iic)
где s составляет 0, 1, или 2; каждый X независимо представляет -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, или N(RN)-, где RN независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, или -S(=O)2N(RGA)2; и
RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00092] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (II-IIa) или (II-IIab)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00093] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (II-IIb) или (II-IIbb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00094] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (II-IIc) или (II-IIcb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00095] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (II-IIe) или (II-IIeb)
в которой m составляет 0, 1, 2 или 3;
p составляет 0, 1 или 3;
каждый R32 независимо представляет галоген, алкил, гидроксил или цианогруппу; или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00096] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (II-IIg) или (II-IIgb)
где u составляет 0, 1, или 2; каждый X независимо представляет -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, или N(RN)-, где RN независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, или -S(=O)2N(RGA)2; и
RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00097] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (II-IIh) или (II-IIhb)
где каждый R35 независимо представляет галоген, алкил, гидроксил или цианогруппу; и r составляет 0, 1, 2 или 3; или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[00098] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (II-IIi) или (II-IIib)
где s составляет 0, 1, или 2; каждый X независимо представляет -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, или N(RN)-, где RN независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, или -S(=O)2N(RGA)2; и
[00099] RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000100] В некоторых вариантах исполнения соединение выбирают из группы, состоящей из соединений, указанных ниже в Таблице II-I:
Таблица II-I
[000101] В одном аспекте здесь представлено соединение Формулы (III-I)
или фармацевтически приемлемая соль его, где R5 представляет атом водорода или замещенный или незамещенный метил (например, -CH3), или когда представляет двойную связь, R5 отсутствует; R3 представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; R19 представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил (например, замещенный или незамещенный C1-C6-алкил), замещенный или незамещенный алкенил (например, замещенный или незамещенный C2-C6-алкенил), или замещенный или незамещенный алкинил (например, замещенный или незамещенный C2-C6-алкинил); каждый из R6a и R6b независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил, или R6a и R6b объединены с образованием оксогруппы (=O); каждый из R1a, R1b, R12a, R12b, R2a, R2b, R4a, R4b, R11a, R11b, R18a, и R18b независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1,-OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RD1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического ядра; или любой из R1a и R1b, R12a и R12b, R2a и R2b, R4a и R4b, R11a и R11b, и R18a и R18b объединены с образованием оксогруппы (=O); каждый из R7a, R7b, R7aa, и R7bb независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1,-OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RD1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического ядра; или любой из R7a и R7b и R7aa и R7bb объединены с образованием оксогруппы (=O); каждый из R16a, R16b, R17a и R17b, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, или -S(=O)2ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, -SO2RA2, -C(O)RA2, или две RA1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; и RA2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, или R17a и R17b объединены с образованием оксогруппы; и где представляет одинарную или двойную связь, при условии, что, если присутствует двойная связь, то R5 и один из R6a или R6b отсутствуют.
[000102] В одном аспекте здесь представлено соединение Формулы (III-I)
или фармацевтически приемлемая соль его, где R5 представляет атом водорода или замещенный или незамещенный метил (например, -CH3), или когда представляет двойную связь, R5 отсутствует; R3 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; R19 представляет замещенный или незамещенный алкил (например, замещенный или незамещенный C1-C6-алкил), замещенный или незамещенный алкенил (например, замещенный или незамещенный C2-C6-алкенил), или замещенный или незамещенный алкинил (например, замещенный или незамещенный C2-C6-алкинил); каждый из R6a и R6b независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил, или R6a и R6b объединены с образованием оксогруппы (=O); каждый из R1a, R1b, R12a, R12b, R2a, R2b, R4a, R4b, R11a, R11b, R18a, и R18b независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1,-OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RD1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического ядра; или любой из R1a и R1b, R12a и R12b, R2a и R2b, R4a и R4b, R11a и R11b, и R18a и R18b объединены с образованием оксогруппы (=O); каждый из R7a, R7b, R7aa, и R7bb независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1,-OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RD1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического ядра; или любой из R7a и R7b и R7aa и R7bb объединены с образованием оксогруппы (=O); каждый из R16a, R16b, R17a и R17b, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, или -S(=O)2ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, -SO2RA2, -C(O)RA2, или две RA1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; и RA2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, или R17a и R17b объединены с образованием оксогруппы; и где представляет одинарную или двойную связь, при условии, что, если присутствует двойная связь, то R5 и один из R6a или R6b отсутствуют.
[000103] В одном аспекте здесь представлено соединение Формулы (III-II)
или фармацевтически приемлемая соль его, где R5 представляет атом водорода или замещенный или незамещенный метил (например, -CH3), или когда представляет двойную связь, R5 отсутствует; R3 представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; каждый из R6a и R6b независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил, или R6a и R6b объединены с образованием оксогруппы (=O); каждый из R1a, R1b, R12a, R12b, R2a, R2b, R4a, R4b, R11a, R11b, R18a, и R18b независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1,-OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RD1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического ядра; или любой из R1a и R1b, R12a и R12b, R2a и R2b, R4a и R4b, R11a и R11b, и R18a и R18b объединены с образованием оксогруппы (=O); каждый из R7a, R7b, R7aa, и R7bb независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1,-OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RD1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического ядра; или любые из R7a и R7b и R7aa и R7bb объединены с образованием оксогруппы (=O); каждый из R16a, R16b, R17a и R17b, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, или -S(=O)2ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, -SO2RA2, -C(O)RA2, или две RA1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; и RA2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, или R17a и R17b объединены с образованием оксогруппы; и где представляет одинарную или двойную связь, при условии, что, если присутствует двойная связь, то R5 и один из R6a или R6b отсутствуют.
Формула (III-I) и Формула (III-II): группы R1a и R1b
[000104] В некоторых аспектах R1a и R1b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000105] В некоторых аспектах R1a и R1b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000106] В некоторых аспектах R1a и R1b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000107] В некоторых аспектах оба R1a и R1b представляют атом водорода.
[000108] В некоторых вариантах исполнения R1a и R1b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[000109] В некоторых вариантах исполнения R1a и R1b независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН.
[000110] В некоторых вариантах исполнения R1a и R1b представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
Формула (III-I) и Формула (III-II): группы R2a и R2b
[000111] В некоторых аспектах R2a и R2b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000112] В некоторых аспектах R2a и R2b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000113] В некоторых аспектах R2a и R2b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000114] В некоторых аспектах оба R2a и R2b представляют атом водорода.
[000115] В некоторых вариантах исполнения R2a и R2b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[000116] В некоторых вариантах исполнения R2a и R2b независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН.
[000117] В некоторых вариантах исполнения R2a и R2b представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
Формула (III-I) и Формула (III-II): группы R4a и R4b
[000118] В некоторых аспектах R4a и R4b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000119] В некоторых аспектах R4a и R4b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000120] В некоторых аспектах R4a и R4b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000121] В некоторых аспектах оба R4a и R4b представляют атом водорода. В дополнительных вариантах исполнения R4a и R4b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[000122] В некоторых аспектах R4a и R4b независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН. В некоторых других аспектах R4a и R4b представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
Формула (III-I) и Формула (III-II): группы R11a и R11b
[000123] В некоторых вариантах исполнения R11a и R11b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000124] В некоторых аспектах R11a и R11b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000125] В некоторых аспектах R11a и R11b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил. В некоторых аспектах оба R11a и R11b представляют атом водорода.
[000126] В некоторых аспектах R11a и R11b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых аспектах R11a и R11b независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН.
[000127] В некоторых аспектах R11a и R11b представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
[000128] В некоторых вариантах исполнения R11a и R11b объединены с образованием оксогруппы (=О).
Формула (III-I) и Формула (III-II): группы R16a и R16b
[000129] В некоторых аспектах R16a и R16b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000130] В некоторых вариантах исполнения R16a и R16b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000131] В некоторых вариантах исполнения R16a и R16b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000132] В некоторых дополнительных вариантах исполнения оба R16a и R16b представляют атом водорода.
[000133] В некоторых аспектах R16a и R16b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых аспектах R16a и R16b независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН.
[000134] В некоторых аспектах R16a и R16b представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
Формула (III-I) и Формула (III-II): группы R7a, R7b, R7aa и R7bb
[000135] В некоторых вариантах исполнения R7a, R7b, R7aa и R7bb, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, или любые из R7a и R7b или R7aa и R7bb, объединены с образованием оксогруппы (=О).
[000136] В некоторых дополнительных вариантах исполнения R7a, R7b, R7aa и R7bb, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000137] В некоторых аспектах R7a, R7b, R7aa и R7bb, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000138] В некоторых аспектах все R7a, R7b, R7aa и R7bb представляют атом водорода.
[000139] В некоторых аспектах R7a, R7b, R7aa и R7bb, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых аспектах R7a, R7b, R7aa и R7bb независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН.
[000140] В некоторых аспектах R7a, R7b, R7aa и R7bb представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
[000141] В некоторых вариантах исполнения любые из R7a и R7b или R7aa и R7bb, объединены с образованием оксогруппы (=О).
Формула (III-I) и Формула (III-II): группа R5
[000142] В некоторых аспектах R5 представляет атом водорода в цис-положении. В некоторых других аспектах R5 представляет атом водорода в транс-положении. В некоторых вариантах исполнения R5 представляет метил в цис-положении. В некоторых дополнительных вариантах исполнения R5 представляет метил в транс-положении.
Формула (III-I) и Формула (III-II): группа R3
[000143] В некоторых вариантах исполнения R3 представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил.
[000144] В некоторых вариантах исполнения R3 представляет замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000145] В некоторых вариантах исполнения R3 представляет замещенный или незамещенный алкил.
[000146] В некоторых вариантах исполнения R3 представляет атом водорода. В некоторых вариантах исполнения R3 представляет замещенный алкил. В некоторых вариантах исполнения R3 представляет незамещенный алкил. В некоторых вариантах исполнения R3 представляет метил.
Формула (III-I): группа R19
[000147] В некоторых аспектах R19 представляет атом водорода.
[000148] В некоторых вариантах исполнения R19 представляет замещенный алкил. В некоторых вариантах исполнения R19 представляет незамещенный алкил
[000149] В некоторых вариантах исполнения R19 представляет метил. В некоторых вариантах исполнения R19 представляет -ОСН3. В некоторых аспектах R19 представляет этил.
Формула (III-I) и Формула (III-II): группы R6a и R6b
[000150] В некоторых вариантах исполнения R6a и R6b независимо представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил.
[000151] В некоторых аспектах R6a и R6b независимо представляет атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[000152] В некоторых аспектах R6a и R6b независимо представляет атом водорода или замещенный алкил. В некоторых вариантах исполнения R6a и R6b независимо представляет атом водорода или незамещенный алкил.
[000153] В некоторых аспектах оба R6a и R6b представляют атом водорода. В некоторых аспектах R6a представляет галоген или алкил, и R6b представляет атом водорода. В некоторых вариантах исполнения оба R6a и R6b представляют галоген.
[000154] В некоторых аспектах оба R6a и R6b представляют алкил.
[000155] В некоторых вариантах исполнения R6a и R6b объединены с образованием оксогруппы.
Формула (III-I) и Формула (III-II): группы R12a и R12b
[000156] В некоторых вариантах исполнения R12a и R12b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000157] В некоторых аспектах R12a и R12b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000158] В некоторых вариантах исполнения R12a и R12b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000159] В некоторых вариантах исполнения оба R12a и R12b представляют атом водорода.
[000160] В некоторых вариантах исполнения R12a и R12b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[000161] В некоторых вариантах исполнения R12a и R12b объединены с образованием оксогруппы (=О).
Формула (III-I) и Формула (III-II): группы R17a и R17b
[000162] В некоторых аспектах R17a и R17b представляют замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, --OC(=O)SRA1, или -OC(=O)N(RA1)2, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000163] В некоторых вариантах исполнения R17a и R17b представляет замещенный или незамещенный алкил, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, или -OC(=O)ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000164] В некоторых аспектах R17a и R17b представляет -C(O)RA1, где RA1 независимо представляет алкил.
[000165] В некоторых вариантах исполнения алкил замещен гетероарилом.
[000166] В некоторых дополнительных вариантах исполнения алкил замещен 5-членным гетероарилом.
Формула (III-I) и Формула (III-II): группы R18a и R18b
[000167] В некоторых аспектах R18a и R18b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000168] В некоторых аспектах R18a и R18b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000169] В некоторых вариантах исполнения R18a и R18b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000170] В некоторых вариантах исполнения оба R18a и R18b представляют атом водорода.
[000171] В некоторых дополнительных вариантах исполнения R18a и R18b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[000172] В некоторых вариантах исполнения R18a и R18b объединены с образованием оксогруппы (=О).
Формула (III-I)
[000173] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-Ia)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000174] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-Ib)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000175] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-Ic)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000176] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-Id)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000177] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-Ie)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000178] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-If)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где R1 представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, или -S(=O)2ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RD1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; и RA2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; и n составляет 0, 1 или 2.
[000179] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-Ig)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где R1 представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, или -S(=O)2ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RD1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; и RA2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; и n составляет 0, 1. 2 или 3.
[000180] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-Ih)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где u составляет 0, 1 или 2; каждый X независимо представляет -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, или N(RN)-, где RN независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, или -S(=O)2N(RGA)2; и RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла.
[000181] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-Ii)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где u составляет 0, 1 или 2; каждый X независимо представляет -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, или N(RN)-, где RN независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, или -S(=O)2N(RGA)2; и
RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла.
[000182] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-Ij)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где m составляет 0, 1, 2 или 3; n составляет 0, 1 или 2; и каждый R21 независимо представляет галоген, алкил, гидроксил или цианогруппу.
[000183] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-Ik)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где m составляет 0, 1, 2 или 3; n составляет 0, 1 или 2; и каждый R21 независимо представляет галоген, алкил, гидроксил или цианогруппу.
[000184] В некоторых вариантах исполнения R21 представляет -CN. В некоторых вариантах исполнения m составляет 1, и n составляет 1.
[000185] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-IL)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000186] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-Im)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000187] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (III-I) представляет собой соединение Формулы (III-In) или Формулы (III-Io)
или фармацевтически приемлемую соль его, где s составляет 0, 1 или 2; каждый X независимо представляет -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, или N(RN)-, где RN независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, или -S(=O)2N(RGA)2; и
RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла.
Формула (III-II)
[000188] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-IIa)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000189] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-IIb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000190] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-IIc)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000191] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-IId)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000192] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-IIe)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000193] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-IIf)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где R1 представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, или -S(=O)2ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RD1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; и RA2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; и n составляет 0, 1, 2 или 3.
[000194] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-IIg)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где R1 представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, или -S(=O)2ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RD1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; и RA2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; и n составляет 0, 1, 2 или 3.
[000195] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-IIh)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где u составляет 0, 1 или 2; каждый X независимо представляет -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, или N(RN)-, где RN независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, или -S(=O)2N(RGA)2; и RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла.
[000196] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-IIi)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где u составляет 0, 1 или 2; каждый X независимо представляет -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, или N(RN)-, где RN независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, или -S(=O)2N(RGA)2; и RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла.
[000197] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-IIj)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где m составляет 0, 1, 2 или 3; n составляет 0, 1 или 2; и каждый R21 независимо представляет галоген, алкил, гидроксил или цианогруппу.
[000198] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-IIk)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где m составляет 0, 1, 2 или 3; n составляет 0, 1, 2 или 3; и каждый R21 независимо представляет галоген, алкил, гидроксил или цианогруппу.
[000199] В некоторых вариантах исполнения R21 представляет -CN. В некоторых вариантах исполнения m составляет 1, и n составляет 1.
[000200] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-IIL)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000201] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (III-IIm)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000202] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (III-I) представляет собой соединение Формулы (III-IIn) или Формулы (III-IIo)
или фармацевтически приемлемую соль его, где s составляет 0, 1 или 2; каждый X независимо представляет -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, или N(RN)-, где RN независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, или -S(=O)2N(RGA)2; и RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла.
[000203] В некоторых вариантах исполнения R1 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000204] В некоторых вариантах исполнения R1 представляет
где R20, в каждом случае независимо, представляет галоген, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, или -N(RGA)S(=O)2RGA; замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-4-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-4-членный гетероциклил, или необязательно два RGA связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного 3-4-членного карбоциклического или гетероциклического ядра; где RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного карбоциклического или гетероциклического ядра; и e составляет 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
[000205] В некоторых вариантах исполнения R1 представляет
где R20, в каждом случае независимо, представляет галоген, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, или -N(RGA)S(=O)2RGA; замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-4-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-4-членный гетероциклил, или необязательно два RGA связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного 3-4-членного карбоциклического или гетероциклического ядра; где RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного карбоциклического или гетероциклического ядра; и e или n составляет 0, 1, 2, 3, 4, или 5.
[000206] В одном аспекте здесь представлено соединение Формулы (IV-I):
или фармацевтически приемлемая соль его, где R5 представляет атом водорода или замещенный или незамещенный метил, или когда представляет двойную связь, R5 отсутствует; R3 представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; R19 представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил; каждый из R6a и R6b независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил, или R6a и R6b объединены с образованием оксогруппы (=O); каждый из R1a, R1b, R12a, R12b, R2a, R2b, R4a, R4b, R11a, R11b, R18a, и R18b независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1,-OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RD1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического ядра; или любой из R1a и R1b, R12a и R12b, R2a и R2b, R4a и R4b, R11a и R11b, и R18a и R18b объединены с образованием оксогруппы (=O); каждый из R16a, R16b, R17a и R17b независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1,-OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RD1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического ядра; или любой из R7a и R7b и R7aa и R7bb объединены с образованием оксогруппы (=O); каждый из R16a, R16b, R17a и R17b, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, или -S(=O)2ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, -SO2RA2, -C(O)RA2, или две RA1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; и RA2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; и где представляет одинарную или двойную связь, при условии, что, если присутствует двойная связь, то R5 и один из R6a или R6b отсутствуют.
[000207] В одном аспекте здесь представлено соединение Формулы (IV-I):
или фармацевтически приемлемая соль его, где R5 представляет атом водорода или замещенный или незамещенный метил, или когда представляет двойную связь, R5 отсутствует; R3 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; R19 представляет замещенный или незамещенный алкил (например, замещенный или незамещенный С1-С6-алкил), замещенный или незамещенный алкенил (например, замещенный или незамещенный С2-С6-алкенил), или замещенный или незамещенный алкинил; каждый из R6a и R6b независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил, или R6a и R6b объединены с образованием оксогруппы (=O); каждый из R1a, R1b, R12a, R12b, R2a, R2b, R4a, R4b, R11a, R11b, R18a, и R18b независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1,-OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RD1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического ядра; или любой из R1a и R1b, R12a и R12b, R2a и R2b, R4a и R4b, R11a и R11b, и R18a и R18b объединены с образованием оксогруппы (=O); каждый из R16a, R16b, R17a и R17b независимо представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, или -S(=O)2ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, -SO2RA2, -C(O)RA2, или две RA1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; и RA2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; и где представляет одинарную или двойную связь, при условии, что, если присутствует двойная связь, то R5 и один из R6a или R6b отсутствуют.
[000208] В одном аспекте здесь представлено соединение Формулы (IV-II):
или фармацевтически приемлемая соль его, где R5 представляет атом водорода или замещенный или незамещенный метил (например, -СН3), или когда представляет двойную связь, R5 отсутствует; R3 представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; каждый из R6a и R6b независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил, или R6a и R6b объединены с образованием оксогруппы (=O); каждый из R1a, R1b, R12a, R12b, R2a, R2b, R4a, R4b, R11a, R11b, R18a, и R18b независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1,-OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RD1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического ядра; или любой из R1a и R1b, R12a и R12b, R2a и R2b, R4a и R4b, R11a и R11b, и R18a и R18b объединены с образованием оксогруппы (=O); каждый из R16a, R16b, R17a и R17b независимо представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, или -S(=O)2ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, -SO2RA2, -C(O)RA2, или две RA1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; и RA2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; и где представляет одинарную или двойную связь, при условии, что, если присутствует двойная связь, то R5 и один из R6a или R6b отсутствуют.
[000209] В одном аспекте здесь представлено соединение Формулы (IV-III)
в которой R1 представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный С, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, или -S(=O)2ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RA1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; и RA2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; R3 представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; и R19 представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил (например, замещенный или незамещенный С1-С6-алкил), замещенный или незамещенный алкенил (например, замещенный или незамещенный С2-С6-алкенил), или замещенный или незамещенный алкинил (например, замещенный или незамещенный С2-С6-алкинил).
Формула (IV-I) и Формула (IV-II): группы R1a и R1b
[000210] В некоторых аспектах R1a и R1b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000211] В некоторых аспектах R1a и R1b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000212] В некоторых аспектах R1a и R1b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000213] В некоторых аспектах оба R1a и R1b представляют атом водорода.
[000214] В некоторых вариантах исполнения R1a и R1b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[000215] В некоторых вариантах исполнения R1a и R1b независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН.
[000216] В некоторых вариантах исполнения R1a и R1b представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
Формула (IV-I) и Формула (IV-II): группы R2a и R2b
[000217] В некоторых аспектах R2a и R2b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000218] В некоторых аспектах R2a и R2b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000219] В некоторых аспектах R2a и R2b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000220] В некоторых аспектах оба R2a и R2b представляют атом водорода.
[000221] В некоторых вариантах исполнения R2a и R2b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[000222] В некоторых вариантах исполнения R2a и R2b независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН.
[000223] В некоторых вариантах исполнения R2a и R2b представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
Формула (IV-I) и Формула (IV-II): группы R4a и R4b
[000224] В некоторых аспектах R4a и R4b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000225] В некоторых аспектах R4a и R4b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000226] В некоторых аспектах R4a и R4b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000227] В некоторых аспектах оба R4a и R4b представляют атом водорода. В дополнительных вариантах исполнения R4a и R4b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[000228] В некоторых аспектах R4a и R4b независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН. В некоторых других аспектах R4a и R4b представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
Формула (IV-I) и Формула (IV-II): группы R11a и R11b
[000229] В некоторых вариантах исполнения R11a и R11b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000230] В некоторых дополнительных вариантах исполнения R11a и R11b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000231] В некоторых аспектах R11a и R11b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил. В некоторых аспектах оба R11a и R11b представляют атом водорода.
[000232] В некоторых аспектах R11a и R11b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых аспектах R11a и R11b независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН.
[000233] В некоторых аспектах R11a и R11b представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
[000234] В некоторых вариантах исполнения R11a и R11b объединены с образованием оксогруппы (=О).
Формула (IV-I) и Формула (IV-II): группы R16a и R16b
[000235] В некоторых аспектах R16a и R16b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000236] В некоторых вариантах исполнения R16a и R16b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000237] В некоторых аспектах R16a и R16b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000238] В некоторых дополнительных вариантах исполнения оба R16a и R16b представляют атом водорода.
[000239] В некоторых аспектах R16a и R16b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых аспектах R16a и R16b независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН.
[000240] В некоторых аспектах R16a и R16b представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
Формула (IV-I) и Формула (IV-II): группа R5
[000241] В некоторых аспектах R5 представляет атом водорода в цис-положении. В некоторых других аспектах R5 представляет атом водорода в транс-положении. В некоторых вариантах исполнения R5 представляет метил в цис-положении. В некоторых дополнительных вариантах исполнения R5 представляет метил в транс-положении.
Формула (IV-I) и Формула (IV-III): группа R3
[000242] В некоторых вариантах исполнения R3 представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил.
[000243] В некоторых вариантах исполнения R3 представляет замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000244] В некоторых вариантах исполнения R3 представляет замещенный или незамещенный алкил.
[000245] В некоторых вариантах исполнения R3 представляет атом водорода. В некоторых вариантах исполнения R3 представляет замещенный алкил. В некоторых вариантах исполнения R3 представляет незамещенный алкил. В некоторых вариантах исполнения R3 представляет метил.
Формула (IV-I) и Формула (IV-III): группа R19
[000246] В некоторых аспектах R19 представляет атом водорода.
[000247] В некоторых вариантах исполнения R19 представляет замещенный алкил. В некоторых вариантах исполнения R19 представляет незамещенный алкил
[000248] В некоторых вариантах исполнения R19 представляет метил. В некоторых вариантах исполнения R19 представляет -ОСН3. В некоторых аспектах R19 представляет этил.
Формула (IV-I) и Формула (IV-II): группы R6a и R6b
[000249] В некоторых вариантах исполнения R6a и R6b независимо представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил.
[000250] В некоторых аспектах R6a и R6b независимо представляет атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[000251] В некоторых аспектах R6a и R6b независимо представляет атом водорода или замещенный алкил. В некоторых вариантах исполнения R6a и R6b независимо представляет атом водорода или незамещенный алкил.
[000252] В некоторых аспектах оба R6a и R6b представляют атом водорода. В некоторых аспектах R6a представляет галоген или алкил, и R6b представляет атом водорода. В некоторых вариантах исполнения оба R6a и R6b представляют галоген.
[000253] В некоторых аспектах оба R6a и R6b представляют алкил.
[000254] В некоторых вариантах исполнения R6a и R6b объединены с образованием оксогруппы.
Формула (IV-I) и Формула (IV-II): группы R12a и R12b
[000255] В некоторых вариантах исполнения R12a и R12b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000256] В некоторых аспектах R12a и R12b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000257] В некоторых вариантах исполнения R12a и R12b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000258] В некоторых вариантах исполнения оба R12a и R12b представляют атом водорода.
[000259] В некоторых вариантах исполнения R12a и R12b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[000260] В некоторых вариантах исполнения R12a и R12b объединены с образованием оксогруппы (=О).
Формула (IV-I) и Формула (IV-II): группы R17a и R17b
[000261] В некоторых аспектах R17a и R17b представляют замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, --OC(=O)SRA1, или -OC(=O)N(RA1)2, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000262] В некоторых вариантах исполнения R17a и R17b представляет замещенный или незамещенный алкил, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, или -OC(=O)ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000263] В некоторых аспектах R17a и R17b представляет -C(O)RA1, где RA1 независимо представляет алкил.
[000264] В некоторых вариантах исполнения алкил замещен гетероарилом.
[000265] В некоторых дополнительных вариантах исполнения алкил замещен 5-членным гетероарилом.
Формула (IV-I) и Формула (IV-II): группы R18a и R18b
[000266] В некоторых аспектах R18a и R18b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000267] В некоторых аспектах R18a и R18b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000268] В некоторых вариантах исполнения R18a и R18b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000269] В некоторых вариантах исполнения оба R18a и R18b представляют атом водорода.
[000270] В некоторых дополнительных вариантах исполнения R18a и R18b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[000271] В некоторых вариантах исполнения R18a и R18b объединены с образованием оксогруппы (=О).
Формула (IV-I)
[000272] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-Ia)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000273] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-Ib)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000274] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-Ic)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000275] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-Id)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000276] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-Ie)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000277] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-If)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где R1 представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, или -S(=O)2ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RD1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; и RA2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; и n составляет 0, 1, 2 или 3.
[000278] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-Ig)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где R1 представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, или -S(=O)2ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RD1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; и RA2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; и n составляет 0, 1, 2 или 3.
[000279] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-Ih)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где u составляет 0, 1 или 2; каждый X независимо представляет -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, или N(RN)-, где RN независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, или -S(=O)2N(RGA)2; и RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла.
[000280] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-Ii)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где u составляет 0, 1 или 2; каждый X независимо представляет -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, или N(RN)-, где RN независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, или -S(=O)2N(RGA)2; и RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла.
[000281] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-Ij)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где m составляет 0, 1, 2 или 3; n составляет 0, 1 или 2; и каждый R21 независимо представляет галоген, замещенный или незамещенный алкил, гидроксил или цианогруппу.
[000282] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-Ik)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где m составляет 0, 1, 2 или 3; n составляет 0, 1 или 2; и каждый R21 независимо представляет галоген, замещенный или незамещенный алкил, гидроксил или цианогруппу.
[000283] В некоторых вариантах исполнения R21 представляет -CN. В некоторых вариантах исполнения m составляет 1, и n составляет 1.
[000284] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-IL)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000285] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-Im)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000286] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (IV-I) имеет Формулу (IV-In) или Формулу (IV-Io)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где s составляет 0, 1 или 2; каждый X независимо представляет -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, или N(RN)-, где RN независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, или -S(=O)2N(RGA)2; и RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла.
[000287] В некоторых вариантах исполнения R3 представляет замещенный или незамещенный алкил (например, замещенный или незамещенный C1-6-алкил). В некоторых вариантах исполнения R3 представляет незамещенный C1-6-алкил. В некоторых вариантах исполнения R3 представляет -СН3. В некоторых вариантах исполнения R19 представляет замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, или замещенный или незамещенный C2-6-алкинил. В некоторых вариантах исполнения R19 представляет незамещенный C1-6-алкил. В некоторых вариантах исполнения R19 представляет -СН3.
Формула (IV-II)
[000288] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-IIa)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000289] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-IIb)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000290] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-IIc)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000291] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-IId)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000292] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-IIe)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000293] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-IIf)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где R1 представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, или -S(=O)2ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RD1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; и RA2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; и n составляет 0, 1, 2 или 3.
[000294] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-IIg)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где R1 представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, или -S(=O)2ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RD1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; и RA2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; и n составляет 0, 1, 2 или 3.
[000294] В некоторых вариантах исполнения соединение (IV-II) имеет Формулу (IV-IIh)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где u составляет 0, 1 или 2; каждый X независимо представляет -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, или N(RN)-, где RN независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, или -S(=O)2N(RGA)2; и RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла.
[000296] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-IIi)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где u составляет 0, 1 или 2; каждый X независимо представляет -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, или N(RN)-, где RN независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, или -S(=O)2N(RGA)2; и RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла.
[000297] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-IIj)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где m составляет 0, 1, 2 или 3; n составляет 0, 1 или 2; и каждый R21 независимо представляет галоген, замещенный или незамещенный алкил, гидроксил или цианогруппу.
[000298] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-IIk)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где m составляет 0, 1, 2 или 3; n составляет 0, 1 или 2; и каждый R21 независимо представляет галоген, замещенный или незамещенный алкил, гидроксил или цианогруппу.
[000299] В некоторых вариантах исполнения R21 представляет -CN. В некоторых вариантах исполнения m составляет 1, и n составляет 1.
[000300] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (IV-II) представляет собой соединение Формулы (IV-IIL)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000301] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (IV-IIm)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000302] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (IV-II) имеет Формулу (IV-IIn) или Формулу (IV-IIo)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где s составляет 0, 1 или 2; каждый X независимо представляет -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, или N(RN)-, где RN независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, или -S(=O)2N(RGA)2; и RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла.
[000303] В некоторых вариантах исполнения R3 представляет замещенный или незамещенный алкил (например, замещенный или незамещенный C1-6-алкил). В некоторых вариантах исполнения R3 представляет незамещенный C1-6-алкил. В некоторых вариантах исполнения R3 представляет -СН3.
[000304] В некоторых вариантах исполнения R3 представляет
где R20, в каждом случае независимо, представляет галоген, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, или -N(RGA)S(=O)2RGA; замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-4-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-4-членный гетероциклил, или необязательно два RGA связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного 3-4-членного карбоциклического или гетероциклического ядра; где RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного карбоциклического или гетероциклического ядра; и e составляет 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
[000305] В некоторых вариантах исполнения R1 представляет
где R20, в каждом случае независимо, представляет галоген, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, или -N(RGA)S(=O)2RGA; замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-4-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-4-членный гетероциклил, или необязательно два RGA связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного 3-4-членного карбоциклического или гетероциклического ядра; где RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного карбоциклического или гетероциклического ядра; и n составляет 0, 1, 2, 3 или 4; e составляет 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
[000306] В некоторых вариантах исполнения соединение выбирают из группы, состоящей из соединений, указанных ниже в Таблице IV-1:
Таблица IV-1.
[000307] В одном аспекте здесь представлено соединение Формулы (V-I):
или фармацевтически приемлемая соль его, где R5 представляет атом водорода или замещенный или незамещенный метил (например, -СН3), или когда представляет двойную связь, R5 отсутствует; R3 представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; R19 представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил (например, замещенный или незамещенный С1-С6-алкил), замещенный или незамещенный алкенил (например, замещенный или незамещенный С2-С6-алкенил), или замещенный или незамещенный алкинил (например, замещенный или незамещенный С2-С6-алкинил); каждый из R6a и R6b независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил, или R6a и R6b объединены с образованием оксогруппы (=O); каждый из R1a, R1b, R12a, R12b, R12aa, R12bb, R2a, R2b, R4a, R4b, R11a, R11b, R18a, и R18b независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1,-OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RD1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического ядра; или любой из R1a и R1b, R12a и R12b, R12aa и R12bb, R2a и R2b, R4a и R4b, R11a и R11b, и R18a и R18b объединены с образованием оксогруппы (=O); каждый из R16a, R16b, R7a и R7b независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1,-OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RD1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического ядра; или любой из R7a и R7b и R7aa и R7bb объединены с образованием оксогруппы (=O); каждый из R16a, R16b, R17a и R17b, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, или -S(=O)2ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, -SO2RA2, -C(O)RA2, или две RA1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; и RA2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; и где представляет одинарную или двойную связь, при условии, что, если присутствует двойная связь, то R5 и один из R6a или R6b отсутствуют.
[000308] В одном аспекте здесь представлено соединение Формулы (V-I):
или фармацевтически приемлемая соль его, где R5 представляет атом водорода или замещенный или незамещенный метил (например, -СН3), или когда представляет двойную связь, R5 отсутствует; R3 представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; R19 представляет замещенный или незамещенный алкил (например, замещенный или незамещенный С1-С6-алкил), замещенный или незамещенный алкенил (например, замещенный или незамещенный С2-С6-алкенил), или замещенный или незамещенный алкинил (например, замещенный или незамещенный С2-С6-алкинил); каждый из R6a и R6b независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил, или R6a и R6b объединены с образованием оксогруппы (=O); каждый из R1a, R1b, R12a, R12b, R12aa, R12bb, R2a, R2b, R4a, R4b, R11a, R11b, R18a, и R18b независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1,-OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RD1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического ядра; или любой из R1a и R1b, R12a и R12b, R12aa и R12bb, R2a и R2b, R4a и R4b, R11a и R11b, и R18a и R18b объединены с образованием оксогруппы (=O); каждый из R7a и R7b независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1,-OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RD1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического ядра; или R7a и R7b объединены с образованием оксогруппы (=O); каждый из R16a, R16b, R17a и R17b, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, или -S(=O)2ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, -SO2RA2, -C(O)RA2, или две RA1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; и RA2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; и где представляет одинарную или двойную связь, при условии, что, если присутствует двойная связь, то R5 и один из R6a или R6b отсутствуют.
[000309] В одном аспекте здесь представлено соединение Формулы (V-II):
[000310] или фармацевтически приемлемая соль его, где R5 представляет атом водорода или замещенный или незамещенный метил (например, -СН3), или когда представляет двойную связь, R5 отсутствует; R3 представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; каждый из R6a и R6b независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил, или R6a и R6b объединены с образованием оксогруппы (=O); каждый из R1a, R1b, R12a, R12b, R12aa, R12bb, R2a, R2b, R4a, R4b, R11a, R11b, R18a, и R18b независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1,-OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RD1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического ядра; или любой из R1a и R1b, R12a и R12b, R12aa и R12bb, R2a и R2b, R4a и R4b, R11a и R11b, и R18a и R18b объединены с образованием оксогруппы (=O); каждый из R7a и R7b независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1,-OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RD1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического ядра; или R7a и R7b объединены с образованием оксогруппы (=O); каждый из R16a, R16b, R17a и R17b, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, или -S(=O)2ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, -SO2RA2, -C(O)RA2, или две RA1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; и RA2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; и где представляет одинарную или двойную связь, при условии, что, если присутствует двойная связь, то R5 и один из R6a или R6b отсутствуют.
[000311] В одном аспекте здесь представлено соединение Формулы (V-III):
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где R1 представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, или -S(=O)2ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RD1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; и RA2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; R3 представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; и R19 представляет замещенный или незамещенный алкил (например, замещенный или незамещенный С1-С6-алкил), замещенный или незамещенный алкенил (например, замещенный или незамещенный С2-С6-алкенил), или замещенный или незамещенный алкинил (например, замещенный или незамещенный С2-С6-алкинил).
Формула (V-I) и Формула (V-II): группы R1a и R1b
[000312] В некоторых аспектах R1a и R1b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000313] В некоторых аспектах R1a и R1b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000314] В некоторых аспектах R1a и R1b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000315] В некоторых аспектах оба R1a и R1b представляют атом водорода.
[000316] В некоторых вариантах исполнения R1a и R1b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[000317] В некоторых вариантах исполнения R1a и R1b независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН.
[000318] В некоторых вариантах исполнения R1a и R1b представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
Формула (V-I) и Формула (V-II): группы R2a и R2b
[000319] В некоторых аспектах R2a и R2b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000320] В некоторых аспектах R2a и R2b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000321] В некоторых аспектах R2a и R2b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000322] В некоторых аспектах оба R2a и R2b представляют атом водорода.
[000323] В некоторых вариантах исполнения R2a и R2b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[000324] В некоторых вариантах исполнения R2a и R2b независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН.
[000325] В некоторых вариантах исполнения R2a и R2b представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
Формула (V-I) и Формула (V-II): группы R4a и R4b
[000326] В некоторых аспектах R4a и R4b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000327] В некоторых аспектах R4a и R4b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000328] В некоторых аспектах R4a и R4b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000329] В некоторых аспектах оба R4a и R4b представляют атом водорода. В дополнительных вариантах исполнения R4a и R4b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[000330] В некоторых аспектах R4a и R4b независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН. В некоторых других аспектах R4a и R4b представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
Формула (V-I) и Формула (V-II): группы R11a и R11b
[000331] В некоторых вариантах исполнения R11a и R11b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000332] В некоторых дополнительных вариантах исполнения R11a и R11b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000333] В некоторых аспектах R11a и R11b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил. В некоторых аспектах оба R11a и R11b представляют атом водорода.
[000334] В некоторых аспектах R11a и R11b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых аспектах R11a и R11b независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН.
[000335] В некоторых аспектах R11a и R11b представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
[000336] В некоторых вариантах исполнения R11a и R11b объединены с образованием оксогруппы (=О).
Формула (V-I) и Формула (V-II): группы R16a и R16b
[000337] В некоторых аспектах R16a и R16b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000338] В некоторых вариантах исполнения R16a и R16b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000339] В некоторых вариантах исполнения R16a и R16b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000340] В некоторых дополнительных вариантах исполнения оба R16a и R16b представляют атом водорода.
[000341] В некоторых аспектах R16a и R16b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых аспектах R16a и R16b независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН.
[000342] В некоторых аспектах R16a и R16b представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
Формула (V-I) и Формула (V-II): группы R7a и R7b
[000343] В некоторых вариантах исполнения R7a и R7b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, или R7a и R7b объединены с образованием оксогруппы (=О).
[000344] В некоторых дополнительных вариантах исполнения R7a и R7b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000345] В некоторых аспектах R7a и R7b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000346] В некоторых аспектах оба R7a и R7b представляют атом водорода.
[000347] В некоторых аспектах R7a и R7b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых аспектах R7a и R7b независимо представляют атом водорода, С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-галоалкоксигруппу, или -ОН.
[000348] В некоторых аспектах R7a и R7b представляют -СН3, -СН2СН3, -ОН, -ОСН3 или -СН(СН3)2.
[000349] В некоторых вариантах исполнения R7a и R7b объединены с образованием оксогруппы (=О).
Формула (V-I) и Формула (V-II): группа R5
[000350] В некоторых аспектах R5 представляет атом водорода в цис-положении. В некоторых других аспектах R5 представляет атом водорода в транс-положении. В некоторых вариантах исполнения R5 представляет метил в цис-положении. В некоторых вариантах исполнения R5 представляет метил в транс-положении.
Формула (V-I), Формула (V-II) и Формула (V-III): группа R3
[000351] В некоторых вариантах исполнения R3 представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил.
[000352] В некоторых вариантах исполнения R3 представляет замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000353] В некоторых вариантах исполнения R3 представляет замещенный или незамещенный алкил.
[000354] В некоторых вариантах исполнения R3 представляет атом водорода. В некоторых вариантах исполнения R3 представляет алкил. В некоторых вариантах исполнения R3 представляет незамещенный алкил. В некоторых вариантах исполнения R3 представляет метил.
Формула (V-I) и Формула (V-III): группа R19
[000355] В некоторых аспектах R19 представляет атом водорода.
[000356] В некоторых вариантах исполнения R19 представляет замещенный алкил. В некоторых вариантах исполнения R19 представляет незамещенный алкил.
[000357] В некоторых вариантах исполнения R19 представляет метил. В некоторых вариантах исполнения R19 представляет -ОСН3. В некоторых аспектах R19 представляет этил.
Формула (V-I) и Формула (V-II): группы R6a и R6b
[000358] В некоторых вариантах исполнения R6a и R6b независимо представляют атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил.
[000359] В некоторых аспектах R6a и R6b независимо представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[000360] В некоторых аспектах R6a и R6b независимо представляют атом водорода или замещенный алкил. В некоторых вариантах исполнения R6a и R6b независимо представляют атом водорода или незамещенный алкил.
[000361] В некоторых аспектах оба R6a и R6b представляют атом водорода. В некоторых аспектах R6a представляет галоген или алкил, и R6b представляет атом водорода. В некоторых аспектах оба R6a и R6b представляют галоген.
[000362] В некоторых аспектах оба R6a и R6b представляют алкил.
[000363] В некоторых вариантах исполнения R6a и R6b объединены с образованием оксогруппы (=О).
Формула (V-I) и Формула (V-III): группы R12a, R12b, R12aa, и R12bb
[000364] В некоторых вариантах исполнения R12a, R12b, R12aa, и R12bb, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000365] В некоторых аспектах R12a, R12b, R12aa, и R12bb, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000366] В некоторых вариантах исполнения R12a, R12b, R12aa, и R12bb, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000367] В некоторых вариантах исполнения оба R12a, R12b, R12aa, и R12bb, представляют атом водорода.
[000368] В некоторых дополнительных вариантах исполнения R12a, R12b, R12aa, и R12bb, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[000369] В некоторых вариантах исполнения R12a, R12b, R12aa, и R12bb объединены друг с другом с образованием оксогруппы (=О).
Формула (V-I) и Формула (V-II): группы R17a и R17b
[000370] В некоторых аспектах R17a и R17b представляют замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, или -OC(=O)N(RA1)2, где RD1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000371] В некоторых вариантах исполнения R17a и R17b представляют замещенный или незамещенный алкил, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, или -OC(=O)ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000372] В некоторых аспектах R17a и R17b представляют -C(O)RA1, где RA1 представляет замещенный алкил.
[000373] В некоторых вариантах исполнения алкил замещен гетероарилом.
[000374] В некоторых дополнительных вариантах исполнения алкил замещен 5-членным гетероарилом.
Формула (V-I) и Формула (V-II): группы R18a и R18b
[000375] В некоторых вариантах исполнения R18a и R18b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000376] В некоторых аспектах R18a и R18b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, или -N(RD1)2, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000377] В некоторых вариантах исполнения R18a и R18b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, или -NRD1C(=O)RD1, где RD1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.
[000378] В некоторых вариантах исполнения оба R18a и R18b представляют атом водорода.
[000379] В некоторых дополнительных вариантах исполнения R18a и R18b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.
[000380] В некоторых вариантах исполнения R18a и R18b объединены с образованием оксогруппы (=О).
Формула (V-I)
[000381] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-Ia)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000382] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-Ib)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000383] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-Ic)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000384] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-Id)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000385] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-Ie)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000386] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-If)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где R1 представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, или -S(=O)2ORA1, где RA1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RD1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; и RA2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; и n составляет 0, 1 или 2.
[000387] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-Ig)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где R1 представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, или -S(=O)2ORA1, где RA1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RD1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; и RA2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; и n составляет 0, 1, 2 или 3.
[000388] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-Ih)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где u составляет 0, 1 или 2; каждый X независимо представляет -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, или N(RN)-, где RN независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, или -S(=O)2N(RGA)2; и RGA, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла.
[000389] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-Ii)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где u составляет 0, 1 или 2; каждый X независимо представляет -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, или N(RN)-, где RN независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, или -S(=O)2N(RGA)2; и RGA, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла.
[000390] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-Ij)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где m составляет 0, 1, 2 или 3; n составляет 0, 1 или 2; и каждый R21 независимо представляет галоген, алкил, гидроксил или цианогруппу.
[000391] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-Ik)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где m составляет 0, 1, 2 или 3; n составляет 0, 1 или 2; и каждый R21 независимо представляет галоген, алкил, гидроксил или цианогруппу.
[000392] В некоторых вариантах исполнения R21 представляет -CN. В некоторых вариантах исполнения m составляет 1, и n составляет 1.
[000393] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-IL)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000394] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-Im)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000395] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-In) или Формулу (V-Io)
или фармацевтически приемлемую соль его, где s составляет 0, 1 или 2; каждый X независимо представляет -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, или N(RN)-, где RN независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, или -S(=O)2N(RGA)2; и RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла.
[000396] В некоторых вариантах исполнения R3 представляет замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах исполнения R3 представляет незамещенный алкил. В некоторых вариантах исполнения, в которых R3 представляет -СН3. В некоторых вариантах исполнения R19 представляет замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, или замещенный или незамещенный C2-6-алкинил. В некоторых вариантах исполнения R19 представляет незамещенный C1-6-алкил. В некоторых вариантах исполнения R19 представляет -СН3.
Формула (V-II)
[000397] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (V-II) представляет собой соединение Формулы (V-IIa)
или фармацевтически приемлемую соль его.
[000398] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (V-II) представляет собой соединение Формулы (V-IIb)
или фармацевтически приемлемую соль его.
[000399] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (V-II) представляет собой соединение Формулы (V-IIc)
или фармацевтически приемлемую соль его.
[000400] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-IId)
или фармацевтически приемлемую соль его.
[000401] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-IIe)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его.
[000402] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-IIf)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где R1 представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, или -S(=O)2ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RD1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; и RA2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; и n составляет 0, 1, 2 или 3.
[000403] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-IIg)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где R1 представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, или -S(=O)2ORA1, где RA1 в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RD1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; и RA2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; и n составляет 0, 1, 2 или 3.
[000404] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-IIh)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где u составляет 0, 1 или 2; каждый X независимо представляет -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, или N(RN)-, где RN независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, или -S(=O)2N(RGA)2; и RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла.
[000405] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-IIi)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где u составляет 0, 1 или 2; каждый X независимо представляет -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, или N(RN)-, где RN независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, или -S(=O)2N(RGA)2; и RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла.
[000406] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (V-II) представляет собой соединение Формулы (V-IIj)
или фармацевтически приемлемую соль его, где m составляет 0, 1, 2 или 3; n составляет 0, 1 или 2; и каждый R21 независимо представляет галоген, алкил, гидроксил или цианогруппу.
[000407] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (V-II) представляет собой соединение Формулы (V-IIk)
или фармацевтически приемлемую соль его, где m составляет 0, 1, 2 или 3; n составляет 0, 1 или 2; и каждый R21 независимо представляет галоген, алкил, гидроксил или цианогруппу.
В некоторых вариантах исполнения R21 представляет -CN. В некоторых вариантах исполнения m составляет 1, и n составляет 1.
[000408] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (V-II) представляет собой соединение Формулы (V-IIL)
или фармацевтически приемлемую соль его.
[000409] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (V-II) представляет собой соединение Формулы (V-IIm)
или фармацевтически приемлемую соль его.
[000410] В некоторых вариантах исполнения соединение имеет Формулу (V-IIn) или (V-IIo)
или представляет собой фармацевтически приемлемую соль его, где s составляет 0, 1 или 2; каждый X независимо представляет -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, или N(RN)-, где RN независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, или -S(=O)2N(RGA)2; и RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла.
[000411] В некоторых вариантах исполнения R3 представляет замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах исполнения R3 представляет незамещенный алкил. В некоторых вариантах исполнения R3 представляет -СН3.
[000412] В некоторых вариантах исполнения R1 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил
Формула (V-III)
[000413] В некоторых вариантах исполнения R1 представляет замещенный или незамещенный С1-С6-алкил. В некоторых вариантах исполнения R1 представляет незамещенный С1-С6-алкил. В некоторых вариантах исполнения R1 представляет -СН3. В некоторых вариантах исполнения R19 представляет замещенный или незамещенный С1-С6-алкил, замещенный или незамещенный С2-С6-алкенил, или замещенный или незамещенный С2-С6-алкинил. В некоторых вариантах исполнения R19 представляет незамещенный С1-С6-алкил. В некоторых вариантах исполнения R3 представляет атом водорода или незамещенный С1-С6-алкил.
[000414] В некоторых вариантах исполнения R1 представляет
где R20, в каждом случае независимо, представляет галоген, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, или -N(RGA)S(=O)2RGA; замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-4-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-4-членный гетероциклил, или необязательно два RGA связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного 3-4-членного карбоциклического или гетероциклического ядра; где RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного карбоциклического или гетероциклического ядра; и e составляет 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
[000415] В некоторых вариантах исполнения R1 представляет
где R20, в каждом случае независимо, представляет галоген, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, или -N(RGA)S(=O)2RGA; замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-4-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-4-членный гетероциклил, или необязательно два RGA связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного 3-4-членного карбоциклического или гетероциклического ядра; где RGA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C1-6-алкил, замещенный или незамещенный C2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две RGA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного карбоциклического или гетероциклического ядра; и n составляет 0, 1, 2, 3 или 4; e составляет 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
[000416] В некоторых вариантах исполнения соединение выбирают из группы, состоящей из соединений, указанных ниже в Таблице V-1.
Таблица V-1:
[000417] В одном аспекте здесь представлена фармацевтически приемлемая соль описанного здесь соединения (например, соединения Формулы (I-I), Формулы (I-II), Формулы (II-I), Формулы (II-II), Формулы (III-I), Формулы (III-II), Формулы (IV-I), Формулы (IV-II), Формулы (IV-III), Формулы (V-I), Формулы (V-II), или Формулы (V-III)).
[000418] В одном аспекте здесь представлена фармацевтическая композиция, включающая описанное здесь соединение (например, соединение Формулы (I-I), Формулы (I-II), Формулы (II-I), Формулы (II-II), Формулы (III-I), Формулы (III-II), Формулы (IV-I), Формулы (IV-II), Формулы (IV-III), Формулы (V-I), Формулы (V-II), или Формулы (V-III)), или фармацевтически приемлемую соль его, и фармацевтически приемлемый эксципиент. В определенных вариантах исполнения соединение согласно настоящему изобретению вносят в фармацевтическую композицию в эффективном количестве. В определенных вариантах исполнения соединение согласно настоящему изобретению вводят в терапевтически эффективном количестве. В определенных вариантах исполнения соединение согласно настоящему изобретению вводят в профилактически эффективном количестве.
[000419] Соединения согласно настоящему изобретению, как описанные выше, действуют, в определенных вариантах исполнения, как ГАМКА-модуляторы, например, воздействием на ГАМКА-рецептор позитивным или негативным образом. В качестве модуляторов возбудимости центральной нервной системы (ЦНС, CNS) при содействии их способности модулировать ГАМКА-рецептор, такие соединения предполагаются имеющими CNS-активность.
[000420] Так, в еще одном аспекте представлены способы лечения связанного с ЦНС заболевания у нуждающегося в этом субъекта, включающие введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. В определенных вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой нарушение сна, расстройство настроения, расстройство шизофренического спектра, судорожный синдром, нарушение памяти и/или познавательной способности, нарушение движений, изменение личности, расстройство аутистического спектра, боль, травматическое повреждение мозга, сосудистые болезни, связанные с наркотической зависимостью расстройства, и/или абстинентный синдром, шум в ушах, или эпилептический статус. В определенных вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой депрессию. В определенных вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой послеродовую депрессию. В определенных вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой большое депрессивное расстройство. В определенных вариантах исполнения большое депрессивное расстройство представляет собой большое депрессивное расстройство в умеренной форме. В определенных вариантах исполнения большое депрессивное расстройство представляет собой большое депрессивное расстройство в тяжелой форме. В определенных вариантах исполнения соединение вводят перорально, подкожно, внутривенно или внутримышечно. В определенных вариантах исполнения соединение вводят перорально. В определенных вариантах исполнения соединение вводят хронически. В определенных вариантах исполнения соединение вводят непрерывно, например, непрерывной внутривенной инфузией.
[000421] Как применяемый здесь, «эпизодический режим дозирования» представляет собой режим дозирования, в котором соединение описанной здесь Формулы или композицию, содержащую соединение описанной здесь Формулы, вводят субъекту в течение ограниченного периода времени в ответ на диагностирование заболевания или его симптома, например, диагноза или симптома депрессии, эпизода большого депрессивного расстройства, биполярной депрессии, беспокойства, или послеродовой депрессии. В некоторых вариантах исполнения большое депрессивное расстройство является умеренным большим депрессивным расстройством. В некоторых вариантах исполнения большое депрессивное расстройство является тяжелым большим депрессивным расстройством. В некоторых вариантах исполнения соединение составляют как индивидуальные дозировки, где каждая доза включает соединение описанной здесь Формулы и один или многие фармацевтически приемлемые эксципиенты. В некоторых вариантах исполнения эпизодический режим дозирования имеет продолжительность многих недель, например, около 8 недель. В отличие от хронического введения, как здесь определенного, эпизодическое дозирование соединения проводится на протяжении ограниченного периода времени, например, от около 2 недель до около 8 недель, в ответ на диагностирование заболевания, например, депрессии, или его симптома. В некоторых вариантах исполнения эпизодическое дозирование проводится один раз в день в течение многих недель, например, от около 2 недель до около 6 недель. В одном варианте исполнения эпизодическое дозирование имеет двухнедельную продолжительность. В некоторых вариантах исполнения субъекту прописывают более чем одно эпизодическое дозирование, например, два или более эпизодических дозирования на протяжении жизни субъекта.
[000422] Примерные соединения согласно изобретению могут быть синтезированы из следующих известных исходных материалов с использованием способов, известных квалифицированному специалисту в этой области технологии, или следуя определенным литературным источникам. В одном аспекте здесь представлена фармацевтически приемлемая соль описанного здесь соединения (например, соединения Формулы (I-I), Формулы (I-II), Формулы (II-I), Формулы (II-II), Формулы (III-I), Формулы (III-II), Формулы (IV-I), Формулы (IV-II), Формулы (IV-III), Формулы (V-I), Формулы (V-II), или Формулы (V-III)).
Альтернативные варианты осуществления изобретения
[000423] В одном альтернативном варианте осуществления описанные здесь соединения могут также включать один или многие изотопные заместители. Например, водород может представлять собой 2Н (D, или дейтерий) или 3Н (Т, или тритий), например, углерод может представлять собой 13С или 14С; например, кислород может быть 18О; например, азот может быть 15N, и тому подобно. В других вариантах исполнения конкретный изотоп (например, 3Н, 13С, 14С, 18О, или 15N) может присутствовать в количестве по меньшей мере 1%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 99%, или по меньшей мере 99,9% от общего изотопного состава элемента, который занимает заданное место в соединении.
Фармацевтические композиции
[000424] В одном аспекте здесь представлена фармацевтическая композиция, включающая описанное здесь соединение (например, соединение Формулы (I-I), Формулы (I-II), Формулы (II-I), Формулы (II-II), Формулы (III-I), Формулы (III-II), Формулы (IV-I), Формулы (IV-II), Формулы (IV-III), Формулы (V-I), Формулы (V-II), или Формулы (V-III)) или фармацевтически приемлемую соль его, и фармацевтически приемлемый эксципиент. В определенных вариантах исполнения соединение согласно настоящему изобретению вводят в фармацевтическую композицию в эффективном количестве. В определенных вариантах исполнения соединение согласно настоящему изобретению вводят в терапевтически эффективном количестве. В определенных вариантах исполнения соединение согласно настоящему изобретению вводят в профилактически эффективном количестве.
[000425] В определенных вариантах исполнения фармацевтическая композиция включает эффективное количество активного ингредиента. В определенных вариантах исполнения фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество активного ингредиента. В определенных вариантах исполнения фармацевтическая композиция включает профилактически эффективное количество активного ингредиента.
[000426] Представленная здесь фармацевтическая композиция может быть введена разнообразными путями, включающими, но без ограничения этим, пероральное (энтеральное) введение, парентеральное (путем инъекции) введение, ректальное введение, трансдермальное введение, интрадермальное введение, интратекальное введение, подкожное (SC) введение, внутривенное (IV) введение, внутримышечное (IM) введение и интраназальное введение.
[000427] Как правило, представленные здесь соединения вводят в эффективном количестве. Количество соединения, вводимое фактически, обычно будет определяться врачом с учетом релевантных обстоятельств, включая излечиваемое состояние, выбранный путь введения, фактическое вводимое соединение, возраст, вес и реакцию индивидуального пациента, серьезность симптомов у пациента, и тому подобные.
[000428] При использовании для предупреждения начала расстройства ЦНС, представленные здесь соединения будут вводиться субъекту, имеющему опасность развития состояния, типично по совету и под наблюдением врача при уровнях доз, описанных выше. Субъекты с опасностью развития определенного состояния, как правило, включают тех, кто имеет семейный анамнез состояния, или тех, у кого генетическим исследованием или скринингом идентифицирована особая подверженность к развитию состояния.
[000429] Представленные здесь фармацевтические композиции также могут вводиться длительно («хроническое введение»). Хроническое введение относится к введению соединения или его фармацевтической композиции в течение продолжительного периода времени, например, в течение 3 месяцев, 6 месяцев, 1 года, 2 лет, 3 лет, 5 лет и т.д., или может продолжаться неограниченно долго, например, всю остальную жизнь субъекта. В определенных вариантах исполнения предполагается, что хроническое введение обеспечивает постоянный уровень соединения в крови, например, в пределах терапевтического окна, в течение длительного периода времени.
[000430] Кроме того, представленные здесь фармацевтические композиции могут доставляться с использованием различных методов дозирования. Например, в определенных вариантах исполнения фармацевтическая композиция может даваться в виде болюса, например, для того, чтобы повысить концентрацию соединения в крови до эффективного уровня. Размещение болюсной дозы зависит от системных уровней активного ингредиента, желательных для организма, например, внутримышечная или подкожная болюсная доза обеспечивает возможность медленного высвобождения активного ингредиента, тогда как болюсная доставка непосредственно в вену (например, IV-вливанием) делает возможной значительно более быструю доставку, которая быстро повышает концентрацию активного ингредиента в крови до эффективного уровня. В других вариантах исполнения фармацевтическую композицию можно вводить непрерывной инфузией, например, внутривенно через капельницу, для обеспечения поддержания установившейся концентрации активного ингредиента в организме субъекта. Кроме того, в других дополнительных вариантах исполнения фармацевтическую композицию можно вводить сначала в виде болюсной дозы, а затем непрерывной инфузией.
[000431] Композициям для перорального введения может быть придана форма объемных жидких растворов или суспензий или массы порошка. Однако чаще композиции предоставляют в стандартных лекарственных формах для облегчения точного дозирования. Термин «стандартные лекарственные формы» относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве однократных дозировок для больных людей и других млекопитающих, где каждая единица содержит предварительно заданное количество активного материала, рассчитанное на получение желательного терапевтического действия, в сочетании с подходящим фармацевтическим эксципиентом. Типичные стандартные лекарственные формы включают предварительно наполненные жидкими композициями предварительно установленного объема ампулы или шприцы, или пилюли, таблетки, капсулы или подобные формы в случае твердых композиций. В таких композициях соединение обычно составляет меньший по содержанию компонент (от около 0,1 до около 50% по весу, или предпочтительно от около 1 до около 40% по весу), где остальное количество составляют различные носители или эксципиенты, и способствующие переработке вспомогательные вещества для формирования желательной лекарственной формы.
[000432] При пероральном приеме лекарственного средства характерными схемами являются от одной до пяти, в особенности, от двух до четырех, и обычно три пероральные дозы в сутки. При использовании таких схем приема каждая доза доставляет от около 0,01 до около 20 мг/кг представленного здесь соединения, где предпочтительные дозы доставляют в каждом случае от около 0,1 до около 10 мг/кг, и в особенности, от около 1 до около 5 мг/кг.
[000433] Трансдермальные дозы, как правило, выбираются для достижения подобных или меньших уровней в крови, чем уровни, достигаемые с использованием инъекций, как правило, в количестве, варьирующем от около 0,01 до около 20% по весу, предпочтительно от около 0,1 до около 20% по весу, предпочтительно от около 0,1 до около 10% по весу, и более предпочтительно от около 0,5 до около 15% по весу.
[000434] Уровни доз, вводимых инъекцией, варьируют от около 0,1 мг/кг/час до по меньшей мере 10 мг/кг/час, все в течение от около 1 часа до около 120 часов, и в особенности от 24 до 96 часов. Также для достижения адекватных установившихся уровней можно вводить предварительно нагружающий болюс от около 0,1 мг/кг до около 10 мг/кг или больше. Предполагается, что максимальная общая доза не превышает около 5 г/день для больного человека весом от 40 до 80 кг.
[000435] Жидкие формы, подходящие для перорального введения, могут включать подходящий водный или неводный носитель с буферами, суспендирующими и диспергирующими веществами, красителями, отдушками, и тому подобными. Твердые формы могут включать, например, любой из следующих ингредиентов или соединений подобной природы: связующий материал, такой как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, дезинтегратор, такой как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; смазочное средство, такое как стеарат магния; регулятор сыпучести (глидант), такой как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или вкусо-ароматическую добавку, такую как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновая отдушка.
[000436] Инъецируемые композиции обычно имеют основой стерильный физиологический раствор для инъекций или физиологический раствор с фосфатным буфером, или другие известные в технологии инъецируемые эксципиенты. Как и прежде, активное соединение в таких композициях типично является меньшим по содержанию компонентом, часто составляющим от около от 0,05 до 10% по весу, где остальное количество составляет инъецируемый эксципиент и тому подобные.
[000437] Трансдермальные композиции обычно составляют в виде мази или крема для местного применения, содержащих активный(-ные) ингредиент(-ты). При составлении в виде мази активные ингредиенты обычно будут объединены либо в парафиновой, либо в смешивающейся с водой основой мази. В альтернативном варианте, активные ингредиенты могут быть составлены в виде крема, например, крема с основой типа масло-в-воде. Такие трансдермальные препараты являются общеизвестными в технологии и, как правило, включают дополнительные ингредиенты для усиления проникновения в кожу или устойчивости активных ингредиентов или препарата. Все такие известные трансдермальные препараты и ингредиенты включены в область настоящего изобретения.
[000438] Представленные здесь соединения также могут быть введены с помощью трансдермального устройства. Соответственно этому, трансдермальное введение может быть выполнено с использованием пластыря или резервуара, или пористой мембраны или различных твердых матриц.
[000439] Вышеописанные компоненты для композиций, вводимых перорально, инъекцией или местным применением, являются только показательными. Другие материалы, а также методы обработки и тому подобные изложены в Части 8 издания Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17-ое издание, 1985, издательство Mack Publishing Company, Истон, Пенсильвания, которое включено здесь ссылкой.
[000440] Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть введены в формах с отсроченным высвобождением, или из систем доставки с пролонгированным высвобождением лекарственного средства. Описание типичных материалов для пролонгированного высвобождения можно найти в издании Remington’s Pharmaceutical Sciences.
[000441] Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемой образованной присоединением кислоты соли соединения согласно настоящему изобретению. Кислота, которая может быть использована для получения фармацевтически приемлемой соли, является такой, которая образует нетоксичную соль присоединения кислоты, то есть, соль, содержащую фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидроиодид, гидробромид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, ацетат, лактат, цитрат, тартрат, сукцинат, малеинат, фумарат, бензоат, пара-толуолсульфонат, и тому подобные.
[000442] В еще одном аспекте изобретение представляет фармацевтическую композицию, включающую соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент, например, композицию, пригодную для инъекции, такой как внутривенное (IV) введение.
[000443] Фармацевтически приемлемые эксципиенты включают любые и все разбавители или прочие жидкостные носители, диспергаторы или суспендирующие вспомогательные добавки, поверхностно-активные вещества, изотонические растворы, консерванты, смазочные средства, и тому подобные, насколько пригодные для конкретной желательной лекарственной формы, например, для инъекции. Общие соображения в отношении составления и/или получения агентов для фармацевтических композиций можно найти, например, в изданиях Remington's Pharmaceutical Sciences, шестнадцатое издание, E.W. Martin (Mack Publishing Co., Истон, Пенсильвания, 1980), и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21-ое издание (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).
[000444] Например, инъецируемые препараты, такие как стерильные водные суспензии для инъекций, могут быть составлены согласно известной технологиии с использованием пригодных диспергаторов и смачивателей, и суспендирующих добавок. Примерные эксципиенты, которые могут быть использованы, включают, но без ограничения этим, воду, стерильный физиологический раствор или содержащий фосфатный буфер физиологический раствор, или раствор Рингера.
[000445] В определенных вариантах исполнения фармацевтическая композиция дополнительно включает производное циклодекстрина. Наиболее распространенными циклодекстринами являются α-, β- и γ-циклодекстрины, состоящие из 6, 7 и 8 α-1,4-соединенных глюкозных звеньев, соответственно, необязательно включающие один или многие заместители на соединенных углеводных фрагментах, которые включают, но не ограничиваются этим, заместители, введенные метилированием, гидроксиалкилированием, ацилированием и введением простого сульфоалкилэфира. В определенных вариантах исполнения циклодекстрин представляет собой простой сульфоалкиловый эфир β-циклодекстрина, например, простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, также известный как CAPTISOL®. Смотри, например, Патент США 5,376,645. В определенных вариантах исполнения композиция включает гексапропил-β-циклодекстрин. В более конкретном варианте исполнения композиция включает гексапропил-β-циклодекстрин (10-50% в воде).
[000446] Инъецируемая композиция может быть стерилизована, например, фильтрацией через задерживающий бактерии фильтр, или введением стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной инъецируемой среде перед применением.
[000447] Как правило, представленные здесь соединения вводятся в эффективном количестве. Фактически вводимое количество соединения обычно будет определяться врачом с учетом соответственных обстоятельств, включая излечиваемое состояние, выбранный путь введения, фактическое вводимое соединение, возраст, вес и реакцию индивидуального пациента, серьезность симптомов у пациента, и тому подобные.
[000448] Композиции представлены в стандартных лекарственных формах для облегчения точного дозирования. Термин «стандартные лекарственные формы» относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве однократных дозировок для больных людей и других млекопитающих, где каждая единица содержит предварительно заданное количество активного материала, рассчитанное на получение желательного терапевтического действия, в сочетании с подходящим фармацевтическим эксципиентом. Типичные стандартные лекарственные формы включают предварительно наполненные жидкими композициями предварительно установленного объема ампулы или шприцы. В таких композициях соединение обычно составляет меньший по содержанию компонент (от около 0,1% до около 50% по весу, или предпочтительно от около 1% до около 40% по весу), где остальное количество составляют различные носители или эксципиенты, и способствующие переработке вспомогательные вещества для формирования желательной лекарственной формы.
[000449] Представленные здесь соединения могут быть введены как единственный активный агент, или они могут быть введены в комбинации с другими активными агентами. В одном аспекте настоящее изобретение представляет комбинацию соединения согласно настоящему изобретению и еще одного фармакологически активного агента. Введение в комбинации может производиться любым способом, очевидным для квалифицированных специалистов в этой области технологии, включающим, например, отдельное, последовательное, одновременное или попеременное введение.
[000450] Хотя описания представленных здесь фармацевтических композиций в принципе направлены на фармацевтические композиции, которые пригодны для введения людям, квалифицированному специалисту будет понятно, что такие композиции в целом пригодны для введения млекопитающим всех видов. Модификация фармацевтических композиций, пригодных для введения людям, чтобы сделать композиции пригодными для введения различным млекопитающим, является общеизвестной, и ветеринарный врач с обычной квалификацией может разработать и/или выполнить такую модификацию простым экспериментированием. Общие сведения в отношении составления и/или получения фармацевтических композиций можно найти, например, в издании Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21-ое издание, Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
[000451] В одном аспекте представлен набор, включающий композицию (например, твердую композицию), содержащую соединение Формулы (I-I), Формулы (I-II), Формулы (II-I), Формулы (II-II), Формулы (III-I), Формулы (III-II), Формулы (IV-I), Формулы (IV-II), Формулы (IV-III), Формулы (V-I), Формулы (V-II), или Формулы (V-III).
Способы применения и лечения
[000452] В одном аспекте описываемые здесь соединения, например, соединения Формулы (I-I) или Формулы (I-II), представляются применимыми в качестве терапевтических агентов для лечения связанного с ЦНС заболевания (например, нарушения сна, расстройства настроения, такого как депрессия, расстройства шизофренического спектра, судорожного синдрома, эпилептогенеза, нарушения памяти и/или познавательной способности, нарушения движений, изменения личности, расстройства аутистического спектра, боли, травматического повреждения мозга, сосудистых болезней, связанного с наркотической зависимостью расстройства, и/или абстинентного синдрома, или шума в ушах) у нуждающегося в этом субъекта (например, синдром Ретта, синдром хрупкой Х-хромосомы, или синдром Ангельмана). Примерные ЦНС-состояния, связанные с ГАМК-модуляцией, включают, но не ограничиваются этим, расстройства сна [например, бессонницу], расстройства настроения [например, депрессию (например, большое депрессивное расстройство (MDD)), дистимическое расстройство (например, легкую степень депрессии), биполярное расстройство (например, I и/или II), тревожные расстройства (например, генерализованное тревожное расстройство (GAD), социальное тревожное расстройство), стресс, посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), компульсивные расстройства (например, обсессивно-компульсивное расстройство (OCD))], расстройства шизофренического спектра [например, шизофрению, шизоаффективное расстройство], судорожные синдромы [например, эпилепсию (например, эпилептический статус (SE)), припадки], расстройства памяти и/или познавательной способности [например, расстройства внимания (например, гиперактивное расстройство с дефицитом внимания (ADHD)), деменцию (например, деменцию по типу Альцгеймера, деменцию с тельцами Леви, деменцию сосудистого типа], расстройства движения [например, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона], расстройства личности [например, антисоциальное расстройство личности, обсессивно-компульсивное расстройство личности], расстройства аутистического спектра (ASD) [например, аутизм, моногенные причины аутизма, такие как синаптопатические, например, синдром Ретта, синдром хрупкой Х-хромосомы, синдром Ангельмана], боль [например, невропатическую боль, болевые синдромы, связанные с травмой, острую боль, хроническую боль], травматическое повреждение головного мозга (TBI), сосудистые расстройства [например, удар, ишемию, пороки сосудов], связанные с наркотической зависимостью расстройства и/или абстинентный синдром [например, привычку к опиатам, кокаину и/или алкоголю] и шум в ушах.
[000453] В определенных вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой нарушение сна, расстройство настроения, расстройство шизофренического спектра, судорожный синдром, нарушение памяти и/или познавательной способности, нарушение движений, изменение личности, расстройство аутистического спектра, боль, травматическое повреждение мозга, сосудистые болезни, связанные с наркотической зависимостью расстройства, и/или абстинентный синдром, шум в ушах, или эпилептический статус. В определенных вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой депрессию. В определенных вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой послеродовую депрессию. В определенных вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой большое депрессивное расстройство. В определенных вариантах исполнения большое депрессивное расстройство представляет собой большое депрессивное расстройство в умеренной форме. В определенных вариантах исполнения большое депрессивное расстройство представляет собой большое депрессивное расстройство в тяжелой форме.
[000454] В одном аспекте представлен способ смягчения или предотвращения судорожной активности у субъекта, включающий введение нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах исполнения способ смягчает или предотвращает эпилептогенез.
[000455] В еще одном аспекте представлена комбинация соединения согласно настоящему изобретению и еще одного фармакологически активного агента. Представленные здесь соединения могут быть введены в виде единственного активного агента, или же они могут быть введены в комбинации с другими агентами. Введение в комбинации может производиться любым способом, очевидным для квалифицированных специалистов в этой области технологии, включающим, например, отдельное, последовательное, одновременное или попеременное введение.
[000456] В еще одном аспекте представлен способ лечения или профилактики возбудимости головного мозга у субъекта, чувствительного к состоянию, связанному с возбудимостью головного мозга, или страдающего от этого, включающему введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
[000457] В еще одном дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения стресса или тревоги у субъекта, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению, или композиции с ним.
[000458] В еще одном дополнительном аспекте представлен способ лечения или профилактики бессонницы у субъекта, включающий введение нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению, или композиции с ним.
[000459] В еще одном дополнительном аспекте представлен способ вызывания сна и поддержания по существу уровня REM-фазы сна, который обнаруживается при нормальном сне, где существенное возобновление бессонницы не вызывается, включающий введение эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
[000460] В еще одном дополнительном аспекте представлен способ лечения или профилактики предменструального синдрома (PMS) или послеродовой депрессии (PND) у субъекта, включающий введение нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
[000461] В еще одном дополнительном аспекте представлен способ лечения или профилактики расстройств настроения у субъекта, включающий введение нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. В определенных вариантах исполнения расстройство настроения представляет собой депрессию.
[000462] В еще одном дополнительном аспекте представлен способ улучшения познавательной способности или лечения расстройства памяти введением субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. В определенных вариантах исполнения расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера. В определенных вариантах исполнения расстройство представляет собой синдром Ретта.
[000463] В еще одном дополнительном аспекте представлен способ лечения расстройств внимания путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. В определенных вариантах исполнения расстройство внимания представляет собой ADHD.
[000464] В определенных вариантах исполнения соединение вводят субъекту хронически. В определенных вариантах исполнения соединение вводят субъекту перорально, подкожно, внутримышечно или внутривенно.
Нейроэндокринные заболевания и дисфункция
[000465] Здесь представлены способы, которые могут быть применены для лечения нейроэндокринных заболеваний и дисфункции. Как применяемые здесь, «нейроэндокринное заболевание» или «нейроэндокринная дисфункция» подразумевают различные состояния, обусловленные диспропорциями в продуцировании в организме гормонов, непосредственно связанных с мозгом. Нейроэндокринные заболевания включают взаимодействия между нервной системой и эндокринной системой. Поскольку гипоталамус и гипофиз представляют собой две области мозга, которые регулируют продуцирование гормонов, повреждение гипоталамуса или гипофиза, например, в случае черепно-мозговой травмы, может нарушать продуцирование гормонов и других нейроэндокринных функций мозга. В некоторых вариантах исполнения нейроэндокринное заболевание или дисфункция связаны с расстройством здоровья или состояния у женщин (например, описываемых здесь нарушений здоровья или состояния у женщин). В некоторых вариантах исполнения нейроэндокринное заболевание или дисфункция, связанные с нарушений здоровья или состояния у женщин, представляет собой синдром поликистозных яичников.
[000466] Симптомы нейроэндокринного заболевания включают, но без ограничения этим, поведенческие, эмоциональные и связанные со сном симптомы, связанные с репродуктивной функцией симптомы, и соматические симптомы, включающие, но без ограничения этим, усталость, плохую память, тревогу, депрессию, увеличение или потерю веса, эмоциональную неустойчивость, отсутствие концентрации, трудности с вниманием, снижение либидо, бесплодие, аменорею, снижение мышечной массы, увеличение жировой массы на животе, низкое кровяное давление, снижение частоты сердцебиения, выпадение волос, анемию, запор, непереносимость холода, и сухость кожи.
Нейродегенеративные заболевания и расстройства
[000467] Описываемые здесь способы могут быть применены для лечения нейродегенеративных заболеваний и расстройств. Термин «нейродегенеративное заболевание» включает заболевания и расстройства, которые связаны с прогрессирующей утратой структуры или функции нейронов, или с отмиранием нейронов. Нейродегенеративные заболевания и расстройства включают, но без ограничения этим, болезнь Альцгеймера (в том числе связанные с этим симптомы легкого, умеренного или тяжелого когнитивного нарушения); боковой амиотрофический склероз (ALS), повреждения вследствие гипоксии и ишемические повреждения; атаксию и конвульсии (в том числе для лечения и профилактики припадков, которые вызваны шизоаффективным заболеванием или лекарствами, использованными для лечения шизофрении); доброкачественную забывчивость; отек мозга; мозжечковую атаксию, в том числе синдром нейроакантоцитоза МакЛеода (MLS); закрытую черепно-мозговую травму; сому; контузионные травмы (например, травмы спинного мозга или повреждения головы); деменции, включающие мультиинфарктную деменцию и старческое слабоумие; затемнение сознания; синдром Дауна; вызванный лекарственными средствами или лечением паркинсонизм (такой как обусловленная нейролептиками острая акатизия, острая дистония, паркинсонизм или поздняя дискинезия, нейролептический злокачественный синдром, или вызванный лечением постуральный тремор); эпилепсию; синдром хрупкой Х-хромосомы; синдром Жилль де ла Туретта; травму головы; ухудшение и потерю слуха; болезнь Гентингтона; синдром Леннокса; вызванную леводопой дискинезию; олигофрению; расстройства движения, в том числе акинезии и акинетические (ригидные) синдромы (включая кальцификацию базальных ганглиев, кортикобазальную дегенерацию, мультисистемную атрофию, комплекс паркинсонизм-ALS деменция, болезнь Паркинсона, постэнцефалитный паркинсонизм и прогрессирующий надъядерный паралич); миотонические спазмы и расстройства, связанные с мышечной спастичностью, или слабость, включая хорею (такую как доброкачественная наследственная хорея, вызванная лекарственными средствами хорея, гемибаллизм, болезнь Гентингтона, нейроакантоцитоз, хорею Сиденгама и симптоматическую хорею), дискинезию (включая тики, такие как сложные тики, простые тики и симптоматические тики), миоклонус (включая генерализованный миоклонус и очаговую дистонию), тремор (такой как тремор в покое, ортостатический тремор и интенционный тремор) и дистонию (включая аксиальную дистонию, дистонические спазмы писателей, гемиплегическую дистонию, пароксизмальную дистонию и фокальную дистонию, такую как блефароспазм, оромандибулярная дистония и спастическая дистония и кривошея); повреждение нейронов, включая повреждение глаза, ретинопатию или дегенерацию желтого пятна; нейротоксическое повреждение, которое обусловлено мозговым инсультом, тромбоэмболическим инсультом, геморрагическим инсультом, церебральной ишемией, церебральным спазмом сосудов, гипогликемией, амнезией, гипоксией, аноксией, перинатальной асфиксией и остановкой сердца; болезнь Паркинсона; припадок; эпилептический статус; удар; шум в ушах; тубулярный склероз и вызванную вирусной инфекцией нейродегенерацию (например, вызванную синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом) и энцефалопатиями). Нейродегенеративные заболевания также включают, но не ограничиваются этим, нейротоксическое повреждение, которое следует за мозговым инсультом, тромбоэмболическим инсультом, геморрагическим инсультом, церебральной ишемией, церебральным спазмом сосудов, гипогликемией, амнезией, гипоксией, аноксией, перинатальной асфиксией и остановкой сердца. Способы лечения или профилактики нейродегенеративного заболевания также включают лечение или предупреждение утраты функции нейронов, характеризующей нейродегенеративное расстройство.
Расстройства настроения
[000468] Здесь также представлены способы лечения расстройства настроения, например, такого как клиническая депрессия, постнатальная депрессия или послеродовая депрессия, перинатальная депрессия, атипичная депрессия, меланхолическая депрессия, психотическая большая депрессия, кататоническая депрессия, сезонное аффективное расстройство, дистимия, двойная депрессия, депрессивное расстройство личности, рекуррентная депрессия, слабое депрессивное расстройство, биполярное расстройство или маниакально-депрессивное расстройство, депрессия, вызванная хроническими заболеваниями, не поддающаяся лечению депрессия, рефрактерная депрессия, суицидальность, суицидальные мысли, или суицидальное поведение. В некоторых вариантах исполнения описываемый здесь способ обеспечивает терапевтическое действие на субъекта, страдающего от депрессии (например, умеренной или тяжелой депрессии). В некоторых вариантах исполнения нарушение настроения связано с описанными здесь болезнью или расстройством (например, нейроэндокринными заболеваниями или расстройствами, нейродегенеративными заболеваниями или расстройствами (например, эпилепсией), нарушениями движения, тремором (например, болезнью Паркинсона), расстройствами здоровья или состояния у женщин).
[000469] Клиническая депрессия также известна как большая депрессия, большое депрессивное расстройство (MDD), тяжелая депрессия, униполярная депрессия, униполярное расстройство и рецидивирующая депрессия, и относится к психическому расстройству, характеризующемуся глубоким и устойчивым плохим настроением, которое сопровождается низкой самооценкой и утратой интереса или удовольствия от нормальной доставляющей удовольствие деятельности. Некоторые люди с клинической депрессией имеют тревожный сон, потерю веса, и обычно чувствуют себя возбужденными и раздраженными. Клиническая депрессия влияет как на чувства и мысли индивидуума, так и на поведение, и может привести к ряду эмоциональных и физических проблем. Индивидуумы с клинической депрессией могут иметь тревогу от повседневной деятельности и приобрести ощущение, что жизнь не стоит того, чтобы жить.
[000470] Периродовая депрессия относится к депрессии во время беременности. Симптомы включают раздражительность, плаксивость, ощущение беспокойства, проблемы со сном, сильное истощение (эмоциональное и/или физическое), изменения аппетита, рассеянность внимания, повышенное беспокойство и/или волнение, ощущение разобщения с ребенком и/или плодом, и потерю интереса к ранее доставляющей удовольствие деятельности.
[000471] Послеродовая депрессия (PND) также относится к периродовой депрессии (PPD), и относится к типу клинической депрессии, которая поражает женщин после родов. Симптомы могут включать уныние, усталость, изменения в сне и пищевых привычках, сниженном сексуальном желании, эпизоды плача, тревогу и раздражительность. В некоторых вариантах исполнения PND представляет собой не поддающуюся лечению депрессию (например, рефрактерную депрессию, как здесь описанную).
[000472] В некоторых вариантах исполнения субъект, имеющий PND, также испытывает депрессию, или симптом депрессии во время беременности. Эта депрессия здесь называется как перинатальная депрессия. В одном варианте исполнения субъект, испытывающий перинатальную депрессию, весьма рискует испытывать PND.
[000473] Атипичная депрессия (AD) характеризуется реактивностью настроения (например, парадоксальной ангедонией) и позитивностью, существенным приростом веса или повышенным аппетитом. Страдающие AD пациенты также могут иметь избыточный сон или сонливость (гиперсомнию), ощущение тяжести в конечностях и существенное социальное ухудшение как следствие гиперчувствительности к ощущаемому отторжению при межличностных отношениях.
[000474] Меланхоличная депрессия характеризуется утратой удовольствия (ангедонией) при большинстве или всех действиях, недостаточностью реакции на приятные стимулы, депрессивным настроением, более выраженным, чем при горе или потере, чрезмерной потерей веса, или чрезмерным чувством вины.
[000475] Психотическая большая депрессия (PMD), или психотическая депрессия, относится к большому депрессивному эпизоду, в частности, меланхолической природы, где индивидуум испытывает психотические симптомы, такие как бред и галлюцинации.
[000476] Кататоническая депрессия относится к большой депрессии, включающей нарушения двигательного поведения и другие симптомы. Индивидуум может стать немым и ступорозным и либо неподвижным, либо совершает бесцельные и странные движения.
[000477] Сезонное аффективное расстройство (SAD) относится к типу сезонной депрессии, при которой индивидуум имеет сезонные картины депрессивных эпизодов, приходящихся на осень или зиму.
[000478] Дистимия относится к состоянию, родственному униполярной депрессии, где очевидны одни и те же физические и познавательные проблемы. Они не являются тяжелыми, и проявляют тенденцию к длительной продолжительности (например, по меньшей мере 2 года).
[000479] Двойная депрессия относится к недостаточному депрессивному настроению (дистимии), которое длится по меньшей мере 2 года и перемежается периодами большой депрессии.
[000480] Депрессивное расстройство личности (DPD) относится к расстройству личности с депрессивными признаками.
[000481] Рецидивирующая кратковременная депрессия (RBD) относится к состоянию, при котором индивидуумы имеют депрессивные эпизоды примерно один раз в месяц, где каждый эпизод длится 2 недели или меньше, и обычно менее 2-3 дней.
[000482] Малое депрессивное расстройство, или малая депрессия, относится к депрессии, при которой по меньшей мере 2 симптома проявляются в течение 2 недель.
[000483] Биполярное расстройство, или маниакально-депрессивное расстройство, вызывает исключительные колебания настроения, которые включают эмоциональные взлеты (мания или гипомания) и падения (депрессия). Во время периодов мании индивидуум может ощущать или действовать анормально счастливо, энергично или раздраженно. Они часто принимают плохие решения, мало заботясь о последствиях. Обычно снижается потребность в сне. Во время периодов депрессии они могут быть плаксивыми, плохо контактировать визуально с другими и отрицательно смотреть на жизнь. Среди людей с таким расстройством является высокой опасность суицида, свыше 6% у людей старше 20 лет, в то время как причинение себе вреда происходит у 30-40%. Другие проблемы с психическим здоровьем, такие как тревожное расстройство и неправильное применение веществ, обычно ассоциируются с биполярным расстройством.
[000484] Депрессия, вызванная условиями хронического лечения, относится к депрессии, вызванной такими хроническими заболеваниями, как рак или хроническая боль, химиотерапия, хронический стресс.
[000485] Не поддающаяся лечению депрессия относится к состоянию, когда индивидуумы подвергаются лечению от депрессии, но симптомы не улучшаются. Например, антидепрессанты или советы психолога (психотерапия) не облегчают симптомы у индивидуумов с терапевтически резистентной депрессией. В некоторых случаях у индивидуумов с терапевтически резистентной депрессией симптомы улучшаются, но возвращаются. Рефрактерная депрессия имеет место у пациентов, страдающих от депрессии, которые резистентны к стандартному фармакологическому лечению, включающему трициклические антидепрессанты, ингибитор моноаминооксидазы (MAOI), ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), и двойной и тройной прием ингибиторов и/или анксиолитических лекарственных средств, а также к нефармакологическому лечению (например, психотерапии, электросудорожной терапии, стимуляции блуждающего нерва и/или транскраниальной магнитной стимуляции).
[000486] Послеоперационная депрессия относится к ощущению депрессии, которое возникает после хирургического вмешательства (например, в результате того, что пациент стоял на пороге смерти). Например, индивидуумы могут ощущать уныние или настойчиво возвращаться к подавленному настроению, испытывать потерю удовольствия или интереса к увлечениям и действиям, обычно привлекательным, или неотвязное ощущение никчемности или безнадежности.
[000487] Нарушение настроения, связанное с состояниями или расстройствами женского здоровья, имеет отношение к расстройствам настроения (например, депрессии), связанным (например, обусловленным) состоянием или ухудшением женского здоровья (например, как здесь описано).
[000488] Суицидальность, суицидальные мысли, суицидальное поведение относятся к склонности индивидуума совершить самоубийство. Суицидальные мысли касаются размышлений о самоубийстве или необычной увлеченности суицидом. Размах суицидального мышления широко варьирует от, например, быстропроходящих мыслей до пространных мыслей, подробного планирования, обыгрывания, незавершенных попыток. Симптомы включают разговоры о суициде, приобретение средств для совершения суицида, отказ от социального контакта, поглощение мыслями о смерти, ощущение захватывающей или безнадежной ситуации, возрастание употребления алкоголя или лекарственных средств, совершение опасных или самоубийственных поступков, прощальные разговоры с людьми, как будто бы они не увидятся снова.
[000489] Симптомы депрессии включают постоянные ощущения страха или печали, чувство беспомощности, безнадежности, пессимизма, никчемности, слабой энергии, беспокойства, плохого сна, бессонницы, раздраженности, усталости, двигательные проблемы, потерю интереса к приятной деятельности или увлечениям, потерю сосредоточенности, потерю энергии, низкую самооценку, отсутствие позитивных мыслей или планов, избыточную сонливость, переедание, потерю аппетита, инсонмию, причинение вреда себе, мысли о суициде, и попытки самоубийства. Наличие, тяжесть, частота и длительность симптомов могут изменяться от случая к случаю. Симптомы депрессии и их характер может выяснить врач или психолог (например, проверкой психического состояния).
[000490] В некоторых вариантах исполнения терапевтический эффект может быть определен мониторингом субъекта согласно известной шкале депрессии, например, шкале депрессии Гамильтона (HAM-D), улучшенной шкале общего клинического впечатления (CGI), и шкале Монтгомери-Асберга для оценки депрессии (MADRS). В некоторых вариантах исполнения терапевтический эффект может быть определен по снижению общего балла субъекта в шкале депрессии Гамильтона (HAM-D). Снижение общего балла согласно HAM-D может происходить в пределах 4, 3, 2, или 1 дня; или 96, 84, 72, 60, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или менее. Терапевтический эффект может быть оценен на протяжении заданного периода лечения. Например, терапевтический эффект может быть определен по снижению базовой линии общего балла HAM-D после введения описываемого здесь соединения, например, соединения Формулы (I-I), Формулы (I-II), Формулы (II-I), Формулы (II-II), Формулы (III-I), Формулы (III-II), Формулы (IV-I), Формулы (IV-II), Формулы (IV-III), Формулы (V-I), Формулы (V-II), или Формулы (V-III) (например, через 12, 24, или 48 часов после введения; или спустя 24, 48, 72, или 96 часов или более; или через 1 день, 2 дня, 14 дней, 21 день, или 28 дней; или через 1 неделю, 2 недели, 3 недели, или 4 недели; или спустя 1 месяц, 2 месяца, 6 месяцев, или 10 месяцев; или через 1 год, 2 года, или на протяжении жизни).
[000491] В некоторых вариантах исполнения субъект имеет слабое депрессивное расстройство, например, слабое большое депрессивное расстройство. В некоторых вариантах исполнения субъект имеет умеренное депрессивное расстройство, например, умеренное большое депрессивное расстройство. В некоторых вариантах исполнения субъект имеет тяжелое депрессивное расстройство, например, тяжелое большое депрессивное расстройство. В некоторых вариантах исполнения субъект имеет очень тяжелое депрессивное расстройство, например, очень тяжелое большое депрессивное расстройство. В некоторых вариантах исполнения базовая линия общего балла HAM-D субъекта (то есть, до лечения описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-I), Формулы (I-II), Формулы (II-I), Формулы (II-II), Формулы (III-I), Формулы (III-II), Формулы (IV-I), Формулы (IV-II), Формулы (IV-III), Формулы (V-I), Формулы (V-II), или Формулы (V-III)), составляет по меньшей мере 24. В некоторых вариантах исполнения базовая линия общего балла HAM-D субъекта составляет по меньшей мере 18. В некоторых вариантах исполнения базовая линия общего балла HAM-D субъекта составляет между 14 и 18 включительно. В некоторых вариантах исполнения базовая линия общего балла HAM-D субъекта составляет между 19 и 22 включительно. В некоторых вариантах исполнения базовая линия общего балла HAM-D субъекта до лечения описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-I), Формулы (I-II), Формулы (II-I), Формулы (II-II), Формулы (III-I), Формулы (III-II), Формулы (IV-I), Формулы (IV-II), Формулы (IV-III), Формулы (V-I), Формулы (V-II), или Формулы (V-III)), составляет величину, превышающую или равную 23. В некоторых вариантах исполнения базовый балл составляет по меньшей мере 10, 15 или 20. В некоторых вариантах исполнения общий балл HAM-D субъекта после лечения описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-I), Формулы (I-II), Формулы (II-I), Формулы (II-II), Формулы (III-I), Формулы (III-II), Формулы (IV-I), Формулы (IV-II), Формулы (IV-III), Формулы (V-I), Формулы (V-II), или Формулы (V-III)), составляет от около 0 до 10 (например, менее 10; от 0 до 10, от 0 до 6, от 0 до 4, от 0 до 3, от 0 до 2, или 1,8). В некоторых вариантах исполнения общий балл HAM-D субъекта после лечения описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-I), Формулы (I-II), Формулы (II-I), Формулы (II-II), Формулы (III-I), Формулы (III-II), Формулы (IV-I), Формулы (IV-II), Формулы (IV-III), Формулы (V-I), Формулы (V-II), или Формулы (V-III)), составляет менее 10, 7, 5 или 3. В некоторых вариантах исполнения снижение общего балла HAM-D от базового балла от около 20 до 30 (например, от 22 до 28, от 23 до 27, от 24 до 27, от 25 до 27, от 26 до 27) до общего балла HAM-D составляет от около 0 до 10 (например, менее 10; от 0 до 10, от 0 до 6, от 0 до 4, от 0 до 3, от 0 до 2, или 1,8) после лечения описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-I), Формулы (I-II), Формулы (II-I), Формулы (II-II), Формулы (III-I), Формулы (III-II), Формулы (IV-I), Формулы (IV-II), Формулы (IV-III), Формулы (V-I), Формулы (V-II), или Формулы (V-III). В некоторых вариантах исполнения снижение базовой линии общего балла HAM-D после лечения описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-I), Формулы (I-II), Формулы (II-I), Формулы (II-II), Формулы (III-I), Формулы (III-II), Формулы (IV-I), Формулы (IV-II), Формулы (IV-III), Формулы (V-I), Формулы (V-II), или Формулы (V-III), составляет 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, 10-, 25-, 40-, 50-, или 100-кратную величину). В некоторых вариантах исполнения процентное снижение базовой линии общего балла HAM-D после лечения описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-I), Формулы (I-II), Формулы (II-I), Формулы (II-II), Формулы (III-I), Формулы (III-II), Формулы (IV-I), Формулы (IV-II), Формулы (IV-III), Формулы (V-I), Формулы (V-II), или Формулы (V-III), составляет по меньшей мере 50% (например, 60%, 70%, 80%, или 90%). В некоторых вариантах исполнения терапевтический эффект, измеренный по снижению общего балла HAM-D после лечения описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-I), Формулы (I-II), Формулы (II-I), Формулы (II-II), Формулы (III-I), Формулы (III-II), Формулы (IV-I), Формулы (IV-II), Формулы (IV-III), Формулы (V-I), Формулы (V-II), или Формулы (V-III), относительно базовой линии общего балла HAM-D (например, через 12, 24, 48 часов после введения; или спустя 24, 48, 72, 96 часов или более; или через 1 день, 2 дня, 14 дней, или более) составляет по меньшей мере 10, 15, или 20 пунктов.
[000492] В некоторых вариантах исполнения способ лечения депрессивного расстройства, например, большого депрессивного расстройства, обеспечивает терапевтический эффект (например, по измерению оценки депрессии по шкале Гамильтона (HAM-D) в пределах 14, 10, 4, 3, 2, или 1 дня, или 24, 20, 16, 12, 10, или 8 часов или менее. В некоторых вариантах исполнения способ лечения депрессивного расстройства, например, большого депрессивного расстройства, обеспечивает терапевтический эффект (например, определенный по статистически значительному снижению общего балла HAM-D) в пределах первого или второго дня лечения описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-I), Формулы (I-II), Формулы (II-I), Формулы (II-II), Формулы (III-I), Формулы (III-II), Формулы (IV-I), Формулы (IV-II), Формулы (IV-III), Формулы (V-I), Формулы (V-II), или Формулы (V-III). В некоторых вариантах исполнения способ лечения депрессивного расстройства, например, большого депрессивного расстройства, обеспечивает терапевтический эффект (например, определенный по статистически значительному снижению общего балла HAM-D) в пределах периода, меньшего или равного 14 дням с начала лечения описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-I), Формулы (I-II), Формулы (II-I), Формулы (II-II), Формулы (III-I), Формулы (III-II), Формулы (IV-I), Формулы (IV-II), Формулы (IV-III), Формулы (V-I), Формулы (V-II), или Формулы (V-III). В некоторых вариантах исполнения способ лечения депрессивного расстройства, например, большого депрессивного расстройства, обеспечивает терапевтический эффект (например, определенный по статистически значительному снижению общего балла HAM-D) в пределах периода, меньшего или равного 21 дню с начала лечения описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-I), Формулы (I-II), Формулы (II-I), Формулы (II-II), Формулы (III-I), Формулы (III-II), Формулы (IV-I), Формулы (IV-II), Формулы (IV-III), Формулы (V-I), Формулы (V-II), или Формулы (V-III). В некоторых вариантах исполнения способ лечения депрессивного расстройства, например, большого депрессивного расстройства, обеспечивает терапевтический эффект (например, определенный по статистически значительному снижению общего балла HAM-D) в пределах периода, меньшего или равного 28 дней с начала лечения описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-I), Формулы (I-II), Формулы (II-I), Формулы (II-II), Формулы (III-I), Формулы (III-II), Формулы (IV-I), Формулы (IV-II), Формулы (IV-III), Формулы (V-I), Формулы (V-II), или Формулы (V-III). В некоторых вариантах исполнения терапевтический эффект проявляется как снижение от базовой линии общего балла HAM-D после лечения описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-I), Формулы (I-II), Формулы (II-I), Формулы (II-II), Формулы (III-I), Формулы (III-II), Формулы (IV-I), Формулы (IV-II), Формулы (IV-III), Формулы (V-I), Формулы (V-II), или Формулы (V-III) (например, лечения описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-I), Формулы (I-II), Формулы (II-I), Формулы (II-II), Формулы (III-I), Формулы (III-II), Формулы (IV-I), Формулы (IV-II), Формулы (IV-III), Формулы (V-I), Формулы (V-II), или Формулы (V-III) один раз в день в течение 14 дней. В некоторых вариантах исполнения общий балл HAM-D субъекта перед лечением описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-I), Формулы (I-II), Формулы (II-I), Формулы (II-II), Формулы (III-I), Формулы (III-II), Формулы (IV-I), Формулы (IV-II), Формулы (IV-III), Формулы (V-I), Формулы (V-II), или Формулы (V-III) составляет по меньшей мере 24. В некоторых вариантах исполнения общий балл HAM-D субъекта перед лечением описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-I), Формулы (I-II), Формулы (II-I), Формулы (II-II), Формулы (III-I), Формулы (III-II), Формулы (IV-I), Формулы (IV-II), Формулы (IV-III), Формулы (V-I), Формулы (V-II), или Формулы (V-III) составляет по меньшей мере 18. В некоторых вариантах исполнения общий балл HAM-D субъекта перед лечением описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-I), Формулы (I-II), Формулы (II-I), Формулы (II-II), Формулы (III-I), Формулы (III-II), Формулы (IV-I), Формулы (IV-II), Формулы (IV-III), Формулы (V-I), Формулы (V-II), или Формулы (V-III), составляет между 14 и 18 включительно. В некоторых вариантах исполнения снижение общего балла HAM-D после лечения субъекта описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-I), Формулы (I-II), Формулы (II-I), Формулы (II-II), Формулы (III-I), Формулы (III-II), Формулы (IV-I), Формулы (IV-II), Формулы (IV-III), Формулы (V-I), Формулы (V-II), или Формулы (V-III), относительно базовой линии общего балла HAM-D составляет по меньшей мере 10. В некоторых вариантах исполнения снижение общего балла HAM-D после лечения субъекта описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-I), Формулы (I-II), Формулы (II-I), Формулы (II-II), Формулы (III-I), Формулы (III-II), Формулы (IV-I), Формулы (IV-II), Формулы (IV-III), Формулы (V-I), Формулы (V-II), или Формулы (V-III), относительно базовой линии общего балла HAM-D составляет по меньшей мере 15 (например, по меньшей мере 17). В некоторых вариантах исполнения общий балл HAM-D, связанный с лечением субъекта описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-I), Формулы (I-II), Формулы (II-I), Формулы (II-II), Формулы (III-I), Формулы (III-II), Формулы (IV-I), Формулы (IV-II), Формулы (IV-III), Формулы (V-I), Формулы (V-II), или Формулы (V-III), составляет не более, чем число в диапазоне от 6 до 8. В некоторых вариантах исполнения общий балл HAM-D, связанный с лечением субъекта описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-I), Формулы (I-II), Формулы (II-I), Формулы (II-II), Формулы (III-I), Формулы (III-II), Формулы (IV-I), Формулы (IV-II), Формулы (IV-III), Формулы (V-I), Формулы (V-II), или Формулы (V-III), составляет не более 7.
[000493] В некоторых вариантах исполнения способ обеспечивает терапевтический эффект (например, измеренный по снижению показателя в улучшенной шкале общего клинического впечатления (CGI) в пределах 14, 10, 4, 3, 2, или 1 дня, или 24, 20, 16, 12, 10, или 8 часов или менее. В некоторых вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой депрессивное расстройство, например, большое депрессивное расстройство. В некоторых вариантах исполнения способ лечения депрессивного расстройства, например, большого депрессивного расстройства, обеспечивает терапевтический эффект в пределах второго дня периода лечения. В некоторых вариантах исполнения терапевтический эффект проявляется в снижении базовой линии балла CGI в конце периода лечения (например, через 14 дней после введения).
[000494] В некоторых вариантах исполнения способ обеспечивает терапевтический эффект (например, измеренный по снижению показателя в шкале Монтгомери-Асберга для оценки депрессии (MADRS) в пределах 14, 10, 4, 3, 2, или 1 дня, или 24, 20, 16, 12, 10, или 8 часов или менее. В некоторых вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой депрессивное расстройство, например, большое депрессивное расстройство. В некоторых вариантах исполнения способ лечения депрессивного расстройства, например, большого депрессивного расстройства, обеспечивает терапевтический эффект в пределах второго дня периода лечения. В некоторых вариантах исполнения терапевтический эффект проявляется в снижении базовой линии балла MADRS в конце периода лечения (например, через 14 дней после введения).
[000495] Терапевтический эффект в отношении большого депрессивного расстройства может быть определен по проявляемому субъектом снижению балла в шкале Монтгомери-Асберга для оценки депрессии (MADRS). Например, балл MADRS может быть снижен в пределах 4, 3, 2, или 1 дня; или 96, 84, 72, 60, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или менее. Шкала Монтгомери-Асберга для оценки депрессии (MADRS) представляет собой диагностический опросник из десяти пунктов (относительно очевидного уныния, выраженного уныния, внутреннего разлада, сокращенного сна, пониженного аппетита, проблем с концентрацией внимания, апатии, неспособности чувствовать, пессимистических мыслей, и суицидальных мыслей), который врачи применяют для измерения серьезности депрессивных эпизодов у пациентов с расстройствами настроения.
[000496] В некоторых вариантах исполнения способ обеспечивает терапевтический эффект (например, измерением по Эдинбургской шкале послеродовой депрессии (EPDS)) в пределах 4, 3, 2, или 1 дня; 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или менее. В некоторых вариантах исполнения терапевтический эффект проявляется в улучшении, измеренном согласно EPDS.
[000497] В некоторых вариантах исполнения способ обеспечивает терапевтический эффект (например, измерением по опроснику Генерализованного тревожного расстройства из 7 пунктов (GAD-7)) в пределах 4, 3, 2, 1 дня; 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или менее.
Тревожные расстройства
[000498] Здесь представлены способ лечения тревожных расстройств (например, генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, фобия, посттравматическое стрессовое расстройство). Тревожное расстройство представляет собой общий термин, охватывающий несколько различных форм аномального и патологического страха и тревоги. Современные врачебные диагностические критерии распознают широкий круг тревожных расстройств.
[000499] Генерализованное тревожное расстройство представляет собой распространенное хроническое расстройство, характеризующееся продолжительной тревогой, которая не сосредоточена на каком-либо одном объекте или ситуации. Лица, страдающие от генерализованной тревоги, испытывают неспецифический упорный страх и беспокойство и становятся чрезмерно обеспокоенными повседневными вещами. Генерализованное тревожное расстройство является наиболее распространенным тревожным расстройством, поражающим пожилых людей.
[000500] При паническом расстройстве человек страдает от кратковременных приступов интенсивного ужаса и мрачного предчувствия, часто отмечаемых дрожью, ознобом, замешательством, головокружением, тошнотой, затрудненным дыханием. Такие панические приступы определяются Американской психологической ассоциацией (APA) как страх или дискомфорт, который внезапно появляется и достигает максимума менее чем за десять минут, может продолжаться в течение нескольких часов, и может запускаться стрессом, страхом или спокойным упражнением, хотя конкретная причина не всегда видна. В дополнение к повторяющимся неожиданным паническим приступам, диагноз панического расстройства также требует, чтобы указанные приступы имели хронические последствия: либо беспокойство в связи с возможными приступами, упорный страх перед будущими приступами, либо существенные изменения в поведении, связанные с приступами. Соответственно этому люди, страдающие от панического расстройства, испытывают симптомы даже вне специфических панических эпизодов. Часто страдающие от паники замечают обычные изменения сердечных сокращений, что приводит их к мысли, что с их сердцем что-то не так, или они задумываются о другом паническом приступе. В некоторых случаях во время панических приступов имеет место повышенная осведомленность (гипервигильность) о функционировании организма, где любое ощущаемое физиологическое изменение интерпретируется как возможная угрожающая жизни болезнь (то есть, крайняя ипохондрия).
[000501] Обсессивно-компульсивное расстройство представляет собой тип тревожного расстройства, характеризующийся главным образом повторяющимися обсессиями (дистрессивные, упорные и навязчивые мысли и образы) и компульсивными побуждениями (побуждения к выполнению специфических действий или ритуалов). Картина мышления при OCD может иметь сходство с суевериями, постольку она включает веру в причинно-следственную взаимосвязь, где в действительности она не существует. Часто процесс полностью нелогичен; например, компульсивное побуждение к ходьбе в определенном режиме может быть использовано для облегчения обсессии приближающейся беды. И во многих случаях компульсивное побуждение совершенно необъяснимо, просто побудительный мотив к завершению ритуала, спровоцированный нервозностью. В меньшинстве случаев страдающие от OCD могут испытывать только обсессии без явных компульсивных побуждений; значительно меньшее число больных испытывает только компульсивные побуждения.
[000502] Отдельной самой большой категорией тревожных расстройств является фобия, которая включает все случаи, в которых страх и тревога провоцируются определенным стимулом или ситуацией. Страдающие от этого типично предчувствуют ужасные последствия от столкновения с объектом их страха, который может представлять собой что угодно от животного до расположения к жидкости организма.
[000503] Посттравматическое стрессовое расстройство, или PTSD, представляет собой тревожное расстройство, которое является результатом перенесенной травмы. Посттравматический стресс может являться результатом экстремальной ситуации, такой как драка, изнасилование, ситуации с взятием заложников, или даже серьезный несчастный случай. Он также может быть результатом длительного (хронического) воздействия тяжелого стрессора, например, как у солдат, которые пережили отдельные сражения, но не могут справиться с непрерывной битвой. Обычные симптомы включают яркие воспоминания о прошедшем, реакции избегания или депрессию.
Расстройства здоровья у женщин
[000504] Здесь представлены способ лечения состояний или расстройств, имеющих отношение к здоровью женщин. Состояния или расстройства, имеющие отношение к здоровью женщин, включают, но без ограничения этим, гинекологическое здоровье и расстройства (например, предменструальный синдром (PMS), предменструальное дисфорическое расстройство (PMDD), проблемы беременности (например, выкидыш, аборт), бесплодие, и родственные расстройства (например, синдром поликистозных яичников (PCOS)), другие расстройства и состояния, и проблемы, связанные с общим здоровьем и самочувствием женщины (например, менопауза).
[000505] Гинекологическое здоровье и расстройства, которые волнуют женщину, включают менструацию и нерегулярности менструального цикла; здоровье мочевых путей, в том числе недержание мочи и расстройства тазового дна; и такие расстройства, как бактериальный вагиноз, вагинит, фибромы матки, и вульводиния.
[000506] Предменструальный синдром (PMS) имеет отношение к физическим и эмоциональным симптомам, которые возникают за одну-две недели до менструального цикла. Симптомы варьируют, но могут включать кровотечение, колебания настроения, припухлые молочные железы, чувство голода, усталость, раздражительность, угри, и депрессию.
[000507] Предменструальное дисфорическое расстройство (PMDD) представляет собой тяжелую форму PMS. Симптомы PMDD подобны PMS, но более серьезны, и могут мешать работе, социальной активности и взаимоотношениям. Симптомы PMDD включают колебания настроения, депрессивное настроение или ощущение безнадежности, гневливость, повышенную межличностную конфликтность, напряженное состояние и тревожность, раздражительность, ощущение контроля над собой или подавления, проблемы со сном, физические проблемы (например, вздутие, болезненность молочных желез, припухлость, головные боли, суставная или мышечная боль).
[000508] Проблемы беременности включают наблюдение перед зачатием и дородовый уход, невынашивание беременности (выкидыш и мертвый плод), преждевременные схватки и преждевременные роды, синдром внезапной смерти младенца (SIDS), кормление грудью, и родовые травмы.
[000509] Выкидыш имеет отношение к беременности, которая самопроизвольно заканчивается в пределах первых 20 недель вынашивания.
[000510] Аборт имеет отношение к преднамеренному прерыванию беременности, которое может быть выполнено в течение первых 28 недель вынашивания.
[000511] Бесплодие и родственные расстройства включают фибромы матки, синдром поликистозных яичников, эндометриоз и первичная недостаточность яичников.
[000512] Синдром поликистозных яичников (PCOS) имеет отношение к расстройствам эндокринной системы среди женщин репродуктивного возраста. PCOS представляет собой комплекс симптомов, обусловленных повышенным уровнем мужских гормонов у женщин. У большинства женщин с PCOS растут многочисленные мелкие кисты на их яичниках. Симптомы PCOS включают нерегулярные или отсутствующие менструальные циклы, обильные менструации, чрезмерный рост волос на теле и лице, угри, тазовые боли, невозможности забеременеть, и лоскуты толстой, темной, бархатистой кожи. PCOS может быть связан с состояниями, включающими диабет 2 типа, ожирение, синдром остановок дыхания во сне, сердечные болезни, расстройства настроения, и рак эндометрия.
[000513] Другие расстройства и состояния, которые касаются только женщин, включают синдром Тернера, синдром Ретта, и раковые заболевания яичников и шейки матки.
[000514] Проблемы, связанные с общим здоровьем и самочувствием женщины включают насилие в отношении женщин, женщин с инвалидностью и их уникальными проблемами, остеопороз и здоровье костей, и менопаузу.
[000515] Менопауза имеет отношение к 12 месяцам после последнего менструального периода женщины, и означает конец менструальных циклов. Менопауза обычно происходит у женщин в возрасте от 40 до 50 лет. Физические симптомы, такие как приливы жара, и эмоциональные симптомы менопаузы могут нарушать сон, снижать энергию, провоцировать беспокойство или ощущения печали или потери. Менопауза включает натуральную менопаузу и хирургическую менопаузу, которая представляет собой тип индуцированной менопаузы вследствие такого события, как операция (например, удаление матки, удаление яичника, рак). Она вызывается, когда яичники серьезно повреждены, например, радиацией, химиотерапией, или другими лечебными воздействиями.
Эпилепсия
[000516] Соединение Формулы (I-I) или Формулы (I-II), или фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтически приемлемая композиция его, может быть использовано в описанном здесь способе, например, в лечении описанных здесь расстройств, таких как эпилепсия, эпилептический статус или эпилептический припадок.
[000517] Эпилепсия является расстройством головного мозга, характеризующимся повторяющимися припадками в неустановленное время. Типы эпилепсии могут включать, но без ограничения этим, генерализованную эпилепсию, например, абсансную эпилепсию у детей, юношескую миоклоническую эпилепсию, эпилепсию с большими приступами при пробуждении, синдром Веста, синдром Леннокса-Гасто, парциальную эпилепсию, например, височную эпилепсию, лобную эпилепсию, доброкачественную фокальную эпилепсию детского возраста.
Эпилептогенез
[000518] Описанные здесь соединения и способы могут быть применены для лечения или профилактики эпилептогенеза. Эпилептогенез представляет собой постепенный процесс, при котором в нормальном мозгу развивается эпилепсия (хроническое состояние, в котором возникают эпилептические припадки). Эпилептогенез обусловливается нейрональным повреждением, вызванным начальным проявлением инсульта (например, эпилептический статус).
Эпилептический статус (SE)
[000519] Эпилептический статус (SE) может включать, например, судорожный эпилептический статус, например, ранний эпилептический статус, установившийся эпилептический статус, рефрактерный эпилептический статус, суперрефрактерный эпилептический статус; бессудорожный эпилептический статус, например, генерализованный эпилептический статус, сложный парциальный эпилептический статус; генерализованные периодические эпилептиформные разряды и периодические латерализованные эпилептиформные разряды. Судорожный эпилептический статус характеризуется наличием судорожных эпилептических припадков и может включать ранний эпилептический статус, установившийся эпилептический статус, рефрактерный эпилептический статус, суперрефрактерный эпилептический статус. Ранний эпилептический статус лечат терапией первой линии. Установившийся эпилептический статус характеризуется эпилептическими припадками, которые остаются, несмотря на лечение терапией первой линии, и назначается терапия второй линии. Рефрактерный эпилептический статус характеризуется эпилептическими припадками, которые остаются, несмотря на лечение терапией первой линии и второй линии, и обычно назначаются общие анестетики. Суперрефрактерный эпилептический статус характеризуется эпилептическими припадками, которые остаются, несмотря на лечение терапией первой линии, терапией второй линии и общими анестетиками, в течение 24 часов или дольше.
[000520] Бессудорожный эпилептический статус может включать, например, фокальный бессудорожный эпилептический статус, например, сложный парциальный эпилептический статус; простой парциальный бессудорожный эпилептический статус, едва различимый бессудорожный эпилептический статус; генерализованный бессудорожный эпилептический статус, например, поздний абсансный бессудорожный эпилептический статус, атипичный абсансный бессудорожный эпилептический статус или типичный абсансный бессудорожный эпилептический статус.
[000521] Соединение Формулы (I-I) или Формулы (I-II), или фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтически приемлемая композиция его, может быть также введено как профилактическое средство субъекту, имеющему расстройство ЦНС, например, травматическое повреждение головного мозга, эпилептический статус, например, судорожный эпилептический статус, например, ранний эпилептический статус, установившийся эпилептический статус, рефрактерный эпилептический статус, суперрефрактерный эпилептический статус; бессудорожный эпилептический статус, например, генерализованный бессудорожный эпилептический статус, например, сложный частичный эпилептический статус; генерализованные периодические эпилептиформные разряды и периодические летерализованные эпилептиформные разряды, до начала приступа.
Эпилептический припадок
[000522] Припадок представляет собой физические проявления или изменения в поведении, которые происходят после эпизода аномальной электрической активности в головном мозгу. Термин «припадок» часто используют взаимозаменяемо с термином «судорога». Судороги представляют собой состояние, когда тело человека сотрясается быстро и неконтролируемо. Во время судорог мышцы человека многократно сокращаются и расслабляются.
[000523] На основании типа поведения и активности головного мозга, припадки делятся на две больших категории: генерализованные и частичные (также называемые локальными или фокальными). Классификация типа припадка помогает врачам диагностировать, имеет ли пациент эпилепсию или не имеет.
[000524] Генерализованные припадки инициируются электрическими импульсами из всей площади всего головного мозга, в то время как частичные припадки инициируются (по меньшей мере изначально) электрическими импульсами в относительно небольшой части головного мозга. Часть головного мозга, генерирующую припадки, иногда называют фокусом.
[000525] Существуют шесть типов генерализованных припадков. Наиболее частым и драматическим, и, следовательно, наиболее общеизвестным, является генерализованная судорога, также называемая большим судорожным припадком. При таком типе припадка пациент теряет сознание и обычно падает. За потерей сознания следует генерализованное окоченение тела (называемое «тонической» фазой припадка) в течение 30-60 секунд, затем резкое вздрагивание («клоническая» фаза) в течение 30-60 секунд, после чего пациент впадает в глубокий сон («постиктальная», или послеприпадочная фаза). Во время больших припадков могут иметь место повреждения и травмы, такие как прикусывание языка и недержание мочи.
[000526] Абсансные припадки вызывают кратковременную потерю сознания (всего несколько секунд) с немногими симптомами или без них. Пациент, чаще всего ребенок, обычно прерывает деятельность и становится безучастным. Такие припадки начинаются и заканчиваются внезапно и могут происходить несколько раз в день. Пациенты обычно не сознают, что у них происходит припадок, за исключением того, что они могут осознавать «потерю времени».
[000527] Миоклонические припадки заключаются в спорадических подергиваниях, обычно по обеим сторонам тела. Пациенты иногда описывают подергивания как электрические удары. Такие припадки, когда сильные, могут привести к падению или непреднамеренному бросанию предметов.
[000528] Клонические припадки являются повторяющимися ритмическими вздрагиваниями, которые затрагивают обе стороны тела в одно и то же время.
[000529] Тонические припадки характеризуются ригидностью мышц.
[000530] Атонические припадки заключаются во внезапной и общей потере тонуса мышц, особенно рук и ног, которая часто приводит к падению.
[000531] Описанные здесь припадки могут включать эпилептические припадки; острые повторяющиеся припадки; кластерные припадки; непрерывные припадки; упорные припадки; пролонгированные припадки; рецидивирующие припадки; припадки эпилептического статуса, например, рефрактерного судорожного эпилептического статуса, припадки бессудорожного эпилептического статуса; рефрактерные припадки; миоклонические припадки; тонические припадки; тонико-клонические припадки; сложные частичные припадки; вторичные генерализованные припадки; атипичные абсансные припадки; абсансные припадки; атонические припадки; доброкачественные роландические припадки; фебрильные припадки; эмоциональные припадки; фокальные припадки; геластические припадки; генерализованные начальные припадки; инфантильные спазмы; джексоновские припадки; выраженные двусторонние миоклонические припадки; мультифокальные припадки; неонатальные начальные припадки; ночные припадки; затылочные припадки; посттравматические припадки; едва различимые припадки; припадки Сильвана; визуальные рефлекторные припадки или припадки отдергивания. В некоторых вариантах исполнения припадок представляет собой генерализованный начальный припадок, связанный с синдромом Драве, синдромом Леннокса-Гасто, туберозным склерозным комплексом, синдромом Ретта, или женской детской эпилепсией, вызванной мутацией гена PCDH19.
Нарушение движения
[000532] Здесь также описаны способы лечения нарушения движения. Как применяемые здесь, «нарушения движения» относятся к разнообразным заболеваниям и расстройствам, которые связаны с гиперкинетическими нарушениями движения и родственными аномалиями в мышечном контроле. Примерные нарушения движения включают, но без ограничения этим, болезнь Паркинсона и паркинсонизм (определяемый, в частности, по замедленности движений (брадикинезии)), дистонию, хорею и болезнь Хантингтона, атаксию, тремор (например, идиопатическое дрожание), миоклонус и вздрагивание, тики и синдром Туретта, синдром беспокойных ног, синдром мышечной скованности, и нарушения походки.
Тремор
[000533] Описываемые здесь способы могут быть применены для лечения тремора, например, соединения Формулы (I-I) или Формулы (I-II) могут быть использованы для лечения мозжечкового дрожания или динамического тремора, дистонического тремора, эссенциального тремора, ортостатического тремора, паркинсонического тремора, физиологического тремора, психогенного тремора, или рубрального тремора. Тремор включает наследственные, дегенеративные и идиопатические расстройства, такие как болезнь Вильсона, болезнь Паркинсона и эссенциального тремора, соответственно; метаболические расстройства (например, тиреоидные-паратиреоидные-, заболевания печени и гипогликемия); периферические нейропатии (связанные с болезнью Шарко-Мари-Тута, синдромом Русси-Леви, сахарным диабетом, комплексным региональным болевым синдромом); токсины (никотин, ртуть, свинец, CO, марганец, мышьяк, толуол); вызванные лекарствами (нарколептики, трициклические антидепрессанты, литий, кокаин, алкоголь, адреналин, бронхолитические средства, теофиллин, кофеин, стероиды, вальпроат, амиодарон, тиреоидные гормоны, винкристин); и психогенные расстройства. Клиническая картина тремора может быть классифицирована на физиологический тремор, усиленный физиологический тремор, синдромы эссенциального тремора (в том числе классический эссенциальный тремор, первичный ортостатический тремор, и специфический по задаче и положению тремор), дистонический тремор, паркинсонический тремор, мозжечкового дрожания, тремор Холмса (то есть, рубральный тремор), палатальный тремор, нейропатический тремор, вызванный токсинами или лекарствами тремор, и психогенный тремор.
[000534] Тремор представляет собой непроизвольное ритмичное по времени сокращение и расслабление мышц, которое может включать колебания или подергивания одной или нескольких частей тела (например, кистей рук, плеч, глаз, лица, головы, голосовых связок, туловища, ног).
[000535] Мозжечковое дрожание, или интенционный тремор, представляет собой медленный обширный тремор конечностей, который происходит после целенаправленного движения. Мозжечковый тремор вызывается поражениями или повреждением мозжечка в результате, например, опухоли, удара, заболевания (например, рассеянного склероза, наследственного дегенеративного расстройства).
[000536] Дистонический тремор происходит у индивидуумов, пораженных дистонией, расстройством движения, при котором длительные непроизвольные сокращения мышц вызывают скручивающие и повторяющиеся телодвижения и/или болезненные и анормальные положения тела или позиции. Дистонический тремор может поражать любую мышцу тела. Дистонические треморы происходят нерегулярно и часто могут быть ослаблены полноценным отдыхом.
[000537] Эссенциальный тремор, или доброкачественный эссенциальный тремор, является наиболее распространенным типом тремора. Эссенциальный тремор может быть у кого-то умеренным и непрогрессирующим, и может медленно прогрессировать, начинаясь на одной стороне тела, но в пределах 3 лет поражает обе стороны. Кисти рук поражаются наиболее часто, но также могут затрагиваться голова, голос, язык, ноги и туловище. Частотность тремора может снижаться с возрастом человека, но тяжесть может возрастать. Повышенное волнение, стресс, нервное возбуждение, физическое истощение или низкий уровень сахара в крови могут спровоцировать треморы и/или повысить их тяжесть. Симптомы обычно развиваются со временем, и могут быть как видимыми, так и продолжительными после начала.
[000538] Ортостатический тремор характеризуется быстрыми (например, более 12 Гц) ритмическими сокращениями мышц, что происходит в ногах и туловище сразу после вставания. В бедрах и голенях ощущаются спазмы, и пациент может неконтролируемо дрожать, когда его просят стоять на одном месте. Ортостатический тремор может иметь место у пациентов с эссенциальным тремором.
[000539] Паркинсонический тремор вызывается повреждением структур в головном мозгу, которые контролируют движение. Паркинсонический тремор часто является предшественником болезни Паркинсона и типично виден как «круговое» движение кистей рук, которое также может поражать подбородок, губы, ноги и туловище. Типично паркинсонический тремор появляется в возрасте после 60. Движение начинается в одной конечности или на одной стороне тела и может прогрессировать, включая другую сторону.
[000540] Физиологический тремор может происходить у здоровых индивидуумов и не имеет клинического значения. Его можно видеть во всех произвольных группах мышц. Физиологический тремор может быть вызван некоторыми лекарственными средствами, похмельным синдромом или медицинским состоянием, включающим гиперфункцию щитовидной железы и гипогликемию. Тремор классически имеет частоту приблизительно 10 Гц.
[000541] Психогенный тремор, или истерический тремор, может происходить в состоянии покоя или во время постурального или кинетического движения. Пациент с психогенным тремором может иметь конверсионное расстройство или другое психическое заболевание.
[000542] Рубральный тремор характеризуется крупноразмашистым слабым дрожанием, которое может присутствовать в покое, при принятии позы и действии. Тремор ассоциируется с состояниями, поражающими красные ядра в среднем мозгу, классическими необычными припадками.
[000543] Болезнь Паркинсона поражает нервные клетки в мозгу, которые продуцируют допамин. Симптомы включают мышечную ригидность, треморы изменения речи и походки. Паркинсонизм характеризуется тремором, брадикинезией, ригидностью, и постуральной неустойчивостью. Паркинсонизм проявляет общую с болезнью Паркинсона симптоматику, но скорее комплекс симптомов, нежели прогрессирующее нейродегенеративное заболевание.
[000544] Дистония представляет собой нарушение движения, которое характеризуется длительными или перемежающимися сокращениями мышц, приводя к ненормальным, часто повторяющимся движениям или положениям. Дистония часто инициируется или ухудшается преднамеренными действиями, и связана с чрезмерной мышечной активацией.
[000545] Хорея представляет собой неврологическое расстройство, которое характеризуется толчкообразными непроизвольными движениями, обычно возникающими в плечах, бедрах и лице. Болезнь Хантингтона представляет собой врожденное заболевание, которое обусловливает отмирание нервных клеток в мозгу. Симптомы включают неконтролируемые движения, неповоротливость, и проблемы с равновесием. Болезнь Хантингтона может нарушать ходьбу, речь и глотание.
[000546] Атаксия имеет отношение к потере полного контроля над движениями тела, и может поражать пальцы, кисти рук, руки, ноги, тело, нарушать речь и движения глаз.
[000547] Миоклонус и Испуг представляет собой отклик на внезапный и неожиданный стимул, который может быть звуковым, тактильным, визуальным или вестибулярным.
[000548] Тики представляют собой непроизвольное движение, обычно возникающее внезапно, кратковременное, многократное, но неритмичное, обычно имитирующее нормальное поведение, и часто происходящее на фоне обычной активности. Тики могут быть классифицированы как моторные или вокальные моторные тики, связанные с движениями, тогда как вокальные тики связаны со звуком. Тики могут быть охарактеризованы как простые или сложные. Например, простые моторные тики затрагивают только некоторые мышцы, ограниченные конкретной частью тела. Синдром Туретта представляет собой врожденное нейропсихиатрическое заболевание, возникающее в детстве, которое характеризуется множественными моторными тиками и по меньшей мере одним вокальным тиком.
[000549] Синдром беспокойных ног представляет собой неврологическое сенсоримоторное заболевание, которое характеризуется непреодолимым побуждением двигать ногами в состоянии покоя.
[000550] Синдром мышечной скованности представляет собой прогрессирующее нарушение движения, которое характеризуется непроизвольными болезненными спазмами и ригидностью мышц, обычно находящихся в нижней части спины и в ногах. Как правило, это приводит к походке на негнущихся ногах с тяжелым поясничным гиперлордозом. Обычно наблюдается характерная ненормальность на электромиограммах (EMG)с непрерывной моторной активностью параспинальных аксиальных мышц. Варианты включают «синдром ригидности конечностей», создающий фокальную ригидность, обычно поражающую концы ног и ступни.
[000551] Нарушения походки относятся к ненормальности характера и стиля ходьбы, которая обусловливается нервно-мышечными, артритными и прочими изменениями в теле. Походка классифицируется согласно системе, ответственной за аномальное передвижение, и включает гемиплегическую походку, диплегическую походку, нейропатическую походку, миопатическую походку, паркинсоническую походку, хореическую походку, атаксическую походку, и сенсорическую походку.
Анестезия/Седация
[000552] Анестезия представляет собой вызванное фармакологически и обратимое состояние амнезии, анальгезии, потери чувствительности, потери рефлексов скелетных мышц, ослабленной стрессовой реакции, или все из них одновременно. Такие эффекты можно получить от одного лекарственного средства, которое одно обеспечивает правильную комбинацию действий, или иногда с помощью комбинации лекарственных средств (например, снотворных средств, седативных средств, парализующих средств, анальгетиков) для достижения весьма специфической комбинации результатов. Анестезия позволяет пациентам переносить операцию и другие процедуры без дистресса и боли, которые они в противном случае могли бы испытывать.
[000553] Седация представляет собой снижение раздражительности или возбуждения путем введения фармакологического средства, как правило, для облегчения медицинской процедуры или диагностической процедуры.
[000554] Седация и обезболивание включают непрерывный спектр состояний сознания, колеблющихся от минимальной седации (анксиолизис) до общей анестезии.
[000555] Минимальная седация также известна как анксиолизис. Минимальная седация представляет собой вызванное лекарственным средством состояние, во время которого пациент нормально реагирует на словесные команды. Могут ухудшиться когнитивная функция и координация. Дыхательная функция и функция сердечно-сосудистой системы обычно не поражаются.
[000556] Умеренная седация/анальгезия (седация под контролем сознания) представляет собой вызванную лекарственным средством депрессию сознания, во время которой пациент реагирует целенаправленно на словесную команду или одну или сопровождающуюся свето-тактильной стимуляцией. Обычно нет необходимости в поддержании дыхательных путей пациента. Типично самопроизвольное дыхание является адекватным. Обычно функция сердечно-сосудистой системы сохраняется.
[000557] Глубокая седация/анальгезия представляет собой вызванную лекарственным средством депрессию сознания, во время которой пациент не может легко встать, но целенаправленно реагирует (без потери рефлекса на болевой раздражитель) после повторной или болевой стимуляции. Может ухудшиться независимая дыхательная функция, и пациенту может потребоваться помощь для поддержания собственных дыхательных путей. Самопроизвольное дыхание может быть неадекватным. Обычно функция сердечно-сосудистой системы сохраняется.
[000558] Общая анестезия представляет собой вызванную лекарственным средством потерю сознания, во время которой пациент не может реагировать даже на болевой раздражитель. Способность поддерживать независимую дыхательную функцию часто ухудшается, и обычно требуется помощь для поддержания дыхательных путей пациента. Может потребоваться дыхание под положительным давлением из-за угнетенного самопроизвольного дыхания или вызванного лекарственным средством угнетения нейромышечной функции. Может ухудшиться функция сердечно-сосудистой системы.
[000559] Седация в отделении интенсивной терапии (ICU) позволяет подавить осведомленность пациента об окружающей среде и ослабить его реакцию на внешнюю стимуляцию. Это может сыграть роль при лечении тяжелобольного пациента и охватывает широкий спектр контроля за симптомами, который будет изменяться от пациента к пациенту и у отдельных пациентов в течение всего времени течения их болезни. Глубокую седацию при интенсивной терапии применяют для облегчения переносимости эндотрахеальной трубки и синхронизации дыхания, часто с нейромышечными блокаторами.
[000560] В некоторых вариантах исполнения седацию (например, длительную седацию, непрерывную седацию) вызывают и поддерживают в ICU в течение продолжительного периода времени (например, 1 день, 2 дня, 3 дня, 5 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 1 месяц, 2 месяца). Средства для длительной седации могут иметь длительное действие. Седативные средства в ICU могут иметь короткий период полувыведения.
[000561] Процедурная седация и анальгезия, также отнесенная к сознательной седации, представляет собой способ введения седативных средств или диссоциативных средств с анальгетиками или без них для вызывания состояния, которое позволяет субъекту переносить неприятные процедуры с сохранением сердечно-легочной функции.
Примеры
[000562] Для того, чтобы описываемое здесь изобретение могло быть полнее понятным, приводятся нижеследующие примеры. Синтетические и биологические примеры, описанные в настоящей заявке, представлены для иллюстрирования представленных здесь соединений, фармацевтических композиций и способов, и никоим образом не должны толковаться как ограничивающие его объем.
Материалы и способы
[000563] Представленные здесь соединения могут быть получены из легкодоступных исходных материалов с использованием нижеследующих общих способов и методик. Будет понятно, что там, где приводятся типичные или предпочтительные условия процессов (то есть, температуры реакций, продолжительности, молярные отношения реактантов, растворители, давление и т.д.), также могут быть применены другие условия процессов, если не оговорено иное. Оптимальные условия реакций могут изменяться в связи с определенными используемыми реактантами или растворителями, но такие условия могут быть определены квалифицированным специалистом в этой области технологии обычной экспериментальной оптимизацией.
[000564] Кроме того, как будет очевидно квалифицированным специалистам в этой области технологии, могут понадобиться обычные защитные группы для предохранения определенных функциональных групп от участия в нежелательных реакциях. Выбор подходящей защитной группы для конкретной функциональной группы, а также подходящие условия для ее введения и удаления, являются общеизвестными в технологии. Например, многие защитные группы и их введение и удаление описаны в работе авторов T.W. Greene и P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, второе издание, издательство Wiley, Нью-Йорк, 1991, и в цитированных в ней литературных ссылках.
[000565] Представленные здесь соединения могут быть выделены и очищены известными стандартными процедурами. Такие процедуры включают (но без ограничения этим) перекристаллизацию, колоночную хроматографию, жидкостную хроматографию высокого давления (HPLC, ВЭЖХ) или сверхкритическую флюидную хроматографию (SFC, СФХ). Нижеследующие схемы представлены с подробностями получения показательных оксистеролов, которые были здесь перечислены. Представленные здесь соединения могут быть получены квалифицированным специалистом в области технологии органического синтеза из известных или имеющихся в продаже на рынке исходных материалов и реагентов. Указанные здесь примерные хиральные колонки, доступные для использования при разделении/очистке энантиомеров/диастереомеров, включают, но не ограничиваются этим, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ и CHIRALCEL® OK.
[000566] Приведенные здесь данные 1Н-ЯМР (например, для области между δ (ppm, млн-1) от около 0,5 до около 4 млн-1) будут подразумевать примерную интерпретацию ЯМР-спектра (например, интегрирование примерного пика) соединения. Примерный общий способ препаративной HPLC: колонка: Waters RBridge prep., 10 мкм C18, 19*250 мм. Подвижная фаза: ацетонитрил, вода (NH4HCO3) (30 л воды, 24 г NH4HCO3, 30 мл NH3·H2O). Расход потока: 25 мл/мин.
[000567] Примерный общий способ аналитической HPLC: подвижная фаза: A: вода (10 мМ NH4HCO3), B: ацетонитрил, градиент: 5%-95% B в 1,6 или 2 мин. Расход потока: 1,8 или 2 мл/мин; колонка: XBridge C18, 4,6*50 мм, 3,5 мкм при 45°С.
[000568] Примерный общий способ для LC-ELSD/MS: подвижная фаза: 1,5 мл/4 л TFA в воде (растворитель A) и 0,75 мл/4 л TFA в ацетонитриле (растворитель B), с использованием градиента вымывания 30%-90% (растворитель B) в течение 0,9 минуты и выдерживанием при 90% в течение 0,6 минуты при расходе потока 1,2 мл/мин; колонка: Xtimate C18 2,1*30 мм, 3 мкм; температура колонки: 50°С; PDA, длина волны: UV 220 нм; MS-ионизация: ESI & ELSD.
[000569] Примерный общий способ для SFC: колонка: CHIRALPAK® AD CSP (250 мм*30 мм, 10 мкм), градиент: 45% B, A=NH3H2O, B=MeOH, расход потока: 60 мл/мин. Например, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25 мл обозначали бы: «колонка: Chiralpak AD-3 150×4,6 мм внутреннего диаметра (I.D.), 3 мкм, подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% DEA), градиент: от 5% до 40% B до 5 минут, и выдерживание 40% в течение 2,5 минут, затем 5% B в течение 2,5 минут, расход потока: 2,5 мл/мин, температура колонки: 35°С».
Сокращения:
[000570] PE: петролейный эфир; EtOAc: этилацетат; THF: тетрагидрофуран; PCC: хлорхромат пиридиния; TLC: тонкослойная хроматография; PCC: хлорхромат пиридиния; t-BuOK: трет-бутоксид калия; 9-BBN: 9-борабицикло[3.3.1]нонан; Pd(t-Bu3P)2: бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0); AcCl: ацетилхлорид; i-PrMgCl: изопропилмагнийхлорид; TBSCl: трет-бутил(хлор)диметилсилан; (i-PrO)4Ti: тетраизопропоксид титана; BHT: 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфеноксид; Me: метил; i-Pr: изопропил; t-Bu: трет-бутил; Ph: фенил; Et: этил; Bz: бензоил; BzCl: бензоилхлорид; CsF: фторид цезия; DCC: дициклогексилкарбодиимид; DCM: дихлорметан; DMAP: 4-диметиламинопиридин; DMP: периодинан Десса-Мартина; EtMgBr: этилмагнийбромид; EtOAc: этилацетат; TEA: триэтиламин; AlaOH: аланин; Boc: трет-бутоксикарбонил; Py: пиридин; TBAF: фторид тетра-н-бутиламмония; THF: тетрагидрофуран; TBS: трет-бутилдиметилсилил; TMS: триметилсилил; TMSCF3: (трифторметил)триметилсилан; Ts: пара-толуолсульфонил; Bu: бутил;
Ti(OiPr)4: тетраизопропоксититан; LAH: литийалюминийгидрид; LDA: диизопропиламид лития; LiOH⋅H2O: гидраты гидроксида лития; MAD: бис(2,6-ди-трет-бутил-4-метилфеноксид) метилалюминия; MeCN: ацетонитрил; NBS: N-бромсукцинимид; Na2SO4: сульфат натрия; Na2S2O3: тиосульфат натрия; PE: петролейный эфир; MeCN: ацетонитрил; MeOH: метанол; Boc: трет-бутоксикарбонил; MTBE: метил-трет-бутиловый простой эфир; K-selectride: три(втор-бутил)боргидрид калия
[000571] Общая схема I-I синтеза
[000572] Общая схема I-II синтеза
Схема I-1.
Схема I-2.
Схема I-5.
[000573] Общая схема I-III синтеза
Схема I-6.
Схема I-7
Схема I-8
Схема I-9
Схема I-10
Схема I-11
Схема I-12
Пример I-1a, I-1 и I-2: Синтез (2R,4aS,4bR,6aS,7S,10aS,10bR,12aR)-7-(гидроксиметил)-2,6a-диметилоктадекагидрохризен-2-ола (I-A3), N-(((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8,12a-диметилоктадекагидрохризен-1-ил)метил)бензолсульфонамида (I-A7), и N-(((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8,12a-диметилоктадекагидрохризен-1-ил)метил)-N-метилбензолсульфонамида (I-A8)
Экспериментальные сведения о промежуточном продукте I-A1 можно найти здесь в Примере I-18 (I-D4).
[000574] Синтез I-A2
К суспензии Ph3PMeBr (23,3 г, 65,5 ммол) в безводном THF (50 мл) добавили t-BuOK (7,34 г, 65,5 ммол) при 25°С под N2. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 20 минут. Добавляли по каплям раствор I-A1 (4 г, 13,1 ммол) в безводном THF (50 мл) после перемешивания при 50°С в течение 1 часа. Смесь вылили в ледяную воду (200 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (100 мл), профильтровали и концентрировали. Остаток очистили с использованием колонки для флэш-хроматографии (0~10% EtOAc в PE) с образованием I-A2 (3,5 г, 88%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,60-4,56 (м, 2H), 2,36-2,30 (м, 1H), 2,12-2,07 (м, 1H), 1,94-1,64 (м, 8H), 1,51-1,40 (м, 5H), 1,35-1,24 (м, 9H), 1,13-1,05 (м, 2H), 0,98-0,88 (м, 6H)
[000575] Синтез I-A3
К раствору I-A2 (3,5 г, 11,5 ммол) в безводном THF (60 мл) добавили 9-BBN-димер (6,94 г, 28,7 ммол) при 25°С под N2. После перемешивания при 25°C в течение 1 часа смесь охладили заливанием этанолом (EtOH) (15 мл) при 0°С. Очень медленно добавляли раствор NaOH (11,4 мл, 5M, 57,4 ммол). После перемешивания при 60°С в течение дополнительного 1 часа смесь охладили. Смесь вылили в воду (300 мл). Суспензию профильтровали, и осадок на фильтре промыли раствором Na2SO3 (100 мл) и водой (100 мл), и упарили в вакууме с образованием I-A3 (3 г) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,95-3,85 (м, 1H), 3,32-3,23 (м, 1H), 2,42-2,24 (м, 1H), 2,04-1,99 (м, 1H), 1,89-1,81 (м, 3H), 1,68-1,66 (м, 3H), 1,65-1,63 (м, 3H), 1,44-1,37 (м, 4H), 1,32-1,23 (м, 5H), 1,21-1,08 (м, 5H), 0,99-0,94 (м, 3H), 0,89-0,85 (м, 3H), 0,73 (с, 3H).
[000576] Синтез I-A4
К раствору I-A3 (3 г, 9,35 ммол), TEA (1,41 г, 14 ммол) и 1-метил-1H-имидазола (767 мг, 9,35 ммол) в DCM (30 мл) добавили 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (2,13 г, 11,2 ммол) при 0°С. Реакционный раствор перемешивали при 25°C в течение 10 часов. Реакционную смесь залили водой (50 мл) и экстрагировали DCM (20 мл). Объединенный органический слой промыли 1N HCl (50 мл), рассолом (100 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке (0~20% EtOAc в PE) с образованием I-A4 (3,5 г, 79%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,82-7,76 (м, 2H), 7,35 (т, J=8 Гц, 2H), 4,14-4,09 (м, 2H), 3,75-3,70 (м, 1H), 2,46-2,43 (м, 3H), 2,04 (с, 2H), 1,86-1,74 (м, 3H), 1,66-1,62 (м, 3H), 1,52-1,50 (м, 1H), 1,40-1,36 (м, 3H), 1,27-1,22 (м, 9H), 1,18-1,04 (м, 3H), 0,97-0,78 (м, 6H), 0,69 (с, 2H).
[000577] Синтез I-A5
К раствору I-A4 (3,5 г, 7,37 ммол) в DMSO (50 мл) добавили NaN3 (955 мг, 14,7 ммол) при 25°C. Смесь перемешивали при 70°С в течение 16 часов. К смеси добавили водный 10%-ный раствор NaHCO3.aq (100 мл), с доведением значения pH >8, и экстрагировали EtOAc (2×80 мл). Объединенный органический слой промыли рассолом (100 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (PE/EtOAc=2/1) с образованием I-A5 (2 г, 79%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,59-3,53 (м, 1H), 2,90-2,84 (м, 1H), 1,88-1,84 (м, 1H), 1,81-1,74 (м, 3H), 1,70-1,65 (м, 3H), 1,42-1,36 (м, 6H), 1,32-1,22 (м, 9H), 1,14-1,05 (м, 2H), 0,97-0,94 (м, 3H), 0,90-0,85 (м, 3H), 0,74 (с, 3H).
[000578] Синтез I-A6
К раствору I-A5 (2 г, 5,78 ммол) в THF (30 мл) добавили Pd/C (0,5 г, 50% воды). Затем провели гидрирование раствора под давлением водорода 15 psi (0,1 МПа) при 25°С в течение 16 часов. Смесь профильтровали через слой целита, и фильтрат упарили в вакууме с получением I-A6 (1,2 г) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,95-2,91 (м, 1H), 2,25-2,19 (м, 1H), 1,86-1,78 (м, 5H), 1,67-1,58 (м, 5H), 1,44-1,39 (м, 5H), 1,26-1,25 (м, 8H), 1,14-1,04 (м, 4H), 0,95-0,89 (м, 5H), 0,69 (с, 3H).
[000579] Синтез I-A7
К раствору I-A6 (300 мг, 0,938 ммол) и TEA (236 мг, 2,34 ммол) в DCM (5 мл) добавили бензолсульфонилхлорид (247 мг, 1,4 ммол) при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Смесь вылили в воду (10 мл) и экстрагировали DCM (2×20 мл). Объединенный органический слой промыли рассолом(30 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили разделением методом HPLC (колонка: YMC-Actus Triart C18, 100*30 мм*5 мкм, градиент: 65-95% B (вода (0,05%-ная HCl)-ACN), расход потока: 25 мл/мин) с образованием I-A7 (200 мг) в виде твердого вещества.
Материал очистили на колонке для флэш-хроматографии (5% ацетона в DCM) с образованием I-A7 (120 мг, 70%, 26 мг) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,87-7,84 (м, 2H), 7,61-7,57 (м, 1H), 7,54-7,50 (м, 2H), 4,25-4,22 (м, 1H), 3,23-3,18 (м, 1H), 2,60-2,53 (м, 1H), 1,93-1,79 (м, 1H), 1,76-1,57 (м, 8H), 1,52-1,31 (м, 4H), 1,29-1,16 (м, 8H), 1,13-1,00 (м, 3H), 0,76-0,72 (м, 6H), 0,66 (с, 3H).
LC-ELSD/MS: время удерживания Rt=1,244 минуты в 2-минутной хроматографии, 30-90AB_2 min. Lcm. (подвижная фаза: 1,5 мл/4 л TFA в воде (растворитель A) и 0,75 мл/4 л TFA в ацетонитриле (растворитель B), с использованием градиента вымывания 30%-90% (растворитель B) на протяжении 0,9 минуты и выдерживанием при 90% в течение 0,6 минуты при расходе потока 1,2 мл/мин; колонка: Xtimate C18 2,1*30 мм, 3 мкм; длина волны: UV 220 нм; температура колонки: 50°С; MS-ионизация: электроспрей (ESI); детектор: PDA&ELSD), чистота 99%, MS ESI: рассчитано для C27H40NO2S [M+H-H2O]+ 442, найдено 442.
[000580] Синтез I-A8
К раствору I-A7 (94 мг, 0,204 ммол), Cs2CO3 (167 мг, 0,51 ммол) в DMF (3 мл) добавили иодметан (34,6 мг, 0,244 ммол) при 25°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Смесь вылили в воду (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенный органический слой промыли рассолом (30 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (PE/EtOAc=5/1 до 3/1) с образованием I-A8 (26 мг, 27%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,78-7,76 (м, 2H), 7,61-7,50 (м, 3H), 2,99-2,93 (м, 1H), 2,80-2,76 (м, 1H), 2,67 (с, 3H), 1,88-1,62 (м, 9H), 1,54-1,15 (м, 15H), 1,08-0,81 (м, 6H), 0,75 (с, 3H).
LC-ELSD/MS Rt=1,330 мин в 2-мин хроматографии, 30-90AB_2 min. Lcm. (подвижная фаза: 1,5 мл/4 л TFA в воде (растворитель A) и 0,75 мл/4 л TFA в ацетонитриле (растворитель B), с использованием градиента вымывания 30%-90% (растворитель B) в течение 0,9 минуты и выдерживанием при 90% в течение 0,6 минуты при расходе потока 1,2 мл/мин; колонка: Xtimate C18 2,1*30 мм, 3 мкм; длина волны: UV 220 нм; температура колонки: 50°С; MS ионизация: ESI; детектор: PDA&ELSD), чистота 99%, MS ESI рассчитано для C27H44NO3S [M+H]+ 474, найдено 474.
Пример I-3: синтез (4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-8-(этоксиметил)-8-гидрокси-12a-метилгексадекагидрохризен-1(2H)-она (I-B6)
[000581] Синтез I-В2
К суспензии Me3SOI (8,4 г, 38,2 ммол) в DMSO (150 мл) добавили t-BuOK (4,27 г, 38,2 ммол) при 20°С под N2. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 30 минут. Добавили по каплям раствор I-B1 (CAS №5696-51-5) (10 г, 36,4 ммол) в DMSO (100 мл). После перемешивания при 20°С в течение 1 часа реакционную смесь вылили в воду (1500 мл) при перемешивании, и смесь профильтровали. Осадок на фильтре промыли водой (2×500 мл) и высушили, с получением I-B2 (10 г) в виде твердого вещества, которое непосредственно использовали в следующей стадии.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,64 (с, 2H), 2,50-2,38 (м, 1H), 2,13-2,02 (м, 1H), 2,00-1,73 (м, 6H), 1,71-1,59 (м, 2H), 1,54-1,13 (м, 9H), 1,11-0,98 (м, 2H), 0,92-0,72 (м, 5H).
[000582] Синтез I-В3
Осторожно порциями добавляли Na (4,12 г, 72 ммол) к абсолютированному EtOH (300 мл). После перемешивания при 20°С в течение 1 часа порциями добавляли раствор I-B2 (10 г, 34,6 ммол) в THF (50 мл). После перемешивания при 80°С под N2 в течение 16 часов смесь залили 10%-ным раствором NH4Cl (500 мл), и экстрагировали EtOAc (3×200 мл). Объединенный органический слой промыли 10%-ным раствором NH4Cl (500 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали, упарили и очистили хроматографией с использованием Combi-flash (0-20% EtOAc в PE) с образованием желательного продукта I-B3 (8 г, 69%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,56-3,49 (м, 2H), 3,21 (с, 2H), 2,50-2,39 (м, 1H), 2,15-2,02 (м, 2H), 1,98-1,85 (м, 2H), 1,83-1,71 (м, 4H), 1,67-1,56 (м, 3H), 1,54-1,40 (м, 2H), 1,37-1,17 (м, 7H), 1,15-0,96 (м, 4H), 0,87 (с, 3H), 0,82-0,71 (м, 2H)
[000583] Синтез I-В4
Холодный (-78°С) раствор диизопропиламида лития, полученного добавлением н-бутиллития в гексане (34,4 мл, 2,5 M, 86 ммол) к диизопропиламину (9,79, 96,8 ммол) в THF (100 мл), добавили к перемешиваемому раствору I-B3 (9 г, 26,9 ммол) и этил-2-диазоацетата (9,19 г, 80,6 ммол) в THF (500 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Затем добавили уксусную кислоту (14,8 г, 247 ммол) в THF (100 мл). Затем смесь нагрели до 20°С. После перемешивания при 20°С в течение 12 часов реакционную смесь залили водой (2 л) и экстрагировали EtOAc (2×600 мл). Объединенную органическую фазу промыли рассолом (1000 мл), высушили над Na2SO4, упарили и очистили хроматографией с использованием Combi-flash (0-20% EtOAc в PE) с образованием I-B4 (9 г, 75%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,31-4,19 (м, 2H), 3,56-3,47 (м, 2H), 3,20 (с, 2H), 2,19-2,09 (м, 1H), 2,06 (с, 1H), 1,94-1,69 (м, 6H), 1,68-1,62 (м, 1H), 1,52-1,32 (м, 3H), 1,31-1,26 (м, 4H), 1,25-1,17 (м, 6H), 1,16-0,93 (м, 7H), 0,92 (с, 3H), 0,75-0,63 (м, 2H).
[000584] Синтез I-В5
К раствору I-B4 (9 г, 20 ммол) в DME (300 мл) добавили Rh2(OAc)4 (176 мг, 0,4 ммол) одной порцией при 20°С. После перемешивания при 20°С в течение 16 часов смесь концентрировали с образованием I-B5 (8 г) в виде твердого вещества, которое непосредственно использовали в следующей стадии.
[000585] Синтез I-В6
К раствору I-B5 (8 г, 19 ммол) в MeOH (200 мл) добавили KOH (5,32 г, 95 ммол). После перемешивания при 60°С в течение 2 часов смесь залили 10%-ным раствором NH4Cl (300 мл) и экстрагировали EtOAc (2×150 мл). Объединенную органическую фазу промыли рассолом (300 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали, упарили и очистили с использованием Combi-flash (0-20% EtOAc в PE) с образованием I-B6 (6,1 г, 92%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,58-3,45 (м, 2H), 3,21 (с, 2H), 2,68-2,55 (м, 1H), 2,22-2,15 (м, 1H), 2,12-2,02 (м, 2H), 1,94-1,72 (м, 6H), 1,65-1,60 (м, 2H), 1,54-1,33 (м, 4H), 1,23-1,15 (м, 6H), 1,08 (с, 3H), 1,06-0,84 (м, 5H), 0,78-0,63 (м, 2H).
LC-ELSD/MS Rt=1,178 мин в 30-90AB_2min_E (колонка: Xtimate C18 2,1*30 мм, 3 мкм; подвижная фаза: A: вода (4 л)+TFA (1,5 мл), B: ацетонитрил (4 л)+TFA (0,75 мл); градиент: от 30% до 90% B в 0,9 мин и выдерживанием при 90% в течение 0,6 мин, затем 30% B в течение 0,5 мин; расход потока: 1,2 мл/мин; длина волны: UV 220 нм; температура печи: 50°С; MS ионизация: ESI), чистота 99%, MS ESI рассчитано для C22H35O2 [M+H-H2O]+ 331, найдено 331.
Пример I-4: синтез N-(((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8,12a-диметилоктадекагидрохризен-1-ил)метил)бензамида (I-C4)
Экспериментальные данные о промежуточном продукте I-C1 можно найти здесь в Примере I-5.
[000586] Синтез I-С2
К раствору I-C1 (600 мг, 1,88 ммол) в MeOH (10 мл) добавили 1-фенилметанамин (10 мл) при 25°С под N2. После перемешивания при 60°С в течение 30 минут добавили NaBH4 (213 мг, 5,64 ммол) при 25°С. После перемешивания при 25°С в течение 30 минут смесь вылили в воду (50 мл), перемешивали в течение 10 минут, и обработали насыщенным раствором лимонной кислоты (50 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~10% DCM в MeOH) с образованием I-C2 (1 г) в виде твердого вещества.
500 мг I-C2 очистили с использованием препаративной HPLC (прибор: FE, колонка: YMC-Actus Triart C18 100*30 мм*5 мкм, условия: вода (0,05%-ная HCl)-ACN, начало B: 20, конец B:90, время градиента (минут): 10, 100% B, время выдерживания (минут): 1, расход потока (мл/мин): 25) с образованием I-C2 (150 мг, 30%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,64-7,61 (м, 2H), 7,41-7,38 (м, 3H), 4,25-3,98 (м, 2H), 3,22-2,89 (м, 1H), 2,48-2,30 (м, 1H), 2,13-2,00 (м, 1H), 1,88-1,56 (м, 14H) 1,25-1,00 (м, 10H), 0,96-0,73 (м, 6H), 0,61 (с, 3H).
[000587] Синтез I-С3
К раствору I-C2 (150 мг, 0,366 ммол) в MeOH (5 мл) добавили Pd/C (100 мг, сухого) и проводили гидрирование под давлением водорода 15 psi (0,1 МПа) при 25°С в течение 16 часов. Реакционную смесь профильтровали через слой целита, и осадок на фильтре промыли MeOH (3×30 мл). Фильтрат упарили с образованием I-C3 (100 мг) в виде масла, которое непосредственно использовали для следующей стадии.
[000588] Синтез I-С4
К раствору I-C3 (100 мг, 0,313 ммол) в безводном THF (5 мл) добавили K2CO3 (87,7 мг, 0,623 ммол) и BzCl (87,9 мг, 0,623 ммол) при 25°С под N2. После перемешивания при 25°С в течение 4 часов смесь залили водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (5~15% EtOAc в PE) с образованием I-C4 (27 мг, 20%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,79-7,67 (м, 2H), 7,51-7,41 (м, 3H), 6,01 (с, 1H), 3,68-3,63 (м, 1H), 3,19-3,14 (м, 1H), 1,98-1,58 (м, 10H), 1,45-1,10 (м, 15H), 1,05-0,84 (м, 5H), 0,82 (с, 3H).
LC-ELSD/MS Rt=1,195 мин в 2-мин хроматографии, 30-90AB_2MIN_E (колонка: Xtimate C18 2,1*30 мм, 3 мкм; подвижная фаза: A: вода (4 л)+TFA (1,5 мл), B: ацетонитрил (4 л)+TFA (0,75 мл); градиент: от 30% до 90% B в 0,9 мин и выдерживание 90% в течение 0,6 мин, затем 30% B в течение 0,5 мин; расход потока: 1,2 мл/мин; длина волны: UV 220 нм; температура печи: 50°С; MS ионизация: ESI; детектор: PDA, ELSD), чистота 99%, MS ESI рассчитано для C28H42NO2 [M+H]+ 424, найдено 424.
Пример I-5: синтез (2R,4aS,4bR,6aS,7S,10aS,10bR,12aR)-2,6a-диметил-7-((метиламино)метил)октадекагидрохризен-2-ола (I-C5)
[000589] Синтез I-С1
К раствору I-A3 (5 г) в DCM (100 мл) добавили силикагель (15 г) и PCC (9,99 г, 46,5 мол) при 25°С. После перемешивания при 25°С в течение 1 часа добавили PE (100 мл). Смесь профильтровали через слой силикагеля, и осадок на фильтре промыли PE/DCM (2×100 мл/100 мл). Фильтр упарили в вакууме и очистили хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc=20/1 до 10/1) с получением I-C1 (2 г, 40%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 10,08 (с, 0,2H), 9,82-9,81 (м, 0,8 H), 2,03-1,96 (м, 1H), 1,98-1,82 (м, 1H), 1,80-1,62 (м, 8H), 1,45-1,21 (м, 15H), 1,00-0,89 (м, 8H).
[000590] Синтез I-С5
Раствор I-C1 (600 мг, 1,88 ммол) в CH3NH2 (30 мл, 2M в EtOH) перемешивали при 25°С в течение 2 часов под N2, с последующим добавлением NaBH4 (142 мг, 3,76 ммол) при 25°С. После перемешивания при 25°С в течение 30 минут смесь вылили в раствор NH4Cl (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток перекристаллизовали из EtOAc (20 мл) при 25°С с образованием I-C5 (250 мг, 40%) в виде твердого вещества.
50 мг I-C5 (50 мг, 0,150 ммол) растерли с EtOAc (1 мл) при 70°С с образованием I-C5 (31 мг, 77%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,75-2,70 (м, 1H), 2,41 (с, 3H), 2,20-2,15 (м, 1H), 1,89-1,44 (м, 12H), 1,38-1,09 (м, 14H), 1,07-0,78 (м, 5H), 0,71 (с, 3H).
LC-ELSD/MS Rt=0,771 мин в 2-мин хроматографии, 30-90AB_2MIN_E (колонка: Xtimate C18 2,1*30 мм, 3 мкм; подвижная фаза: A: вода (4 л)+TFA (1,5 мл), B: ацетонитрил (4 л)+TFA (0,75 мл); градиент: от 30% до 90% B в 0,9 мин и выдерживание 90% в течение 0,6 мин, затем 30% B в течение 0,5 мин; расход потока: 1,2 мл/мин; длина волны: UV 220 нм; температура печи: 50°С; MS ионизация: ESI; детектор: PDA, ELSD), чистота 99%, MS ESI рассчитано для C22H40NO [M+H]+ 334, найдено 334.
Пример I-6: синтез N-(((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8,12a-диметилоктадекагидрохризен-1-ил)метил)-N-метилбензамида (I-C6)
К раствору I-C5 (200 мг, 0,599 ммол) в безводном THF (10 мл) добавили K2CO3 (250 мг, 1,79 ммол) и BzCl (251 мг, 1,79 ммол) при 25°С под N2. После перемешивания при 25°С в течение 12 часов смесь вылили в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (5~15% EtOAc в PE) с образованием I-C6 (102 мг, 39%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO, t=80) δH 7,45-7,37 (м, 3H), 7,35-7,31 (м, 2H), 3,95-3,80 (м, 1H), 3,46-3,28 (м, 2H), 2,88 (с, 3H), 1,83-1,35 (м, 13H), 1,34-1,03 (м, 12H), 0,99-0,79 (м, 5H), 0,74-0,53 (м, 2H).
LC-ELSD/MS Rt=1,263 мин в 2-мин хроматографии, 30-90AB_2MIN_E (колонка: Xtimate C18 2,1*30 мм, 3 мкм; подвижная фаза: A: вода (4 л)+TFA (1,5 мл), B: ацетонитрил (4 л)+TFA (0,75 мл); градиент: от 30% до 90% B в 0,9 мин и выдерживание 90% в течение 0,6 мин, затем 30% B в течение 0,5 мин; расход потока: 1,2 мл/мин; длина волны: UV 220 нм; температура печи: 50°С; MS ионизация: ESI; детектор: PDA, ELSD), чистота 99%, MS ESI рассчитано для C29H44NO2 [M+H]+ 438, найдено 438.
Пример I-7: синтез 4-(((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8,12a-диметилоктадекагидрохризен-1-ил)амино)бензонитрила
К раствору I-A1 (100 мг, 0,328 ммол) в толуоле (20 мл) добавили 4-аминобензонитрил (154 мг, 1,31 ммол) и TsOH (28,2 мг, 0,164 ммол) при 25°С под N2. Смесь кипятили с обратным холодильником при 110°С в течение 10 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавили MeOH (20 мл), затем добавили NaBH4 (123 мг, 3,26 ммол) при 0°С под N2. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Смесь вылили в воду (15 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (20 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме. Остаток очистили с помощью HPLC (прибор: BP; способ: колонка Waters Xbridge 150*25 5 мкм, условия: вода (10 мМ раствор NH4HCO3)-ACN; градиент 67%-87%B; время градиента (минут): 6) с образованием 4-(((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8,12a-диметилоктадекагидрохризен-1-мл)амино)бензонитрила (40 мг) в виде твердого вещества, которое дополнительно перекристаллизовали из MeCN (2 мл) и H2O (2 мл) при 25°С с образованием 4-(((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8,12a-диметилоктадекагидрохризен-1-мл)амино)бензонитрила (17 мг, 29%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3), 7,37 (д, J=8 Гц, 2H), 6,53 (д, J=8 Гц, 2H), 3,99-3,93 (м, 1H), 3,12-2,99 (м, 1H), 1,85-1,65 (м, 8H), 1,42-1,22 (м, 14H), 1,17-0,90 (м, 7H), 0,86 (м, 3H).
LC-ELSD/MS Rt=1,026 мин в 2-мин хроматографии, 30-90AB_2MIN_E, чистота 99%, MS ESI рассчитано для C27H39N2O [M+H]+ 407, найдено 407.
Примеры I-8-I-12
[000591] Нижеследующие примеры были выполнены из перечисленных анилина и I-A1. В некоторых случаях из восстановления при С17 в небольшом количестве был выделен диастереомер.
Пример I-13: синтез ((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8,12a-диметилоктадекагидрохризен-1-ил)((S)-2-метилпиперидин-1-ил)метанона (I-E4)
Экспериментальные данные о промежуточном продукте I-D7 можно найти в Примере I-18.
[000592] Синтез I-Е2
К раствору I-D7a (2,1 г, 6,31 ммол) в MeOH (50 мл) добавили MeONa (3,40 г, 63,0 ммол). Смесь перемешивали при 60°С в течение 40 часов. После охлаждения смесь залили добавлением воды (10 мл) и этилацетата (50 мл). Смесь вылили в ледяную воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме. Остаток растерли с PE (40 мл) с образованием I-E2 (1,1 г, 53%) в виде твердого вещества, и маточную жидкость концентрировали с получением I-E2 (1,0 г) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,30 (дд, J=3,2, 12,8 Гц, 1H), 2,14 (с, 3H), 1,91-1,57 (м, 10H), 1,54-1,28 (м, 9H), 1,26 (с, 3H), 1,04-0,93 (м, 4H), 0,92 (с, 3H), 0,89-0,81 (м, 3H).
[000593] Синтез I-Е3
К энергично перемешиваемому водному раствору гидроксида натрия (9 мл, 4 M, 36,0 ммол) при 0°С медленно добавляли жидкий бром (1,44 г, 9,00 ммол). Когда весь бром растворился, смесь медленно добавили к перемешиваемому раствору I-E2 (500 мг, 1,50 ммол) в диоксане (20 мл) и воде (5 мл). В однородном растворе медленно образовывался осадок, и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Оставшийся окисляющий реагент погасили водным раствором Na2S2O3 (50 мл), и затем смесь нагревали при 80°С, пока твердый материал не растворился. Подкисление раствора соляной кислотой (3 N, 10 мл) привело к образованию осадка. Твердое вещество отфильтровали и промыли водой (3×100 мл) с образованием твердого вещества, которое очистили на колонке для флэш-хроматографии (этилацетат в PE, 15%) с получением I-E3 (100 мг, 20%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 1,96 (дд, J=3,6, 12,8 Гц, 1H), 1,78-1,37 (м, 12H), 1,35 (с, 2H), 1,33-1,12 (м, 8H), 1,09 (с, 3H), 0,99-0,80 (м, 8H).
[000594] Синтез I-Е4
К раствору I-E3 (100 мг, 0,2989 ммол) и DIPEA (115 мг, 0,8967 ммол) в DMF (4 мл) добавили HATU (227 мг, 0,5978 ммол) при 25°С, с последующим добавлением (2S)-2-метилпиперидина (44,4 мг, 0,4483 ммол). После перемешивания при 25°С в течение 16 часов реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3×60 мл). Объединенную органическую фазу промыли водой (3×100 мл), рассолом (60 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием твердого вещества, которое очистили препаративной HPLC (колонка: Boston Green ODS 150*30 5 мкм, условия: вода (0,1%-ная TFA)-ACN, начало B: 55%, конец B:85%, время градиента: 8 минут, расход потока: 25 мл/мин) с образованием I-E4 (13 мг, 10%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,02-4,93 (м, 0,6H), 4,58-4,50 (м, 0,4H), 4,31-4,26 (м, 0,4H), 3,93-3,85 (м, 0,6H), 3,16-3,02 (м, 0,6H), 2,61 (J=13,2 Гц, 0,4H), 2,41-2,28 (м, 1H), 1,96-1,73 (м, 5H), 1,71-1,60 (м, 7H), 1,59-1,50 (м, 7H), 1,50-1,20 (м, 13H), 1,13-0,79 (м, 9H).
LC-ELSD/MS Rt=1,199 мин в 2-мин хроматографии, 30-90AB_2MIN_E.M, чистота 98%, MS ESI рассчитано для C27H46NO2 [M+H]+ 416, найдено 416.
Примеры I-14-I-17: синтез (1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-N-бензил-8-гидрокси-8,12a-диметилоктадекагидрохризен-1-карбоксамида (I-14), (1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8,12a-диметил-N-фенилоктадекагидрохризен-1-карбоксамида (I-15), (1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-N, N-диэтил-8-гидрокси-8,12a-диметилоктадекагидрохризен-1-карбоксамида (I-16), и (1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8,12a-диметил-N-(пиридин-2-илметил)октадекагидрохризен-1-карбоксамида (I-17).
[000595] Нижеследующие примеры были выполнены из I-Е3 с перечисленными аминами вместо (2S)-2-метилпиперидина.
Пример I-18 и I-18a: синтез 1-((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8,12a-диметилоктадекагидрохризен-1-ил)этан-1-она (I-D7) и 1-((1R,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8,12a-диметилоктадекагидрохризен-1-ил)этан-1-она (I-D7a)
[000596] Экспериментальные данные относительно промежуточного соединения I-D1 можно найти в патентном документе WO 2014/169833, Пример 1.
[000597] Синтез I-D2
Холодный (-78°С) раствор диизопропиламида лития, полученный из н-бутиллития (6,55 мл, 2,5 M в гексане, 16,4 ммол) с диизопропиламином (2,59 мл, 0,72 г/мл, 18,5 ммол) в THF (20 мл), добавили к перемешиваемому раствору I-D1 (3 г, 10,3 ммол) и этилдиазоацетата (1,75 г, 15,4 ммол) в THF (60 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Затем добавили уксусную кислоту (1,1 г, 18,5 ммол) в THF (20 мл) для гашения реакции при -78°С. Затем смесь нагревали до 20°С. Добавили воду (100 мл). Водный раствор экстрагировали простым диэтиловым эфиром (3×100 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом, высушили над Na2SO4, и упарили при пониженном давлении с образованием продукта в виде масла, и затем очистили с использованием Combi-flash (0-5% EtOAc в PE) с образованием I-D2 (2,6 г, 63%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,75-4,65 (м, 1H), 4,27-4,24 (м, 2H), 2,20-2,09 (м, 2H), 1,94-1,58 (м, 8H), 1,52-1,36 (м, 7H), 1,32 (т, J=7,2 Гц, 4H), 1,27 (с, 3H), 1,21-0,96 (м, 6H), 0,92 (с, 3H).
[000598] Синтез I-D3
К раствору I-D2 (2,6 г, 6,42 ммол) в DME (25 мл) добавили Rh2(OAc)4 (25,5 мг, 0,0577 ммол) одной порцией при 20°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 18 часов. Реакционную смесь упарили с получением I-D3 (2,2 г, 91%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,70 (дд, J=13,6, 6,0 Гц, 1H), 2,39-2,28 (м, 1H), 1,80-1,75 (м, 3H), 1,65-1,49 (м, 10H), 1,32-1,29 (м, 4H), 1,29-1,25 (м, 9H), 1,11 (д, J=11,6 Гц, 4H), 1,08-0,85 (м, 4H).
[000599] Синтез I-D4
К I-D3 (2,2 г, 5,84 ммол) добавили раствор KOH (19,5 г, 35 ммол) в MeOH (220 мл) при 20°С. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 70°С в течение 1 часа. Реакционную смесь вылили в рассол (200 мл), затем экстрагировали DCM (3×400 мл). Объединенные органические слои промыли HCl (1 M, 200 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (200 мл), рассолом (200 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили, с образованием I-D4 (1,7 г, 96%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,65-2,57 (м, 1H), 2,23-2,16 (м, 1H), 2,08-2,01 (м, 1H), 1,92-1,60 (м, 9H), 1,51-1,27 (м, 10H), 1,26-1,24 (м, 4H), 1,23-1,09 (м, 2H), 1,08 (с, 3H), 1,07-0,91 (м, 1H).
[000600] Синтез I-D5
К смеси бром(этил)трифенилфосфорана (14,5 г, 39,3 ммол) в THF (80 мл) добавили t-BuOK (4,40 г, 39,3 ммол) при 20°С. Смесь перемешивали при 50°С в течение 30 минут, и затем по каплям при 30°С добавили раствор I-D4 (2 г, 6,56 ммол) в THF (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С под N2 в течение 16 часов. Смесь охладили до 0°С и залили водой (H2O) (200 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу промыли рассолом (200 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили с получением продукта в виде масла. Продукт очистили с использованием Combi-flash (0-5% EtOAc в PE) с образованием I-D5 (1,8 г, 87%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,19-5,11 (м, 1H), 2,52-2,48 (м, 1H), 2,25-2,10 (м, 1H), 2,01-1,68 (м, 9H), 1,65-1,58 (м, 3H), 1,53-1,28 (м, 8H), 1,28-1,23 (м, 6H), 1,19-1,06 (м, 2H), 1,05-1,04 (м, 1H), 1,03-0,94 (м, 2H), 0,92-0,91 (м, 2H).
[000601] Синтез I-D6
К раствору I-D5 (1,4 г, 4,42 ммол) в THF (10 мл) по каплям добавили BH3·Me2S (2,21 мл, 22,1 ммол, 10 M) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охладили до 0°С. Добавили по каплям этанол (2,03 г, 44,2 ммол) при 0°С. По каплям добавили водный раствор NaOH (8,84 мл, 44,2 ммол, 5 M), затем пероксид водорода (4,42 мл, 44,2 ммол, 10,0 M) при 0°С. Суспензию перемешивали при 70°С в течение 1 часа. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным водным раствором Na2S2O3 (2×50 мл), рассолом (50 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием I-D6 (1,5 г) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 1,93-1,63 (м, 12H), 1,31-1,29 (м, 2H), 1,28-1,24 (м, 11H), 1,17-1,10 (м, 4H), 0,99-0,89 (м, 8H), 0,79-0,77 (м, 1 H).
[000602] Синтез I-D7 и I-D7a
К раствору I-D6 (1,5 г, 4,48 ммол) в DCM (20 мл) добавили силикагель (5 г), затем PCC (1,92 г, 8,96 ммол) при 20°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Смесь профильтровали, и осадок на фильтре промыли DCM (3×50 мл). Объединенный фильтрат выпарили с образованием остатка, который очистили на колонке для флэш-хроматографии (EtOAc в PE=0-10%) с образованием I-D7 (130 мг, 8%), I-D7a (200 мг), и I-D7a (300 мг, 20%) в виде твердого вещества.
Продукт I-D7a (200 мг) дополнительно очистили на колонке для флэш-хроматографии (EtOAc в PE=0-5%) с образованием I-D7 (51 мг, выделено 25%) и I-D7a (50 мг) в виде масла.
I-D7:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,30 (дд, J=12,8, 3,2 Гц, 1H), 2,14 (с, 3H), 1,90-1,64 (м, 8H), 1,52-1,49 (м, 2H), 1,43-1,29 (м, 8H), 1,27-1,25 (м, 4H), 0,99-0,96 (м, 4H), 0,92 (с, 3H), 0,91-0,82 (м, 3H).
LC-ELSD/MS Rt=1,063 мин в 2-мин хроматографии, 30-90AB_2MIN_E, чистота 99%, MS ESI рассчитано для C22H35O [M+H-2H2O]+ 315, найдено 315.
I-D7a:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,47 (д, J=5,6 Гц, 1H), 2,13 (с, 3H), 1,89-1,59 (м, 10H), 1,54-1,26 (м, 12H), 1,24 (с, 3H), 1,11-0,96 (м, 2H), 0,92 (с, 3H), 0,92-0,83 (м, 2H).
LC-ELSD/MS Rt=1,145 мин в 2-мин хроматографии, 30-90AB_2MIN_E, чистота 99%, MS ESI рассчитано для C22H35O [M+H-2H2O]+ 315, найдено 315.
Пример I-19: синтез 1-(2-((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8,12a-диметилоктадекагидрохризен-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (I-D9)
[000603] Синтез I-D8
К раствору I-D7 (160 мг, 0,481 ммол) в MeOH (10 мл) добавили одну каплю HBr (7,79 мг, 0,0962 ммол) и Br2 (84,6 мг, 0,529 ммол). Полученную реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Смесь залили 50%-ным раствором NaHCO3 (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенный органический слой промыли рассолом (50 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали, упарили с получением I-D8 (1,4 г, 95%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,01-3,87 (м, 2H), 2,58 (дд, J=12,4, 3,0 Гц, 1H), 1,92-1,62 (м, 10H), 1,53-1,30 (м, 13H), 1,26 (с, 3H), 0,94 (с, 3H), 0,93-0,87 (м, 3H).
[000604] Синтез I-D9
К раствору I-D8 (170 мг, 0,413 ммол) в ацетоне (10 мл) добавили 1H-пиразол-4-карбонитрил (57,6 мг, 0,619 ммол), затем K2CO3 (85,4 мг, 0,619 ммол). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Смесь залили 50%-ным раствором NaHCO3 (50 мл), и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический слой промыли рассолом (50 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали, упарили с образованием I-D9, который очистили на колонке для флэш-хроматографии (EtOAc/PE=0-20%) с образованием I-D9 (80 мг) в виде твердого вещества. Твердое вещество растерли с н-гексаном для получения I-D9 (57 мг, 0,134 ммол, 71,6%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,82 (д, J=4,4 Гц, 2H), 5,08-4,91 (м, 3H), 2,32 (дд, J=12,4, 3,6 Гц, 2H), 1,92-1,56 (м, 12H), 1,45-1,32 (м, 7H), 1,27 (с, 3H), 1,02-0,96 (м, 3H), 0,96 (с, 3H), 0,95-0,93 (м, 2H).
LC-ELSD/MS Rt=1,051 мин в 2-мин хроматографии, 30-90AB_2MIN_E, чистота 99%, MS ESI рассчитано для C26H36N3O [M+H-H2O]+ 406, найдено 406.
Пример I-20 и I-20a: синтез 1-((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bS,12aS)-8-гидрокси-8,10a,12a-триметилоктадекагидрохризен-1-ил)-2-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)этан-1-она (I-20), и 1-((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bS,12aS)-8-гидрокси-8,10a,12a-триметилоктадекагидрохризен-1-ил)-2-(5-метил-1H-тетразол-1-ил)этан-1-она (I-20a)
[000605] Нижеследующие примеры были выполнены из I-D8 и 5-метил-2Н-1,2,3,4-тетразола вместо 1Н-пиразол-4-карбонитрила, с образованием смеси региоизомеров.
Пример I-21: синтез 1-((1S,4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-12a-метилоктадекагидрохризен-1-ил)этан-1-она (I-G14)
[000606] Синтез I-G2
К свежеприготовленному жидкому аммиаку (1,5 л) порциями при -70°С добавили литий (12,7 г, 1,83 моля). После перемешивания при -70°С в течение 1 часа к этой смеси, в свою очередь интенсивно перемешиваемой, добавили раствор I-G1 (50 г, 183 ммол) в безводном THF (500 мл) и раствор трет-бутанола (27,1 г, 366 ммол) в безводном THF (100 мл). Температуру поддерживали на уровне ниже -60°С. Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 часа. К реакционной смеси добавили хлорид аммония (150 г); смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением HCl (2,5 M, 1500 мл), экстрагировали EtOAc (3×1 л), промыли рассолом (1 л), высушили над безводным сульфатом натрия, профильтровали и упарили с образованием твердого вещества, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки. К раствору твердого вещества (150 г, 538 ммол) в DCM (2 л) добавили PCC (230 г, 1,07 mol) и силикагель (230 г) при 25°С. Раствор перемешивали при 25°С в течение 3 часов. К смеси добавили PE (2 л), затем профильтровали, и остаток промыли безводным DCM (2×1 л) и PE (2×1 л). Объединенный фильтрат упарили в вакууме с образованием I-G2 (90 г) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,50-2,30 (м, 3H), 2,28-2,20 (м, 3H), 2,12-2,00 (м, 3H), 1,98-1,25 (м, 6H), 1,30-1,12 (м, 7H), 0,90 (с, 3H), 0,88-0,67 (м, 1H).
[000607] Синтез I-G3
К раствору I-G2 (60 г, 218 ммол) в безводном THF (300 мл) добавили по каплям раствор LiAlH(Ot-Bu)3 (80,3 г, 316 ммол) в безводном THF (300 мл) при -70°С в течение периода 30 минут под N2, где во время этого добавления температуру поддерживали ниже -60°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при -70°С, вылили в насыщенный раствор NH4Cl (1 л) при 0°С, и перемешивали в течение 30 минут. Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×600 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×500 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием твердого вещества. Остаток очистили хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc =8/1 до 5/1) с получением I-G3 (51 г) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,10-3,55 (м, 1H), 2,45-2,30 (м, 1H), 2,00-1,30 (м, 12H), 1,25-1,10 (м, 8H), 0,89-0,86 (м, 3H), 0,85-0,80 (м, 3H).
[000608] Синтез I-G4
К суспензии Me3SI (750 г, 368 ммол) в безводном THF (400 мл) добавили t-BuOK (412 г, 368 ммол) при 25°С под N2. После перемешивания в течение 30 минут при 25°С добавили раствор I-G3 (51 г) в безводном THF (400 мл). Реакционную смесь нагрели до 40°С и перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Смесь вылил в ледяную воду (15 л) при 0°С. Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×700 мл). Объединенну. Органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×500 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток перекристаллизовали из PE (600 мл) при 25°С с образованием I-G4 (30 г, 56%) в виде твердого вещества..
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,15-3,50 (м, 1H), 2,91-2,85 (м, 1H), 2,61-2,58 (м, 1H), 2,01-1,83 (м, 3H), 1,78-1,43 (м, 15H), 1,25-1,05 (м, 6H), 0,90-0,86 (м, 3H).
[000609] Синтез I-G5
Раствор I-G4 (30 г, 103 ммол), азида натрия (26,7 г, 412 ммол), и хлорида аммония (24,7 г, 463 ммол) в этаноле (700 мл) и воде (140 мл) нагревали при 90°С в течение 6 часов. Реакционную смесь охладили до 25°С и обработали водой (1 л). Осадок отфильтровали и промыли водой (3×500 мл) с получением твердого вещества. Остаток растворили в EtOAc (2×500 мл), промыли насыщенным водным рассолом (2×500 мл), профильтровали и упарили с образованием I-G5 (36 г) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,60-3,50 (м, 2H), 3,25-3,20 (м, 1H), 2,00-1,75 (м, 8H), 1,69-1,50 (м, 7H), 1,25-1,00 (м, 7H), 0,89-0,86 (м, 3H), 0,75-0,65 (м, 3H).
[000610] Синтез I-G6
К раствору I-G5 (36 г) в безводном MeCN (700 мл) по каплям добавили NaI (160 г, 1,07 моля) и TMSCl (116 г, 1,07 моля) при 0°С под N2. После перемешивания в течение 30 минут реакционную смесь нагрели до 40°С и перемешивали в течение еще 12 часов. Смесь вылили в ледяную воду (1 л) и добавили насыщенный водный раствор Na2S2O3 (1 л). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×600 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным водным рассолом (2×500 мл), профильтровали и упарили, с образованием I-G6 (36 г) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,12-4,02 (м, 1H), 3,65-3,50 (м, 1H), 2,60-2,50 (м, 1H), 2,12-1,50 (м, 11H), 1,48-1,10 (м, 10H), 1,07-1,05 (м, 4H), 0,13-0,12 (м, 2H).
[000611] Синтез I-G7
К суспензии Ph3PEtBr (91,3 г, 246 ммол) в безводном THF (400 мл) добавили t-BuOK (27,6 г, 246 ммол) при 0°С под N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем по каплям добавили раствор I-G6 (36 г, 123 ммол) в безводном THF (400 мл). Реакционную смесь нагрели до 50°С и перемешивали в течение 1 часа. Смесь охладили и вылили в ледяную воду (800 мл), и перемешивали в течение 10 минут. Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×500 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×500 мл), профильтровали и упарили. Остаток перекристаллизовали из MeOH/H20 (1/1, 400/400 мл) при 25°С с образованием I-G7 (20 г) в виде твердого вещества. G7 (20 г) очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~30% EtOAc в PE) с образованием I-G7 (15 г) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,28-5,10 (м, 1H), 3,60-3,50 (м, 1H), 2,25-2,12 (м, 1H), 2,00-1,61 (м, 17H), 1,25-1,00 (м, 14H).
[000612] Синтез I-G8
К раствору I-G7 (15 г, 49,5 ммол) в DCM (300 мл) добавили DMP (41,9 г, 99,0 ммол) при 25°С. Реакционную смесь нагрели до 40°С и перемешивали в течение 30 минут, обработали водой (1 мл) и перемешивали в течение дополнительных 30 минут. Реакционную смесь залили насыщенным водным раствором NaHCO3, значение pH 7~8 при температуре ниже 10°С. Суспензию профильтровали. DCM-фазу в фильтрате отделили и промыли насыщенным водным раствором NaHCO3/Na2S2O3 (1:1, 2×300 мл). Органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×300 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~30% EtOAc в PE) с образованием I-G8 (10 г, 68%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,20-5,13 (м, 1H), 2,52-2,49 (м, 1H), 2,25-2,16 (м, 7H), 1,75-1,50 (м, 10H), 1,48-1,25 (м, 2H), 1,25-0,95 (м, 10H), 0,93-0,91 (м, 1H).
[000613] Синтез I-G9
К раствору I-G8 (10 г, 33,2 ммол) в MeOH (50 мл) медленно добавили NaBH4 (2,52 г, 66,4 ммол) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавили воду (200 мл). Водную фазу экстрагировали DCM (2×100 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток перекристаллизовали из MeCN (50 мл) при кипячении с обратным холодильноком в течение 1 часа. Смесь при перемешивании охладили до 25°С. Суспензию профильтровали при отсасывании с получением 3 г твердого вещества, которое очистили с использованием SFC (колонка: AD (250 мм*50 мм, 10 мкм), условия: 0,1%-ный NH3H2O ETOH, начало B: 25%) с получением I-G9 (PK2: 1 г, 33%) в виде твердого вещества, и I-G9a (PK1: 1 г, 33%) в виде твердого вещества.
Структуры I-G9 и I-G9a были приписаны наугад.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,16-5,13 (м, 1H), 3,60-3,55 (м, 1H), 2,20-2,09 (м, 2H), 2,05-1,97 (м, 3H), 1,95-1,32 (м, 11H), 1,22-0,90 (м, 12H), 0,88-0,78 (м, 2H), 0,68-0,54 (м, 2H).
[000614] Синтез I-G10
К раствору I-G9 (1 г, 3,30 ммол) в DCM (20 мл) добавили DMP (2,79 г, 6,60 ммол) при 25°С. Реакциионную смесь нагрели до 40°С и перемешивали в течение 30 минут. К смеси добавили одну каплю воды и перемешивали в течение дополнительных 30 минут. Реакциионную смесь залили насыщенным водным раствором NaHCO3, значение pH 7~8 при температуре ниже 10°С. Суспензию профильтровали. DCM-фазу в фильтрате отделили и промыли насыщенным водным раствором NaHCO3/Na2S2O3 (1/1, 2×10 мл). Органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×30 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием I-G10 (0,9 г, 91%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,16-5,14 (м, 1H), 2,48-2,43 (м, 1H), 2,35-2,12 (м, 8H), 1,72-1,57 (м, 7H), 1,45-1,25 (м, 2H), 1,21-1,05 (м, 10H), 0,80-0,75 (м, 3H).
[000615] Синтез I-G11
К суспензии Me3SOI (1,31 г, 5,98 ммол) в DMSO (10 мл) добавили t-BuOK (671 мг, 5,98 ммол). После перемешивания при 25°С в течение 30 минут раствор добавили раствор I-G10 (0,9 г) в DMSO/THF (10/10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 часа и обработали водным NH4Cl.aq (50 мл), экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×30 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием I-G11 (1 г) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,16-5,12 (м, 1H), 2,67-2,60 (м, 1H), 2,23-2,10 (м, 2H), 2,05-1,89 (м, 3H), 1,75-1,50 (м, 7H), 1,32-1,10 (м, 16H), 0,88-0,65 (м, 4H).
[000616] Синтез I-G12
К раствору I-G11 (1 г) в MeOH (20 мл) добавили MeONa (3,42 г, 63,4 ммол). После перемешивания при 25°С в течение 10 минут под N2 смесь нагрели до 60°С и перемешивали в течение 3 часов. После охлаждения смесь обработали водой (50 мл), экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~10% EtOAc в PE) с образованием I-G12 (0,6 г, 55%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,15-5,12 (м, 1H), 3,38 (с, 3H), 3,17 (с, 2H), 2,25-2,10 (м, 2H), 2,08-1,93 (м, 3H), 1,89-1,50 (м, 10H), 1,25-0,80 (м, 17H).
[000617] Синтез I-G13
К раствору I-G12 (0,6 г, 1,73 ммол) в безводном THF (10 мл) добавили 9-BNN-димер (1,04 г, 4,32 ммол), и перемешивали при 0°С в течение 30 минут под N2. После перемешивания при 50°С в течение 1 часа реакционную смесь охладили и залили EtOH (10 мл) при 0°С, затем очень медленно добавили раствор NaOH (3,46 мл, 5 M, 17,3 ммол). После добавления медленно добавили H2O2 (1,96 г, 17,3 ммол, 30% в воде), пока внутренняя температура больше не возрастала, и поддерживали внутреннюю температуру ниже 30°С. Смесь перемешивали при 50°С в течение еще 1 часа. Водную фазу экстрагировали DCM (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным раствором Na2S2O3 (2×30 мл), рассолом (2×30 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием I-G13 (1 г) в виде масла, которые использовали непосредственно для следующей стадии.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,23-4,21 (м, 1H), 3,38 (с, 3H), 3,18 (с, 2H), 1,99 (с, 1H), 1,89-1,75 (м, 8H), 1,50-1,12 (м, 10H), 1,10-0,75 (м, 15H).
[000618] Синтез I-G14
К раствору I-G13 (1 г, 2,74 ммол) в DCM (10 мл) добавили DMP (1,74 г, 4,11 ммол) при 25°С. Реакционную смесь нагрели до 40°С и перемешивали в течение 30 минут, затем обработали одной каплей воды и перемешивали в течение дополнительных 30 минут. Реакционную смесь залили насыщенным водным раствором NaHCO3, значение pH 7~8 при температуре ниже 10°С. Суспензию профильтровали. DCM-фазу в фильтрате отделили и промыли насыщенным водным раствором NaHCO3/Na2S2O3 (1/1, 2×10 мл). Органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×30 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием I-G14 (0,25 г, 25%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,38 (с, 3H), 3,17 (с, 2H), 2,31-2,27 (м, 1H), 2,13 (с, 3H), 2,20 (с, 1H), 1,85-1,50 (м, 12H), 1,48-1,10 (м, 12H), 0,91-0,56 (м, 4H).
Пример I-22 и I-22a: синтез 1-((1S,4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-12a-метилоктадекагидрохризен-1-ил)-2-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)этан-1-она (I-G16) и 1-((1S,4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-12a-метилоктадекагидрохризен-1-ил)-2-(5-метил-1H-тетразол-1-ил)этан-1-она (I-G16a)
[000619] Синтез I-G15
К раствору I-G14 (0,2 г, 0,551 ммол) в метаноле (10 мл) по каплям добавили HBr (40%, 111 г, 0,551 ммол) и Br2 (96,8 мг, 0,606 ммол) при 25°С. Реакционную смесь нагрели до 40°С и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь вылили в воду (30 мл) и перемешивали в течение дополнительных 30 минут. Осадок отделили фильтрованием, промыли насыщенным водным раствором NaHCO3.aq/Na2S2O3.aq (3×30/30 мл) и высушили на воздухе с образованием I-G15 (0,3 г) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,98-3,91 (м, 2H), 3,38 (с, 3H), 3,17 (с, 2H), 2,57-2,55 (м, 1H), 2,10-1,98 (м, 2H), 1,88-1,50 (м, 7H), 1,48-1,10 (м, 8H), 1,08-0,68 (м, 11H), 0,68-0,58 (м, 1H).
[000620] Синтез I-G16 и I-G16a
К раствору I-G15 (0,3 г) в безводном THF (10 мл) добавили 5-метил-1H-тетразол (113 мг, 135 ммол) и K2CO3 (186 мг, 135 ммол) при 25°С под N2. После перемешивания при 50°С в течение 12 часов реакционную смесь охладили, обработали водой (20 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Водные фазы экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×20 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~50% EtOAc в PE) с образованием I-G16 (12 мг, 4%) в виде твердого вещества, и I-G16a (6 мг, 2%) в виде твердого вещества.
I-G16:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,40-5,36 (м, 2H), 3,38 (с, 3H), 3,18 (с, 2H), 2,55 (с, 3H), 2,30-2,25 (м, 1H), 2,10-1,98 (м, 1H), 1,88-1,60 (м, 8H), 1,48-1,25 (м, 5H), 1,21-0,75 (м, 15H).
HPLC Rt=4,57 мин в 10-мин хроматографии, 30-90_AB_1,2 мл_E, чистота 97%, MS ESI рассчитано для C25H41N4O3 [M+H]+ 445, найдено 445.
I-G16a:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,15-5,12 (м, 2H), 3,38 (с, 3H), 3,18 (с, 2H), 2,43-2,40 (м, 4H), 2,02 (с, 1H), 1,89-1,65 (м, 7H), 1,64-1,50 (м, 3H), 1,48-0,79 (м, 17H), 0,75-0,70 (м, 1H).
LC-ELSD/MS Rt=0,991 мин в 2-мин хроматографии, 30-90AB_2MIN_E, чистота 99%, MS ESI рассчитано для C25H41N4O3 [M+H]+ 445, найдено 445.
Пример I-23 и I-23a: синтез (2R,4aS,4bR,6aS,7S,10aS,10bR,12aS)-7-((4-фторфенил)амино)-2-(метоксиметил)-6a-метилоктадекагидрохризен-2-ола (I-23) и (2R,4aS,4bR,6aS,7R,10aS,10bR,12aS)-7-((4-фторфенил)амино)-2-(метоксиметил)-6a-метилоктадекагидрохризен-2-ола (I-23a)
Экспериментальные сведения о промежуточном соединении I-H5 можно найти здесь в Примере I-28.
К раствору I-H5 (200 мг, 0,597 ммол) в толуоле (20 мл) добавили 4-фторанилин (132 мг, 1,19 ммол) и 4-метилбензолсульфоновую кислоту (10,2 мг, 0,0597 ммол) при 25°С под N2. Смесь кипятили с обратным холодильником при 130°С в течение 6 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавили MeOH (20 мл) и обработали NaBH4 (225 мг, 5,96 ммол) одной порцией при 0°С. После добавления смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Смесь залили насыщенным раствором NH4Cl (20 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенную органическую фазу промыли рассолом (2×20 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали, упарили с образованием (220 мг) продукта в виде твердого вещества, который очистили с использованием HPLC (колонка: Waters Xbridge 150*25, 5 мкм; условия: вода (10 mM раствор NH4HCO3)-ACN; градиент 76%-96%B; время градиента (мин):6) с получением I-23 (152 мг, 60%) и I-23a (16 мг, 6%) в виде твердого вещества.
I-23:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 6,91-6,78 (м, 2H), 6,53-6,48 (м, 2H), 3,38 (с, 3H), 3,18 (с, 2H), 2,90-2,84 (м, 1H), 2,01-1,51 (м, 13H), 1,40-0,90 (м, 12H), 0,94-0,76 (м, 5H).
LC-ELSD/MS Rt=1,024 мин в 2-мин хроматографии, 30-90AB_2MIN_E.M, чистота 99%, MS ESI рассчитано для C27H41FNO2 [M+H]+ 430, найдено 430.
(Подвижная фаза: 1,5 мл/4 л TFA в воде (растворитель A) и 0,75 мл/4 л TFA в ацетонитриле (растворитель B), с использованием градиента вымывания 30%-90% (растворитель B) на протяжении 0,9 минут и выдерживания при 90% в течение 0,6 минут при расходе потока 1,2 мл/мин; колонка: Xtimate C18 2,1*30 мм, 3 мкм; длина волны: UV 220 нм; температура колонки: 50°С; MS ионизация: ESI; детектор: PDA&ELSD).
I-23a:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 6,91-6,78 (м, 2H), 6,53-6,48 (м, 2H), 3,38 (с, 3H), 3,17 (с, 2H), 3,04 (с, 1H), 2,01-1,51 (м, 10H), 1,40-0,90 (м, 13H), 0,89-0,76 (м, 7H).
LC-ELSD/MS Rt=1,179 мин в 2-мин хроматографии, 30-90AB_2MIN_E.M, чистота 99%, MS ESI рассчитано для C27H41FNO2 [M+H]+ 430, найдено 430.
(Подвижная фаза: 1,5 мл/4 л TFA в воде (растворитель A) и 0,75 мл/4 л TFA в ацетонитриле (растворитель B), с использованием градиента вымывания 30%-90% (растворитель B) на протяжении 0,9 минут и выдерживания при 90% в течение 0,6 минут при расходе потока 1,2 мл/мин; колонка: Xtimate C18 2,1*30 мм, 3 мкм; длина волны: UV 220 нм; температура колонки: 50°С; MS ионизация: ESI; детектор: PDA&ELSD).
Пример I-24: синтез (1S,4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-N, N-диэтил-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-12a-метилоктадекагидрохризен-1-карбоксамида (I-M3)
Экспериментальные сведения о промежуточном соединении I-M2 можно найти в Примере I-17.
К раствору I-M2 (300 мг, 0,82 ммол) в DCM (4 мл) добавили HATU (623 мг, 1,64 ммол) и Et3N (414 мг, 4,1 ммол) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 часа. К реакционной смеси при 25°С добавили диэтиламин (119 мг, 1,64 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 10 часов. Смесь обработали водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенную органическую фазу упарили в вакууме. Остаток вновь растворили в EtOAc и промыли водой (2×10 мл), рассолом (10 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием I-M3 (300 мг) в виде твердого вещества. Продукт очистили с помощью HPLC (колонка: Xtimate C18 150*25 мм*5 мкм), условия: вода (0,225%FA)-ACN, градиент: 50-80% B, время градиента: 11,3 минут, 100%B, время выдерживания: 2 минуты, расход потока: 30 мл/мин) с образованием I-M3 (30 мг, 10%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,67-3,52 (м, 2H), 3,38 (с, 3H), 3,23-3,06 (м, 4H), 2,32-2,23 (м, 1H), 2,05-1,59 (м, 12H), 1,43-1,08 (м, 12H), 1,07 (с, 3H), 1,04-0,91 (м, 4H), 0,87-0,58 (м, 4H).
LC-ELSD/MS Rt=1,037 мин в 2-мин хроматографии, 30-90AB_2MIN_E.M, чистота 99%, MS ESI рассчитано для C26H46NO3 [M+H]+ 420, найдено 420.
(Подвижная фаза: 1,5 мл/4 л TFA в воде (растворитель A) и 0,75 мл/4 л TFA в ацетонитриле (растворитель B), с использованием градиента вымывания 30%-90% (растворитель B) на протяжении 0,9 минут и выдерживания при 90% в течение 0,6 минут при расходе потока 1,2 мл/мин; колонка: Xtimate C18 2,1*30 мм, 3 мкм; длина волны: UV 220 нм; температура колонки: 50°С; MS ионизация: ESI; детектор: PDA&ELSD).
Пример I-25-I-27: синтез (1S,4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-N-бензил-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-12a-метилоктадекагидрохризен-1-карбоксамида (I-25), (1S,4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-12a-метил-N-(пиридин-2-илметил)октадекагидрохризен-1-карбоксамида (I-26), и (1S,4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-12a-метил-N-фенилоктадекагидрохризен-1-карбоксамида (I-27)
[000621] Нижеследующие примеры были выполнены из I-M2 с перечисленными аминами вместо использованных выше.
Пример I-28: синтез (4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-12a-метилгексадекагидрохризен-1(2H)-она (I-H5)
[000622] Синтез I-G2 можно найти в Примере I-21.
[000623] Синтез I-H1
Перемешиваемый раствор иодида триметилсульфоксония (26,1 г, 119 ммол) и t-BuOK (13,3 г, 119 ммол) в DMSO (300 мл) нагревали при 40°С в течение 1,0 часа под N2. Реакционную смесь добавили к раствору I-G2 (30 г, 109 ммол) в THF (100 мл) и перемешивали при 40°С в течение 30 минут. Реакционную смесь объединили с другими партиями из 1 г и 10 г G2, соответственно. Реакционную смесь обработали водой (1000 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2×500 мл). Объединенную органическую фазу промыли водой (2×300 мл), рассолом (300 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с получением I-H1 (40 г, 95%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,63 (с, 2H), 2,50-2,38 (м, 1H), 2,15-2,02 (м, 1H), 2,02-1,85 (м, 4H), 1,85-1,71 (м, 2H), 1,71-1,61 (м, 1H), 1,61-1,40 (м, 2H), 1,40-0,99 (м, 10H), 0,95-0,73 (м, 5H).
[000624] Синтез I-H2
К раствору I-H1 (41 г, 142 ммол) в MeOH (500 мл) добавили MeONa (38,3 г, 710 ммол) при 25°С под N2. Смесь перемешивали при 70°С при кипячении с обратным холодильником при 70°С в течение 16 часов под N2. Реакционную смесь обработали водой (1000 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×500 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (300 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~10% EtOAc в PE) с образованием I-H2 (30 г, 66%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,38 (с, 3H), 3,18 (с, 2H), 2,50-2,40 (м, 1H), 2,15-2,00 (м, 2H), 2,00-1,85 (м, 2H), 1,85-1,70 (м, 4H), 1,70-1,58 (м, 2H), 1,58-1,40 (м, 2H), 1,40-1,19 (м, 5H), 1,19-0,98 (м, 4H), 0,87 (с, 3H), 0,85-0,70 (м, 2H).
[000625] Синтез I-H3
Холодный (0°С) раствор диизопропиламида лития, полученного добавлением н-бутиллития в гексане (19,9 мл, 49,9 ммол, 2,5 M в гексане) к диизопропиламину (7,87 мл, 56,1 ммол, 0,72 г/мл) в THF (20 мл) при -78°С, добавляли в течение 30 минут к перемешиваемому раствору I-H2 (5 г, 15,6 ммол) и этилдиазоацетата (4,88 мл, 46,7 ммол, 1,09 г/мл) в THF (20 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 2 часов, после чего в течение 20 минут добавляли уксусную кислоту (3,19 мл, 56,1 ммол, 1,050 г/мл) в THF (10 мл). Затем смесь оставили нагреваться до 25°С и перемешивали в течение 2 часов. Затем добавили воду (100 мл). Органический слой отделили, и водный раствор экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу промыли рассолом (2×50 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали, упарили в вакууме. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~10% EtOAc в PE) с образованием I-H3 (3 г, 44%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,71 (с, 1H), 4,30-4,15 (м, 2H), 3,38 (с, 3H), 3,17 (с, 2H), 2,20-2,10 (м, 1H), 2,10-1,95 (м, 1H), 1,95-1,55 (м, 2H), 1,55-1,20 (м, 11H), 1,20-0,82 (м, 13H), 0,80-0,60 (м, 2H).
[000626] Синтез I-H4
К раствору I-H3 (3 г, 6,90 ммол) в DME (50 мл) одной порцией добавили димер ацетата родия(II) (15,2 мг, 0,0345 ммол) при 25°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Смесь упарили с образованием I-H4 (2,7 г) в виде масла, которое непосредственно использовали в следующей стадии.
[000627] Синтез I-H5
К раствору I-H4 (2,7 г, 6,64 ммол) в MeOH (20 мл) одной порцией добавили KOH (3,72 г, 66,4 ммол) при 25°С. Смесь перемешивали при 65°С в течение 16 часов и обработали водой (100 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промыли рассолом (30 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали, упарили в вакууме. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~10% EtOAc в PE) с образованием I-H5 (1,8 г, 81%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,37 (с, 3H), 3,17 (с, 2H), 2,68-2,52 (м, 1H), 2,25-2,15 (м, 1H), 2,10-2,00 (м, 2H), 1,95-1,65 (м, 7H), 1,65-1,30 (м, 5H), 1,30-0,85 (м, 11H), 0,80-0,55 (м, 2H).
LC-ELSD/MS Rt=1,038 мин в 2-мин хроматографии, 30-90AB_ELSD, чистота 100,0%, MS ESI рассчитано для C21H33O2 [M+H-H2O]+ 317, найдено 317.
Пример I-34: 1-((1S,4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bS,12aS)-8-гидрокси-8,10a,12a-триметилоктадекагидрохризен-1-yl)этан-1-она (I-K2)
К безводному THF (3 мл) под азотом при 10°С добавили безводный LiCl (21,5 мг, 0,5 ммол). Смесь перемешивали при 10°С в течение 10 минут, и сразу же добавили безводный FeCl3 (43,1 мг, 0,27 ммол). Полученную смесь охладили до -30°С, и по каплям добавили раствор MeMgBr (3 M в THF, 0,322 мл, 0,968 ммол), поддерживая внутреннюю температуру ниже -15°С. Раствор темного цвета перемешивали при -15°С в течение 10 минут. К смеси по каплям добавили раствор I-K1 (56722-72-6) (80 мг, 0,242 ммол) в безводном THF (2 мл). Полученную смесь перемешивали при -15°С в течение 3 часов. Реакционную смесь залили раствором NH4Cl (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенный органический слой высушили над безводным сульфатом натрия, профильтровали и упарили с образованием I-K2 (120 мг) в виде масла. Стирол очистили хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc=30/1 до 1/1) с получением I-K2 (40 мг, 49%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,32-2,26 (м, 1H), 2,13 (с, 3H), 1,88-1,26 (м, 20H), 1,20 (с, 3H), 1,17-1,09 (м, 1H), 0,98-0,93 (м, 3H), 0,71 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C23H36O [M-H2O]+ 329, найдено 329.
Пример I-35: синтез (4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-12a-метилгексадекагидрохризен-1(2H)-она (I-L6)
[000628] Синтез I-L2
Перемешиваемый раствор иодтриметил-4-сульфана (27,1 г, 133,0 ммол) и NaH (5,31 г, 133,0 ммол, 60%) в DMSO (300 мл) охлаждали при 0°С в течение 1 часа под N2. Смесь добавляли к раствору I-L1 (35 г, 127,0 ммол, описанного в патентном документе «WO2014/169833 A1, 2014») в DMSO (100 мл) при 25°С в течение 16 часов. Реакционную смесь обработали водой (300 мл), экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенную органическую фазу промыли водой (2×200 мл), рассолом (200 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием I-L2 (40 г) в виде твердого вещества.
[000629] Синтез I-L3
К свежеприготовленному раствору метоксида натрия (693,0 ммол) в MeOH (400 мл) добавили I-L2 (20 г, 69,3 ммол), и полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 часов. Реакционную смесь обработали водой (200 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенную органическую фазу промыли рассолом (300 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~30% EtOAc в PE) с образованием I-L3 (10 г, 47,8%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,41-3,36 (м, 5H), 2,61 (с, 1H), 1,97-1,73 (м, 5H), 1,68-1,33 (м, 10H), 1,32-0,99 (м, 8H), 0,91-0,81 (м, 3H).
[000630] Синтез I-L4
Холодный (0°С) раствор диизопропиламида лития, полученный добавлением н-бутиллития в гексане (79,6 мл, 199 ммол, 2,5 M в гексане) к диизопропиламину (31,3 мл, 224 ммол) в THF (100 мл) при -78°С, добавляли в течение 30 минут к перемешиваемому раствору I-L3 (10 г, 31,2 ммол) и этилдиазоацетата (19,5 мл, 187 ммол) в THF (50 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 45 минут, после чего в течение 20 минут добавляли уксусную кислоту (12,7 мл, 224 ммол) в THF (50 мл). Затем смесь оставили нагреваться до 25°С. Затем добавили воду (200 мл). органический слой отделили, и водный раствор экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу промыли рассолом (300 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~30% EtOAc в PE) с образованием I-L4 (5,0 г, 37%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,47-3,32 (м, 5H), 2,69-2,56 (м, 1H), 2,23-2,08 (м, 1H), 1,93-1,59 (м, 8H), 1,51-1,41 (м, 8H), 1,35-1,25 (м, 10H), 1,15-1,03 (м, 5H), 0,92 (с, 3H).
[000631] Синтез I-L5
К раствору I-L4 (4 г, 9,2 ммол) в DME (50 мл) одной порцией добавили димер ацетата родия(II) (20,3 мг, 0,046 ммол) при 25°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Смесь упарили с образованием I-L5 (4 г) в виде масла.
[000632] Синтез I-L6
К раствору I-L5 (4,0 г, 9,8 ммол) в MeOH (50 мл) одной порцией добавили KOH (551 мг, 9,8 ммол) при 25°С. Смесь перемешивали при 65°С в течение 16 часов. Добавили воду (100 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промыли рассолом (30 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~20% EtOAc в PE) с образованием L6 (1,8 г, 81%) в виде твердого вещества. Материал (200 мг) очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~20% EtOAc в PE) с образованием I-L6 (90 мг, 45%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,44-3,33 (м, 5H), 2,66-2,57 (м, 1H), 2,56 (с, 1H), 2,20 (ушир.д, J=12,0 Гц, 1H), 2,10-1,99 (м, 1H), 1,91-1,68 (м, 6H), 1,68-1,55 (м, 3H), 1,53-1,53 (м, 1H), 1,53-1,39 (м, 3H), 1,39-1,20 (м, 6H), 1,14 (ушир.д, J=9,8 Гц, 1H), 1,08 (с, 3H), 1,06-0,91 (м, 2H); MS ESI рассчитано для C21H35O3Na [M+Na]+ 357, найдено 357.
Пример I-37: синтез (1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-(метоксиметил)-12a-метилоктадекагидрохризен-1,8-диола (I-L8)
К раствору I-L6 (200 мг, 0,6 ммол) в MeOH (2 мл) одной порцией добавили NaBH4 (67,7 мг, 1,8 ммол) при 0°С. После добавления смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 часа. Смесь залили раствором NH4Cl (10 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенную органическую фазу промыли рассолом (2×10 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием I-L8 (210 мг) в виде твердого вещества. Продукт очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~20% EtOAc в PE) с образованием I-L8 (72 мг, 34%) в виде твердого вещества. Стереохимическое строение при C17a было подтверждено методом ядерного эффекта Оверхаузера (NOE). H17a имеет корреляционный сигнал с H14, и не имеет корреляционный сигнал с H18.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,45-3,32 (м, 5H), 3,24-3,15 (м, 1H), 2,60 (с, 1H), 1,95-1,81 (м, 2H), 1,79-1,57 (м, 8H), 1,56-1,19 (м, 10H), 1,12-0,81 (м, 6H), 0,79 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C21H36O3Na [M+Na]+ 359, найдено 359.
Пример I-38: синтез (1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-метокси-8-(метоксиметил)-12a-метилоктадекагидрохризен-1-ола (I-L9)
К смеси гидрида натрия (94,6 мг, 2,4 ммол, 60%) в DMF (2 мл) при 0°С по каплям добавили раствор I-L8 (200 мг, 0,6 ммол) в DMF (2 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 30 минут. Затем добавили иодметан (101 мг, 0,7 ммол). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь залили водой (10 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенную органическую фазу промыли рассолом (10 мл) и высушили над Na2SO4, упарили с образованием I-L9 (150 мг) в виде твердого вещества, которое очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~30% EtOAc в PE) с образованием I-L9 (50 мг, 34%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,50-3,47 (м, 2H), 3,39 (с, 3H), 3,28 (с, 3H), 3,24-3,15 (м, 1H), 1,94-1,84 (м, 2H), 1,80-1,56 (м, 9H), 1,52-1,17 (м, 9H), 1,13-0,83 (м, 6H), 0,80 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C22H38O3Na [M+Na]+ 373, найдено 373.
Пример I-39: синтез (1S,4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-8-(этоксиметил)-12a-метилоктадекагидрохризен-1,8-диола
К раствору I-B6 (1,0 г, 2,9 ммол) в MeOH (20 мл) добавили NaBH4 (108 мг, 2,9 ммол) при 15°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 15°С. Реакционную смесь добавили в насыщенный раствор NH4Cl (100 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (2×100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием продукта. Остаток растерли с PE (10 мл) с образованием I-39 (370 мг, 37%) в виде твердого вещества и масла (600 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,53 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,25-3,13 (м, 3H), 2,08 (с, 1H), 1,95-1,59 (м, 9H), 1,51-1,15 (м, 10H), 1,13-0,82 (м, 8H), 0,80 (с, 3H), 0,78-0,58 (м, 2H); MS ESI рассчитано для C22H37O2 [M-H2O+H]+ 333, найдено 333.
Пример I-40: синтез (2R,4aS,4bR,6aS,7S,10aS,10bR,12aS)-2-(этоксиметил)-7-метокси-6a-метилоктадекагидрохризен-2-ола
К раствору I-39 (300 мг, 0,9 ммол) в DMF (5 мл) добавили NaH (51,1 мг, 1,3 ммол, 60% в масле) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°С. Затем в вышеуказанной смеси добавили CH3I (181 мг, 1,3 ммол), и полученную смесь перемешивали при 15°С в течение 12 часов. К смеси добавили насыщенный раствор NH4Cl (10 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (10 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием продукта. Продукт очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-6% EtOAc в PE) с образованием I-40 (14 мг, 5%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,52 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,33 (с, 3H), 3,21 (с, 2H), 2,64 (дд, J=4,0, 11,2 Гц, 1H), 2,08 (с, 1H), 2,04-1,93 (м, 1H), 1,82-1,72 (м, 5H), 1,63-1,58 (м, 2H), 1,42-1,12 (м, 9H), 1,06-0,61 (м, 14H); MS ESI рассчитано для C23H39O2 [M-H2O+H]+ 347, найдено 347.
Пример I-49 и I-49a: синтез (2R,4aS,4bR,6aS,7S,10aS,10bR,12aR)-7-метокси-2-(метоксиметил)-6a-метилоктадекагидрохризен-2-ола (I-N11) и (2S,4aS,4bR,6aS,7S,10aS,10bR,12aR)-7-метокси-2-(метоксиметил)-6a-метилоктадекагидрохризен-2-ола (I-N11a)
[000633] Синтез I-N2
К раствору 19-норандростерона (I-N1) (66 г, 238 ммол) в DCM (500 мл) добавили имидазол (48,5 г, 714 ммол) и TBSCl (64,5 г, 428 ммол) при 10°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь профильтровали, и маточную жидкость промыли насыщенным раствором NH4Cl (2×200 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием I-N2 (110 г) в виде масла. I-N2 (110 г) очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-5% EtOAc в PE) с образованием I-N2 (94 г, 86%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,60-3,50 (м, 1H), 2,43 (дд, J=8,8, 19,6 Гц, 1H), 2,15-2,00 (м, 1H), 1,89-1,54 (м, 7H), 1,48-1,13 (м, 12H), 1,08-0,75 (м, 14H), 0,05 (с, 6H).
[000634] Синтез I-N3
Получили холодный (-78°С) раствор диизопропиламида лития добавлением н-бутиллития в гексане (230 мл, 2,5 M, 575 ммол) к диизопропиламину (84 мл, 0,72 г/мл, 598 ммол) в THF (200 мл). LDA (575 мл) добавили при -78°С к перемешиваемому раствору I-N2 (45,0 г, 115 ммол) и этилдиазоацетата (65,6 г, 575 ммол) в THF (600 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -78°С. К реакционной смеси при -78°С добавили уксусную кислоту (34,5 г, 575 ммол) в THF (200 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при 10°С. Реакционную смесь добавили в воду (1 л). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×500 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (1 л), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием продукта. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-5% EtOAc в PE) с образованием I-N3 в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,27-4,24 (м, 2H), 3,60-3,57 (м, 1H), 2,10-2,00 (м, 1H), 1,75-1,50 (м, 9H), 1,48-1,00 (м, 20H), 0,88-0,68 (м, 9H), 0,06 (с, 6H).
[000635] Синтез I-N4
К раствору I-N3 (112,0 г, 221 ммол) в DME (600 мл) добавили Rh2(OAc)4 (1,0 г, 2,3 ммол) при 10°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь добавили в воду (800 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×500 мл). Объединенный органический слой промыли рассолом (1 л), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием I-N4 (98,0 г) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 12,42 (с, 1H), 4,20 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,60-3,50 (м, 1H), 2,30-2,25 (м, 1H), 2,18-2,00 (м, 2H), 1,98-1,65 (м, 9H), 1,61-1,34 (м, 10H), 1,31-1,08 (м, 5H), 0,98-0,88 (м, 11H), 0,06 (с, 6H).
[000636] Синтез I-N5
К раствору I-L4 (24,0 г) в MeOH (200 мл) и THF (100 мл) добавили KOH (22,5 г, 402 ммол) при 25°С. После перемешивания при 75°С в течение 2 часов реакционную смесь вылили в воду (300 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×200 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-5% EtOAc в PE) с образованием I-L5 (20,0 г) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,58-3,56 (м, 1H), 2,63-2,58 (м, 1H), 2,25-1,89 (м, 2H), 1,83-1,54 (м, 8H), 1,44-0,75 (м, 26H), 0,05 (с, 6H).
[000637] Синтез I-N6
К смеси I-N5 (2,0 г, 4,9 ммол) в MeOH (40 мл) добавили NaBH4 (186 мг, 4,9 ммол). Смесь перемешивали при 15°С в течение 5 часов. Затем к смеси добавили насыщенный раствор NH4Cl (водный, 50 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои высушили над безводным Na2SO4, и профильтровали. Фильтрат упарили в вакууме с получением продукта, который очистили флэш-хроматографией на силикагеле (5%-10% EtOAc в PE) с получением I-N6 (740 мг, 37%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,65-3,51 (м, 1H), 3,24-3,12 (м, 1H), 1,95-1,84 (м, 2H), 1,77-1,59 (м, 6H), 1,53-1,39 (м, 4H), 1,35-1,13 (м, 7H), 1,11-0,91 (м, 5H), 0,89 (с, 9H), 0,87-0,81 (м, 2H), 0,79 (с, 3H), 0,05 (с, 6H).
[000638] Синтез I-N7
К раствору I-N6 (740 мг, 1,8 ммол) в THF (10 мл) добавили NaH (431 мг, 60%, 10,8 ммол) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 20°С. Затем к реакционной смеси добавили MeI (1,5 г, 1,1 ммол) при 20°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при 20°С. Реакционную смесь добавили к насыщенному раствору NH4Cl (50 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (100 мл), высушили над безводным Na2SO4 и профильтровали. Фильтрат упарили в вакууме с получением I-N7 (950 мг) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,64-3,53 (м, 1H), 3,33 (с, 3H), 2,63 (дд, J=4,0, 11,6 Гц, 1H), 2,02-1,97 (м, 1H), 1,94-1,74 (м, 4H), 1,68-1,64 (м, 2H), 1,58-1,54 (м, 3H), 1,45-1,39 (м, 2H), 1,33-1,29 (м, 2H), 1,22-1,16 (м, 4H), 0,99-0,95 (м, 3H), 0,89 (с, 9H), 0,86-0,82 (м, 4H), 0,78 (с, 3H), 0,06 (с, 6H).
[000639] Синтез I-N8
К смеси I-N7 (1,3 г, 3,1 ммол) в THF (15 мл) добавили TBAF (15,4 мл, 1 M, 15,4 ммол) при 15°С. Смесь перемешивали при 15°С в течение 16 часов. Затем смесь обработали водой (30 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (2×10 мл), высушили над безводным Na2SO4, и профильтровали. Фильтрат упарили в вакууме с получением I-N8 (1,1 г) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,63 (тт, J=5,2, 10,0 Гц, 1H), 3,33 (с, 3H), 2,64 (дд, J=4,0, 11,2 Гц, 1H), 2,03-1,93 (м, 2H), 1,86-1,74 (м, 3H), 1,69-1,65 (м, 2H), 1,60-1,54 (м, 5H), 0,78 (с, 3H).
[000640] Синтез I-N9
К смеси I-N8 (1,1 г, 3,6 ммол) в DCM (20 мл) добавили DMP (3,0 г, 7,2 ммол). Смесь перемешивали при 15°С в течение 2 часов. Смесь залили насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3х50 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (2×30 мл), высушили над безводным Na2SO4, и профильтровали. Фильтрат упарили в вакууме с получением I-N9 (500 мг) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,34 (с, 3H), 2,66 (дд, J=4,4, 11,2 Гц, 1H), 2,62-2,52 (м, 1H), 2,28-2,11 (м, 4H), 2,10-2,02 (м, 2H), 1,89-1,59 (м, 7H), 1,56-1,47 (м, 2H), 1,39-0,87 (м, 9H), 0,82 (с, 3H).
[000641] Синтез I-N10
К смеси Me3SI (334 мг, 1,6 ммол) в DMSO (4 мл) и THF (2 мл) добавили NaH (65,4 мг, 1,6 ммол) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Затем смесь добавили к перемешиваемой смеси I-N9 (250 мг, 0,8 ммол) в DMSO (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 4 часов. Затем добавили воду (20 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (2×20 мл), высушили над безводным Na2SO4, и профильтровали. Фильтрат упарили в вакууме с получением I-N10 (420 мг) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,33 (д, J=1,2 Гц, 3H), 2,68-2,62 (м, 1H), 2,58 (с, 1H), 2,26-2,17 (м, 1H), 2,12-2,05 (м, 1H), 1,94-1,80 (м, 3H), 1,70-1,61 (м, 2H), 1,54-1,39 (м, 3H), 1,36-1,29 (м, 2H), 1,22-1,14 (м, 2H), 1,10-0,82 (м, 12H), 0,80 (д, J=2,0 Гц, 3H).
[000642] Синтез I-N11 и I-N11a
К смеси I-N10 (420 мг, 1,3 ммол) в THF (4 мл) добавили MeONa (707 мг, 13,1 ммол в 8 мл MeOH). Смесь перемешивали при 60°С в течение 16 часов. Затем к смеси добавили воду (20 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои высушили над безводным Na2SO4, и профильтровали. Фильтрат упарили в вакууме. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (10%-15% EtOAc в PE) с получением I-N11 (71 мг, 15,5%) и I-N11a (66 мг, 14,4%), оба в виде твердых веществ.
I-N11:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,44-3,35 (м, 5H), 3,33 (с, 3H), 2,64 (дд, J=4,4, 11,2 Гц, 1H), 2,58 (с, 1H), 2,03-1,96 (м, 1H), 1,91-1,65 (м, 6H), 1,58-1,10 (м, 12H), 1,07-0,80 (м, 6H), 0,78 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C22H38O3Na [M+Na]+ 373, найдено 373.
I-N11a:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,39 (с, 3H), 3,33 (с, 3H), 3,20 (с, 2H), 2,64 (дд, J=4,0, 11,2 Гц, 1H), 2,13-2,04 (м, 1H), 1,99 (с, 1H), 1,86-1,72 (м, 3H), 1,71-1,55 (м, 6H), 1,50-0,80 (м, 15H), 0,79 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C22H38O3Na [M+Na]+ 373, найдено 373.
Пример I-50: синтез (2R,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-2,8,12a-триметилгексадекагидрохризен-1(2H)-она
К раствору I-D4 (700 мг, 2,29 ммол) в THF (20 мл) добавили LHMDS (11,4 мл, 11,4 ммол, 1M) при -70°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -70°С. К реакционной смеси добавили MeI (1,61 г, 11,4 ммол) и перемешивали в течение 16 часов при 20°С. Реакционную смесь вылили в воду (20 мл), экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенный органический слой промыли рассолом (100 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием продукта. Затем его очистили с использованием Combi flash (0-10% EtOAc в PE) с образованием I-50 (14 мг, 2%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,78-2,72 (м, 1H), 2,15-2,06 (м, 1H), 1,95-1,59 (м, 11H), 1,51-1,29 (м, 7H), 1,26 (с, 3H), 1,24-1,11 (м, 4H), 1,08 (с, 3H), 1,06-1,00 (м, 1H), 0,99-0,96 (м, 3H); метод NOE показал сигнал между H-17a и Me-18, означающий, что H-17a и Me-18 должны быть в цис-положении. MS ESI рассчитано для C21H33O [M+H-H2O]+ 301, найдено 301.
Пример I-53: синтез (2R,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-2,12a-диметилгексадекагидрохризен-1(2H)-она
К раствору I-L3 (495 мг, 1,48 ммол) в THF (20 мл) добавили LHMDS (7,5 мл, 7,50 ммол, 1 M) при -70°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 20°С. К реакционной смеси добавили MeI (7,6 г, 53,5 ммол) при 20°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при 20°С. Реакционную смесь вылили в воду (20 мл), затем экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенный органический слой промыли рассолом (100 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием продукта, который очистили с использованием Combi flash (0-10% EtOAc в PE) с образованием I-53 (64 мг, 12%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,45-3,35 (м, 5H), 2,75-2,65 (м, 1H), 2,61-2,52 (м, 1H), 2,12-2,02 (м, 1H), 1,95-1,59 (м, 9H), 1,49-1,12 (м, 11H), 1,07 (с, 3H), 1,06-0,95 (м, 5H); MS ESI рассчитано для C22H35O2 [M+H-H2O]+ 331, найдено 331. Структура была подтверждена методом NOE. (Присутствовал сигнал между H-17a и Me-18. Тем самым, H-17a и Me-18 должны быть в цис-положении.)
Пример I-57: синтез (1S,4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-8-(этоксиметил)-8-гидрокси-12a-метил-N-фенилоктадекагидрохризен-1-карбоксамида (I-B11)
[000643] Синтез I-B7
К раствору MePPh3Br (6,12 г, 17,2 ммол) в THF (10 мл) добавили t-BuOK (1,92 г, 17,2 ммол) при 15°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часа при 50°С. К реакционной смеси при 30°С добавили раствор I-B6 (1,2 г, 3,4 ммол) в THF (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 60°С. Реакционную смесь добавили в воду (100 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-10% EtOAc в PE) с образованием I-B7 (1,3 г) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,65-4,50 (м, 2H), 3,52 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,21 (с, 2H), 2,35-2,24 (м, 1H), 2,15-2,04 (м, 2H), 1,85-1,64 (м, 9H), 1,30-1,13 (м, 9H), 1,05-0,94 (м, 3H), 0,80-0,25 (м, 8H).
[000644] Синтез I-B8
К раствору I-B7 (1,3 г, 3,8 ммол) в THF (40 мл) добавили димер 9-борабицикло[3.3.1]нонана (5,49 г, 22,5 ммол) при 0°С под N2. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Затем добавили водный раствор гидроксида натрия (10%, 45 ммол) и пероксид водорода (30%, 45 ммол), и смесь перемешивали в течение 2 часов при 10°С. Затем добавили сульфит натрия (15 г). Смесь экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенный органический слой промыли рассолом (2×30 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием I-B8 (660 мг, 48,5%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,96-3,83 (м, 1H), 3,52 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,33-3,26 (м, 1H), 3,21 (с, 2H), 2,17 (с, 1H), 2,11-2,06 (м, 1H), 1,87-1,65 (м, 8H), 1,48-1,08 (м, 12H), 1,01-0,56 (м, 12H).
[000645] Синтез I-B9
К раствору I-B8 (260 мг, 0,71 ммол) в DCM (4 мл) добавили PCC (227 мг, 1,1 ммол) и силикагель (0,5 г) при 15°С. Смесь перемешивали при 15°С в течение 3 часов. Суспензию профильтровали, и осадок на фильтре промыли DCM (2×10 мл). Объединенный фильтрат упарили с получением I-B9 (200 мг) в виде твердого вещества.
[000646] Синтез I-B10
К смеси I-B9 (200 мг, 0,55 ммол) и 2-метил-2-бутена (2 мл) в ацетоне (6 мл) добавили раствор NaClO2 (248 мг, 2,75 ммол) и NaH2PO4 (329 мг, 2,75 ммол) в H2O (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавили H2O (15 мл) и экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (20 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием продукта. Продукт очистили на колонке для флэш-хроматографии (25~30% EtOAc в PE) с образованием I-B10 (100 мг, 48,0%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,52 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,21 (с, 2H), 2,16-2,08 (м, 1H), 1,86-1,54 (м, 13H), 1,45-1,29 (м, 2H), 1,28-1,11 (м, 7H), 1,10-0,92 (м, 7H), 0,90-0,73 (м, 3H), 0,69-0,57 (м, 1H).
[000647] Синтез I-B11
К раствору I-B10 (100 мг, 0,26 ммол) в DMF (5 мл) добавил HATU (250 мг, 0,66 ммол), TEA (66,6 мг, 0,66 ммол) и анилин (24,5 мг, 0,2641 ммол) при 60°С. Смесь перемешивали при 60°С в течение 5 часов. Реакционную смесь вылили в воду (10 мл), и водный слой экстрагировали EtOAc (2×15 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с получением продукта. Продукт очистили флэш-хроматографией (EtOAc в петролейном эфире=20%-25%) с образованием I-B11 (90 мг) в виде твердого вещества. Материал (90 мг) очистили преперативной HPLC (колонка: Boston Prime C18 150*30 мм, 5 мкм; условия: вода (0,05% гидроксид аммония (объем/объем))-ACN; начало B: 78; конец B: 100; время градиента (минут): 8; время 100% удерживания B (минут): 2) с образованием I-B11 (22,8 мг, 19,1%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,51 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,30 (т, J=7,2 Гц, 2H), 7,12-7,06 (м, 1H), 7,03 (с, 1H), 3,52 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,21 (с, 2H), 1,94-1,80 (м, 4H), 1,79-1,58 (м, 8H), 1,45-1,16 (м, 9H), 1,05-0,94 (м, 7H), 0,93-0,73 (м, 4H), 0,69-0,58 (м, 1H); MS ESI рассчитано для C29H44NO3 [M+H]+ 454, найдено 454.
Пример I-58: синтез ((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-(этоксиметил)-8-гидрокси-12a-метилоктадекагидрохризен-1-ил)((S)-2-метилпиперидин-1-ил)метанона (I-P9)
[000648] Синтез I-P1
К смеси I-L2 (17,8 г, 61,9 ммол) в безводном EtOH (50 мл) добавили свежеприготовленный NaOEt (23,6 г, 347 ммол) в 300 мл EtOH при 15°С. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 часов. Добавили воду (200 мл). Реакционную смесь упарили для удаления большей части растворителя. Смесь экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали, упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (5%-13% EtOAc в PE) с образованием I-P1 (8,0 г, 38,6%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,49 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,39 (кв, J=9,2 Гц, 2H), 2,46-2,33 (м, 1H), 2,11-2,01 (м, 1H), 1,95-1,85 (м, 1H), 1,84-1,68 (м, 5H), 1,66-1,23 (м, 12H), 1,19-0,96 (м, 6H), 0,83 (с, 3H).
[000649] Синтез I-P2
К раствору I-P1 (2,0 г, 6,0 ммол) и этилдиазоацетата (3,4 г, 29,8 ммол) в THF (40 мл) добавили LDA (26,8 ммол в 15 мл THF) при -70°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при -70°С. К реакционной смеси при -70°С добавили уксусную кислоту (1,8 г, 29,8 ммол) в THF (40 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при 10°С. Смесь добавили в воду (100 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (50 мл), высушили над безводным Na2SO4, и профильтровали. Фильтрат упарили в вакууме. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (10%-20% EtOAc в PE) с получением I-P2 (1,5 г, 56,1%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,32-4,19 (м, 2H), 3,53 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,46-3,37 (м, 2H), 2,75 (с, 1H), 2,20-2,07 (м, 1H), 1,92-1,61 (м, 7H), 1,49-1,36 (м, 6H), 1,33 (т, J=7,2 Гц, 4H), 1,29-1,24 (м, 2H), 1,20 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,15-1,00 (м, 5H), 0,91 (с, 3H), 0,89-0,83 (м, 2H).
[000650] Синтез I-P3
К раствору I-P2 (1,5 г, 3,3 ммол) в DME (15 мл) одной порцией добавили Rh2(OAc)4 (15 мг, 0,03 ммол) при 20°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 16 часов. Затем смесь упарили в вакууме с получением I-P3 (1,2 г, 85,7%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,19 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,56-3,49 (м, 3H), 3,46-3,39 (м, 3H), 2,73 (ушс, 1H), 2,37-2,28 (м, 1H), 2,16-2,04 (м, 2H), 1,94-1,72 (м, 5H), 1,70-1,51 (м, 5H), 1,46-1,34 (м, 4H), 1,29 (т, J=7,2 Гц, 4H), 1,20 (т, J=7,2 Гц, 4H), 1,17-1,11 (м, 1H), 1,09 (с, 3H), 1,06-1,00 (м, 2H).
[000651] Синтез I-P4
К смеси I-P3 (1,5 г, 3,5 ммол) в MeOH (120 мл) добавили KOH (970 мг, 17,3 ммол) при 20°С. Смесь перемешивали при 70°С в течение 2 часов. Реакционную смесь вылили в рассол (200 мл), экстрагировали DCM (3×200 мл). Объединенные органические слои промыли HCl (1 M, 200 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (200 мл), рассолом (200 мл). Затем органический слой высушили над безводным Na2SO4, и профильтровали. Фильтрат упарили в вакууме с образованием I-P4 (1,2 г) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,52 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,42 (кв, J=9,2 Гц, 2H), 2,68 (с, 1H), 2,60 (дт, J=6,8, 14,0 Гц, 1H), 2,24-2,15 (м, 1H), 2,10-1,99 (м, 1H), 1,89-1,75 (м, 3H), 1,73-1,70 (м, 2H), 1,65-1,47 (м, 8H), 1,46-1,32 (м, 5H), 1,31-1,24 (м, 2H), 1,22-1,18 (м, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,04-0,85 (м, 2H).
[000652] Синтез I-P5
К смеси MePPh3Br (5,1 г, 14,3 ммол) в THF (10 мл) добавили t-BuOK (1,6 г, 14,3 ммол) при 20°С под N2. Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 30 минут. Порциями добавляли I-P4 (1,0 г, 2,9 ммол) при температуре ниже 50°С. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 часов. Реакционную смесь залили насыщенным водным раствором NH4Cl (30 мл) при 15°С. Отделили THF-слой. Водный слой экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои высушили над безводным Na2SO4, и профильтровали. Фильтрат упарили в вакууме с образованием твердого вещества, которое очистили перекристаллизацией из MeOH/H2O (1:1, 50 мл) при кипячении с обратным холодильником с образованием I-P5 (1,0 г) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,62-4,51 (м, 2H), 3,53 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,48-3,37 (м, 2H), 2,67 (с, 1H), 2,32 (дт, J=5,2, 13,6 Гц, 1H), 2,15-2,00 (м, 1H), 1,91-1,76 (м, 3H), 1,71-1,63 (м, 2H), 1,62-1,57 (м, 3H), 1,53-1,47 (м, 2H), 1,43-1,34 (м, 4H), 1,27-1,24 (м, 2H), 1,20 (т, J=7,2 Гц, 4H), 1,12-0,97 (м, 4H), 0,95 (с, 3H), 0,93-0,83 (м, 2H).
[000653] Синтез I-P6
К смеси I-P5 (1,2 г, 3,5 ммол) в THF (40 мл) добавили 9-BBN-димер (5,1 г, 20,7 ммол) при 15°С под N2. Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 2 часов. По каплям добавляли водный раствор NaOH (6,9 мл, 5 M, 34,6 ммол) при температуре ниже 15°С. По каплям добавляли H2O2 (3,9 г, 30%, 34,6 ммол) при температуре ниже 15°С. Затем добавили насыщенный раствор Na2S2O3 (50 мл). Смесь вылили в воду (100 мл), и профильтровали. Осадок на фильтре растворили в DCM (20 мл), высушили над безводным Na2SO4, и профильтровали. Фильтрат упарили в вакууме с образованием I-P6 (560 мг, 44,4%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,76-3,73 (м, 2H), 3,53 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,42 (кв, J=9,2 Гц, 2H), 2,72-2,65 (м, 1H), 1,87-1,82 (м, 4H), 1,81-1,75 (м, 2H), 1,73-1,65 (м, 4H), 1,53-1,47 (м, 2H), 1,43 (с, 2H), 1,41-1,32 (м, 4H), 1,20 (т, J=7,2 Гц, 5H), 1,14-1,07 (м, 2H), 0,97-0,92 (м, 3H), 0,88-0,84 (м, 2H), 0,73 (с, 3H)
[000654] Синтез I-P7
К смеси I-P6 (560 мг, 1,5 ммол) в DCM (10 мл) добавили DMP (1,3 г, 3,1 ммол). Смесь перемешивали при 15°С в течение 2 часов. Смесь залили насыщенным водным раствором NaHCO3 (30 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (2×20 мл), высушили над безводным Na2SO4, и профильтровали. Фильтрат упарили в вакууме с получением I-P7 (360 мг) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 10,14-9,77 (м, 1H), 3,53 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,42 (кв, J=9,2 Гц, 2H), 2,81-2,55 (м, 1H), 2,03-1,96 (м, 1H), 1,92-1,74 (м, 4H), 1,72-1,65 (м, 3H), 1,64-1,46 (м, 7H), 1,46-1,37 (м, 4H), 1,36-1,32 (м, 1H), 1,30-1,22 (м, 2H), 1,22-1,18 (м, 2H), 0,97 (с, 5H), 0,94-0,91 (м, 3H).
[000655] Синтез I-P8
К смеси I-P7 (360 мг, 1,0 ммол) и 2-метил-2-бутена (2 мл) в ацетоне (10 мл) добавили NaClO2 (448 мг, 5,0 ммол) и NaH2PO4 (595 мг, 5,0 ммол) в H2O (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 48 часов. Смесь обработали водой (30 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (2×20 мл), высушили над безводным Na2SO4, и профильтровали. Фильтрат упарили в вакууме с получением I-P8 (360 мг) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,53 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,46-3,38 (м, 2H), 2,19-2,10 (м, 1H), 1,88-1,78 (м, 3H), 1,74-1,65 (м, 6H), 1,61-1,55 (м, 3H), 1,45-1,38 (м, 3H), 1,36-1,32 (м, 2H), 1,31-1,25 (м, 4H), 1,20 (с, 4H), 1,03-0,97 (м, 2H), 0,95 (с, 3H), 0,93-0,82 (м, 3H).
[000656] Синтез I-P9
К смеси I-P8 (120 мг, 0,3 ммол) в DMF (2 мл) добавили HATU (180 мг, 0,5 ммол) и Et3N (159 мг, 1,6 ммол). Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Затем к смеси добавили (2S)-2-метилпиперидин (156 мг, 1,6 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 часов. Добавили воду (10 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (2×10 мл), высушили над безводным Na2SO4, и профильтровали. Фильтрат упарили в вакууме с получением продукта, который очистили флэш-хроматографией на силикагеле (10%-15% EtOAc в PE) с получением I-P9 (53 мг, 24,3%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,98 (ушс, 0,6H), 4,54 (м, 0,4H), 4,30 (м, 0,4H), 3,98-3,84 (м, 0,6H), 3,53 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,47-3,36 (м, 2H), 3,16-3,03 (м, 0,6H), 2,71 (с, 1H), 2,66-2,54 (м, 0,4H), 2,41-2,28 (м, 1H), 1,90-1,73 (м, 4H), 1,72-1,62 (м, 5H), 1,58-1,47 (м, 5H), 1,45-1,31 (м, 6H), 1,31-1,24 (м, 3H), 1,20 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,12-0,97 (м, 9H), 0,96-0,80 (м, 2H); MS ESI рассчитано для C29H50NO3 [M+H]+ 460, найдено 460.
Пример I-59: синтез ((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-12a-метилоктадекагидрохризен-1-ил)((S)-2-метилпиперидин-1-ил)метанона (I-L14)
[000657] Синтез I-L10
К суспензии Ph3PMeBr (22,3 г, 62,5 ммол) в безводном THF (100 мл) добавили t-BuOK (7,0 г, 62,5 ммол) при 25°С под N2. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 20 минут. Добавили раствор I-L6 (4,2 г, 12,5 ммол) в безводном THF (50 мл). После перемешивания при 25°С в течение 1 часа смесь вылили в ледяную воду (300 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке (0~10% EtOAc в PE) с образованием I-L10 (4,0 г, 96%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,56 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,45-3,37 (м, 5H), 2,56 (с, 1H), 2,38-2,27 (м, 1H), 2,13-2,05 (м, 1H), 1,92-1,50 (м, 12H), 1,48-1,25 (м, 9H), 1,13-0,94 (м, 6H).
[000658] Синтез I-L11
К раствору I-L10 (4,0 г, 12,0 ммол) в безводном THF (100 мл) добавили 9-BBN-димер (11,6 г, 48,0 ммол) при 25°С под N2. Затем, после перемешивания при 60°С в течение 1 часа, смесь охладили. Реакционную смесь залили EtOH (20 мл). Очень медленно добавляли раствор NaOH (19,2 мл, 5M, 96,0 ммол). После добавления медленно добавляли H2O2 (13,6 г, 120 ммол, 30% в воде), пока внутренняя температура уже больше не повышалась, и поддерживали внутреннюю температуру ниже 30°С. Смесь перемешивали при 60°С в течение еще 1 часа. Смесь вылили в воду (1 л) с образованием суспензии, профильтровали с отсасыванием с образованием твердого вещества. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (10~30% EtOAc в PE) с образованием I-L11 (3,3 г, 78%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,97-3,87 (м, 1H), 3,40-3,38 (м, 5H), 3,35-3,27 (м, 1H), 1,89-1,50 (м, 16H), 1,25-1,07 (м, 6H), 1,00-0,75 (м, 6H), 0,72 (с, 3H).
[000659] Синтез I-L12
К раствору I-L11 (3,0 г, 8,5 ммол) в DCM (50 мл) добавили силикагель (10 г) и PCC (5,5 г, 25,6 ммол) при 25°С. После перемешивания при 25°С в течение 30 минут смесь профильтровали через слой силикагеля, и твердое вещество промыли PE/DCM (2×100 мл/100 мл), профильтровали и упарили в вакууме. Остаток очистили хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc=10/1 до 8/1) с получением I-L12 (1,5 г, 51%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 10,09 (с, 0,2H), 9,82 (с, 0,7H), 3,45-3,36 (м, 5H), 2,60-2,45 (м, 1H), 2,30-2,20 (м, 1H), 2,18-1,95 (м, 2H), 1,88-1,25 (м, 18H), 1,22-0,88 (м, 8H).
[000660] Синтез I-L13
К смеси I-L12 (1,5 г, 4,3 ммол) и 2-метил-2-бутена (6 мл) в ацетоне (60 мл) добавили NaClO2 (1,9 г, 21,4 ммол) и NaH2PO4 (2,6 г, 21,4 ммол) в H2O (15 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Смесь обработали водой (100 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (2×50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали. Фильтрат упарили в вакууме с получением I-L13 (1,1 г) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,95-3,93 (м, 5H), 2,56-2,50 (м, 1H), 2,32-2,18 (м, 3H), 1,89-1,15 (м, 20H), 1,14-0,85 (м, 7H).
[000661] Синтез I-L14
К раствору I-L13 (200 мг, 0,5 ммол) в DMF (10 мл) добавили HATU (623 мг, 1,6 ммол), TEA (165 мг, 1,6 ммол) и (2S)-2-метилпиперидин (108 мг, 1,1 ммол) при 25°С. Смесь перемешивали при 60°С в течение 12 часов. Реакционную смесь вылили в воду (50 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (10~25% EtOAc в PE) с получением I-L14 (100 мг, 41%) в виде твердого вещества. Материал (100 мг, 0,2 ммол) очистили на колонке для флэш-хроматографии (10~25% EtOAc в PE) с образованием I-L14 (43 мг, 43%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,97 (с, 0,6H), 4,54 (д, J=13,2 Гц, 0,4H), 4,37-4,27 (с, 0,4H), 3,90 (д, J=13,2 Гц, 0,6H), 3,39-3,38 (м, 5H), 3,09 (т, J=2,4, 13,2 Гц, 0,6H), 2,62-2,59 (м, 1,4H), 2,37-2,34 (м, 1H), 1,88-1,15 (м, 24H), 1,13-0,75 (м, 13H); MS ESI рассчитано для C28H48NO3 [M+H]+ 446, найдено 446.
Пример I-60: синтез 1-((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-12a-метилоктадекагидрохризен-1-ил)этан-1-она (I-L17)
[000662] Синтез I-L15
К суспензии Ph3PEtBr (23,2 г, 62,5 ммол) в безводном THF (100 мл) добавили t-BuOK (7,0 г, 62,5 ммол) при 25°С под N2. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 20 минут с получением темно-красной суспензии. Добавили раствор I-L6 (4,2 г, 12,5 ммол) в безводном THF (50 мл). После перемешивания при 50°С в течение 6 часов смесь вылили в ледяную воду (300 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке (0~10% EtOAc в PE) с образованием I-L15 (3 г, 69%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,20-5,10 (м, 1H), 3,45-3,35 (м, 5H), 2,60-2,45 (м, 2H), 2,25-1,55 (м, 21H), 1,25-0,88 (м, 9H).
[000663] Синтез I-L16
К раствору I-L15 (3,0 г, 8,6 ммол) в безводном THF (50 мл) добавили 9-BBN-димер (8,4 г, 34,6 ммол) при 25°С под N2. Затем, после перемешивания при 55°С в течение 5 часов, смесь охладили, залили EtOH (20 мл). Очень медленно добавляли раствор NaOH (17,2 мл, 5M, 86,4 ммол). После добавления медленно добавляли H2O2 (9,8 г, 86,4 ммол, 30% в воде), пока внутренняя температура уже больше не повышалась, и поддерживали внутреннюю температуру ниже 30°С. После перемешивания при 60°С в течение еще 1 часа смесь вылили в воду (100 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу промыли 10%-ным водным раствором Na2S2O3 (2×50 мл), насыщенным рассолом (2×100 мл), профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (10~20% EtOAc в PE) с образованием I-L16 (1,5 г, 48%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,27-4,18 (м, 1H), 3,45-3,35 (м, 5H), 1,95-1,82 (м, 3H), 1,75-1,12 (м, 23H), 1,04-0,66 (м, 8H).
[000664] Синтез I-L17
К раствору I-L16 (1,5 г, 4,1 ммол) в DCM (50 мл) добавили силикагель (10 г) и PCC (4,4 г, 20,5 ммол) при 25°С. После перемешивания при 25°С в течение 12 часов смесь профильтровали через слой силикагеля, и твердое вещество промыли PE/DCM (2×100 мл/100 мл), профильтровали и упарили в вакууме. Остаток очистили хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc=8/1 до 5/1) с получением I-L17 (0,5 г, 34%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,45-3,35 (м, 5H), 2,59 (с, 1H), 2,30 (дд, J=3,2, 12,8 Гц, 1H), 2,14 (с, 3H), 1,90-1,15 (м, 20H), 1,00-0,75 (м, 8H). MS ESI рассчитано для C23H37O2 [M+H-H2O]+ 345, найдено 345.
Пример I-61: синтез 1-(2-((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-12a-метилоктадекагидрохризен-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (I-L19)
[000665] Синтез I-L18
К раствору I-L17 (500 мг, 1,4 ммол) в метаноле (20 мл) по каплям добавили HBr (40%, 27,4 мг, 0,14 ммол) и Br2 (262 мг, 1,6 ммол). После перемешивания при 25°С в течение 1 часа добавили насыщенный раствор Na2S2O3 (50 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×50 мл), профильтровали и упарили с образованием I-L18 (450 мг, 75%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,95 (дд, J=13,2, 22,4 Гц, 2H), 3,45-3,35 (м, 5H), 2,60-2,56 (м, 2H), 1,90-1,17 (м, 20H), 1,12-0,85 (м, 8H).
[000666] Синтез I-L19
К раствору I-L18 (150 мг) в безводном THF (10 мл) добавили 1H-пиразол-4-карбонитрил (94,0 мг, 1,0 ммол) и K2CO3 (141 мг, 1,0 ммол) при 25°С под N2. Смесь перемешивали при 65°С в течение 12 часов. Реакционную смесь вылили в ледяную воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (30~40% EtOAc в PE) с образованием I-L19 (46,5 мг, 30%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,82 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 4,99 (дд, J=18,0, 31,2 Гц, 2H), 3,43-3,35 (м, 5H), 2,63 (ушс, 1H), 2,32 (дд, J=3,2, 12,4 Гц, 1H), 1,88-1,10 (м, 20H), 1,08-0,88 (м, 8H); MS ESI рассчитано для C27H38N3O2 [M+H-H2O]+ 436, найдено 436.
Пример I-62: синтез 1-((1R,4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bS,12aS)-8-гидрокси-10a,12a-диметилоктадекагидрохризен-1-ил)этан-1-она (I-Q8a)
[000667] Синтез I-Q2a и I-Q2
К суспензии EtPPh3Br (21,1 г, 57,0 ммол) в THF (150 мл) добавили t-BuOK (6,38 г, 57,0 ммол) при 15°С под N2. После перемешивания при 50°С в течение 30 минут к смеси порциями при температуре ниже 65°С добавили смесь I-Q1a & I-Q1 (CAS №26729-16-8 & 51057-15-9) (3,5 г, 11,4 ммол) в THF (30 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 1 часа и обработали насыщенным раствором NH4Cl (150 мл), экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Органический слой отделили, упарили в вакууме с образованием продукта, который очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~20% EtOAc в PE) с образованием смеси I-Q2a и I-Q2 (3 г, 83%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,29-4,96 (м, 1H), 3,85-3,65 (м, 1H), 3,65-3,41 (м, 1H), 2,70-2,43 (м, 1H), 2,30-2,08 (м, 1H), 2,01-1,47 (м, 10H), 1,46-1,01 (м, 11H), 1,00-0,56 (м, 10H).
[000668] Синтез I-Q3a и I-Q3
К раствору смеси I-Q2a и I-Q2 (3,0 г, 9,47 ммол) в DCM (30 мл) добавили 1H-имидазол (1,28 г, 18,9 ммол) и TBSCl (2,14 г, 14,2 ммол) при 25°С. После перемешивания при 25°С в течение 16 часов смесь разбавили DCM (60 мл), промыли водой (2×30 мл), рассолом (30 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием остатка, который очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~5% EtOAc в PE) с образованием смеси I-Q3a и I-Q3 (4,3 г) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,27-4,98 (м, 1H), 3,61-3,48 (м, 1H), 2,71-2,45 (м, 1H), 2,30-2,09 (м, 1H), 2,04-1,51 (м, 8H), 1,49-0,95 (м, 14H), 0,94-0,90 (м, 3H), 0,89-0,86 (м, 9H), 0,83-0,57 (м, 6H), 0,05 (с, 6H).
[000669] Синтез I-Q4a и I-Q4
К раствору смеси I-Q3a и I-Q3 (4,3 г, 9,98 ммол) в THF (50 мл) добавили 9-BBN-димер (4,85 г, 19,9 ммол) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 60°С под N2 в течение 3 часов и обработали этанолом (5,73 мл, 99,8 ммол), затем по каплям добавили водный раствор NaOH (19,9 мл, 5 M, 99,8 ммол) и H2O2 (9,97 мл, 10 M, 99,8 ммол) при 0°С. Затем смесь нагрели до 65°С и перемешивали в течение 1 часа, разбавили водой (1,5 л). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2×800 мл). К объединенному органическому слою добавили насыщенный водный раствор Na2S2O3 (60 мл) и перемешивали в течение 15 минут. Затем органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием смеси I-Q4a и I-Q4 (4,5 г) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,63-3,43 (м, 1H), 2,64-2,23 (м, 1H), 2,21-1,96 (м, 3H), 1,89-1,62 (м, 5H), 1,56-1,36 (м, 5H), 1,36-0,92 (м, 10H), 0,89-0,60 (м, 13H), 0,84-0,62 (м, 8H), 0,04 (с, 6H).
[000670] Синтез I-Q5a и I-Q5
К раствору смеси I-Q4a и I-Q4 (4,5 г, 10,0 ммол) в DCM (100 мл) добавили DMP (12,7 г, 30,0 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 60 минут и обработали водой (80 мл), затем порциями добавили твердый NaHCO3 (12,7 г, 150 ммол). Смесь профильтровали. Фильтрат промыли насыщенным водным раствором Na2S2O3 (2×80 мл), экстрагировали DCM (2×100 мл). Объединенный органический слой промыли рассолом (150 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием продукта, который очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~10% EtOAc в PE) с образованием смеси I-Q5a и I-Q5 (1,8 г, 40%) в виде твердого вещества, и 2,6 г продукта. Материал (2,6 г, 5,81 ммол) очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~10% EtOAc в PE) с образованием I-Q5a и I-Q5 (0,8 г, 31%) в виде твердого вещества и 1,3 г продукта.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,60-3,46 (м, 1H), 2,50-2,21 (м, 1H), 2,16-2,06 (м, 3H), 1,89-1,50 (м, 3H), 1,56-1,36 (м, 6H), 1,35-1,10 (м, 8H), 1,07-0,84 (м, 16H), 0,83-0,59 (м, 6H), 0,05 (с, 6H).
[000671] Синтез I-Q6a и I-Q6
К раствору смеси I-Q5a и I-Q5 (2,9 г, 6,19 ммол) в THF (30 мл) порциями добавили TBAF (12,9 мл, 1 M в THF, 12,9 ммол). После перемешивания при 25°С в течение 16 часов экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу промыли водой (2×60 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием смеси I-Q6a и I-Q6 (2,5 г) в виде твердого вещества. Продукт использовали непосредственно без дополнительной очистки.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,65-3,53 (м, 1H), 2,67-2,23 (м, 1H), 2,17-2,07 (м, 3H), 1,99-1,62 (м, 6H), 1,56-1,14 (м, 10H), 1,13-0,60 (м, 15H).
[000672] Синтез I-Q7a и I-Q7
К раствору смеси I-Q6a и I-Q6 (2,4 г, 7,21 ммол) в THF (150 мл) добавили бензойную кислоту (1,31 мг, 10,8 ммол) и трифенилфосфин (2,83 г, 10,8 ммол) при 25°С под N2. После перемешивания при 25°С в течение 20 минут по каплям добавили DIAD (2,18 г, 10,8 ммол) при 0°С под N2. Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Реакционную смесь залили водой (100 мл), экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенную органическую фазу промыли рассолом (150 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием остатка, который очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~10% EtOAc в PE) с образованием I-Q7 (3,04 г) в виде масла. Масло очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~10% EtOAc в PE) с образованием I-Q7 (340 мг) в виде твердого вещества и I-Q7a (240 мг) в виде масла.
I-Q7a:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,11-8,03 (м, 2H), 7,72-7,42 (м, 3H), 2,52-2,45 (м, 1H), 2,14 (с, 3H), 1,94-1,66 (м, 7H), 1,65-1,40 (м, 7H), 1,39-1,03 (м, 8H), 1,00-0,83 (м, 7H), 0,80 (с, 3H).
[000673] Синтез I-Q8a
К раствору I-Q7a (100 мг, 0,2290 ммол) в THF (1 мл), MeOH (0,5 мл) и воды (0,5 мл) добавили LiOH (54,8 мг, 2,29 ммол). После перемешивания при 25°С в течение 24 часов к смеси добавили воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенный органический слой промыли рассолом (20 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-15% EtOAc в PE) с образованием I-Q8a (35 мг) в виде масла, которое растерли с MeCN (5 мл) при 82°С с образованием I-Q8a (8 мг, 23%) в виде твердого вещества.
Структура была подтверждена методом NOE.
I-Q8a:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,05-3,99 (м, 1H), 2,50-2,41 (м, 1H), 2,16-2,08 (с, 3H), 1,88-1,58 (м, 7H), 1,52-1,33 (м, 7H), 1,33-1,04 (м, 8H), 0,97-0,80 (м, 6H), 0,74 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C22H35O [M+H-H2O]+ 315, найдено 315.
Пример I-63: синтез 1-((2R,4aS,4bS,6aS,8R,10aS,10bS,12aR)-8-гидрокси-10a,12a-диметилоктадекагидрохризен-2-ил)этан-1-она (I-Q8)
К раствору I-Q7 (240 мг, 0,5496 ммол) в THF (2 мл), MeOH (1 мл) и воды (1 мл) добавили LiOH (131 мг, 5,49 ммол). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. К смеси добавили воду (15 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенный органический слой промыли рассолом (20 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием остатка, который очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-15% EtOAc в PE) с образованием I-Q8 (51 мг, 28%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,06-4,01 (м, 1H), 2,64-2,53 (м, 1H), 2,12 (с, 3H), 1,99-1,69 (м, 3H), 1,68-1,56 (м, 3H), 1,54-1,35 (м, 7H), 1,33-1,10 (м, 8H), 1,07-0,91 (м, 1H), 0,88-0,78 (м, 5H), 0,77-0,72 (м, 4H); MS ESI рассчитано для C22H35O [M+H-H2O]+ 315, найдено 315.
Структура была подтверждена методом NOE.
Пример I-64: синтез 1-((4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8,12a-диметил-3,4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-гексадекагидрохризен-2-ил)этан-1-она (I-R13)
[000674] Синтез I-R2
К раствору I-R1 (6,5 г, 23,5 ммол) в DCM (50 мл) добавили имидазол (2,4 г, 35,2 ммол) и TBSCl (5,3 г, 35,2 ммол) при 25°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Смесь вылили в воду (50 мл). Водную фазу экстрагировали DCM (3×60 мл). Объединенную органическую фазу промыли рассолом (100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием I-R2 (9,0 г) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,75-3,50 (м, 1H), 2,50-2,34 (м, 1H), 2,12-1,00 (м, 23H), 0,98-0,85 (м, 11H), 0,09-0,03 (м, 6H).
[000675] Синтез I-R3
Холодный (-70°С) раствор LDA (73,6 мл, 1,0 M, 73,6 ммол) добавили к перемешиваемому раствору I-R2 (9,0 г, 23,0 ммол) и этилдиазоацетата (7,9 г, 69,0 ммол) в THF (120 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -70°С в течение 1 часа. Затем добавили уксусную кислоту (5,0 г, 82,8 ммол) в THF (60 мл), и затем смесь нагрели до 20°С. Добавили воду (100 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили при пониженным давлении с образованием продукта в виде масла. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-5% EtOAc в PE) с образованием I-R3 (6,5 г, 56%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,71-4,69 (м, 1H), 4,30-4,20 (м, 2H), 3,61-3,58 (м, 1H), 2,25-2,17 (м, 1H), 2,00-1,75 (м, 2H), 1,74-1,25 (м, 20H), 1,22-0,75 (м, 15H), 0,06 (с, 6H).
[000676] Синтез I-R4
К раствору I-R3 (6,7 г, 13,2 ммол) в DME (100 мл) добавили Rh2(OAc)4 (100 мг, 0,2 ммол) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3×80 мл). Объединенную органическую фазу промыли водой (120 мл), рассолом (120 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием остатка, который растерли в DCM/PE (15 мл/80 мл), без образования осадка твердого вещества. Раствор после растирания упарили в вакууме с образованием I-R4 (7,1 г) в виде масла. Материал (7,1 г) очистили на колонке для флэш-хроматографии (этилацетат в PE, 10%) с образованием I-R4 (6,1 г, 86%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 12,4 (с, 1H), 4,25-4,11 (м, 2H), 3,75-3,50 (м, 1H), 2,70-1,50 (м, 14H), 1,47-1,00 (м, 15H), 0,88-0,85 (м, 9H), 0,05 (с, 6H).
[000677] Синтез I-R5
К раствору I-R4 (5,1 г, 10,6 ммол) в MeOH/THF (35 мл/35 мл) добавили NaBH4 (400 мг, 10,6 ммол) при 20°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 20 минут. Реакционную смесь залили насыщенным водным раствором NH4Cl (60 мл). Суспензию экстрагировали этилацетатом (3×80 мл). Объединенный органический слой промыли рассолом (100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием I-R5 (4,2 г, 83%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,35-4,00 (м, 2H), 3,70-3,50 (м, 1H), 2,20-0,75 (м, 41H), 0,05 (с, 6H).
[000678] Синтез I-R6
К раствору I-R5 (4,2 г, 8,8 ммол) в DCM (50 мл) добавили TEA (17,6 г, 175 ммол) и 1-метил-1H-имидазол (20 мл) при 20°С. Смесь охладили до 0°С; добавили MsCl (7,6 г, 66,4 ммол) в DCM (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 часов. Реакционную смесь залили водой (100 мл). Водную фазу экстрагировали DCM (2×100 мл). Объединенную органическую фазу промыли рассолом (200 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием I-R6 (6,2 г) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,25-4,00 (м, 1H), 3,70-3,54 (м, 1H), 3,32-2,85 (м, 3H), 2,00-0,75 (м, 41H), 0,05 (с, 6H).
[000679] Синтез I-R7
К раствору I-R6 (6,2 г, 11,1 ммол) в THF (15 мл) добавили DBU (6 мл) при 20°С. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 часов. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенную органическую фазу промыли водой (2×100 мл), рассолом (100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием остатка, который растерли в MeCN (10 мл) при 20°С с образованием R7 (8,5 г) в виде масла. Материал (8,5 г) очистили на колонке для флэш-хроматографии (этилацетат в PE, 1%) с образованием I-R7 (2,3 г, 27%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 6,66 (с, 1H), 4,17 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,62-3,55 (м, 1H), 2,40 (дд, J=6,4, 18,4 Гц, 1H), 2,25-2,18 (м, 1H), 1,89-1,75 (м, 2H), 1,70-1,00 (м, 20H), 0,89-0,85 (м, 14H), 0,05 (с, 6H).
[000680] Синтез I-R8
К раствору I-R7 (2,7 г, 5,8 ммол) в MeOH/THF (20 мл/15 мл) добавили NaOH (1,5 г, 37,5 ммол) в воде (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×80 мл). Объединенные органическе фазы промыли рассолом (100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием I-R8 (3,0 г) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 6,80 (с, 1H), 3,61-3,54 (м, 2H), 2,40 (дд, J=5,6, 18,0 Гц, 1H), 2,25-2,18 (м, 1H), 1,90-1,80 (м, 3H), 1,74-1,50 (м, 8H), 1,43-1,00 (м, 12H), 0,90 (с, 3H), 0,88 (с, 9H), 0,05 (с, 6H).
[000681] Синтез I-R9
К раствору I-R8 (2,0 г, 4,6 ммол) в DMF (30 мл) добавили HATU (2,6 г, 6,9 ммол), TEA (933 мг, 9,2 ммол) и гидрохлорид N, O-диметилгидроксиламина (423 мг, 6,9 ммол) при 25°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 5 часов. Реакционную смесь вылили в воду (200 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои промыли 1M HCl (80 мл), рассолом (2×100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (10~15% EtOAc в PE) с получением I-R9 (1,8 г, 82%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,82 (с, 1H), 3,62-3,54 (м, 4H), 3,22 (с, 3H), 2,38-2,20 (м, 2H), 1,90-1,80 (м, 2H), 1,74-1,51 (м, 15H), 1,38-0,96 (м, 16H), 0,05 (с, 6H).
[000682] Синтез I-R10
К раствору I-R9 (1,8 г, 3,8 ммол) в THF (50 мл) добавили TBAF·3H2O (5,9 г, 18,9 ммол). После перемешивания при 55°С в течение 5 часов смесь вылили в воду (100 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием I-R10 (1,5 г) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,82 (с, 1H), 3,70-3,60 (м, 4H), 3,45-3,32 (м, 1H), 3,22 (с, 3H), 2,38-2,21 (м, 2H), 2,00-1,45 (м, 15H), 1,14-0,86 (м, 9H).
[000683] Синтез I-R11
К раствору I-R10 (1,0 г) в DCM (60 мл) добавили силикагель (10,0 г) и PCC (5,9 г, 27,5 ммол) при 25°С. После перемешивания при 25°С в течение 1 часа смесь профильтровали через слой силикагеля, и осадок на фильтре промыли PE/DCM (2×100 мл/100 мл). Фильтрат упарили в вакууме с образованием продукта в виде масла. Остаток очистили хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc=8/1 до 6/1) с получением I-R11 (0,9 г, 91%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,85 (с, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,32 (с, 3H), 2,58 (т, J=16,0 Гц, 1H), 2,28-2,04 (м, 7H), 1,92-1,46 (м, 10H), 1,28-1,10 (м, 5H), 0,96 (с, 3H).
[000684] Синтез I-R12
К раствору 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (7,3 г, 33,1 ммол) в толуоле (10 мл) по каплям добавили AlMe3 (8,25 мл, 16,5 ммол, 2 M в толуоле) при 0°С. Смесь нагрели до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 30 минут. К вышеуказанному раствору MAD при -70°С добавили раствор I-R11 (0,9 г, 2,5 ммол) в безводном DCM (10 мл) и перемешивали при -70°С в течение 1 часа. По каплям при -70°С добавили раствор MeMgBr (5,0 мл, 15,0 ммол, 3M в простом диэтиловом эфире), и перемешивали в течение 20 минут. Реакционную смесь медленно вылили в насыщенный водный раствор лимонной кислоты (50 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенный органический слой отделили, промыли рассолом (2×100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (40~60% EtOAc в PE) с образованием I-R12 (0,8 г, 85%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,82 (с, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,22 (с, 3H), 2,39-2,18 (м, 2H), 1,89-1,47 (м, 13H), 1,40-1,20 (м, 9H), 1,17-1,97 (м, 3H), 0,91 (с, 3H).
[000685] Синтез I-R13
К раствору I-R12 (0,8 г, 2,1 ммол) в безводном THF (30 мл) по каплям добавили раствор MeMgBr (7,1 мл, 21,3 ммол, 3M в эфире) при 0°С под N2. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Реакционную смесь залили насыщенным раствором лимонной кислоты (50 мл) при 0°С. Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×80 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (15~20% EtOAc в PE) с образованием I-R13 (450 мг, 64%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 6,55 (с, 1H), 2,42 (дд, J=6,0, 18,0 Гц, 1H), 2,28 (с, 3H), 2,13-2,03 (м, 1H), 1,90-1,58 (м, 9H), 1,46-0,99 (м, 16H), 0,93 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C22H35O2 [M+H]+ 331, найдено 331.
Пример I-65: синтез 1-((2S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aR)-8-гидрокси-8,12a-диметилоктадекагидрохризен-2-ил)этан-1-она (I-R14)
К раствору I-R13 (150 мг, 0,45 ммол) в EtOAc (10 мл) добавили Pd-C (влажный, 10%, 80 мг) под N2. Суспензию дегазировалм в вакууме и трижды продули водородом. Над полученным раствором выдерживали давление водорода 15 psi (0,1 МПа) при 25°С в течение 12 часов. Реакционную смесь профильтровали через слой Целита и промыли THF (2×50 мл), фильтрат упарили. Остаток очистили на колонке (10~15% EtOAc в PE) с образованием I-R14 (50 мг, 33%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,45-2,42 (м, 1H), 2,30 (д, J=12,0 Гц, 1H), 2,19 (с, 3H), 2,04-2,00 (м, 1H), 1,85-1,76 (м, 3H), 1,64-1,24 (м, 17H), 1,18-0,81 (м, 7H), 0,66 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C22H35O [M+H-H2O]+ 315, найдено 315.
Пример I-66: синтез 1-(2-((4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8,12a-диметил-3,4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-гексадекагидрохризен-2-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (I-R16)
[000686] Синтез I-R15
К раствору I-R13 (200 мг, 0,6 ммол) в метаноле (10 мл) по каплям добавили HBr (40%, 60,5 мг, 0,3 ммол) и Br2 (115 мг, 0,7 ммол) при 25°С. После перемешивания при 25°С в течение 1 часа реакционную смесь залили водным раствором Na2S2O3 (50 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу промыли рассолом (2×50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием I-R15 (200 мг) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 6,63 (с, 1H), 4,20-4,18 (м, 2H), 2,46 (с, 1H), 1,93-2,56 (м, 15H), 1,43-1,28 (м, 10H), 0,97-0,94 (м, 4H).
[000687] Синтез I-R16
К раствору I-R15 (200 мг) в безводном THF (20 мл) добавили 1H-пиразол-4-карбонитрил (90,9 мг, 1,0 ммол) и K2CO3 (134 мг, 1,0 ммол) при 25°С под N2. Смесь перемешивали при 65°С в течение 12 часов. Реакционную смесь вылили в ледяную воду (30 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (30~40% EtOAc в PE) с образованием I-R16 (130 мг, 63%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,88 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 6,65 (с, 1H), 5,39-5,30 (м, 2H), 2,43 (дд, J=6,0, 18,4 Гц, 1H), 2,16-2,07 (м, 1H), 2,00 (с, 1H), 1,97-1,49 (м, 7H), 1,43-0,99 (м, 17H), 0,96 (с, 3H).
Пример I-67 и I-67a: синтез 1-(2-((2S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aR)-8-гидрокси-8,12a-диметилоктадекагидрохризен-2-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (I-R17) и 1-(2-((2R,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aR)-8-гидрокси-8,12a-диметилоктадекагидрохризен-2-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (I-R17a)
К раствору I-R16 (120 мг, 0,3 ммол) в THF (20 мл) добавили катализатор Линдлара (100 мг) под N2. Суспензию дегазировали в вакуумк и трижды продули водородом (H2). Над полученным раствором выдерживали давление водорода 15 (0,1 МПа) при 25°С в течение 18 часов. Реакционную смесь профильтровали через слой Целита и промыли THF (2×50 мл). Фильтрат упарили. Остаток очистили (25~35% EtOAc в PE) с образованием I-R17 (5 мг, 4%) в виде твердого вещества и I-R17a (22 мг, 18%) в виде твердого вещества.
I-R17:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,88 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 5,05 (с, 2H), 2,75-2,69 (м, 1H), 2,00-1,60 (м, 7H), 1,50-1,23 (м, 15H), 1,18-0,91 (м, 6H), 0,86-0,83 (м, 4H); MS ESI рассчитано для C26H36N3O [M+H-H2O]+ 406, найдено 406.
I-R17a:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,86 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 5,27 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,02 (д, J=17,2 Гц, 1H), 2,68-2,62 (м, 1H), 2,35-2,27 (м, 1H), 2,02-1,96 (м, 1H), 1,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 1,79-1,61 (м, 5H), 1,47-1,22 (м, 14H), 1,17-0,81 (м, 7H), 0,70 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C26H36N3O [M+H-H2O]+ 406, найдено 406.
Пример I-68: ((4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8,12a-диметил-3,4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-гексадекагидрохризен-2-ил)(фенил)метанон (I-R20)
[000688] Синтез I-R18
К раствору I-R12 (500 мг) в безводном THF (10 мл) по каплям добавили фениллитий (2,10 мл, 4,1 ммол, 2M в THF) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут под N2. Реакционную смесь залили насыщенным водным раствором NH4Cl (20 мл). Водную фазу экстрагировали (2×50 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием I-R18 (500 мг) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,66-7,28 (м, 5H), 6,26 (с, 1H), 3,67-3,58 (м, 2H), 3,43-3,22 (м, 1,5H), 2,67-2,54 (м, 1H), 2,10-1,55 (м, 5H), 1,41-1,18 (м, 7H), 0,97-0,85 (м, 12H).
[000689] Синтез I-R19
К раствору I-R18 (500 мг) в DCM (20 мл) добавили силикагель (2 г) и PCC (1,1 г, 5,3 мол) при 25°С. После перемешивания при 25°С в течение 30 минут смесь профильтровали через слой силикагеля, и осадок на фильтре промыли PE/DCM (2×30 мл/30 мл), профильтровали и упарили в вакууме с образованием продукта. Остаток очистили хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc=10/1 до 8/1) с получением I-R19 (250 мг, 50%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,64 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,53-7,49 (м, 1H), 7,42 (т, J=6,8 Гц, 2H), 6,27 (с, 1H), 2,66-2,56 (м, 2H), 2,39-1,98 (м, 8H), 1,82-1,57 (м, 7H), 1,48-1,06 (м, 6H), 1,01 (с, 3H).
[000690] Синтез I-R20
К раствору 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (3,5 г, 15,8 ммол) в толуоле (8 мл) по каплям добавили AlMe3 (3,95 мл, 7,9 ммол, 2 M в толуоле) при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 30 минут. К вышеуказанному раствору MAD при -70°С по каплям добавляли раствор I-R19 (250 мг, 0,7 ммол) в безводном DCM (5 мл), при этом поддерживая температуру ниже -60°С. После перемешивания при -70°С в течение 1 часа по каплям добавили раствор MeMgBr (2,65 мл, 8,0 ммол, 3M в простом диэтиловом эфире) при -70°С и перемешивали при -70°С в течение 1 часа. Реакционную смесь медленно вылили в насыщенный водный раствор лимонной кислоты (30 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенный органический слой отделили, промыли рассолом (2×30 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (10~20% EtOAc в PE) с образованием I-R20 (150 мг, 58%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,65-7,61 (м, 2H), 7,55-7,48 (м, 1H), 7,41 (т, J=8,0 Гц, 2H), 6,25 (с, 1H), 2,60 (дд, J=6,0, 18,4 Гц, 1H), 2,36-2,26 (м, 1H), 1,98-1,94 (м, 1H), 1,92-1,61 (м, 8H), 1,52-1,22 (м, 12H), 1,20-1,03 (м, 4H), 0,96 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C27H37O2 [M+H]+ 393, найдено 393.
Пример I-69: синтез ((2S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aR)-8-гидрокси-8,12a-диметилоктадекагидрохризен-2-ил)(фенил)метанона (I-R21)
К раствору I-R20 (120 мг, 0,3 ммол) в THF (10 мл) добавили Pd-C (влажный, 10%, 50 мг) под N2. Суспензию дегазировалм в вакууме и трижды продули водородом (Н2). Над полученным раствором выдерживали давление водорода 15 psi (0,1 МПа) при 25°С в течение 12 часов. Реакционную смесь профильтровали через слой Целита и промыли THF (2×50 мл). Фильтрат упарили, и остаток очистили на колонке (10~20% EtOAc в PE) с образованием I-R21 (45 мг, 38%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,80 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,55-7,41 (м, 3H), 3,40-3,36 (м, 1H), 2,43-2,37 (м, 1H), 1,94 (д, J=16,0 Гц, 1H), 1,86-1,74 (м, 3H), 1,70-1,35 (м, 15H), 1,33-1,27 (м, 2H), 1,07-0,80 (м, 7H), 0,54 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C27H37O [M+H-H2O]+ 377, найдено 377.
Пример I-70 и I-70a: синтез 1-((1S,4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-8-(этоксиметил)-8-гидрокси-12a-метилоктадекагидрохризен-1-ил)этан-1-она (I-S3) и 1-((1R,4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-8-(этоксиметил)-8-гидрокси-12a-метилоктадекагидрохризен 1-ил)этан-1-она (I-S3a)
[000691] Синтез I-S1
К суспензии бром(этил)трифенилфосфорана (38,1 г, 103 ммол) в безводном THF (300 мл) под N2 при 20°С добавили t-BuOK (11,5 г, 103 ммол). После перемешивания при 40°С в течение 30 минут добавили раствор I-B6 (6 г, 17,2 ммол) в безводном THF (100 мл). Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 30 минут, залили 10%-ным раствором NH4Cl (400 мл), экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенную органическую фазу упарили с образованием остатка, который растворили в MeOH (500 мл). Раствор медленно вылили в воду (500 мл) при перемешивании. После перемешивания при 20°С в течение 30 минут вышеуказанный прозрачный раствор перемешивали при 20°С в течение 30 минут, декантировали вышеуказанный прозрачный раствор. Оставшееся масло разбавили EtOAc (200 мл), и смесь промыли 10%-ным раствором NH4Cl (200 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием 5,5 г I-S1 в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,21-5,11 (м, 1H), 3,56-3,48 (м, 2H), 3,21 (с, 2H), 2,56-2,46 (м, 1H), 2,34-2,12 (м, 1H), 2,07 (с, 1H), 1,93-1,68 (м, 8H), 1,64-1,58 (м, 4H), 1,42-1,31 (м, 2H), 1,23-1,17 (м, 3H), 1,15-0,95 (м, 7H), 0,93 (с, 3H), 0,89-0,60 (м, 5H).
[000692] Синтез I-S2
К смеси I-S1 (5,5 г, 15,2 ммол) в THF (200 мл) добавили 9-BBN-димер (11,1 г, 45,6 ммол) при 15°С под N2. После перемешивания при 50°С в течение 16 часов смесь охладили до 15°С. По каплям при температуре ниже 15°С добавили водный раствор NaOH (30,4 мл, 5 M, 152 ммол). По каплям при температуре ниже 15°С добавили H2O2 (17,2 г, 30%, 152 ммол). Смесь экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным раствором Na2S2O3 (5×100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием 10 г I-S2, который непосредственно использовали в следующей стадии.
[000693] Синтез I-S3 и I-S3a
К раствору I-S2 (9 г, 23,7 ммол) в DCM (400 мл) добавили DMP (30,1 г, 71,1 ммол). После перемешивания при 30°С в течение 30 минут реакционную смесь залили насыщенным раствором NaHCO3 и Na2S2O3 (3×600 мл, объем:объем=1:1). Органическую фазу отделили, высушили над безводным Na2SO4, профильтровали, упарили и очистили с использованием Combi-flash (0-30% EtOAc в PE) с образованием I-S3 и I-S3a (1,80 г) в виде масла. Материал очистили на колонке (0-10% ацетона в PE:DCM=1:1) с образованием чистого I-S3 (1,1 г) и смеси I-S3 и I-S3a (2:1) (300 мг), которую разделили методом ELSD-HPLC ((колонка: Agela DuraShell 150 мм_25 мм_5 мкм), градиент: 60-90% B (A=вода (10 mM NH4HCO3), B=MeCN), расход потока: 25 мл/мин) с образованием I-S3 (40 мг, 13%) и I-S3a (17 мг, 5,6%) в виде твердого вещества.
I-S3:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,57-3,49 (м, 2H), 3,21 (с, 2H), 2,34-2,26 (м, 1H), 2,14 (с, 3H), 2,08 (с, 1H), 1,87-1,55 (м, 10H), 1,51-1,23 (м, 4H), 1,22-1,15 (м, 5H), 1,11-0,91 (м, 8H), 0,88-0,62 (м, 4H); MS ESI рассчитано для C24H39O2 [M+H-H2O]+ 359, найдено 359.
I-S3a:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,57-3,47 (м, 2H), 3,20 (с, 2H), 2,47 (д, J=5,5 Гц, 1H), 2,12 (с, 3H), 2,03 (с, 1H), 1,85-1,58 (м, 9H), 1,56-1,23 (м, 6H), 1,21-1,18 (м, 4H), 1,17-1,02 (м, 2H), 1,00-0,73 (м, 9H), 0,69-0,55 (м, 1H); MS ESI рассчитано для C24H39O2 [M+H-H2O]+ 359, найдено 359.
Пример I-71: синтез (4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-12a-метил-N-фенил-3,4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-гексадекагидрохризен-2-карбоксамида (I-R23)
[000694] Синтез I-R22
К раствору I-R8 (500 мг, 1,15 ммол) и анилина (214 мг, 2,30 ммол) в DMF (6 мл) добавили HATU (1,30 г, 3,44 ммол), затем DIPEA (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 16 часов. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2×120 мл). Объединенную органическую фазу промыли 1%-ным водным раствором LiCl (2×100 мл), рассолом (150 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием I-R22 (600 мг) в виде твердого вещества.
[000695] Синтез I-R23
К раствору I-R22 (600 мг, 1,18 ммол) в THF (10 мл) добавили TBAF (4,7 мл, 1,0 М в THF, 4,7 ммол) при 20°С. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 часов. Объединенную смесь разбавили этилацетатом (150 мл) и промыли водой (2×100 мл), рассолом (100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием R23 (630 мг) в виде масла, которое очистили на колонке для флэш-хроматографии (этилацетат в PE, 20%) с образованием I-R23 (390 мг) в виде твердого вещества. I-R23 (20 мг) дополнительно очистили препаративной HPLC ((колонка: YMC-Actus Triart C18 100*30 мм*5 мкм), градиент: 7,5 мин 70-93% (A=вода (0,05% HCl), B=MeCN), расход потока: 25 мл/мин) с образованием I-R23 (7,7 мг) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,56 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,38 (с, 1H), 7,33 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,13-7,06 (м, 1H), 6,43 (с, 1H), 3,70-3,59 (м, 1H), 2,56-2,46 (м, 1H), 2,36-2,23 (м, 1H), 2,00-1,91 (м, 2H), 1,82-1,54 (м, 10H), 1,41-1,03 (м, 10H), 0,95 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C26H36NO2 [M+H]+ 394, найдено 394.
Пример I-72 и I-72a: синтез (2S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aR)-8-гидрокси-12a-метил-N-фенилоктадекагидрохризен-2-карбоксамида (I-R24) и (2R,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aR)-8-гидрокси-12a-метил-N-фенилоктадекагидрохризен-2-карбоксамида (I-R24a)
Смесь I-R23 (330 мг, 0,8 ммол) и Pd/C (100 мг, сухого) в MeOH (15 мл) перемешивали при 20°С под H2 (15 psi, (0,1 МПа)) в течение 1 часа. Реакционную смесь профильтровали и упарили в вакууме с образованием I-R24 и I-R24a (330 мг) в виде твердого вещества. Материал (210 мг) очистили сверхкритической жидкостной хроматографией (SFC) (колонка: Phenomenex-Cellulose-2 (250 мм*30 мм, 5 мкм), градиент: 40-40% B (A=0,1% NH3H2O, B=EtOH), расход потока: 50 мл/мин) с образованием I-R24 (пик 1, 145 мг, 69%) и I-R24a (пик 2, 32 мг, 15%) в виде твердого вещества.
I-R24:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,49 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,32 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,13-7,07 (м, 1H), 3,70-3,56 (м, 1H), 2,68-2,59 (м, 1H), 2,38-2,27 (м, 1H), 2,00-1,88 (м, 2H), 1,77-1,56 (м, 11H), 1,52-0,86 (м, 13H), 0,82 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C26H38NO2 [M+H]+ 396, найдено 396.
I-R24a:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,52 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,31 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,13-7,06 (м, 2H), 3,68-3,59 (м, 1H), 2,52-2,43 (м, 1H), 2,08-1,92 (м, 2H), 1,86-1,57 (м, 9H), 1,53-1,14 (м, 10H), 1,14-0,90 (м, 5H), 0,88 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C26H38NO2 [M+H]+ 396, найдено 396.
Пример I-73: (2S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aR)-8-гидрокси-8,12a-диметил-N- фенилоктадекагидрохризен-2-карбоксамид (I-R26)
[000696] Синтез I-R25
К раствору I-R24 (100 мг, 0,3 ммол) в DCM (5 мл) добавили DMP (214 мг, 0,5 ммол) при 15°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 15°С. Реакционную смесь добавили в насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Водный слой экстрагировали DCM (2×50 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным раствором Na2SO3 (3×50 мл), насыщенным рассолом (50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием I-R25 (100 мг) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,55-7,45 (м, 2H), 7,40-7,30 (м, 2H), 7,15-7,03 (м, 1H), 3,70-3,55 (м, 1H), 2,68-2,58 (м, 1H), 2,39-2,26 (м, 1H), 1,99-1,83 (м, 1H), 1,34-1,18 (м, 12H), 1,16-0,84 (м, 11H), 0,82 (с, 3H).
[000697] Синтез I-R26
К раствору MAD (0,8 ммол) в толуоле добавили I-R25 (100 мг, 0,3 ммол) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -78°С. Затем к реакционной смеси при -78°С добавили MeMgBr (6,0 ммол, 2 мл, 3M в Et2O). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -78°С. Реакционную смесь добавили в охлаждаемый льдом водный раствор лимонной кислоты (50 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием продукта. Остаток очистили с использованием Combi flash (0-10% EtOAc в PE) с образованием I-R26 (50 мг) в виде твердого вещества. Материал (50 мг) растерли в гексане (5 мг) с образованием R26 (10 мг, 20%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,55-7,45 (м, 2H), 7,40-7,30 (м, 2H), 7,15-7,03 (м, 1H), 2,69-2,56 (м, 1H), 2,40-1,90 (м, 5H), 1,80-1,58 (м, 7H), 1,51-1,24 (м, 9H), 1,22 (с, 3H), 1,21-0,98 (м, 3H), 0,96-0,84 (м, 3H), 0,82 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C27H40NO2 [M+H]+ 410, найдено 410.
Пример I-74: 1-((1R,2R,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-2,8,12a-триметилоктадекагидрохризен-1-ил)этан-1-он (I-T6a)
[000698] Синтез I-T1
К раствору I-D4 (4,9 ммол) в THF (30 мл) добавили LDA (24,6 ммол) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа. К реакционной смеси при -78°С добавили MeI (3,49 г, 24,6 ммол). Затем реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 16 часов. К смеси прилили воду (50 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (2×100 мл), профильтровали и упарили при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией на силикагеле (0-45% EtOAc в PE) с получением I-T1 (800 мг, 51,2%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,75-2,55 (м, 1H), 2,10-2,05 (м, 1H), 2,00-1,95 (м, 1H), 1,90-1,60 (м, 12H), 1,51-1,20 (м, 6H), 1,15-0,70 (м, 13H).
[000699] Синтез I-T2
К раствору TMSCH2Li (44,6 мл, 25,0 ммол, 0,56 M в гексане) в THF (20 мл) по каплям добавили раствор I-T1 (1,6 г, 5,0 ммол) в THF (20 мл) при -40°С. После добавления полученную смесь оставили нагреваться до 30°С, и перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь упарили и растворили в MeOH (20 мл). К смеси добавили p-TsOH (500 мг) и перемешивали в течение 10 минут при 20°С. Реакционную смесь добавили в насыщенный раствор NaHCO3 (100 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили флэш-хроматографией (0-8% EtOAc в PE) с образованием I-T2 (1,5 г, 95%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,88-4,59 (м, 2H), 2,38-2,25 (м, 1H), 2,00-1,60 (м, 8H), 1,52-1,28 (м, 6H), 1,26 (с, 3H), 1,24-1,98 (м, 9H), 0,95 (с, 3H), 0,93-0,75 (м, 4H).
[000700] Синтез I-T3 и I-T3a
К раствору I-T2 (1,5 г, 4,7 ммол) в THF (20 мл) по каплям добавили BH3.Me2S (2,4 мл, 23,9 ммол, 10 M) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охладили до 0°С. По каплям при 0°С добавили этанол (2,17 г, 47,3 ммол). По каплям при 0°С добавили раствор NaOH (10 мл, 5 M, 50,0 ммол), затем 30%-ный раствор H2O2 (5 г, 52,6 ммол). Суспензию перемешивали при 70°С в течение 1 часа. Смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным водным раствором Na2S2O3 (2×50 мл) и насыщенным рассолом (100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-20% EtOAc в PE) с образованием I-T3 (300 мг), I-T3a (800 мг, 51%) и I-T3a (200 мг) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,85-3,64 (м, 3H), 1,93-1,28 (м, 15H), 1,25 (с, 3H), 1,23-0,75 (м, 17H).
[000701] Синтез I-T4a
К раствору I-T3a (400 мг, 1,2 ммол) в DCM (5 мл) добавили силикагель (1 г) и PCC (511 мг, 2,4 ммол) при 15°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часа при 15°С. Смесь профильтровали, и осадок на фильтре промыли DCM (3×50 мл). Маточную жидкость упарили с образованием I-T4a (500 мг).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 10,10-9,95 (м, 1H), 1,95-1,59 (м, 15H), 1,53-1,29 (м, 5H), 1,26 (с, 3H), 1,23-0,75 (м, 12H).
[000702] Синтез I-T5a
К раствору I-T4a (500 мг, 1,5 ммол) в THF (5 мл) добавили метилмагнийбромид (5 мл, 3M в Et2O, 15 ммол) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 20°С. Реакционную смесь добавили к насыщенному раствору NH4Cl (50 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (2×100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием I-T5a (300 мг) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,09-3,02 (м, 1H), 1,95-1,59 (м, 8H), 1,53-1,28 (м, 12H), 1,26 (с, 3H), 1,23-0,75 (м, 16H).
[000703] Синтез I-T6a
К раствору I-T5a (300 мг) в DCM (5 мл) добавили силикагель (500 мг) и PCC (369 мг, 1,7 ммол) при 15°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 15°С. Реакционную смесь профильтровали, и осадок на фильтре промыли DCM (3×50 мл). Маточную жидкость упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-5% EtOAc в PE) с образованием I-T6a (32 мг, 11%) в виде твердого вещества. Структура была подтверждена методом NOE. (1. H18 и H19 показали сигнал; 2. H18 и H14 не показали сигнал. Тем самым, H18 и H19 должны быть в цис-положении).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,57-2,52 (м, 1H), 2,13 (с, 3H), 2,04-1,91 (м, 1H), 1,89-1,59 (м, 9H), 1,53-1,26 (м, 11H), 1,24 (с, 3H), 1,22-0,96 (м, 3H), 0,94 (с, 3H), 0,92-0,76 (м, 4H); MS ESI рассчитано для C23H37O [M+H-H2O]+ 329, найдено 329.
ПРИМЕР I-75: синтез 1-((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-(этоксиметил)-8-гидрокси-12a-метилоктадекагидрохризен-1-ил)этан-1-она (I-U11)
Синтез I-U2
К перемешиваемому раствору иодида триметилсульфония (16,8 г, 87,3 ммол) в DMSO (100 мл) и THF (50 мл) добавили NaH (8,71 г, 218 ммол, 60% в масле) при 0°С. После перемешивания в течение 1,0 часа под N2 добавили раствор I-U1 (50 г, 182 ммол, описанного в патентном документе «WO2014/169833, 2014, A1») в DMSO (200 мл) при 0°С. После перемешивания при 25°С в течение 16 часов реакционную смесь разбавили водой (500 мл) и экстрагировали EtOAc (2×300 мл). Объединенный органический раствор промыли водой (2×300 мл), рассолом (300 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием I-U2 (45 г) в виде масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,64-2,56 (м, 2H), 2,53-2,40 (м, 1H), 2,30-2,15 (м, 3H), 2,10-1,65 (м, 7H), 1,60-1,35 (м, 6H), 1,25-1,05 (м, 4H), 1,05-0,80 (м, 5H).
Синтез I-U3 и I-U4
К безводному EtOH (400 мл) добавили Na (17,9 г, 780 ммол) при 25°С. После перемешивания при 75°С в течение 1 часа добавили раствор I-U2 (45 г, 156 ммол) в безводном этаноле (200 мл) adde. После перемешивания при 75°С в течение 16 часов реакционную смесь разбавили водой (200 мл), упарили для удаления большего количества растворителя, и экстрагировали EtOAc (2×300 мл). Объединенный органический раствор промыли насыщенным рассолом (300 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием смеси I-U3 и I-U4 (46 г) в виде масла. Остаток очистили хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc=5:1) с получением I-U3 (18 г, 39%) и I-U4 (27 г, 59%) в виде твердых веществ.
I-U4: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,53 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,43 (кв, J=9,6 Гц, 2H), 2,71 (с, 1H), 2,43 (дд, J=8,8, 19,2 Гц, 1H), 2,16-2,00 (м, 1H), 1,99-1,60 (м, 8H), 1,55-1,26 (м, 10H), 1,25-1,00 (м, 6H), 0,86 (с, 3H)
I-U3: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,53 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,27-3,17 (м, 2H), 2,44 (дд, J=8,4, 20,0 Гц, 1H), 2,25-2,15 (м, 1H), 2,12-2,00 (м, 2H), 1,98-1,69 (м, 6H), 1,54-1,25 (м, 9H), 1,24-1,09 (м, 8H), 0,87 (с, 3H)
Синтез I-U5
К свежеприготовленному LDA (полученному из DIPA (25,7 г, 254 ммол) и n-BuLi (101 мл, 2,5 M в гексане, 254 ммол)) добавили раствор I-U4 (17 г, 50,8 ммол) и этилдиазоацетата (32,1 г, 254 ммол, 90%) в THF (140 мл) при -78°С. После перемешивания при -70°С в течение 2 часов добавили уксусную кислоту (254 ммол) в THF (100 мл). После нагревания до комнатной температуры (rt) реакционную смесь разбавили водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc (3×200 мл). Объединенные органические растворы промыли рассолом (200 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc=5:1) с получением I-U5 (14 г, 70%) в виде масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,26-4,15 (м, 2H), 3,69 (дд, J=6,0, 13,6 Гц, 1H), 3,52 (кв, J=10,4 Гц, 2H), 3,41 (кв, J=9,2 Гц, 2H), 2,25-2,15 (м, 1H), 2,05-1,60 (м, 9H), 1,50-1,24 (м, 9H), 1,24-1,10 (м, 8H), 1,10-0,87 (м, 4H).
Синтез I-U6
К раствору I-U5 (14 г) в DME (100 мл) добавили Rh2(OAc)4 (206 мг, 467 мкмол) при 30°С. После перемешивания при 30°С в течение 12 часов реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Объединенный органический раствор промыли водой (2×200 мл), рассолом (2×200 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием I-U6 (12 г) в виде масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 12,42 (с, 1H), 4,20 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,53 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,43 (кв, J=8,8 Гц, 2H), 2,70 (ушс, 1H), 2,30-2,36 (м, 1H), 2,18-2,02 (м, 2H), 1,99-1,57 (м, 8H), 1,55-1,24 (м, 10H), 1,24-1,12 (м, 5H), 1,12-0,92 (м, 6H).
Синтез I-U7
К раствору I-U6 (12 г, 3,5 ммол) в MeOH (100 мл), THF (50 мл) и H2O (50 мл) добавили KOH (7,96 г, 142 ммол) при 20°С. После перемешивания при 70°С в течение 2 часов реакционную смесь вылили в рассол (500 мл) и экстрагировали EtOAC (3×200 мл). Объединенные органические растворы промыли насыщенным раствором NaHCO3 (200 мл) и рассолом (200 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-10% EtOAc в PE) с образованием I-U7 (6 г, 75%) в виде твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,52 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,42 (кв, J=9,2 Гц, 2H), 2,72-2,54 (м, 2H), 2,19 (дд, J=1,6, 13,2 Гц, 1H), 2,10-1,99 (м, 2H), 1,90-1,64 (м, 6H), 1,55-1,29 (м, 8H), 1,28-1,14 (м, 7H), 1,07 (с, 3H), 1,04-0,82 (м, 3H).
Синтез I-U8
К суспензии Ph3PEtBr (50,8 г, 137 ммол) в безводном THF (150 мл) добавили t-BuOK (15,3 г, 173 ммол) при 25°С под N2. После перемешивания при 60°С в течение 30 минут по каплям добавили раствор I-U7 (8,0 г, 22,9 ммол) в безводном THF (50 мл). После перемешивания при 60°С в течение 16 часов смесь вылили в насыщенный раствор NH4Cl (500 мл) и экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенный органический раствор промыли насыщенным рассолом (2×200 мл), профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-10% EtOAc в PE) с образованием I-U8 (6 г, 75%) в виде масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,21-5,09 (м, 1H), 3,53 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,43 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,67-2,43 (м, 1H), 2,30-1,82 (м, 3H), 1,81-1,68 (м, 8H), 1,53-1,50 (с, 2H), 1,46-1,17 (м, 12H), 1,14-0,83 (м, 9H).
Синтез I-U9
К раствору I-U8 (3,0 г, 8,3 ммол) в THF (30 мл) добавили BH3.Me2S (2,5 мл, 10 M, 25,0 ммол). После перемешивания при 45°С в течение 1 часа по каплям добавили этанол (3,8 г, 83,1 ммол) при 15°С, затем водный раствор NaOH (16,6 мл, 5,0 M, 83,1 ммол), и затем H2O2 (8,31 мл, 10 M, 83,1 ммол). После перемешивания при 78°С в течение 1 часа смесь охладили до 15°С, разбавили водой (150 мл) и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенный органический раствор промыли насыщенным рассолом (2×200 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием I-U9 (3,0 г) в виде твердого вещества.
Синтез I-U10
К раствору I-U9 (3 г, 7,9 ммол) в DCM (100 мл) добавили PCC (3,4 г, 15,8 ммол) и силикагель (4 г). После перемешивания при 25°С в течение 2 часов отфильтровали осадок, и фильтрат упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-30% EtOAc в PE) с образованием I-U10 (2,0 г, 69%) в виде масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,54-3,48 (м, 2H), 3,46-3,36 м, 2H), 2,75-2,55 (м, 1H), 2,50-2,35 (м, 1H), 2,15-2,11 (м, 3H), 1,88-1,61 (м, 8H), 1,52-1,28 (м, 8H), 1,27-1,15 (м, 7H), 1,10-0,94 (м, 3H), 0,91 (с, 3H).
Синтез I-U11
К раствору I-U10 (2 г, 5,3 ммол) в MeOH (100 мл) добавили MeONa (4,3 г, 79,6 ммол). После перемешивания в течение 72 часов при 70°С реакционную смесь упарили. Остаток разбавили этилацетатом (60 мл) и промыли водой (50 мл) и рассолом (50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-30% EtOAc в PE) с образованием I-U11 (70 мг) в виде твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,53 (кв, J=6,4 Гц, 2H), 3,42 (кв, J=9,2 Гц, 2H), 2,71 (с, 1H), 2,30 (д, J=12,8 Гц, 1H), 2,14 (с, 3H), 1,88-1,60 (м, 8H), 1,56-1,30 (м, 9H), 1,29-1,13 (м, 6H), 1,07-0,85 (м, 8H); LC-ELSD/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C24H39O2 [M-H2O+H]+ 359,3, найдено 359,3.
Пример I-101 и I-101a: синтез (1S,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-6-гидрокси-6,10a-диметил-N-фенилгексадекагидроциклобута[a]фенантрен-1-карбоксамида (I-AA6) и (1R,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-6-гидрокси-6,10a-диметил-N-фенилгексадекагидроциклобута[a]фенантрен-1-карбоксамида (I-AA6a)
[000704] Синтез I-AA2
К раствору t-BuOK (22,1 г, 197 ммол) в t-BuOH (360 мл) добавили I-AA1 (7,2 г, 24,7 ммол, описанный в патентном документе «WO2014/169833, 2014, A1») и изоамилнитрит (11,5 г, 98,8 ммол). Смесь перемешивали при 30°С в течение 1 часа. К смеси добавили насыщенный раствор NH4Cl (100 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (500 мл). Органический слой промыли водой (200 мл), высушили над Na2SO4, упарили в вакууме, и остаток перекристаллизовали из PE (500 мл) с образованием I-AA2 (7,0 г, 88%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δH 2,86 (дд, J=6,8, 17,6 Гц, 0,7H), 2,60-2,53 (м, 0,2H), 2,30-2,20 (м, 0,2H), 2,11 (дд, J=13,2, 17,6 Гц, 0,7H), 1,95-1,65 (м, 5H), 1,60-1,35 (м, 10H), 1,30-1,10 (м, 7H), 1,05-0,85 (м, 3H).
[000705] Синтез I-AA3
К раствору I-AA2 (5,0 г, 15,6 ммол) в MeOH (500 мл) добавили водный раствор NaOH (50 мл, 5 M), водный раствор NH3 (75 мл, 14 M) при 20°С. По каплям в течение 1 часа добавляли раствор NaClO (150 мл, 10%). Смесь перемешивали при 20°С в течение 4 часов. Смесь объединили с еще одной партией из 2,0 г I-AA2. Смесь упарили для удаления большей части MeOH, и к смеси добавили насыщенный раствор NH4Cl (500 мл). Смесь профильтровали. Твердое вещество промыли водой, растворили в DCM (50 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и очистили на колонке для флэш-хроматографии (20~40% EtOAc в PE) с образованием I-AA3 (3,5 г, 50%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,83 (дд, J=6,8, 12,4 Гц, 1H), 2,58 (т, J=12,0 Гц, 1H), 1,90-1,70 (м, 5H), 1,70-1,30 (м, 11H), 1,30-1,20 (м, 4H), 1,20-1,05 (м, 3H), 0,96 (с, 3H).
[000706] Синтез I-AA4
Раствор I-AA3 (500 мг, 1,6 ммол) в THF (60 мл) и MeOH (20 мл) под N2 облучали ртутными лампами низкого давления мощностью 300 Вт в течение 6 часов при 20°С. Смесь упарили и очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~30% EtOAc в PE) с образованием I-AA4 (450 мг, 89%, смесь C-16-изомеров, соотношение около 3:1) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,70 (с, 0,7H), 3,65 (с, 2,2H), 2,30-2,20 (м, 1H), 2,15-1,95 (м, 2H), 1,85-1,30 (м, 16H), 1,30-1,05 (м, 7,8H), 0,96 (с, 2,2H).
[000707] Синтез I-AA5
К раствору I-AA4 (450 мг, 1,4 ммол, смеси C-16-изомеров) в THF (5 мл) добавили MeOH (5 мл) и водный аствор NaOH (5 мл, 2 M, 10 ммол). Смесь перемешивали при 20°С в течение 20 часов. Смесь упарили в вакууме для удаления большей части органического растворителя, и к смеси добавили HCl (6 мл, 2 M водн.). Смесь экстрагировали EtOAc (10 мл). Органический слой отделили, высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием I-AA5 (400 мг, 93%, смеси C-16-изомеров) в виде вспененного твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,30-2,20 (м, 1H), 2,20-1,95 (м, 2H), 1,85-1,55 (м, 7H), 1,55-1,30 (м, 8H), 1,30-1,15 (м, 8H), 1,15-0,95 (м, 4H).
[000708] Синтез I-AA6 и I-AA6a
К раствору I-AA5 (200 мг, 0,65 ммол, смеси C-16-изомеров) в DCM (2 мл) добавили анилин (121 мг, 1,3 ммол), TEA (329 мг, 3,3 ммол) и HATU (494 мг, 1,3 ммол). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Смесь упарили и очистили на колонке для флэш-хроматографии (15~50% EtOAc в PE) с образованием 140 мг I-AA6 в виде твердого вещества, и 100 мг I-AA6a в виде масла. Сырой I-AA6 (140 мг) растерли с MeCN (10 мл) с образованием I-AA6 (69 мг, 28%) в виде твердого вещества. Абсолютную структуру I-AA6 определили методом NOE (H16 коррелировал с H14; H16 не коррелировал с H18). Сырой I-AA6a (100 мг) очистили с использованием HPLC и лиофилизировали с образованием I-AA6a (20 мг, 8%) в виде твердого вещества. Абсолютную структуру I-AA6a определили методом NOE (H15-β коррелировал с H16 и H18; H16 коррелировал с H18).
I-AA6:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,50 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,38-7,27 (м, 2H), 7,09 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,88 (ушс, 1H), 2,78 (дд, J=6,4, 8,8 Гц, 1H), 2,25-2,15 (м, 1H), 2,10-2,00 (м, 1H), 1,85-1,75 (м, 4H), 1,70-1,60 (м, 3H), 1,55-1,35 (м, 8H), 1,35-1,10 (м, 8H), 1,06 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C25H36NO2 [M+H]+ 382, найдено 382.
I-AA6a:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,54 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,32 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,09 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,98 (ушс, 1H), 2,74 (дд, J=6,0 Гц, 1H), 2,40-2,30 (м, 1H), 2,25-2,05 (м, 2H), 1,70-1,55 (м, 5H), 1,55-1,30 (м, 8H), 1,30-1,05 (м, 12H); MS ESI рассчитано для C25H36NO2 C25H36NO2 [M+H]+ 382, найдено 382.
Пример I-102 и I-102a: синтез 1-((1S,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-6-гидрокси-6,10a-диметилгексадекагидроциклобута[a]фенантрен-1-ил)этан-1-она (I-AA8) и 1-((1R,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-6-гидрокси-6,10a-диметилгексадекагидроциклобута[a]фенантрен-1-ил)этан-1-она (I-AA8a)
[000709] Синтез I-AA7
К раствору I-AA5 (1,2 г, 3,91 ммол) в DCM (15 мл) добавили MeONHMe·HCl (762 мг, 7,82 ммол), TEA (2,36 г, 23,4 ммол) и HATU (2,97 г, 7,82 ммол). Смесь перемешивали при 25°С в течение 20 часов. Смесь объединили с еще одной партией из 0,2 г I-AA7. Смесь промыли водой (20 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и очистили на колонке для флэш-хроматографии (20~50% EtOAc в PE) с образованием I-AA7 (1,7 г) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,70-3,55 (м, 3H), 3,20-3,10 (м, 3H), 2,30-1,95 (м, 2H), 1,90-1,30 (м, 16H), 1,30-0,85 (м, 11H).
[000710] Синтез I-AA8 и AA8a
К раствору I-AA7 (1,5 г, 4,3 ммол) в THF (40 мл) добавили MeMgBr (7,1 мл, 21,4 ммол) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. Смесь залили насыщенным раствором NH4Cl (30 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл). Органический слой отделили, упарили и очистили на колонке для флэш-хроматографии (10~25% EtOAc в PE) с образованием I-AA8 (700 мг, 54%) и I-AA8a (200 мг, 15%), оба в виде твердых веществ. Абсолютную структуру I-AA8 определили методом NOE (H16 коррелировал с H14; H18 коррелировал с H21). Абсолютную структуру I-AA8a определили методом NOE (H16 коррелировал с H18).
I-AA8:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,80 (дд, J=6,0, 9,2 Гц, 1H), 2,15-2,05 (м, 1H), 2,01 (с, 3H), 1,90-1,75 (м, 5H), 1,70-1,55 (м, 3H), 1,50-1,35 (м, 8H), 1,30-1,05 (м, 8H), 0,89 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C20H31O [M+H]+ 287, найдено 287.
I-AA8a:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,94 (дд, J=6,0 Гц, 1H), 2,25-2,15 (м, 1H), 2,07 (с, 3H), 1,90-1,75 (м, 5H), 1,65-1,30 (м, 11H), 1,30-1,05 (м, 11H); MS ESI рассчитано для C20H31O [M+H]+ 287, найдено 287.
Пример I-103 и I-103a: синтез 1-((1S,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bS,10aS)-6-гидрокси-6,8a,10a-триметилгексадекагидроциклобута[a]фенантрен-1-ил)этан-1-она (I-103) и 1-((1R,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bS,10aS)-6-гидрокси-6,8a,10a-триметилгексадекагидроциклобута[a]фенантрен-1-ил)этан-1-она (I-103a)
[000711] Нижеследующие примеры были выполнены подобным образом с использованием процедур в Примере I-101 и Примере I-102 с перечисленным исходным материалом
Пример I-104: синтез 1-(2-((1S,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-6-гидрокси-6,10a-диметилгексадекагидроциклобута[a]фенантрен-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (I-AA10)
[000712] Синтез I-AA9
К раствору I-AA8 (250 мг, 0,8 ммол) в MeOH (5 мл) добавили HBr (33,2 мг, 0,16 ммол, 40% в воде) и Br2 (131 мг, 0,8 ммол) при 15°С. Смесь перемешивали при 15°С в течение 2 часов. Смесь вылили в насыщенный раствор NaHCO3 (10 мл), экстрагировали EtOAc (10 мл). Органический слой отделили, высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием I-AA9 (350 мг) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,90-3,70 (м, 2H), 3,13 (дд, J=5,6, 9,2 Гц, 1H), 2,25-2,15 (м, 1H), 2,00-1,55 (м, 9H), 1,50-1,35 (м, 7H), 1,30-1,05 (м, 8H), 0,91 (с, 3H).
[000713] Синтез I-AA10
К раствору I-AA9 (350 мг, 0,9 ммол) в ацетоне (10 мл) добавили 4-цианопиразол (424 мг, 4,6 ммол) и K2CO3 (639 мг, 4,6 ммол). Смесь перемешивали при 15°С в течение 16 часов. К смеси добавили воду (20 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (50 мл). Органический слой отделили, упарили, очистили на колонке для флэш-хроматографии (25~50% EtOAc в PE), и перекристаллизовали из гексана (30 мл) при 60°С. Смесь профильтровали. Твердое вещество промыли гексаном (30 мл), высушили в вакууме с образованием I-AA10 (246 мг, 76% в 2 вышеуказанных стадиях) в виде твердого вещества. Абсолютную структуру AA10 определили методом NOE (H18 коррелировал с H15-β, H16 коррелировал с H15-α.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,85 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 4,85 (с, 2H), 2,91 (дд, J=6,0, 9,2 Гц, 1H), 2,23 (дт, J=9,6, 12,4 Гц, 1H), 2,00-1,90 (м, 1H), 1,85-1,55 (м, 8H), 1,50-1,35 (м, 7H), 1,35-1,05 (м, 8H), 0,95 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C24H32N3O [M+H-H2O]+ 378, найдено 378.
Пример I-105, I-106, I-107 и I-107a: синтез 1-(2-((1R,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-6-гидрокси-6,10a-диметилгексадекагидроциклобута[a]фенантрен-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (I-105), 1-(2-((1S,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bS,10aS)-6-гидрокси-6,8a,10a-триметилгексадекагидроциклобута[a]фенантрен-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (I-106), 1-(2-((1S,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bS,10aS)-6-гидрокси-6,8a,10a-триметилгексадекагидроциклобута[a]фенантрен-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (I-107), 1-((1S,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bS,10aS)-6-гидрокси-6,8a,10a-триметилгексадекагидроциклобута[a]фенантрен-1-ил)-2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)этан-1-она (I-107a).
Нижеследующие примеры были выполнены подобно Примеру I-23 с перечисленными кетоном и ArylNH. Региоизомерные продукты, такие как Пример I-107 и I-107a, были выделены флэш-хроматографией.
Пример I-108 и I-108a: синтез (1S,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-1-(гидроксиметил)-6,10a-диметилгексадекагидроциклобута[a]фенантрен-6-ол (I-AB1) и (1R,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-1-(гидроксиметил)-6,10a-диметилгексадекагидроциклобута[a]фенантрен-6-ол (I-AB1a)
К раствору I-AA4 (900 мг, 2,8 ммол) в THF (30 мл) добавили LiAlH4 (1,06 г, 28 ммол) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Смесь вылили в воду (50 мл) при 0°С, и затем добавили HCl (60 мл, 2 M водн.). Смесь экстрагировали EtOAc (100 мл). Органический слой отделили, высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток растерли с MeCN (50 мл) с образованием 420 мг чистого I-AB1 и 600 мг смеси I-AB1 и I-AB1a. Абсолютную структуру I-AB1 определили методом NOE (H18 коррелировал с H20; H18 не коррелировал с H16).
Смесь (600 мг) разделили на колонке для флэш-хроматографии (25~50% EtOAc в PE) с образованием I-AB1 (160 мг, общий выход: 70%) и I-AB1a (200 мг, 24%), оба в виде твердых веществ. Абсолютную структуру I-AB1a определили методом NOE (H16 коррелировал с H18).
I-AB1:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,65 (т, J=10,8 Гц, 1H), 3,54 (дд, J=6,0, 10,8 Гц, 1H), 2,15-2,00 (м, 1H), 1,90-1,70 (м, 4H), 1,65-1,50 (м, 3H), 1,50-1,35 (м, 10H), 1,30-1,15 (м, 7H), 1,15-1,00 (м, 2H), 0,97 (с, 3H).
I-AB1a:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,95 (дд, J=8,4, 10,8 Гц, 1H), 3,73 (дд, J=7,2, 10,8 Гц, 1H), 2,15-1,95 (м, 2H), 1,85-1,70 (м, 4H), 1,65-1,45 (м, 4H), 1,45-1,15 (м, 16H), 1,15-1,00 (м, 4H).
Пример I-113 и I-113a: синтез (1S,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-6-гидрокси-6-(метоксиметил)-10a-метил-N-фенилгексадекагидроциклобута[a]фенантрен-1-карбоксамида (I-AC8) и (1R,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-6-гидрокси-6-(метоксиметил)-10a-метил-N-фенилгексадекагидроциклобута[a]фенантрен-1-карбоксамида (I-AC8a)
[000714] Синтез I-AC2
К раствору Me3SI (10,3 г, 50,9 ммол) в DMSO (60 мл) и THF (30 мл) добавили NaH (2,03 г, 50,9 ммол, 60% в минеральном масле) при 0°С, смесь перемешивали при 0°С под N2 в течение 1 часа. Смесь добавили при 0°С к раствору I-AC1 (CAS № 5696-51-5) (10,0 г, 36,4 ммол, описанного в патенте US5925630, 1999, A1) в DMSO (30 мл). Затем смесь перемешивали при 15°С в течение 6 часов. Реакционную смесь обработали водой (80 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2×80 мл). Объединенную органическую фазу промыли водой (2×50 мл), рассолом (50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием I-AC2 (13 г, 36,4 ммол) в виде твердого вещества. Остаток использовали непосредственно для следующей стадии.
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δH 2,63-2,53 (м, 2H), 2,47-2,38 (м, 1H), 2,27-2,02 (м, 3H), 1,96-1,44 (м, 10H), 1,43-1,22 (м, 6H), 1,19-0,90 (м, 3H), 0,88-8,84 (м, 3H).
[000715] Синтез I-AC3
К смеси I-AC2 (13 г, 36,4 ммол) в безводном MeOH (200 мл) добавили NaOMe (12,1 г, 224 ммол) при 20°С. Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 12 часов. Смесь вылили в воду (300 мл). Реакционную смесь упарили для удаления большей части растворителя, и экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали, упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (15~25% EtOAc в PE) с образованием I-AC3 (5,6 г, 17,4 ммол, 48,2%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δH=3,43-3,32 (м, 5H), 2,63 (с, 1H), 2,46-2,36 (м, 1H), 2,14-2,03 (м, 1H), 1,96-1,87 (м, 1H), 1,85-1,71 (м, 5H), 1,65-1,30 (м, 10H), 1,26-1,17 (м, 4H), 1,12-0,99 (м, 1H), 0,84 (с, 3H).
[000716] Синтез I-AC4
К смеси t-BuOK (15,5 г, 139 ммол) в t-BuOH (200 мл) добавили I-AC3 (5,6 г, 17,4 ммол) и изопентилнитрит (8,15 г, 69,6 ммол) под N2. Смесь перемешивали при 30°С в течение 2 часов. К смеси добавили раствор NH4Cl (100 мл, насыщенный). Смесь экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Органический слой промыли водой (2×100 мл), высушили над безводным Na2SO4, упарили в вакууме, и остаток перекристаллизовали из PE (30 мл) с образованием I-AC4 (4,8 г, 78,9%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δH 3,48-3,43 (м, 5H), 2,89 (дд, J=6,4, 17,6 Гц, 1H), 2,08 (дд, J=12,8, 17,2 Гц, 1H), 1,93-1,73 (м, 5H), 1,72-1,58 (м, 3H), 1,57-1,30 (м, 9H), 1,28-1,04 (м, 4H), 0,95-0,91 (м, 3H).
[000717] Синтез I-AC5
К раствору I-AC4 (4,8 г, 13,7 ммол) в MeOH (500 мл) добавили водный раствор NaOH (50 мл, 5 M), NH3 (75 мл, 25%). Затем к смеси по каплям добавили водный раствор NaClO (150 мл, 10%) в течение 30 минут при 20°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 12 часов. Смесь упарили для удаления большей части MeOH, к смеси добавили раствор NH4Cl (400 мл, насыщенный). Смесь профильтровали. Твердое вещество промыли водой, растворили в DCM (50 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и очистили на колонке для флэш-хроматографии (15~40% EtOAc в PE) с образованием I-AC5 (2,9 г, 61,1%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δH 3,41-3,34 (м, 5H), 2,840-2,785 (м, 1H), 2,67 (с, 1H), 2,56 (т, J=12,0 Гц, 1H), 1,79-1,53 (м, 8H), 1,47-1,33 (м, 6H), 1,29-1,03 (м, 5H), 0,95 (с, 3H).
[000718] Синтез I-AC6
Раствор I-AC5 (2,9 г, 8,37 ммол) в THF (300 мл) и MeOH (100 мл) под N2 облучали ртутными лампами низкого давления мощностью 300 Вт в течение 16 часов при 20°С. Смесь упарили и очистили на колонке для флэш-хроматографии (5~25% EtOAc в PE) с образованием I-AC6 (2,2 г, 75%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δH 3,69-3,63 (м, 3H), 3,41-3,33 (м, 5H), 2,76-2,68 (м, 1H), 2,19-2,07 (м, 1H), 2,03-1,95 (м, 1H), 1,83-1,51 (м, 8H), 1,50-1,27 (м, 8H), 1,23-1,03 (м, 5H), 0,95 (с, 2H).
[000719] Синтез I-AC7
К раствору I-AC6 (0,6 г, 1,7 ммол) в THF (4 мл) добавили MeOH (4 мл) и водный раствор NaOH (4 мл, 5 M). Смесь перемешивали при 15°С в течение 20 часов. Смесь упарили в вакууме для удаления большей части органического растворителя, и к смеси добавили водный раствор HCl (13 мл, 2 M). Смесь профильтровали, и осадок на фильтре объединили с образованием I-AC7 (450 мг, 78,2%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δH 3,45-3,35 (м, 5H), 2,82-2,73 (м, 1H), 2,17-2,05 (м, 1H), 2,03-1,97 (м, 1H), 1,90-1,54 (м, 8H), 1,53-1,28 (м, 8H), 1,23-1,09 (м, 1H), 1,24-1,07 (м, 5H), 1,03 (с, 2H).
[000720] Синтез I-AC8 и I-AC8a
К раствору I-AC7 (200 мг, 0,60 ммол) в DCM (2 мл) добавили анилин (109 мг, 1,18 ммол), TEA (300 мг, 3,0 ммол) и HATU (448 мг, 1,18 ммол). Смесь перемешивали при 30°С в течение 16 часов. Смесь упарили и очистили на колонке для флэш-хроматографии ( (15~40% EtOAc в PE) с образованием 135 мг I-AC8 в виде твердого вещества, и 30 мг I-AC8a в виде масла.
I-AC8 (135 мг) очистили препаративной HPLC (прибор: FF; колонка: YMC-Actus Triart C18 100*30 мм*5 мкм; условия: вода (0,05% HCl)-ACN; начало B: 55; конец B: 85; время градиента (минут): 9; время удерживания 100% B (минут): 2; расход потока (мл/мин): 25) и лиофилизировали с образованием I-AC8 (42 мг, 16%) в виде твердого вещества. Конфигурацию C16 определили методом NOE (H18 коррелировал с Ha15, H16 коррелировал с Hb15).
I-AC8a (35 мг) очистили препаративной HPLC (прибор: FF; колонка: YMC-Actus Triart C18 100*30 мм*5 мкм; условия: вода (0,05% HCl)-ACN; начало B: 55; конец B: 85; время градиента (минут): 9; время удерживания 100% B (минут): 1; расход потока (мл/мин): 25) и лиофилизировали с образованием I-AC8a (5 мг, 2%) в виде твердого вещества. Конфигурацию C16 определили методом NOE (H18 коррелировал с H16).
I-AC8:
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δH 7,50 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,30 (т, J=7,2 Гц, 2H), 7,12-7,03 (м, 1H), 6,97 (с, 1H), 3,45-3,35 (м, 5H), 2,83-2,73 (м, 1H), 2,25-2,15 (м, 1H), 2,13-2,03 (м, 1H), 1,83-1,72 (м, 4H), 1,70-1,56 (м, 4H), 1,52-1,32 (м, 8H), 1,30-1,13 (м, 4H), 1,05 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C26H38NO3 [M+H]+ 412, найдено 412.
I-AC8a:
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δH 7,54 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,32 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,09 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 3,40-3,36 (м, 5H), 2,74 (д, J=6,4 Гц, 1H), 2,32 (т, J=8,0 Гц, 1H), 2,21-2,08 (м, 2H), 1,80-1,61 (м, 7H), 1,53-1,38 (м, 7H), 1,30-1,15 (м, 8H); MS ESI рассчитано для C26H38NO3 [M+H]+ 412, найдено 412.
Пример I-114 и I-114a: синтез ((1S,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-6-гидрокси-6-(метоксиметил)-10a-метилгексадекагидроциклобута[a]фенантрен-1-ил)((S)-2-метилпиперидин-1-ил)метанон (I-AC9) и ((1R,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-6-гидрокси-6-(метоксиметил)-10a-метилгексадекагидроциклобута[a]фенантрен-1-ил)((S)-2- метилпиперидин-1-ил)метанон (I-AC9a)
Согласно процедуре в Примере I-113, и с использованием кислоты I-AC7, продукты I-AC9 и I-AC9a были получены с использованием (2S)-2-метилпиперидина вместо анилина.
I-AC9:
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δH 4,92-4,23 (м, 1H), 3,61-3,40 (м, 1H), 3,35-3,27 (м, 5H), 3,22-2,91 (м, 1H), 2,90-2,83 (м, 1H), 2,18-2,07 (м, 1H), 1,82-1,45 (м, 16H), 1,41-1,31 (м, 5H), 1,24-1,04 (м, 9H), 0,89 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C26H44NO3 [M+H]+ 418, найдено 418.
I-AC9a:
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δH 3,41-3,32 (м, 5H), 2,87-2,73 (м, 1H), 2,46-2,31 (м, 1H), 2,11-1,89 (м, 5H), 1,80-1,49 (м, 12H), 1,49-1,31 (м, 8H), 1,30-0,99 (м, 11H); MS ESI рассчитано для C26H44NO3 [M+H]+ 418, найдено 418.
Пример I-115 и I-115a: синтез 1-((1S,2aS,2bR,4aS,6R,8aS,8bR,10aS)-6-гидрокси-6,10a-диметилгексадекагидроциклобута[a]фенантрен-1-ил)этан-1-она (I-AD8) и 1-((1R,2aS,2bR,4aS,6R,8aS,8bR,10aS)-6-гидрокси-6,10a- диметилгексадекагидроциклобута[a]фенантрен-1-ил)этан-1-она (I-AD8a)
Продукты I-AD8 и I-AD8a были получены согласно процедуре в Примере I-101 и I-102, и с использованием диастереомерного кетона (CAS № 5696-58-2).
I-AD8:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,80 (дд, J=5,6, 9,2 Гц, 1H), 2,17-2,04 (м, 1H), 2,01 (с, 3H), 1,88-1,60 (м, 7H), 1,55-1,50 (м, 2H), 1,48-1,30 (м, 3H), 1,29-1,17 (м, 6H), 1,14-0,94 (м, 4H), 0,90 (с, 3H), 0,86-0,67 (м, 2H); MS ESI рассчитано для C20H33O2 [M+H]+ 305, найдено 305.
I-AD8a:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,94 (д, J=6,0 Гц, 1H), 2,26-2,18 (м, 1H), 2,06 (с, 3H), 1,91-1,82 (м, 1H), 1,79-1,70 (м, 2H), 1,69-1,60 (м, 2H), 1,56-1,47 (м, 4H), 1,44-1,37 (м, 1H), 1,34-1,16 (м, 11H), 1,12-1,02 (м, 2H), 1,01-0,93 (м, 2H), 0,81-0,62 (м, 2H); MS ESI рассчитано для C20H33O2 [M+H]+ 305, найдено 305.
Пример I-116 и I-116a: синтез 1-(2-((1S,2aS,2bR,4aS,6R,8aS,8bR,10aS)-6-гидрокси-6,10a-диметилгексадекагидроциклобута[a]фенантрен-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (I-AD10) и 1-(2-((1R,2aS,2bR,4aS,6R,8aS,8bR,10aS)-6-гидрокси-6,10a-диметилгексадекагидроциклобута[a]фенантрен-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (I-AD10a)
[000721] Нижеследующие примеры были получены согласно процедуре в Примере I-104 и с использованием диастереомерных кетонов.
(I-AD8)
(I-AD10a)
Пример I-117: синтез (1S,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-1-(метоксиметил)-6,10a-диметилгексадекагидроциклобута[a]фенантрен-6-ола
К раствору I-AB1 (200 мг, 0,7 ммол) в THF (5 мл) добавили NaH (81,8 мг, 2,1 ммол) (60% в минеральном масле) при 0°С, смесь перемешивали при 25°С в течение 30 минут, затем добавили CH3I (106 мг, 0,8 ммол) при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Смесь залили водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенную органическую фазу высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (10~30% EtOAc в PE) с образованием Примера I-117 (58 мг, 27,7%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH.3,44-3,37 (м, 1H), 3,32-3,23 (м, 4H), 2,17-2,07 (м, 1H), 1,92-1,76 (м, 4H), 1,66-1,57 (м, 3H), 1,54-1,31 (м, 10H), 1,29-1,05 (м, 8H), 0,94 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C20H29 [M+H-H2O-OCH3]+ 257, найдено 257.
Пример I-118: синтез (1R,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-1-(метоксиметил)-6,10a-диметилгексадекагидроциклобута[a]фенантрен-6-ола
Пример I-118 был получен согласно процедуре в Примере I-117 и с использованием диастереомерного спирта (I-AB1a).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,70-3,60 (м, 1H), 3,53-3,46 (м, 1H), 3,35 (с, 3H), 2,14 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 2,04-1,95 (м, 1H), 1,88-1,71 (м, 4H), 1,66-1,59 (м, 2H), 1,56-1,47 (м, 2H), 1,46-1,31 (м, 8H), 1,30-1,15 (м, 7H), 1,12-1,09 (м, 4H); MS ESI рассчитано для C20H29 [M+H-H2O-OCH3]+ 257, найдено 257.
ПРИМЕР I-119 и I-120: синтез 1-((1S,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-6-гидрокси-6-(метоксиметил)-10a-метилгексадекагидроциклобута[a]фенантрен-1-ил)этан-1-она (I-AC11) и 1-((1R,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-6-гидрокси-6-(метоксиметил)-10a-метилгексадекагидроциклобута[a]фенантрен-1-ил)этан-1-она (I-AC12)
Синтез I-AC10
К раствору I-AC7 (1,2 г, 3,56 ммол) и гидрохлорида метокси(метил)амина (694 мг, 7,12 ммол) в DCM (10 мл) добавили HATU (2,70 г, 7,12 ммол) и DIEA (2,15 г, 21,3 ммол) при 20°С под N2. После перемешивания при 20°С в течение 16 часов смесь упарили, разбавили водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический раствор промыли насыщенным рассолом (2×20 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием I-AC10 (1,3 г) в виде твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,65 (с, 3H), 3,41-3,36 (м, 5H), 3,15 (с, 3H), 2,99-2,86 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 2,31-2,13 (м, 1H), 1,95-1,88 (м, 1H), 1,95-1,35 (м, 11H), 1,23-1,05 (м, 5H), 0,93 (с, 3H).
Синтез I-AC11 и I-AC12
К раствору I-AC10 (1,3 г, 3,42 ммол) в THF (15 мл) добавили раствор MeMgBr (5,70 мл, 17,1 ммол, 3 M) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 2 часов смесь залили раствором NH4Cl (20 мл, насыщенным) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенный органический раствор промыли насыщенным рассолом (2×20 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали, упарили и очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~20% EtOAc в PE) с образованием I-AC11 (500 мг, 56%) в виде твердого вещества, и I-AC12 (180 мг, 20%) в виде масла.
I-AC11: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,47-3,31 (м, 5H), 2,89-2,76 (м, 1H), 2,61 (с, 1H), 2,17-2,03 (м, 1H), 2,01 (с, 3H), 1,90-1,72 (м, 5H), 1,70-1,58 (м, 3H), 1,55-1,31 (м, 8H), 1,28-1,09 (м, 4H), 0,89 (с, 3H); LC-ELSD/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C21H34O3 [M-H2O+H]+ 317,2, найдено 317,2.
I-AC12: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,44-3,31 (м, 5H), 2,98-2,89 (м, 1H), 2,48 (с, 1H), 2,29-2,17 (м, 1H), 2,06 (с, 3H), 1,92-1,58 (м, 7H), 1,55-1,29 (м, 9H), 1,26 (с, 3H), 1,23-1,09 (м, 4H); LC-ELSD/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C20H31O [M-H2O +H]+ 317,2, найдено 317,2.
ПРИМЕР I-121: синтез 1-(2-((1S,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-6-гидрокси-6-(метоксиметил)-10a-метилгексадекагидроциклобута[a]фенантрен-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (I-AC14)
Синтез I-AC13
К раствору I-AC11 (200 мг, 0,60 ммол) в MeOH (3 мл) добавили HBr (0,01 мл, 0,18 ммол, 40% в воде) и Br2 (95,6 мг, 0,60 ммол) при 20°С. После перемешивания при 20°C в течение 2 часов смесь вылили в раствор Na2S2O3 (10 мл, насыщенный) и экстрагировали EtOAc (10 мл). Органический раствор отделили, высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием I-AC13 (340 мг) в виде твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,85-3,70 (м, 2H), 3,41-3,36 (м, 5H), 3,13 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 2,24-2,14 (м, 1H), 1,95-1,87 (м, 1H), 1,84-1,58 (м, 10H), 1,49-1,31 (м, 7H), 1,21-1,10 (м, 3H), 0,90 (с, 3H).
Синтез I-AC14
К раствору I-AC13 (340 мг, 0,82 ммол) в ацетоне (3 мл) добавили 1H-пмразол-4-карбонитрил (114 мг, 1,23 ммол) и K2CO3 (339 мг, 2,46 ммол). После перемешивания при 20°C в течение 16 часов смесь разбавили водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический раствор отделили, высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (20~50% EtOAc в PE) и лиофилизировали с образованием I-AC14 (44,6 мг, 22%) в виде твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,85 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 4,84 (с, 2H), 3,41-3,36 (м, 5H), 2,92 (дд, J=8,0, 4,0 Гц, 1H), 2,62 (ушс, 1H), 2,30-2,17 (м, 1H), 1,97-1,85 (м, 1H), 1,81-1,73 (м, 4H), 1,71-1,58 (м, 4H), 1,49-1,31 (м, 7H), 1,26-1,11 (м, 4H), 0,95 (с, 3H); LC-ELSD/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C20H31O [M+Na]+ 448,3, найдено 448,3.
ПРИМЕР I-122 и I-123: синтез 1-((1S,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-6-гидрокси-6,10a-диметилгексадекагидроциклобута[a]фенантрен-1-ил)-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)этан-1-она (I-AA11) и 1-((1S,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-6-гидрокси-6,10a- диметилгексадекагидроциклобута[a]фенантрен-1-ил)-2-(1H-1,2,3-триазол-2-ил)этан-1-она (I-AA12)
К раствору I-AA9 (100 мг, 0,3 ммол) в THF (3 мл) добавили 2H-1,2,3-триазол (36 мг, 0,5 ммол) и K2CO3 (107 мг, 0,8 ммол). После перемешивания при 25°С в течение 12 часов к смеси добавили воду (40 мл), и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Органический слой отделили, высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток (70 мг очистили на колонке для флэш-хроматографии (30~80% EtOAc в PE) с образованием I-AA11 (5 мг) и I-AA12 (13 мг).
I-AA11: 1H-ЯМР (400 МГц,CDCl3) δH 7,68 (с, 2H), 5,19-5,03 (м, 2H), 2,90-2,82 (м, 1H), 2,28-2,17 (м, 1H), 1,88-1,75 (м, 5H), 1,68-1,60 (м, 3H), 1,53-1,44 (м, 4H), 1,42-1,36 (м, 5H), 1,25 (с, 4H), 1,23-1,04 (м, 3H), 0,99 (с, 3H); LC-ELSD/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C22H32N3O [M+H-H2O]+ 354,2, найдено 354,2.
I-AA12: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,76 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 5,09 (с, 2H), 2,99-2,90 (м, 1H), 2,29-2,18 (м, 1H), 1,95-1,87 (м, 1H), 1,88-1,74 (м, 4H), 1,68-1,60 (м, 5H), 1,45-1,34 (м, 6H), 1,31-1,18 (м, 8H), 0,95 (с, 3H); LC-ELSD/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C22H34N3O2 [M+H]+ 372,3, найдено 372,3.
Пример I-201: синтез (2R,4aS,4bR,6aS,11aS,11bR,13aR)-2-гидрокси-2,6a-диметилоктадекагидро-7H-циклогепта[a]фенантрен-7-она (I-BA3)
[000722] Синтез I-BA1
Холодный (-78°С) раствор диизопропиламида лития, полученного добавлением н-бутиллития в гексане (3,0 мл, 2,5 M, 7,5 ммол) к диизопропиламину (1,1 мл, 0,72 г/мл, 7,9 ммол) в THF (5,0 мл), добавили к перемешиваемому раствору I-D4 (400 мг, 1,3 ммол) и этилдиазоацетата (896 мг, 7,9 ммол) в THF (5,0 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Затем в реакционную смесь при -78°С добавили уксусную кислоту (471 мг, 9,9 ммол) в THF (5,0 мл), затем смесь нагрели до 10°С, и перемешивали в течение 16 часов. В реакционную смесь добавили воду (50 мл). Водный раствор экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным рассолом (100 мл), высушили над безводным Na2SO4, и упарили при пониженном давлении с образованием продукта в виде масла, и затем очистили с использованием Combi flash (0-10% EtOAc в PE) с образованием I-BA1 (420 мг, 77%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,25-4,18 (м, 2H), 1,95-1,59 (м, 15H), 1,51-1,29 (м, 15H), 1,25 (с, 3H), 0,87 (с, 3H).
[000723] Синтез I-BA2
К раствору I-BA1 (420 мг, 1,0 ммол) в DME (5,0 мл) добавили Rh2(OAc)4 (50 мг) при 10°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 10°С. Реакционную смесь упарили с образованием I-BA2 (400 мг) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 13,60 (с, 1H), 4,25-4,18 (м, 2H), 2,55-2,50 (м, 1H), 2,29-2,11 (м, 2H), 1,99-1,85 (м, 3H), 1,83-1,50 (м, 16H), 1,48-1,35 (м, 3H), 1,34-1,20 (м, 3H), 1,18 (с, 3H), 1,12-0,85 (м, 4H).
[000724] Синтез I-BA3
К раствору I-BA2 (100 мг, 0,3 ммол) в MeOH (5 мл) и воды (1 мл) добавили NaOH (101 мг, 2,6 ммол) при 10°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при 70°С. Реакционную смесь добавили в насыщенный рассол (50 мл), и водный слой экстрагировали DCM (2×50 мл). Объединенный органический слой промыли HCl (100 мл, 1н.), насыщенным раствором NaHCO3 (100 мл), насыщенным рассолом (100 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием I-BA3 (15 мг, 18%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,05-2,95 (м, 1H), 2,31-2,22 (м, 1H), 1,90-1,58 (м, 11H), 1,51-1,29 (м, 12H), 1,27 (с, 3H), 1,13-1,04 (м, 2H), 1,04 (с, 3H), 1,00-0,93 (м, 1H); MS ESI рассчитано для C21H33O [M+H-H2O]+ 301, найдено 301.
Пример I-202 и I-202a: синтез (2R,4aS,4bR,6aS,7R,11aS,11bR,13aR)-7-(гидроксиметил)-2,6a-диметилоктадекагидро-1H-циклогепта[a]фенантрен-2-ола (I-BA5a) и (2R,4aS,4bR,6aS,7S,11aS,11bR,13aR)-7-(гидроксиметил)-2,6a-диметилоктадекагидро-1H-циклогепта[a]фенантрен-2-ола (I-BA5b)
[000725] Синтез I-BA4
К раствору TMSCH2Li (39,8 мл, 22,3 ммол, 0,56 M) в THF (20 мл) добавили при -40°С раствор I-BA3 (1,4 г, 4,3 ммол) в THF (40 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при 30°С. Реакционную смесь добавили в насыщенный раствор NH4Cl (100 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток растворили в MeOH (20 мл). К раствору добавили р-TsOH (200 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. К смеси добавили насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным раствором NH4Cl (100 мл), насыщенным рассолом (100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-20% EtOAc в PE) с образованием I-BA4 (650 мг), и возвратили исходный материал (360 мг) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,81 (с, 1H), 4,74 (с, 1H), 2,49-2,35 (м, 1H), 2,25-2,11 (м, 1H), 1,95-1,65 (м, 8H), 1,51-1,31 (м, 6H), 1,27 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,05-0,80 (м, 12H).
[000726] Синтез I-BA5a и I-BA5b
К раствору I-BA4 (650 мг, 2,1 ммол) в THF (10 мл) добавили BH3Me2S (1,0 мл, 10 M, 10,0 ммол) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при 10°С. В реакционную смесь добавили этанол (938 мг, 20,4 ммол). К смеси добавили водный раствор NaOH (5,00 мл, 5 M, 25,0 ммол), затем H2O2 (2,31 г, 30%, 20,4 ммол) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 70°С. Смесь охладили до 15°С и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием I-BA5 (700 мг) в виде масла. Материал очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-30% EtOAc в PE) с образованием I-BA5a (123 мг) и I-BA5b (230 мг) в виде твердых веществ.
I-BA5b:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,86 (дд, J=2,8, 10,8 Гц, 1H), 3,28 (т, J=9,2 Гц, 1H), 2,00-1,65 (м, 9H), 1,50-1,28 (м, 13H), 1,26 (с, 3H), 1,16-0,75 (м, 8H), 0,72 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C22H37O [M+H-H2O]+ 317, найдено 317.
Структура была подтверждена методом NOE.
I-BA5a:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,76 (дд, J=3,2, 10,0 Гц, 1H), 3,30 (т, J=10,0 Гц, 1H), 2,00-1,60 (м, 12H), 1,50-1,28 (м, 8H), 1,26 (с, 3H), 1,23-0,95 (м, 10H), 0,93 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C22H37O [M+H-H2O]+ 317, найдено 317.
Структура была подтверждена методом NOE.
Пример I-203 и I-203a: синтез (2R,4aS,4bR,6aS,7S,11aS,11bR,13aR)-7-(метоксиметил)-2,6a-диметилоктадекагидро-1H-циклогепта[a]фенантрен-2-ола (I-BA6) и (2R,4aS,4bR,6aS,7R,11aS,11bR,13aR)-7-(метоксиметил)-2,6a-диметилоктадекагидро-1H-циклогепта[a]фенантрен-2-ола (I-BA6a)
К раствору I-BA5 (300 мг) в THF (5 мл) добавили NaH (72 мг, 60%, 1,8 ммол) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 20°С. Затем в реакционную смесь добавили MeI (254 мг, 1,8 ммол) при 20°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при 20°С. Реакционную смесь добавили в насыщенный раствор NH4Cl (50 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-5% EtOAc в PE) с образованием I-BA6a (9 мг) и I-BA6 (17 мг), оба в виде твердых веществ.
Структура была подтверждена методом NOE.
I-BA6a:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,46-3,40 (м, 1H), 3,33 (с, 3H), 3,02 (т, J=8,0 Гц, 1H), 1,91-1,61 (м, 9H), 1,51-1,28 (м, 9H), 1,27 (с, 3H), 1,25-0,95 (м, 10H), 0,92 (с, 3H), 0,90-0,80 (м, 1H); MS ESI рассчитано для C23H39O [M+H-H2O]+ 331, найдено 331.
I-BA6:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,52 (дд, J=2,8, 9,2 Гц, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,00 (т, J=8,0 Гц, 1H), 1,91-1,61 (м, 8H), 1,51-1,28 (м, 13H), 1,27 (с, 3H), 1,25-0,95 (м, 8H), 0,71 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C23H39O [M+H-H2O]+ 331, найдено 331.
Пример I-204: синтез 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7R,11aS,11bR,13aR)-2-гидрокси-2,6a-диметилоктадекагидро-1H-циклогепта[a]фенантрен-7-ил)этан-1-она (I-BA9)
[000727] Синтез I-BA7
К раствору I-BA5 (400 мг, 1,2 ммол) в DCM (5 мл) добавили силикагель (1 г) и PCC (511 мг, 2,4 ммол) при 20°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 20°С. Реакционную смесь профильтровали, и осадок на фильтре промыли DCM (3×50 мл). Маточную жидкость упарили с образованием I-BA7 (500 мг) в виде масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии.
[000728] Синтез I-BA8 и I-BA8a
К раствору I-BA7 (1,5 г) в THF (10 мл) добавили MeMgBr (7,5 мл, 22,5 ммол, 3 M в Et2O) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 20°С. Реакционную смесь добавили в насыщенный раствор NH4Cl (50 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-25% EtOAc в PE) с образованием I-BA8a (300 мг) и I-BA8 (300 мг) в виде твердых веществ.
I-BA8a:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,27-4,25 (м, 1H), 2,00-1,60 (м, 7H), 1,50-1,28 (м, 14H), 1,26 (с, 3H), 1,17 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,08-0,92 (м, 4H), 0,90 (с, 3H), 0,88-0,75 (м, 5H).
I-BA8:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,18-4,12 (м, 1H), 2,00-1,60 (м, 11H), 1,50-1,28 (м, 9H), 1,26 (с, 3H), 1,18 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,15-0,88 (м, 10H), 0,85 (с, 3H).
[000729] Синтез I-BA9
К раствору I-BA8 (100 мг, 0,2 ммол) в DCM (5 мл) добавили силикагель (200 мг) и PCC (123 мг, 0,6 ммол) при 20°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Смесь профильтровали, и осадок на фильтре промыли DCM (3×50 мл). Маточную жидкость упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-10% EtOAc в PE) с образованием I-BA9 (50 мг) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,43 (д, J=9,6 Гц, 1H), 2,10 (с, 3H), 1,95-1,60 (м, 9H), 1,50-1,28 (м, 8H), 1,26 (с, 3H), 1,24-1,07 (м, 6H), 1,05 (с, 3H), 1,03-0,80 (м, 5H).
Пример I-204a: 1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7R,11aS,11bR,13aR)-2-гидрокси-2,6a-диметилоктадекагидро-1H-циклогепта[a]фенантрен-7-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрил (I-BA11)
[000730] Синтез I-BA10
К раствору I-BA9 (30 мг, 0,1 ммол) в MeOH (2 мл) добавили HBr (2 мг, 24,7 мкмол) и Br2 (15 мг, 0,1 ммол) при 15°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 15°С. Смесь добавили в насыщенный раствор NaHCO3 (20 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием I-BA10 (20 мг) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,00-3,92 (м, 2H), 2,80 (д, J=9,2 Гц, 1H), 1,95-1,60 (м, 12H), 1,50-1,28 (м, 12H), 1,26 (с, 3H), 1,24-1,08 (м, 2H), 1,06 (с, 3H), 1,04-0,90 (м, 2H).
[000731] Синтез I-BA11
К раствору I-BA10 (20 мг, 0,047 ммол) в ацетоне (2 мл) добавили K2CO3 (13 мг, 0,1 ммол) и 1H-пиразол-4-карбонитрил (9 мг, 0,1 ммол) при 15°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 15°С. Реакционную смесь профильтровали, и маточную жидкость упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-30% EtOAc в PE) с образованием I-BA11 (10,3 мг, 50%) в виде твердого вещества.
Структура была подтверждена методом NOE.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,86 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 5,10-4,90 (м, 2H), 2,60 (д, J=8,8 Гц, 1H), 2,00-1,58 (м, 12H), 1,51-1,28 (м, 11H), 1,26 (с, 3H), 1,24-1,12 (м, 2H), 1,10 (с, 3H), 1,08-0,85 (м, 3H); MS ESI рассчитано для C27H38N3O [M+H-H2O]+ 420, найдено 420.
Пример I-205a: синтез 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,11aS,11bR,13aR)-2-гидрокси-2,6a-диметилоктадекагидро-1H-циклогепта[a]фенантрен-7-ил)этан-1-она (I-BA9a)
К раствору I-BA8a (150 мг, 0,4 ммол) в DCM (10 мл) добавили силикагель (200 мг) и PCC (185 мг, 0,8 ммол) при 20°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 20°С. Смесь профильтровали, и осадок на фильтре промыли DCM (3×20 мл). Маточную жидкость упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-10% EtOAc в PE) с образованием I-BA9a (100 мг, 67%) в виде твердого вещества.
Структура была подтверждена методом NOE.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,40 (д, J=10 Гц, 1H), 2,14 (с, 3H), 1,95-1,60 (м, 10H), 1,50-1,28 (м, 9H), 1,26 (с, 3H), 1,24-1,07 (м, 2H), 1,00 (с, 3H), 0,98-0,80 (м, 7H); MS ESI рассчитано для C23H37O [M+H-H2O]+ 329, найдено 329.
Пример I-205: синтез 1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,11aS,11bR,13aR)-2-гидрокси-2,6a-диметилоктадекагидро-1H-циклогепта[a]фенантрен-7-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (I-BA11a)
[000732] Синтез I-BA10a
К раствору I-BA9a (40 мг, 0,1 ммол) в MeOH (2 мл) добавили HBr (10 мг, 0,049 ммол, 40%) и Br2 (20 мг, 0,1 ммол) при 15°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа с образованием масла. Реакционную смесь добавили в насыщенный раствор NaHCO3 (20 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием I-BA10a (50 мг) в виде масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии.
[000733] Синтез I-BA11a
К раствору I-BA10a (50 мг, 0,2 ммол) в ацетоне (5 мл) добавили K2CO3 (33 мг, 0,2 ммол) и 1H-пиразол-4-карбонитрил (22 мг, 0,2 ммол) при 15°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 15°С. Реакционную смесь профильтровали, и осадок на фильтре промыли DCM (3×20 мл). Маточную жидкость упарили и очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-40% EtOAc в PE) с образованием I-BA11a (10 мг, 19%) в виде твердого вещества.
Структура была подтверждена методом NOE.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,82 (с, 2H), 4,99 (с, 2H), 2,41 (д, J=11,6 Гц, 1H), 2,00-1,58 (м, 12H), 1,51-1,28 (м, 10H), 1,26 (с, 3H), 1,24-1,12 (м, 2H), 1,03 (с, 3H), 1,00-0,85 (м, 4H); MS ESI рассчитано для C27H38N3O [M+H-H2O]+ 420, найдено 420.
Пример I-206: синтез 1-((2R,4aS,4bR,6aS,7R,11aS,11bR,13aR)-2-гидрокси-2,6a-диметилоктадекагидро-1H-циклогепта[a]фенантрен-7-ил)этан-1-она (I-BA9)
К раствору I-BA8 (100 мг, 0,2 ммол) в DCM (5 мл) добавили силикагель (200 мг) и PCC (123 мг, 0,6 ммол) при 20°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Смесь профильтровали, и осадок на фильтр промыли DCM (3×50 мл). Маточную жидкость упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-10% EtOAc в PE) с образованием I-BA9 (50 мг) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,43 (д, J=9,6 Гц, 1H), 2,10 (с, 3H), 1,95-1,60 (м, 9H), 1,50-1,28 (м, 8H), 1,26 (с, 3H), 1,24-1,07 (м, 6H), 1,05 (с, 3H), 1,03-0,80 (м, 5H).
Пример I-207: синтез 1-(2-((2R,4aS,4bR,6aS,7S,11aS,11bR,13aR)-2-гидрокси-2,6a-диметилоктадекагидро-1H-циклогепта[a]фенантрен-7-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (I-BA11a)
[000734] Синтез I-BA10a
К раствору I-BA9a (40 мг, 0,1 ммол) в MeOH (2 мл) добавили HBr (10 мг, 0,049 ммол, 40%) и Br2 (20 мг, 0,1 ммол) при 15°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь добавили в насыщенный раствор NaHCO3 (20 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием I-BA10a (50 мг) в виде масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии.
[000735] Синтез I-BA11a
К раствору I-BA10a (50 мг, 0,2 ммол) в ацетоне (5 мл) добавили K2CO3 (33 мг, 0,2 ммол) и 1H-пиразол-4-карбонитрил (22 мг, 0,2 ммол) при 15°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 15°С. Реакционную смесь профильтровали, и осадок на фильтре промыли DCM (3×20 мл). Маточную жидкость упарили и очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-40% EtOAc в PE) с образованием I-BA11a (10 мг, 19%) в виде твердого вещества.
Структура была подтверждена методом NOE.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,82 (с, 2H), 4,99 (с, 2H), 2,41 (д, J=11,6 Гц, 1H), 2,00-1,58 (м, 12H), 1,51-1,28 (м, 10H), 1,26 (с, 3H), 1,24-1,12 (м, 2H), 1,03 (с, 3H), 1,00-0,85 (м, 4H); MS ESI рассчитано для C27H38N3O [M+H-H2O]+ 420, найдено 420.
Пример I-208: синтез (2R,4aS,4bR,6aS,7R,11aS,11bR,13aR)-2,6a-диметилоктадекагидро-1H-циклогепта[a]фенантрен-2,7-диола (I-BA12)
К раствору I-BA3 (200 мг, 0,6 ммол) в MeOH (5 мл) добавили NaBH4 (28,6 мг, 0,8 ммол) при 15°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 15°С. В реакционную смесь добавили насыщенный раствор NH4Cl (10 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (20 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили при пониженном давлении. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (50% EtOAc в PE) с получением I-BA12 (190 мг, 95%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,50-3,45 (м, 1H), 1,94-1,65 (м, 9H), 1,56-1,17 (м, 18H), 1,15-0,82 (м, 8H); MS ESI рассчитано для C21H33 [M+H-H2O-H2O]+ 285, найдено 285. Структура была подтверждена методом NOE.
Пример I-209: синтез (2R,4aS,4bR,6aS,7S,11aS,11bR,13aR)-2-гидрокси-2,6a-диметилоктадекагидро-1H-циклогепта[a]фенантрен-7-карбонитрила (I-BA16) и (2R,4aS,4bR,6aS,7R,11aS,11bR,13aR)-2-гидрокси-2,6a-диметилоктадекагидро-1H-циклогепта[a]фенантрен-7-карбонитрила (I-16a)
[000736] Синтез I-BA13
К раствору I-BA5 (16 г, 4,8 ммол) в DCM (20 мл) добавили силикагель (4 г) и PCC (2,05 г, 9,6 ммол) при 20°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь профильтровали, и осадок на фильтре промыли DCM (3×50 мл). Маточную жидкость упарили с образованием I-BA13 (2 г) в виде твердого вещества, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
[000737] Синтез I-BA14
К раствору I-BA13 (2 г) в DCM (20 мл) добавили силикагель (5 г). Реакционную смесь упаривали в течение 10 минут при 50°С с образованием продукта. Остаток (0-50% EtOAc в PE) с выделением обратно I-BA13 (120 мг) и с образованием I-BA14 (800 мг), оба в виде твердох веществ.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,46-2,40 (м, 0,5H), 2,26 (дд, J=4,0, 12,0 Гц, 0,5H), 2,00-1,60 (м, 12H), 1,53-1,40 (м, 11H), 1,38-1,26 (м, 4H), 1,24-1,15 (м, 2H), 1,14-1,10 (м, 1H), 1,08-0,95 (м, 2H), 0,93-0,80 (м, 3H).
[000738] Синтез I-BA15
К раствору I-BA14 (400 мг, 1,1 ммол) в DCM (10 мл) добавили HATU (649 мг, 1,7 ммол) и Et3N (575 мг, 5,7 ммол) при 20°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 20°С. В реакционную смесь добавили NH4Cl (97,3 мг, 1,8 ммол). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при 20°С. Реакционную смесь добавили в воду (100 мл). Водный слой экстрагировали DCM (3×50 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-60% EtOAc в PE) с образованием I-BA15 (200 мг, 51%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,46-5,31 (м, 2H), 2,24 (д, J=9,2 Гц, 1H), 1,95-1,59 (м, 12H), 1,50-1,10 (м, 14H), 1,08 (с, 3H), 1,07-0,80 (м, 5H).
[000739] Синтез I-BA16 и I-BA16a
К раствору I-BA15 (80 мг, 0,2 ммол) в DCM (5 мл) добавили Et3N (139 мг, 1,4 ммол) и TFAA (144 мг, 0,7 ммол) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 часов. Смесь добавили в насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл). Водный слой экстрагировали DCM (3×50 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-10% EtOAc в PE) с образованием I-BA16 (50 мг) и I-BA16a (7 мг), оба в виде твердого вещества.
I-BA16 (50 мг) очистили препаративной HPLC (колонка: Xbridge 150*30 мм*10 мкм, условия: вода (10 мМ NH4HCO3)-ACN, начало B: 55, конец B: 85, время градиента (минут): 7, время удерживания 100% B (минут): 1, расход потока (мл/мин): 25) с образованием I-BA16 (4 мг) в виде твердого вещества.
I-BA16:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,27 (дд, J=2,8, 11,2 Гц, 1H), 2,03-1,60 (м, 12H), 1,51-1,28 (м, 10H), 1,27 (с, 3H), 1,24-1,05 (м, 2H), 1,02 (с, 3H), 1,00-0,80 (м, 4H).
Структура была подтверждена методом NOE.
LC-ELSD/MS Rt=1,085 мин в 2,0-мин хроматографии, 30-90AB_2 min_E. (подвижная фаза: 1,5 мл/4 л TFA в воде (растворитель A) и 0,75 мл/4 л TFA в ацетонитриле (растворитель B), с использованием градиента вымывания 30%-90% (растворитель B) в течение 0,9 минуты и выдерживанием при 90% в течение 0,6 минуты при расходе потока 1,2 мл/мин; колонка: Xtimate C18 2,1*30 мм, 3 мкм; длина волны: UV 220 нм; температура колонки: 50°С; MS ионизация: ESI; детектор: PDA&ELSD), чистота 99%, MS ESI рассчитано для C22H34N [M+H-H2O]+ 312, найдено 312.
I-BA16a:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,58-2,52 (м, 1H), 2,00-1,60 (м, 14H), 1,51-1,28 (м, 10H), 1,26 (с, 3H), 1,24-0,98 (м, 4H), 0,96 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C22H34N [M+H-H2O]+ 312, найдено 312
Структура была подтверждена методом NOE.
Пример I-210 и I-210a: синтез (2R,4aS,4bR,6aS,7S,11aS,11bR,13aR)-2-гидрокси-2,6a-диметил-N-фенилоктадекагидро-1H-циклогепта[a]фенантрен-7-карбоксамида (I-BA17) и (2R,4aS,4bR,6aS,7R,11aS,11bR,13aR)-2-гидрокси-2,6a-диметил-N-фенилоктадекагидро-1H-циклогепта[a]фенантрен-7-карбоксамида (I-BA17a)
К раствору I-BA15 (200 мг, 0,6 ммол) в DCM (10 мл) добавили HATU (327 мг, 0,9 ммол) и Et3N (289 мг, 2,9 ммол) при 20°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 30 минут. В реакционную смесь добавили анилин (85,4 мг, 0,9 ммол). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов при 20°С. Реакционную смесь разбавили DCM (50 мл) и добавили в воду (100 мл). Водный слой экстрагировали DCM (2×50 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-20% EtOAc в PE) с образованием смеси I-BA17 и I-BA17a (200 мг) в виде твердого вещества. Смесь I-BA17 и I-BA17a (200 мг) очистили с использованием SFC (колонка: Phenomenex-Amylose-1 (250 мм*30 мм, 5 мкм), условия: 0,1% NH3H2O EtOH, начало B: 40%, конец B: 40%) с образованием I-BA17 (27 мг) и I-BA17a (22 мг), обновлени в виде твердого вещества.
I-BA17:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,51 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,31 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,08 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 2,10-1,90 (м, 2H), 1,88-1,60 (м, 11H), 1,51-1,28 (м, 9H), 1,26 (с, 3H), 1,25-1,18 (м, 2H), 1,09 (с, 3H), 1,07-0,80 (м, 5H); MS ESI рассчитано для C28H42NO2 [M+H]+ 424, найдено 424
Структура была подтверждена методом NOE.
I-B17a:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,50 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,31 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,09 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,96 (с, 1H), 2,32 (д, J=9,2 Гц, 1H), 2,00-1,60 (м, 12H), 1,50-1,28 (м, 10H), 1,26 (с, 3H), 1,24-1,15 (м, 2H), 1,13 (с, 3H), 1,12-0,85 (м, 4H); MS ESI рассчитано для C28H40NO [M+H-H2O]+ 406, найдено 406.
Структура была подтверждена методом NOE.
Пример I-211: синтез (4aS,4bR,6aS,11aS,11bR,13aR)-6a-метилгексадекагидро-1H-циклогепта[a]фенантрен-2,7-диона (I-BB6)
[000740] Синтез I-BB2
К раствору I-BB1 (CAS № 33036-33-8) (50 г, 180 ммол) в DCM (500 мл) добавили имидазол (18,3 г, 270 ммол) и TBSCl (40,6 г, 270 ммол) при 25°С. Раствор перемешивали при 25°С в течение 16 часов. К смеси добавили воду (300 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×300 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (2×200 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили, и очистили хроматографией на силикагеле (0-0,5% EtOAc в PE) с получением I-BB2 (100 г) в виде твердого вещества.
[000741] Синтез I-BB3
Раствор TMSCHN2 (19,0 мл, 38,0 ммол, 2 M в гексане) по каплям добавили при -20°С к перемешиваемому раствору I-BB2 (5 г, 12,7 ммол) и BF3·Et2O (8,00 мл, 63,5 ммол) в безводном CH2Cl2 (50 мл). Смесь перемешивали при -15°С в течение 3 часов под N2. Реакционную смесь вылили в ледяную воду (100 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (2×100 мл). Объединенную органическую фазу промыли рассолом (100 мл), высушили над Na2SO4, упарили и очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-30% EtOAc в PE) с образованием I-BB3 (1,0 г, 27,1%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,71-3,53 (м, 1H), 2,70-2,55 (м, 1H), 2,25-2,15 (м, 1H), 2,11-1,90 (м, 2H), 1,88-1,48 (м, 13H), 1,46-1,15 (м, 8H), 1,08 (с, 3H), 1,07-0,83 (м, 3H).
[000742] Синтез I-BB4
Раствор TMSCHN2 (5,15 мл, 10,3 ммол, 2 M в гексане) по каплям добавили при -20°С к перемешиваемому раствору I-BB3 (1,0 г, 3,44 ммол) и BF3·Et2O (2,16 мл, 17,2 ммол) в безводном CH2Cl2 (10 мл). Смесь перемешивали при -15°С в течение 3 часов под N2. Реакционную смесь вылили в ледяную воду (20 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (2×20 мл). Объединенную органическую фазу промыли рассолом (20 мл), высушили над Na2SO4, и упарили с образованием I-BB4 (1,4 г) в виде масла.
[000743] Синтез I-BB5
К раствору I-BB4 (1,4 г, 3,7 ммол) в THF (20 мл) добавили 2н. HCl (1,85 мл). Смесь перемешивали при 20°С в течение 3 часов. Смесь залили растворами NaHCO3 (30 мл, насыщенным) и Na2S2O3 (30 мл, насыщенным). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу промыли водой (2×50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили, и очистили на колонке для флэш-хроматографии (5~10% EtOAc в PE) с образованием I-BB5 (220 мг, 19,6%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,71-3,59 (м, 1H), 3,09-2,59 (м, 1H), 2,32-2,22 (м, 1H), 1,96-1,88 (м, 1H), 1,87-1,54 (м, 13H), 1,52-1,31 (м, 10H), 1,15-1,06 (м, 2H), 1,05 (с, 3H)
[000744] Синтез I-BB6
К раствору I-BB5 (220 мг, 0,7 ммол) в DCM (10 мл) добавили DMP (610 мг, 1,4 ммол). Смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 часа. Смесь залили растворами NaHCO3 (30 мл, насыщенным) и Na2S2O3 (30 мл, насыщенным). Органический слой отделили, высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили, и очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~30% EtOAc в PE) с образованием I-BB6 (170 мг, 77,9%) в виде твердого вещества. Твердое вещество (50 мг) очистили разделением с помощью HPLC (колонка: Xbridge 150*30 мм*10 мкм, градиент: 58-88% B (вода (10 мМ NH4HCO3)-ACN), расход потока: 25 мл/мин) с образованием I-BB6 (7 мг, 14,0%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,05-3,00 (м, 1H), 2,65-2,55 (м, 1H), 2,35-2,08 (м, 7H), 1,86-1,61 (м, 8H), 1,55-1,39 (м, 6H), 1,29-1,10 (м, 4H), 1,09 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C20H31O2 [M+H]+ 303, найдено 303.
Пример I-212: синтез (2R,4aS,4bR,6aS,11aS,11bR,13aR)-2-гидрокси-2,6a-диметил-N-фенил-2,3,4,4a,4b,5,6,6a,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-гексадекагидро-1H-циклогепта[a]фенантрен-8-карбоксамида (I-BC10)
[000745] Синтез I-BC1
К холодному (-70°С) раствору диизопропиламина (25,0 г, 247 ммол) в безводном THF (300 мл) по каплям добавили бутиллитий (98,8 мл, 247 ммол, 2,5 M в н-гексане) при -70°С в течение периода времени 20 минут, где в процессе добавления температуру поддерживали ниже -60°С. Внутренней температуре позволили повыситься до 0°С и перемешивали при 0°С в течение 1 часа. К перемешиваемому раствору I-N5 (20,0 г, 49,4 ммол) в безводном THF (240 мл) и этилдиазоацетата (28,1 г, 247 ммол) по каплям добавили LDA (247 ммол, 1 M) при -70°С в течение периода времени 30 минут, где в ходе добавления температуру поддерживали ниже -60°С. Смесь перемешивали при -70°С в течение 3 часов. Затем по каплям при -70°С добавили уксусную кислоту (14,8 г, 247 ммол) в THF (120 мл), затем реакционную смесь нагрели до 15°С и перемешивали в течение 12 часов. Добавили воду (400 мл), водный раствор экстрагировали EtOAc (2×400 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (2×300 мл), высушили над безводным Na2SO4, и упарили при пониженном давлении с образованием продукта в виде масла, и затем очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~5% EtOAc в PE) с образованием I-BC1 (20,0 г, 78%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,28-4,15 (м, 2H), 3,63-3,53 (м, 1H), 1,95-1,50 (м, 13H), 1,35-1,20 (м, 20H), 0,93-0,80 (м, 8H), 0,05 (с, 6H).
[000746] Синтез I-BC2
К раствору I-BC1 (20,0 г, 38,5 ммол) в DME (300 мл) добавили ацетат 1,1,1-трис(ацетилокси)диродия-1 (225 мг, 0,6 ммол) при 25°С. После перемешивали при 25°С в течение 2 часов смесь упарили в вакууме с образованием I-BC2 (18,0 г) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 13,58 (с, 1H), 4,19 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 3,62-3,58 (м, 1H), 2,54 (дд, J=4, 16 Гц, 1H), 2,29-2,17 (м, 3H), 2,00-1,87 (м, 3H), 1,80-1,60 (м, 10H), 1,45-1,12 (м, 22H), 0,06-0,03 (м, 8H).
[000747] Синтез I-BC3
К раствору I-BC2 (18,0 г, 36,6 ммол) в DCM (50 мл) и MeOH (150 мл) пятью порциями при 0°С добавили NaBH4 (2,8 г, 73,2 ммол). После перемешивали при 0°С в течение 1 часа реакционную смесь залили насыщенным водным раствором NH4Cl (100 мл). Смесь экстрагировали DCM (2×200 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием I-BC3 (18,0 г) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,18-4,14 (м, 2H), 3,57-3,49 (м, 2H), 2,25-1,25 (м, 20H), 1,20-0,80 (м, 20H), 0,05 (с, 6H).
[000748] Синтез I-BC4
К раствору I-BC3 (18,0 г) в DCM (150 мл) добавили TEA (73,7 г, 730 ммол) и 1-метил-1H-имидазол (29,9 г, 365 ммол) при 20°С. Смесь охладили до 0°С; добавили MsCl (31,2 г, 273 ммол) в DCM (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 часов. Реакционную смесь залили водой (300 мл). Смесь экстрагировали DCM (2×200 мл). Объединенную органическую фазу промыли рассолом (2×100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~5% EtOAc в PE) с образованием I-BC4 (3,1 г, 15%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,82 (с, 1H), 4,18-4,14 (м, 2H), 3,64-3,52 (м, 1H), 3,10 (с, 3H), 2,99-2,93 (м, 1H), 2,05-1,63 (м, 10H), 1,35-1,12 (м, 15H), 0,92-0,81 (м, 15H), 0,05 (с, 7H).
[000749] Синтез I-BC5
К раствору I-BC4 (3,0 г, 5,3 ммол) в THF (30 мл) добавили DBU (7 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Реакционную смесь вылили в воду (100 мл). Водную фазы экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным рассолом (2×100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~2% EtOAc в PE) с образованием I-BC5 (2,0 г, 80%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 6,55 (с, 1H), 4,16 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,65-3,50 (м, 1H), 2,58-2,48 (м, 1H), 2,38-2,25 (м, 1H), 2,12-1,89 (м, 2H), 1,87-1,78 (м, 1H), 1,68-1,38 (м, 10H), 1,30-1,10 (м, 10H), 1,00-0,75 (м, 16H), 0,04 (с, 6H).
[000750] Синтез I-BC6
К раствору I-BC5 (1,3 г, 2,7 ммол) в THF (20 мл) добавили TBAF (4,26 г, 16,3 ммол) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 16 часов. Смесь охладили и вылили в насыщенный раствор NH4Cl (100 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием I-BC6 (1 г) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 6,56 (с, 1H), 4,16 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,70-3,55 (м, 1H), 2,55-2,45 (м, 1H), 2,35-2,25 (м, 1H), 1,90-1,59 (м, 11H), 1,50-1,35 (м, 4H), 1,31-1,16 (м, 9H), 1,05-0,91 (м, 6H).
[000751] Синтез I-BC7
К раствору I-BC6 (1 г) в DCM (20 мл) добавили силикагель (3 г) и PCC (1,19 г, 5,5 ммол) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Реакционную смесь профильтровали, и осадок на фильтре промыли DCM (3×50 мл). Маточную жидкость упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~10 EtOAc в PE) с образованием I-BC7 (660 мг, 66%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 6,57 (д, J=1,2 Гц, 1H), 4,16 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,61-2,50 (м, 2H), 2,40-2,06 (м, 6H), 1,95-1,59 (м, 7H), 1,51-1,29 (м, 11H), 1,27 (с, 3H), 1,21-0,95 (м, 2H).
[000752] Синтез I-BC8
К раствору BHT (2,46 г, 11,2 ммол) в толуоле (5 мл) под азотом при 0°С по каплям добавили триметилалюминий (2 M в толуоле, 2,8 мл, 5,6 ммол). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа и использовали непосредственно в качестве раствора MAD без дополнительной очистки. К раствору MAD (5,60 ммол) по каплям при -70°С добавили раствор I-BC7 (650 мг, 1,8 ммол) в безводном DCM (10 мл). После перемешивали при -70°С в течение 1 часа под N2, по каплям при -70°С добавили MeMgBr (1,8 мл, 5,4 ммол, 3 M в простом диэтиловом эфире). Полученный раствор перемешивали при -70°С в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь вылили в насыщенный водный раствор лимонной кислоты (50 мл) при температуре ниже 10°С и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенный органический слой высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием продукта, который очистили на колонке (PE/EtOAc=6/1) с образованием I-BC8 (540 мг, 80%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 6,56 (с, 1H), 4,16 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 2,58-2,48 (м, 1H), 2,35-2,25 (м, 1H), 2,03-1,95 (м, 1H), 1,92-1,59 (м, 6H), 1,51-1,20 (м, 18H), 1,04 (с, 3H), 1,02-0,85 (м, 5H).
[000753] Синтез I-BC9
Раствор I-BC8 (540 мг, 1,4 ммол) и NaOH (287 мг, 7,2 ммол) в THF/MeOH/воде (5 мл/5 мл/5 мл) перемешивали в течение 16 часов при 40°С. Реакционную смесь добавили в насыщенный раствор NH4Cl (50 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием I-BC9 (450 мг, 90%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 6,69 (с, 1H), 2,58-2,48 (м, 1H), 2,35-2,25 (м, 1H), 1,95-1,59 (м, 9H), 1,50-1,35 (м, 6H), 1,34-1,20 (м, 10H), 1,06 (с, 3H), 1,05-0,80 (м, 3H).
[000754] Синтез I-BC10
К раствору I-BC9 (200 мг, 0,6 ммол) в DCM (10 мл) добавили HATU (329 мг, 0,9 ммол) и Et3N (291 мг, 2,9 ммол) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 30 минут. В реакционную смесь добавили анилин (85,9 мг, 0,9 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 5 часов. Реакционную смесь распределил между DCM (50 мл) и водой (100 мл). Водный слой экстрагировали DCM (2×50 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили с использованием Combi flash (0-20% EtOAc в PE) с образованием I-BC10 (100 мг, 41%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,53 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,33 (т, J=8,4 Гц, 3H), 7,10 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,06 (д, J=1,6 Гц, 1H), 2,60-2,50 (м, 1H), 2,45-2,35 (м, 1H), 2,15-2,05 (м, 1H), 1,95-1,65 (м, 9H), 1,51-1,26 (м, 14H), 1,09-0,85 (м, 6H); MS ESI рассчитано для C28H40NO2 [M+H]+ 422, найдено 422.
Пример I-213 и I-213a: синтез (2R,4aS,4bR,6aR,8S,11aS,11bR,13aR)-2-гидрокси-2,6a-диметил-N-фенилоктадекагидро-1H-циклогепта[a]фенантрен-8-карбоксамида (I-BC11) и (2R,4aS,4bR,6aR,8S,11aS,11bR,13aR)-2-гидрокси-2,6a-диметил-N-фенилоктадекагидро-1H-циклогепта[a]фенантрен-8-карбоксамида (I-BC11a)
К раствору I-BC10 (70 мг, 0,17 ммол) в THF (5 мл) добавили Pd/C (20 мг, сухого). Над полученным раствором поддерживали давление водорода 15 psi (0,1 МПа) при 25°С в течение 16 часов. Реакционную смесь профильтровали и упарили в вакууме с образованием твердого вещества (70 мг, 100%). Смесь очистили с использованием SFC (колонка: Phenomenex-Amylose-1 (250 мм*30 мм, 5 мм), условия: 0,1% NH3H2O EtOH, начало B: 40%, конец B: 40%, расход потока (мл/мин): 50) с образованием I-BC11 (время удерживания (rt)=3,284 мин, 42 мг, 60%) и I-BC11a (10 мг, 14%), оба в виде твердых веществ.
I-BC11:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,51 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,31 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,12-7,06 (м, 1H), 7,05-7,00 (м, 1H), 2,51-2,48 (м, 1H), 2,10-1,60 (м, 12H), 1,50-1,25 (м, 14H), 1,24-0,94 (м, 5H), 0,88 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C28H42NO2 [M+H]+ 424, найдено 424.
I-BC11a:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,51 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,31 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,12-7,00 (м, 2H), 2,52-2,49 (м, 1H), 1,96-1,60 (м, 11H), 1,50-1,24 (м, 14H), 1,15-0,80 (м, 9H); MS ESI рассчитано для C28H40NO [M+H-H2O]+ 406, найдено 406. NOE-сигнал между H1 и H3 показывает, что H1 и H3 должны быть в цис-положении.
Пример I-214 и I-214a: синтез 1-((2R,4aS,4bR,6aR,8S,11aS,11bR,13aR)-2-гидрокси-2,6a-диметилоктадекагидро-1H-циклогепта[a]фенантрен-8-ил)этан-1-она (I-BC14a) и 1-((2R,4aS,4bR,6aR,8R,11aS,11bR,13aR)-2-гидрокси-2,6a-диметилоктадекагидро-1H-циклогепта[a]фенантрен-8-ил)этан-1-она (I-BA14b)
[000755] Синтез I-BC12
К раствору I-BC9 (250 мг, 0,7 ммол) в DCM (20 мл) добавили HATU (410 мг, 1,1 ммол), TEA (363 мг, 3,6 ммол) и метокси(метил)амин (139 мг, 1,4 ммол) при 25°С. Смесь перемешивали при 40°С в течение 16 часов. Смесь вылили в воду (50 мл). Водную фазу экстрагировали DCM (2×50 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с получением I-BC12 (250 мг) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,62 (с, 1H), 3,65 (с, 3H), 3,21 (с, 3H), 2,40-2,20 (м, 2H), 2,10-1,95 (м, 1H), 1,95-1,59 (м, 8H), 1,45-1,28 (м, 12H), 1,27 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,00-0,85 (м, 3H).
[000756] Синтез I-BC13
К раствору I-BC12 (250 мг, 0,6 ммол) в безводном THF (5 мл) по каплям добавили MeMgBr (1 мл, 3,0 ммол, 3 M в эфире) при 0°С под N2. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 30 минут. Реакционную смесь медленно вылили в насыщенный раствор лимонной кислоты (50 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~20% EtOAc в PE) с получением I-BC13 (150 мг, 70%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 6,39 (с, 1H), 2,60-2,50 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 1,95-1,60 (м, 9H), 1,50-1,24 (м, 14H), 1,08 (с, 3H), 1,05-0,75 (м, 5H).
[000757] Синтез I-BC14a и I-BC14b
К раствору I-BC13 (150 мг, 0,4 ммол) в THF (5 мл) и EtOAc (5 мл) добавили сухой Pd/C (20 мг) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов под давлением 15 psi (0,1 МПа). Смесь профильтровали, и маточную жидкость упарили с образованием масла (150 мг, 100%). Масло (50 мг, 0,14 ммол) очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-12% EtOAc в PE) с образованием I-BC14a (2 мг, 4%) и I-BC14b (15 мг, 30%), оба в виде твердого вещества.
I-BC14a:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,75-2,60 (м, 1H), 2,13 (с, 3H), 1,90-1,60 (м, 7H), 1,51-1,35 (м, 9H), 1,34-1,15 (м, 9H), 1,10-0,80 (м, 9H); MS ESI рассчитано для C23H37O [M+H-H2O]+ 329, найдено 329.
NOE-сигнал между H1 и H3 показывает, что H1 и H3 должны быть в цис-положении.
I-BC14b:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,75-2,60 (м, 1H), 2,13 (с, 3H), 1,90-1,60 (м, 9H), 1,51-1,35 (м, 8H), 1,34-1,15 (м, 9H), 1,14-0,94 (м, 5H), 0,84 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C23H37O [M+H-H2O]+ 329, найдено 329.
Пример I-215 и I-215a: синтез 1-(2-((2R,4aS,4bR,6aR,8S,11aS,11bR,13aR)-2-гидрокси-2,6a-диметилоктадекагидро-1H-циклогепта[a]фенантрен-8-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (I-BC17) и 1-(2-((2R,4aS,4bR,6aR,8R,11aS,11bR,13aR)-2-гидрокси-2,6a-диметилоктадекагидро-1H-циклогепта[a]фенантрен-8-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила) (I-BC17a)
[000758] Синтез I-BC15
К раствору I-BC14 (100 мг, 0,29 ммол) в MeOH (10 мл) добавили HBr (10 мг, 0,05 ммол, 40%) и Br2 (48,4 мг, 0,3 ммол) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Смесь добавили к насыщенной смеси NaHCO3/воды (20 мл/20 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием I-BC15 (120 мг), который использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
[000759] Синтез I-BC16 и I-BC16a
К раствору I-BC15 (120 мг) в ацетоне (5 мл) добавили K2CO3 (77,8 мг, 0,56 ммол) и 1H-пиразол-4-карбонитрил (52,5 мг, 0,56 ммол) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Смесь добавили к насыщенному раствору NH4Cl (100 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенный органический слой промыли водой (100 мл) и насыщенным рассолом (100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили препаративной HPLC (колонка: Waters Xbridge 150*25 5 мкм, условия: вода (10 мМ NH4HCO3)-ACN, начало B: 58, конец B: 88, время градиента (минут): 8, время удерживания 100% B (минут):2, расход потока (мл/мин): 25) с образованием I-BC16a (13 мг, 11%) и I-BC16 (13 мг, 11%), оба в виде твердого вещества.
I-BC16a:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,87 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 5,04 (с, 2H), 2,70-2,60 (м, 1H), 1,95-1,60 (м, 11H), 1,51-1,28 (м, 12H), 1,26 (с, 3H), 1,15-0,90 (м, 5H), 0,87 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C27H38N3O [M+H-H2O]+ 420, найдено 420. NOE-сигнал между H1 и H2 показывает, что H1 и H2 должны быть в цис-положении.
I-BC16:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,87 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 5,04 (кв, J=18,0 Гц, 2H), 2,70-2,60 (м, 1H), 1,95-1,60 (м, 11H), 1,51-1,20 (м, 14H), 1,15-0,90 (м, 6H), 0,87 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C27H38N3O [M+H-H2O]+ 420, найдено 420.
Пример I-215: биологические данные
[000760] Ингибирование связывания TBPS стероидами
Были описаны анализы связывания [35S]-трет-бутилбициклофосфоротионата (TBPS) с использованием кортикальных мембран головного мозга крысы в присутствии 5 мкМ GABA (Gee и др., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1987, том 241, стр. 346-353; Hawkinson и др., Mol. Pharmacol., 1994, том 46, стр. 977-985; Lewin A.H. и др., Mol. Pharmacol., 1989, том 35, стр. 189-194).
[000761] Вкратце, после декапитации под наркозом диоксидом углерода у крыс Sprague-Dawley (200-250 г) быстро извлекают кору головного мозга. Кору головного мозга гомогенизируют в 10 объемах охлажденного льдом 0,32 М раствора сахарозы с использованием стеклянного/тефлонового гомогенизатора и центрифугируют при 1500×g в течение 10 мин при 4°С. Полученные супернатанты центрифугируют при 10000×g в течение 20 мин при 4°С с образованием осадков Р2. Осадки Р2 ресуспендируют в смеси 200 мМ NaCl/50 мМ Na-K-фосфатный буфер, рН 7,4, и центрифугируют при 10000×g в течение 10 мин при 4°С. Такую процедуру промывания повторяют дважды, и осадки ресуспендируют в 10 объемах буфера. Аликвоты (100 мкл) мембранных суспензий инкубируют с 3 нМ [35S]-TBPS и 5-мл аликвотами испытуемого лекарственного препарата, растворенного в диметилсульфоксиде (ДМСО) (конечная концентрация 0,5%), в присутствии 5 мкМ GABA. Смесь для инкубации доводят до конечного объема 1,0 мл буфером. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 2 мкМ немеченого TBPS и в интервале от 15 до 25%. После 90-мин инкубации при комнатной температуре анализы прерывают фильтрацией через стеклянные фильтры (Schleicher and Schuell, № 32) с использованием харвестера клеток (Brandel) и трижды промывают охлажденным льдом буфером. Радиоактивность, связанную с фильтром, измеряют жидкостной сцинтилляционной спектрометрией. С использованием Prism (GraphPad) осуществляют подбор нелинейной кривой по всем данным для каждого лекарственного средства, усредненных для каждой концентрации. Данные подбирают для частичной модели ингибирования вместо полной, если сумма квадратов является существенно меньшей по F-критерию. Подобным образом, данные подбирают для двухкомпонентной модели ингибирования вместо однокомпонентной, если сумма квадратов является значительно меньшей по F-критерию. Концентрацию испытуемого соединения, создающую 50%-ное ингибирование (IC50) специфического связывания и максимальную степень ингибирования (Imax), определяют для индивидуальных экспериментов с той же моделью, которую используют для всех данных, и затем рассчитывают среднее±SEM в отдельных экспериментах. В качестве положительного контроля для таких исследований служит пикротоксин, так как было продемонстрировано, что он устойчиво ингибирует связывание TBPS.
[000762] Различные соединения скринируют или могут быть скринированы in vitro для определения их потенциала как модуляторов связывания [35S]-TBPS. Такие анализы проводятся или могут быть выполнены в соответствии с вышеизложенным.
[000763] Ниже в Таблицах I-4, I-5 и I-6 А означает µTBPS IC50 (мкМ) <0,01 мкМ, B означает TBPS IC50 (мкМ) 0,01 мкМ до <0,1 мкМ, C означает TBPS IC50 (мкМ) 0,1 мкМ до <1,0 мкМ, D означает TBPS IC50 (мкМ) 1,0 мкМ до <10 мкМ, и E означает ≥10 мкМ.
Таблица I-4
Таблица I-5
Таблица I-6
Пример II-1 и II-2: синтез 1-((1S,3aS,3bS,8S,10aR,10bS,12aS)-8-гидрокси-8,10a,12a-триметил-1,2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-гексадекагидроциклогепта[a]циклопента[f]нафталин-1-ил)этан-1-она (II-C2a) и 1-((1S,3aS,3bS,8R,10aR,10bS,12aS)-8-гидрокси-8,10a,12a-триметил-1,2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-гексадекагидроциклогепта[a]циклопента[f]нафталин-1-ил)этан-1-она (II-C2b)
[000764] Синтез II-A-1 и II-B1
Холодный (-70°С) раствор LDA (139 мл, 1,0 M, 139 ммол, свежеприготовленный) добавили к перемешиваемому раствору прегн-5-ен-3,20-диона, циклического 20-(1,2-этандиилацеталя) (CAS № 1427208-28-3) (10 г, 27,8 ммол) и этилдиазоацетата (15,8 г, 139 ммол) в THF (160 мл) при -70°С. Смесь перемешивали при -70°С в течение 2 часов. Затем добавили уксусную кислоту (8,34 г, 139 ммол) в THF (40 мл), затем смесь нагрели до 20°С и перемешивали в течение 16 часов. Добавили воду (300 мл) и PE (200 мл), органическую фазу отделили, и водную фазу экстрагировали EtOAc (150 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным рассолом (200 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием продукта (13 г) в виде масла, которое использовали непосредственно в следующей стадии.
К раствору продукта (12 г, 25,3 ммол) в DME (100 мл) добавили Rh2(OAc)4 (335 мг, 0,76 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Реакционную смесь упарили. Остаток очистили хроматографией на силикагеле (0-20% EtOAc в PE) с образованием смеси II-A1 и II-B1 (6,8 г) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 12,8-12,6 (м, 0,2H), 5,69-5,44 (м, 1H), 4,29-4,10 (м, 2H), 4,04-3,82 (м, 4H), 3,44-3,17 (м, 0,8H), 2,99-2,65 (м, 1H), 2,48-1,96 (м, 4H), 1,85-1,61 (м, 6H), 1,55-1,40 (м, 3H), 1,34-1,14 (м, 12H), 1,02-0,96 (м, 3H), 0,79 (с, 3H).
[000765] Синтез II-A2 и II-B2
К смеси II-A1 и II-B1 (6,8 г, 15,2 ммол) в MeOH (150 мл) добавили H2O (50 мл) и NaOH (6,08 г, 152 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 часов. Реакционную смесь упарили. Затем добавили H2O (150 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×150 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (150 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили хроматографией на силикагеле (0-2% EtOAc в DCM) с образованием продукта II-A2 (1,5 г, выход 26%) в виде твердого вещества, и продукта II-B2 (900 мг, выход 16%) в виде твердого вещества, и смеси продуктов II-A2 и II-B2 (1,5 г) в виде твердого вещества.
II-A2:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,57 (д, J=4,4 Гц, 1H), 4,04-3,82 (м, 4H), 2,67-2,56 (м, 1H), 2,49-2,25 (м, 4H), 2,20-1,97 (м, 3H), 1,84-1,59 (м, 7H), 1,56-1,37 (м, 3H), 1,30 (с, 3H), 1,26-1,03 (м, 4H), 1,00 (с, 3H), 0,79 (с, 3H).
II-B2:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,56 (д, J=4,4 Гц, 1H), 4,05-3,83 (м, 4H), 3,25 (д, J=14,0 Гц, 1H), 2,82 (д, J=14,4 Гц, 1H), 2,65-2,53 (м, 1H), 2,24-2,01 (м, 3H), 1,89-1,60 (м, 7H), 1,57-1,39 (м, 4H), 1,30 (с, 3H), 1,28-1,02 (м, 5H), 0,99 (с, 3H), 0,79 (с, 3H).
[000766] Синтез II-C1a и II-C1b
К раствору BHT (10,6 г, 48,3 ммол) в толуоле (100 мл) под азотом при 0°С по каплям добавили раствор триметилалюминия (2 M в толуоле, 12,0 мл, 24,1 ммол). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа и использовали непосредственно в качестве раствора MAD без дополнительной очистки. К раствору MAD по каплям добавили раствор II-A2 (3,0 г, 8,0 ммол) в безводном DCM (20 мл) при -70°С. После перемешивания при -70°С в течение 1 часа под N2, по каплям при -70°С добавили MeMgBr (8,03 мл, 24,1 ммол, 3 M в диэтиловом эфире). Полученный раствор перемешивали при -70°С в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь вылили в насыщенный водный раствор лимонной кислоты (100 мл) при температуре ниже 10°С, и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенный органический слой высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием продукта. Остаток растерли с PE (20 мл) при 20°С с образованием II-C1a и II-C1b (3,3 г) в виде твердого вещества, который использовали без дополнительной очистки, и применили непосредственно для следующей стадии.
[000767] Синтез II-C2a и II-C2b
К раствору II-C1a и II-C2b (3,3 г, 8,5 ммол) в THF (50 мл) добавили 12 M HCl (3 мл, 36,0 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавили водой (50 мл) и отрегулировали значение pH=9 посредством твердого Na2CO3 (20 г). Продукт экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием продукта. Продукт очистили на колонке для флэш-хроматографии (20~100% EtOAc в PE) см получением II-C1a (600 мг) в виде твердого вещества, и II-C2b (1,0 г, 34%) в виде твердого вещества.
II-C2b:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,40 (д, J=3,6 Гц, 1H), 2,53 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,28-2,17 (м, 2H), 2,12 (с, 3H), 2,10-2,01 (м, 2H), 1,92-1,50 (м, 8H), 1,49-1,32 (м, 6H), 1,30-1,19 (м, 7H), 0,91 (с, 3H), 0,63 (с, 3H); ELSD чистота 99%, MS ESI рассчитано для C23H35O [M-H2O+H]+ 327, найдено 327.
II-C1a:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,45 (д, J=4,0 Гц, 1H), 2,54 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,22-1,85 (м, 9H), 1,78-1,60 (м, 4H), 1,55-1,35 (м, 7H), 1,32-1,16 (м, 8H), 0,88 (с, 3H), 0,63 (с, 3H); ELSD, чистота 99%, MS ESI рассчитано для C23H35O [M-H2O+H]+ 327, найдено 327.
Пример II-3: синтез 1-((1S,3aS,3bR,5aS,8S,10aS,10bS,12aS)-8-гидрокси-8,10a,12a-триметилоктадекагидроциклогепта[a]циклопента[f]нафталин-1-ил)этан-1-она (II-C3)
К смеси II-C2a (300 мг, 0,9 ммол) в MeOH (30 мл) добавили Pd(OH)2/C (сухой, 30 мг) под Ar. Над полученным раствором поддерживали давление водорода 50 psi (0,35 МПа) при 50°С в течение 2 часов. Реакционную смесь профильтровали через слой Целита и промыли THF (2×50 мл). Фильтр упарили при пониженном давлении. Продукт очистили на колонке для флэш-хроматографии (15~20% EtOAc в PE) с образованием II-C3 (113 мг, 38%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,52 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,20-2,10 (м, 4H), 2,05-1,94 (м, 1H), 1,90-1,80 (м, 1H), 1,74-1,49 (м, 7H), 1,48-1,00 (м, 16H), 0,95-0,80 (м, 1H), 0,78-0,20 (м, 4H), 0,60 (с, 3H); ELSD чистота, 99%; MS ESI рассчитано для C23H37O [M-H2O+H]+ 329, найдено 329.
Пример II-4: синтез 1-(2-((1S,3aS,3bR,5aS,8S,10aS,10bS,12aS)-8-гидрокси-8,10a,12a-триметилоктадекагидроциклогепта[a]циклопента[f]нафталин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (II-C5)
[000768] Синтез II-C4
К раствору II-C3 (90 мг, 0,3 ммол) в MeOH (5 мл) добавили HBr (10,3 мг, 0,05 ммол, 40%) и Br2 (41,5 мг, 0,3 ммол) при 15°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 15°С. Реакционную смесь добавили в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл), затем экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (30 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием II-C4 (110 мг) в виде масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,96-3,85 (м, 2H), 2,81 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,25-2,13 (м, 1H), 1,91-1,62 (м, 9H), 1,34-1,15 (м, 15H), 1,00-0,86 (м, 2H), 0,79-0,74 (м, 4H), 0,62 (с, 3H).
[000769] Синтез II-C5
К раствору II-C4 (110 мг, 0,3 ммол) и 1H-пиразол-4-карбонитрила (48,1 мг, 0,5 ммол) в ацетоне (5 мл) добавили K2CO3 (71,3 мг, 0,52 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 часов. Реакционную смесь залили насыщенным раствором NH4Cl (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (20 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием продукта (100 мг) в виде масла. Продукт очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-30% EtOAc в PE) с образованием II-C5 (52,8 мг, 59%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,85 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 4,95 (дд, J=18,0, 48,8 Гц, 2H), 2,59 (т, J=8,4 Гц, 1H), 2,26-2,15 (м, 1H), 2,08-2,02 (м, 1H), 1,91-1,84 (м, 1H), 1,82-1,58 (м, 7H), 1,53-1,34 (м, 4H), 1,33-1,07 (м, 12H), 1,00-0,88 (м, 1H), 0,87-0,77 (м, 1H), 0,76 (с, 3H), 0,65 (с, 3H); ELSD, чистота 99%; MS ESI рассчитано для C27H38ON3 [M+H-H2O]+ 420, найдено 420.
Пример II-5: синтез 1-((1S,3aS,3bS,7R,10aR,10bS,12aS)-7-гидрокси-10a,12a-диметил-1,2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-гексадекагидроциклогепта[a]циклопента[f]нафталин-1-ил)этан-1-она (II-B4)
[000770] Синтез II-B3
К раствору II-B2 (700 мг, 1,9 ммол) в THF (20 мл) при -70°С добавили K-селектрид (5,6 мл, 5,6 ммол, 1 M в THF). Реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 часов. Реакционную смесь залили насыщенным раствором NH4Cl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (30 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили хроматографией на силикагеле (0-30% EtOAc в PE) с образованием продукта II-B3 (500 мг, 71%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,51 (д, J=3,6 Гц, 1H), 4,02-3,86 (м, 5H), 2,45 (д, J=13,6 Гц, 1H), 2,31-2,16 (м, 2H), 2,12-1,93 (м, 3H), 1,85-1,61 (м, 7H), 1,38-1,27 (м, 7H), 1,18-1,00 (м, 6H), 0,94 (с, 3H), 0,79 (с, 3H).
[000771] Синтез II-B4
К раствору II-B3 (500 мг, 1,3 ммол) в THF (20 мл) добавили HCl (3,30 мл, 13,2 ммол, 4M в H2O). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 часов. Реакционную смесь залили насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (30 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием продукта II-B4 (450 мг) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,51 (д, J=4,0 Гц, 1H), 3,93 (с, 1H), 2,54 (т, J=9,2 Гц, 1H), 2,45 (д, J=13,6 Гц, 1H), 2,27-2,17 (м, 3H), 2,13 (с, 3H), 2,10-2,05 (м, 1H), 2,02-1,93 (м, 1H), 1,91-1,82 (м, 1H), 1,74-1,60 (м, 5H), 1,51-1,29 (м, 5H), 1,23-0,98 (м, 5H), 0,93 (с, 3H), 0,64 (с, 3H).
Пример II-6: синтез 1-((1S,3aS,3bR,5aS,7R,10aS,10bS,12aS)-7-гидрокси-10a,12a-диметилоктадекагидроциклогепта[a]циклопента[f]нафталин-1-ил)этан-1-она (II-B5)
К раствору II-B4 (200 мг, 0,6 ммол) в THF (10 мл) добавили сухой Pd(OH)2/C (100 мг) под N2. Реакционную смесь дегазировали и заполнили водородом (H2). Над полученным раствором поддерживали давление водорода 50 psi (0,35 МПа) при 50°С в течение 16 часов. Реакционную смесь профильтровали для удаления Pd(OH)2/C и вымыли с использованием EtOAc (10 мл). Фильтрат упарили. Остаток очистили хроматографией на силикагеле (0-30% EtOAc в PE) с образованием продукта II-B5 (66,8 мг, 33%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,09-3,98 (м, 1H), 2,52 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,21-2,08 (м, 4H), 2,07-1,93 (м, 3H), 1,72-1,60 (м, 6H), 1,53-1,09 (м, 13H), 1,01-0,88 (м, 1H), 0,83-0,72 (м, 4H), 0,59 (с, 3H); ELSD чистота, 99%; MS ESI рассчитано для C22H35O [M+H-H2O]+ 315, найдено 315.
Пример II-7: синтез 1-((1S,3aS,3bR,5aS,8R,10aS,10bS,12aS)-8-гидрокси-8,10a,12a-триметилоктадекагидроциклогепта[a]циклопента[f]нафталин-1-ил)этано-1-она (II-C6)
К смеси II-C2b (350 мг, 1,0 ммол) в THF (10 мл) добавили Pd(OH)2/C (сухой, 100 мг) под Ar. Суспензию дегазировали в вакууме и трижды продули H2. Над полученным раствором поддерживали давление водорода 50 psi (0,35 МПа) при 50°С в течение 12 часов. Реакционную смесь профильтровали через слой Целита и промыли THF (2×50 мл). Фильтрат упарили при пониженном давлении с образованием продукта. Продукт очистили на колонке для флэш-хроматографии (15~20% EtOAc в PE) с образованием II-C6 (260,9 мг, 75%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,51 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,11-2,06 (м, 4H), 2,04-1,96 (м, 1H), 1,81-1,59 (м, 9H), 1,53-1,28 (м, 5H), 1,25-0,84 (м, 11H), 0,82-0,72 (м, 4H), 0,60 (с, 3H); ELSD чистота, 99%; MS ESI рассчитано для C23H37O [M-H2O+H]+ 329, найдено 329.
Пример II-8: синтез 1-(2-((1S,3aS,3bR,5aS,8R,10aS,10bS,12aS)-8-гидрокси-8,10a,12a-триметилоктадекагидроциклогепта[a]циклопента[f]нафталин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (II-C8)
[000772] Синтез II-C7
[000773] К раствору II-C6 (200 мг, 0,56 ммол) в MeOH (5 мл) добавили HBr (23,0 мг, 0,1 ммол) и Br2 (92,3 мг, 0,6 ммол) при 15°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 15°С. Реакционную смесь добавили в насыщенный раствор NaHCO3 (20 мл), затем экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (30 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием II-C7 (245 мг) в виде масла. Его использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
[000774] Синтез II-C8
К раствору II-C7 (245 мг, 0,6 ммол) и 1H-пиразол-4-карбонитрила (53,6 мг, 0,6 ммол) в ацетоне (5 мл) добавили K2CO3 (158 мг, 1,12 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 часов. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (30 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием продукта. Продукт очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-30% EtOAc в PE) с образованием II-C8 (39,5 мг, 16%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,85 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 4,95 (дд, J=18,0, 44,8 Гц, 2H), 2,58 (т, J=8,4 Гц, 1H), 2,25-2,15 (м, 1H), 2,08-1,99 (м, 1H), 1,82-1,60 (м, 9H), 1,45-1,15 (м, 13H), 1,05-0,79 (м, 7H), 0,66 (с, 3H); ELSD чистота, 99%; MS ESI рассчитано для C27H40N3O2 [M+H]+ 438, найдено 438.
Пример II-9 и II-10: синтез 1-((1S,3aS,3bS,7R,10aR,10bS,12aS)-7-гидрокси-7,10a,12a-триметил-1,2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-гексадекагмдроциклогепта[a]циклопента[f]нафталин-1-ил)этан-1-она (II-D2a) и 1-((1S,3aS,3bS,7S,10aR,10bS,12aS)-7-гидрокси-7,10a,12a-триметил-1,2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- гексадекагмдроциклогепта[a]циклопента[f]нафталин-1-ил)этан-1-она (II-D2b)
[000775] Синтез II-D1a и II-D1b
К раствору II-B2 (2,6 г, 7,0 ммол) в безводном THF (100 мл) при 0°С под N2 по каплям добавили MeMgBr (6,96 мл, 20,9 ммол, 3 M в диэтиловом эфире), где добавление проводили при 0°С по каплям. Полученный раствор перемешивали при 20°С в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь вылили в насыщенный водный раствор NH4Cl (100 мл) при температуре ниже 10°С, и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенный органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием II-D1a и II-D1b (2,5 г) в виде твердого вещества, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
[000776] Синтез II-D2a и II-D2b
К раствору II-D1a и II-D1b (2,5 г, 6,4 ммол) в безводном THF (100 мл) добавили HCl (10 мл, 6,4 ммол). Полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавили водой (100 мл) и отрегулировали значение pH=9 с использованием твердого Na2CO3 (30 г). Продукт экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием продукта. Остаток очистили с использованием Combi flash (0-20% EtOAc в PE) с образованием II-D2a (1,1 г) и II-D2b (520 мг) в виде твердых веществ. II-D2a (100 мг) очистили препаративной HPLC (колонка: Agela DuraShell 150 мм_25 мм_5 мкм; условия: вода (0,04% NH3H2O+10 мМ NH4HCO3)-ACN; начало B: 66; конец B: 96; время градиента (минут): 8,5; время удерживания 100% B (минут): 2) с получением II-D2a (65 мг) в виде твердого вещества.
II-D2a: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,53 (д, J=3,6 Гц, 1H), 2,57-2,50 (м, 2H), 2,40 (д, J=13,6 Гц, 1H), 2,25-1,93 (м, 8H), 1,76-1,55 (м, 6H), 1,53-1,15 (м, 10H), 1,14-1,00 (м, 2H), 0,93 (с, 3H), 0,64 (с, 3H); ELSD чистота, 99%; MS ESI рассчитано для C23H35O [M+H]+ 327, найдено 327.
II-D2b: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,42 (д, J=3,6 Гц, 1H), 2,53 (т, J=9,2 Гц, 1H), 2,45 (д, J=12,4 Гц, 1H), 2,25-1,95 (м, 8H), 1,85-1,56 (м, 6H), 1,52-1,15 (м, 10H), 1,14-1,00 (м, 2H), 0,93 (с, 3H), 0,64 (с, 3H); ELSD чистота, 99%; MS ESI рассчитано для C23H35O [M+H]+ 327, найдено 327.
Пример II-11: синтез 1-((1S,3aS,3bR,5aS,7S,10aS,10bS,12aS)-7-гидрокси-7,10a,12a-триметилоктадекагидроциклогепта[a]циклопента[f]нафталин-1-ил)этан-1-она (II-D3b)
К раствору II-D2b (120 мг, 0,3 ммол) в THF (50 мл) добавили Pd(OH)2/C (сухой, 30 мг) под Ar. Суспензию дегазировали в вакууме и трижды продули водородом (H2). Смесь перемешивали под H2 (50 psi (0,35 МПа)) при 50°С в течение 16 часов. Реакционную смесь профильтровали через слой Целита и промыли THF (2×50 мл). Фильтрат упарили при пониженном давлении. Продукт очистили на колонке для флэш-хроматографии (15~20% EtOAc в PE) с образованием II-D3b (25,3 мг, 21%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,50 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,21-1,94 (м, 6H), 1,83-1,60 (м, 6H), 1,55-1,30 (м, 7H), 1,25-0,85 (м, 11H), 0,81 (с, 3H), 0,76-0,65 (м, 1H), 0,59 (с, 3H); ELSD чистота, 99%; MS ESI рассчитано для C23H37O [M+H]+ 329, найдено 329.
Пример II-12: синтез 1-((1S,3aS,3bR,5aS,7R,10aS,10bS,12aS)-7-гидрокси-7,10a,12a-триметилоктадекагидроциклогепта[a]циклопента[f]нафталин-1-ил)-этан-1-она (II-D3a)
К смеси II-D2a (150 мг, 0,4 ммол) в THF (30 мл) добавили Pd(OH)2/C (сухой, 30 мг) под Ar. Суспензию дегазировали в вакууме и трижды продули водородом (H2). Смесь перемешивали под H2 (50 psi (0,35 МПа)) при 50°С в течение 2 часов. Реакционную смесь профильтровали через слой Целита и промыли THF (2×50 мл). Фильтрат упарили при пониженном давлении. Продукт очистили на колонке для флэш-хроматографии (15~20% EtOAc в PE) с образованием II-D3a (104 мг, 69%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,51 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,18-2,11 (м, 4H), 2,03-1,96 (м, 1H), 1,92-1,84 (м, 1H), 1,79-1,47 (м, 7H), 1,45-1,07 (м, 15H), 1,02-0,88 (м, 2H), 0,84-0,73 (м, 4H), 0,59 (с, 3H); ELSD чистота, 99%; MS ESI рассчитано для C23H37O [M+H]+ 329, найдено 329.
Пример II-13: синтез 1-(2-((1S,3aS,3bR,5aS,7R,10aS,10bS,12aS)-7-гидрокси-7,10a,12a-триметилоктадекагидроциклогепта[a]циклопента[f]нафталин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (II-D5a)
[000777] Синтез II-D4a
К раствору II-D3a (150 мг, 0,4 ммол) в MeOH (5 мл) добавили HBr (17,3 мг, 0,09 ммол, 40% в воде) и Br2 (69,2 мг, 0,4 ммол) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 25°С. Реакционную смесь добавили в насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл), затем экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием II-D4a (180 мг) в виде масла, которое использовали непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,96-3,87 (м, 2H), 2,81 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,17 (кв, J=11,2 Гц, 1H), 1,95-1,82 (м, 2H), 1,80-1,60 (м, 7H), 1,55-1,10 (м, 16H), 1,05-0,75 (м, 5H), 0,62 (с, 3H).
[000778] Синтез II-D5a
К раствору II-D4a (180 мг, 0,4 ммол) в ацетоне (5 мл) добавили K2CO3 (116 мг, 0,8 ммол) и 1H-пиразол-4-карбонитрил (78,7 мг, 0,8 ммол) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при 25°С. Реакционную смесь добавили в насыщенный раствор NH4Cl (30 мл), и водный слой экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием продукта. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (10~20% EtOAc в PE) с получением продукта. Продукт очистили препаративной HPLC с получением II-D5a (59,6 мг, 32%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,85 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 4,95 (дд, J=18,0, 49,6 Гц, 2H), 2,59 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,25-2,13 (м, 1H), 2,07-2,01 (м, 1H), 1,92-1,82 (м, 1H), 1,80-1,60 (м, 7H), 1,55-1,12 (м, 15H), 1,05-0,90 (м, 2H), 0,85-0,75 (м, 4H), 0,65 (с, 3H); ELSD чистота, 99%; MS ESI рассчитано для C27H40N3O2 [M+H]+ 438, найдено 438.
Пример II-14: синтез 1-(2-((1S,3aS,3bR,5aS,7S,10aS,10bS,12aS)-7-гидрокси-7,10a,12a-триметилоктадекагидроциклогепта[a]циклопента[f]нафталин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (II-D5b)
[000779] Синтез II-D4b
К раствору II-D3b (150 мг, 0,4 ммол) в MeOH (5 мл) добавили HBr (17,3 мг, 0,09 ммол, 40% в воде) и Br2 (69,2 мг, 0,4 ммол) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 25°С. Реакционную смесь добавили в насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл), затем экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием II-D4b (180 мг) в виде масла, которое использовали непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,96-3,87 (м, 2H), 2,80 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,25-2,12 (м, 1H), 2,00-1,88 (м, 2H), 1,82-1,60 (м, 7H), 1,53-0,82 (м, 17H), 0,81 (с, 3H), 0,78-0,66 (м, 1H), 0,62 (с, 3H).
[000780] Синтез II-D5b
К раствору II-D4b (180 мг, 0,4 ммол) в ацетоне (5 мл) добавили K2CO3 (116 мг, 0,8 ммол) и 1H-пиразол-4-карбонитрил (78,7 мг, 0,8 ммол) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при 25°С. Реакционную смесь добавили в насыщенный раствор NH4Cl (30 мл), и водный слой экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием продукта. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (10~20% EtOAc в PE) с получением продукта. Продукт очистили препаративной HPLC с получением II-D5b (86,2 мг, 46%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,85 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 4,95 (дд, J=18,0, 49,6 Гц, 2H), 2,57 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,25-2,15 (м, 1H), 2,07-1,92 (м, 2H), 1,85-1,62 (м, 6H), 1,55-1,20 (м, 12H), 1,19-0,82 (м, 9H), 0,85-0,67 (м, 1H), 0,65 (с, 3H); ELSD чистота, 99%; MS ESI рассчитано для C27H40N3O2 [M+H]+ 438, найдено 438.
Пример II-15 и II-16: синтез (1S,3aS,3bR,5aR,10aS,10bR,12aS)-1-ацетил-12a-метилгексадекагидроциклогепта[a]циклопента[f]нафталин-8(1H)-она (II-E7a) и (1S,3aS,3bR,5aR,10aS,10bR,12aS)-1-ацетил-12a-метилгексадекагидроциклогепта[a]циклопента[f]нафталин-7(1H)-она (II-E7b)
[000781] Синтез II-E2
К раствору II-E1 (CAS № 1430063-75-4) (10 г, 32,8 ммол) в DCM (40 мл) добавили имидазол (4,46 г, 65,6 ммол) и TBSCl (9,88 г, 65,6 ммол) при 20°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Реакционную смесь профильтровали, и фильтрат промыли насыщенным раствором NH4Cl (2×60 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием продукта. Продукт очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-15% EtOAc в PE) с образованием II-E2 (8,2 г, 82%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,73-3,62 (м, 1H), 2,60 (т, J=14,0 Гц, 1H), 2,29-2,06 (м, 5H), 1,96-1,85 (м, 2H), 1,77-1,66 (м, 2H), 1,61-1,44 (м, 6H), 1,36-1,09 (м, 11H), 0,87 (с, 9H), 0,67 (с, 3H), 0,06-0,03 (м, 6H).
[000782] Синтез II-E3
К раствору DIPA (2,40 г, 23,8 ммол) в THF (15 мл) добавили BuLi (9,5 мл, 2,5 M в гексане, 23,8 ммол) при -70°С. Смесь нагрели до 0°С и перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Холодный (-70°С) раствор LDA (23,8 ммол) добавили к перемешиваемому раствору II-E2 (2 г, 4,8 ммол) и этил-2-диазоацетата (2,71 г, 23,8 ммол) в THF (20 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Затем добавили уксусную кислоту (1,42 г, 23,8 ммол) в THF (20 мл), и смесь затем нагрели до 20°С. Добавили воду (60 мл), и водный раствор экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным рассолом (50 мл), высушили над безводным Na2SO4, и упарили при пониженном давлении с образованием II-E3 (2,54 г) в виде масла.
[000783] Синтез II-E4a и II-E4b
К раствору II-E3 (2,54 г) в DME (10 мл) добавили Rh2(OAc)4 (31,5 мг, 0,071 ммол) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенную органическую фазу промыли водой (30 мл), насыщенным рассолом (30 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием продукта. Продукт очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-15% EtOAc в PE) с образованием II-E4a и II-E4b (2,8 г) в виде твердого вещества.
[000784] Синтез II-E5a и II-E5b
К смеси II-E4a и II-E4b (2,8 г, 5,5 ммол) в MeOH/THF/H2O (20 мл/20 мл/5 мл) добавили NaOH (2,21 г, 55,4 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 12 часов. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (4×50 мл). Объединенную органическую фазу промыли водой (50 мл), насыщенным рассолом (60 мл), высушили над безводным Na2SO4, Продукт очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-15% EtOAc в PE) с образованием II-E5a и II-E5b (1,6 г) в виде твердого вещества.
[000785] Синтез II-E6a и II-E6b
К раствору смеси II-E5a и II-E5b (1,6 г, 3,7 ммол) в THF (50 мл) добавили TBAF·3H2O (5,74 г, 18,4 ммол) при 15°С. После этого раствор перемешивали при 55°С в течение 12 часов. Смесь вылили в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Органический слой промыли насыщенным рассолом (2×50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием продукта. Продукт очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-15% EtOAc в PE) с образованием II-E6a и II-E6b (900 мг, 76%) в виде твердого вещества.
[000786] Синтез II-E7a и II-E7b
К раствору смеси II-E6a и II-E6b (900 мг, 2,8 ммол) в DCM (30 мл) добавили силикагель (1,8 г) и PCC (1,21 г, 5,64 ммол) при 20°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 часов. Смесь профильтровали, и осадок на фильтре промыли DCM (3×20 мл). Фильтрат упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-10% EtOAc в PE) с образованием продукта. Продукт очистили с использованием SFC с получением II-E7a (336,5 мг, 37%) и II-E7b (336,5 мг, 37%) в виде твердых веществ.
II-E7a:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,63-2,43 (м, 4H), 2,38-2,24 (м, 1H), 2,20-2,06 (м, 4H), 2,05-1,85 (м, 4H), 1,79-1,60 (м, 7H), 1,53-1,36 (м, 3H), 1,28-1,02 (м, 6H), 0,63 (с, 3H); ELSD чистота, 98,30%; MS ESI рассчитано для C21H33O2[M+H]+ 317, найдено 317.
II-E7b:
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,03 (т, J=12,8 Гц, 1H), 2,54 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,50-2,35 (м, 2H), 2,20-2,00 (м, 7H), 1,96-1,86 (м, 1H), 1,73-1,58 (м, 8H), 1,50-0,96 (м, 9H), 0,63 (с, 3H); ELSD чистота, 99%; MS ESI рассчитано для C21H33O2[M+H]+ 317, найдено 317.
Пример II-17a и Example II-17: синтез 1-((1S,3aS,3bR,5aR,7R,10aS,10bR,12aS)-7-гидрокси-7,12a-диметилоктадекагидроциклогепта[a]циклопента[f]нафталин-1-ил)этан-1-она (II-E8a) и 1-((1S,3aS,3bR,5aR,7S,10aS,10bR,12aS)-7-гидрокси-7,12a-диметилоктадекагидроциклогепта[a]циклопента[f]нафталин-1-ил)этан-1-она (II-E8)
К раствору 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (1,25 г, 5,7 ммол) в толуоле (2 мл) по каплям добавили AlMe3 (1,42 мл, 2,8 ммол, 2 M в толуоле) при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 30 минут. Для следующей стадии использовали MAD-реакцию. Раствор II-E7b (300 мг, 0,9 ммол) в безводном DCM (5 мл) по каплям добавили к раствору MAD (1,36 г, 2,8 ммол) при -70°С. После перемешивания при -70°С в течение 1 часа, по каплям при -70°С добавили MeMgBr (0,946 мл, 2,8 ммол, 3 M в диэтиловом эфире), и перемешивали при -70°С в течение 1 часа. Реакционную смесь вылили в насыщенный водный раствор лимонной кислоты (15 мл) при температуре ниже 10°С. Водный раствор экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (20 мл), высушили над безводным Na2SO4, и упарили при пониженном давлении с образованием продукта. Продукт очистили на колонке для флэш-хроматографии (10~30% EtOAc в PE) с образованием II-E8a (160 мг) и II-E8 (120 мг) в виде твердых веществ. II-E8 (120 мг) очистили препаративной HPLC (колонка: Xbridge 150*30 мм*10 мкм); условия: вода (10 мМ NH4HCO3)-ACN; начало B: 60%; конец 90%) с образованием II-E8 (37,5 мг) в виде твердого вещества.
II-E8a: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,54 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,20-2,08 (м, 4H), 2,04-1,94 (м, 2H), 1,90-1,59 (м, 7H), 1,52-1,34 (м, 6H), 1,32-0,88 (м, 13H), 0,62 (с, 3H); LC-ELSD чистота 95,68%, MS ESI рассчитано для C22H35O[M-H2O+H]+ 315,27, найдено 315,3.
II-E8: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,52 (т, J=9,2 Гц, 1H), 2,45-2,35 (м, 1H), 2,22-1,95 (м, 6H), 1,92-1,55 (м, 7H), 1,49-1,28 (м, 6H), 1,27-0,76 (м, 12H), 0,62 (с, 3H); LC-ELSD чистота 99%, MS ESI рассчитано для C22H35O[M-H2O+H]+ 315,27, найдено 315,3.
Пример II-18a: синтез 1-(2-((1S,3aS,3bR,5aR,7R,10aS,10bR,12aS)-7-гидрокси-7,12a-диметилоктадекагидроциклогепта[a]циклопента[f]нафталин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (II-E10a)
[000787] Синтез II-E9a
К раствору II-E8a (85 мг, 0,3 ммол) в MeOH (2 мл) добавили HBr (10,2 мг, 0,05 ммол) и Br2 (40,8 мг, 0,3 ммол) при 15°С. Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 2 часов. Реакционную смесь добавили в насыщенный раствор NaHCO3 (20 мл), затем экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (20 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием II-E9a (105 мг) в виде масла, которое использовали непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки.
[000788] Синтез II-E10a
К раствору II-E9a (105 мг, 0,3 ммол) и 1H-пиразол-4-карбонитрила (47,5 мг, 0,5 ммол) в ацетоне (1 мл) добавили K2CO3 (70,4 мг, 0,5 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 часов. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (30 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием продукта. Продукт очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-30% EtOAc в PE) с образованием II-E10a (30,5 мг, 28%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,85 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 4,96 (дд, J=17,6, 47,6 Гц, 2H), 2,70-2,56 (м, 1H), 2,28-2,12 (м, 1H), 2,09-1,94 (м, 2H), 1,93-1,70 (м, 5H), 1,54-1,36 (м, 7H), 1,32-1,12 (м, 11H), 1,09-0,80 (м, 4H), 0,68 (с, 3H); LC-ELSD чистота, 99,30%, MS ESI рассчитано для C26H38N3O2[M-H2O+H]+ 424,29, найдено 424,3.
Пример II-18: синтез 1-(2-((1S,3aS,3bR,5aR,7S,10aS,10bR,12aS)-7-гидрокси-7,12a-диметилоктадекагидроциклогепта[a]циклопента[f]нафталин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (II-E10)
[000789] Синтез II-E9
К раствору II-E8 (55 мг, 0,2 ммол) в MeOH (1 мл) добавили HBr (6,60 мг, 0,03 ммол) и Br2 (26,4 мг, 0,2 ммол) при 15°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Реакционную смесь добавили в насыщенный раствор NaHCO3 (10 мл), затем экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (20 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием II-E9 (68,0 мг) в виде масла, которое использовали непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки.
[000790] Синтез II-E10
К раствору II-E9 (68,0 мг, 0,2 ммол) и 1H-пиразол-4-карбонитрила (30,7 мг, 0,3 ммол) в ацетоне (2 мл) добавили K2CO3 (45,5 мг, 0,3 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 часов. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (30 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием продукт. Продукт очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-30% EtOAc в PE) с образованием II-E10 (10 мг) в виде твердого вещества. Твердое вещество (10 мг) дополнительно очистили препаративной HPLC (колонка: Waters Xbridge 150*25 5 мкм); условия: вода (10 мМ NH4HCO3)-ACN; начало B: 53%; конец 79%) с образованием II-E10 (8,2 мг) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,86 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 4,95 (дд, J=17,6, 44,8 Гц, 2H), 2,59 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,46-2,35 (м, 1H), 2,27-2,14 (м, 1H), 2,10-1,98 (м, 2H), 1,90-1,67 (м, 5H), 1,65-1,58 (м, 2H), 1,49-1,38 (м, 4H), 1,34-0,79 (м, 14H), 0,68 (с, 3H); LC-ELSD чистота ≥99%; MS ESI рассчитано для C26H38N3O2[M-H2O+H]+ 424,29, найдено 424,3.
Пример II-19 и II-20: синтез 1-((1S,3aS,3bR,5aS,8S,10aS,10bS,12aS)-8-гидрокси-8,10a,12a-триметилоктадекагидроциклогепта[a]циклопента[f]нафталин-1-ил)-2-(5-метил-1H-тетразол-1-ил)этан-1-она (II-C10) и 1-((1S,3aS,3bR,5aS,8S,10aS,10bS,12aS)-8-гидрокси-8,10a,12a-триметилоктадекагидроциклогепта[a]циклопента[f]нафталин-1-ил)-2-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)этан-1-она (II-C11)
[000791] Синтез II-C9
К раствору II-C3 (90 мг, 0,3 ммол) в MeOH (5 мл) добавили HBr (10,3 мг, 0,05 ммол, 40%) и Br2 (41,5 мг, 0,3 ммол) при 15°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 15°С. Реакционную смесь добавили в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл), затем экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (30 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием II-C9 (110 мг) в виде масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,96-3,85 (м, 2H), 2,81 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,25-2,13 (м, 1H), 1,91-1,62 (м, 9H), 1,34-1,15 (м, 15H), 1,00-0,86 (м, 2H), 0,79-0,74 (м, 4H), 0,62 (с, 3H).
[000792] Синтез II-C10 и II-C11
К раствору II-C9 (250 мг, 0,59 ммол) и 5-метил-2H-1,2,3,4-тетразола (98,3 мг, 1,17 ммол) в ацетоне (20 мл) добавили K2CO3 (161 мг, 1,17 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 часов. Реакционную смесь залили насыщенным раствором NH4Cl (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (20 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием смеси продуктов (280 мг) в виде твердого вещества. Смесь продуктов очистили хроматографией на силикагеле (20-100% EtOAc в PE) с образованием продукта II-C10 (62,8 мг, 22%) в виде твердого вещества, и продукта II-C11 (29,4 мг, 11%) в виде твердого вещества.
II-C10: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,09 (дд, J=18,0, 34,4 Гц, 2H), 2,65 (т, J=9,2 Гц, 1H), 2,47 (с, 3H), 2,24-2,14 (м, 1H), 2,10-2,01 (м, 1H), 1,95-1,60 (м, 8H), 1,56-1,36 (м, 4H), 1,34-1,09 (м, 12H), 1,05-0,82 (м, 2H), 0,77 (с, 3H), 0,67 (с, 3H); ELSD чистота, 99%; MS ESI рассчитано для C25H41N4O2 [M+H]+ 429, найдено 429.
II-C11: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,34 (д, J=2,8 Гц, 2H), 2,61(т, J=9,2 Гц, 1H), 2,56 (с, 3H), 2,27-2,16 (м, 1H), 2,11-2,03 (м, 1H), 1,91-1,59 (м, 8H), 1,53-1,37 (м, 4H), 1,33-1,11 (м, 12H), 0,99-0,81 (м, 2H), 0,77 (с, 3H), 0,70 (с, 3H); ELSD чистота, 99%; MS ESI рассчитано для C25H41N4O2 [M+H]+ 429, найдено 429.
Пример II-21: синтез 1-((1S,3aS,3bR,5aS,8R,10aS,10bS,12aS)-8-гидрокси-8,10a,12a-триметилоктадекагидроциклогепта[a]циклопента[f]нафталин-1-ил)-2-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)этан-1-она (II-C12)
К раствору II-C7 (190 мг, 0,4 ммол) и 5-метил-2H-тетразола (75 мг, 0,9 ммол) в ацетоне (5 мл) добавили K2CO3 (123 мг, 0,9 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 часов. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (30 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием продукта. Продукт очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-30% EtOAc в PE) с образованием II-C12 (52 мг, 27%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,34 (д, J=1,2 Гц, 2H), 2,65-2,54 (м, 4H), 2,26-2,15 (м, 1H), 2,11-2,02 (м, 1H), 1,80-1,59 (м, 9H), 1,59-1,15 (м, 13H), 1,12-0,85 (м, 3H), 0,98-0,77 (м, 4H), 0,70 (с, 3H); LC-ELSD чистота 99%; MS ESI рассчитано для C25H41N4O2 [M+H]+ 429 найдено 429.
ПРИМЕР II-22: синтез 1-(2-((1S,3aS,3bS,8S,10aR,10bS,12aS)-8-гидрокси-8,10a,12a-триметил-1,2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-гексадекагидроциклогепта[a]циклопента[f]нафталин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (II-F3)
Синтез II-F1
К раствору II-C2a (150 мг, 0,4 ммол) в MeOH (5 мл) добавили HBr (17,4 мг, 0,09 ммол, 40%) и Br2 (139 мг, 0,9 ммол) при 20°С. После перемешивали при 20°С в течение 1 часа реакционную смесь разбавили раствором NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенный органический раствор промыли насыщенным рассолом (30 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием II-F1 (200 мг) в виде масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
Синтез II-F2
К раствору II-F1 (200 мг, 0,4 ммол) в ацетоне (5 мл) добавили K2CO3 (109 мг, 0,8 ммол) и 1H-пиразол-4-карбонитрил (74,1 мг, 0,8 ммол) при 20°С. После перемешивания при 20°С в течение 16 часов реакционную смесь разбавили насыщенным раствором NH4Cl (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический раствор промыли насыщенным рассолом (30 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-20% EtOAc в PE) с образованием II-F2 (120 мг, 59%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,86-7,81 (м, 2H), 5,15-4,80 (м, 2H), 4,20-4,00 (м, 1H), 2,85-2,55 (м, 1H), 2,40-2,15 (м, 2H), 2,10-1,65 (м, 11H), 1,50-1,15 (м, 14H), 1,00 (с, 1H), 0,71 (с, 2H).
Синтез II-F3
К раствору II-F2 (120 мг, 0,2 ммол) в AcOH (10 мл) и воды (0,5 мл) добавили цинк (0,763 мг, 0,01 ммол) при 20°С. После перемешивания при 50°С в течение 1 часа реакционную смесь разбавили раствором NH4Cl (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический раствор промыли насыщенным рассолом (50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-20% EtOAc в PE) с образованием II-F3 (75,1 мг, 74%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,86 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 5,46 (д, J=4,0 Гц, 1H), 4,95 (дд, J=18,0, 49,2 Гц, 2H), 2,61 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,30-2,15 (м, 1H), 2,08-1,65 (м, 10H), 1,60-1,40 (м, 5H), 1,35-1,15 (м, 9H), 0,89 (с, 3H), 0,69 (с, 3H); LC-ELSD/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C27H38N3O2 [M+H]+ 436, найдено 436.
ПРИМЕР II-23 и II-24: синтез 1-((1S,3aS,3bS,8S,10aR,10bS,12aS)-8-гидрокси-8,10a,12a-триметил-1,2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-гексадекагидроциклогепта[a]циклопента[f]нафталин-1-ил)-2-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)этан-1-она (II-F6) и 1-((1S,3aS,3bS,8S,10aR,10bS,12aS)-8-гидрокси-8,10a,12a-триметил-1,2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-гексадекагидроциклогепта[a]циклопента[f]нафталин-1-ил)-2-(5-метил-1H-тетразол-1-ил)этан-1-она (II-F7)
Синтез II-F4 и II-F5
К раствору II-F1 (350 мг, 0,7 ммол) в ацетоне (20 мл) добавили K2CO3 (191 мг, 1,4 ммол) и 5-метил-2H-1,2,3,4-тетразол (116 мг, 1,4 ммол) при 20°С. После перемешивания в течение 2 часов при 20°С реакционную смесь разбавили насыщенным раствором NH4Cl (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенный органический раствор промыли насыщенным рассолом (100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием смеси II-F4 и II-F5 (300 мг) в виде масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
Синтез II-F6 и II-F7
К раствору смеси II-F4 и II-F5 (200 мг) в AcOH/воде (10 мл/0,5 мл) добавили цинк (5 мг) при 20°С. После перемешивания в течение 16 часов при 50°С реакционную смесь профильтровали. Фильтрат разбавили насыщенным раствором NaHCO3 (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенный органический раствор промыли насыщенным рассолом (100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием смеси II-F6 и II-F7 (200 мг) в виде масла. Смесь очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-60% EtOAc в PE) с образованием II-F6 (60 мг) и II-F7 (25 мг) в виде твердых веществ.
II-F6 (60 мг) дополнительно очистили препаративной HPLC (колонка: Agela DuraShell 150 мм_25 мм_5 мкм, условия: вода (0,04% NH3H2O+10 мМ NH4HCO3)-ACN, начало B: 56, конец B: 86, время градиента (минут): 8,5, время удерживания 100% B (минут): 2) с образованием II-F6 (10 мг) в виде твердого вещества.
II-F7: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,46 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,10 (дд, J=18,4 Гц, 37,6 Гц, 2H), 2,67 (т, J=8,4 Гц, 1H), 2,48 (с, 3H), 2,33-1,63 (м, 12H), 1,52-1,28 (м, 10H), 1,26 (с, 3H), 0,90 (с, 3H), 0,71 (с, 3H); LC-ELSD/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C25H37N4O [M+H-H2O]+ 409, найдено 409.
II-F6: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,46 (д, J=4,0 Гц, 1H), 5,37 (д, J=1,6 Гц, 2H), 2,63 (т, J=8,4 Гц, 1H), 2,57 (с, 3H), 2,33-1,63 (м, 12H), 1,52-1,28 (м, 8H), 1,26 (с, 3H), 1,24-1,15 (м, 2H), 0,90 (с, 3H), 0,73 (с, 3H); LC-ELSD/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C25H37N4O [M+H-H2O]+ 409, найдено 409.
ПРИМЕР II-25 и II-26: синтез 1-((1S,3aS,3bR,5aR,8S,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8,12a-диметилоктадекагидроциклогепта[a]циклопента[f]нафталин-1-ил)этан-1-она (II-F8) и 1-((1S,3aS,3bR,5aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8,12a-диметилоктадекагидроциклогепта[a]циклопента[f]нафталин-1-ил)этан-1-она (II-F9)
К раствору II-E7a (200 мг, 0,6 ммол) в безводном THF (2 мл) при 0°С под N2 по каплям при 0°С добавили MeMgBr (0,25 мл, 0,8 ммол, 3M в диэтиловом эфире). После перемешивания при 20°С в течение дополнительных 2 часов реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором NH4Cl (20 мл) при температуре ниже 10°С, и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенный органический раствор высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (10~20% EtOAc в PE) с образованием II-F8 и II-F9 (100 мг) в виде твердого вещества, которое разделили препаративной HPLC (колонка: Xbridge 150*30 мм*10 мкм; условия: вода (10 мМ NH4HCO3)-ACN; начало B: 60%; конец 90%) с образованием II-F8 (15,8 мг) и II-F9 (8,0 мг), оба в виде твердых веществ. Структура II-F8 была подтверждена рентгеноструктурным анализом.
II-F8: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,53 (т, J=8,4 Гц, 1H), 2,21-2,07 (м, 4H), 2,03-1,93 (м, 1H), 1,86-1,59 (м, 9H), 1,54-1,35 (м, 7H), 1,26-0,89 (м, 11H), 0,61 (с, 3H); LC-ELSD/MS чистота≥99%, MS ESI рассчитано для C22H35O[M-H2O+H]+ 315,27, найдено 315,2.
II-F9: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,54 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,20-2,08 (м, 4H), 2,04-1,95 (м, 1H), 1,89-1,77 (м, 2H), 1,71-1,58 (м, 7H), 1,53-1,34 (м, 7H), 1,29-0,90 (м, 11H), 0,62 (с, 3H); LC-ELSD/MS чистота ≥99%, MS ESI рассчитано для C22H35O[M-H2O+H]+ 315,27, найдено 315,3.
ПРИМЕР II-27: синтез 1-(2-((1S,3aS,3bR,5aR,8S,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8,12a-диметилоктадекагидроциклогепта[a]циклопента[f]нафталин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (II-F11)
Синтез II-F10
К раствору II-F8 (40 мг, 0,1 ммол) в MeOH (2 мл) добавили HBr (4,80 мг, 0,024 ммол) и Br2 (19,2 мг, 0,1 ммол) при 15°С. После перемешивания при 25°С в течение 2 часов реакционную смесь разбавили насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенный органический раствор промыли насыщенным рассолом (15 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием II-F10 (49,4 мг) в виде масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,91 (дд, J=13,2, 16,8 Гц, 2H), 2,81 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,24-2,09 (м, 1H), 1,92-1,61 (м, 10H), 1,55-1,32 (м, 10H), 1,24-1,22 (м, 3H), 1,14-0,89 (м, 5H), 0,64 (с, 3H).
Синтез II-F11
К раствору II-F10 (49,4 мг, 0,1 ммол) и 1H-пиразол-4-карбонитрила (22,3 мг, 0,2 ммол) в ацетоне (2 мл) добавили K2CO3 (33,1 мг, 0,24 ммол). После перемешивания при 20°С в течение 16 часов реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический раствор промыли насыщенным рассолом (30 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток на колонке для флэш-хроматографии (0-20% EtOAc в PE) с образованием II-F11 (28,5 мг, 56%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,85 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 5,06-4,86 (дд, J=17,6, 47,6 Гц, 2H), 2,60 (т, J=8,8 Гц), 2,27-2,15 (м, 1H), 2,06-1,99 (м, 1H), 1,84-1,67 (м, 6H), 1,56-1,37 (м, 8H), 1,33-0,80 (м, 13H), 0,67 (с, 3H); LC-ELSD/MS чистота 99,30%, MS ESI рассчитано для C26H36N3O [M-H2O+H]+ 406,29, найдено 406,3.
ПРИМЕР II-28 и II-29: синтез 1-((1S,3aS,3bR,5aR,8S,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8,12a-диметилоктадекагидроциклогепта[a]циклопента[f]нафталин-1-ил)-2-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)этан-1-она (II-F12) и 1-((1S,3aS,3bR,5aR,8S,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8,12a-диметилоктадекагидроциклогепта[a]циклопента[f]нафталин-1-ил)-2-(5-метил-1H-тетразол-1-ил)этан-1-она (II-F13)
К раствору II-F10 (130 мг, 0,32 ммол) и 5-метил-2H-1,2,3,4-тетразола (39,8 мг, 0,47 ммол) в ацетоне (10 мл) добавили K2CO3 (88,5 мг, 0,63 ммол). После перемешивания при 25°С в течение 16 часов реакционную смесь разбавили насыщенным раствором NH4Cl (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический раствор промыли насыщенным рассолом (20 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили хроматографией на силикагеле (20-100% EtOAc в PE) с образованием II-F12 (35 мг) и II-F13 (48 мг) в виде твердых веществ. II-F12 (35 мг) дополнительно очистили препаративной HPLC (колонка: Boston Prime C18 150*30 мм, 5 мкм; условия: вода (0,05% гидроксида аммония (объем/объем))-ACN; начало B: 65%; конец B: 95%; время градиента (минут): 9; время удерживания 100% B (минут): 2) с образованием II-F12 (22,2 мг, 64%) в виде твердого вещества.
II-F12: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,42-5,27 (м, 2H), 2,67-2,59 (м, 1H), 2,56 (с, 3H), 2,27-2,15 (м, 1H), 2,10-2,02 (м, 1H), 1,83-1,69 (м, 6H), 1,67-1,58 (м, 5H), 1,52-1,39 (м, 5H), 1,29-1,20 (м, 5H), 1,18-0,91 (м, 6H), 0,72 (с, 3H); LC-ELSD/MS чистота ≥99%, MS ESI рассчитано для C24H37N4O [M-H2O+H]+ 397,30, найдено 397,3.
II-F13: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,10 (дд, J=18,0, 33,6 Гц, 2H), 2,71-2,60 (м, 1H), 2,47 (с, 3H), 2,27-2,14 (м, 1H), 2,08-2,00 (м, 1H), 1,85-1,70 (м, 6H), 1,67-1,59 (м, 4H), 1,55-1,36 (м, 6H), 1,32-1,26 (м, 2H), 1,25-1,21 (м, 3H), 1,19-0,90 (м, 6H), 0,69 (с, 3H); LC-ELSD/MS чистота ≥99%, MS ESI рассчитано для C24H37N4O [M-H2O+H]+ 397,30, найдено 397,3.
ПРИМЕР II-30: синтез 1-((1S,3aS,3bR,5aR,8S,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-12a-метилоктадекагидроциклогепта[a]циклопента[f]нафталин-1-ил)этан-1-она (II-F19)
Синтез II-F14
К перемешиваемому раствору Me3SI (1,40 г, 6,9 ммол) в DMSO (6 мл) и THF (3 мл) добавили NaH (275 мг, 6,9 ммол, 60% в масле) при 0°С. После перемешивания в течение 1 часа под N2 смесь затем добавили к раствору II-E5a (600 мг, 1,4 ммол) в DMSO (2 мл). После перемешивания при 25°С в течение 16 часов реакционную смесь вылили в ледяную воду (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенный органический раствор промыли насыщенным рассолом (10 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили хроматографией на силикагеле (0-40% EtOAc в PE) с образованием II-F14 (450 мг) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,74-3,57 (м, 1H), 2,68-2,52 (м, 2H), 2,02-1,76 (м, 6H), 1,74-1,56 (м, 5H), 1,54-1,30 (м, 7H), 1,28-0,93 (м, 11H), 0,88 (с, 9H), 0,65 (с, 3H), 0,07-0,01 (м, 6H).
Синтез II-F15 и II-F16
Свежий Na (240 мг, 10,0 ммол) осторожно порциями добавляли к MeOH (10 мл). После перемешивания при 20°С в течение 3 часов добавили II-F14 (450 мг, 1,0 ммол) в MeOH (5 мл). После перемешивания при 75°С в течение 16 часов добавили воду (30 мл). Реакционную смесь упарили для удаления большей части растворителя, и затем экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенный органический раствор промыли насыщенным рассолом (50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-40% EtOAc в PE) с образованием II-F16 (90 мг) и II-F15 (250 мг) в виде масел.
II-F15: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,70-3,61 (м, 1H), 3,38 (с, 3H), 3,16 (с, 2H), 1,94-1,58 (м, 10H), 1,56-1,21 (м, 10H), 1,18-0,96 (м, 10H), 0,87 (с, 9H), 0,63 (с, 3H), 0,04 (с, 3H), 0,03 (с, 3H).
II-F16: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,71-3,62 (м, 1H), 3,40 (с, 3H), 3,22 (с, 2H), 1,99-1,63 (м, 6H), 1,56-1,32 (м, 13H), 1,20-0,96 (м, 10H), 0,89-0,83 (м, 10H), 0,64 (с, 3H), 0,05 (с, 3H), 0,04 (с, 3H).
Синтез II-F17 и II-F18
К раствору II-F15 и II-F16 (240 мг, 0,5 ммол) в THF (3 мл) добавили TBAF·3H2O (780 мг, 2,5 ммол) при 15°С. После перемешивания раствора при 55°С в течение 12 часов смесь вылили в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенный органический раствор промыли насыщенным рассолом (2×50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-15% EtOAc в PE), и затем очистили препаративной HPLC (колонка: Xbridge 150*30 мм*10 мкм; условия: вода (10 мМ NH4HCO3)-ACN; начало B: 55%; конец 85%) с образованием II-F18 (30 мг) и II-F17 (40 мг) в виде твердых веществ.
II-F18: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,76-3,63 (м, 1H), 3,39 (с, 3H), 3,25-3,19 (м, 2H), 2,23 (с, 1H), 1,97-1,76 (м, 4H), 1,73-1,29 (м, 13H), 1,24-0,85 (м, 13H), 0,67 (с, 3H); LC-ELSD/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C23H40O3Na [M+Na]+ 387, найдено 387.
II-F17: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,76-3,61 (м, 1H), 3,38 (с, 3H), 3,16 (с, 2H), 2,07 (с, 1H), 1,95-1,28 (м, 18H), 1,27-0,87 (м, 12H), 0,67 (с, 3H); LC-ELSD/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C23H40O3Na [M+Na]+ 387, найдено 387.
Синтез II-F19
К раствору II-F17 (150 мг, 0,4 ммол) в DCM (2 мл) добавили периодинан Десса-Мартина (521 мг, 1,2 ммол). После перемешивания при 20°С в течение 1 часа реакционную смесь залили насыщенным раствором NaHCO3 (15 мл) и насыщенным раствором Na2S2O3 (20 мл) при 0°С, и перемешивали в течение 20 минут. Смесь экстрагировали DCM (2×20 мл). Объединенный органический раствор промыли насыщенным раствором NaHCO3 (2×20 мл), рассолом (20 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием II-F19 (110 мг, 74%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,38 (с, 3H), 3,16 (с, 2H), 2,54 (т, J=9,2 Гц, 1H), 2,19-2,08 (м, 4H), 2,02-1,82 (м, 2H), 1,80-1,59 (м, 9H), 1,56-1,29 (м, 7H), 1,27-0,91 (м, 7H), 0,61 (с, 3H); LC-ELSD/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C23H37O2 [M-H2O+H]+ 345, найдено 345.
ПРИМЕР II-31: синтез 1-(2-((1S,3aS,3bR,5aR,8S,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-12a-метилоктадекагидроциклогепта[a]циклопента[f]нафталин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (II-F21)
Синтез II-F20
К раствору II-F19 (100,5 мг, 0,3 ммол) в MeOH (2 мл) добавили HBr (11,0 мг, 0,06 ммол) и Br2 (44,1 мг, 0,3 ммол) при 25°С. После перемешивания при 25°С в течение 2 часов реакционную смесь добавили в насыщенный раствор NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенный органический раствор промыли насыщенным рассолом (20 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием II-F20 (121 мг) в виде масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
Синтез II-F21
К раствору II-F20 (121 мг, 0,3 ммол) и 1H-пиразол-4-карбонитрила (51,0 мг, 0,5 ммол) в ацетоне (1 мл) добавили K2CO3 (75,6 мг, 0,5 ммол). После перемешивания при 20°С в течение 16 часов реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический раствор промыли насыщенным рассолом (30 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-30% EtOAc в PE) с образованием II-F21 (48 мг, 39%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,85 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 4,95 (дд, J=18,0, 48,8 Гц, 2H), 3,38 (с, 3H), 3,17 (с, 2H), 2,61 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,27-1,98 (м, 3H), 1,95-1,63 (м, 7H), 1,52-0,86 (м, 15H), 0,67 (с, 3H); LC-ELSD/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C27H40N3O3 [M+H]+ 454, найдено 454.
ПРИМЕР II-32: синтез 1-((1S,3aS,3bR,5aR,7S,8aS,8bR,10aS)-7-гидрокси-7,10a-диметилгексадекагидродициклопента[a, f]нафталин-1-ил)этан-1-она (II-G8)
Синтез II-G2
Раствор CrO3 (20,7 г, 207 ммол) в H2SO4 (98%, 30 мл) и воды (145 мл) по каплям добавили к перемешиваемому раствору II-G1 (15 г, 54,6 ммол) в AcOH (150 мл) при 65°С. После перемешивания при 70°С в течение 1 часа добавили колотый лед и воду (500 мл), и смесь перемешивали в течение 1 часа при 25°С. Водный раствор экстрагировали CH2Cl2 (2×200 мл), и объединенные растворы экстрактов промыли рассолом (2×200 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали, и фильтрат упарили с получением II-G2 (17 г) в виде масла, которое использовали как есть.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,95-2,65 (м, 1H), 2,60-2,20 (м, 7H), 2,10-1,70 (м, 4H), 1,60-1,10 (м, 9H), 1,05-0,80 (м, 5H).
Синтез II-G3
К раствору II-G2 (5,6 г, 17,3 ммол) в Ac2O (50 мл) добавили ацетат натрия (1,41 г, 17,3 ммол). После перемешивания при 140°С в течение 16 часов реакционную смесь упарили, и добавили воду (200 мл). Водный раствор экстрагировали CH2Cl2 (2×100 мл), и объединенные экстракты промыли насыщенным рассолом (100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали, и фильтрат упарили. Продукт очистили вместе с еще одной партией (1 г). Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (30~40% EtOAc в PE) с получением II-G3 (1,3 г) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,60-2,40 (м, 2H), 2,35-2,25 (м, 2H), 2,20-2,00 (м, 3H), 2,00-1,90 (м, 2H), 1,90-1,60 (м, 5H), 1,55-1,45 (м, 1H), 1,40-1,20 (м, 3H), 1,15-1,10 (м, 2H), 0,90 (с, 3H), 0,75-0,65 (м, 1H). LC-ELSDMS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C18H24O2 [M+H]+ 261, найдено 261. Структура была подтверждена методом двумерной корреляционной ЯМР-спектроскопии (COSY NMR).
Синтез II-G4
К раствору II-G3 (13 г, 49,9 ммол) в безводном THF (130 мл) под N2 по каплям при 0°С добавили MeMgBr (18,2 мл, 54,8 ммол, 3 M в диэтиловом эфире). После перемешивания при 25°С в течение 2 часов реакционную смесь вылили в насыщенный водный раствор NH4Cl (300 мл) при температуре ниже 10°С, и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические растворы высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме. Продукт очистили на колонке для флэш-хроматографии (20~35% EtOAc в PE) с образованием II-G4 (3,4 г) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,43 (дд, J=8,4, 19,2 Гц, 1H), 2,20-1,60 (м, 11H), 1,60-1,40 (м, 3H), 1,40-1,20 (м, 6H), 1,20-0,95 (м, 4H), 0,88 (с, 3H). Методом NOE подтверждено положение H18 и H4 в цис-ориентации. LC-ELSD/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C18H27O [M-H2O+H]+ 259, найдено 259.
Синтез II-G5 и II-G6
К суспензии бром(этил)трифенилфосфорана (7,49 г, 20,2 ммол) в THF (40 мл) добавили t-BuOK (2,26 г, 20,2 ммол) при 25°С под N2. После перемешивания при 45°С и в течение 1 часа добавили раствор II-G4 (1,4 г, 5,06 ммол) в THF (10 мл). После перемешивания при 45°С в течение 16 часов смесь обработали раствором NH4Cl (80 мл), и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенный органический раствор промыли рассолом (2×50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~15% EtOAc в PE) с образованием II-G5 (500 мг, 34%) и II-G6 (500 мг) в виде твердых веществ. Стереохимия была подтверждена методами двумерной ЯМР-спектроскопии (2D NMR) (NOE и HMBC).
II-G5: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,20-5,05 (м, 1H), 2,45-2,30 (м, 1H), 2,25-2,05 (м, 3H), 1,90 (т, J=12,8 Гц, 1H), 1,85-1,60 (м, 3H), 1,60-1,55 (м, 8H), 1,55-1,45 (м, 3H), 1,34 (с, 3H), 1,30-0,95 (м, 6H), 0,88 (с, 3H); LC-ELSD/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C20H31 [M-H2O+H]+ 271, найдено 271.
Синтез II-G7
К раствору II-G5 (0,5 г, 1,73 ммол) в THF (15 мл) добавили 9-BBN-димер (844 мг, 3,46 ммол) при 25°С. После перемешивания при 25°С в течение 16 часов реакционную смесь охладили до 0°С, и к раствору очень медленно добавили этанол (795 мг, 17,3 ммол) и водный раствор NaOH (3,46 мл, 5 M, 17,3 ммол). После завершения добавления медленно добавили H2O2 (1,73 мл, 17,3 ммол, 30% в воде), и внутреннюю температуру поддерживали ниже 15°С. После перемешивания при 75°С в течение 1 часа добавили насыщенный водный раствор Na2S2O3 (300 мл). После перемешивания при 0°С в течение 1 часа смесь экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический раствор промыли насыщенным рассолом (50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием II-G7 (500 мг) в виде масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,00-3,70 (м, 1H), 2,20-2,05 (м, 1H), 2,00-1,60 (м, 10H), 1,50-1,20 (м, 9H), 1,20-0,90 (м, 10H), 0,67 (с, 3H).
Синтез II-G8
К раствору II-G7 (500 мг, 1,63 ммол) в DCM (20 мл) добавили PCC (1,05 г, 4,89 ммол) и силикагель (1,5 г) при 25°С. После перемешивания при 25°С в течение 1 часа реакционную смесь профильтровали, и остаток промыли безводным DCM (2×20 мл). Объединенный фильтрат упарили в вакууме и очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~20% EtOAc в PE) с образованием II-G8 (232 мг, 47%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,54 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,20-2,05 (м, 5H), 2,00-1,85 (м, 2H), 1,80-1,60 (м, 7H), 1,60-1,35 (м, 8H), 1,30-0,95 (м, 6H), 0,62 (с, 3H); LC-ELSD/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C20H31O [M-H2O+H]+ 287, найдено 287.
ПРИМЕР II-33: синтез 1-(2-((1S,3aS,3bR,5aR,7S,8aS,8bR,10aS)-7-гидрокси-7,10a-диметилгексадекагидродициклопента[a, f]нафталин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (II-G10)
Синтез II-G9
К раствору II-G8 (200 мг, 0,66 ммол) в MeOH (5 мл) добавили HBr (26,2 мг, 0,13 ммол, 40% в HOAc) и Br2 (105 мг, 0,66 ммол) при 25°С. После перемешивания при 25°С в течение 2 часов реакционную смесь добавили к насыщенному раствору NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический раствор промыли насыщенным рассолом (50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием II-G9 (200 мг) в виде масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
Синтез II-G10
К раствору II-G9 (200 мг, 0,52 ммол) в ацетоне (5 мл) добавили K2CO3 (143 мг, 1,04 ммол) и 1H-пиразол-4-карбонитрил (96,8 мг, 1,04 ммол) при 25°С. После перемешивания при 25°С в течение 16 часов реакционную смесь добавили к насыщенному раствору NH4Cl (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический раствор промыли насыщенным рассолом (50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием продукта. Остаток очистили препаративной HPLC (колонка: Xtimate C18 150*25 мм*5 мкм; условия: вода (10 мМ NH4HCO3)-ACN; начало B: 52; конец B: 82; время градиента (минут): 8; время удерживания 100% B (минут): 2) с образованием II-G10 (46,7 мг, 23%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,85 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 4,96 (дд, J=18,0, 46,0 Гц, 2H), 2,60 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,30-2,10 (м, 2H), 2,10-2,00 (м, 1H), 1,90 (т, J=12,8 Гц, 1H), 1,85-1,60 (м, 5H), 1,60-1,35 (м, 6H), 1,35 (с, 3H), 1,34-0,95 (м, 7H), 0,68 (с, 3H). LC-ELSD/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C24H34N3O2 [M+H]+ 396, найдено 396. Структура подтверждена рентгеноструктурным анализом.
ПРИМЕР II-34: синтез 1-((1S,3aS,3bR,5aR,6R,8aR,8bS,10aS)-6-гидрокси-6,10a-диметилгексадекагидродициклопента[a, f]нафталин-1-ил)этан-1-она (II-H11)
Синтез II-H2
К раствору II-H1 (10,0 г, 36,4 ммол) в метаноле (100 мл) добавили 30%-ный пероксид водорода (62 мл) и 10%-ный раствор NaOH (21 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 16 часов реакционную смесь разбавили водой (500 мл) и экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенный органический раствор промыли 10%-ным раствором Na2S2O3 (300 мл), рассолом (100 мл), высушили над Na2SO4 и профильтровали, упарили в вакууме с получением II-H2 (9,2 г, 87,6%) в виде твердого вещества, которое использовали как есть.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,53 (т, J=8,0 Гц, 1H), 3,02 (с, 1H), 2,35-2,26 (м, 1H), 2,13-1,94 (м, 5H), 1,89-1,80 (м, 2H), 1,74-1,56 (м, 4H), 1,48-1,28 (м, 5H), 1,12-0,90 (м, 4H), 0,77 (с, 3H).
Синтез II-H3
К раствору II-H2 (8,2 г, 28,2 ммол) в CH3COOH (82 мл) добавили концентрированную H2SO4 (8,2 мл). После перемешивания при 25°С в течение 18 часов реакционную смесь разбавили ледяной водой (300 мл), нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенный органический раствор промыли рассолом (200 мл), высушили над Na2SO4 и профильтровали, упарили в вакууме с получением II-H3 (8,6 г, 92%) в виде твердого вещества, которое использовали как есть.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δH 7,84 (с, 1H), 4,53 (т, J=8,0 Гц, 1H), 3,04-2,97 (м, 1H), 2,40-2,27 (м, 2H), 2,21-2,03 (м, 6H), 1,85-1,57 (м, 4H), 1,51-1,06 (м, 8H), 0,93-0,74 (м, 5H).
Синтез II-H4
Раствор II-H3 (8,6 г, 25,8 ммол) в метаноле (86 мл) и 5%-ном водном растворе NaOH (86 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 часов под азотом Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, установили значение рН=3 с использованием HCl (2 M) и экстрагировали EtOAc (100 мл). Органический раствор промыли рассолом (100 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием II-H4 (8,2 г) в виде твердого вещества, которое использовали как есть.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δH 12,17 (с, 1H), 4,79-4,25 (м, 2H), 3,42 (с, 1H), 2,14-2,07 (м, 1H), 1,84-1,56 (м, 6H), 1,48-1,10 (м, 9H), 1,00-0,77 (м, 4H), 0,70-0,57 (м, 4H).
Синтез II-H5
К раствору II-H4 (8,2 г, 26,5 ммол) в MeOH (150 мл) добавили ацетат трис(ацетокси)свинца (23,5 г, 53 ммол) при 25°С. После перемешивания при 25°С в течение 16 часов реакционную смесь вылили в воду (400 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенный органический раствор промыли рассолом (200 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (10-25% EtOAc в PE) с образованием II-H5 (3 г, 43%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,67 (т, J=8,0 Гц, 1H), 2,40-2,29 (м, 1H), 2,16-1,99 (м, 4H), 1,85-1,71 (м, 3H), 1,65-1,54 (м, 2H), 1,48-1,22 (м, 6H), 1,17-1,10 (м, 4H), 0,94-0,83 (м, 2H), 0,76 (с, 3H); LC-ELSDE/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C17H27O2 [M+H]+ 263,2, найдено 263,2.
Синтез II-H6 и II-H7
К раствору II-H5 (3,3 г, 12,5 ммол) в THF (50 мл) по каплям добавили MeMgBr (20,8 мл, 3 M в Et2O) при 0°С. После перемешивания при 25°С в течение 16 часов реакционную смесь вылили в воду (200 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенный органический раствор промыли рассолом (100 мл), высушили над Na2SO4 и упарили в вакууме. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-20% EtOAc в PE) с образованием II-H6 (1,5 г) и II-H7 (1,1 г) в виде твердых веществ. Абсолютная стереохимия была определена после следующей стадии.
II-H6: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,65 (т, J=8,0 Гц, 1H), 2,10-2,01 (м, 1H), 1,84-1,68 (м, 6H), 1,65-1,54 (м, 2H), 1,46-1,34 (м, 4H), 1,32-1,21 (м, 4H), 1,15 (с, 3H), 1,11-0,96 (м, 4H), 0,95-0,83 (м, 1H), 0,80-0,65 (м, 4H).
II-H7: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,65 (т, J=8 Гц, 1H), 2,12-2,01 (м, 1H), 1,88-1,68 (м, 6H), 1,65-1,60 (м, 1H), 1,46-1,34 (м, 5H), 1,32-1,19 (м, 6H), 1,11-0,86 (м, 6H), 0,80-0,65 (м, 4H).
Синтез II-H8
К раствору II-H6 (1,0 г, 3,59 ммол) в DCM (20 мл) добавили DMP (3,04 г, 7,18 ммол). После перемешивания при 30°С в течение 30 минут реакционную смесь заливали насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл), пока не было достигнуто значение pH~9, и профильтровали. DCM-раствор отделили, и водный раствор экстрагировали DCM (50 мл). Объединенный органический раствор промыли насыщенным водным раствором Na2S2O3 (2×50 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл), рассолом (50 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-30% EtOAc в PE) с образованием II-H8 (650 мг, 66%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,47-2,40 (м, 1H), 2,12-2,03 (м, 1H), 1,98-1,83 (м, 3H), 1,80-1,68 (м, 5H), 1,65-1,47 (м, 2H), 1,38-1,18 (м, 6H), 1,16 (с, 3H), 1,13-0,92 (м, 3H), 0,88 (с, 3H), 0,85-0,77 (м, 1H); LC-ELSDE/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C18H27O [M-H2O+ H]+ 259,1, найдено 259,1.
Синтез II-H9
К раствору PPh3EtBr (4,00 г, 10,8 ммол) в THF (15 мл) добавили t-BuOK (1,21 г, 10,8 ммол) при 25°С. После перемешивания при 50°С в течение 1 часа по каплям при 50°С добавили раствор II-H8 (600 мг, 2,17 ммол) в THF (5 мл). После перемешивания при 50°С в течение 16 часов реакционную смесь вылили в насыщенный раствор NH4Cl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенный органический раствор промыли рассолом (50 мл), высушили над Na2SO4 и профильтровали, упарили в вакууме. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~30% EtOAc в PE) с образованием II-H9 (410 мг, 66%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δH 5,14-5,08 (м, 1H), 2,42-2,30 (м, 1H), 2,23-2,12 (м, 2H), 1,82-1,61 (м, 11H), 1,33-0,98 (м, 13H), 0,88 (с, 3H), 0,81-0,72 (м, 1H).
Синтез II-H10
К раствору II-H9 (410 мг, 1,42 ммол) в THF (10 мл) добавили 9-BBN-димер (692 мг, 2,84 ммол). После перемешивания при 25°С в течение 5 часов по каплям добавили этанол (8 мл) при 15°С, затем водный раствор NaOH (2,83 мл, 5,0 M, 14,2 ммол), и, наконец, пероксид водорода (1,41 мл, 10 M, 14,2 ммол) при 0°С. После перемешивания при 78°С в течение 1 часа реакционную смесь охладили, разбавили водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенный органический раствор промыли раствором Na2S2O3 (2×50 мл) и рассолом (100 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием II-H10 (390 мг) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,77-3,68 (м, 1H), 2,02-1,66 (м, 8H), 1,47-1,32 (м, 3H), 1,27-1,03 (м, 15H), 0,97-0,82 (м, 3H), 0,76-0,67 (м, 4H).
Синтез II-H11
К раствору II-H10 (390 мг, 1,27 ммол) в DCM (10 мл) добавили DMP (1,07 г, 2,54 ммол). После перемешивания при 30°С в течение 30 минут реакционную смесь заливали насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл), пока не было достигнуто значение рН~9, и профильтровали. DCM-раствор отделили, и водный раствор экстрагировали DCM (20 мл). Объединенный органический раствор промыли насыщенным водным раствором Na2S2O3 (2×20 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (40 мл), рассолом (40 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-15% EtOAc в PE) с образованием II-H11 (276 мг, 72%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,57-2,52 (м, 1H), 2,22-2,13 (м, 1H), 2,11 (с, 3H), 2,00-1,94 (м, 1H), 1,84-1,61 (м, 8H), 1,49-1,37 (м, 2H), 1,34-1,18 (м, 5H), 1,15 (с, 3H), 1,13-0,77 (м, 5H), 0,62 (с, 3H); LC-ELSDE/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C20H32O [M-H2O +H]+ 287,2, найдено 287,2.
ПРИМЕР II-35: синтез 1-(2-((1S,3aS,3bR,5aR,6R,8aR,8bS,10aS)-6-гидрокси-6,10a-диметилгексадекагидродициклопента[a, f]нафталин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (II-H13)
Синтез II-H12
К раствору II-H11 (100 мг, 0,33 ммол) в MeOH (2 мл) добавили HBr (0,01 мл, 0,33 ммол, 40% в воде) и Br2 (62,9 мг, 0,39 ммол) при 25°С. После перемешивания при 25°С в течение 2 часов реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и водой (20 мл), и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенный органический раствор промыли рассолом (30 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали, упарили в вакууме с получением II-H12 (150 мг) в виде твердого вещества, использованного непосредственно для следующей стадии.
Синтез II-H13
К раствору H12 (150 мг, 0,39 ммол) в ацетоне (3 мл) добавили 1H-пиразол-4-карбонитрил (43,6 мг, 0,47 ммол) и K2CO3 (108 мг, 0,78 ммол). После перемешивания при 25°С в течение 14 часов реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенный органический раствор высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (20~50% EtOAc в PE) с образованием II-H13 (34 мг, 22%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,85 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 5,06-4,86 (м, 2H), 2,66-2,56 (м, 1H), 2,26-2,13 (м, 1H), 2,04-1,98 (м, 1H), 1,84-1,66 (м, 8H), 1,55-1,44 (м, 2H), 1,37-1,17 (м, 6H), 1,15 (с, 7H), 0,68 (с, 3H); LC-ELSDE/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C24H34N3O2 [M+H]+ 396,2, найдено 396,2.
ПРИМЕР II-36: синтез 1-((1S,3aS,3bR,5aR,6S,8aR,8bS,10aS)-6-гидрокси-6,10a-диметилгексадекагидродициклопента[a, f]нафталин-1-ил)этан-1-она (II-H17)
Синтез II-H14
К раствору II-H7 (1,1 г, 3,95 ммол) в DCM (20 мл) добавили DMP (3,34 г, 7,90 ммол). После перемешивания при 30°С в течение 30 минут реакционную смесь заливали насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл) до достижения величины pH~9, и профильтровали. DCM-раствор отделили, и водный раствор экстрагировали DCM (20 мл). Объединенный органический раствор промыли насыщенным водным раствором Na2S2O3 (2×50 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл), рассолом (50 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-30% EtOAc в PE) с образованием II-H14 (850 мг, 78%) в виде твердого вещества. Абсолютная структура была определена методом NOE.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,48-2,41 (м, 1H), 2,12-2,02 (м, 1H), 1,98-1,66 (м, 8H), 1,52-1,44 (м, 3H), 1,38-1,18 (м, 8H), 1,13-0,91 (м, 3H), 0,88 (с, 3H), 0,82-0,70 (м, 1H).
LC-ELSDE/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C18H27O [M-H2O +H]+ 259,2, найдено 259,2.
Синтез II-H15
К раствору PPh3EtBr (5,34 г, 14,4 ммол) в THF (15 мл) добавили t-BuOK (1,61 г, 14,4 ммол) при 25°С. После перемешивания при 50°С в течение 1 часа по каплям при 50°С добавили раствор II-H14 (800 мг, 2,89 ммол) в THF (5 мл). После перемешивания при 50°С в течение 16ч часов реакционную смесь вылили в насыщенный раствор NH4Cl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенный органический раствор промыли рассолом (100 мл), высушили над Na2SO4 и профильтровали, упарили в вакууме. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~30% EtOAc в PE) с образованием II-H15 (660 мг, 79%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,15-5,09 (м, 1H), 2,40-2,33 (м, 1H), 2,24-2,13 (м, 2H), 1,89-1,70 (м, 5H), 1,68-1,62 (м, 5H), 1,55-1,38 (м, 3H), 1,32-1,16 (м, 8H), 1,13-1,02 (м, 3H), 0,99-0,92 (м, 1H), 0,90-0,83 (м, 4H), 0,78-0,69 (м, 1H).
Синтез II-H16
К раствору II-H15 (660 мг, 2,28 ммол) в THF (15 мл) добавили 9-BBN-димер (1,11 г, 4,56 ммол). После перемешивания при 25°С в течение 16 часов к полученной смеси при 15°С добавили этанол (12 мл), затем при 0°С добавили водный раствор NaOH (4,56 мл, 5,0 M, 22,8 ммол). Затем по каплям при 0° добавляли пероксид водорода (2,28 мл, 10 M, 22,8 ммол). После перемешивания при 78°С в течение 1 часа смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой (50 мл), и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенный органический раствор промыли раствором Na2S2O3 (2×50 мл) и рассолом (80 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-15% EtOAc в PE) с образованием II-H16 (450 мг, 64,4%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,77-3,68 (м, 1H), 2,02-1,66 (м, 8H), 1,47-1,32 (м, 3H), 1,27-1,03 (м, 15H), 0,97-0,82 (м, 3H), 0,76-0,67 (м, 4H).
Синтез II-H17
К раствору II-H16 (450 мг, 1,46 ммол) в DCM (10 мл) добавили DMP (1,23 г, 2,92 ммол). После перемешивания при 30°С в течение 30 минут реакционную смесь заливали насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл) до достижения величины pH~9, и профильтровали. DCM-раствор отделили, и водный раствор экстрагировали DCM (20 мл). Объединенный органический раствор промыли насыщенным водным раствором Na2S2O3 (2×20 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (40 мл), рассолом (40 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-15% EtOAc в PE) с образованием II-H17 (261 мг, 58,7%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,54 (т, J=8 Гц, 1H), 2,20-2,14 (м, 1H), 2,11 (с, 3H), 2,00-1,95 (м, 1H), 1,89-1,61 (м, 8H), 1,49-1,39 (м, 2H), 1,32-1,16 (м, 7H), 1,13-1,02 (м, 3H), 0,99-0,86 (м, 2H), 0,79-0,70 (м, 1H), 0,62 (с, 3H); LC-ELSDE/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C20H32O [M-H2O+H]+ 287,2, найдено 287,2.
ПРИМЕР II-37: синтез 1-(2-((1S,3aS,3bR,5aR,6S,8aR,8bS,10aS)-6-гидрокси-6,10a-диметилгексадекагидродициклопента[a, f]нафталин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (II-H19)
Синтез II-H18
К раствору II-H17 (100 мг, 0,33 ммол) в MeOH (2 мл) добавили HBr (0,01 мл, 0,33 ммол, 40% в воде) и Br2 (62,9 мг, 0,39 ммол) при 25°С. После перемешивания при 25°С в течение 2 часов смесь залили насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл), разбавили водой (20 мл), и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенный органический раствор промыли рассолом (30 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали, упарили в вакууме с получением II-H18 (150 мг) в виде твердого вещества, которое использовали непосредственно для следующей стадии.
Синтез II-H19
К раствору II-H18 (150 мг, 0,39 ммол) в ацетоне (3 мл) добавили 1H-пиразол-4-карбонитрил (43,6 мг, 0,47 ммол) и K2CO3 (108 мг, 0,78 ммол). После перемешивания при 25°С в течение 14 часов смесь разбавили водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Органический раствор отделили, высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (20~50% EtOAc в PE) с образованием II-H19 (76 мг) в виде твердого вещества. Твердое вещество дополнительно очистили разделением с использованием HPLC (колонка: Xtimate C18 150*25 мм*5 мкм, градиент: 67-87% B (вода (0,225% FA)-ACN), расход потока: 25 мл/мин) с образованием II-H19 (43 мг) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,86 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 5,05-4,84 (м, 2H), 2,66-2,57 (м, 1H), 2,30-2,13 (м, 1H), 2,10-2,05 (м, 1H), 1,90-1,95 (м, 7H), 1,53-1,40 (м, 3H), 1,36-1,22 (м, 8H), 1,14-0,80 (м, 4H), 0,82-0,72 (м, 1H), 0,68 (с, 3H); LC-ELSDE/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C24H33N3O2 [M+H]+ 396,2, найдено 396,2.
ПРИМЕР II-38: синтез 1-((1S,3aS,3bR,5aR,7S,8aS,8bR,10aS)-7-гидрокси-7-(метоксиметил)-10a-метилгексадекагидродициклопента[a, f]нафталин-1-ил)этан-1-она (II-J9)
Синтез II-J1
Раствор CrO3 (143 г, 1,4 моля) в H2SO4 (98%, 200 мл) и воде (960 мл) по каплям добавили к перемешиваемому раствору II-G1 (99 г, 360 ммол) в HOAc (1000 мл) при 70°С. После перемешивания при 70°С в течение 16 часов смесь добавили к смеси колотого льда и воды (1000 мл), перемешивали при 25°С в течение 1 часа и экстрагировали EtOAc (2×800 мл). Объединенный органический раствор промыли рассолом (2×600 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием II-J1 (100 г) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,94-2,76 (м, 1H), 2,66-2,10 (м, 7H), 2,09-1,74 (м, 5H), 1,73-1,17 (м, 9H), 1,00-0,88 (м, 4H).
Синтез II-J2
К суспензии II-J1 (50 г, 155 ммол) в MeOH (500 мл) по каплям AcCl (40 мл) при 25°С. После перемешивания при 25°С в течение 2 часов реакционную смесь вылили в охлажденный льдом водный раствор лимонной кислоты (400 мл) и экстрагировали EtOAc (2×300 мл). Объединенный органический раствор промыли раствором NaHCO3 (200 мл) и рассолом (2×200 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, профильтровали и упарили с образованием II-J2 (45 г) в виде масла. Материал (очищенный вместе с еще одной партией (50 г)) очистили хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc=5/1) с получением II-J2 (80 г, 74%) в виде масла.
Синтез II-J3
Свежий Na (1,63 г, 70,9 ммол) осторожно порциями добавляли к MeOH (20 мл). После перемешивания при 25°С в течение 3 часов добавили раствор II-J2 (5 г, 14,2 ммол) в безводном THF (20 мл). После перемешивания при 100°С в течение 1 часа под N2 смесь охладили до комнатной температуры, медленно добавили 1M HCl (77 мл), и затем экстрагировали CH2Cl2 (2×50 мл). Объединенный органический раствор промыли рассолом (70 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc=5/1) с получением II-J3 (1,74 г, 39%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,80-3,65 (м, 3H), 3,31-3,10 (м, 1H), 3,00-2,75 (м, 1H), 2,59-2,34 (м, 2H), 2,34-2,21 (м, 2H), 2,17-1,92 (м, 3H), 1,86-1,67 (м, 4H), 1,36-0,99 (м, 6H), 0,90 (с, 3H), 0,82-0,57 (м, 1H).
Синтез II-J4
К раствору II-J3 (1,7 г, 5,5 ммол) в DMF (15 мл) и H2O (1 мл) добавили LiCl (924 мг, 21,8 ммол) при 25°С. После перемешивания при 160°С в течение 35 минут реакционную смесь вылили в охлажденный льдом водный раствор лимонной кислоты (35 мл) и экстрагировали DCM (2×20 мл). Объединенный органический раствор промыли рассолом (2×20 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, профильтровали и упарили с образованием II-J4 (1,3 г) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,60-2,40 (м, 2H), 2,29 (д, J=4,4 Гц, 2H), 2,21-2,03 (м, 3H), 2,01-1,91 (м, 2H), 1,88-1,63 (м, 5H), 1,56-1,48 (м, 1H), 1,33-1,23 (м, 3H), 1,20-1,05 (м, 2H), 0,90 (с, 3H), 0,80-0,65 (м, 1H).
Синтез II-J5
К перемешиваемому раствору иодида триметилсульфония (1,56 г, 7,7 ммол) в DMSO (10 мл) и THF (5 мл) добавили NaH (306 мг, 7,7 ммол, 60% в масле). После перемешивания при 0°С в течение 1,0 часа под N2 добавили при 0°С раствор II-J4 (2 г, 7,7 ммол) в DMSO (1 мл). После перемешивания при 25°С в течение 16 часов реакционную смесь разбавили водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (2×3 мл). Объединенный органический раствор промыли водой (2×3 мл) и рассолом (3 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием II-J5 (2,1 г, 7,7 ммол) в виде масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии.
Синтез II-J6
Свежий Na (1,67 г, 72,8 ммол) осторожно порциями добавляли к MeOH (20 мл). После перемешивания при 25°С в течение 3 часов добавили раствор II-J5 (2 г, 7,3 ммол) в безводном MeOH (15 мл). После перемешивания при 75°С в течение 16 часов реакционную смесь разбавили водой (50 мл), упарили для удаления большей части растворителя, и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенный органический раствор промыли насыщенным рассолом (50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили хроматографией на силикагеле (20% EtOAc в PE) с получением II-J6 (600 мг, 33%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,45-3,18 (м, 5H), 2,44 (дд, J=8,8, 19,2 Гц, 2H), 2,10-1,66 (м, 7H), 1,45-0,95 (м, 11H), 0,92-0,80 (м, 5H). Структура была подтверждена методом NOE.
Синтез II-J7
К суспензии бром(этил)трифенилфосфорана (3,6 г, 9,8 ммол) м THF (800 мл) добавили t-BuOK (1,1 г, 9,8 ммол) при 25°С под N2. После перемешивания при 50°С в течение 1 часа добавили раствор II-J6 (600 мг, 2,0 ммол) в THF (100 мл). После перемешивания при 50°С в течение 16 часов смесь обработали раствором NH4Cl (300 мл) и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенный органический раствор промыли рассолом (2×100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали, упарили в вакууме. Остаток очистили хроматографией на силикагеле (20% EtOAc PE) с получением II-J7 (300 мг, 50%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,20-5,05 (м, 1H), 3,41 (с, 3H), 3,35-3,18 (м, 2H), 2,54-2,28 (м, 2H), 2,26-2,11 (м, 2H), 2,08-1,92 (м, 1H), 1,92-1,60 (м, 10H), 1,52-1,48 (м, 1H), 1,30-1,00 (м, 8H), 0,93-0,84 (м, 4H)
Синтез II-J8
9-BBN (458 мг, 1,9 ммл) добавили к раствору II-J7 (300 мг, 0,9 ммол) в THF (100 мл) при 20°С. После перемешивания при 50°С в течение 16 часов добавили при 25°С этанол (433 мг, 9,4 ммол), затем водный раствор NaOH (1,9 мл, 5,0 M, 9,4 ммол) при 0°С. Затем по каплям при 0°С добавляли пероксид водорода (0,9 мл, 10 M, 9,4 ммол). После перемешивания при 78°С в течение 1 часа смесь охладили до 25°С. Смесь профильтровали, и осадок промыли водой (3×50 мл). Остаток очистили хроматографией на силикагеле (10% EtOAc в PE) с получением II-J8 (220 мг, 74%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,76-3,63 (м, 1H), 3,40 (с, 3H), 3,24 (дд, J=8,8, 26,0 Гц, 2H), 2,48 (с, 1H), 2,11-1,98 (м, 1H), 1,95-1,60 (м, 9H), 1,50-0,85 (м, 16H), 0,67 (с, 3H); LC-ELSD/MS чистота ≥99%, MS ESI рассчитано для C21H33O [M-2H2O+H]+ 301,3, найдено 301,3.
Синтез II-J9
К раствору II-J8 (200 мг, 0,6 ммол) в DCM (20 мл) добавили PCC (253 мг, 1,2 ммол) и силикагель (0,5 г). После перемешивания при 25°С в течение 2 часов реакционную смесь профильтровали, и фильтрат упарили. Остаток очистили хроматографией на силикагеле (0-20% EtOAc в PE) с образованием II-J9 (150 мг, 76%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,40 (с, 3H), 3,25 (дд, J=8,8, 25,6 Гц, 2H), 2,60-2,45 (м, 2H), 2,20-1,90 (м, 6H), 1,85-1,60 (м, 9H), 1,55-1,40 (м, 3H), 1,30-0,95 (м, 6H), 0,62 (с, 3H); LC-ELSD/MS чистота ≥99%, MS ESI рассчитано для C21H33O2 [M-H2O+H]+ 317,3, найдено 317,2.
ПРИМЕР II-39: синтез 1-(2-((1S,3aS,3bR,5aR,7S,8aS,8bR,10aS)-7-гидрокси-7-(метоксиметил)-10a-метилгексадекагидродициклопента[a, f]нафталин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (II-J11)
Синтез II-J10
К раствору II-J9 (60 мг, 0,2 ммол) в MeOH (5 мл) добавили HBr (7,2 мг, 0,1 ммол) и Br2 (28,6 мг, 0,2 ммол) при 25°С. После перемешивания при 25°С в течение 2 часов реакционную смесь добавили в насыщенный раствор NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенный органический раствор промыли насыщенным рассолом (20 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием II-J10 (74 мг) в виде масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,95-3,80 (м, 2H), 3,40 (с, 3H), 3,25 (дд, J=8,8, 25,2 Гц, 2H), 2,90-2,75 (м, 1H), 2,51 (с, 1H), 2,25-2,10 (м, 1H), 1,90-1,75 (м, 3H), 1,70-1,40 (м, 10H), 1,20-0,75 (м, 7H), 0,65 (с, 3H).
Синтез II-J11
К раствору II-J10 (74 мг, 0,2 ммол) и 1H-пиразол-4-карбонитрила (33,3 мг, 0,4 ммол) в ацетоне (5 мл) добавили K2CO3 (49,4 мг, 0,4 ммол). После перемешивания при 25°С в течение 16 часов реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический раствор промыли насыщенным рассолом (30 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием продукта. Остаток очистили препаративной HPLC (колонка: Xtimate C18 150*25 мм*5 мкм; условия: вода (10 мМ NH4HCO3)-ACN; начало B: 50; конец B: 80; время градиента (минут): 10; время удерживания 100% B (минут): 0) с образованием II-J11 (15 мг, 20%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,85 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 4,95 (дд, J=18,0, 48,8 Гц, 2H), 3,41 (с, 3H), 3,26 (дд, J=8,8, 25,2 Гц, 2H), 2,65-2,45 (м, 2H), 2,30-2,15 (м, 1H), 2,10-1,95 (м, 2H), 1,90-1,75 (м, 4H), 1,70-1,40 (м, 8H), 1,35-0,95 (м, 6H), 0,68 (с, 3H); LC-ELSD/MS чистота ≥99%, MS ESI рассчитано для C25H36N3O3 [M+H]+ 426,3, найдено 426,3.
ПРИМЕР II-40 и II-41: синтез 1-((1S,3aS,3bR,5aR,7S,8aS,8bR,10aS)-7-гидрокси-7,10a-диметилгексадекагидродициклопента[a, f]нафталин-1-ил)-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)этан-1-она (II-G11) и 1-((1S,3aS,3bR,5aR,7S,8aS,8bR,10aS)-7-гидрокси-7,10a- диметилгексадекагидродициклопента[a, f]нафталин-1-ил)-2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)этан-1-она (II-G12)
К раствору II-G9 (113 мг, 0,3 ммол) и 1H-пиразол-4-карбонитрила (40,7 мг, 0,6 ммол) в ацетоне (3 мл) добавили K2CO3 (81,3 мг, 0,6 ммол). После перемешивания при 20°С в течение 16 часов реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом (30 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили (100 мг). Остаток очистили препаративной HPLC (колонка: Waters Xbridge 150*25 5 мкм; условия: вода (10 мМ NH4HCO3)-ACN; начало B: 45%; конец 75%) с образованием II-G11 (10 мг) и II-G12 (5,2 мг, 5%) в виде твердых веществ.
II-G11: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,68 (с, 2H), 5,34-5,14 (м, 2H), 2,59 (т, J=9,2 Гц, 1H), 2,27-2,02 (м, 3H), 1,98-1,64 (м, 8H), 1,38-0,80 (м, 14H), 0,72 (с, 3H); LC-ELSD/MS чистота ≥99%, 100% по данным H-ЯМР; MS ESI рассчитано для C22H34N3O2 [M+H]+ 372,3, найдено 372,3
II-G12: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,76 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 5,20 (дд, J=18,0, 54,8 Гц, 2H), 2,65 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,28-2,03 (м, 3H), 1,96-1,59 (м, 9H), 1,51-0,94 (м, 13H), 0,69 (с, 3H); LC-ELSD/MS чистота ≥99%, 100% по данным H-ЯМР; MS ESI рассчитано для C22H34N3O2 [M+H]+ 372,3, найдено 372,3
ПРИМЕР II-42: биологические данные
[000793] В приведенной ниже Таблице II-2 А означает TBPS IC50 (мкМ) <0,01 мкМ, B означает TBPS IC50 (мкМ) от 0,01 мкМ до <0,1 мкМ, C означает TBPS IC50 (мкМ) от 0,1 мкМ до <1,0 мкМ, D означает TBPS IC50 (мкМ) от 1,0 мкМ до <10 мкМ, и E означает ≥10 мкМ.
Таблица II-2
ПРИМЕР III-1: синтез (3aS,3bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8,12a-диметилгексадекагидробензо[3,4]циклогепта[1,2-e]инден-1(2H)-она (III-A10)
[000794] Синтез III-A2
К суспензии III-A1 (70 г, 0,25 моля, описанного в литературном источнике «Tetrahedron, том 62 (2006), стр. 4384-4392») в THF (1,5 л) добавили NaH (40,3 г, 60%, 1,0 моль) и BnBr (173 г, 1,0 моль) при 20°С. Смесь перемешивали при 40°С в течение 40 часов. Смесь залили насыщенным водным раствором NH4Cl (200 мл). Смесь упарили для удаления THF. Остаток экстрагировали смесью PE/EtOAc (10:1, 500 мл). Органический слой отделили, высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме (170 г). Материал очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~10% EtOAc в PE) с образованием III-A2 в виде твердого вещества.
[000795] Синтез III-A3
К раствору III-A2 (65 г, 0,14 моля) в THF (650 мл) добавили BH3·Me2S (42,6 мл, 10 M, 0,42 моля), и смесь перемешивали при 15°С в течение 16 часов. К смеси по каплям добавили EtOH (65,4 г, 1,42 моля), затем раствор NaOH (283 мл, 5 M) и H2O2 (141 мл, 10 M). Смесь перемешивали при 60°С в течение 5 часов. Смесь залили раствором Na2SO3 (2 л, 10%) и экстрагировали EtOAc (1 л). Органический слой отделили, высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием III-A3 в виде твердого вещества.
[000796] Синтез III-A4
К раствору III-A3 (180 г, 379 ммол) в DCM (2 л) добавили DMP (240 г, 568 ммол) и воду (6,59 г, 365 ммол). Смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 часа. Смесь залили водным раствором NaHCO3 (500 мл) и водным раствором Na2S2O3 (500 мл). Органический слой отделили, высушили над Na2SO4, профильтровали, упарили в вакууме, и очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~30% EtOAc в PE) с образованием III-A4 в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,45-7,20 (м, 10H), 4,59-4,37 (м, 4H), 3,40-3,30 (м, 1H), 3,28-3,20 (м, 1H), 2,45-2,20 (мM, 2H), 2,11-1,83 (м, 6H), 1,55-1,37 (м, 3H), 1,25-0,70 (м, 9H), 0,75 (с, 3H).
[000797] Синтез III-A5
Раствор TMSCHN2 в гексане (31,6 мл, 63,3 ммол, 2 M в гексане) по каплям добавили при -20°С к перемешиваемому раствору III-A4 (10 г, 21,1 ммол) и BF3·Et2O (13,2 мл, 105 ммол) в безводном CH2Cl2 (100 мл). Смесь перемешивали при -15°С в течение 3 часов под N2. Реакционную смесь вылили в ледяную воду (100 мл) и экстрагировали DCM (2×100 мл). Объединенную органическую фазу промыли рассолом (100 мл), высушили над Na2SO4 и упарили с образованием III-A5 (12 г) в виде масла.
[000798] Синтез III-A6
К раствору III-A5 (12 г, 21,4 ммол) в THF (80 мл) добавили 2н. HCl (8 мл). Смесь перемешивали при 20°С в течение 3 часов. Смесь залили раствором NaHCO3 (50 мл, насыщенным) и раствором Na2S2O3 (50 мл, насыщенным). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенную органическую фазу промыли водой (2×100 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили, и очистили на колонке для флэш-хроматографии (5~10% EtOAc в PE) с образованием III-A6 (5 г, 48,0%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,32-7,01 (м, 10H), 4,64-4,46 (м, 4H), 3,46-3,28 (м, 2H), 2,52-2,38 (м, 2H), 2,23-1,85 (м, 6H), 1,83-1,50 (м, 5H), 1,45-0,90 (м, 10H), 0,88-0,75 (м, 3H).
[000799] Синтез III-A7
К смеси III-A6 (5,0 г, 10,2 ммол) в диэтиленгликоле (90 мл) добавили гидразин-гидрат (5,05 г, 101 ммол), и смесь нагревали до 120°С в течение 2 часов. Смесь охладили до 75°С. К смеси добавили гидроксид калия (11,3 г, 203 ммол), и нагревали до 200°С в течение 20 часов. Смесь охладили до комнатной температуры, вылили в воду (500 мл), и отрегулировали до pH=6 посредством 2н. соляной кислоты. Водную фазу экстрагировали DCM (3×300 мл). Объединенную органическую фазу промыли водой (2×200 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили, и очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~5% EtOAc в PE) с образованием III-A7 (2,7 г, 56,0%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,35-7,10 (м, 10H), 4,57-4,39 (м, 4H), 3,40-3,16 (м, 2H), 2,14-1,71 (м, 7H), 1,65-1,25 (м, 10H), 1,24-1,85 (м, 9H), 0,83-0,77 (м, 3H), 0,76-0,57 (м, 2H)
[000800] Синтез III-A8
К смеси III-A7 (2,7 г, 5,71 ммол) в MeOH (50 мл) добавили Pd/C (влажный, 537 мг, 10%). Смесь дегазировали в вакууме и трижды продули водородом. Смесь перемешивали под H2 (15 psi (0,1 МПа)) при 20°С в течение 16 часов. Смесь профильтровали через слой целита и упарили с получением III-A8 (1,3 г, 78,3%) в виде твердого вещества. Часть (100 мг, 0,3 ммол) очистили HPLC-разделением с образованием III-A8 (32 мг, 3,45%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,71-3,50 (м, 2H), 2,02-1,92 (м, 3H), 1,90-1,79 (м, 2H), 1,77-1,65 (м, 3H), 1,51-1,26 (м, 10H), 1,25-0,86 (м, 8H), 0,75 (с, 3H), 0,73-0,68 (м, 1H); LC-ELSD/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C19H29 [M-2H2O+H]+ 257, найдено 257.
[000801] Синтез III-A9
К смеси III-A8 (1,3 г, 4,44 ммол) в DCM (50 мл) при 0°С добавили силикагель (5,32 г) и PCC (4,77 г, 22,2 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 3 часов. Затем смесь профильтровали, и осадок на фильтре промыли DCM (2×100 мл). Объединенные растворители упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (15-35% EtOAc в PE) с образованием III-A9 (1,2 г, 93,7%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,47-2,21 (м, 6H), 2,21-2,06 (м, 2H), 2,00-1,68 (м, 7H), 1,67-1,51 (м, 5H), 1,45-1,28 (м, 5H), 0,92-0,84 (м, 4H)
[000802] Синтез III-A10
Суспензию LiCl (801 мг, 18,9 ммол, безводного) в THF (40 мл, безводном) перемешивали при 10°С в течение 30 минут под N2. К смеси при 10°С добавили FeCl3 (1,6 г, 9,9 ммол, безводный). Смесь охладили до -30°С. К смеси по каплям при -30°С добавили раствор MeMgBr (12,0 мл, 3 M в THF). Смесь перемешивали при -30°С в течение 30 минут. К смеси при -30°С добавили III-A9 (1,3 г, 4,5 ммол). Смесь перемешивали при -15°С в течение 2 часов. К смеси добавили водный насыщенный раствор лимонной кислоты (50 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенную органическую фазу промыли рассолом (2×50 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали, упарили с образованием III-A10 (1,1 г, 80,2%) в виде масла. III-A10 (100 мг, 0,3 ммол) очистили HPLC-разделением, расход потока: 25 мл/мин) с образованием III-A10 (38 мг) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,55-2,37 (м, 1H), 2,15-1,92 (м, 3H), 1,86-1,70 (м, 3H), 1,66-1,58 (м, 3H), 1,55-1,35 (м, 6H), 1,34-1,15 (м, 11H), 0,89 (с, 3H), 0,85-0,70 (м, 2H); LC-ELSD/MS чистота 99%; MS ESI рассчитано для C20H31O [M-H2O+H]+ 287,2, найдено 287,2.
ПРИМЕР III-2: синтез 1-((1S,3aS,3bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8,12a-диметилоктадекагидробензо[3,4]циклогепта[1,2-e]инден-1-ил)этан-1-она (III-A13)
[000803] Синтез III-A11
К смеси EtPPh3Br (3,65 г, 9,8 ммол) в THF (15 мл) добавили t-BuOK (1,10 г, 9,8 ммол) при 25°С под N2. Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 30 минут. Добавили при 40°С III-A10 (1 г, 3,28 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 3 часов с образованием суспензии. Реакционную смесь при 20°С залили насыщенным водным раствором NH4Cl (30 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~20% EtOAc в PE) с образованием III-A11 (810 мг, 78,6%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,15-4,96 (м, 1H), 2,40-2,26 (м, 1H), 2,21-2,09 (м, 2H), 1,94-1,79 (м, 2H), 1,76-1,50 (м, 11H), 1,48-1,27 (м, 8H), 1,21-1,11 (м, 6H), 0,88 (с, 3H), 0,85-0,65 (м, 2H).
[000804] Синтез III-A12
К раствору III-A11 (770 мг, 2,4 ммол) в безводном THF (10 мл) добавили 9-BBN-димер (1,18 г, 4,9 ммол) при 25°С под N2. После этого реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Затем смесь охладили, залили этанолом (EtOH) (1,4 мл, 24,3 ммол) при 0°С. Очень медленно добавили раствор NaOH (4,86 мл, 5 M, 24,3 ммол). После добавления медленно добавили H2O2 (2,43 мл, 24,3 ммол, 30% в воде), пока внутренняя температуры больше не повышалась, и поддерживали внутреннюю температуру ниже 30°С. После этого смесь перемешивали при 50°С в течение дополнительного 1 часа, и охладили. Смесь вылили в воду (50 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~30% EtOAc в PE) с образованием III-A12 (650 мг, 80,0%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,55-3,52 (м, 1H), 1,95-1,45 (м, 5H), 1,70-1,38 (м, 12H), 1,36-1,25 (м, 7H), 1,17-1,07 (м, 4H), 0,82-0,74 (м, 1H), 0,70-0,63 (м, 3H).
[000805] Синтез III-A13
К раствору III-A12 (600 мг, 1,8 ммол) в DCM (20 мл) добавили DMP (1,51 г, 3,6 ммол). Смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 часа. Смесь залили раствором NaHCO3 (50 мл, насыщенным) и раствором Na2S2O3 (50 мл, насыщенным). Органический слой отделили, высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили, и очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~30% EtOAc в PE) с образованием III-A13 (240 мг, 40,3%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,53 (т, 1H), 2,19-2,07 (м, 4H), 1,97-1,79 (м, 3H), 1,69-1,52 (м, 14H), 1,47-1,25 (м, 9H), 0,89-0,66 (м, 2H), 0,63 (с, 3H); LC-ELSD/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C22H35O [M-H2O+H]+ 315,2, найдено 315,2.
ПРИМЕР III-3: синтез 1-(2-((1S,3aS,3bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-8-гидрокси-8,12a-диметилоктадекагидробензо[3,4]циклогепта[1,2-e]инден-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (III-A15)
[000806] Синтез III-A14
К раствору III-A13 (100 мг, 0,3 ммол) в MeOH (3 мл) добавили HBr (12,1 мг, 0,1 ммол, 40% в воде) и Br2 (48,0 мг, 0,3 ммол) при 25°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Смесь вылили в раствор NaHCO3 (10 мл, насыщенный), экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Органический слой отделили, высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием III-A14 (140 мг) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,01-3,55 (м, 2H), 2,83 (т, 1H), 2,26-2,07 (м, 1H), 1,96-1,78 (м, 4H), 1,77-1,59 (м, 5H), 1,54-1,34 (м, 7H), 1,33-1,13 (м, 13H), 0,89-0,70 (м, 2H), 0,66 (с, 3H).
[000807] Синтез III-A15
К раствору III-A14 (140 мг, 0,3 ммол) в ацетоне (2 мл) добавили 4-цианопиразол (47,5 мг, 0,5 ммол) и K2CO3 (243 мг, 1,7 ммол). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. К смеси добавили воду (20 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Органический слой отделили, упарили и очистили на колонке для флэш-хроматографии (25~50% EtOAc в PE) с образованием III-A15 (130 мг) в виде твердого вещества. Материал (130 мг) перемешивали в воде (30 мл) при 80°С в течение 2 часов. Смесь экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Органический слой отделили, упарили с образованием III-A15 (61 мг, 47,2%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,85 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 4,95 (дд, 2H), 2,61 (т, 1H), 2,27-2,12 (м, 1H), 2,02-1,58 (м, 8H), 1,53-1,23 (м, 12H), 1,22-1,09 (м, 6H), 0,92-0,80 (м, 2H), 0,70 (с, 3H); LC-ELSD/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C26H38N3O2 [M+H]+ 424,3, найдено 424,3.
ПРИМЕР III-4: синтез (1S,3aS,3bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-1-метокси-8,12a-диметилоктадекагидробензо[3,4]циклогепта[1,2-e]инден-8-ола (III-A20)
[000808] Синтез III-A16
К раствору III-A8 (300 мг, 1,0 ммол) в DCM (10 мл) добавили имидазол (138 мг, 2,0 ммол) при 25°С. Смесь охладили до 0°С и добавили TBSCl (183 мг, 1,2 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов с образованием смеси. К смеси добавили воду (50 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Органический слой отделили, упарили и очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~10% EtOAc в PE) с образованием III-A16 (60 мг, 14,4%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,68-3,45 (м, 2H), 2,04-1,93 (м, 2H), 1,87-1,61 (м, 6H), 1,53-1,28 (м, 9H), 1,22-0,96 (м, 6H), 0,93-0,85 (м, 11H), 0,79-0,69 (м, 4H), 0,15-0,01 (м, 7H).
[000809] Синтез III-A17
К раствору III-A16 (540 мг, 1,3 ммол) в THF (10 мл) добавили NaH (158 мг, 3,96 ммол, 60%) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси при 25°С добавили MeI (562 мг, 3,96 ммол). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при 25°С. Остаток вылили в воду (50 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенную органическую фазу промыли водой (2×30 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили, и очистили на колонке для флэш-хроматографии (0-30% EtOAc в PE) с образованием III-A17 (320 мг, 57,6%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,60-3,45 (м, 1H), 3,34 (с, 3H), 3,25-3,13 (м, 1H), 2,03-1,92 (м, 2H), 1,90-1,78 (м, 3H), 1,74-1,62 (м, 3H), 1,52-1,36 (м, 5H), 1,34-1,10 (м, 8H), 1,09-0,95 (м, 2H), 0,90-0,85 (м, 10H), 0,80-0,70 (м, 4H), 0,09-0,17 (м, 6H).
[000810] Синтез III-A18
К раствору III-A17 (320 мг, 0,8 ммол) в THF (3 мл) добавили TBAF (596 мг, 2,3 ммол). Смесь перемешивали при 25°С в течение дополнительных 16 часов. Смесь упарили в вакууме. Остаток растворили в EtOAc (50 мл), промыли водой (2×30 мл), рассолом (30 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали, упарили в вакууме с образованием III-A18 (300 мг) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,65-3,49 (м, 1H), 3,39-3,30 (м, 4H), 3,25-3,14 (м, 1H), 2,01-1,78 (м, 7H), 1,77-1,31 (м, 13H), 1,28-0,95 (м, 10H), 0,91-0,83 (м, 3H), 0,78-0,67 (м, 4H), 0,11-0,06 (м, 1H).
[000811] Синтез III-A19
К раствору III-A18 (300 мг, 0,98 ммол) в DCM (10 мл) добавили DMP (826 мг, 1,95 ммол). Смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 часа. Смесь залили раствором NaHCO3 (50 мл, насыщенным) и раствором Na2S2O3 (50 мл, насыщенным). Органический слой отделили, высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили, и очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~30% EtOAc в PE) с образованием III-A19 (180 мг, 60,6%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,34 (с, 3H), 3,27-3,16 (м, 1H), 2,42-2,11 (м, 5H), 2,04-1,94 (м, 1H), 1,93-1,76 (м, 3H), 1,72-1,52 (м, 4H), 1,49-1,32 (м, 6H), 1,30-1,01 (м, 5H), 0,92-0,84 (м, 1H), 0,81-0,72 (м, 3H).
[000812] Синтез III-A20
Суспензию LiCl (210 мг, 4,96 ммол, безводного) в THF (8 мл, безводном) перемешивали при 10°С в течение 30 минут под N2, и твердое вещество растворилось. К смеси при 10°С добавили FeCl3 (421 мг, 2,6 ммол, безводный). Смесь охладили до -30°С. К смеси по каплям при -30°С добавили раствор MeMgBr (3,15 мл, 9,5 ммол, 3 M в THF). Смесь перемешивали при -30°С в течение 30 минут. К смеси при -30°С добавили III-A19 (180 мг, 0,6 ммол). Смесь перемешивали при -15°С в течение 2 часов. К смеси добавили насыщенный раствор лимонной кислоты (20 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу промыли рассолом (2×50 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали, упарили с образованием III-A20 (90 мг) в виде масла. Материал (90 мг) очистили HPLC-разделением с образованием III-A20 (4 мг, 2,11%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,34 (с, 3H), 3,26-3,15 (м, 1H), 2,08-1,91 (м, 2H), 1,90-1,78 (м, 3H), 1,73-1,58 (м, 4H), 1,50-1,14 (м, 17H), 1,09-0,97 (м, 2H), 0,77 (с, 3H), 0,74-0,70 (м, 1H); LC-ELSD/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C21H35O [M-H2O+H]+ 303,3, найдено 303,3.
ПРИМЕР III-5: биологические данные
[000813] В приведенной ниже Таблице III-1 А означает TBPS IC50 (мкМ) <0,01 мкМ, B означает TBPS IC50 (мкМ) от 0,01 мкМ до <0,1 мкМ, C означает TBPS IC50 (мкМ) от 0,1 мкМ до <1,0 мкМ, D означает TBPS IC50 (мкМ) от 1,0 мкМ до <10 мкМ, и E означает ≥10 мкМ.
Таблица III-1
Пример IV-1: синтез 1-((3S,3aS,5aR,5bS,8R,9aR,10aR,10bS)-8-гидрокси-3a,8-диметилгексадекагидроциклопента[a]флуорен-3-ил)этан-1-она (IV-A14)
Синтез IV-A2
К раствору IV-A1 (20 г, 72,3 ммол, CAS: 25975-59-1) и DMAP (8,83 г, 72,3 ммол) в пиридине (200 мл) по каплям добавили бензоилхлорид (30,3 г, 216 ммол). После перемешивания при 80°С в течение 12 часов смесь вылили в ледяную воду (200 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×200 мл). Объединенный органический раствор промыли рассолом (2×50 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~5% EtOAc в PE), затем перекристаллизовали из PE (50 мл) с образованием IV-A2 (10,6 г, 30%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 8,01-7,92 (м, 4H), 7,52-7,44 (м, 2H), 7,42-7,30 (м, 4H), 5,51-5,34 (м, 1H), 4,89-4,64 (м, 2H), 2,65-2,42 (м, 1H), 2,31-1,74 (м, 7H), 1,70-1,49 (м, 5H), 1,41-1,04 (м, 6H), 0,91 (с, 3H), 0,88-0,69 (м, 1H).
Синтез IV-A3
К смеси IV-A2 (9,6 г, 19,8 ммол) в DCM (160 мл）добавили мета-CPBA (8,01 г, 39,6 ммол, чистота 85%). После перемешивания при 20°С в течение 12 часов реакционную смесь залили насыщенным водным раствором Na2S2O3 (30 мл) при 0°С и экстрагировали DCM (3×50 мл). Объединенный органический раствор промыли рассолом (20 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~10% EtOAc в PE), затем перекристаллизовали из PE (30 мл) с образованием IV-A3 (3,8 г, 38%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 8,06-7,99 (м, 4H), 7,58-7,51 (м, 2H), 7,43 (тд, J=7,6, 2,4 Гц, 4H), 5,29-5,16 (м, 1H), 4,88-4,78 (м, 1H), 3,03 (д, J=5,6 Гц, 1H), 2,38-2,23 (м, 2H), 2,09-1,93 (м, 3H), 1,84-1,73 (м, 3H), 1,64-0,98 (м, 12H), 0,93 (с, 3H).
Синтез IV-A4
К раствору IV-A3 (6,5 г, 6,2 ммол) в THF (30 мл) добавили хлорную кислоту (7%-ную, 6,5 мл) при 25°С. После перемешивания при 25°С в течение 16 часов реакционную смесь залили насыщенным водным раствором Na2S2O3 (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический раствор промыли рассолом (5 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток перекристаллизовали из PE (20 мл) с образованием IV-A4 (5,7 г, 85%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 8,06-7,99 (м, 4H), 7,57-7,51 (м, 2H), 7,45-7,40 (м, 4H), 5,36-5,25 (м, 1H), 4,86 (т, J=8,4 Гц, 1H), 3,61-3,56 (м, 1H), 2,36-2,24 (м, 1H), 2,23-2,13 (м, 1H), 2,07-1,74 (м, 4H), 1,72-1,62 (м, 4H), 1,55-1,42 (м, 3H), 1,41-1,33 (м, 1H), 1,32-1,08 (м, 5H), 0,98 (с, 3H).
Синтез IV-A5
К перемешиваемому раствору IV-A4 (4,0 г, 7,7 ммол) в ацетоне (80 мл) при 50°С порциями в течение часа добавляли реагент Джонса (3,5 мл, 9,3 ммол). После перемешивания при 50°С в течение 0,5 часа добавили i-PrOH (25 мл), и смесь упарили. Остаток разбавили водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×40 мл). Объединенный органический раствор промыли рассолом (20 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~30% EtOAc в PE) с образованием IV-A5 (1,9 г, 46%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 8,06-7,98 (м, 4H), 7,59-7,52 (м, 2H), 7,48-7,41 (м, 4H), 5,26-5,14 (м, 1H), 4,85 (т, J=8,4 Гц, 1H), 2,97-2,86 (м, 1H), 2,61-2,42 (м, 3H), 2,41-2,23 (м, 3H), 2,13-1,96 (м, 4H), 1,90-1,75 (м, 3H), 1,70-1,58 (м, 2H), 1,57-1,44 (м, 3H), 1,40-1,29 (м, 2H), 0,97 (с, 3H).
Синтез IV-A6
К раствору IV-A5 (1,9 г, 3,6 ммол) в пиридине (10 мл) по каплям добавили бензоилхлорид (2,50 г, 17,8 ммол) при 0°С под N2. После перемешивания при 25°С в течение 16 часов реакционную смесь вылили на лед (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенный органический раствор промыли холодным раствором гидроксида натрия (0°С, 2%-ным) (20 мл), водой (20 мл) и рассолом (10 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~25% EtOAc в PE) с образованием IV-A6 (1,1 г, 60%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 8,08-8,01 (м, 4H), 7,60-7,53 (м, 2H), 7,44 (тд, J=7,6, 2,8 Гц, 4H), 5,42-5,34 (м, 1H), 4,92 (дд, J=8,8, 7,2 Гц, 1H), 3,26 (д, J=7,6 Гц, 1H), 2,49-2,28 (м, 2H), 2,22-2,00 (м, 5H), 1,93-1,85 (м, 1H), 1,82-1,64 (м, 5H), 1,48-1,22 (м, 5H), 1,01 (с, 3H).
Синтез IV-A7
Раствор IV-A6 (1,8 г, 3,5 ммол) в ксилоле (30 мл) перемешивали при 160°С в течение 12 часов. Смесь упарили и очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~8% EtOAc в PE) с образованием IV-A7 (1,45 г, 88%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 8,08-8,02 (м, 4H), 7,58-7,52 (м, 2H), 7,44 (тд, J=7,6, 2,0 Гц, 4H), 5,58-5,55 (м, 1H), 4,98-4,86 (м, 2H), 2,97-2,89 (м, 1H), 2,42-2,02 (м, 6H), 1,89-1,59 (м, 5H), 1,55-1,32 (м, 3H), 1,30-1,19 (м, 1H), 1,17-1,02 (м, 2H), 0,98 (с, 3H).
Синтез IV-A8 и IV-B1
К раствору IV-A7 (1,35 г, 2,9 ммол) в EtOH (36 мл) и THF (27 мл) добавили Pd/C (влажный, 10%, 300 мг) под N2. Суспензию дегазировали в вакууме и трижды продули водородом. После перемешивания под H2 (15 psi (0,1 МПа)) при 25°С в течение 24 часов реакционную смесь профильтровали через слой Целита и промыли THF (3×30 мл). Фильтрат упарили и очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~5% EtOAc в PE) с образованием смеси IV-A8 и IV-B1 (1,2 г, 89%) в виде твердого вещества. Смесь очистили с использованием SFC (колонка: DAICEL CHIRALCEL OJ (250 мм*50 мм,10 мкм), градиент: 30-30% B 0,1% NH3H2O ETOH-CO2, расход потока: 200 мл/мин) с получением IV-B1 (0,46 г, 36%) и IV-A8 (0,52 г, 40%) в виде твердых веществ. Обе региохимических структуры были подтверждены в следующей стадии.
IV-B1: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 8,08-8,02 (м, 4H), 7,58-7,52 (м, 2H), 7,47-7,40 (м, 4H), 5,07-4,97 (м, 1H), 4,89 (дд, J=8,8, 7,6 Гц, 1H), 2,37-2,24 (м, 2H), 2,21-2,13 (м, 1H), 1,98-1,90 (м, 1H), 1,86-1,81 (м, 1H), 1,76-1,61 (м, 4H), 1,55-1,37 (м, 7H), 1,24-0,80 (м, 8H). Чистота согласно аналитической SFC: 100%.
IV-A8: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 8,08-8,02 (м, 4H), 7,58-7,52 (м, 2H), 7,48-7,40 (м, 4H), 5,32-5,23 (м, 1H), 4,89 (дд, J=9,2, 7,6 Гц, 1H), 2,43-2,25 (м, 2H), 2,04-1,85 (м, 5H), 1,75-1,61 (м, 5H), 1,53-1,18 (м, 8H), 0,95 (с, 3H), 0,82-0,71 (м, 1H). Чистота согласно аналитической SFC: 99,3%.
Синтез IV-A9
К суспензии IV-A8 (0,51 г, 1,1 ммол) в MeOH (5 мл) и THF (5 мл) добавили водный раствор NaOH (4 мл, 2 M) при 25°С под N2. После перемешивания при 50°С в течение 12 часов раствор разбавили водой (8 мл), слегка упарили для удаления MeOH, и экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенный органический раствор промыли рассолом (5 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~30% EtOAc в PE) с образованием IV-A9 (0,27 г, 96%) в виде твердого вещества. Структура была подтверждена методом NOE.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 4,10-4,02 (м, 1H), 3,72-3,62 (м, 1H), 2,34-2,21 (м, 1H), 2,15-2,01 (м, 1H), 1,99-1,90 (м, 1H), 1,89-1,75 (м, 3H), 1,74-1,65 (м, 2H), 1,63-1,49 (м, 3H), 1,46-1,26 (м, 6H), 1,24-0,97 (м, 4H), 0,92-0,78 (м, 1H), 0,73 (с, 3H), 0,71-0,62 (м, 1H). LC-ELSD/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C17H25 [M-2H2O+H]+ 229,1, найдено 229,1.
Синтез IV-A10
К раствору IV-A9 (270 мг, 1,0 ммол) в DCM (10 мл) добавили периодинан Десса-Мартина (1,29 г, 3,1 ммол) при 30°С. После перемешивания при 30°С в течение 1 часа смесь залили насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл). DCM-фазу отделили и промыли насыщенным водным раствором NaHCO3/Na2S2O3 (1:1, 2×10 мл), рассолом (10 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили в вакууме с образованием твердого вещества, которое очистили растиранием в PE/EtOAc (10/1, 10 мл) с образованием IV-A10 (265 мг, 100%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,52-2,31 (м, 4H), 2,29-2,02 (м, 5H), 1,95-1,79 (м, 4H), 1,71-1,63 (м, 1H), 1,57-1,34 (м, 3H), 1,32-1,20 (м, 2H), 1,00-0,81 (м, 5H); LC-ELSD/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C17H24O2Na [M+Na]+ 283,0, найдено 283,0.
Синтез IV-A11
К раствору MAD (7,8 ммол) по каплям добавили раствор IV-A10 (0,34 г, 1,3 ммол) в DCM (3 мл) при -70°С. После перемешивания при -70°С в течение 1 часа под N2 по каплям при -70°С добавили раствор MeMgBr (1,73 мл, 5,2 ммол, 3 M в диэтиловом эфире). После перемешивания при -70°С в течение дополнительных 2 часов реакционную смесь при температуре ниже 10°С вылили в насыщенный водный раствор лимонной кислоты (30 мл) и экстрагировали EtOAc (2×40 мл). Объединенный органический раствор высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~35% EtOAc в PE) с получением IV-A11 (70 мг, 19%) в виде масла. Конфигурация при C3 была приписана согласно NOE.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,43 (дд, J=19,2, 8,0 Гц, 1H), 2,18-1,98 (м, 3H), 1,93-1,72 (м, 3H), 1,71-1,36 (м, 10H), 1,31-1,09 (м, 6H), 1,08-0,97 (м, 1H), 0,92-0,76 (м, 4H). LC-ELSD/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C18H27O [M-H2O+H]+ 259,2, найдено 259,2.
Синтез IV-A12
К смеси PPh3EtBr (1,34 г, 3,6 ммол) в THF (3 мл) добавили t-BuOK (404 мг, 3,61 ммол) при 15°С под N2. После перемешивания при 40°С в течение 1 часа порциями добавили раствор IV-A11 (0,10 г, 0,4 ммол) в THF (1 мл) при температуре ниже 40°С. После перемешивания при 40°С в течение 12 часов реакционную смесь залили насыщенным водным раствором NH4Cl (10 мл) при 15°С и экстрагировали EtOAc (2×25 мл). Объединенный органический раствор упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~10% EtOAc в PE) с образованием IV-A12 (70 мг, 67%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,25-4,97 (м, 1H), 2,43-2,31 (м, 1H), 2,30-2,13 (м, 2H), 2,10-1,92 (м, 2H), 1,76-1,61 (м, 6H), 1,56-1,36 (м, 6H), 1,34-1,11 (м, 9H), 1,06-0,94 (м, 1H), 0,84 (с, 3H), 0,80-0,68 (м, 1H).
Синтез IV-A13
К раствору IV-A12 (70 мг, 0,2 ммол) в THF (4 мл) добавили 9-BBN-димер (177 мг, 0,7 ммол) при 0°С. После перемешивания при 45°С в течение 12 часов добавили при 15°С этанол (1 мл), затем при 0°С водный раствор NaOH (0,7 мл, 5,0 M), и затем по каплям при 0°С пероксид водорода (0,36 мл, 10 M, 25 ммол). После перемешивания при 78°С в течение 1 часа смесь охладили до 15°С, и добавили насыщенный водный раствор Na2S2O3 (20 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенный органический раствор промыли рассолом (2×10 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~30% EtOAc в PE) с получением IV-A13 (60 мг, 81%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,78-3,68 (м, 1H), 2,11-1,80 (м, 4H), 1,69-1,52 (м, 8H), 1,46-1,31 (м, 4H), 1,29-1,05 (м, 12H), 1,03-0,91 (м, 1H), 0,78-0,58 (м, 4H).
Синтез IV-A14
К раствору IV-A13 (60 мг, 0,2 ммол) в DCM (3 мл) добавили периодинан Десса-Мартина (166 мг, 0,4 ммол) при 30°С. После перемешивания при 30°С в течение 1 часа смесь разбавили DCM (20 мл) и залили насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл). DCM-фазу отделили и промыли насыщенным водным раствором NaHCO3/Na2S2O3 (1:1, 2×10 мл), рассолом (10 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~18% EtOAc в PE) с образованием IV-A14 (7 мг, 12%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,59-2,47 (м, 1H), 2,27-1,92 (м, 7H), 1,59-1,34 (м, 7H), 1,32-0,66 (м, 14H), 0,59 (с, 3H).
ПРИМЕР IV-2: синтез 1-(2-((3S,3aS,5aR,5bS,8R,9aR,10aR,10bS)-8-гидрокси-3a,8-диметилгексадекагидроциклопента[a]флуорен-3-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (IV-A16)
Синтез IV-A15
К раствору IV-A14 (7 мг, 0,023 ммол) в MeOH (1,0 мл) добавили HBr (0,93 мг, 0,005 ммол, 40% в воде) и Br2 (4 мг, 0,03 ммол) при 25°С. После перемешивания при 25°С в течение 2 часов смесь залили насыщенным водным раствором Na2S2O3 (1 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (1 мл) и водой (3 мл), и экстрагировали EtOAc (2×5 мл). Объединенный органический раствор промыли рассолом (2 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали, упарили в вакууме с получением IV-A15 (8,8 мг) в виде твердого вещества, которое использовали непосредственно для следующей стадии.
Синтез IV-A16
К раствору IV-A15 (8,8 мг, 0,02 ммол) в ацетоне (1 мл) добавили 1H-пиразол-4-карбонитрил (3 мг, 0,03 ммол) и K2CO3 (9,5 мг, 0,07 ммол). После перемешивания при 25°С в течение 12 часов смесь обработали водой (3 мл), экстрагировали EtOAc (2×8 мл). Объединенный органический раствор промыли рассолом (2 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали, упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~45% EtOAc в PE), затем очистили HPLC-разделением (колонка: Waters Xbridge 150*25*5 мкм, градиент: 45-75% B (вода (10 мМ NH4HCO3)-ACN), расход потока: 25 мл/мин) с образованием IV-A16 (1,2 мг, 13%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,86 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 5,09-5,02 (м, 1H), 4,95-4,88 (м, 1H), 2,61 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,25-2,17 (м, 1H), 2,09-1,96 (м, 3H), 1,83-1,59 (м, 6H), 1,47-1,36 (м, 3H), 1,36-1,12 (м, 10H), 1,10-0,99 (м, 1H), 0,80-0,71 (м, 1H), 0,65 (с, 3H). LC-ELSD/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C24H34N3O2[M +H]+ 396,2, найдено 396,2.
ПРИМЕР IV-3: синтез 1-((3S,3aS,5aR,5bS,8R,9aS,10aR,10bS)-8-гидрокси-3a,8-диметилгексадекагидроциклопента[a]флуорен-3-ил)-этан-1-она (IV-B7)
Синтез IV-B2
К суспензии IV-B2 (0,45 г, 1,0 ммол) в MeOH (5 мл) и THF (5 мл) добавили водный раствор NaOH (4 мл, 2 M) при 25°С под N2. После перемешивания при 50°С в течение 12 часов реакционную смесь разбавили водой (8 мл), упарили для удаления MeOH, затем экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенный органический раствор промыли рассолом (5 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~30% EtOAc в PE) с образованием IV-B2 (0,24 г, 96%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,71-3,59 (м, 2H), 2,17-1,97 (м, 3H), 1,89-1,76 (м, 2H), 1,72-1,65 (м, 1H), 1,56-1,47 (м, 2H), 1,46-1,10 (м, 11H), 1,06-0,84 (м, 3H), 0,77-0,66 (м, 4H). LC-ELSD/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C17H25[M-2H2O+H]+ 229,2, найдено 229,2.
Синтез IV-B3
К раствору IV-B2 (240 мг, 0,9 ммол) в DCM (8 мл) добавили периодинан Десса-Мартина (1,15 г, 2,7 ммол) при 30°С. После перемешивания при 30°С в течение 1 часа смесь залили насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл). DCM-фазу отделили и промыли насыщенным водным раствором NaHCO3/Na2S2O3 (1:1, 2×10 мл), рассолом (10 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~15% EtOAc в PE) с образованием IV-B3 (210 мг, 89%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,62-2,54 (м, 1H), 2,50-2,39 (м, 2H), 2,31-2,21 (м, 2H), 2,15-2,03 (м, 2H), 1,94-1,86 (м, 1H), 1,86-1,72 (м, 4H), 1,68-1,60 (м, 2H), 1,58-1,47 (м, 2H), 1,46-1,20 (м, 4H), 0,97-0,83 (м, 4H). LC-ELSD/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C17H25O2 [M +H]+ 261,1, найдено 261,1.
Синтез IV-B4
После перемешивания при 10°С в течение 30 минут под N2 суспензии LiCl (178 мг, 4,2 ммол, безводного) в THF (5 мл, безводном), добавили FeCl3 (1,29 г, 8,1 ммол, безводный). После охлаждения до -30°С по каплям добавили раствор MeMgBr (5,1 мл, 3 M в диэтиловом эфире). После перемешивания при -30°С в течение 10 минут добавили IV-B3 (200 мг, 0,77 ммол). После перемешивания при -15°С в течение 2 часов добавили раствор лимонной кислоты (10 мл, 20%-ный водный), и смесь экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенный органический раствор промыли насыщенным рассолом (10 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~20% EtOAc в PE) с образованием IV-B4 (130 мг, 61%) в виде твердого вещества. Конфигурация при C3 была приписана согласно NOE.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,47-2,37 (м, 1H), 2,13-2,01 (м, 1H), 1,93-1,78 (м, 4H), 1,75-1,48 (м, 8H), 1,41-1,17 (м, 9H), 0,92-0,83 (м, 5H). LC-ELSD/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C18H27O [M-H2O+H]+ 259,2, найдено 259,2.
Синтез IV-B5
К смеси PPh3EtBr (1,61 г, 4,3 ммол) в THF (4 мл) добавили t-BuOK (486 мг, 4,3 ммол) при 15°С под N2. После перемешивания при 40°С в течение 1 часа порциями при температуре ниже 40°С добавили раствор IV-B4 (0,12 г, 0,43 ммол) в THF (1 мл). После перемешивания при 40°С в течение 12 часов реакционную смесь залили при 15°С насыщенным водным раствором NH4Cl (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2×25 мл). Объединенный органический раствор упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~10% EtOAc в PE) с образованием IV-B5 (90 мг, 72%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,18-5,02 (м, 1H), 2,41-2,31 (м, 1H), 2,28-2,13 (м, 2H), 1,83-1,65 (м, 8H), 1,55-1,29 (м, 8H), 1,23 (с, 7H), 0,90-0,78 (м, 5H).
Синтез IV-B6
К раствору IV-B5 (90 мг, 0,31 ммол) в THF (5 мл) добавили 9-BBN-димер (228 мг, 0,94 ммол) при 0°С. После перемешивания при 45°С в течение 12 часов добавили при 15°С этанол (1 мл), затем при 0°С водный раствор NaOH (0,93 мл, 5,0 M), и по каплям при 0°С добавили H2O2 (0,47 мл, 10 M, 25 ммол). После перемешивания при 78°С в течение 1 часа смесь охладили до 15°С, и добавили насыщенный водный раствор Na2S2O3 (20 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенный органический раствор промыли рассолом (2×10 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~30% EtOAc в PE) с получением IV-B6 (75 мг, 79%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,78-3,68 (м, 1H), 1,98-1,74 (м, 4H), 1,73-1,62 (м, 5H), 1,57-1,48 (м, 2H), 1,47-1,32 (м, 5H), 1,28-1,18 (м, 11H), 1,18-1,13 (м, 1H), 0,88-0,75 (м, 2H), 0,64 (с, 3H).
Синтез IV-B7
К раствору IV-B6 (75 мг, 0,24 ммол) в DCM (3 мл) добавили периодинан Десса-Мартина (207 мг, 0,49 ммол) при 30°С. После перемешивания при 30°С в течение 1 часа смесь разбавили DCM (20 мл) и залили насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл). Органическую фазу отделили и промыли насыщенным водным раствором NaHCO3/Na2S2O3 (1:1, 2×10 мл), рассолом (10 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~18% EtOAc в PE) с образованием IV-B7 (40 мг, 54%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,55 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,21-2,10 (м, 4H), 2,04-1,94 (м, 1H), 1,82-1,61 (м, 7H), 1,48-1,33 (м, 5H), 1,32-1,19 (м, 9H), 0,91-0,79 (м, 2H), 0,59 (с, 3H). LC-ELSD/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C20H31O [M-H2O+H]+ 287,2, найдено 287,2.
ПРИМЕР IV-4: синтез 1-(2-((3S,3aS,5aR,5bS,8R,9aS,10aR,10bS)-8-гидрокси-3a,8-диметилгексадекагидроциклопента[a]флуорен-3-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (IV-B9)
Синтез B8
К раствору IV-B7 (35 мг, 0,11 ммол) в MeOH (1,5 мл) добавили HBr (4,62 мг, 0,023 ммол, 40% в воде) и Br2 (20,1 мг, 0,13 ммол) при 25°С. После перемешивания при 25°С в течение 2 часов смесь залили насыщенным водным раствором Na2S2O3 (2 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (2 мл), разбавили водой (5 мл), и экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенный органический раствор промыли рассолом (5 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали, упарили в вакууме с получением IV-B8 (44 мг) в виде твердого вещества, которое непосредственно использовали для следующей стадии.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,97-3,88 (м, 2H), 2,84 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,24-2,14 (м, 1H), 1,94-1,87 (м, 1H), 1,81-1,65 (м, 8H), 1,38-1,21 (м, 12H), 0,91-0,80 (м, 3H), 0,62 (с, 3H).
Синтез IV-B9
К раствору IV-B8 (44 мг, 0,11 ммол) в ацетоне (2 мл) добавили 1H-пиразол-4-карбонитрил (16 мг, 0,17 ммол) и K2CO3 (48 мг, 0,34 ммол). После перемешивания при 25°С в течение 12 часов смесь разбавили водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенный органический раствор промыли рассолом (5 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~43% EtOAc в PE) с образованием IV-B9 (22 мг, 49%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,86 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 5,08-5,02 (м, 1H), 4,94-4,87 (м, 1H), 2,63 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,26-2,16 (м, 1H), 2,06-1,99 (м, 1H), 1,82-1,70 (м, 6H), 1,46-1,17 (м, 15H), 0,91-0,83 (м, 2H), 0,65 (с, 3H). LC-ELSD/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C24H33N3O2 [M+H]+ 396,2, найдено 396,2.
ПРИМЕР IV-5:
Ингибирование стероидами связывания TBPS
[000814] В приведенной ниже Таблице IV-2 А означает TBPS IC50 (мкМ) <0,01 мкМ, B означает TBPS IC50 (мкМ) от 0,01 мкМ до <0,1 мкМ, C означает TBPS IC50 (мкМ) от 0,1 мкМ до <1,0 мкМ, D означает TBPS IC50 (мкМ) от 1,0 мкМ до <10 мкМ, и E означает ≥10 мкМ.
Таблица IV-2
ПРИМЕР V-1: синтез 1-((3aS,4S,6aS,6bR,8aS,10R,12aS,12bS)-10-гидрокси-3a,10,12a-триметилоктадекагидронафто[2,1-e]азулен-4-ил)этан-1-она (V-A8)
[000815] Синтез V-A2
К раствору V-A1 (4 г, 12 ммол, описанного в патентном документе WO 2018013615) в DCM (50 мл) при 0°С добавили силикагель (5 г) и PCC (5,17 г, 24 ммол). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. К реакционной смеси добавили PE (50 мл). Полученную смесь профильтровали через слой целита, и осадок на фильтре промыли DCM (80 мл). Фильтрат упарили, и остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (5%~30% EtOAc в PE) с образованием V-A2 (2,5 г, 63,1%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,51-5,41 (м, 1H), 2,60 (т, J=12,8 Гц, 1H), 2,41-2,24 (м, 3H), 1,95-1,78 (м, 2H), 1,75-1,68 (м, 1H), 1,63-1,59 (м, 3H), 1,55-1,48 (м, 3H), 1,46-1,27 (м, 9H), 1,23 (с, 3H), 1,21 (с, 3H), 1,15-0,98 (м, 2H), 0,86 (с, 3H).
[000816] Синтез V-A3
К раствору V-A2 (2,4 г, 7,26 ммол) и BF3·Et2O (4,57 мл, 36,3 ммол) в безводном CH2Cl2 (30 мл) по каплям при -20°С добавили TMSCHN2 (10,8 мл, 21,7 ммол) (2 M в гексане). После перемешивания при -15°С в течение 4 часов под N2 реакционную смесь вылили в ледяную воду (80 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (2×100 мл). Объединенную органическую фазу промыли рассолом (50 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием V-A3 (2,5 г) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH. 5,42-4,32 (м, 1H), 2,80-2,70 (м, 1H), 2,64-2,52 (м, 1H), 2,34-2,23 (м, 2H), 1,99-1,81 (м, 3H), 1,76-1,65 (м, 4H), 1,54-1,43 (м, 6H), 1,40 (с, 3H), 1,35-1,09 (м, 11H), 0,72 (с, 3H), 0,10-1,06 (м, 9H).
[000817] Синтез V-A4
К раствору V-A3 (2,5 г, 5,99 ммол) в THF (25 мл) добавили 2н. HCl (3,59 мл, 7,18 ммол). После перемешивания при 25°С в течение 3 часов к смеси добавили насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенную органическую фазу высушили над безводным Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (5~20% EtOAc в PE) с образованием V-A4 (1 г, 48,5%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 5,41-5,32 (м, 1H), 2,80-2,70 (м, 1H), 2,64-2,51 (м, 1H), 2,35-2,22 (м, 2H), 2,00-1,80 (м, 3H), 1,75-1,61 (м, 4H), 1,54-1,44 (м, 6H), 1,40 (с, 3H), 1,37-1,06 (м, 11H), 0,92-0,83 (м, 1H), 0,72 (с, 3H).
[000818] Синтез V-A5
К раствору V-A4 (650 мг, 1,88 ммол) в MeOH (10 мл) добавили TsNHNH2 (525 мг, 2,82 ммол). После кипячения с обратным холодильником при 80°С в течение 20 часов смесь добавили к воде (50 мл), и водную фазу экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промыли рассолом (50 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили с образованием V-A5 (960 мг) в виде твердого вещества.
[000819] Синтез V-A6
К раствору V-A5 (960 мг, 1,87 ммол) в i-PrOH (10 мл) добавили NaBH4 (141 мг, 3,74 ммол). После кипячения с обратным холодильником при 80°С с перемешиванием в течение 16 часов к смеси добавили воду (80 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили, и остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~10% EtOAc в PE) с образованием V-A6 (300 мг) в виде масла.
[000820] Синтез V-A7
К раствору V-A6 (300 мг) в THF (10 мл) добавили BH3·Me2S (0,5 мл, 10 M, 5 ммол). После перемешивания при 40°С в течение 12 часов к смеси по каплям добавили EtOH (2 мл), затем раствор NaOH (1,81 мл, 5 M) и H2O2 (1 мл, 10 M). После перемешивания при 60°С в течение 1 часа смесь залили раствором Na2S2O3 (50 мл, 10%-ным) и экстрагировали EtOAc (2×80 мл). Объединенный органический раствор высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили, и остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~15% EtOAc в PE) с образованием V-A7 (60 мг, 18,9%) в виде масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,92-3,66 (м, 1H), 2,07-1,97 (м, 1H), 1,82-1,59 (м, 6H), 1,55-1,35 (м, 10H), 1,34-1,10 (м, 13H), 1,07-0,90 (м, 3H), 0,87-0,81 (м, 3H), 0,84-0,71 (м, 3H).
[000821] Синтез V-A8
К раствору V-A7 (60 мг, 0,17 ммол) в DCM (2 мл) добавили DMP (145 мг, 0,34 ммол). После перемешивания при 25°С в течение 1 часа смесь залили насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл) и насыщенным раствором Na2S2O3 (20 мл), и экстрагировали DCM (2×50 мл). Органический слой высушили над Na2SO4, профильтровали, упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~10% EtOAc в PE) с образованием V-A8 (40 мг, 64,4%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 2,62 (т, J=9,6 Гц, 1H), 2,12 (с, 3H), 2,02-1,86 (м, 2H), 1,81-1,74 (м, 2H), 1,72-1,56 (м, 5H), 1,50-1,30 (м, 9H), 1,28-1,14 (м, 8H), 1,05-0,93 (м, 2H), 0,80 (с, 3H), 0,68 (с, 3H); LC-ELSD/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C23H37O [M-OH]+ 329,3, найдено 329,3.
ПРИМЕР V-2: синтез 1-(2-((3aS,4S,6aS,6bR,8aS,10R,12aS,12bS)-10-гидрокси-3a,10,12a-триметилоктадекагидронафто[2,1-e]азулен-4-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (V-A10)
[000822] Синтез V-A9
К раствору V-A8 (30 мг, 0,087 ммол) в MeOH (2 мл) добавили HBr (4 мг, 0,02 ммол, 40% в воде) и Br2 (20 мг, 0,13 ммол) при 25°С. После перемешивания в течение 3 часов смесь залили насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл), обработали водой (20 мл). Водный раствор экстрагировали EtOAc (2×30 мл), и объединенный органический раствор промыли рассолом (30 мл), высушили над безводным Na2SO4, профильтровали, упарили с образованием V-A9 (35 мг, 95,1%) в виде масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 3,92 (с, 2H), 2,91 (т, J=9,2 Гц, 1H), 2,01-1,92 (м, 1H), 1,83-1,59 (м, 8H), 1,50-1,38 (м, 6H), 1,37-1,14 (м, 10H), 1,01-0,91 (м, 2H), 0,89-0,80 (м, 4H), 0,67 (с, 3H).
[000823] Синтез V-A10
К раствору V-A9 (35 мг, 0,08 ммол) в ацетоне (2 мл) добавили K2CO3 (34 мг, 0,25 ммол) и 1H-пиразол-4-карбонитрил (12 мг, 0,13 ммол). После перемешивания при 25°С в течение 14 часов к смеси добавили воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Органический слой отделили, высушили над Na2SO4, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (5~30% EtOAc в PE) с образованием V-A10 (19 мг, 52,9%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δH 7,84 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 5,06-4,88 (м, 2H), 2,69 (т, J=9,2 Гц, 1H), 2,04-1,95 (м, 1H), 1,93-1,82 (м, 2H), 1,79-1,61 (м, 5H), 1,55-1,41 (м, 8H), 1,38-1,14 (м, 10H), 1,08-0,95 (м, 2H), 0,86 (с, 3H), 0,69 (с, 3H); LC-ELSD чистота 99%, MS ESI рассчитано для C27H39N3O2 [M+1]+ 437,3, найдено 438,3.
ПРИМЕР V-3: биологические данные
Ингибирование стероидами связывания TBPS
[000824] В приведенной ниже Таблице V-2 А означает TBPS IC50 (мкМ) <0,01 мкМ, B означает TBPS IC50 (мкМ) от 0,01 мкМ до <0,1 мкМ, C означает TBPS IC50 (мкМ) от 0,1 мкМ до <1,0 мкМ, D означает TBPS IC50 (мкМ) от 1,0 мкМ до <10 мкМ, и E означает ≥10 мкМ.
Таблица V-2
Эквиваленты и область
[000825] В пунктах формулы изобретения такие артикли, как «a», «an» и «the», могут означать один или более чем один объект, если не оговаривается иное, или иным образом не очевидно из контекста. Пункты формулы изобретения или описания, которые включают «или» между одним или более членами группы, рассматриваются как исполняемые, если один, более чем один, или все из членов группы присутствуют, используются или иным образом имеют отношение к данному продукту или процессу, если не оговаривается иное, или иным образом не очевидно из контекста. Изобретение включает варианты осуществления, в которых ровно один член группы присутствует, используется или иным образом имеет отношение к данному продукту или процессу. Изобретение включает варианты осуществления, в которых более чем один, или все из членой группы присутствуют, используются или иным образом имеют отношение к данному продукту или процессу.
[000826] Кроме того, изобретение охватывает все вариации, комбинации и видоизменения, в которых одно или более из ограничений, элементов, статей и описательных терминов из одного или более из перечисленных пунктов формулы изобретения введены в еще один пункт формулы изобретения. Например, любой пункт формулы изобретения, который является зависимым от еще одного пункта формулы изобретения, может быть модифицирован для включения одного или многих ограничений, найденных в любом другом пункте формулы изобретения, который является зависимым от того же основного пункта формулы изобретения. Там, где элементы представлены как списки, например, в формате группы Маркуша, также раскрыта каждая подгруппа элементов, и любой(-ые) элемент(-ты) может(-гут) быть удален(-ны) из группы. Должно быть понятно, что, как правило, где изобретение, или аспект изобретения, приводится(-ятся) как включающий(-щие) конкретные элементы и/или признаки, определенные варианты осуществления изобретения или аспекты изобретения состоят, или по существу состоят из таких элементов и/или признаков. Для целей простоты, те варианты осуществления не были здесь специально изложены этими словами. Также следует отметить, что термины «включающий» и «содержащий» предполагаются открытыми и позволяют включение дополнительных элементов или стадий. Там, где приведены диапазоны, включены конечные точки. Кроме того, если не оговаривается иное, или иным образом не очевидно из контекста, и является понятным для специалиста с обычной квалификацией в этой области технологии, значения, которые выражены как диапазоны, могут допускать любое конкретное значение или поддиапазон в пределах указанных диапазонов в различных вариантах осуществления изобретения, до десятой доли единицы нижнего предела диапазона, если контекст четко не оговаривает иное.
[000827] Эта заявка ссылается на различные выданные патенты, опубликованные патентные заявки, журнальные статьи и прочие публикации, все из которых включены здесь ссылкой. Если имеет место противоречие между любой из включенных литературных ссылок и данным описанием, следует руководствоваться описанием. В дополнение, любой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения, который находится в пределах прототипа, может быть определенно исключен из любых одного или более пунктов формулы изобретения. Насколько такие варианты осуществления представляются известными специалисту с обычной квалификацией в этой области технологии, они могут быть исключены, даже если исключение не является здесь четко изложенным. Любой конкретный вариант осуществления изобретения может быть исключен из любого пункта формулы изобретения на любом основании, относится ли он или нет к существующему прототипу.
[000828] Квалифицированным специалистам в этой области технологии будут понятными, или же им не составит труда выяснить с использованием не более чем обычных экспериментов, многие эквивалентные варианты описанных здесь конкретных вариантов осуществления. Область описанных здесь данных вариантов осуществления не предполагается ограниченной приведенным выше Описанием, но, скорее, является такой, как изложено в пунктах прилагаемой формулы изобретения. Квалифицированным специалистам в этой области технологии будет понятно, что разнообразные изменения и модификации этого описания могут быть сделаны без выхода за пределы смысла и области настоящего изобретения, как определенных в пунктах нижеследующей формулы изобретения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ | 2018 |
|
RU2810331C2 |
| 19-НОР НЕЙРОАКТИВНЫЕ СТЕРОИДЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2014 |
|
RU2700264C2 |
| НЕЙРОАКТИВНЫЕ СТЕРОИДЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ В ПОЛОЖЕНИИ 10 ЦИКЛИЧЕСКОЙ ГРУППОЙ, ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАССТРОЙСТВ ЦНС | 2019 |
|
RU2796006C2 |
| 19-НОР C3, 3-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ C21-N-ПИРАЗОЛИЛЬНЫЕ СТЕРОИДЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2014 |
|
RU2675855C2 |
| 19-НОР C3,3-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ C21-N-ПИРАЗОЛИЛЬНЫЕ СТЕРОИДЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2014 |
|
RU2812930C2 |
| НЕЙРОАКТИВНЫЕ СТЕРОИДЫ, КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2012 |
|
RU2808165C2 |
| НЕЙРОАКТИВНЫЕ СТЕРОИДЫ, КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2012 |
|
RU2665571C2 |
| НЕЙРОАКТИВНЫЕ СТЕРОИДЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2014 |
|
RU2684103C2 |
| НЕЙРОАКТИВНЫЕ СТЕРОИДЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2014 |
|
RU2808166C2 |
| ДИГИДРОПТЕРИДИНОНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2015 |
|
RU2673944C2 |
Группа изобретений относится к области органической химии, а также к фармакологии и неврологии, и предназначена для лечения связанных с ЦНС заболеваний. Представлены соединение формулы (I-I) и соединение формулы (I-Ia), где значения t, R7, R3, R9, R6a, R6b, R11a, R11b, R15a, R15b, R16a, R16b, R17a, R17b, R18a, R18b, R19a, R19b, R5a, R5b, R8 и R13 определены в формуле изобретения. Также раскрыты конкретные соединения. В другом воплощении представлен способ лечения связанного с ЦНС заболевания у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества указанных соединений. Использование группы изобретений обеспечивает эффективное лечение связанного с ЦНС заболевания. 4 н. и 19 з.п. ф-лы, 5 табл., 5 пр.
1. Соединение Формулы (I-I):
в которой:
t представляет 1;
R3 представляет метил, метоксиметил или этоксиметил;
R9 представляет атом водорода или метил;
каждый из R5a, R5b, R6a, R6b, R7, R11a, R11b, R15a, R15b, R16a, R16b, R17a, R17b, R18a, R18b, R19a и R19b представляет собой атом водорода;
каждый из R8 и R13 независимо, представляет
атом водорода,
метил, необязательно замещенный одним или несколько заместителем, выбранным из 
, 
, 
, –NHCH3, или 
,
-N(RA1)2,
-C(O)RA1, или
-C(=O)N(RA1)2,
где в каждом случае RA1 независимо выбирают из
атома водорода,
С1-2 алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из фенила, пиридинила, 
, 
, или 
,
С6 гетероциклила, имеющего 1 атом N и необязательно замещенный одним или несколькими метилами,
фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из –CN, –Cl или –F
где R8 и R13 оба не являются метилом, и где по меньшей мере один из R8 и R13 не является водородом; или
R8 и R13 объединены с образованием оксогруппы; и
где 
представляет одинарную связь.
2. Соединение по п. 1, в котором R7 представляет атом водорода в цис-положении.
3. Соединение поп. 1, в котором R7 представляет атом водорода в транс-положении.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, в котором R3 представляет метил.
5. Соединение по любому из пп. 1-3, в котором R3 представляет метоксиметил.
6. Соединение по любому из пп. 1-3, в котором R3 представляет этоксиметил.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, в котором R9 представляет атом водорода.
8. Соединение по любому из пп. 1-6, в котором R9 представляет метил.
9. Соединение Формулы (I-Ia):
в котором:
R1 представляет собой водород, пиридинил, , , , -N(RA1)2, C6 гетероциклил, содержащий 1 атом N и необязательно замещенный одним или несколькими метилами, или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из –CN, –Cl или –F, где каждый RA1 независимо выбирают из
атома водорода,
С1-2 алкила, необязательно замещенного одним или несколько заместителями, выбранными из фенила, пиридинила, , , или ,
С6 гетероциклила, содержащего 1 атом N и необязательно замещенного одним или несколькими метилами, или
фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из –CN, –Cl или –F;
R3 представляет собой метил, метоксиметил или этоксиметил;
R9 представляет собой водород или метил;
каждый из R5a, R5b, R6a, R6b, R11a и R11b представляет собой водород;
n составляет 0 или 1;
где представляет одинарную связь.
10. Соединение по п. 9, где соединение Формулы (I-Ia) представляет собой соединение Формулы (I-Ib):
.
11. Соединение, выбранное из
12. Способ лечения связанного с ЦНС заболевания у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-11, в котором связанное с ЦНС заболевание представляет собой нарушение сна, расстройство настроения, расстройство шизофренического спектра, судорожный синдром, нарушение памяти и/или познавательной способности, нарушение движений, изменение личности, расстройство аутистического спектра, боль, травматическое повреждение мозга, сосудистые болезни, связанное с наркотической зависимостью расстройство и/или абстинентный синдром, шум в ушах, или эпилептический статус.
13. Способ по п. 12, в котором связанное с ЦНС заболевание представляет собой депрессию.
14. Способ по п. 13, в котором связанное с ЦНС заболевание представляет собой послеродовую депрессию.
15. Способ по п. 13, в котором связанное с ЦНС заболевание представляет собой большое депрессивное расстройство.
16. Способ по п. 15, в котором большое депрессивное расстройство представляет собой большое депрессивное расстройство в умеренной форме.
17. Способ по п. 15, в котором большое депрессивное расстройство представляет собой большое депрессивное расстройство в тяжелой форме.
18. Способ по п.12, в котором связанное с ЦНС заболевание представляет собой судороги.
19. Способ по п.12, в котором связанное с ЦНС заболевание представляет собой эпилепсию или эпилептический статус.
20. Способ по п.12, в котором связанное с ЦНС заболевание представляет собой тремор.
21. Способ по п.20, в котором тремор представляет собой эссенциальный тремор.
22. Способ по п.12, в котором соединение вводят постоянно или остро.
23. Способ по п.22, в котором соединение вводят перорально, внутривенно, чрескожно, интраназально или подкожно.
| GB 1538869 A, 24.01.1979 | |||
| Энергоагрегат сети электроснабжения участка угольной шахты с блоками защиты | 1987 |
|
SU1494097A1 |
| Рабочий орган хлопкоуборочной машины | 1984 |
|
SU1581234A1 |
| Способ контроля температурного режима насыпи в хранилищах силосного типа | 1987 |
|
SU1581235A1 |
| GB 1570394 A, 02.07.1980 | |||
| SHINJI ITOH et al | |||
| Прибор для промывания газов | 1922 |
|
SU20A1 |
| CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, 1994, Vol | |||
| Устройство для усиления микрофонного тока с применением самоиндукции | 1920 |
|
SU42A1 |
| Котел для получения парогазовой смеси | 1922 |
|
SU1736A1 |
| RONGONE E.L | |||
| et al | |||
| In vivo | |||
