КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ Российский патент 2023 года по МПК C07J71/00 C07J21/00 C07J13/00 C07J1/00 C07J41/00 C07J9/00 C07J7/00 C07J5/00 C07J43/00 A61K31/57 A61K31/575 A61K31/58 A61P25/00 A61P25/24 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

[0001] Настоящая заявка утверждает приоритет патентной заявки США с регистрационным номером (U.S.S.N.) 62/734,718, поданной 21 сентября 2018 года, U.S.S.N. 62/722,78, поданной 24 августа 2018 года, U.S.S.N. 62/620,095, поданной 22 января 2018 года, U.S.S.N. 62/611,983, поданной 29 декабря 2017 года, и U.S.S.N. 62/610,069, поданной 22 декабря 2017 года, содержание каждой из которых включено здесь ссылкой во всей их полноте.

Область техники, к которой относится изобретение

[0002] Возбудимость головного мозга определяется как уровень активации животного, континуум, который варьирует от комы до конвульсий, и регулируется разнообразными нейромедиаторами. Как правило, нейромедиаторы ответственны за регулирование проводимости ионов через мембраны нейронов. В состоянии покоя мембрана нейрона имеет потенциал (или напряжение на мембране) приблизительно -70 мВ, причем внутренность клетки является отрицательно заряженной относительно окружающей клетку среды. Потенциал (напряжение) является результатом ионного (K⁺, Na⁺, Cl^-, органические анионы) баланса по обе стороны нейронной полупроницаемой мембраны. Нейромедиаторы содержатся в пресинаптических пузырьках и высвобождаются под влиянием потенциала действия нейрона. Когда они выделяются в синаптическую щель, происходит изменение потенциала от -70 мВ до -50 мВ. Посредниками этого эффекта выступают постсинаптические никотиновые рецепторы, которые стимулируются ацетилхолином для повышения проницаемости мембраны для Na⁺-ионов. Сниженный мембранный потенциал стимулирует возбудимость нейрона в форме потенциала действия нейрона.

[0003] В случае ГАМК-рецепторного комплекса (GRC), воздействие на возбудимость мозга обусловливается таким нейромедиатором, как γ-аминомасляная кислота (GABA, ГАМК). ГАМК оказывает сильное влияние на общую возбудимость мозга потому, что до 40% нейронов используют ГАМК в качестве нейромедиатора. ГАМК контролирует возбудимость индивидуальных нейронов регулированием проводимости хлорид-ионов через нейронную мембрану. ГАМК взаимодействует с участком ее распознавания на GRC, облегчая течение в клетку хлорид-ионов для снижения электрохимического градиента GRC. Повышение уровней этого аниона внутри клетки вызывает гиперполяризацию трансмембранного потенциала, делая нейроны менее чувствительными к возбуждающим входным сигналам, то есть, снижая возбудимость нейронов. Другими словами, чем выше концентрация хлорид-ионов в нейроне, тем ниже возбудимость мозга и уровень возбуждения.

[0004] Хорошо задокументировано, что GRC ответственна за смягчение беспокойства, судорожной активности, и успокоение. Так, ГАМК и лекарственные препараты, которые действуют подобно ГАМК или усиливают действие ГАМК (например, терапевтически приемлемые барбитураты и бензодиазепины (BZs), такие как Valium®), проявляют свои терапевтически полезные эффекты взаимодействием со специфичными регуляторными участками на GRC. Накопленные к настоящему времени доказательства показывают, что, в дополнение к участкам связывания бензодиазепинов и барбитуратов, GRC содержит отдельный участок для нейроактивных стероидов. Например, смотри работу авторов Lan, N. C. и др., Neurochem. Res., (1991) том 16: стр. 347-356.

[0005] Нейроактивные стероиды могут возникать эндогенно. Наиболее действенными эндогенными нейроактивными стероидами являются 3α—гидрокси-5(Н)-прегнанон-20-он и 3α-21-дигидрокси-5(Н)-прегнанон-20-он, метаболиты стероидных гормонов прогестерона и дезоксикортикостерона, соответственно. Способность этих стероидных метаболитов изменять возбудимость мозга была выявлена в 1986 году (Majewska, M. D. и др., Science, том 232: стр. 1004-1007 (1986); Harrison, N. L. и др., J. Pharmacol. Exp. Ther., том 241: стр. 346-353 (1987))

[0006] Требуются новые и усовершенствованные соединения, которые действуют как модулирующие агенты для возбудимости мозга, а также препараты для профилактики и лечения имеющих к ЦНС отношение заболеваний. На достижение этой цели направлены описываемые здесь соединения, композиции и способы.

Сущность изобретения

[0007] Здесь представлены соединения, предназначенные для действия в качестве ГАМК-модуляторов. В некоторых вариантах исполнения такие соединения представляются пригодными в качестве терапевтических средств для лечения имеющих к ЦНС отношение заболеваний.

[0008] Здесь представлены соединения Формулы (I-X):

[0009] или фармацевтически приемлемые соли их. Также здесь представлены соединения Формулы (I-I):

[0010] или фармацевтически приемлемые соли их.

[0011] В некоторых вариантах исполнения здесь представлено соединение Формулы (II-I)

или фармацевтически приемлемая соль его.

[0012] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (II-I) представляет собой соединение Формулы (II-Ia)

или фармацевтически приемлемую соль его.

[0013] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (II-I) представляет собой соединение Формулы (II-Ib)

или фармацевтически приемлемую соль его.

[0014] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (II-I) представляет собой соединение Формулы

или фармацевтически приемлемую соль его.

[0015] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (II-I) представляет собой соединение Формулы

или фармацевтически приемлемую соль его.

[0016] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (II-I) представляет собой соединение Формулы

или фармацевтически приемлемую соль его.

[0017] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (II-I) представляет собой соединение Формулы

или фармацевтически приемлемую соль его.

[0018] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (II-I) представляет собой соединение Формулы

или фармацевтически приемлемую соль его.

[0019] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (II-I) представляет собой соединение Формулы

или фармацевтически приемлемую соль его.

[0020] В некоторых вариантах исполнения здесь представлено соединение Формулы (III-I)

или фармацевтически приемлемая соль его.

[0021] В некоторых вариантах исполнения здесь представлено соединение Формулы (III-II)

или фармацевтически приемлемая соль его.

[0022] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (III-I) или (III-II) представляет собой соединение Формулы (III-Ia)

или фармацевтически приемлемую соль его.

[0023] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (III-I) или (III-II) представляет собой соединение Формулы (III-Ib)

или фармацевтически приемлемую соль его.

[0024] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (III-I) или (III-II) представляет собой соединение Формулы (III-Ie)

или фармацевтически приемлемую соль его.

[0025] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (III-I) или (III-II) представляет собой соединение Формулы (III-Ig)

или фармацевтически приемлемую соль его.

[0026] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (III-I) или (III-II) представляет собой соединение Формулы (III-Ih)

или фармацевтически приемлемую соль его.

[0027] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (III-I) или (III-II) представляет собой соединение Формулы (III-Ii)

или фармацевтически приемлемую соль его.

[0028] В некоторых вариантах исполнения фармацевтическая композиция включает описываемое здесь соединение или фармацевтически приемлемую соль его, и фармацевтически приемлемый эксципиент.

[0029] В некоторых вариантах исполнения способ лечения связанного с ЦНС заболевания у нуждающегося в этом субъекта включает введение субъекту эффективного количества описываемого здесь соединения или фармацевтически приемлемой соли его. В некоторых вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой нарушение сна, расстройство настроения, расстройство шизофренического спектра, судорожный синдром, нарушение памяти и/или познавательной способности, нарушение движений, изменение личности, расстройство аутистического спектра, боль, травматическое повреждение мозга, сосудистые болезни, связанные с наркотической зависимостью расстройства, и/или абстинентный синдром, шум в ушах, или эпилептический статус. В некоторых вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой депрессию. В некоторых вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой послеродовую депрессию. В некоторых вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой большое депрессивное расстройство. В некоторых вариантах исполнения большое депрессивное расстройство представляет собой большое депрессивное расстройство в умеренной форме. В некоторых вариантах исполнения большое депрессивное расстройство представляет собой большое депрессивное расстройство в тяжелой форме.

[0030] В некоторых вариантах исполнения соединение выбирают из группы, состоящей из соединений, указанных здесь в Таблице I-1, Таблице II-1 или Таблице III-1.

[0031] В одном аспекте здесь представлена фармацевтически приемлемая соль описываемого здесь соединения (например, соединения Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I, или III-II).

[0032] В одном аспекте здесь представлена фармацевтическая композиция, включающая описываемое здесь соединение (например, соединение Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I, или III-II), или фармацевтически приемлемую соль его, и фармацевтически приемлемый эксципиент. В определенных вариантах исполнения соединение согласно настоящему изобретению вносят в фармацевтическую композицию в эффективном количестве. В определенных вариантах исполнения соединение согласно настоящему изобретению вносят в терапевтически эффективном количестве. В определенных вариантах исполнения соединение согласно настоящему изобретению вносят в профилактически эффективном количестве.

[0033] Соединения согласно настоящему изобретению, как описываемые здесь, действуют, в определенных вариантах исполнения, как ГАМК-модуляторы, например, воздействием на ГАМК_А-рецептор позитивным или негативным образом. В качестве модуляторов возбудимости центральной нервной системы (ЦНС, CNS) при содействии их способности модулировать ГАМК_А-рецептор, такие соединения предполагаются имеющими CNS-активность.

Так, в еще одном аспекте представлены способы лечения связанного с ЦНС заболевания у нуждающегося в этом субъекта, включающие введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. В определенных вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой нарушение сна, расстройство настроения, расстройство шизофренического спектра, судорожный синдром, нарушение памяти и/или познавательной способности, нарушение движений, изменение личности, расстройство аутистического спектра, боль, травматическое повреждение мозга, сосудистые болезни, связанные с наркотической зависимостью расстройства, и/или абстинентный синдром, шум в ушах, или эпилептический статус. В определенных вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой депрессию. В определенных вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой послеродовую депрессию. В определенных вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой большое депрессивное расстройство. В определенных вариантах исполнения большое депрессивное расстройство представляет собой большое депрессивное расстройство в умеренной форме. В определенных вариантах исполнения большое депрессивное расстройство представляет собой большое депрессивное расстройство в тяжелой форме. В определенных вариантах исполнения соединение вводят перорально, подкожно, внутривенно или внутримышечно. В определенных вариантах исполнения соединение вводят перорально. В определенных вариантах исполнения соединение вводят хронически. В определенных вариантах исполнения соединение вводят непрерывно, например, непрерывной внутривенной инфузией.

Подробное описание определенных вариантов осуществления изобретения

[0034] Как в общих чертах описано здесь, настоящее изобретение представляет соединения, предназначенные, например, для действия в качестве ГАМК-модуляторов. В определенных вариантах исполнения такие соединения представляются полезными в качестве терапевтических препаратов для лечения связанного с ЦНС заболевания (например, как описанного здесь расстройства, например, депрессии, такой как послеродовая депрессия или большое депрессивное расстройство).

Определения

Химические определения

[0035] Ниже более подробно описаны определения конкретных функциональных групп и химические термины. Химические элементы идентифицируются в соответствии с Периодической Таблицей Элементов, CAS-версией, справочником Handbook of Chemistry and Physics, 75-ое издание, внутренняя обложка, и конкретные функциональные группы в целом определены, как в них описано. Кроме того, общие принципы органической химии, а также конкретные функциональные фрагменты и реакционная способность, описаны в изданиях Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith и March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5-ое издание, издательство John Wiley & Sons, Inc., Нью-Йорк, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, издательство VCH Publishers, Inc., Нью-Йорк, 1989; и Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3-е издание, издательство Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

[0036] Изомеры, например, стереоизомеры, могут быть выделены из смесей способами, известными квалифицированным специалистам в этой области технологии, в том числе хиральной жидкостной хроматографией высокого давления (HPLC) и образованием и кристаллизацией хиральных солей; или предпочтительные изомеры могут быть получены асимметрическим синтезом. Например, смотри работы авторов Jacques и др., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen и др., Tetrahedron, том 33: стр. 2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, стр. 268 (E.L. Eliel, редактор, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Изобретение дополнительно охватывает описываемые здесь соединения как индивидуальные изомеры, по существу не содержащие другие изомеры, и, альтернативно, как смеси различных изомеров.

[0037] Как применяемое здесь, чистое энантиомерное соединение по существу не содержит другие энантиомеры или стереоизомеры соединения (то есть, находится в энантиомерном избытке). Иначе говоря, «S»-форма соединения по существу не содержит «R»-форму соединения, и тем самым находится в энантиомерном избытке относительно «R»-формы. Термин «энантиомерно чистый» или «чистый энантиомер» означает, что соединение включает более 75% по весу, более 80% по весу, более 85% по весу, более 90% по весу, более 91% по весу, более 92% по весу, более 93% по весу, более 94% по весу, более 95% по весу, более 96% по весу, более 97% по весу, более 98% по весу, более 98,5% по весу, более 99% по весу, более 99,2% по весу, более 99,5% по весу, более 99,6% по весу, более 99,7% по весу, более 99,8% по весу, или более 99,9% по весу, энантиомера. В определенных вариантах исполнения весовые количества приводятся в расчете на общий вес всех энантиомеров или стереоизомеров соединения.

[0038] В представляемых здесь композициях энантиомерно чистое соединение может присутствовать с другими активными или неактивными ингредиентами. Например, фармацевтическая композиция, включающая энантиомерно чистое соединение с R-положением центрального атома углерода, может содержать, например, около 90% эксципиента и около 10% энантиомерно чистого R-соединения. В определенных вариантах исполнения энантиомерно чистое R-соединение в таких композициях может включать, например, по меньшей мере около 95% по весу R-соединения и не более, чем около 5% по весу S-соединения, относительно общего веса соединения. Например, фармацевтическая композиция, содержащая энантиомерно чистое S-соединение, может включать, например, около 90% эксципиента и около 10% энантиомерно чистого S-соединения. В определенных вариантах исполнения энантиомерно чистое S-соединение в таких композициях может включать, например, по меньшей мере около 95% по весу S-соединения и не более, чем около 5% по весу R-соединения, относительно общего веса соединения. В определенных вариантах исполнения активный ингредиент может быть составлен с малым количеством эксципиента или носителя или вообще без них.

[0039] Термин «диастереомерно чистый» означает, что соединение включает более 75% по весу, более 80% по весу, более 85% по весу, более 90% по весу, более 91% по весу, более 92% по весу, более 93% по весу, более 94% по весу, более 95% по весу, более 96% по весу, более 97% по весу, более 98% по весу, более 98,5% по весу, более 99% по весу, более 99,2% по весу, более 99,5% по весу, более 99,6% по весу, более 99,7% по весу, более 99,8% по весу, или более 99,9% по весу, одного диастереомера. Методы определения диастереомерной и энантиомерной чистоты являются общеизвестными с технологии. Диастереомерная чистота может быть определена любым аналитическим методом, способным количественно различить соединение и его диастереомеры, таким как высокоэффективная жидкостная хроматография (HPLC).

[0040] «Стереоизомеры»: также должно быть понятно, что соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но различаются по природе или последовательности связей между их атомами, или размещением их атомов в пространстве, называются «изомерами». Изомеры, которые различаются размещением их атомов в пространстве, называются «стереоизомерами». Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отражениями друг относительно друга, называются «диастереомерами», и те, которые представляет собой несовпадающие при наложении зеркальные изображения, называются «энантиомерами». Когда соединение имеет асимметрический центр, например, в котором связаны четыре различных группы, возможно образование пары энантиомеров. Энантиомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией своего асимметрического центра, и описывается правилами R- и S-последовательности Кана и Прелога, или таким образом, в котором молекула вращает плоскость поляризованного света и обозначается как правовращающая или левовращающая (то есть, как (+)- или (-)-изомеры, соответственно). Хиральное соединение может существовать либо как индивидуальный энантиомер, либо как их смесь. Смесь, содержащая равные количества энантиомеров, называется «рацемической смесью».

[0041] Артикли «a» и «an» могут быть использованы здесь для указания на один или более чем один (то есть, по меньшей мере один) грамматический объект артикля. В качестве примера «аналог» означает один аналог или более чем один аналог.

[0042] Когда перечисляется диапазон значений, этим подразумевается включение каждого значения и поддиапазона в пределах диапазона. Например, «C_1-6-алкил» предполагается включающим C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C_1-6, C_1-5, C_1-4, C_1-3, C_1-2, C_2-6, C_2-5, C_2-4, C_2-3, C_3-6, C_3-5, C_3-4, C_4-6, C_4-5, и C_5-6-алкил.

[0043] Нижеследующие термины предполагаются имеющими значения, приведенные для них ниже, и полезны для понимания описания и предполагаемой области настоящего изобретения.

[0044] «Алкил» означает радикал с линейноцепочечной или разветвленной углеводородной группой, имеющей от 1 до 20 атомов углерода («С_1-20-алкил»). В некоторых вариантах исполнения алкильная группа имеет от 1 до 12 атомов углерода («С_1-12-алкил»). В некоторых вариантах исполнения алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода («С_1-10-алкил»). В некоторых вариантах исполнения алкильная группа имеет от 1 до 9 атомов углерода («С_1-9-алкил»). В некоторых вариантах исполнения алкильная группа имеет от 1 до 8 углеродных атомов («С_1-8-алкил»). В некоторых вариантах исполнения алкильная группа имеет от 1 до 7 углеродных атомов («С_1-7-алкил»). В некоторых вариантах исполнения алкильная группа имеет от 1 до 6 углеродных атомов («С_1-6-алкил», также называемый здесь «низшим алкилом»). В некоторых вариантах исполнения алкильная группа имеет от 1 до 5 углеродных атомов («С_1-5-алкил»). В некоторых вариантах исполнения алкильная группа имеет от 1 до 4 углеродных атомов («С_1-4-алкил»). В некоторых вариантах исполнения алкильная группа имеет от 1 до 3 углеродных атомов («С_1-3-алкил»). В некоторых вариантах исполнения алкильная группа имеет от 1 до 2 углеродных атомов («С_1-2-алкил»). В некоторых вариантах исполнения алкильная группа имеет 1 атом углерода («С₁-алкил»). В некоторых вариантах исполнения алкильная группа имеет от 2 до 6 углеродных атомов («С_2-6-алкил»). Примеры С_1-6-алкильных групп включают метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄), н-пентил (C₅), 3-пентил (C₅), амил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутил (C₅), третичный амил (C₅), и н-гексил (C₆). Дополнительные примеры алкильных групп включают н-гептил (C₇), н-октил (C₈) и тому подобные. Если не оговорено иное, алкильная группа в каждом случае независимо является необязательно замещенной, то есть, незамещенной («незамещенный алкил») или замещенной («замещенный алкил») одним или более заместителями; например, от 1 до 5 заместителей, от 1 до 3 заместителей, или 1 заместитель. В определенных вариантах исполнения алкильная группа представляет собой незамещенный C_1-10-алкил (например, -CH₃). В определенных вариантах исполнения алкильная группа представляет собой замещенный C_1-10-алкил. Общепринятые сокращенные обозначения алкильных групп включают Me (-CH₃), Et (-CH₂CH₃), i-Pr (-CH(CH₃)₂), n-Pr (-CH₂CH₂CH₃), n-Bu (-CH₂CH₂CH₂CH₃), или i-Bu (-CH₂CH(CH₃)₂).

[0045] «Алкилен» означает алкильную группу, в которой два атома водорода удалены с образованием двухвалентного радикала, и которая может быть замещенной или незамещенной. Незамещенные алкиленовые группы включают, но без ограничения этим, метилен (-CH₂-), этилен (-CH₂CH₂-), пропилен (-CH₂CH₂CH₂-), бутилен (-CH₂CH₂CH₂CH₂-), пентилен (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-), гексилен (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-), и тому подобные. Примерные замещенные алкиленовые группы, например, замещенные одной или многими алкильными (метильными) группами, включают, но без ограничения этим, замещенный метилен (-CH(CH₃)-, (-C(CH₃)₂-), замещенный этилен (-CH(CH₃)CH₂-,-CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂CH₂-,-CH₂C(CH₃)₂-), замещенный пропилен (-CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂CH₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂CH₂C(CH₃)₂-), и тому подобные. Когда для конкретной алкиленовой группы приводится число или диапазон атомов углерода, этим подразумевается диапазон или число атомов углерода в линейной двухвалентной углеродной цепи. Алкиленовые группы могут быть замещенными или незамещенными с одним или более заместителями, как здесь описывается.

[0046] «Алкенил» означает радикал с линейноцепочечной или разветвленной углеводородной группой, имеющей от 2 до 20 атомов углерода, с одной или более двойными углерод-углеродными связями (например, с 1, 2, 3 или 4 двойными углерод-углеродными связями), и необязательно с одной или более тройными углерод-углеродными связями (например, с 1, 2, 3 или 4 тройными углерод-углеродными связями) («С_2-20-алкенил»). В определенных вариантах исполнения алкенил не содержит никаких тройных связей. В некоторых вариантах исполнения алкенильная группа имеет от 2 до 10 атомов углерода («С_2-10-алкенил»). В некоторых вариантах исполнения алкенильная группа имеет от 2 до 9 атомов углерода («С_2-9-алкенил»). В некоторых вариантах исполнения алкенильная группа имеет от 2 до 8 атомов углерода («С_2-8-алкенил»). В некоторых вариантах исполнения алкенильная группа имеет от 2 до 7 атомов углерода («С_2-7-алкенил»). В некоторых вариантах исполнения алкенильная группа имеет от 2 до 6 атомов углерода («С_2-6-алкенил»). В некоторых вариантах исполнения алкенильная группа имеет от 2 до 5 атомов углерода («С_2-5-алкенил»). В некоторых вариантах исполнения алкенильная группа имеет от 2 до 4 атомов углерода («С_2-4-алкенил»). В некоторых вариантах исполнения алкенильная группа имеет от 2 до 3 атомов углерода («С_2-3-алкенил»). В некоторых вариантах исполнения алкенильная группа имеет 2 атома углерода («С₂-алкенил»). Одна или многие двойные углерод-углеродные связи могут быть внутренними (такими как в 2-бутениле) или концевыми (такими как в 1-бутениле). Примеры C_2-4-алкенильных групп включают этенил (C₂), 1-пропенил (C₃), 2-пропенил (C₃), 1-бутенил (C₄), 2-бутенил (C₄), бутадиенил (C₄), и тому подобные. Примеры C_2-6-алкенильных групп включают вышеуказанные C_2-4-алкенильные группы, а также пентенил (C₅), пентадиенил (C₅), гексенил (C₆), и тому подобные. Дополнительные примеры алкенильных групп включают гептенил (C₇), октенил (C₈), октатриенил (C₈), и тому подобные. Если не оговаривается иное, алкенильная группа в каждом случае независимо является необязательно замещенной, то есть, незамещенной («незамещенный алкенил») или замещенной («замещенный алкенил») одним или более заместителями; например, от 1 до 5 заместителей, от 1 до 3 заместителей, или 1 заместитель. В определенных вариантах исполнения алкенильная группа представляет собой незамещенный C_2-10-алкенил. В определенных вариантах исполнения алкенильная группа представляет собой замещенный C_2-10-алкенил.

[0047] «Алкинил» означает радикал с линейноцепочечной или разветвленной углеводородной группой, имеющей от 2 до 20 атомов углерода, с одной или более тройными углерод-углеродными связями (например, с 1, 2, 3 или 4 тройными углерод-углеродными связями), и необязательно с одной или более двойными углерод-углеродными связями (например, с 1, 2, 3 или 4 двойными углерод-углеродными связями) («С_2-20-алкинил»). В некоторых вариантах исполнения алкинильная группа не содержит никаких двойных связей. В некоторых вариантах исполнения алкинильная группа имеет от 2 до 10 атомов углерода («С_2-10-алкинил»). В некоторых вариантах исполнения алкинильная группа имеет от 2 до 9 атомов углерода («С_2-9-алкинил»). В некоторых вариантах исполнения алкинильная группа имеет от 2 до 8 атомов углерода («С_2-8-алкинил»). В некоторых вариантах исполнения алкинильная группа имеет от 2 до 7 атомов углерода («С_2-7-алкинил»). В некоторых вариантах исполнения алкинильная группа имеет от 2 до 6 атомов углерода («С_2-6-алкинил»). В некоторых вариантах исполнения алкинильная группа имеет от 2 до 5 атомов углерода («С_2-5-алкинил»). В некоторых вариантах исполнения алкинильная группа имеет от 2 до 4 атомов углерода («С_2-4-алкинил»). В некоторых вариантах исполнения алкинильная группа имеет от 2 до 3 атомов углерода («С_2-3-алкинил»). В некоторых вариантах исполнения алкинильная группа имеет 2 атома углерода («С₂-алкинил»). Одна или многие тройные углерод-углеродные связи могут быть внутренними (такими как в 2-бутиниле) или концевыми (такими как в 1-бутиниле). Примеры C_2-4-алкинильных групп включают этинил (C₂), 1-пропинил (C₃), 2-пропинил (C₃), 1-бутинил (C₄), 2-бутинил (C₄), и тому подобные. Примеры C_2-6-алкинильных групп включают вышеуказанные C_2-4-алкинильные группы, а также пентинил (C₅), гексинил (C₆), и тому подобные. Дополнительные примеры алкинильных групп включают гептинил (C₇), октинил (C₈), и тому подобные. Если не оговаривается иное, алкинильная группа в каждом случае независимо является необязательно замещенной, то есть, незамещенной («незамещенный алкинил») или замещенной («замещенный алкинил») одним или более заместителями; например, от 1 до 5 заместителей, от 1 до 3 заместителей, или 1 заместитель. В определенных вариантах исполнения алкинильная группа представляет собой незамещенный C_2-10-алкинил. В определенных вариантах исполнения алкинильная группа представляет собой замещенный C_2-10-алкинил.

[0048] Термин «гетероалкил», как используемый здесь, подразумевает алкильную группу, как здесь определенную, которая дополнительно включает 1 или более (например, 1, 2, 3 или 4) гетероатомов (например, кислорода, серы, азота, бора, кремния, фосфора) внутри основной цепи, причем один или многие гетероатомы введены между соседними атомами углерода внутри основной цепи, и/или один или многие гетероатомы введены между атомом углерода и основной цепью, то есть, между точками присоединения. В определенных вариантах исполнения гетероалкильная группа имеет отношение к насыщенной группе, имеющей от 1 до 10 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома («гетеро-С_1-10-алкил»). В некоторых вариантах исполнения гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, имеющую от 1 до 9 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома («гетеро-С_1-9-алкил»). В некоторых вариантах исполнения гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома («гетеро-С_1-8-алкил»). В некоторых вариантах исполнения гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, имеющую от 1 до 7 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома («гетеро-С_1-7-алкил»). В некоторых вариантах исполнения гетероалкильная группа представляет собой группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатома («гетеро-С_1-6-алкил»). В некоторых вариантах исполнения гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома («гетеро-С_1-5-алкил»). В некоторых вариантах исполнения гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома («гетеро-С_1-4-алкил»). В некоторых вариантах исполнения гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода и 1 гетероатом («гетеро-С_1-3-алкил»). В некоторых вариантах исполнения гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, имеющую от 1 до 2 атомов углерода и 1 гетероатом («гетеро-С_1-2-алкил»). В некоторых вариантах исполнения гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, имеющую 1 атом углерода и 1 гетероатом («гетеро-С₁-алкил»). В некоторых вариантах исполнения гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома («гетеро-С_2-6-алкил»). Если не оговорено иное, гетероалкильная группа в каждом случае независимо является необязательно незамещенной («незамещенный гетероалкил») или замещенной («замещенный гетероалкил») одним или более заместителями. В определенных вариантах исполнения гетероалкильная группа представляет собой незамещенный C_1-10-гетероалкил. В определенных вариантах исполнения гетероалкильная группа представляет собой замещенный C_1-10-гетероалкил.

[0049] «Арил» означает радикал моноциклической или полициклической (например, бициклической или трициклической) 4n+2-ароматической циклической системы (например, имеющей 6, 10 или 14 π-электронов, обобществленных в кольцевой структуре), имеющей 6-14 атомов углерода в цикле и нулевое количество гетероатомов, введенных в ароматическую циклическую систему («С_6-14-арил»). В некоторых вариантах исполнения арильная группа имеет шесть атомов углерода в цикле («С₆-арил»; например, фенил). В некоторых вариантах исполнения арильная группа имеет десять атомов углерода в цикле («С₁₀-арил»; например, нафтил, такой как 1-нафтил и 2-нафтил). В некоторых вариантах исполнения арильная группа имеет четырнадцать атомов углерода в цикле («С₁₄-арил»; например, антраценил). «Арил» также включает циклические системы, в которых арильное кольцо, как определенное выше, конденсировано с одной или многими карбоциклическими или гетероциклическими группами, причем радикал или точка присоединения находится на арильном цикле, и в таких случаях число атомов углерода продолжает означать число углеродных атомов в арильной циклической системе. Типичные арильные группы включают, но без ограничения этим, группы, образованные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, асимм-индацена, симм-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плейадиена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, и тринафталена. Конкретные арильные группы включают фенил, нафтил, инденил, и тетрагидронафтил. Если не оговорено иное, арильная группа в каждом случае независимо является необязательно замещенной, то есть, незамещенной («незамещенный арил») или замещенной (замещенный арил») с одним или более заместителями. В определенных вариантах исполнения арильная группа представляет собой незамещенный С_6-14-арил. В определенных вариантах исполнения арильная группа представляет собой замещенный С_6-14-арил.

[0050] В определенных вариантах исполнения арильную группу, замещенную одной или многими группами, выбирают из таких групп, как атомы галогена, С₁-С₈-алкил, С₁-С₈-галоалкил, цианогруппа, гидроксил, С₁-С₈-алкоксигруппа, и аминогруппа.

[0051] Примеры показательных замещенных арильных групп включают следующие:

в которых один из R⁵⁶ и R⁵⁷ может представлять атом водорода, и по меньшей мере один из R⁵⁶ и R⁵⁷, в каждом случае независимо, выбирается из C₁-C₈-алкила, C₁-C₈-галоалкила, 4-10-членного гетероциклического фрагмента, алканоила, C₁-C₈-алкоксигруппы, гетероарилоксигруппы, алкиламиногруппы, ариламиногруппы, гетероариламиногруппы, NR⁵⁸COR⁵⁹, NR⁵⁸SOR⁵⁹ NR⁵⁸SO₂R⁵⁹, COO-алкила, COO-арила, CONR⁵⁸R⁵⁹, CONR⁵⁸OR⁵⁹, NR⁵⁸R⁵⁹, SO₂NR⁵⁸R⁵⁹, S-алкила, SO-алкила, SO₂-алкила, S-арила, SO-арила, SO₂-арила; или R⁵⁶ и R⁵⁷ могут быть объединены с образованием циклической структуры (насыщенной или ненасыщенной) из 5-8 атомов, необязательно содержащей один или многие гетероатомы, выбранные из группы N, O, или S. R⁶⁰ и R⁶¹ независимо представляют атом водорода, C₁-C₈-алкил, C₁-C₄-галоалкил, C₃-C₁₀-циклоалкил, 4-10-членный гетероциклический фрагмент, C₆-C₁₀-арил, замещенный C₆-C₁₀-арил, 5-10-членный гетероарил, или замещенный 5-10-членный гетероарил.

[0052] «Конденсированный арил» подразумевает арил, имеющий два из своих атомов углерода в общей структуре со вторым арильным или гетероарильным циклом, или с карбоциклическим или гетероциклическим циклом.

[0053] «Гетероарил» означает радикал 5-10-членной моноциклической или бициклической 4n+2-ароматической циклической системы (например, имеющей 6 или 10 π-электронов, обобществленных в кольцевой структуре), имеющей атомы углерода в цикле и 1-4 гетероатомов в цикле, включенных в ароматическую циклическую систему, в которой каждый гетероатом независимо выбирается из азота, кислорода и серы («5-10-членный гетероарил»). В гетероарильной группе, которая содержит один или более атомов азота, точка присоединения может представлять собой атом углерода или азота, насколько позволяет валентность. Гетероарильные бициклические кольцевые системы могут включать один или многие гетероатомы в одном или обоих циклах. «Гетероарил» включает циклические системы, в которых гетероарильный цикл, как определенный выше, конденсирован с одной или более карбоциклическими или гетероциклическими группами, в которых точка присоединения находится на гетероарильном цикле, и в таких случаях число членов цикла продолжает обозначать число членов цикла в гетероарильной кольцевой системе. «Гетероарил» также включает циклические системы, в которых гетероарильный цикл, как определенный выше, конденсирован с одной или более арильными группами, в которых точка присоединения находится либо на арильном, либо на гетероарильном цикле, и в таких случаях число членов цикла обозначает число членов цикла в конденсированной (арил/гетероарил) кольцевой системе. Бициклические гетероарильные группы, в которых один цикл не содержит гетероатом (например, индолил, хинолинил, карбазолил, и тому подобные), точка присоединения может быть на любом цикле, то есть, либо на кольце, содержащем гетероатом (например, 2-индолил), либо на цикле, который не содержит гетероатом (например, 5-индолил).

[0054] В некоторых вариантах исполнения гетероарильная группа представляет собой 5-10-членную ароматическую циклическую систему, имеющую атомы углерода в цикле и 1-4 гетероатома в цикле, включенные в ароматическую циклическую систему, причем каждый гетероатом независимо выбирается из азота, кислорода и серы («5-10-членный гетероарил»). В некоторых вариантах исполнения гетероарильная группа представляет собой 5-8-членную ароматическую циклическую систему, имеющую атомы углерода в цикле и 1-4 гетероатома в цикле, включенные в ароматическую циклическую систему, причем каждый гетероатом независимо выбирается из азота, кислорода и серы («5-8-членный гетероарил»). В некоторых вариантах исполнения гетероарильная группа представляет собой 5-6-членную ароматическую циклическую систему, имеющую атомы углерода в цикле и 1-4 гетероатома в цикле, включенные в ароматическую циклическую систему, причем каждый гетероатом независимо выбирается из азота, кислорода и серы («5-6-членный гетероарил»). В некоторых вариантах исполнения 5-6-членный гетероарил имеет 1-3 гетероатома в цикле, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах исполнения 5-6-членный гетероарил имеет 1-2 гетероатома в цикле, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах исполнения 5-6-членный гетероарил имеет 1 гетероатом в цикле, выбранных из азота, кислорода и серы. Если не оговорено иное, гетероарильная группа в каждом случае независимо является необязательно замещенной, то есть, незамещенной («незамещенный гетероарил») или замещенной («замещенный гетероарил») с одним или более заместителями. В определенных вариантах исполнения гетероарильная группа представляет собой незамещенный 5-14-членный гетероарил. В определенных вариантах исполнения гетероарильная группа представляет собой замещенный 5-14-членный гетероарил.

[0055] Примерные 5-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, пирролил, фуранил и тиофенил. Примерные 5-членные гетероарильные группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, и изотиазолил. Примерные 5-членные гетероарильные группы, содержащие три гетероатома, включают, без ограничения, триазолил, оксадиазолил, и тиадиазолил. Примерные 5-членные гетероарильные группы, содержащие четыре гетероатома, включают, без ограничения, тетразолил. Примерные 6-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, пиридинил. Примерные 6-членные гетероарильные группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Примерные 6-членные гетероарильные группы, содержащие три или четыре гетероатома, включают, без ограничения, триазинил и тетразинил, соответственно. Примерные 7-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азепинил, оксепинил и тиепинил. Примерные 5,6-бициклические гетероарильные группы включают, без ограничения, индолил, изоиндолил, индазолил, бензотриазолил, бензотиофенил, изобензотиофенил, бензофуранил, бензоизофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензоксадиазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, бензтиадиазолил, индолизинил, и пуринил. Примерные 6,6-бициклические гетероарильные группы включают, без ограничения, нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиноксалинил, фталазинил, и хиназолинил.

[0056] Примеры показательных гетероарилов включают следующие:

в которых каждый Z выбирается из карбонила, N, NR⁶⁵, O, и S; и R⁶⁵ независимо представляет атом водорода, C₁-C₈-алкил, C₃-C₁₀-циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C₆-C₁₀-арил, и 5-10-членный гетероциклический фрагмент.

[0057] «Карбоциклил» или «карбоциклический» имеет отношение к радикалу неароматической циклической углеводородной группы, имеющей от 3 до 10 атомов углерода в цикле («C_3-10-карбоциклил»), и не содержащей гетероатомы в неароматической циклической системе. В некоторых вариантах исполнения карбоциклильная группа имеет от 3 до 8 атомов углерода в цикле («C_3-8-карбоциклил»). В некоторых вариантах исполнения карбоциклильная группа имеет от 3 до 6 атомов углерода в цикле («C_3-6-карбоциклил»). В некоторых вариантах исполнения карбоциклильная группа имеет от 3 до 6 атомов углерода в цикле («C_3-6-карбоциклил»). В некоторых вариантах исполнения карбоциклильная группа имеет от 5 до 10 атомов углерода в цикле («C_5-10-карбоциклил»). Примерные C_3-6-карбоциклильные группы включают, без ограничения, циклопропил (C₃), циклопропенил (C₃), циклобутил (C₄), циклобутенил (C₄), циклопентил (C₅), циклопентенил (C₅), циклогексил (C₆), циклогексенил (C₆), циклогексадиенил (C₆), и тому подобные. Примерные C_3-8-карбоциклильные группы включают, без ограничения, вышеупомянутые C_3-6-карбоциклильные группы, а также циклогептил (C₇), циклогептенил (C₇), циклогептадиенил (C₇), циклогептатриенил (C₇), циклооктил (C₈), циклооктенил (C₈), бицикло[2.2.1]гептил (C₇), бицикло[2.2.2]октил (C₈), и тому подобные. Примерные C_3-10-карбоциклильные группы включают, без ограничения, вышеупомянутые C_3-8-карбоциклильные группы, а также циклононил (C₉), циклононенил (C₉), циклодецил (C₁₀), циклодеценил (C₁₀), октагидро-1H-инденил (C₉), декагидронафталенил (C₁₀), спиро[4.5]децил (C₁₀), и тому подобные. Как иллюстрировано в вышеуказанных примерах, в определенных вариантах исполнения карбоциклильная группа является либо моноциклической («моноциклический карбоциклил»), или же содержит конденсированную, мостиковую или спироциклическую систему, такую как бициклическая система («бициклический карбоциклил»), и может быть насыщенной, или может быть частично ненасыщенной. «Карбоциклил» также включает циклические системы, в которых карбоциклическое кольцо, как определено выше, является конденсированным с одним или многими арильными или гетероарильными группами, причем точка присоединения находится на карбоциклическом кольце, и таких случаях число атомов углерода продолжает обозначать число атомов углерода в карбоциклической циклической системе. Если не оговорено иное, карбоциклическая группа в каждом случае независимо является необязательно замещенной, то есть, незамещенной («незамещенный карбоциклил») или замещенной («замещенный карбоциклил») с одним или многими заместителями. В определенных вариантах исполнения карбоциклильная группа представляет собой незамещенный C_3-10-карбоциклил. В определенных вариантах исполнения карбоциклильная группа представляет собой замещенный C_3-10-карбоциклил.

[0058] В некоторых вариантах исполнения «карбоциклил» представляет собой моноциклическую, насыщенную карбоциклильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода в цикле («C_3-10-циклоалкил»). В некоторых вариантах исполнения циклоалкильная группа имеет от 3 до 8 атомов углерода в цикле («C_3-8-циклоалкил»). В некоторых вариантах исполнения циклоалкильная группа имеет от 3 до 6 атомов углерода в цикле («C_3-6-циклоалкил»). В некоторых вариантах исполнения циклоалкильная группа имеет от 5 до 6 атомов углерода в цикле («C_5-6-циклоалкил»). В некоторых вариантах исполнения циклоалкильная группа имеет от 5 до 10 атомов углерода в цикле («C_5-10-циклоалкил»). Примеры C_5-6-циклоалкильных групп включают циклопентил (C₅) и циклогексил (C₆). Примеры C_3-6-циклоалкильных групп включают вышеупомянутые C_5-6-циклоалкильные группы, а также циклопропил (C₃) и циклобутил (C₄). Примеры C_3-8-циклоалкильных групп включают вышеупомянутые C_3-6-циклоалкильные группы, а также циклогептил (C₇) и циклооктил (C₈). Если не оговорено иное, циклоалкильная группа в каждом случае независимо является незамещенной («незамещенный циклоалкил») или замещенной («замещенный циклоалкил») с одним или многими заместителями. В определенных вариантах исполнения циклоалкильная группа представляет собой незамещенный C_3-10-циклоалкил. В определенных вариантах исполнения циклоалкильная группа представляет собой замещенный C_3-10-циклоалкил.

[0059] «Гетероциклил» или «гетероциклический» имеет отношение к радикалу 3-10-членной неароматической циклической системе, имеющей атомы углерода в цикле и от 1 до 4 гетероатомов в цикле, причем каждый гетероатом независимо выбирается из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния («3-10-членный гетероциклил»). В гетероциклических группах, которые содержат один или многие атомы азота, точка присоединения может быть атомом углерода или азота, насколько позволяет валентность. Гетероциклильная группа может быть либо моноциклической («моноциклический гетероциклил»), либо конденсированной, мостиковой или спироциклической системой, такой как бициклическая («бициклический гетероциклил»), и может быть насыщенной или частично ненасыщенной. Гетероциклильные бициклические кольцевые системы могут включать один или многие гетероатомы в одном или обоих циклах. «Гетероциклил» также включает циклические системы, в которых гетероциклильный цикл, как определенный выше, конденсирован с одной или более карбоциклическими группами, в которых точка присоединения находится либо на карбоциклильном, либо на гетероциклильном кольце, или циклические системы, в которых гетероциклильный цикл, как определенный выше, конденсирован с одной или более арильными или гетероарильными группами, причем точка присоединения находится на гетероциклильном кольце, и в таких случаях число членов цикла продолжает обозначать число членов цикла в гетероциклильной кольцевой системе. Если не оговорено иное, гетероциклил в каждом случае независимо является незамещенным («незамещенный гетероциклил») или замещенным («замещенный гетероциклил») с одним или многими заместителями. В определенных вариантах исполнения гетероциклильная группа представляет собой незамещенный 3-10-членный гетероциклил. В определенных вариантах исполнения гетероциклильная группа представляет собой замещенный 3-10-членный гетероциклил.

[0060] В некоторых вариантах исполнения гетероциклильная группа представляет собой 5-10-членную неароматическую циклическую систему, имеющую атомы углерода в цикле и 1-4 гетероатомов в цикле, причем каждый гетероатом независимо выбирается из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния («5-10-членный гетероциклил»). В некоторых вариантах исполнения гетероциклильная группа представляет собой 5-8-членную неароматическую циклическую систему, имеющую атомы углерода в цикле и 1-4 гетероатомов в цикле, причем каждый гетероатом независимо выбирается из азота, кислорода и серы («5-8-членный гетероциклил»). В некоторых вариантах исполнения гетероциклильная группа представляет собой 5-6-членную неароматическую циклическую систему, имеющую атомы углерода в цикле и 1-4 гетероатомов в цикле, причем каждый гетероатом независимо выбирается из азота, кислорода и серы («5-6-членный гетероциклил»). В некоторых вариантах исполнения 5-6-членный гетероциклил имеет 1-3 гетероатома в цикле, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах исполнения 5-6-членный гетероциклил имеет 1-2 гетероатома в цикле, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах исполнения 5-6-членный гетероциклил имеет один гетероатом в цикле, выбранный из азота, кислорода и серы.

[0061] Примерные 3-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азиридинил, оксиранил, тиоренил. Примерные 4-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азетидинил, оксетанил и тиетанил. Примерные 5-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидротиофенил, пирролидинил, дигидропирролил и пирролил-2,5-дион. Примеры 5-членных гетероциклильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, диоксоланил, оксасульфуранил, дисульфуранил и оксазолидин-2-он. Примерные 5-членные гетероциклильные группы, содержащие три гетероатома, включают, без ограничения, триазолинил, оксадиазолинил и тиадиазолинил. Примеры 6-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, пиперидинил, тетрагидропиранил, дигидропиридинил и тианил. Примеры 6-членных гетероциклильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, пиперазинил, морфолинил, дитианил, диоксанил. Примеры 6-членных гетероциклильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, триазинанил. Примеры 7-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азепанил, оксепанил и тиепанил. Примеры 8-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азоканил, оксеканил и тиоканил. Примеры 5-членных гетероциклильных групп, конденсированных с С₆-арильным циклом (также называемых здесь 5,6-бициклическим гетероциклическим циклом), включают, без ограничения, индолинил, изоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, бензоксазолинонил и тому подобные. Примерные 6-членные гетероциклильные группы, конденсированные с арильным циклом (также называемые здесь 6,6-бициклическим гетероциклическим циклом), включают, без ограничения, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, и тому подобные.

[0062] «Азотсодержащая гетероциклильная» группа означает 4-7-членную неароматическую циклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, например, но без ограничения, морфолин, пиперидин (например, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидин (например, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), азетидин, пирролидон, имидазолин, имидазолидинон, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин. Конкретные примеры включают азетидин, пиперидон и пиперазон.

[0063] «Гетеро» при использовании для описания соединения или группы, присутствующей в соединении, означает, что один или многие атомы углерода в соединении или группе были замещены гетероатомом азота, кислорода или серы. «Гетеро» можно применить к любой из углеводородных групп, описанных выше, таких как алкил, например, гетероалкил, циклоалкил, например, гетероциклил, арил, например, гетероарил, циклоалкенил, например, циклогетероалкенил, и тому подобных, имеющих от 1 до 5, и в частности, от 1 до 3 гетероатомов.

[0064] «Ацил» относится к радикалу -С(О)R²⁰, где R²⁰ представляет водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, как здесь определенные. «Алканоил» представляет собой ацильную группу, в которой R²⁰ представляет собой иную группу, нежели водород. Показательные ацильные группы включают, но без ограничения этим, формил (-CHO), ацетил (-C(=O)CH₃), циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил (-C(=O)Ph), бензилкарбонил (-C(=O)CH₂Ph), -C(O)-C₁-C₈-алкил, -C(O)-(CH₂)_t(C₆-C₁₀-арил), -C(O)-(CH₂)_t(5-10-членный гетероарил), -C(O)-(CH₂)_t(C₃-C₁₀-циклоалкил) и -C(O)-(CH₂)_t(4-10-членный гетероциклил), в которых t представляет целое число от 0 до 4. В определенных вариантах исполнения R²¹ представляет собой C₁-C₈-алкил, замещенный галогеном или гидроксигруппой; или C₃-C₁₀-циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C₆-C₁₀-арил, арилалкил, 5-10-членный гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых является замещен незамещенным C₁-C₄-алкилом, галогеном, незамещенной C₁-C₄-алкоксигруппой, незамещенным C₁-C₄-галогеналкилом, незамещенным C₁-C₄-гидроксиалкилом или незамещенной C₁-C₄-галогеналкоксигруппой или гидроксигруппой.

[0065] «Алкокси» относится к группе -OR²⁹, где R²⁹ представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Конкретными алкоксигруппами являются метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, н-пентоксигруппа, н-гексоксигруппа и 1,2-диметилбутоксигруппа. Конкретные алкоксигруппы представляют собой низшие алкоксигруппы, то есть, с числом атомов углерода от 1 до 6. Дополнительные конкретные алкоксигруппы имеют от 1 до 4 атомов углерода.

[0066] В определенных вариантах исполнения R²⁹ представляет собой группу, которая имеет 1 или больше заместителей, например, от 1 до 5 заместителей, и в частности, от 1 до 3 заместителей, в частности, 1 заместитель, выбранные из группы, включающей аминогруппу, замещенную аминогруппу, С₆-С₁₀-арил, арилоксигруппу, карбоксил, цианогруппу, С₃-С₁₀-циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, галоген, 5-10-членный гетероарил, гидроксил, нитрогруппу, тиоалкоксигруппу, тиоарилоксигруппу, тиол, алкил-S(O)-, арил-S(O)-, алкил-S(O)₂-, и арил-S(O)₂-. Примерные «замещенные алкоксигруппы» включают, но без ограничения этим, -O-(CH₂)_t(C₆-C₁₀-арил), -O-(CH₂)_t(5-10-членный гетероарил), -O-(CH₂)_t(C₃-C₁₀-циклоалкил) и -O-(CH₂)_t(4-10-членный гетероциклил), в которых t представляет целое число от 0 до 4, и любые присутствующие арильные, гетероарильные, циклоалкильные или гетероциклильные группы сами могут быть замещены незамещенным С₁-С₄-алкилом, галогеном, незамещенной С₁-С₄-алкоксигруппой, незамещенным С₁-С₄-галогеналкилом, незамещенным С₁-С₄-гидроксиалкилом или незамещенной С₁-С₄-галогеналкоксигруппой или гидроксигруппой. Конкретными примерными «замещенными алкоксигруппами» являются -OCF₃, -OCH₂CF₃, -OCH₂Ph, -OCH₂-циклопропил, -OCH₂CH₂OH и -OCH₂CH₂NMe₂.

[0067] «Амино» относится к радикалу -NH₂.

[0068] «Оксогруппа» подразумевает -С(=О)-.

[0069] «Замещенная аминогруппа» относится к аминогруппе формулы -N(R³⁸)₂, где R³⁸ представляет водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, или аминозащитную группу, где по меньшей мере один R³⁸ не является водородом. В определенных вариантах исполнения каждый R³⁸ выбирают независимо из атома водорода, С₁-С₈-алкила, С₃-С₈-алкенила, С₃-С₈-алкинила, С₆-С₁₀-арила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклила или С₃-С₁₀-циклоалкила; или С₁-С₈-алкила, замещенного галогеном или гидроксигруппой; С₃-С₈-алкинила, замещенного галогеном или гидроксигруппой, или -(CH₂)_t(C₆-C₁₀-арила), -(CH₂)_t(5-10-членного гетероарила), -(CH₂)_t(C₃-C₁₀-циклоалкила) или -(CH₂)_t(4-10-членного гетероциклила), в которых t представляет целое число от 0 до 8, каждый из которых замещен незамещенным C₁-C₄-алкилом, галогеном, незамещенной C₁-C₄-алкоксигруппой, незамещенным C₁-C₄-галогеналкилом, незамещенным C₁-C₄-гидроксиалкилом или незамещенной C₁-C₄-галогеналкоксигруппой или гидроксигруппой; или обе группы R³⁸ объединены с образованием алкиленовой группы.

[0070] Примерные «замещенные аминогруппы» включают, но без ограничения этим, -NR³⁹-C₁-C₈-алкил, -NR³⁹-(CH₂)_t(C₆-C₁₀-арил),- NR³⁹-(CH₂)_t(5-10-членный гетероарил), -NR³⁹-(CH₂)_t(C₃-C₁₀-циклоалкил) и -NR³⁹-(CH₂)_t(4-10-членный гетероциклил), в которых t представляет целое число от 0 до 4, например, 1 или 2, каждый R³⁹ независимо представляет Н или C₁-C₈-алкил; и любые присутствующие алкильные группы сами могут быть замещены галогеном, замещенной или незамещенной аминогруппой или гидроксигруппой; и любые присутствующие арильные, гетероарильные, циклоалкильные или гетероциклильные группы сами могут быть замещены незамещенным C₁-C₄-алкилом, галогеном, незамещенной C₁-C₄-алкоксигруппой, незамещенным C₁-C₄-галогеналкилом, незамещенным C₁-C₄-гидроксиалкилом или незамещенной C₁-C₄-галогеналкоксигруппой или гидроксигруппой. Во избежание сомнений, термин «замещенная аминогруппа» включает алкиламиногруппу, замещенную алкиламиногруппу, алкилариламиногруппу, замещенную алкилариламиногруппу, ариламиногруппу, замещенную ариламиногруппу, диалкиламиногруппу и замещенную диалкиламиногруппу, как определено ниже. Замещенная аминогруппа охватывает как монозамещенные аминогруппы, так и дизамещенные аминогруппы.

[0071] «Карбокси» подразумевает радикал -С(О)ОН.

[0072] «Циано» подразумевает радикал -CN.

[0073] «Гало» или «галоген» относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или иоду (I). В определенных вариантах исполнения галогеногруппа представляет собой либо фтор, либо хлор.

[0074] «Галоалкил» подразумевает алкильный радикал, в котором алкильная группа замещена одним или многими атомами галогенов. Типичные галоалкильные группы включают, но без ограничения этим, трифторметил, дифторметил, фторметил, хлорметил, дихлорметил, дибромэтил, трибромметил, тетрафторэтил, и тому подобные.

[0075] «Гидрокси» относится к радикалу -ОН.

[0076] «Нитро» относится к радикалу -NO₂.

[0077] «Тиокето» относится к группе =S.

[0078] Алкильная, алкенильная, алкинильная, карбоциклильная, гетероциклильная, арильная и гетероарильная группы, как здесь определено, необязательно являются замещенными (например, «замещенная» или «незамещенная» алкильная, «замещенная» или «незамещенная» алкенильная, «замещенная» или «незамещенная» алкинильная, «замещенная» или «незамещенная» карбоциклильная, «замещенная» или «незамещенная» гетероциклильная, «замещенная» или «незамещенная» арильная или «замещенная» или «незамещенная» гетероарильная группа). В целом, термин «замещенный», предшествует ли ему термин «необязательно» или нет, означает, что по меньшей мере один присутствующий водород в группе (например, у атома углерода или азота) замещен на допустимый заместитель, например, заместитель, который при замещении дает в результате стабильное соединение, например, соединение, которое спонтанно не подвергается преобразованию, такому как перегруппировка, циклизация, расщепление, или другие реакции. Если не оговорено иное, «замещенная» группа содержит заместитель в одном или более замещаемых положениях группы, и когда более чем одно положение в любой данной структуре замещено, заместитель находится или в том же или в другом положении. Термин «замещенный» рассматривается как включающий замещение всеми допустимыми заместителями органических соединений, любыми из описанных здесь заместителей, которые приводят к образованию стабильного соединения. В настоящем изобретении рассматриваются любые и все такие комбинации, которые приводят к стабильному соединению. Для целей настоящего изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь в качестве заместителей атомы водорода и/или любой подходящий заместитель, как здесь описано, которые удовлетворяют валентностям гетероатомов и приводят к образованию стабильного остатка.

[0079] Примерные заместители у атома углерода включают, но без ограничения этим, галоген, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^aa, -ON(R^bb)₂, -N(R^bb)₂, -N(R^bb)₃⁺X-, -N(OR^cc)R^bb, -SH, -SR^aa, -SSR^cc, -C(=O)R^aa, -CO₂H, -CHO, -C(OR^cc)₂, -CO₂R^aa, -OC(=O)R^aa, -OCO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -OC(=O)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=O)R^aa, -NR^bbCO₂R^aa, -NR^bbC(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -OC(=NR^bb)R^aa, -OC(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -OC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -C(=O)NR^bbSO₂R^aa, -NR^bbSO₂R^aa, -SO₂N(R^bb)₂, -SO₂R^aa, -SO₂OR^aa, -OSO₂R^aa, -S(=O)R^aa, -OS(=O)R^aa, -Si(R^aa)₃, -OSi(R^aa)₃, -C(=S)N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=S)SR^aa, -SC(=S)SR^aa, -SC(=O)SR^aa, -OC(=O)SR^aa, -SC(=O)OR^aa, -SC(=O)R^aa, -P(=O)₂R^aa, -OP(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)₂N(R^bb)₂, -OP(=O)₂N(R^bb)₂, -P(=O)(NR^bb)₂, -OP(=O)(NR^bb)₂, -NR^bbP(=O)(OR^cc)₂, -NR^bbP(=O)(NR^bb)₂, -P(R^cc)₂, -P(R^cc)₃, -OP(R^cc)₂, -OP(R^cc)₃, -B(R^aa)₂, -B(OR^cc)₂, -BR^aa(OR^cc), C_1-10-алкил, C_1-10-галогеналкил, C_2-10-алкенил, C_2-10-алкинил, C_3-10-карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, C_6-14-арил и 5-14-членный гетероарил, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 R^dd-группами; или два геминальных атома водорода на атоме углерода замещены группой =О, =S, =NN(R^bb)₂, =NNR^bbC(=O)R^aa, =NNR^bbC(=O)OR^aa, =NNR^bbS(=O)₂R^aa, =NR^bb, или =NOR^cc;

[0080] R^aa в каждом случае независимо выбран из C_1-10-алкила, C_1-10-галогеналкила, C_2-10-алкенила, C_2-10-алкинила, C_3-10-карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, C_6-14-арила и 5-14-членного гетероарила, или две R^aa-группы объединены с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 R^dd-группами;

[0081] R^bb в каждом случае независимо выбран из атома водорода, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)₂N(R^cc)₂, -P(=O)(NR^cc)₂, C_1-10-алкила, C_1-10-галогеналкила, C_2-10-алкенила, C_2-10-алкинила, C_3-10-карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, C_6-14-арила и 5-14-членного гетероарила, или две R^bb-группы объединены с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 R^dd-группами;

[0082] R^cc в каждом случае независимо выбран из атома водорода, C_1-10-алкила, C_1-10-галогеналкила, C_2-10-алкенила, C_2-10-алкинила, C_3-10-карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, C_6-14-арила и 5-14-членного гетероарила, или две R^cc-группы объединены с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 R^dd-группами;

[0083] R^dd в каждом случае независимо выбран из галогена, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^ee, -ON(R^ff)₂, -N(R^ff)₂, -N(R^ff)₃⁺X-, -N(OR^ee)R^ff, -SH, -SR^ee, -SSR^ee, -C(=O)R^ee, -CO₂H, -CO₂R^ee, -OC(=O)R^ee, -OCO₂R^ee, -C(=O)N(R^ff)₂, -OC(=O)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=O)R^ee, -NR^ffCO₂R^ee, -NR^ffC(=O)N(R^ff)₂, -C(=NR^ff)OR^ee, -OC(=NR^ff)R^ee, -OC(=NR^ff)OR^ee, -C(=NR^ff)N(R^ff)₂, -OC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffSO₂R^ee, -SO₂N(R^ff)₂, -SO₂R^ee, -SO₂OR^ee, -OSO₂R^ee, -S(=O)R^ee, -Si(R^ee)₃, -OSi(R^ee)₃, -C(=S)N(R^ff)₂, -C(=O)SR^ee, -C(=S)SR^ee, -SC(=S)SR^ee, -P(=O)₂R^ee, -P(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(OR^ee)₂, C_1-6-алкила, C_1-6-галогеналкила, C_2-6-алкенила, C_2-6-алкинила, C_3-10-карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, C_6-10-арила, 5-10-членного гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 R^gg-группами, два геминальных R^dd-заместителя могут быть объединены с образованием =О или =S;

[0084] R^ee в каждом случае независимо выбран из C_1-6-алкила, C_1-6-галогеналкила, C_2-6-алкенила, C_2-6-алкинила, C_3-10-карбоциклила, C_6-10-арила, 3-10-членного гетероциклила и 3-10-членного гетероарила, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 R^gg-группами;

[0085] R^ff в каждом случае независимо выбран из атома водорода, C_1-6-алкила, C_1-6-галогеналкила, C_2-6-алкенила, C_2-6-алкинила, C_3-10-карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, C_6-10-арила и 5-10-членного гетероарила, или две R^ff-группы присоединены с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 R^gg-группами; и

[0086] R^gg в каждом случае независимо представляет галоген, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OC_1-6-алкил, -ON(C_1-6-алкил)₂, -N(C_1-6-алкил)₂, -N(C_1-6-алкил)₃⁺X-, -NH(C_1-6-алкил)₂⁺X-, -NH₂(C_1-6-алкил)⁺X-, -NH₃⁺X-, -N(OC_1-6-алкил)(C_1-6-алкил), -N(OH)(C_1-6-алкил), -NH(OH), -SH, -SC_1-6-алкил, -SS(C_1-6-алкил), -C(=O)(C_1-6-алкил), -CO₂H, -CO₂(C_1-6-алкил), -OC(=O)(C_1-6-алкил), -OCO₂(C_1-6-алкил), -C(=O)NH₂, -C(=O)N(C_1-6-алкил)₂, -OC(=O)NH(C_1-6-алкил), -NHC(=O)(C_1-6-алкил), -N(C_1-6-алкил)C(=O)(C_1-6-алкил), -NHCO₂(C_1-6-алкил), -NHC(=O)N(C_1-6-алкил)₂, -NHC(=O)NH(C_1-6-алкил), -NHC(=O)NH₂, -C(=NH)O(C_1-6-алкил),-OC(=NH)(C_1-6-алкил), -OC(=NH)OC_1-6-алкил, -C(=NH)N(C_1-6-алкил)₂, -C(=NH)NH(C₁-₆-алкил), -C(=NH)NH₂, -OC(=NH)N(C_1-6-алкил)₂, -OC(NH)NH(C_1-6-алкил), -OC(NH)NH₂, -NHC(NH)N(C_1-6-алкил)₂, -NHC(=NH)NH₂, -NHSO₂(C_1-6-алкил), -SO₂N(C_1-6-алкил)₂, -SO₂NH(C_1-6-алкил), -SO₂NH₂, -SO₂C_1-6-алкил, -SO₂OC_1-6-алкил, -OSO₂C_1-6-алкил, -SOC_1-6-алкил, -Si(C_1-6-алкил)₃, -OSi(C_1-6-алкил)₃ -C(=S)N(C_1-6-алкил)₂, C(=S)NH(C_1-6-алкил), C(=S)NH₂, -C(=O)S(C_1-6-алкил), -C(=S)SC_1-6-алкил, -SC(=S)SC_1-6-алкил, -P(=O)₂(C_1-6-алкил), -P(=O)(C_1-6-алкил)₂, -OP(=O)(C_1-6-алкил)₂, -OP(=O)(OC_1-6-алкил)₂, C_1-6-алкил, C_1-6-галогеналкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-карбоциклил, C_6-10-арил, 3-10-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил; или два геминальных R^gg-заместителя могут быть объединены с образованием =О или =S; причем X^- представляет противоион.

[0087] «Противоион» или «анионный противоион» представляет собой отрицательно заряженную группу, связанную с катионной четвертичной аминогруппой для того, чтобы поддерживать электронейтральность. Примерные противоионы включают галогенид-ионы (например, F^-, Cl^-, Br^-, I^-), NO₃^-, ClO₄^-, ОH^-, H₂PO₄^-, HSO₄^-, сульфонатные ионы (например, метансульфонат, трифторметансульфонат, пара-толуолсульфонат, бензолсульфонат, 10-камфорсульфонат, нафталин-2-сульфонат, 5-сульфонат нафталин-1-сульфоновой кислоты, 2-сульфонат этан-1-сульфоновой кислоты, и тому подобные), и карбоксилатные ионы (например, ацетат, этаноат, пропаноат, бензоат, глицерат, лактат, тартрат, гликолят и тому подобные).

[0088] Эти и другие примерные заместители более подробно описываются в разделе «Подробное Описание» и в Пунктах Формулы изобретения. Изобретение никоим образом не предполагается быть ограниченным вышеуказанным примерным списком заместителей.

Другие определения

[0089] Как используемый здесь, термин «модулирование» относится к ингибированию или потенцированию функции ГАМК-рецептора. «Модулятор» (например, модулирующее соединение) может представлять собой, например, агонист, частичный агонист, антагонист или частичный антагонист ГАМК-рецептора.

[0090] «Фармацевтически приемлемый» означает одобренный или одобряемый регулирующим агентством федерального правительства или штата или соответствующим агентством в странах, отличных от Соединенных Штатов Америки, или такой, который перечислен в Фармакопее США или других общепризнанных фармакопеях для применения у животных, и более конкретно, у людей.

[0091] «Фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения согласно изобретению, которая является фармацевтически приемлемой, и которая обладает желательной фармакологической активностью исходного соединения. В частности, такие соли являются нетоксичными, и могут представлять собой соли присоединения неорганической или органической кислоты и соли присоединения основания. Более конкретно, такие соли включают: (1) соли присоединения кислоты, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, и тому подобные; или образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2,2,2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и тому подобные; или (2) соли, образованные, когда протон кислоты, присутствующий в исходном соединении, также замещен ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или координирован с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин, и тому подобными. Кроме того, соли включают, только в качестве примера, натрий, калий, кальций, магний, аммоний, тетраалкиламмоний и тому подобные; и когда соединение содержит оснóвную функциональность, соли нетоксичных органических или неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат, и тому подобные. Термин «фармацевтически приемлемый катион» относится к приемлемому катионному противоиону кислотной функциональной группы. Примерами таких катионов являются катионы натрия, калия, кальция, магния, аммония, тетраалкиламмония, и тому подобные. Смотри, например, работу авторов Berge, и др., J. Pharm. Sci., (1977) том 66 (№1): стр. 1-79.

[0092] Термин «пролекарство» предполагается включающим терапевтически неактивные соединения, которые в физиологических условиях преобразуются в терапевтически активные агенты согласно настоящему изобретению. Одним способом получения пролекарства является подбор некоторых фрагментов, которые гидролизуются или расщепляются в целевом in vitro месте под действием физиологических условий с высвобождением желательной молекулы, которая затем проявляет свой терапевтический эффект. В определенных вариантах исполнения пролекарство преобразуется в результате ферментативной активности субъекта.

[0093] В альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение представляет пролекарства соединения Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I, или III-II), причем пролекарство включает отщепляемый фрагмент на C3-гидроксигруппе, как изображено в соединении Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I, или III-II). «Таутомеры» относятся к соединениям, которые представляют собой взаимопревращающиеся формы структуры конкретного соединения, и которые изменяются при перемещении атомов водорода и электронов. Таким образом, две структуры могут находиться в равновесии через движение π-электронов и атома (обычно H). Например, енолы и кетоны являются таутомерами, так как они быстро переходят друг в друга в присутствии кислоты или основания. Еще одним примером таутомерии являются аци- и нитро-формы фенилнитрометана, которые аналогичным образом образуются в присутствии кислоты или основания. Таутомерные формы могут иметь значение для достижения оптимальной химической реакционной способности и биологической активности обсуждаемого соединения.

[0094] «Субъект», которому предполагается введение, включает, но без ограничения этим, людей (то есть, мужского или женского пола любой возрастной группы, например, педиатрический субъект (например, младенцы, дети, подростки) или взрослый субъект (например, молодые взрослые, взрослые среднего возраста или взрослые старшего возраста)), и/или животных, не являющихся людьми, например, млекопитающих, таких как приматы (например, яванский макак, макак-резус), крупный рогатый скот, свиньи, лошади, овцы, козы, грызуны, кошки и/или собаки. В определенных вариантах исполнения субъектом является человек. В определенных вариантах исполнения субъект представляет собой не являющееся человеком животное.

[0095] В определенных вариантах исполнения заместитель, присутствующий на атоме кислорода, представляет собой защитную группу для кислорода (также называемую гидроксилзащитной группой). Защитные группы для кислорода включают, но без ограничения этим, -R^aa, -N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=O)R^aa, -CO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -S(=O)R^aa, -SO₂R^aa, -Si(R^aa)_3, -P(R^cc)₂, -P(R^cc)₃, -P(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)₂N(R^bb)₂ и -P(=O)(NR^bb)₂, где R^aa, R^bb и R^cc являются такими, как здесь определено. Защитные группы для кислорода являются общеизвестными в технологии, и включают такие, какие подробно описаны в издании Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene и P.G.M. Wuts, 3-е издание, издательство John Wiley & Sons, 1999, включенном здесь ссылкой.

[0096] Примерные защитные группы для кислорода включают, но не ограничиваются этим, метил, метоксилметил (MOM), 2-метоксиэтоксиметил (MEM), бензил (Bn), триизопропилсилил (TIPS), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилметоксифенилсилил (TBMPS), метансульфонат (мезилат) и тозилат (Ts).

[0097] В определенных вариантах исполнения заместитель, присутствующий на атоме серы, представляет собой защитную группу для серы (также называемую тиолзащитной группой). Защитные группы для серы включают, но не ограничиваются этим, -R^aa, -N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=O)R^aa, -CO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -S(=O)R^aa, -SO₂R^aa, -Si(R^aa)_3, -P(R^cc)₂, -P(R^cc)₃, -P(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)₂N(R^bb)₂ и -P(=O)(NR^bb)₂, в которых R^aa, R^bb и R^cc являются такими, как здесь определено. Защитные группы для серы являются общеизвестными в технологии, и включают такие, какие подробно описаны в издании Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene и P.G.M. Wuts, 3-е издание, издательство John Wiley & Sons, 1999, включенном здесь ссылкой.

[0098] В определенных вариантах исполнения заместитель, присутствующий на атоме азота, представляет собой аминозащитную группу (также называемую здесь азотзащитной группой). Аминозащитные группы включают, но не ограничиваются этим, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -C(=O)R^aa, -C(=O)OR^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -S(=O)₂R^aa, -C(=NR^cc)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, C_1-10-алкил, C_2-10-алкенил, C_2-10-алкинил, C_3-10-карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, C_6-14-арил и 5-14-членные гетероарильные группы, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 R^dd-группами, и где R^aa, R^bb, R^cc и R^dd являются такими, как здесь определено. Аминозащитные группы являются общеизвестными в технологии, и включают такие, какие подробно описаны в издании Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene и P.G.M. Wuts, 3-е издание, издательство John Wiley & Sons, 1999, включенном здесь ссылкой.

[0099] Примерные аминозащитные группы включают, но без ограничения этим, амидные группы (например, -C(=O)R^aa), которые включают, но без ограничения этим, формамид и ацетамид; карбаматные группы (например, -C(=O)OR^aa), которые включают, но без ограничения этим, 9-флуоренилметилкарбамат (Fmoc), трет-бутилкарбамат (BOC) и бензилкарбамат (Cbz); сульфонамидные группы (например, -S(=O)₂R^aa), которые включают, но без ограничения этим, p-толуолсульфонамид (Ts), метансульфонамид (Ms) и N-[2-(триметилсилил)этокси]метиламин (SEM).

[0100] Заболевание, расстройство и состояние используются здесь как взаимозаменяемые.

[0101] Как применяемые здесь, и если не оговаривается иное, термины «лечить», «обработка» и «лечение» рассматривают действие, которое происходит в то время, как субъект страдает от указанного заболевания, расстройства или состояния, которое уменьшает тяжесть заболевания, расстройства или состояния, или задерживает или замедляет прогрессирование заболевания, расстройства или состояния. Как правило, «эффективное количество» соединения означает количество, достаточное для достижения желаемого биологического отклика, например, для лечения связанного с ЦНС расстройства, является достаточным, чтобы вызвать анестезию или успокоение. Как будет понятно специалистам с обычной квалификацией в этой области технологии, эффективное количество соединения согласно изобретению может изменяться в зависимости от таких факторов, как желательный биологический конечный результат, фармакокинетика соединения, подлежащее лечению заболевание, способ введения, и возраст, вес, здоровье и состояние субъекта.

[0102] Как применяемое здесь, и если не оговорено иное, «терапевтически эффективное количество» соединения представляет собой количество, достаточное для обеспечения терапевтического эффекта при лечении заболевания, расстройства или состояния, или для задержки или минимизации одного или более симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или состоянием. Терапевтически эффективное количество соединения означает количество терапевтического агента, одного или в комбинации с другими видами терапии, которое обеспечивает терапевтический эффект при лечении заболевания, расстройства или состояния. Термин «терапевтически эффективное количество» может включать количество, которое улучшает общую терапию, снижает или позволяет избежать симптомов или причин заболевания или состояния, или повышает терапевтическую эффективность другого терапевтического агента.

[0103] В альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение рассматривает введение соединений, или фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтически приемлемой композиции его согласно настоящему изобретению, для профилактики, прежде чем субъект начнет страдать от указанных заболевания, расстройства или состояния. Как применяемое здесь, и если не оговорено иное, «профилактически эффективное количество» соединения представляет собой количество, достаточное для предотвращения заболевания, расстройства или состояния, или одного или более симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или состоянием, или для предотвращения его рецидива. Профилактически эффективное количество соединения означает количество терапевтического агента, одного или в комбинации с другими агентами, которое обеспечивает профилактический эффект в предотвращении заболевания, расстройства или состояния. Термин «профилактически эффективное количество» может охватывать количество, которое улучшает общую профилактику или усиливает профилактическую эффективность другого профилактического агента.

[0104] Как применяемый здесь, «эпизодический режим дозирования» представляет собой режим дозирования, в котором соединение Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I, или III-II) или композиции, включающей соединение Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I, или III-II), вводят субъекту в течение ограниченного периода времени в ответ на диагностирование заболевания или его симптома, например, диагноза или симптома депрессии, эпизода большого депрессивного расстройства, биполярной депрессии, беспокойства, или послеродовой депрессии. В некоторых вариантах исполнения большое депрессивное расстройство является умеренным большим депрессивным расстройством. В некоторых вариантах исполнения большое депрессивное расстройство является тяжелым большим депрессивным расстройством. В некоторых вариантах исполнения соединение составляют как индивидуальные дозировки, причем каждая доза включает соединение Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I, или III-II) и один или многие фармацевтически приемлемые эксципиенты. В некоторых вариантах исполнения эпизодический режим дозирования имеет продолжительность многих недель, например, около 8 недель. В отличие от хронического введения, как здесь определенного, эпизодическое дозирование соединения проводится на протяжении ограниченного периода времени, например, от около 2 недель до около 8 недель, в ответ на диагностирование заболевания, например, депрессии, или его симптома. В некоторых вариантах исполнения эпизодическое дозирование проводится один раз в день в течение многих недель, например, от около 2 недель до около 6 недель. В одном варианте исполнения эпизодическое дозирование имеет двухнедельную продолжительность. В некоторых вариантах исполнения субъекту прописывают более чем одно эпизодическое дозирование, например, два или более эпизодических дозирования на протяжении жизни субъекта.

Соединения

[0105] Должно быть понятно, что в описываемых здесь формулах могут упоминаться конкретные атомы углерода, такие как С17, С3, С10, и т.д. Эти ссылки основываются на положении атомов углерода согласно номенклатуре стероидов, известной и применяемой в промышленности, как показано ниже:

Например, С17 относится к атому углерода в положении 17, и С3 подразумевает атом углерода в положении 3.

[0106] Как здесь описывается, в одном аспекте настоящее изобретение представляет соединения Формулы (I-X):

или фармацевтически приемлемые соли их,

в которых: p составляет 0, 1 или 2; R¹⁹ представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил; R¹ представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -SR^X1, -N(R^X1)₂,-OC(=O)R^X1, -OC(=O)OR^X1, -OC(=O)SR^X1, -OC(=O)N(R^X1)₂, -SC(=O)R^X2, -SC(=O)OR^X1, -SC(=O)SR^X1, -SC(=O)N(R^X1)₂,-NHC(=O)R^X1, -NHC(=O)OR^X1, -NHC(=O)SR^X1, -NHC(=O)N(R^X1)₂, -OS(=O)₂R^X2, -OS(=O)₂OR^X1, -S-S(=O)₂R^X2, -S-S(=O)₂OR^X1, -S(=O)R^X2, -SO₂R^X2, или -S(=O)₂OR^X1, причем R^X1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две R^X1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; и R^X2, в каждом случае независимо, представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; R^3a представляет замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкинил, или замещенный или незамещенный C_3-6-карбоциклил; R^2a представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкинил, или замещенный или незамещенный C_3-6-карбоциклил, или -OR^A2, причем R^A2 представляет атом водорода или замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкинил, или замещенный или незамещенный C_3-6-карбоциклил; R^11a представляет атом водорода или -OR^A3, причем R^A3 представляет атом водорода или замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкинил, или замещенный или незамещенный C_3-6-карбоциклил, и R^11b представляет атом водорода; или R^11a и R^11b объединены с образованием оксогруппы (=O); и R^6a и R^6b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, или галоген.

[0107] Должно быть понятно, что стереохимическая конфигурация при С17 могла бы быть изображена любым из следующих, но эквивалентных путей:

[0108] В определенных вариантах исполнения R¹⁹ представляет атом водорода в соединении Формулы (I-X); в определенных вариантах исполнения R¹⁹ представляет метил в соединении Формулы (I-X).

[0109] В определенных вариантах исполнения R¹ представляет замещенный или незамещенный алкил в соединении Формулы (I-X).

[0110] В определенных вариантах исполнения R¹ представляет замещенный или незамещенный гетероарил в соединении Формулы (I-X).

[0111] В определенных вариантах исполнения R¹ представляет замещенный или незамещенный гетероарил, причем гетероарил содержит по меньшей мере один атом азота в соединении Формулы (I-X).

[0112] В определенных вариантах исполнения R¹ представляет замещенный или незамещенный гетероарил, причем гетероарил является бициклическим в соединении Формулы (I-X).

[0113] В одном аспекте настоящее изобретение представляет соединения незамещенного в положении 19 C3,3-дизамещенного C21-пиразолильного производного Формулы (I-I):

и фармацевтически приемлемую соль его, причем: R^3a представляет замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкинил, или замещенный или незамещенный C_3-6-карбоциклил; R^2a представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкинил, или замещенный или незамещенный C_3-6-карбоциклил, или -OR^A2, причем R^A2 представляет атом водорода или замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкинил, или замещенный или незамещенный C_3-6-карбоциклил; R^11a представляет атом водорода или -OR^A3, причем R^A3 представляет атом водорода или замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкинил, или замещенный или незамещенный C_3-6-карбоциклил, и R^11b представляет атом водорода; или R^11a и R^11b объединены с образованием оксогруппы (=O); R^6a и R^6b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, или галоген; R^m, Rⁿ, и R^x, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, галоген, -NO₂, -CN, -OR^GA, -N(R^GA)₂, -C(=O)R^GA, -C(=O)OR^GA, -OC(=O)R^GA, -OC(=O)OR^GA, -C(=O)N(R^GA)₂, -N(R^GA)C(=O)R^GA, -OC(=O)N(R^GA)₂, -N(R^GA)C(=O)OR^GA, -N(R^GA)C(=O)N(R^GA)_2, -SR^GA, -S(O)R^GA, например,-S(=O)R^GA, -S(=O)₂R^GA, -S(=O)₂OR^GA, -OS(=O)₂R^GA, -S(=O)₂N(R^GA)₂, -N(R^GA)S(=O)₂R^GA, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкинил, или замещенный или незамещенный C_3-6-карбоциклил, или замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил; и R^GA в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкинил, или замещенный или незамещенный C_3-6-карбоциклил, или замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота; или две R^GA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла.

[0114] В определенных вариантах исполнения R^3a в незамещенном в положении 19 C3,3-дизамещенном C21-пиразолильном производном Формулы (I-I) представляет C_1-6-алкил, необязательно замещенный алкоксигруппой или одним-двумя атомами галогена (например, фтора), или по меньшей мере один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет галоген (например, -F, -Cl, -Br), -NO₂, -CN, -OR^GA, -N(R^GA)₂, -C(=O)R^GA, -C(=O)OR^GA, -SR^GA, -S(=O) R^GA, -S(=O)₂R^GA, -S(=O)₂OR^GA, -OS(=O)₂R^GA, -S(=O)₂N(R^GA)₂, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, (например, -CH₃, -CH₂CH₃, галоалкил, например, -CF₃), причем R^GA представляет замещенный или незамещенный C_1-2-алкил.

[0115] На основе приведенного выше описания понятно, что стероиды Формулы (I-I) включают 3,3-дизамещенные незамещенные в положении 19 соединения, в которых А/В-циклическая система соединения имеет цис-конфигурацию (как представлено в Формуле (I-I-A), в которых А/В-циклическая система соединения имеет транс-конфигурацию (как представлено в Формуле (I-I-B):

и фармацевтически приемлемые соли их.

Формула ( I-X ) или Формула ( I-I ): группа R ^3а

[0116] Как в общих чертах определено здесь, R^3a представляет замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкинил, или замещенный или незамещенный C_3-6-карбоциклил.

[0117] В определенных вариантах исполнения R^3a представляет замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-2-алкил, замещенный или незамещенный C_2-3-алкил, замещенный или незамещенный C_3-4-алкил, замещенный или незамещенный C_4-5-алкил, или замещенный или незамещенный C_5-6-алкил. Примерные R^3a как C_1-6-алкильные группы включают, но без ограничения этим, замещенный или незамещенный метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄), н-пентил (C₅), 3-пентил (C₅), амил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутил (C₅), третичный амил (C₅), н-гексил (C₆), C_1-6-алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, или более атомами фтора (например, -CF₃, -CH₂F, -CHF₂, дифторэтил, и 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил), C_1-6-алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, или более атомами хлора (например, -CH₂Cl, -CHCl₂), и C_1-6-алкил, замещенный алкоксигруппами (например, -CH₂OCH₃ и -CH₂OCH₂CH₃). В определенных вариантах исполнения R^3a представляет замещенный C_1-6-алкил, например, R^3a представляет галоалкил, алкоксиалкил, или аминоалкил. В определенных вариантах исполнения R^3a представляет Me, Et, n-Pr, n-Bu, i-Bu, фторметил, хлорметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, дифторэтил, 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил, метоксиметил, метоксиэтил или этоксиметил.

[0118] В определенных вариантах исполнения R^3a представляет незамещенный C_1-3-алкил, например, R^3a представляет -CH₃, -CH₂CH₃, или -CH₂CH₂CH₃.

[0119] В определенных вариантах исполнения R^3a представляет C_1-6-алкил, замещенный одним или более атомами фтора; например, R^3a представляет -CH₂F, -CHF₂, или -CF₃. В определенных вариантах исполнения R^3a представляет C_1-6-алкил, замещенный одним или двумя атомами фтора; например, R^3a представляет -CH₂F или -CHF₂.

[0120] В определенных вариантах исполнения R^3a представляет C_1-6-алкил, замещенный одной или более -OR^A1-группами, причем R^A1 представляет атом водорода или замещенный или незамещенный алкил. В определенных вариантах исполнения R^3a представляет -CH₂OR^A1, например, в котором R^A1 представляет атом водорода, -CH₃, -CH₂CH₃, или -CH₂CH₂CH₃, например, для образования группы R^3a с формулой -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂CH₃, или -CH₂OCH₂CH₂CH₃.

[0121] В определенных вариантах исполнения R^3a представляет замещенный или незамещенный C_2-6-алкенил, например, замещенный или незамещенный C_2-3-алкенил, замещенный или незамещенный C_3-4-алкенил, замещенный или незамещенный C_4-5-алкенил, или замещенный или незамещенный C_5-6-алкенил. В определенных вариантах исполнения R^3a представляет этенил (C₂), пропенил (C₃), или бутенил (C₄), замещенный или незамещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галоалкила, алкоксиалкила или гидроксила. В определенных вариантах исполнения R^3a представляет этенил, пропенил или бутенил, замещенный или незамещенный алкилом, галогеном, галоалкилом, алкоксиалкилом или гидроксилом. В определенных вариантах исполнения R^3a представляет этенил.

[0122] В определенных вариантах исполнения R^3a представляет замещенный или незамещенный C_2-6-алкинил, например, замещенный или незамещенный C_2-3-алкинил, замещенный или незамещенный C_3-4-алкинил, замещенный или незамещенный C_4-5-алкинил, или замещенный или незамещенный C_5-6-алкинил. В определенных вариантах исполнения R^3a представляет этинил, пропинил или бутинил, замещенный или незамещенный алкилом, галогеном, галоалкилом (например, CF₃), алкоксиалкилом, циклоалкилом (например, циклопропилом или циклобутилом), или гидроксилом. В определенных вариантах исполнения R^3a выбирают из группы, состоящей из трифторэтинила, циклопропилэтинила, циклобутилэтинила, и пропинила, фторпропинила и хлорэтинила. В определенных вариантах исполнения R^3a представляет этинил (C₂), пропинил (C₃) или бутинил (C₄), замещенный или незамещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклила, и замещенного или незамещенного гетероциклила. В определенных вариантах исполнения R^3a представляет этинил (C₂), пропинил (C₃) или бутинил (C₄), замещенный фенилом. В определенных вариантах исполнения фенильный заместитель дополнительно замещен одним или многими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, трифторалкила, алкоксигруппы, ацила, аминогруппы или амидной группы. В определенных вариантах исполнения R^3a представляет этинил (C₂), пропинил (C₃) или бутинил (C₄), замещенный замещенным или незамещенным пирролилом, имидазолилом, пиразолилом, оксазолилом, тиазолилом, изоксазолилом, 1,2,3-триазолилом, 1,2,4-триазолилом, оксадиазолилом, тиадиазолилом или тетразолилом.

[0123] В определенных вариантах исполнения R^3a представляет этинил, пропинил или бутинил, незамещенный или замещенный алкилом, галогеном, галоалкилом, алкоксиалкилом или гидроксилом. В определенных вариантах исполнения R^3a представляет этинил или пропинил, замещенный или незамещенный арилом. В определенных вариантах исполнения R^3a представляет этинил или пропинил, замещенный фенилом, незамещенным или замещенным атомом галогена, алкилом, алкоксигруппой, галоалкилом, тригалоалкилом или ацилом. В определенных вариантах исполнения R^3a представляет этинил или пропинил, замещенный незамещенным или замещенным карбоциклилом. В определенных вариантах исполнения R^11a представляет этинил или пропинил, замещенный фенилом, незамещенным или замещенным циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом. В определенных вариантах исполнения R^3a представляет этинил или пропинил, замещенный незамещенным или замещенным гетероарилом. В определенных вариантах исполнения R^3a представляет этинил или пропинил, замещенный незамещенным или замещенным пиридинилом или пиримидинилом. В определенных вариантах исполнения R^3a представляет этинил или пропинил, замещенный незамещенным или замещенным пирролилом, имидазолилом, пиразолилом, оксазолилом, тиазолилом, изоксазолилом, 1,2,3-триазолилом, 1,2,4-триазолилом, оксадиазолилом, тиадиазолилом, тетразолилом. В определенных вариантах исполнения R^3a представляет этинил или пропинил, замещенный незамещенным или замещенным гетероциклилом. В определенных вариантах исполнения R^3a представляет этинил или пропинил, замещенный незамещенным или замещенным пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом или морфолинилом. В определенных вариантах исполнения R^3a представляет пропинил или бутинил, замещенный гидроксильной или алкаксильной группой. В определенных вариантах исполнения R^3a представляет пропинил или бутинил, замещенный метоксильной или этоксильной группой. В определенных вариантах исполнения R^3a представляет этинил или пропинил, замещенный атомом хлора. В определенных вариантах исполнения R^3a представляет этинил или пропинил, замещенный трифторметилом.

[0124] В определенных вариантах исполнения R^3a представляет замещенный или незамещенный C_3-6-карбоциклил, например, замещенный или незамещенный C_3-4-карбоциклил, замещенный или незамещенный C_4-5-карбоциклил или замещенный или незамещенный C_5-6-карбоциклил. В определенных вариантах исполнения R^3a представляет замещенный или незамещенный циклопропил или замещенный или незамещенный циклобутил.

Формула (I-X) или Формула (I-1) группы R^2a, R^11a, R^11b, R^6a, и R^6b

[0125] Как в общих чертах определено здесь, R^2a представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6-карбоциклил, или -OR^A2, причем R^A2 представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6-карбоциклил.

[0126] В определенных вариантах исполнения R^2a представляет атом водорода. В определенных вариантах исполнения R^2a представляет атом галогена, например, фтора, хлора, брома или иода. В определенных вариантах исполнения R^2a представляет фтор или хлор. В определенных вариантах исполнения R^2a представляет замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-2-алкил, замещенный или незамещенный C_2-3-алкил, замещенный или незамещенный C_3-4-алкил, замещенный или незамещенный C_4-5-алкил, или замещенный или незамещенный C_5-6-алкил. Например, в некоторых вариантах исполнения R^2a представляет C_1-6-алкил, необязательно замещенный атомом галогена (например, брома, хлора, фтора (то есть, с образованием группы R^2a с формулой -CH₂F, -CHF₂, -CF₃)) или -OR^A2. В определенных вариантах исполнения R^A2 представляет -CH₃, -CH₂CH₃, или -CH₂CH₂CH₃, то есть, с образованием группы R^2a с формулой -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, или -OCH₂CH₂CH₃. В определенных вариантах исполнения R^2a представляет замещенный или незамещенный C_2-6-алкенил. В определенных вариантах исполнения R^2a представляет замещенный или незамещенный C_2-6-алкинил, например, замещенный или незамещенный C_2-3-алкинил, замещенный или незамещенный C_3-4-алкинил, замещенный или незамещенный C_4-5-алкинил, или замещенный или незамещенный C_5-6-алкинил. В определенных вариантах исполнения R^2a представляет замещенный или незамещенный C_3-6-карбоциклил, например, замещенный или незамещенный C_3-4-карбоциклил, замещенный или незамещенный C_4-5-карбоциклил, или замещенный или незамещенный C_5-6-карбоциклил. В определенных вариантах исполнения R^2a представляет замещенный или незамещенный циклопропил или замещенный или незамещенный циклобутил. В определенных вариантах исполнения R^2a представляет -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, или замещенный или незамещенный циклопропил. В определенных вариантах исполнения R^2a представляет -OR^A2. В определенных вариантах исполнения R^A2 представляет атом водорода. В определенных вариантах исполнения R^A2 представляет замещенный или незамещенный алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, замещенный или незамещенный C_1-2-алкил, замещенный или незамещенный C_2-3-алкил, замещенный или незамещенный C_3-4-алкил, замещенный или незамещенный C_4-5-алкил, или замещенный или незамещенный C_5-6-алкил. В определенных вариантах исполнения R^A2 представляет атом водорода, -CH₃, -CH₂CH₃, или -CH₂CH₂CH₃, то есть, с образованием группы R^2a с формулой -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, или -OCH₂CH₂CH₃. В определенных вариантах исполнения R^2a представляет неводородный заместитель в альфа-конфигурации. В определенных вариантах исполнения R^2a представляет неводородный заместитель в бета-конфигурации.

[0127] Как в общих чертах определено здесь, R^11a представляет атом водорода или -OR^A3, причем R^A3 представляет атом водорода или замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6-карбоциклил, и R^11b представляет атом водорода; или R^11a и R^11b объединены с образованием оксогруппы (=O).

[0128] В определенных вариантах исполнения оба R^11a и R^11b представляют атом водорода.

[0129] В определенных вариантах исполнения R^11a и R^11b объединены с образованием оксогруппы (=O).

[0130] В определенных вариантах исполнения R^11a представляет -OR^A3, и R^11b представляет атом водорода. В определенных вариантах исполнения, в которых R^11a представляет -OR^A3, R^11a находится в альфа- или бета-конфигурации. В определенных вариантах исполнения, в которых R^11a представляет -OR^A3, R^11a находится в альфа-конфигурации. В определенных вариантах исполнения, в которых R^11a представляет -OR^A3, R^11a находится в бета-конфигурации. В определенных вариантах исполнения, R^A3 представляет атом водорода. В определенных вариантах исполнения R^A3 представляет замещенный или незамещенный C_1-6-алкил,, например, замещенный или незамещенный C_1-2-алкил, замещенный или незамещенный C_2-3-алкил, замещенный или незамещенный C_3-4-алкил, замещенный или незамещенный C_4-5-алкил, или замещенный или незамещенный C_5-6-алкил. В определенных вариантах исполнения R^A3 представляет атом водорода, -CH₃, -CH₂CH₃, или -CH₂CH₂CH₃, то есть, для образования группы R^11a с формулой -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, или -OCH₂CH₂CH₃.

[0131] Как в общих чертах определено здесь, R^6a и R^6b в каждом случае независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, или галоген.

Формула (I-X) группа p

[0132] В некоторых вариантах исполнения p составляет 0, 1, или 2. В некоторых вариантах исполнения p составляет 0. В некоторых вариантах исполнения p составляет 1. В некоторых вариантах исполнения p составляет 2.

Формула (I-1) группы R^m, Rⁿ, и R^x

[0133] Как в общих чертах определено здесь, R^m, Rⁿ, и R^x, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, галоген, -NO₂, -CN, -OR^GA, -N(R^GA)₂, -C(=O)R^GA, -C(=O)OR^GA, -OC(=O)R^GA, -OC(=O)OR^GA, -C(=O)N(R^GA)₂, -N(R^GA)C(=O)R^GA, -OC(=O)N(R^GA)₂, -N(R^GA)C(=O)OR^GA, -N(R^GA)C(=O)N(R^GA)_2, -SR^GA, -S(O)R^GA, например, S(=O)R^GA, -S(=O)₂R^GA, -S(=O)₂OR^GA, -OS(=O)₂R^GA, -S(=O)₂N(R^GA)₂, -N(R^GA)S(=O)₂R^GA, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6-карбоциклил, или замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил.

[0134] Кроме того, как в общих чертах определено здесь, R^GA, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6-карбоциклил, или замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две R^GA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла. В определенных вариантах исполнения R^GA, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил (например, замещенный или незамещенный C_1-2-алкил, замещенный или незамещенный C_2-3-алкил, замещенный или незамещенный C_3-4-алкил, замещенный или незамещенный C_4-5-алкил, или замещенный или незамещенный C_5-6-алкил), замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил. В определенных вариантах исполнения R^GA, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, -CH₃, -CH₂CH₃, или замещенный или незамещенный фенил.

[0135] В определенных вариантах исполнения по меньшей мере один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет атом водорода. В определенных вариантах исполнения по меньшей мере два из R^m, Rⁿ, и R^x представляют атом водорода. В определенных вариантах исполнения все из R^m, Rⁿ, и R^x представляют атом водорода с образованием незамещенного пиразолила.

[0136] В определенных вариантах исполнения по меньшей мере один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет неводородный заместитель. Как применяемый здесь, R^m, Rⁿ, и R^x как «неводородный заместитель» означает, что R^m, Rⁿ, и R^x не являются атомами водорода, но представляют любой из галогена, -NO₂, -CN, -CF₃, -OR^GA, -N(R^GA)₂, -C(=O)R^GA, -C(=O)OR^GA, -OC(=O)R^GA, -OC(=O)OR^GA, -C(=O)N(R^GA)₂, -N(R^GA)C(=O)R^GA, -OC(=O)N(R^GA)₂, -N(R^GA)C(=O)OR^GA, -SR^GA, -S(O)R^GA, например, S(=O)R^GA, -S(=O)₂R^GA, -S(=O)₂OR^GA, -OS(=O)₂R^GA, -S(=O)₂N(R^GA)₂, или -N(R^GA)S(=O)₂R^GA; замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил.

[0137] В определенных вариантах исполнения по меньшей мере один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет атом галогена, например, фтора, брома, иода или хлора. В определенных вариантах исполнения один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет атом галогена. В определенных вариантах исполнения R^m представляет атом галогена, например, фтора, брома, иода или хлора. В определенных вариантах исполнения Rⁿ представляет атом галогена, например, фтора, брома, иода или хлора. В определенных вариантах исполнения R^x представляет атом галогена, например, фтора, брома, иода или хлора.

[0138] В определенных вариантах исполнения по меньшей мере один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет -NO₂. В определенных вариантах исполнения один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет -NO₂. В определенных вариантах исполнения R^m представляет -NO₂. В определенных вариантах исполнения Rⁿ представляет -NO₂. В определенных вариантах исполнения R^x представляет -NO₂.

[0139] В определенных вариантах исполнения по меньшей мере один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет -CN. В определенных вариантах исполнения один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет -CN. В определенных вариантах исполнения R^m представляет -CN. В определенных вариантах исполнения Rⁿ представляет -CN. В определенных вариантах исполнения R^x представляет -CN.

[0140] В определенных вариантах исполнения по меньшей мере один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет -OR^GA, например, причем R^GA представляет атом водорода или замещенный или незамещенный C_1-6-алкил (например, -CH₃ или -CF₃). В определенных вариантах исполнения один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет -OR^GA, например, -OH, -OCH₃, или -OCF₃. В определенных вариантах исполнения R^m представляет -OR^GA, например, -OH, -OCH₃, или -OCF₃. В определенных вариантах исполнения Rⁿ представляет -OR^GA. В определенных вариантах исполнения R^x представляет -OR^GA, например, -OH, -OCH₃, или -OCF_3.

[0141] В определенных вариантах исполнения по меньшей мере один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет -N(R^GA)₂, например, причем R^GA представляет атом водорода или замещенный или незамещенный C_1-6-алкил (например, -CH₃ или -CF₃). В определенных вариантах исполнения один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет -N(R^GA)₂, e.g., -NH₂, -NHCH₃, или -N(CH₃)₂. В определенных вариантах исполнения R^m представляет -N(R^GA)₂, например, -NH₂, -NHCH₃, или -N(CH₃)_2. В определенных вариантах исполнения Rⁿ представляет -N(R^GA)₂, например, -NH₂, -NHCH₃, или -N(CH₃)_2. В определенных вариантах исполнения R^x представляет -N(R^GA)₂, например, -NH₂, -NHCH₃, или -N(CH₃)_2.

[0142] В определенных вариантах исполнения по меньшей мере один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет -C(=O)R^GA, -C(=O)OR^GA, или -C(=O)N(R^GA)₂, например, в которых R^GA представляет атом водорода или замещенный или незамещенный C_1-6-алкил (например, -CH₃ или -CF₃). В определенных вариантах исполнения один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет -C(=O)R^GA, например, -CHO, -C(=O)CH₃, или -C(=O)CH₂CH₃. В определенных вариантах исполнения R^m представляет -C(=O)R^GA, например, -CHO, -C(=O)CH₃, или -C(=O)CH₂CH₃. В определенных вариантах исполнения Rⁿ представляет -C(=O)R^GA, например, -CHO, -C(=O)CH₃, или -C(=O)CH₂CH₃. В определенных вариантах исполнения R^x представляет -C(=O)R^GA, например, -CHO, -C(=O)CH₃, или -C(=O)CH₂CH₃. В определенных вариантах исполнения один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет -C(=O)OR^GA, например, -C(=O)OH, -C(=O)OCH₃, или -C(=O)OCH₂CH₃. В определенных вариантах исполнения R^m представляет -C(=O)OR^GA, например, -C(=O)OH, -C(=O)OCH₃, или -C(=O)OCH₂CH_3. В определенных вариантах исполнения Rⁿ представляет -C(=O)OR^GA, например, -C(=O)OH, -C(=O)OCH₃, или -C(=O)OCH₂CH₃. В определенных вариантах исполнения R^x представляет -C(=O)OR^GA, например, -C(=O)OH, -C(=O)OCH₃, или -C(=O)OCH₂CH_3. В определенных вариантах исполнения один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет -C(=O)N(R^GA)₂, например, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHCH₃, или -C(=O)N(CH₃)₂. В определенных вариантах исполнения R^m представляет -C(=O)N(R^GA)₂, например, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHCH₃, или -C(=O)N(CH₃)_2. В определенных вариантах исполнения Rⁿ представляет -C(=O)N(R^GA)₂, например, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHCH₃, или -C(=O)N(CH₃)_2. В определенных вариантах исполнения R^x представляет -C(=O)N(R^GA)₂, например, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHCH₃, или -C(=O)N(CH₃)₂.

[0143] В определенных вариантах исполнения по меньшей мере один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет -OC(=O)R^GA, -OC(=O)OR^GA, или -OC(=O)N(R^GA)₂, например, в которых R^GA представляет атом водорода или замещенный или незамещенный C_1-6-алкил (например, -CH₃ или -CF₃). В определенных вариантах исполнения один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет -OC(=O)R^GA, например, -OC(=O)CH_3. В определенных вариантах исполнения R^m представляет -OC(=O)R^GA, например, -OC(=O)CH₃. В определенных вариантах исполнения Rⁿ представляет -OC(=O)R^GA, например, -OC(=O)CH_3. В определенных вариантах исполнения R^x представляет -OC(=O)R^GA, например, -OC(=O)CH₃. В определенных вариантах исполнения один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет -OC(=O)OR^GA, например, -OC(=O)OCH₃. В определенных вариантах исполнения R^m представляет -OC(=O)OR^GA, например, -OC(=O)OCH₃. В определенных вариантах исполнения Rⁿ представляет -OC(=O)OR^GA, например, -OC(=O)OCH₃. В определенных вариантах исполнения R^x представляет -OC(=O)OR^GA, например, -OC(=O)OCH₃. В определенных вариантах исполнения один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет -OC(=O)N(R^GA)₂, например, -OC(=O)NHCH₃ или -OC(=O)N(CH₃)₂. В определенных вариантах исполнения R^m представляет -OC(=O)N(R^GA)₂, например, -OC(=O)NHCH₃ или -OC(=O)N(CH₃)₂. В определенных вариантах исполнения Rⁿ представляет -OC(=O)N(R^GA)₂, например, -OC(=O)NHCH₃ или -OC(=O)N(CH₃)₂. В определенных вариантах исполнения R^x представляет -OC(=O)N(R^GA)₂, например, -OC(=O)NHCH₃ или -OC(=O)N(CH₃)₂.

[0144] В определенных вариантах исполнения по меньшей мере один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет -N(R^GA)C(=O)R^GA, -N(R^GA)C(=O)OR^GA, или -N(R^GA)C(=O)N(R^GA)₂, например, в которых R^GA представляет атом водорода или замещенный или незамещенный C_1-6-алкил (например, -CH₃ или -CF₃). В определенных вариантах исполнения один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет -N(R^GA)C(=O)R^GA, например, -NHC(=O)CH₃. В определенных вариантах исполнения R^m представляет -N(R^GA)C(=O)R^GA, например, -NHC(=O)CH_3. В определенных вариантах исполнения Rⁿ представляет -N(R^GA)C(=O)R^GA, например, -NHC(=O)CH_3. В определенных вариантах исполнения R^x представляет -N(R^GA)C(=O)R^GA, например, -NHC(=O)CH_3. В определенных вариантах исполнения один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет -N(R^GA)C(=O)OR^GA, например, -NHC(=O)OCH₃. В определенных вариантах исполнения R^m представляет -N(R^GA)C(=O)OR^GA, например, -NHC(=O)OCH_3. В определенных вариантах исполнения Rⁿ представляет -N(R^GA)C(=O)OR^GA, например, -NHC(=O)OCH_3. В определенных вариантах исполнения R^x представляет -N(R^GA)C(=O)OR^GA, например, -NHC(=O)OCH_3. В определенных вариантах исполнения один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет -N(R^GA)C(=O)N(R^GA)₂, например, -NHC(=O)NH₂ или -NHC(=O)N(CH₃)₂. В определенных вариантах исполнения R^m представляет -N(R^GA)C(=O)N(R^GA)₂, например, -NHC(=O)NH₂ или -NHC(=O)N(CH₃)₂. В определенных вариантах исполнения Rⁿ представляет -N(R^GA)C(=O)N(R^GA)₂, например, -NHC(=O)NH₂ или -NHC(=O)N(CH₃)₂. В определенных вариантах исполнения R^x представляет -N(R^GA)C(=O)N(R^GA)₂, например, -NHC(=O)NH₂ или -NHC(=O)N(CH₃)_2.

[0145] В определенных вариантах исполнения по меньшей мере один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет -SR^GA, -S(O)R^GA, например, -S(=O)R^GA, -S(=O)₂R^GA, -S(=O)₂OR^GA, -OS(=O)₂R^GA, -S(=O)₂N(R^GA)₂, или -N(R^GA)S(=O)₂R^GA, например, в которых R^GA представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил (например, -CH₃ или -CF₃), замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил. В определенных вариантах исполнения один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет -SR^GA, например, -SCH₃, или -S-Арил, в которых Арил представляет замещенный или незамещенный арил или гетероарил. В определенных вариантах исполнения один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет -S(O)R^GA, например, -S(=O)R^GA, например,-S(=O)CH₃, -S(=O)CF₃, или -S(=O)-Арил, в которых Арил представляет замещенный или незамещенный арил или гетероарил. В определенных вариантах исполнения один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет -S(=O)₂R^GA, например, -S(=O)₂CH_3, -S(=O)₂CF₃, или -S(=O)₂-Арил, в которых Арил представляет замещенный или незамещенный арил или гетероарил. В определенных вариантах исполнения R^m представляет -SR^GA, например, -SCH₃, -SCF₃; -S(O)R^GA, например, -S(=O)R^GA, например, -S(=O)CH₃, -S(=O)CF₃; -S(=O)₂R^GA, например, -S(=O)₂CH₃, -S(=O)₂CF₃, или -S(=O)₂-Арил, в которых Арил представляет замещенный или незамещенный арил или гетероарил. В определенных вариантах исполнения Rⁿ представляет -SR^GA, например, -SCH₃, -SCF₃; -S(O)R^GA, например, -S(=O)R^GA, например, -S(=O)CH₃, -S(=O)CF₃; -S(=O)₂R^GA, например, -S(=O)₂CH₃, -S(=O)₂CF₃, или -S(=O)₂-Арил, в которых Арил представляет замещенный или незамещенный арил или гетероарил. В определенных вариантах исполнения R^x представляет -SR^GA, например, -SCH₃, -SCF₃; -S(O)R^GA, например, S(=O)R^GA, например, -S(=O)CH₃, -S(=O)CF₃; -S(=O)₂R^GA, например, -S(=O)₂CH₃, -S(=O)₂CF₃, или -S(=O)₂-Арил, в которых Арил представляет замещенный или незамещенный арил или гетероарил. В определенных вариантах исполнения один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет -S(=O)₂OR^GA. В определенных вариантах исполнения R^m представляет -S(=O)₂OR^GA, например, -S(=O)₂OCH₃, -S(=O)₂OCF₃, или -S(=O)₂OАрил, в которых Арил представляет замещенный или незамещенный арил или гетероарил. В определенных вариантах исполнения Rⁿ представляет -S(=O)₂OR^GA, например, -S(=O)₂OCH₃, -S(=O)₂OCF₃, или -S(=O)₂OАрил, в которых Арил представляет замещенный или незамещенный арил или гетероарил. В определенных вариантах исполнения R^x представляет -S(=O)₂OR^GA, например, -S(=O)₂OCH₃, -S(=O)₂OCF₃, или -S(=O)₂OАрил, в которых Арил представляет замещенный или незамещенный арил или гетероарил. В определенных вариантах исполнения один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет -OS(=O)₂R^GA. В определенных вариантах исполнения R^m представляет -OS(=O)₂R^GA, например, -OS(=O)₂CH₃, -OS(=O)₂CF₃, или -OS(=O)₂-Арил, в которых Арил представляет замещенный или незамещенный арил или гетероарил. В определенных вариантах исполнения Rⁿ представляет -OS(=O)₂R^GA, например, -OS(=O)₂CH₃, -OS(=O)₂CF₃, или -OS(=O)₂-Арил, в которых Арил представляет замещенный или незамещенный арил или гетероарил. В определенных вариантах исполнения R^x представляет -OS(=O)₂R^GA, например, -OS(=O)₂CH₃, -OS(=O)₂CF₃, или -OS(=O)₂-Арил, в которых Арил представляет замещенный или незамещенный арил или гетероарил. В определенных вариантах исполнения один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет -S(=O)₂N(R^GA)₂. В определенных вариантах исполнения R^m представляет -S(=O)₂N(R^GA)₂, например, -S(=O)₂NHCH₃, -S(=O)₂NHCF₃, или -S(=O)₂-NH-Арил, в которых Арил представляет замещенный или незамещенный арил или гетероарил. В определенных вариантах исполнения Rⁿ представляет -S(=O)₂N(R^GA)₂, например, -S(=O)₂NHCH₃, -S(=O)₂NHCF₃, или -S(=O)₂-NH-Арил, в которых Арил представляет замещенный или незамещенный арил или гетероарил. В определенных вариантах исполнения R^x представляет -S(=O)₂N(R^GA)₂, например, -S(=O)₂NHCH₃, -S(=O)₂NHCF₃, или -S(=O)₂-NH-Арил, в которых Арил представляет замещенный или незамещенный арил или гетероарил. В определенных вариантах исполнения один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет -N(R^GA)S(=O)₂R^GA. В определенных вариантах исполнения R^m представляет -N(R^GA)S(=O)₂R^GA, например, -NHS(=O)₂CH₃, -NHS(=O)₂CF₃, или -NHS(=O)₂-Арил, в которых Арил представляет замещенный или незамещенный арил или гетероарил. В определенных вариантах исполнения Rⁿ представляет -N(R^GA)S(=O)₂R^GA, например, -NHS(=O)₂CH₃, -NHS(=O)₂CF₃, или -NHS(=O)₂-Арил, в которых Арил представляет замещенный или незамещенный арил или гетероарил. В определенных вариантах исполнения R^x представляет -N(R^GA)S(=O)₂R^GA, например, -NHS(=O)₂CH₃, -NHS(=O)₂CF₃, или -NHS(=O)₂-Арил, в которых Арил представляет замещенный или незамещенный арил или гетероарил.

[0146] В определенных вариантах исполнения по меньшей мере один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-2-алкил, замещенный или незамещенный C_2-3-алкил, замещенный или незамещенный C_3-4-алкил, замещенный или незамещенный C_4-5-алкил, или замещенный или незамещенный C_5-6-алкил. Примерные C_1-2-алкильные группы включают, но без ограничения этим, замещенный или незамещенный метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄), н-пентил (C₅), 3-пентил (C₅), амил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутил (C₅), третичный амил (C₅), н-гексил (C₆), C_1-6-алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, или более атомами фтора (например, -CF₃, -CH₂F, -CHF₂, дифторэтил, и 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил), C_1-6-алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, или более атомами хлора (например, -CH₂Cl, -CHCl₂), и C_1-6-алкил, замещенный алкоксигруппами (например, -CH₂OCH₃ и -CH₂OCH₂CH₃). В определенных вариантах исполнения по меньшей мере один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет замещенный C_1-6-алкил,, например, по меньшей мере один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет галоалкил, алкоксиалкил или аминоалкил. В определенных вариантах исполнения по меньшей мере один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет Me, Et, n-Pr, n-Bu, i-Bu, фторметил, хлорметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, дифторэтил, 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил, метоксиметил, метоксиэтил или этоксиметил.

[0147] В определенных вариантах исполнения по меньшей мере один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет замещенный или незамещенный C_2-6-алкенил, например, замещенный или незамещенный C_2-3-алкенил, замещенный или незамещенный C_3-4-алкенил, замещенный или незамещенный C_4-5-алкенил, или замещенный или незамещенный C_5-6-алкенил. В определенных вариантах исполнения по меньшей мере один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет этенил (C₂), пропенил (C₃), или бутенил (C₄), незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, атома галогена, галоалкила, алкоксиалкила или гидроксила. В определенных вариантах исполнения по меньшей мере один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет этенил, пропенил или бутенил, незамещенный или замещенный алкилом, галогеном, галоалкилом, алкоксиалкилом или гидроксилом.

[0148] В определенных вариантах исполнения по меньшей мере один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет замещенный или незамещенный C_2-6-алкинил, например, замещенный или незамещенный C_2-3-алкинил, замещенный или незамещенный C_3-4-алкинил, замещенный или незамещенный C_4-5-алкинил, или замещенный или незамещенный C_5-6-алкинил. В определенных вариантах исполнения по меньшей мере один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет этинил, пропинил или бутинил, незамещенный или замещенный алкилом, галогеном, галоалкилом (например, CF₃), алкоксиалкилом, циклоалкилом (например, циклопропилом или циклобутилом), или гидроксилом.

[0149] В определенных вариантах исполнения по меньшей мере один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет замещенный или незамещенный C_3-6-карбоциклил, например, замещенный или незамещенный C_3-4-карбоциклил, замещенный или незамещенный C_4-5-карбоциклил, или замещенный или незамещенный C_5-6-карбоциклил. В определенных вариантах исполнения по меньшей мере один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет замещенный или незамещенный циклопропил или замещенный или незамещенный циклобутил.

[0150] В определенных вариантах исполнения по меньшей мере один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, например, замещенный или незамещенный 3-4-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный 4-5-членный гетероциклил, или замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероциклил.

[0151] В определенных вариантах исполнения по меньшей мере один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет замещенный или незамещенный C_1-2-алкил (например, -CH₃, -CF₃), -CO₂R^GA, -C(=O)R^GA, -CN, -NO₂, или галоген, причем R^GA представляет замещенный или незамещенный C_1-2-алкил (например, -CH₃, -CF₃).

[0152] Примерные комбинации R^m, Rⁿ, и R^x как неводородных заместителей рассматриваются здесь.

[0153] Например, в определенных вариантах исполнения С21-пиразолил формулы

представляет собой монозамещенный пиразолильный цикл формулы

в котором каждый из R^m, Rⁿ, и R^x является неводородным заместителем, как здесь определенным.

[0154] В определенных вариантах исполнения С21-пиразолил формулы

представляет собой дизамещенный пиразолильный цикл формулы

в котором каждый из R^m, Rⁿ, и R^x является неводородным заместителем, как здесь определенным.

[0155] В определенных вариантах исполнения С21-пиразолил формулы

представляет собой тризамещенный пиразолильный цикл, в котором R^m, Rⁿ, и R^x в каждом случае являются неводородными заместителями, как здесь определенными.

[0156] Например, в определенных вариантах исполнения, в которых R^2a представляет атом водорода или неводородный альфа-заместитель, представлен стероид Формулы (I-I-A1) или (I-I-B1):

или фармацевтически приемлемая соль его. В определенных вариантах исполнения R^3a представляет -CH_3, -CH₂CH₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂OCH₃, или замещенный или незамещенный циклопропил. В определенных вариантах исполнения R^2a представляет -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, замещенный или незамещенный циклопропил, атом фтора или хлора. В определенных вариантах исполнения оба R^11a и R^11b представляют атом водорода. В определенных вариантах исполнения R^11a и R^11b объединены с образованием =O (оксогруппы). В определенных вариантах исполнения, в которых Цикл B включает двойную C5-C6-связь, R^6a представляет атом водорода, атом фтора, -CH₃, или -CF₃. В определенных вариантах исполнения, в которых Цикл B не содержит двойную C5-C6-связь, оба из R^6a и R^6b представляют атом водорода. В определенных вариантах исполнения, в которых Цикл B содержит двойную C5-C6-связь, оба из R^6a и R^6b представляют -CH₃ или -CF₃. В определенных вариантах исполнения, в которых Цикл B не содержит двойную C5-C6-связь, оба из R^6a и R^6b представляют фтор. В определенных вариантах исполнения, в которых Цикл B не содержит двойную C5-C6-связь, R^6a представляет неводородный заместитель, и R^6b представляет атом водорода. В определенных вариантах исполнения C21-пиразолильный цикл представляет собой монозамещенный пиразолил. В определенных вариантах исполнения C21-пиразолильный цикл представляет собой дизамещенный пиразолил. В определенных вариантах исполнения по меньшей мере один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет замещенный или незамещенный C_1-2-алкил (например, -CH₃, -CF₃), -CO₂R^GA, -C(=O)R^GA, -CN, -NO₂, или галоген, причем R^GA представляет замещенный или незамещенный C_1-2-алкил (например, -CH₃, -CF₃). В определенных вариантах исполнения C21-пиразолильный цикл представляет собой незамещенный пиразолил, в котором в каждом случае R^m, Rⁿ, и R^x представляет атом водорода.

[0157] В определенных вариантах исполнения, в которых R^2a представляет атом водорода или неводородный бета-заместитель, представлен стероид Формулы (I-I-A2) или (I-I-B2):

или фармацевтически приемлемая соль его. В определенных вариантах исполнения R^3a представляет -CH_3, -CH₂CH₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂OCH₃, или замещенный или незамещенный циклопропил. В определенных вариантах исполнения R^2a представляет -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, замещенный или незамещенный циклопропил, атом фтора или хлора. В определенных вариантах исполнения оба R^11a и R^11b представляют атом водорода. В определенных вариантах исполнения R^11a и R^11b объединены с образованием =O (оксогруппы). В определенных вариантах исполнения, в которых Цикл B включает двойную C5-C6-связь, R^6a представляет атом водорода, атом фтора, -CH₃, или -CF₃. В определенных вариантах исполнения, в которых Цикл B не содержит двойную C5-C6-связь, оба из R^6a и R^6b представляют атом водорода. В определенных вариантах исполнения, в которых Цикл B не содержит двойную C5-C6-связь, оба из R^6a и R^6b представляют -CH₃ или -CF₃. В определенных вариантах исполнения, в которых Цикл B не содержит двойную C5-C6-связь, оба из R^6a и R^6b представляют фтор. В определенных вариантах исполнения, в которых Цикл B не содержит двойную C5-C6-связь, R^6a представляет неводородный заместитель, и R^6b представляет атом водорода. В определенных вариантах исполнения C21-пиразолильный цикл представляет собой монозамещенный пиразолил. В определенных вариантах исполнения C21-пиразолильный цикл представляет собой дизамещенный пиразолил. В определенных вариантах исполнения по меньшей мере один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет замещенный или незамещенный C_1-2-алкил (например, -CH₃, -CF₃), -CO₂R^GA, -C(=O)R^GA, -CN, -NO₂, или галоген, причем R^GA представляет замещенный или незамещенный C_1-2-алкил (например, -CH₃, -CF₃). В определенных вариантах исполнения C21-пиразолильный цикл представляет собой незамещенный пиразолил, в котором в каждом случае R^m, Rⁿ, и R^x представляет атом водорода.

[0158] В определенных вариантах исполнения, в которых R^11a представляет атом водорода или неводородный альфа-заместитель, и R^11b представляет атом водорода, представлен стероид Формулы (I-I-A3) или (I-I-B3):

или фармацевтически приемлемая соль его. В определенных вариантах исполнения R^3a представляет -CH_3, -CH₂CH₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂OCH₃, или замещенный или незамещенный циклопропил. В определенных вариантах исполнения R^2a представляет -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, замещенный или незамещенный циклопропил, атом фтора или хлора. В определенных вариантах исполнения R^2a представляет неводородный заместитель в альфа-конфигурации. В определенных вариантах исполнения R^2a представляет неводородный заместитель в бета-конфигурации. В определенных вариантах исполнения, в которых Цикл B включает двойную C5-C6-связь, R^6a представляет атом водорода, атом фтора, -CH₃, или -CF₃. В определенных вариантах исполнения, в которых Цикл B не содержит двойную C5-C6-связь, оба из R^6a и R^6b представляют атом водорода. В определенных вариантах исполнения, в которых Цикл B не содержит двойную C5-C6-связь, оба из R^6a и R^6b представляют -CH₃ или -CF₃. В определенных вариантах исполнения, в которых Цикл B не содержит двойную C5-C6-связь, оба из R^6a и R^6b представляют фтор. В определенных вариантах исполнения, в которых Цикл B не содержит двойную C5-C6-связь, R^6a представляет неводородный заместитель, и R^6b представляет атом водорода. В определенных вариантах исполнения C21-пиразолильный цикл представляет собой монозамещенный пиразолил. В определенных вариантах исполнения C21-пиразолильный цикл представляет собой дизамещенный пиразолил. В определенных вариантах исполнения по меньшей мере один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет замещенный или незамещенный C_1-2-алкил (например, -CH₃, -CF₃), -CO₂R^GA, -C(=O)R^GA, -CN, -NO₂, или галоген, причем R^GA представляет замещенный или незамещенный C_1-2-алкил (например, -CH₃, -CF₃). В определенных вариантах исполнения C21-пиразолильный цикл представляет собой незамещенный пиразолил, в котором в каждом случае R^m, Rⁿ, и R^x представляет атом водорода.

[0159] В определенных вариантах исполнения, в которых R^11a представляет атом водорода или неводородный бета-заместитель, и R^11b представляет атом водорода, представлен стероид Формулы (I-I-A4) или (I-I-B4):

или фармацевтически приемлемая соль его. В определенных вариантах исполнения R^3a представляет -CH_3, -CH₂CH₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂OCH₃, или замещенный или незамещенный циклопропил. В определенных вариантах исполнения R^2a представляет -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, замещенный или незамещенный циклопропил, атом фтора или хлора. В определенных вариантах исполнения R^2a представляет неводородный заместитель в альфа-конфигурации. В определенных вариантах исполнения R^2a представляет неводородный заместитель в бета-конфигурации. В определенных вариантах исполнения, в которых Цикл B включает двойную C5-C6-связь, R^6a представляет атом водорода, атом фтора, -CH₃, или -CF₃. В определенных вариантах исполнения, в которых Цикл B не содержит двойную C5-C6-связь, оба из R^6a и R^6b представляют атом водорода. В определенных вариантах исполнения, в которых Цикл B не содержит двойную C5-C6-связь, оба из R^6a и R^6b представляют -CH₃ или -CF₃ В определенных вариантах исполнения, в которых Цикл B не содержит двойную C5-C6-связь, оба из R^6a и R^6b представляют фтор. В определенных вариантах исполнения, в которых Цикл B не содержит двойную C5-C6-связь, R^6a представляет неводородный заместитель, и R^6b представляет атом водорода. В определенных вариантах исполнения C21-пиразолильный цикл представляет собой монозамещенный пиразолил. В определенных вариантах исполнения C21-пиразолильный цикл представляет собой дизамещенный пиразолил. В определенных вариантах исполнения по меньшей мере один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет замещенный или незамещенный C_1-2-алкил (например, -CH₃, -CF₃), -CO₂R^GA, -C(=O)R^GA, -CN, -NO₂, или галоген, причем R^GA представляет замещенный или незамещенный C_1-2-алкил (например, -CH₃, -CF₃). В определенных вариантах исполнения C21-пиразолильный цикл представляет собой незамещенный пиразолил, в котором в каждом случае R^m, Rⁿ, и R^x представляет атом водорода.

[0160] В определенных вариантах исполнения, в которых R^11a и R^11b объединены с образованием оксогруппы, представлен стероид Формулы (I-I-A5) или (I-I-B5):

или фармацевтически приемлемая соль его. В определенных вариантах исполнения R^3a представляет -CH_3, -CH₂CH₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂OCH₃, или замещенный или незамещенный циклопропил. В определенных вариантах исполнения R^2a представляет -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, замещенный или незамещенный циклопропил, атом фтора или хлора. В определенных вариантах исполнения R^2a представляет неводородный заместитель в альфа-конфигурации. В определенных вариантах исполнения R^2a представляет неводородный заместитель в бета-конфигурации. В определенных вариантах исполнения, в которых Цикл B включает двойную C5-C6-связь, R^6a представляет атом водорода, атом фтора, -CH₃, или -CF₃. В определенных вариантах исполнения, в которых Цикл B не содержит двойную C5-C6-связь, оба из R^6a и R^6b представляют атом водорода. В определенных вариантах исполнения, в которых Цикл B не содержит двойную C5-C6-связь, оба из R^6a и R^6b представляют -CH₃ или -CF₃ В определенных вариантах исполнения, в которых Цикл B не содержит двойную C5-C6-связь, оба из R^6a и R^6b представляют фтор. В определенных вариантах исполнения, в которых Цикл B не содержит двойную C5-C6-связь, R^6a представляет неводородный заместитель, и R^6b представляет атом водорода. В определенных вариантах исполнения C21-пиразолильный цикл представляет собой монозамещенный пиразолил. В определенных вариантах исполнения C21-пиразолильный цикл представляет собой дизамещенный пиразолил. В определенных вариантах исполнения по меньшей мере один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет замещенный или незамещенный C_1-2-алкил (например, -CH₃, -CF₃), -CO₂R^GA, -C(=O)R^GA, -CN, -NO₂, или галоген, причем R^GA представляет замещенный или незамещенный C_1-2-алкил (например, -CH₃, -CF₃). В определенных вариантах исполнения C21-пиразолильный цикл представляет собой незамещенный пиразолил, в котором в каждом случае R^m, Rⁿ, и R^x представляет атом водорода.

[0161] В определенных вариантах исполнения, в которых в которых R^6a представляет собой неводородный заместитель, представлен стероид Формулы (I-I-A6) или (I-I-B6):

или фармацевтически приемлемая соль его. В определенных вариантах исполнения R^3a представляет -CH_3, -CH₂CH₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂OCH₃, или замещенный или незамещенный циклопропил. В определенных вариантах исполнения R^2a представляет -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, замещенный или незамещенный циклопропил, атом фтора или хлора. В определенных вариантах исполнения R^2a представляет неводородный заместитель в альфа-конфигурации. В определенных вариантах исполнения R^2a представляет неводородный заместитель в бета-конфигурации. В определенных вариантах исполнения оба из R^11a и R^11b представляют атом водорода. В определенных вариантах исполнения R^11a и R^11b объединены с образованием =O (оксогруппы). В определенных вариантах исполнения R^6a представляет атом фтора, -CH₃, или -CF₃, и R^6b представляют атом водорода. В определенных вариантах исполнения R^6b представляет атом фтора, -CH₃, или -CF₃, и R^6a представляют атом водорода. В определенных вариантах исполнения оба из R^6a и R^6b представляют -CH₃ или -CF₃. В определенных вариантах исполнения оба из R^6a и R^6b представляют фтор. В определенных вариантах исполнения C21-пиразолильный цикл представляет собой монозамещенный пиразолил. В определенных вариантах исполнения C21-пиразолильный цикл представляет собой дизамещенный пиразолил. В определенных вариантах исполнения по меньшей мере один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет замещенный или незамещенный C_1-2-алкил (например, -CH₃, -CF₃), -CO₂R^GA, -C(=O)R^GA, -CN, -NO₂, или галоген, причем R^GA представляет замещенный или незамещенный C_1-2-алкил (например, -CH₃, -CF₃). В определенных вариантах исполнения C21-пиразолильный цикл представляет собой незамещенный пиразолил, в котором в каждом случае R^m, Rⁿ, и R^x представляет атом водорода.

[0162] В определенных вариантах исполнения представлен стероид Формулы (I-I-A7) или (I-I-B7):

или фармацевтически приемлемая соль его. В определенных вариантах исполнения R^3a представляет -CH_3, -CH₂CH₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂OCH₃, или замещенный или незамещенный циклопропил. В определенных вариантах исполнения C21-пиразолильный цикл представляет собой монозамещенный пиразолил. В определенных вариантах исполнения C21-пиразолильный цикл представляет собой дизамещенный пиразолил. В определенных вариантах исполнения по меньшей мере один из R^m, Rⁿ, и R^x представляет замещенный или незамещенный C_1-2-алкил (например, -CH₃, -CF₃), -CO₂R^GA, -C(=O)R^GA, -CN, -NO₂, или галоген, причем R^GA представляет замещенный или незамещенный C_1-2-алкил (например, -CH₃, -CF₃). В определенных вариантах исполнения C21-пиразолильный цикл представляет собой незамещенный пиразолил, в котором в каждом случае R^m, Rⁿ, и R^x представляет атом водорода.

[0163] В некоторых вариантах исполнения соединение представляет собой:

[0164]

[0165] В некоторых вариантах исполнения здесь представлено соединение Формулы (II-I)

или фармацевтически приемлемая соль его; в котором

t составляет 1, 2, или 3;

n составляет 0, 1 или 2;

R¹⁹ представляет замещенный или незамещенный C₂-C₆-алкил, замещенный или незамещенный C₂-C₆-алкенил, или замещенный или незамещенный C₂-C₆-алкинил;

R⁵ представляет атом водорода или метил, или когда представляет двойную связь, R⁵ отсутствует;

R³ представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;

каждый из R^6a и R^6b независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил, или R^6a и R^6b объединены с образованием оксогруппы (=O);

R¹ представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -OR^A1, -SR^A1, -N(R^A1)₂, -N(R^A1), -OC(=O)R^A1, -OC(=O)OR^A1, -OC(=O)SR^A1, -OC(=O)N(R^A1)₂, -SC(=O)R^A2, -SC(=O)OR^A1, -SC(=O)SR^A1, -SC(=O)N(R^A1)₂,-NHC(=O)R^A1, -NHC(=O)OR^A1, -NHC(=O)SR^A1, -NHC(=O)N(R^A1)₂, -OS(=O)₂R^A2, -OS(=O)₂OR^A1, -S-S(=O)₂R^A2, -S-S(=O)₂OR^A1, -S(=O)R^A2, -SO₂R^A2, или -S(=O)₂OR^A1, причем R^A1, в каждом случае независимо, представляет представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две R^GA-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; и R^A2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;

каждый из R^2a, R^2b, R^4a, R^4b, R^7a, R^7b, R^11a, R^11b, R^12a, R^12b или R^17b, независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, -N(R^D1)₂, или -NR^D1C(=O)R^D1, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две R^D1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического ядра; или любые из R^2a и R^2b, R^4a и R^4b, R^7a и R^7b, R^11a и R^11b, и R^12a и R^12b объединены с образованием оксогруппы (=O);

каждый из R^15a, R^15b, R^16a и R^16b, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -OR^A1, -SR^A1, -N(R^A1)₂, -N(R^A1), -CN(R^A1)₂, -C(O)R^A1, -OC(=O)R^A1, -OC(=O)OR^A1, -OC(=O)SR^A1, -OC(=O)N(R^A1)₂, -SC(=O)R^A2, -SC(=O)OR^A1, -SC(=O)SR^A1, -SC(=O)N(R^A1)₂, -NHC(=O)R^A1, -NHC(=O)OR^A1, -NHC(=O)SR^A1, -NHC(=O)N(R^A1)₂, -OS(=O)₂R^A2, -OS(=O)₂OR^A1, -S-S(=O)₂R^A2, -S-S(=O)₂OR^A1, -S(=O)R^A2, -SO₂R^A2, или -S(=O)₂OR^A1, причем R^A1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, -SO₂R^A2, -C(O)R^A2, или две R^A1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; и R^A2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; и

причем представляет одинарную или двойную связь, при условии, что, если в Цикле В присутствует двойная связь, то один из R^6a или R^6b и R⁵ отсутствует.

[0166] Должно быть понятно, что стереохимическая конфигурация при С17 могла бы быть изображена любым из следующих, но эквивалентных путей:

Формула (II-I) Группы R^2a и R^2b

[0167] В некоторых аспектах R^2a и R^2b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил,-OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, -N(R^D1)₂, или -NR^D1C(=O)R^D1, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0168] В некоторых аспектах R^2a и R^2b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, или -N(R^D1)₂, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0169] В некоторых аспектах R^2a и R^2b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, -N(R^D1)₂, или -NR^D1C(=O)R^D1, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0170] В некоторых аспектах оба R^2a и R^2b представляют атом водорода.

[0171] В некоторых вариантах исполнения R^2a и R², в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.

[0172] В некоторых вариантах исполнения каждый R^2a и R^2b независимо представляет атом водорода, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-галоалкил, С₁-С₆-алкоксигруппу, С₁-С₆-галоалкоксигруппу, или -ОН.

[0173] В некоторых вариантах исполнения R^2a или R^2b независимо представляют -СН₃, -СН₂СН₃, -ОН, -ОСН₃ или -СН(СН₃)₂.

Формула (II-I): группы R^4a и R^4b

[0174] В некоторых аспектах R^4a и R^4b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный алкинил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, -N(R^D1)₂, или -NR^D1C(=O)R^D1, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0175] В некоторых аспектах R^4a и R^4b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, или -N(R^D1)₂, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0176] В некоторых аспектах R^4a и R^4b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, -N(R^D1)₂, или -NR^D1C(=O)R^D1, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0177] В некоторых аспектах оба R^4a и R^4b представляют атом водорода. В дополнительных вариантах исполнения R^16a и R^16b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.

[0178] В некоторых аспектах R^4a и R^4b независимо представляют атом водорода, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-галоалкил, С₁-С₆-алкоксигруппу, С₁-С₆-галоалкоксигруппу, или -ОН. В некоторых других аспектах R^4a и R^4b представляют -СН₃, -СН₂СН₃, -ОН, -ОСН₃ или -СН(СН₃)₂.

Формула (II-I): группы R^11a и R^11b

[0179] В некоторых вариантах исполнения R^11a и R^11b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный алкинил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, -N(R^D1)₂, или -NR^D1C(=O)R^D1, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0180] В некоторых дополнительных вариантах исполнения R^11a и R^11b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, или -N(R^D1)₂, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0181] В некоторых аспектах R^11a и R^11b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, -N(R^D1)₂, или -NR^D1C(=O)R^D1, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил. В некоторых аспектах оба R^11a и R^11b представляют атом водорода.

[0182] В некоторых аспектах R^11a и R^11b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых аспектах R^11a и R^11b независимо представляют атом водорода, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-галоалкил, С₁-С₆-алкоксигруппу, С₁-С₆-галоалкоксигруппу, или -ОН.

[0183] В некоторых аспектах R^11a и R^11b представляет -СН₃, -СН₂СН₃, -ОН, -ОСН₃ или -СН(СН₃)₂.

[0184] В некоторых вариантах исполнения R^11a и R^11b объединены с образованием оксогруппы (=O).

Формула (II-I): группы R^15a и R^15b

[0185] В некоторых аспектах R^15a и R^15b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный алкинил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, -N(R^D1)₂, или -NR^D1C(=O)R^D1, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0186] В некоторых вариантах исполнения R^15a и R^15b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, или -N(R^D1)₂, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0187] В некоторых вариантах исполнения R^15a и R^15b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, -N(R^D1)₂, или -NR^D1C(=O)R^D1, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0188] В некоторых дополнительных вариантах исполнения оба R^15a и R^15b представляют атом водорода.

[0189] В некоторых аспектах R^15a и R^15b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых аспектах R^15a и R^15b независимо представляют атом водорода, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-галоалкил, С₁-С₆-алкоксигруппу, С₁-С₆-галоалкоксигруппу, или -ОН. В некоторых аспектах R^15a и R^15b представляет -СН₃, -СН₂СН₃, -ОН, -ОСН₃ или -СН(СН₃)₂.

Формула (II-I): группы R^16a и R^16b

[0190] В некоторых аспектах R^16a и R^16b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный алкинил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, -N(R^D1)₂, или -NR^D1C(=O)R^D1, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0191] В некоторых вариантах исполнения R^16a и R^16b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, или -N(R^D1)₂, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0192] В некоторых вариантах исполнения R^16a и R^16b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, -N(R^D1)₂, или -NR^D1C(=O)R^D1, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0193] В некоторых дополнительных вариантах исполнения оба R^16a и R^16b представляют атом водорода.

[0194] В некоторых аспектах R^16a и R^16b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых аспектах R^16a и R^16b независимо представляют атом водорода, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-галоалкил, С₁-С₆-алкоксигруппу, С₁-С₆-галоалкоксигруппу, или -ОН.

[0195] В некоторых аспектах R^16a и R^16b представляет -СН₃, -СН₂СН₃, -ОН, -ОСН₃ или -СН(СН₃)₂.

Формула (II-I): группы R^7a и R^7b

[0196] В некоторых аспектах R^7a и R^7b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный алкинил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, -N(R^D1)₂, или -NR^D1C(=O)R^D1, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, или любые из R^7a и R^7b объединены с образованием оксогруппы (=O).

[0197] В некоторых дополнительных вариантах исполнения R^7a и R^7b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, или -N(R^D1)₂, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0198] В некоторых аспектах R^7a и R^7b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, -N(R^D1)₂, или -NR^D1C(=O)R^D1, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0199] В некоторых аспектах все R^7a и R^7b представляют атом водорода.

[0200] В некоторых аспектах R^7a и R^7b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых аспектах R^7a и R^7b независимо представляют атом водорода, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-галоалкил, С₁-С₆-алкоксигруппу, С₁-С₆-галоалкоксигруппу, или -ОН.

[0201] В некоторых аспектах R^7a и R^7b представляет -СН₃, -СН₂СН₃, -ОН, -ОСН₃ или -СН(СН₃)₂.

[0202] В некоторых вариантах исполнения любые из R^7a и R^7b объединены с образованием оксогруппы (=O).

Формула (II-I): группа R⁵

[0203] В некоторых аспектах R⁵ представляет атом водорода в цис-положении относительно С19-положения. В некоторых других аспектах R⁵ представляет атом водорода в транс-положении относительно С19-положения. В некоторых вариантах исполнения R⁵ представляет метил в цис-положении относительно С19-положения. В некоторых дополнительных вариантах исполнения R⁵ представляет метил в транс-положении относительно С19-положения.

Формула (II-I): группа R³

[0204] В некоторых вариантах исполнения R³ представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил.

[0205] В некоторых вариантах исполнения R³ представляет замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0206] В некоторых вариантах исполнения R³ представляет замещенный или незамещенный алкил.

[0207] В некоторых вариантах исполнения R³ представляет атом водорода. В некоторых вариантах исполнения R³ представляет замещенный алкил (например, -CH₂OMe или -CH₂OEt, и т.д.). В некоторых вариантах исполнения R³ представляет незамещенный алкил. В некоторых вариантах исполнения R³ представляет метил.

Формула (II-I) группа R¹⁹

[0208] В некоторых аспектах R¹⁹ представляет С₂-С₆-алкил. В некоторых аспектах R¹⁹ представляет С₂-С₆-алкил с дейтериевым замещением.

[0209] В некоторых вариантах исполнения R¹⁹ представляет замещенный С₂-С₆-алкил. В некоторых вариантах исполнения R¹⁹ представляет незамещенный С₂-С₆-алкил.

[0210] В некоторых вариантах исполнения R¹⁹ представляет замещенный С₂-С₆-алкенил. В некоторых вариантах исполнения R¹⁹ представляет незамещенный С₂-С₆-алкенил.

[0211] В некоторых вариантах исполнения R¹⁹ представляет замещенный С₂-С₆-алкинил. В некоторых вариантах исполнения R¹⁹ представляет незамещенный С₂-С₆-алкинил.

[0212] В некоторых аспектах R¹⁹ представляет этил.

Формула (II-I): группа R^6a и R^6b

[0213] В некоторых вариантах исполнения R^6a и R^6b независимо представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил.

[0214] В некоторых вариантах исполнения R^6a и R^6b независимо представляет атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.

[0215] В некоторых аспектах R^6a и R^6b независимо представляет атом водорода или замещенный алкил. В некоторых аспектах R^6a и R^6b независимо представляет атом водорода или незамещенный алкил.

[0216] В некоторых аспектах оба R^6a и R^6b представляют атом водорода. В некоторых аспектах R^6a представляет галоген или алкил, и R^6b представляет атом водорода. В некоторых вариантах исполнения оба R^6a и R^6b представляют галоген.

[0217] В некоторых аспектах оба R^6a и R^6b представляют алкил.

[0218] В некоторых вариантах исполнения R^6a и R^6b объединены с образованием оксогруппы.

Формула (II-I) группа R^12a и R^12b

[0219] В некоторых аспектах R^12a и R^12b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный алкинил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, -N(R^D1)₂, или -NR^D1C(=O)R^D1, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0220] В некоторых вариантах исполнения R^12a и R^12b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, или -N(R^D1)₂, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0221] В некоторых вариантах исполнения R^12a и R^12b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, -N(R^D1)₂, или -NR^D1C(=O)R^D1, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0222] В некоторых вариантах исполнения оба R^12a и R^12b представляют атом водорода.

[0223] В некоторых дополнительных вариантах исполнения R^12a и R^12b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.

[0224] В некоторых вариантах исполнения R^12a и R^12b объединены между собой с образованием оксогруппы (=O).

Формула (II-I) группа R^17b

[0225] В некоторых вариантах исполнения R^17b представляет фтор, гидроксил, метил или атом водорода. В некоторых дополнительных вариантах исполнения водород при R^17b замещен дейтерием.

Формула (II-I) t и n

[0226] В некоторых вариантах исполнения t составляет 1. В некоторых других вариантах исполнения t составляет 2. В некоторых других вариантах исполнения t составляет 3.

[0227] В некоторых вариантах исполнения n составляет 1. В некоторых других вариантах исполнения n составляет 2.

Формула (II-I) группа R¹

[0228] В некоторых вариантах исполнения R¹ представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0229] В некоторых вариантах исполнения R¹ представляет

причем R₂₀, в каждом случае независимо, представляет галоген, -NO₂, -CN, -OR^GA, -N(R^GA)₂, -C(=O)R^GA, -C(=O)OR^GA, -OC(=O)R^GA, -OC(=O)OR^GA, -C(=O)N(R^GA)₂, -N(R^GA)C(=O)R^GA, -OC(=O)N(R^GA)₂, -N(R^GA)C(=O)OR^GA, -S(=O)₂R^GA, -S(=O)₂OR^GA, -OS(=O)₂R^GA, -S(=O)₂N(R^GA)₂, или -N(R^GA)S(=O)₂R^GA; замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C_3-4-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-4-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный C_5-10-арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, или необязательно две R^GA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного 3-4-членного карбоциклического или гетероциклического цикла; причем R^GA, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две R^GA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного карбоциклического или гетероциклического цикла; и e составляет 0, 1, 2, 3, 4, или 5, или n составляет 0, 1, 2, 3, 4, или 5.

[0230] В некоторых вариантах исполнения, в которых R¹ представляет

причем R₂₀, в каждом случае независимо, представляет галоген, -NO₂, -CN, -OR^GA, -N(R^GA)₂, -C(=O)R^GA, -C(=O)OR^GA, -OC(=O)R^GA, -OC(=O)OR^GA, -C(=O)N(R^GA)₂, -N(R^GA)C(=O)R^GA, -OC(=O)N(R^GA)₂, -N(R^GA)C(=O)OR^GA, -S(=O)₂R^GA, -S(=O)₂OR^GA, -OS(=O)₂R^GA, -S(=O)₂N(R^GA)₂, или -N(R^GA)S(=O)₂R^GA; замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C_3-4-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-4-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный C_5-10-арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, или необязательно две R^GA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного 3-4-членного карбоциклического или гетероциклического цикла; причем R^GA, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две R^GA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного карбоциклического или гетероциклического цикла; и e составляет 0, 1, 2, 3, 4, или 5, и n составляет 0, 1, 2, 3, 4, или 5.

[0231] В некоторых вариантах исполнения R¹ представляет замещенный карбоциклил, замещенный гетероциклил, замещенный арил, или замещенный гетероарил, причем каждый замещенный карбоциклил, замещенный гетероциклил, замещенный арил, или замещенный гетероарил независимо замещен замещенным или незамещенным карбоциклилом, замещенным или незамещенным гетероциклилом, замещенным или незамещенным арилом, или замещенным или незамещенным гетероарилом.

[0232] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (II-I) представляет собой соединение Формулы (II-Ia)

или фармацевтически приемлемую соль его.

[0233] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (II-I) представляет собой соединение Формулы (II-Ib)

или фармацевтически приемлемую соль его.

[0234] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (II-I) представляет собой соединение Формулы (II-Ic)

или фармацевтически приемлемую соль его.

[0235] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (II-I) представляет собой соединение Формулы (II-Ie)

в котором m составляет 0, 1, 2 или 3; p составляет 0, 1, или 3; каждый R₃₂ независимо представляет галоген, алкил, гидроксил или цианогруппу;

или фармацевтически приемлемую соль его.

[0236] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (II-I) представляет собой соединение Формулы (II-Ig)

причем u составляет 0, 1, или 2; каждый X независимо представляет -C(R^N)-, -C(R^N)₂-, -O-, -S-, -N-, или N(R^N)-, причем R^N независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, C(=O)R^GA, -C(=O)OR^GA, -C(=O)N(R^GA)₂, -S(=O)₂R^GA, или -S(=O)₂N(R^GA)₂; и R^GA, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две R^GA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; или фармацевтически приемлемую соль его.

[0237] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (II-I) представляет собой соединение Формулы (II-Iga)

причем u составляет 0, 1, или 2; каждый X независимо представляет -C(R^N)-, -C(R^N)₂-, -O-, -S-, -N-, или N(R^N)-, причем R^N независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, C(=O)R^GA, -C(=O)OR^GA, -C(=O)N(R^GA)₂, -S(=O)₂R^GA, или -S(=O)₂N(R^GA)₂; и R^GA, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две R^GA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; или фармацевтически приемлемую соль его.

[0238] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (II-I) представляет собой соединение Формулы (II-Ih)

в котором каждый R₃₅ независимо представляет галоген, алкил, гидроксил или цианогруппу; и r составляет 0, 1, 2 или 3; или фармацевтически приемлемую соль его.

[0239] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (II-I) представляет собой соединение Формулы (II-Ii)

в котором s составляет 0, 1, или 2; каждый X независимо представляет -C(R^N)-, -C(R^N)₂-, -O-, -S-, -N-, или N(R^N)-, причем R^N независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, C(=O)R^GA, -C(=O)OR^GA, -C(=O)N(R^GA)₂, -S(=O)₂R^GA, или -S(=O)₂N(R^GA)₂; и

R^GA, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две R^GA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; или фармацевтически приемлемую соль его.

[0240] В некоторых вариантах исполнения соединение выбирают из группы, состоящей из соединений, идентифицированных ниже в Таблице II-I:

Соединения

[0241] В некоторых вариантах исполнения здесь представлено соединение Формулы (III-I)

или фармацевтически приемлемая соль его;

в котором:

n составляет 0, 1 или 2;

R^3a представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;

R¹⁸ представляет замещенный алкил, или незамещенный C₂-C₆-алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил;

R¹⁹ представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный C₂-C₆-алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил;

R⁵ представляет атом водорода или метил, или когда представляет двойную связь, R⁵ отсутствует;

каждый из R^6a и R^6b независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил, или R^6a и R^6b объединены с образованием оксогруппы (=O);

R¹ представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, -OR^A1, -SR^A1, -N(R^A1)₂, -N(R^A1), -OC(=O)R^A1, -OC(=O)OR^A1, -OC(=O)SR^A1, -OC(=O)N(R^A1)₂, -SC(=O)R^A2, -SC(=O)OR^A1, -SC(=O)SR^A1, -SC(=O)N(R^A1)₂, -NHC(=O)R^A1, -NHC(=O)OR^A1, -NHC(=O)SR^A1, -NHC(=O)N(R^A1)₂, -OS(=O)₂R^A2, -OS(=O)₂OR^A1, -S-S(=O)₂R^A2, -S-S(=O)₂OR^A1, -S(=O)R^A2, -SO₂R^A2, или -S(=O)₂OR^A1, причем R^A1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, защитную группу для серы, когда присоединена к атому серы, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две R^GA-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла; и R^A2 представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;

каждый из R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R^4a, R^4b, R^7a, R^7b, R^11a, R^11b, R^12a, R^12b, R^15a, R^15b, R^16a, или R^16b независимо представляет атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, -N(R^D1)₂, или -NR^D1C(=O)R^D1, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две R^D1-группы объединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического ядра; или любые из R^2a и R^2b, R^4a и R^4b, R^7a и R^7b, R^11a и R^11b, и R^12a и R^12b объединены с образованием оксогруппы (=O); и

причем представляет одинарную или двойную связь, при условии, что, если в Цикле В присутствует двойная связь, то один из R^6a или R^6b отсутствует.

[0242] В некоторых вариантах исполнения здесь представлено соединение Формулы (III-II)

или фармацевтически приемлемая соль его;

причем переменные значения R¹⁸, n, R⁵, R¹, R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R^4a, R^4b, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^11a, R^11b, R^12a, R^12b, R^15a, R^15b, R^16a и R^16b определены, как выше в Формуле III-I; и

R^3a представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; и

R¹⁹ представляет атом водорода, замещенный C₁-C₆-алкил, незамещенный C₂-C₆-алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил;

при условии, что, если n составляет 0, R¹ представляет метил, и R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R^4a, R^4b, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^11a, R^11b, R^12a, R^12b, R^15a, R^15b, R^16a и R^16b представляют атом водорода, тогда R¹⁸ представляют замещенный C₁-C₆-алкил, незамещенный C₃-C₆-алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, причем, если R¹⁸ представляют замещенный метил, то метил замещен атомом галогена, -CN, -NO₂,-SO₂H, -SO₃H, -OR^aa, -ON(R^bb)₂, -N(R^bb)₂,-C(=O)R^aa, -C(O)H, -CO₂H, карбоциклилом, гетероциклилом, арилом, или гетероарилом, причем R^aa, в каждом случае независимо, выбирают из C_1-10-алкила, C_1-10-галоалкила, C_2-10-алкенила, C_2-10-алкинила, C_3-10-карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, C_6-14-арила, и 5-14-членного гетероарила, или две R^aa-группы объединены с образованием 3-14-членного гетероциклила, или 5-14-членного гетероарила, и R^bb, в каждом случае независимо, выбирают из атома водорода, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, или -C(=NR^cc)OR^aa.

Формула (III-I) и Формула (III-II) Группа R¹⁸

[0243] В некоторых аспектах R¹⁸ представляет алкил, замещенный атомом галогена, цианогруппой, -СО₂Н или фенилом.

[0244] В некоторых вариантах исполнения R¹⁸ представляет замещенный или незамещенный C_2-6-алкил.

[0245] В некоторых вариантах исполнения R¹⁸ представляет -CH(CH₃)₂.

[0246] В некоторых вариантах исполнения R¹⁸ представляет замещенный алкил. В некоторых вариантах исполнения алкил замещен группой -OCH₃, -CH₂CN, или -OCH(CH₃)₂.

[0247] В некоторых вариантах исполнения R¹⁸ представляет пропил, бутил, трет-бутил, или изопропил, или этил.

Формула (III-I) и Формула (III-II) Группы R^1a и R^1b

[0248] В некоторых аспектах R^1a и R^1b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный алкинил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, -N(R^D1)₂, или -NR^D1C(=O)R^D1, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0249] В некоторых аспектах R^1a и R^1b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, или -N(R^D1)₂, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0250] В некоторых аспектах R^1a и R^1b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, -N(R^D1)₂, или -NR^D1C(=O)R^D1, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0251] В некоторых аспектах оба R^1a и R^1b представляют атом водорода.

[0252] В некоторых вариантах исполнения R^1a и R^1b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.

[0253] В некоторых вариантах исполнения R^1a и R^1b независимо представляют атом водорода, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-галоалкил, С₁-С₆-алкоксигруппу, С₁-С₆-галоалкоксигруппу, или -ОН.

В некоторых вариантах исполнения R^1a и R^1b представляют -СН₃, -СН₂СН₃, -ОН, -ОСН₃ или -СН(СН₃)₂.

Формула (III-I) и Формула (III-II) Группы R^2a и R^2b

[0254] В некоторых аспектах R^2a и R^2b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный алкинил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, -N(R^D1)₂, или -NR^D1C(=O)R^D1, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0255] В некоторых аспектах R^2a и R^2b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, или -N(R^D1)₂, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0256] В некоторых аспектах R^2a и R^2b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, -N(R^D1)₂, или -NR^D1C(=O)R^D1, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0257] В некоторых аспектах оба R^2a и R^2b представляют атом водорода.

[0258] В некоторых вариантах исполнения R^2a и R^2b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.

[0259] В некоторых вариантах исполнения R^2a и R^2b независимо представляют атом водорода, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-галоалкил, С₁-С₆-алкоксигруппу, С₁-С₆-галоалкоксигруппу, или -ОН.

[0260] В некоторых вариантах исполнения R^2a и R^2b представляют -СН₃, -СН₂СН₃, -ОН, -ОСН₃ или -СН(СН₃)₂.

Формула (III-I) и Формула (III-II) Группы R^4a и R^4b

[0261] В некоторых аспектах R^4a и R^4b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, -N(R^D1)₂, или -NR^D1C(=O)R^D1, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0262] В некоторых аспектах R^4a и R^4b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, или -N(R^D1)₂, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0263] В некоторых аспектах R^4a и R^4b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, -N(R^D1)₂, или -NR^D1C(=O)R^D1, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0264] В некоторых аспектах оба R^4a и R^4b представляют атом водорода. В дополнительных вариантах исполнения R^4a и R^4b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.

[0265] В некоторых аспектах R^4a и R^4b независимо представляют атом водорода, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-галоалкил, С₁-С₆-алкоксигруппу, С₁-С₆-галоалкоксигруппу, или -ОН. В некоторых других аспектах R^4a и R^4b представляют -СН₃, -СН₂СН₃, -ОН, -ОСН₃ или -СН(СН₃)₂.

Формула (III-I) и Формула (III-II) Группы R^11a и R^11b

[0266] В некоторых вариантах исполнения R^11a и R^11b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, -N(R^D1)₂, или -NR^D1C(=O)R^D1, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0267] В некоторых дополнительных вариантах исполнения R^11a и R^11b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, или -N(R^D1)₂, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0268] В некоторых аспектах R^11a и R^11b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, -N(R^D1)₂, или -NR^D1C(=O)R^D1, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил. В некоторых аспектах оба R^11a и R^11b представляют атом водорода.

[0269] В некоторых аспектах R^11a и R^11b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых аспектах R^11a и R^11b независимо представляют атом водорода, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-галоалкил, С₁-С₆-алкоксигруппу, С₁-С₆-галоалкоксигруппу, или -ОН.

[0270] В некоторых других аспектах R^11a и R^11b представляют -СН₃, -СН₂СН₃, -ОН, -ОСН₃ или -СН(СН₃)₂.

[0271] В некоторых вариантах исполнения R^11a и R^11b объединены между собой с образованием оксогруппы (=О).

Формула (III-I) и Формула (III-II) Группы R^15a и R^15b

[0272] В некоторых вариантах исполнения R^15a и R^15b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, -N(R^D1)₂, или -NR^D1C(=O)R^D1, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0273] В некоторых вариантах исполнения R^15a и R^15b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, или -N(R^D1)₂, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0274] В некоторых вариантах исполнения R^15a и R^15b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, -N(R^D1)₂, или -NR^D1C(=O)R^D1, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0275] В некоторых дополнительных вариантах исполнения оба R^15a и R^15b представляют атом водорода.

[0276] В некоторых аспектах R^15a и R^15b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых аспектах R^15a и R^15b независимо представляют атом водорода, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-галоалкил, С₁-С₆-алкоксигруппу, С₁-С₆-галоалкоксигруппу, или -ОН. В некоторых аспектах R^15a и R^15b представляют -СН₃, -СН₂СН₃, -ОН, -ОСН₃ или -СН(СН₃)₂.

Формула (III-I) и Формула (III-II) Группы R^16a и R^16b

[0277] В некоторых аспектах R^16a и R^16b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, -N(R^D1)₂, или -NR^D1C(=O)R^D1, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0278] В некоторых вариантах исполнения R^16a и R^16b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, или -N(R^D1)₂, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0279] В некоторых вариантах исполнения R^16a и R^16b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, -N(R^D1)₂, или -NR^D1C(=O)R^D1, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0280] В некоторых дополнительных вариантах исполнения оба R^16a и R^16b представляют атом водорода.

[0281] В некоторых аспектах R^16a и R^16b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых аспектах R^16a и R^16b независимо представляют атом водорода, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-галоалкил, С₁-С₆-алкоксигруппу, С₁-С₆-галоалкоксигруппу, или -ОН.

[0282] В некоторых аспектах R^16a и R^16b представляют -СН₃, -СН₂СН₃, -ОН, -ОСН₃ или -СН(СН₃)₂.

Формула (III-I) и Формула (III-II) Группы R^7a и R^7b

[0283] В некоторых вариантах исполнения R^7a и R^7b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, или замещенный или незамещенный алкинил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, -N(R^D1)₂, или -NR^D1C(=O)R^D1, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, или любые из R^7a и R^7b объединены между собой с образованием оксогруппы (=О).

[0284] В некоторых дополнительных вариантах исполнения R^7a и R^7b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, или -N(R^D1)₂, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0285] В некоторых аспектах R^7a и R^7b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, -N(R^D1)₂, или -NR^D1C(=O)R^D1, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0286] В некоторых аспектах все R^7a и R^7b представляют атом водорода.

[0287] В некоторых аспектах R^7a и R^7b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых аспектах R^7a и R^7b независимо представляют атом водорода, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-галоалкил, С₁-С₆-алкоксигруппу, С₁-С₆-галоалкоксигруппу, или -ОН.

[0288] В некоторых аспектах R^7a и R^7b представляют -СН₃, -СН₂СН₃, -ОН, -ОСН₃ или -СН(СН₃)₂.

[0289] В некоторых вариантах исполнения любые из R^7a и R^7b объединены между собой с образованием оксогруппы (=О).

Формула (III-I) и Формула (III-II) Группа R⁵

[0290] В некоторых аспектах R⁵ представляет атом водорода в цис-положении относительно С19-положения. В некоторых других аспектах R⁵ представляет атом водорода в транс-положении относительно С19-положения. В некоторых вариантах исполнения R⁵ представляет метил в цис-положении относительно С19-положения. В некоторых дополнительных вариантах исполнения R⁵ представляет метил в транс-положении относительно С19-положения.

Формула (III-I) и Формула (III-II) Группа R^3a

[0291] В некоторых вариантах исполнения R^3а представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил.

[0292] В некоторых вариантах исполнения R^3а представляет замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0293] В некоторых вариантах исполнения R^3а представляет замещенный или незамещенный алкил.

[0294] В некоторых вариантах исполнения R^3а представляет атом водорода. В некоторых вариантах исполнения R^3а представляет замещенный алкил (например, -CH₂OMe или -CH₂OEt, и т.д.). В некоторых вариантах исполнения R^3а представляет незамещенный алкил. В некоторых вариантах исполнения R^3а представляет метил.

[0295] В некоторых аспектах R^3а не представляет трифторметил.

Формула (III-I) и Формула (III-II) Группа R¹⁹

[0296] В некоторых аспектах R¹⁹ представляет замещенный алкил. В некоторых аспектах R¹⁹ представляет незамещенный алкил.

[0297] В некоторых аспектах R¹⁹ представляет С₂-С₆-алкил. В некоторых вариантах исполнения R¹⁹ представляет атом водорода. В некоторых аспектах R¹⁹ представляет С₂-С₆-алкил с дейтериевым замещением.

[0298] В некоторых вариантах исполнения R¹⁹ представляет замещенный С₂-С₆-алкил. В некоторых вариантах исполнения R¹⁹ представляет незамещенный С₂-С₆-алкил.

[0299] В некоторых вариантах исполнения R¹⁹ представляет замещенный С₂-С₆-алкенил. В некоторых вариантах исполнения R¹⁹ представляет незамещенный С₂-С₆-алкенил.

[0300] В некоторых вариантах исполнения R¹⁹ представляет замещенный С₂-С₆-алкинил. В некоторых вариантах исполнения R¹⁹ представляет незамещенный С₂-С₆-алкинил.

[0301] В некоторых аспектах R¹⁹ представляет этил.

Формула (III-I) и Формула (III-II) Группы R^6a и R^6b

[0302] В некоторых вариантах исполнения R^6a и R^6b независимо представляет атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил.

[0303] В некоторых аспектах R^6a и R^6b независимо представляет атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.

[0304] В некоторых аспектах R^6a и R^6b независимо представляет атом водорода или замещенный алкил. В некоторых аспектах R^6a и R^6b независимо представляет атом водорода или незамещенный алкил.

[0305] В некоторых аспектах оба R^6a и R^6b представляют атом водорода. В некоторых аспектах R^6a представляет галоген или алкил, и R^6b представляет атом водорода. В некоторых вариантах исполнения оба R^6a и R^6b представляют галоген.

[0306] В некоторых аспектах оба R^6a и R^6b представляют алкил.

[0307] В некоторых вариантах исполнения R^6a и R^6b объединены с образованием оксогруппы.

Формула (III-I) и Формула (III-II) Группы R^12a и R^12b

[0308] В некоторых аспектах R^12a и R^12b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный алкинил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, -N(R^D1)₂, или -NR^D1C(=O)R^D1, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0309] В некоторых аспектах R^12a и R^12b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, галоген, цианогруппу, гидроксил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, или -N(R^D1)₂, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0310] В некоторых вариантах исполнения R^12a и R^12b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, -OR^D1, -OC(=O)R^D1, -NH₂, -N(R^D1)₂, или -NR^D1C(=O)R^D1, причем R^D1, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0311] В некоторых вариантах исполнения оба R^12a и R^12b представляют атом водорода.

[0312] В некоторых дополнительных вариантах исполнения R^12a и R^12b, в каждом случае независимо, представляют атом водорода или замещенный или незамещенный алкил.

[0313] В некоторых вариантах исполнения R^12a и R^12b объединены между собой с образованием оксогруппы (=O).

Формула (III-I) и Формула (III-II) Группы n

[0314] В некоторых вариантах исполнения n составляет 1. В некоторых других вариантах исполнения n составляет 2.

[0315] В некоторых вариантах исполнения n составляет 0. В некоторых вариантах исполнения n составляет 1. В некоторых других вариантах исполнения n составляет 2.

Формула (III-I) и Формула (III-II) Группы R¹

[0316] В некоторых вариантах исполнения R¹ представляет замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0317] В некоторых вариантах исполнения R¹ представляет

причем R₂₀, в каждом случае независимо, представляет галоген, -NO₂, -CN, -OR^GA, -N(R^GA)₂, -C(=O)R^GA, -C(=O)OR^GA, -OC(=O)R^GA, -OC(=O)OR^GA, -C(=O)N(R^GA)₂, -N(R^GA)C(=O)R^GA, -OC(=O)N(R^GA)₂, -N(R^GA)C(=O)OR^GA, -S(=O)₂R^GA, -S(=O)₂OR^GA, -OS(=O)₂R^GA, -S(=O)₂N(R^GA)₂, или -N(R^GA)S(=O)₂R^GA; замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный C_5-10-арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, или необязательно две R^GA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного 3-4-членного карбоциклического или гетероциклического цикла; причем R^GA, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две R^GA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного карбоциклического или гетероциклического цикла; и e составляет 0, 1, 2, 3, 4, или 5, или n составляет 0, 1, 2, 3, 4, или 5.

[0318] В некоторых вариантах исполнения, в которых R¹ представляет

причем R₂₀, в каждом случае независимо, представляет галоген, -NO₂, -CN, -OR^GA, -N(R^GA)₂, -C(=O)R^GA, -C(=O)OR^GA, -OC(=O)R^GA, -OC(=O)OR^GA, -C(=O)N(R^GA)₂, -N(R^GA)C(=O)R^GA, -OC(=O)N(R^GA)₂, -N(R^GA)C(=O)OR^GA, -S(=O)₂R^GA, -S(=O)₂OR^GA, -OS(=O)₂R^GA, -S(=O)₂N(R^GA)₂, или -N(R^GA)S(=O)₂R^GA; замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный C_5-10-арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, или необязательно две R^GA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного 3-4-членного карбоциклического или гетероциклического цикла; причем R^GA, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две R^GA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного карбоциклического или гетероциклического цикла; и e составляет 0, 1, 2, 3, 4, или 5.

[0319] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (III-I) или (III-II) представляет собой соединение Формулы (III-Ia)

или фармацевтически приемлемую соль его.

[0320] В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (III-I) или (III-II) представляет собой соединение Формулы (III-Ib)

или фармацевтически приемлемую соль его.

В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (III-I) или (III-II) представляет собой соединение Формулы (III-Ie)

в котором m составляет 0, 1, 2 или 3;

p составляет 0, 1, или 3;

каждый R₃₂ независимо представляет галоген, алкил, гидроксил или цианогруппу;

или фармацевтически приемлемую соль его.

В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (III-I) или (III-II) представляет собой соединение Формулы (III-Ig)

причем u составляет 0, 1, или 2; каждый X независимо представляет -C(R^N)-, -C(R^N)₂-, -O-, -S-, -N-, или N(R^N)-, причем R^N независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, C(=O)R^GA, -C(=O)OR^GA, -C(=O)N(R^GA)₂, -S(=O)₂R^GA, или -S(=O)₂N(R^GA)₂; и R^GA, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две R^GA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла;

или фармацевтически приемлемую соль его.

В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (III-I) или (III-II) представляет собой соединение Формулы (III-Ih)

в котором каждый R₃₅ независимо представляет галоген, алкил, гидроксил или цианогруппу; и r составляет 0, 1, 2 или 3;

или фармацевтически приемлемую соль его.

В некоторых вариантах исполнения соединение Формулы (III-I) или (III-II) представляет собой соединение Формулы (III-Ii)

в котором s составляет 0, 1, или 2; каждый X независимо представляет -C(R^N)-, -C(R^N)₂-, -O-, -S-, -N-, или N(R^N)-, причем R^N независимо представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, C(=O)R^GA, -C(=O)OR^GA, -C(=O)N(R^GA)₂, -S(=O)₂R^GA, или -S(=O)₂N(R^GA)₂; и

R^GA, в каждом случае независимо, представляет атом водорода, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкенил, замещенный или незамещенный C_2-6-алкинил, замещенный или незамещенный C_3-6-карбоциклил, замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, защитную группу для кислорода, когда присоединена к атому кислорода, азотзащитную группу, когда присоединена к атому азота, или две R^GA-группы связаны общими атомами с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или гетероарильного цикла;

или фармацевтически приемлемую соль его.

[0321] В некоторых вариантах исполнения соединение выбирают из группы, состоящей из соединений, идентифицированных здесь ниже в Таблице III-I:

[0322] В одном аспекте здесь представлена фармацевтически приемлемая соль описанного здесь соединения (например, соединения Формулы (I-X, I-I, II-I, III-1 или III-2)

[0323] В одном аспекте здесь представлена фармацевтически приемлемая композиция, включающая описанное здесь соединение (например, соединение Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I или III-II), или фармацевтически приемлемую соль его, и и фармацевтически приемлемый эксципиент.

[0324] В определенных вариантах исполнения соединение согласно настоящему изобретению вносят в фармацевтическую композицию в эффективном количестве. В определенных вариантах исполнения соединение согласно настоящему изобретению вводят в терапевтически эффективном количестве. В определенных вариантах исполнения соединение согласно настоящему изобретению вводят в профилактически эффективном количестве.

[0325] Соединения согласно настоящему изобретению, как здесь описанные, действуют, в определенных вариантах исполнения, как ГАМК_А-модуляторы, например, воздействием на ГАМК_А-рецептор позитивным или негативным образом. В качестве модуляторов возбудимости центральной нервной системы (ЦНС, CNS) при содействии их способности модулировать ГАМК_А-рецептор, такие соединения предполагаются имеющими CNS-активность.

[0326] Так, в еще одном аспекте представлены способы лечения связанного с ЦНС заболевания у нуждающегося в этом субъекта, включающие введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. В определенных вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой нарушение сна, расстройство настроения, расстройство шизофренического спектра, судорожный синдром, нарушение памяти и/или познавательной способности, нарушение движений, изменение личности, расстройство аутистического спектра, боль, травматическое повреждение мозга, сосудистые болезни, связанные с наркотической зависимостью расстройства, и/или абстинентный синдром, шум в ушах, или эпилептический статус. В определенных вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой депрессию. В определенных вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой послеродовую депрессию. В определенных вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой большое депрессивное расстройство. В определенных вариантах исполнения большое депрессивное расстройство представляет собой большое депрессивное расстройство в умеренной форме. В определенных вариантах исполнения большое депрессивное расстройство представляет собой большое депрессивное расстройство в тяжелой форме. В определенных вариантах исполнения соединение вводят перорально, подкожно, внутривенно или внутримышечно. В определенных вариантах исполнения соединение вводят перорально. В определенных вариантах исполнения соединение вводят хронически. В определенных вариантах исполнения соединение вводят непрерывно, например, непрерывной внутривенной инфузией.

[0327] Примерные соединения согласно изобретению могут быть синтезированы из следующих известных исходных материалов с использованием способов, известных квалифицированному специалисту в этой области технологии, или следуя определенным литературным источникам. В одном аспекте здесь представлена фармацевтически приемлемая соль описанного здесь соединения (например, соединения Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I, или III-II).

Альтернативные варианты осуществления изобретения

[0328] В одном альтернативном варианте осуществления описанные здесь соединения могут также включать один или многие изотопные заместители. Например, водород может представлять собой ²Н (D, или дейтерий) или ³Н (Т, или тритий), например, углерод может представлять собой ¹³С или ¹⁴С; например, кислород может быть ¹⁸О; например, азот может быть ¹⁵N, и тому подобно. В других вариантах исполнения конкретный изотоп (например, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁸О, или ¹⁵N) может присутствовать в количестве по меньшей мере 1%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 99%, или по меньшей мере 99,9% от общего изотопного состава элемента, который занимает заданное место в соединении.

Фармацевтические композиции

[0329] В одном аспекте здесь представлена фармацевтическая композиция, включающая описанное здесь соединение (например, соединение Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I, или III-II)), или фармацевтически приемлемую соль его, и фармацевтически приемлемый эксципиент. В определенных вариантах исполнения соединение согласно настоящему изобретению вводят в фармацевтическую композицию в эффективном количестве. В определенных вариантах исполнения соединение согласно настоящему изобретению вводят в терапевтически эффективном количестве. В определенных вариантах исполнения соединение согласно настоящему изобретению вводят в профилактически эффективном количестве.

[0330] В определенных вариантах исполнения фармацевтическая композиция включает эффективное количество активного ингредиента. В определенных вариантах исполнения фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество активного ингредиента.

[0331] Представленная здесь фармацевтическая композиция может быть введена разнообразными путями, включающими, но без ограничения этим, пероральное (энтеральное) введение, парентеральное (путем инъекции) введение, ректальное введение, трансдермальное введение, интрадермальное введение, интратекальное введение, подкожное (SC) введение, внутривенное (IV) введение, внутримышечное (IM) введение и интраназальное введение.

[0332] Как правило, представленные здесь соединения вводят в эффективном количестве. Количество соединения, вводимое фактически, обычно будет определяться врачом с учетом релевантных обстоятельств, включая излечиваемое состояние, выбранный путь введения, фактическое вводимое соединение, возраст, вес и реакцию индивидуального пациента, серьезность симптомов у пациента, и тому подобные.

[0333] При использовании для предупреждения начала расстройства ЦНС, представленные здесь соединения будут вводиться субъекту, имеющему опасность развития состояния, типично по совету и под наблюдением врача при уровнях доз, описанных выше. Субъекты с опасностью развития определенного состояния, как правило, включают тех, кто имеет семейный анамнез состояния, или тех, у кого генетическим исследованием или скринингом идентифицирована особая подверженность к развитию состояния.

[0334] Представленные здесь фармацевтические композиции также могут вводиться длительно («хроническое введение»). Хроническое введение относится к введению соединения или его фармацевтической композиции в течение продолжительного периода времени, например, в течение 3 месяцев, 6 месяцев, 1 года, 2 лет, 3 лет, 5 лет и т.д., или может продолжаться неограниченно долго, например, всю остальную жизнь субъекта. В определенных вариантах исполнения предполагается, что хроническое введение обеспечивает постоянный уровень соединения в крови, например, в пределах терапевтического окна, в течение длительного периода времени.

[0335] Кроме того, представленные здесь фармацевтические композиции могут доставляться с использованием различных методов дозирования. Например, в определенных вариантах исполнения фармацевтическая композиция может даваться в виде болюса, например, для того, чтобы повысить концентрацию соединения в крови до эффективного уровня. Размещение болюсной дозы зависит от системных уровней активного ингредиента, желательных для организма, например, внутримышечная или подкожная болюсная доза обеспечивает возможность медленного высвобождения активного ингредиента, тогда как болюсная доставка непосредственно в вену (например, внутривенным (IV) вливанием) делает возможной значительно более быструю доставку, которая быстро повышает концентрацию активного ингредиента в крови до эффективного уровня. В других вариантах исполнения фармацевтическую композицию можно вводить непрерывной инфузией, например, внутривенно через капельницу, для обеспечения поддержания установившейся концентрации активного ингредиента в организме субъекта. Кроме того, в других дополнительных вариантах исполнения фармацевтическую композицию можно вводить сначала в виде болюсной дозы, а затем непрерывной инфузией. Композициям для перорального введения может быть придана форма объемных жидких растворов или суспензий или массы порошка. Однако чаще композиции предоставляют в стандартных лекарственных формах для облегчения точного дозирования. Термин «стандартные лекарственные формы» относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве однократных дозировок для больных людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит предварительно заданное количество активного материала, рассчитанное на получение желательного терапевтического действия, в сочетании с подходящим фармацевтическим эксципиентом. Типичные стандартные лекарственные формы включают предварительно наполненные жидкими композициями предварительно установленного объема ампулы или шприцы, или пилюли, таблетки, капсулы или подобные формы в случае твердых композиций. В таких композициях соединение обычно составляет меньший по содержанию компонент (от около 0,1 до около 50% по весу, или предпочтительно от около 1 до около 40% по весу), где остальное количество составляют различные носители или эксципиенты, и способствующие переработке вспомогательные вещества для формирования желательной лекарственной формы.

[0336] При пероральном приеме характерными схемами являются от одной до пяти, в особенности, от двух до четырех, и обычно три пероральные дозы в сутки. При использовании таких схем приема каждая доза доставляет от около 0,01 до около 20 мг/кг представленного здесь соединения, причем предпочтительные дозы доставляют в каждом случае от около 0,1 до около 10 мг/кг, и в особенности, от около 1 до около 5 мг/кг.

[0337] Трансдермальные дозы, как правило, выбираются для достижения подобных или меньших уровней в крови, чем уровни, достигаемые с использованием инъекций, как правило, в количестве, варьирующем от около 0,01 до около 20% по весу, предпочтительно от около 0,1 до около 20% по весу, предпочтительно от около 0,1 до около 10% по весу, и более предпочтительно от около 0,5 до около 15% по весу.

[0338] Уровни доз, вводимых инъекцией, варьируют от около 0,1 мг/кг/час до по меньшей мере 10 мг/кг/час, все в течение от около 1 часа до около 120 часов, и в особенности от 24 до 96 часов. Также для достижения адекватных установившихся уровней можно вводить предварительно нагружающий болюс от около 0,1 мг/кг до около 10 мг/кг или больше. Предполагается, что максимальная общая доза не превышает около 5 г/день для больного человека весом от 40 до 80 кг.

[0339] Жидкие формы, подходящие для перорального введения, могут включать подходящий водный или неводный носитель с буферами, суспендирующими и диспергирующими веществами, красителями, отдушками, и тому подобными. Твердые формы могут включать, например, любой из следующих ингредиентов или соединений подобной природы: связующий материал, такой как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, дезинтегратор, такой как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; смазочное средство, такое как стеарат магния; регулятор сыпучести (глидант), такой как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или вкусо-ароматическую добавку, такую как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновая отдушка.

[0340] Инъецируемые композиции обычно имеют основой стерильный физиологический раствор для инъекций или физиологический раствор с фосфатным буфером, или другие известные в технологии инъецируемые эксципиенты. Как и прежде, активное соединение в таких композициях типично является меньшим по содержанию компонентом, часто составляющим от около от 0,05 до 10% по весу, где остальное количество составляет инъецируемый эксципиент и тому подобные.

[0341] Трансдермальные композиции обычно составляют в виде мази или крема для местного применения, содержащих активный(-ные) ингредиент(-ты). При составлении в виде мази активные ингредиенты обычно будут объединены либо в парафиновой, либо в смешивающейся с водой основой мази. В альтернативном варианте, активные ингредиенты могут быть составлены в виде крема, например, крема с основой типа масло-в-воде. Такие трансдермальные препараты являются общеизвестными в технологии и, как правило, включают дополнительные ингредиенты для усиления проникновения в кожу или устойчивости активных ингредиентов или препарата. Все такие известные трансдермальные препараты и ингредиенты включены в область настоящего изобретения.

[0342] Представленные здесь соединения также могут быть введены с помощью трансдермального устройства. Соответственно этому, трансдермальное введение может быть выполнено с использованием пластыря или резервуара, или пористой мембраны или различных твердых матриц.

[0343] Вышеописанные компоненты для композиций, вводимых перорально, инъекцией или местным применением, являются только показательными. Другие материалы, а также методы обработки и тому подобные изложены в Части 8 издания Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17-ое издание, 1985, издательство Mack Publishing Company, Истон, Пенсильвания, которое включено здесь ссылкой.

[0344] Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть введены в формах с отсроченным высвобождением, или из систем доставки с пролонгированным высвобождением лекарственного средства. Описание типичных материалов для пролонгированного высвобождения можно найти в издании Remington’s Pharmaceutical Sciences.

[0345] Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемой образованной присоединением кислоты соли соединения согласно настоящему изобретению. Кислота, которая может быть использована для получения фармацевтически приемлемой соли, является такой, которая образует нетоксичную соль присоединения кислоты, то есть, соль, содержащую фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидроиодид, гидробромид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, ацетат, лактат, цитрат, тартрат, сукцинат, малеинат, фумарат, бензоат, пара-толуолсульфонат, и тому подобные.

[0346] В еще одном аспекте изобретение представляет фармацевтическую композицию, включающую соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент, например, композицию, пригодную для инъекции, такой как внутривенное (IV) введение.

[0347] Фармацевтически приемлемые эксципиенты включают любые и все разбавители или прочие жидкостные носители, диспергаторы или суспендирующие вспомогательные добавки, поверхностно-активные вещества, изотонические растворы, консерванты, смазочные средства, и тому подобные, насколько пригодные для конкретной желательной лекарственной формы, например, для инъекции. Общие соображения в отношении составления и/или получения агентов для фармацевтических композиций можно найти, например, в изданиях Remington’s Pharmaceutical Sciences, шестнадцатое издание, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Истон, Пенсильвания, 1980), и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21-ое издание (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).

[0348] Например, инъецируемые препараты, такие как стерильные водные суспензии для инъекций, могут быть составлены согласно известной технологиии с использованием пригодных диспергаторов и смачивателей, и суспендирующих добавок. Примерные эксципиенты, которые могут быть использованы, включают, но без ограничения этим, воду, стерильный физиологический раствор или содержащий фосфатный буфер физиологический раствор, или раствор Рингера.

[0349] В определенных вариантах исполнения фармацевтическая композиция дополнительно включает производное циклодекстрина. Наиболее распространенными циклодекстринами являются α-, β- и γ-циклодекстрины, состоящие из 6, 7 и 8 α-1,4-соединенных глюкозных звеньев, соответственно, необязательно включающие один или многие заместители на соединенных углеводных фрагментах, которые включают, но не ограничиваются этим, заместители, введенные метилированием, гидроксиалкилированием, ацилированием и введением простого сульфоалкилэфира. В определенных вариантах исполнения циклодекстрин представляет собой простой сульфоалкиловый эфир β-циклодекстрина, например, простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, также известный как CAPTISOL®. Смотри, например, Патент США 5,376,645. В определенных вариантах исполнения композиция включает гексапропил-β-циклодекстрин. В более конкретном варианте исполнения композиция включает гексапропил-β-циклодекстрин (10-50% в воде).

[0350] Инъецируемая композиция может быть стерилизована, например, фильтрацией через задерживающий бактерии фильтр, или введением стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной инъецируемой среде перед применением.

[0351] Как правило, представленные здесь соединения вводятся в эффективном количестве. Фактически вводимое количество соединения обычно будет определяться врачом с учетом соответственных обстоятельств, включая излечиваемое состояние, выбранный путь введения, фактическое вводимое соединение, возраст, вес и реакцию индивидуального пациента, серьезность симптомов у пациента, и тому подобные.

[0352] Композиции представлены в стандартных лекарственных формах для облегчения точного дозирования. Термин «стандартные лекарственные формы» относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве однократных дозировок для больных людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит предварительно заданное количество активного материала, рассчитанное на получение желательного терапевтического действия, в сочетании с подходящим фармацевтическим эксципиентом. Типичные стандартные лекарственные формы включают предварительно наполненные жидкими композициями предварительно установленного объема ампулы или шприцы. В таких композициях соединение обычно составляет меньший по содержанию компонент (от около 0,1% до около 50% по весу, или предпочтительно от около 1% до около 40% по весу), где остальное количество составляют различные носители или эксципиенты, и способствующие переработке вспомогательные вещества для формирования желательной лекарственной формы.

[0353] Представленные здесь соединения могут быть введены как единственный активный агент, или они могут быть введены в комбинации с другими активными агентами. В одном аспекте настоящее изобретение представляет комбинацию соединения согласно настоящему изобретению и еще одного фармакологически активного агента. Введение в комбинации может производиться любым способом, очевидным для квалифицированных специалистов в этой области технологии, включающим, например, отдельное, последовательное, одновременное или попеременное введение.

[0354] Хотя описания представленных здесь фармацевтических композиций в принципе направлены на фармацевтические композиции, которые пригодны для введения людям, квалифицированному специалисту будет понятно, что такие композиции в целом пригодны для введения млекопитающим всех видов. Модификация фармацевтических композиций, пригодных для введения людям, чтобы сделать композиции пригодными для введения различным млекопитающим, является общеизвестной, и ветеринарный врач с обычной квалификацией может разработать и/или выполнить такую модификацию простым экспериментированием. Общие сведения в отношении составления и/или получения фармацевтических композиций можно найти, например, в издании Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21-ое издание, Lippincott Williams & Wilkins, 2005.

[0355] В одном аспекте представлен набор, включающий композицию (например, твердую композицию), содержащую соединение Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I или III-II).

Способы применения и лечения

[0356] В одном аспекте описываемые здесь соединения, например, соединения Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I или III-II), представляются применимыми в качестве терапевтических агентов для лечения связанного с ЦНС заболевания (например, нарушения сна, расстройства настроения, такого как депрессия, расстройства шизофренического спектра, судорожного синдрома, эпилептогенеза, нарушения памяти и/или познавательной способности, нарушения движений, изменения личности, расстройства аутистического спектра, боли, травматического повреждения мозга, сосудистых болезней, связанного с наркотической зависимостью расстройства, и/или абстинентного синдрома, или шума в ушах) у нуждающегося в этом субъекта (например, синдром Ретта, синдром хрупкой Х-хромосомы, или синдром Ангельмана). Примерные ЦНС-состояния, связанные с ГАМК-модуляцией, включают, но не ограничиваются этим, расстройства сна [например, бессонницу], расстройства настроения [например, депрессию (например, большое депрессивное расстройство (MDD)), дистимическое расстройство (например, легкую степень депрессии), биполярное расстройство (например, I и/или II), тревожные расстройства (например, генерализованное тревожное расстройство (GAD), социальное тревожное расстройство), стресс, посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), компульсивные расстройства (например, обсессивно-компульсивное расстройство (OCD))], расстройства шизофренического спектра [например, шизофрению, шизоаффективное расстройство], судорожные синдромы [например, эпилепсию (например, эпилептический статус (SE)), припадки], расстройства памяти и/или познавательной способности [например, расстройства внимания (например, гиперактивное расстройство с дефицитом внимания (ADHD)), деменцию (например, деменцию по типу Альцгеймера, деменцию с тельцами Леви, деменцию сосудистого типа], расстройства движения [например, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона], расстройства личности [например, антисоциальное расстройство личности, обсессивно-компульсивное расстройство личности], расстройства аутистического спектра (ASD) [например, аутизм, моногенные причины аутизма, такие как синаптопатические, например, синдром Ретта, синдром хрупкой Х-хромосомы, синдром Ангельмана], боль [например, невропатическую боль, болевые синдромы, связанные с травмой, острую боль, хроническую боль], травматическое повреждение головного мозга (TBI), сосудистые расстройства [например, удар, ишемию, пороки сосудов], связанные с наркотической зависимостью расстройства и/или абстинентный синдром [например, привычку к опиатам, кокаину и/или алкоголю] и шум в ушах.

[0357] В определенных вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой нарушение сна, расстройство настроения, расстройство шизофренического спектра, судорожный синдром, нарушение памяти и/или познавательной способности, нарушение движений, изменение личности, расстройство аутистического спектра, боль, травматическое повреждение мозга, сосудистые болезни, связанные с наркотической зависимостью расстройства, и/или абстинентный синдром, шум в ушах, или эпилептический статус. В определенных вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой депрессию. В определенных вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой послеродовую депрессию. В определенных вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой большое депрессивное расстройство. В определенных вариантах исполнения большое депрессивное расстройство представляет собой большое депрессивное расстройство в умеренной форме. В определенных вариантах исполнения большое депрессивное расстройство представляет собой большое депрессивное расстройство в тяжелой форме.

[0358] В одном аспекте представлен способ смягчения или предотвращения судорожной активности у субъекта, включающий введение нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах исполнения способ смягчает или предотвращает эпилептогенез.

[0359] В еще одном аспекте представлена комбинация соединения согласно настоящему изобретению и еще одного фармакологически активного агента. Представленные здесь соединения могут быть введены в виде единственного активного агента, или же они могут быть введены в комбинации с другими агентами. Введение в комбинации может производиться любым способом, очевидным для квалифицированных специалистов в этой области технологии, включающим, например, отдельное, последовательное, одновременное или попеременное введение.

[0360] В еще одном аспекте представлен способ лечения или профилактики возбудимости головного мозга у субъекта, чувствительного к состоянию, связанному с возбудимостью головного мозга, или страдающего от этого, включающему введение субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.

[0361] В еще одном дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения стресса или тревоги у субъекта, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению, или композиции с ним.

[0362] В еще одном дополнительном аспекте представлен способ лечения или профилактики бессонницы у субъекта, включающий введение нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению, или композиции с ним.

[0363] В еще одном дополнительном аспекте представлен способ вызывания сна и поддержания по существу уровня REM-фазы сна, который обнаруживается при нормальном сне, причем существенное возобновление бессонницы не вызывается, включающий введение эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.

[0364] В еще одном дополнительном аспекте представлен способ лечения или профилактики предменструального синдрома (PMS) или послеродовой депрессии (PND) у субъекта, включающий введение нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.

[0365] В еще одном дополнительном аспекте представлен способ лечения или профилактики расстройств настроения у субъекта, включающий введение нуждающемуся в таком лечении субъекту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. В определенных вариантах исполнения расстройство настроения представляет собой депрессию.

[0366] В еще одном дополнительном аспекте представлен способ улучшения познавательной способности или лечения расстройства памяти введением субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. В определенных вариантах исполнения расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера. В определенных вариантах исполнения расстройство представляет собой синдром Ретта.

[0367] В еще одном дополнительном аспекте представлен способ лечения расстройств внимания путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. В определенных вариантах исполнения расстройство внимания представляет собой ADHD.

[0368] В определенных вариантах исполнения соединение вводят субъекту хронически. В определенных вариантах исполнения соединение вводят субъекту перорально, подкожно, внутримышечно или внутривенно.

Нейроэндокринные заболевания и дисфункция

[0369] Здесь представлены способы, которые могут быть применены для лечения нейроэндокринных заболеваний и дисфункции. Как применяемые здесь, «нейроэндокринное заболевание» или «нейроэндокринная дисфункция» подразумевают различные состояния, обусловленные диспропорциями в продуцировании в организме гормонов, непосредственно связанных с мозгом. Нейроэндокринные заболевания включают взаимодействия между нервной системой и эндокринной системой. Поскольку гипоталамус и гипофиз представляют собой две области мозга, которые регулируют продуцирование гормонов, повреждение гипоталамуса или гипофиза, например, в случае черепно-мозговой травмы, может нарушать продуцирование гормонов и других нейроэндокринных функций мозга. В некоторых вариантах исполнения нейроэндокринное заболевание или дисфункция связаны с расстройством здоровья или состояния у женщин (например, описываемых здесь нарушений здоровья или состояния у женщин). В некоторых вариантах исполнения нейроэндокринное заболевание или дисфункция, связанные с нарушений здоровья или состояния у женщин, представляет собой синдром поликистозных яичников.

[0370] Симптомы нейроэндокринного заболевания включают, но без ограничения этим, поведенческие, эмоциональные и связанные со сном симптомы, связанные с репродуктивной функцией симптомы, и соматические симптомы, включающие, но без ограничения этим, усталость, плохую память, тревогу, депрессию, увеличение или потерю веса, эмоциональную неустойчивость, отсутствие концентрации, трудности с вниманием, снижение либидо, бесплодие, аменорею, снижение мышечной массы, увеличение жировой массы на животе, низкое кровяное давление, снижение частоты сердцебиения, выпадение волос, анемию, запор, непереносимость холода, и сухость кожи.

Нейродегенеративные заболевания и расстройства

[0371] Описываемые здесь способы могут быть применены для лечения нейродегенеративных заболеваний и расстройств. Термин «нейродегенеративное заболевание» включает заболевания и расстройства, которые связаны с прогрессирующей утратой структуры или функции нейронов, или с отмиранием нейронов. Нейродегенеративные заболевания и расстройства включают, но без ограничения этим, болезнь Альцгеймера (в том числе связанные с этим симптомы легкого, умеренного или тяжелого когнитивного нарушения); боковой амиотрофический склероз (ALS), повреждения вследствие гипоксии и ишемические повреждения; атаксию и конвульсии (в том числе для лечения и профилактики припадков, которые вызваны шизоаффективным заболеванием или лекарствами, использованными для лечения шизофрении); доброкачественную забывчивость; отек мозга; мозжечковую атаксию, в том числе синдром нейроакантоцитоза МакЛеода (MLS); закрытую черепно-мозговую травму; сому; контузионные травмы (например, травмы спинного мозга или повреждения головы); деменции, включающие мультиинфарктную деменцию и старческое слабоумие; затемнение сознания; синдром Дауна; вызванный лекарственными средствами или лечением паркинсонизм (такой как обусловленная нейролептиками острая акатизия, острая дистония, паркинсонизм или поздняя дискинезия, нейролептический злокачественный синдром, или вызванный лечением постуральный тремор); эпилепсию; синдром хрупкой Х-хромосомы; синдром Жилль де ла Туретта; травму головы; ухудшение и потерю слуха; болезнь Гентингтона; синдром Леннокса; вызванную леводопой дискинезию; олигофрению; расстройства движения, в том числе акинезии и акинетические (ригидные) синдромы (включая кальцификацию базальных ганглиев, кортикобазальную дегенерацию, мультисистемную атрофию, комплекс паркинсонизм-ALS деменция, болезнь Паркинсона, постэнцефалитный паркинсонизм и прогрессирующий надъядерный паралич); миотонические спазмы и расстройства, связанные с мышечной спастичностью, или слабость, включая хорею (такую как доброкачественная наследственная хорея, вызванная лекарственными средствами хорея, гемибаллизм, болезнь Гентингтона, нейроакантоцитоз, хорею Сиденгама и симптоматическую хорею), дискинезию (включая тики, такие как сложные тики, простые тики и симптоматические тики), миоклонус (включая генерализованный миоклонус и очаговую дистонию), тремор (такой как тремор в покое, ортостатический тремор и интенционный тремор) и дистонию (включая аксиальную дистонию, дистонические спазмы писателей, гемиплегическую дистонию, пароксизмальную дистонию и фокальную дистонию, такую как блефароспазм, оромандибулярная дистония и спастическая дистония и кривошея); повреждение нейронов, включая повреждение глаза, ретинопатию или дегенерацию желтого пятна; нейротоксическое повреждение, которое обусловлено мозговым инсультом, тромбоэмболическим инсультом, геморрагическим инсультом, церебральной ишемией, церебральным спазмом сосудов, гипогликемией, амнезией, гипоксией, аноксией, перинатальной асфиксией и остановкой сердца; болезнь Паркинсона; припадок; эпилептический статус; удар; шум в ушах; тубулярный склероз и вызванную вирусной инфекцией нейродегенерацию (например, вызванную синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом) и энцефалопатиями). Нейродегенеративные заболевания также включают, но не ограничиваются этим, нейротоксическое повреждение, которое следует за мозговым инсультом, тромбоэмболическим инсультом, геморрагическим инсультом, церебральной ишемией, церебральным спазмом сосудов, гипогликемией, амнезией, гипоксией, аноксией, перинатальной асфиксией и остановкой сердца. Способы лечения или профилактики нейродегенеративного заболевания также включают лечение или предупреждение утраты функции нейронов, характеризующей нейродегенеративное расстройство.

Расстройства настроения

[0372] Здесь также представлены способы лечения расстройства настроения, например, такого как клиническая депрессия, постнатальная депрессия или послеродовая депрессия, перинатальная депрессия, атипичная депрессия, меланхолическая депрессия, психотическая большая депрессия, кататоническая депрессия, сезонное аффективное расстройство, дистимия, двойная депрессия, депрессивное расстройство личности, рекуррентная депрессия, слабое депрессивное расстройство, биполярное расстройство или маниакально-депрессивное расстройство, депрессия, вызванная хроническими заболеваниями, не поддающаяся лечению депрессия, рефрактерная депрессия, суицидальность, суицидальные мысли, или суицидальное поведение. В некоторых вариантах исполнения описываемый здесь способ обеспечивает терапевтическое действие на субъекта, страдающего от депрессии (например, умеренной или тяжелой депрессии). В некоторых вариантах исполнения нарушение настроения связано с описанными здесь болезнью или расстройством (например, нейроэндокринными заболеваниями или расстройствами, нейродегенеративными заболеваниями или расстройствами (например, эпилепсией), нарушениями движения, тремором (например, болезнью Паркинсона), расстройствами здоровья или состояния у женщин).

[0373] Клиническая депрессия также известна как большая депрессия, большое депрессивное расстройство (MDD), тяжелая депрессия, униполярная депрессия, униполярное расстройство и рецидивирующая депрессия, и относится к психическому расстройству, характеризующемуся глубоким и устойчивым плохим настроением, которое сопровождается низкой самооценкой и утратой интереса или удовольствия от нормальной доставляющей удовольствие деятельности. Некоторые люди с клинической депрессией имеют тревожный сон, потерю веса, и обычно чувствуют себя возбужденными и раздраженными. Клиническая депрессия влияет как на чувства и мысли индивидуума, так и на поведение, и может привести к ряду эмоциональных и физических проблем. Индивидуумы с клинической депрессией могут иметь тревогу от повседневной деятельности и приобрести ощущение, что жизнь не стоит того, чтобы жить.

[0374] Периродовая депрессия относится к депрессии во время беременности. Симптомы включают раздражительность, плаксивость, ощущение беспокойства, проблемы со сном, сильное истощение (эмоциональное и/или физическое), изменения аппетита, рассеянность внимания, повышенное беспокойство и/или волнение, ощущение разобщения с ребенком и/или плодом, и потерю интереса к ранее доставляющей удовольствие деятельности.

[0375] Послеродовая депрессия (PND) также относится к периродовой депрессии (PPD), и относится к типу клинической депрессии, которая поражает женщин после родов. Симптомы могут включать уныние, усталость, изменения в сне и пищевых привычках, сниженном сексуальном желании, эпизоды плача, тревогу и раздражительность. В некоторых вариантах исполнения PND представляет собой не поддающуюся лечению депрессию (например, рефрактерную депрессию, как здесь описанную).

[0376] В некоторых вариантах исполнения субъект, имеющий PND, также испытывает депрессию, или симптом депрессии во время беременности. Эта депрессия здесь называется как перинатальная депрессия. В одном варианте исполнения субъект, испытывающий перинатальную депрессию, весьма рискует испытывать PND.

[0377] Атипичная депрессия (AD) характеризуется реактивностью настроения (например, парадоксальной ангедонией) и позитивностью, существенным приростом веса или повышенным аппетитом. Страдающие AD пациенты также могут иметь избыточный сон или сонливость (гиперсомнию), ощущение тяжести в конечностях и существенное социальное ухудшение как следствие гиперчувствительности к ощущаемому отторжению при межличностных отношениях.

[0378] Меланхоличная депрессия характеризуется утратой удовольствия (ангедонией) при большинстве или всех действиях, недостаточностью реакции на приятные стимулы, депрессивным настроением, более выраженным, чем при горе или потере, чрезмерной потерей веса, или чрезмерным чувством вины.

[0379] Психотическая большая депрессия (PMD), или психотическая депрессия, относится к большому депрессивному эпизоду, в частности, меланхолической природы, где индивидуум испытывает психотические симптомы, такие как бред и галлюцинации.

[0380] Кататоническая депрессия относится к большой депрессии, включающей нарушения двигательного поведения и другие симптомы. Индивидуум может стать немым и ступорозным и либо неподвижным, либо совершает бесцельные и странные движения.

[0381] Сезонное аффективное расстройство (SAD) относится к типу сезонной депрессии, при которой индивидуум имеет сезонные картины депрессивных эпизодов, приходящихся на осень или зиму.

[0382] Дистимия относится к состоянию, родственному униполярной депрессии, где очевидны одни и те же физические и познавательные проблемы. Они не являются тяжелыми, и проявляют тенденцию к длительной продолжительности (например, по меньшей мере 2 года).

[0383] Двойная депрессия относится к недостаточному депрессивному настроению (дистимии), которое длится по меньшей мере 2 года и перемежается периодами большой депрессии.

[0384] Депрессивное расстройство личности (DPD) относится к расстройству личности с депрессивными признаками.

[0385] Рецидивирующая кратковременная депрессия (RBD) относится к состоянию, при котором индивидуумы имеют депрессивные эпизоды примерно один раз в месяц, где каждый эпизод длится 2 недели или меньше, и обычно менее 2-3 дней.

[0386] Малое депрессивное расстройство, или малая депрессия, относится к депрессии, при которой по меньшей мере 2 симптома проявляются в течение 2 недель.

[0387] Биполярное расстройство, или маниакально-депрессивное расстройство, вызывает исключительные колебания настроения, которые включают эмоциональные взлеты (мания или гипомания) и падения (депрессия). Во время периодов мании индивидуум может ощущать или действовать анормально счастливо, энергично или раздраженно. Они часто принимают плохие решения, мало заботясь о последствиях. Обычно снижается потребность в сне. Во время периодов депрессии они могут быть плаксивыми, плохо контактировать визуально с другими и отрицательно смотреть на жизнь. Среди людей с таким расстройством является высокой опасность суицида, свыше 6% у людей старше 20 лет, в то время как причинение себе вреда происходит у 30-40%. Другие проблемы с психическим здоровьем, такие как тревожное расстройство и неправильное применение веществ, обычно ассоциируются с биполярным расстройством.

[0388] Депрессия, вызванная условиями хронического лечения, относится к депрессии, вызванной такими хроническими заболеваниями, как рак или хроническая боль, химиотерапия, хронический стресс.

[0389] Не поддающаяся лечению депрессия относится к состоянию, когда индивидуумы подвергаются лечению от депрессии, но симптомы не улучшаются. Например, антидепрессанты или советы психолога (психотерапия) не облегчают симптомы у индивидуумов с терапевтически резистентной депрессией. В некоторых случаях у индивидуумов с терапевтически резистентной депрессией симптомы улучшаются, но возвращаются. Рефрактерная депрессия имеет место у пациентов, страдающих от депрессии, которые резистентны к стандартному фармакологическому лечению, включающему трициклические антидепрессанты, ингибитор моноаминооксидазы (MAOI), ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), и двойной и тройной прием ингибиторов и/или анксиолитических лекарственных средств, а также к нефармакологическому лечению (например, психотерапии, электросудорожной терапии, стимуляции блуждающего нерва и/или транскраниальной магнитной стимуляции).

[0390] Послеоперационная депрессия относится к ощущению депрессии, которое возникает после хирургического вмешательства (например, в результате того, что пациент стоял на пороге смерти). Например, индивидуумы могут ощущать уныние или настойчиво возвращаться к подавленному настроению, испытывать потерю удовольствия или интереса к увлечениям и действиям, обычно привлекательным, или неотвязное ощущение никчемности или безнадежности.

[0391] Нарушение настроения, связанное с состояниями или расстройствами женского здоровья, имеет отношение к расстройствам настроения (например, депрессии), связанным (например, обусловленным) состоянием или ухудшением женского здоровья (например, как здесь описано).

[0392] Суицидальность, суицидальные мысли, суицидальное поведение относятся к склонности индивидуума совершить самоубийство. Суицидальные мысли касаются размышлений о самоубийстве или необычной увлеченности суицидом. Размах суицидального мышления широко варьирует от, например, быстропроходящих мыслей до пространных мыслей, подробного планирования, обыгрывания, незавершенных попыток. Симптомы включают разговоры о суициде, приобретение средств для совершения суицида, отказ от социального контакта, поглощение мыслями о смерти, ощущение захватывающей или безнадежной ситуации, возрастание употребления алкоголя или лекарственных средств, совершение опасных или самоубийственных поступков, прощальные разговоры с людьми, как будто бы они не увидятся снова.

[0393] Симптомы депрессии включают постоянные ощущения страха или печали, чувство беспомощности, безнадежности, пессимизма, никчемности, слабой энергии, беспокойства, плохого сна, бессонницы, раздраженности, усталости, двигательные проблемы, потерю интереса к приятной деятельности или увлечениям, потерю сосредоточенности, потерю энергии, низкую самооценку, отсутствие позитивных мыслей или планов, избыточную сонливость, переедание, потерю аппетита, инсонмию, причинение вреда себе, мысли о суициде, и попытки самоубийства. Наличие, тяжесть, частота и длительность симптомов могут изменяться от случая к случаю. Симптомы депрессии и их характер может выяснить врач или психолог (например, проверкой психического состояния).

[0394] В некоторых вариантах исполнения терапевтический эффект может быть определен мониторингом субъекта согласно известной шкале депрессии, например, шкале депрессии Гамильтона (HAM-D), улучшенной шкале общего клинического впечатления (CGI), и шкале Монтгомери-Асберга для оценки депрессии (MADRS). В некоторых вариантах исполнения терапевтический эффект может быть определен по снижению общего балла субъекта в шкале депрессии Гамильтона (HAM-D). Снижение общего балла согласно HAM-D может происходить в пределах 4, 3, 2, или 1 дня; или 96, 84, 72, 60, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или менее. Терапевтический эффект может быть оценен на протяжении заданного периода лечения. Например, терапевтический эффект может быть определен по снижению базовой линии общего балла HAM-D после введения описываемого здесь соединения, например, соединения Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I или III-II) (например, через 12, 24, или 48 часов после введения; или спустя 24, 48, 72, или 96 часов или более; или через 1 день, 2 дня, 14 дней, 21 день, или 28 дней; или через 1 неделю, 2 недели, 3 недели, или 4 недели; или спустя 1 месяц, 2 месяца, 6 месяцев, или 10 месяцев; или через 1 год, 2 года, или на протяжении жизни).

[0395] В некоторых вариантах исполнения субъект имеет слабое депрессивное расстройство, например, слабое большое депрессивное расстройство. В некоторых вариантах исполнения субъект имеет умеренное депрессивное расстройство, например, умеренное большое депрессивное расстройство. В некоторых вариантах исполнения субъект имеет тяжелое депрессивное расстройство, например, тяжелое большое депрессивное расстройство. В некоторых вариантах исполнения субъект имеет очень тяжелое депрессивное расстройство, например, очень тяжелое большое депрессивное расстройство. В некоторых вариантах исполнения базовая линия общего балла HAM-D субъекта (то есть, до лечения описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I или III-II)), составляет по меньшей мере 24. В некоторых вариантах исполнения базовая линия общего балла HAM-D субъекта составляет по меньшей мере 18. В некоторых вариантах исполнения базовая линия общего балла HAM-D субъекта составляет между 14 и 18 включительно. В некоторых вариантах исполнения базовая линия общего балла HAM-D субъекта составляет между 19 и 22 включительно. В некоторых вариантах исполнения базовая линия общего балла HAM-D субъекта до лечения описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I или III-II)), составляет величину, превышающую или равную 23. В некоторых вариантах исполнения базовый балл составляет по меньшей мере 10, 15 или 20. В некоторых вариантах исполнения общий балл HAM-D субъекта после лечения описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I или III-II)), составляет от около 0 до 10 (например, менее 10; от 0 до 10, от 0 до 6, от 0 до 4, от 0 до 3, от 0 до 2, или 1,8). В некоторых вариантах исполнения общий балл HAM-D субъекта после лечения описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I или III-II)), составляет менее 10, 7, 5 или 3. В некоторых вариантах исполнения снижение общего балла HAM-D от базового балла от около 20 до 30 (например, от 22 до 28, от 23 до 27, от 24 до 27, от 25 до 27, от 26 до 27) до общего балла HAM-D составляет от около 0 до 10 (например, менее 10; от 0 до 10, от 0 до 6, от 0 до 4, от 0 до 3, от 0 до 2, или 1,8) после лечения описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I или III-II). В некоторых вариантах исполнения снижение базовой линии общего балла HAM-D после лечения описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I или III-II), составляет 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, 10-, 25-, 40-, 50-, или 100-кратную величину). В некоторых вариантах исполнения процентное снижение базовой линии общего балла HAM-D после лечения описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I или III-II), составляет по меньшей мере 50% (например, 60%, 70%, 80%, или 90%). В некоторых вариантах исполнения терапевтический эффект, измеренный по снижению общего балла HAM-D после лечения описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I или III-II), относительно базовой линии общего балла HAM-D (например, через 12, 24, 48 часов после введения; или спустя 24, 48, 72, 96 часов или более; или через 1 день, 2 дня, 14 дней, или более) составляет по меньшей мере 10, 15, или 20 пунктов.

[0396] В некоторых вариантах исполнения способ лечения депрессивного расстройства, например, большого депрессивного расстройства, обеспечивает терапевтический эффект (например, по измерению оценки депрессии по шкале Гамильтона (HAM-D) в пределах 14, 10, 4, 3, 2, или 1 дня, или 24, 20, 16, 12, 10, или 8 часов или менее. В некоторых вариантах исполнения способ лечения депрессивного расстройства, например, большого депрессивного расстройства, обеспечивает терапевтический эффект (например, определенный по статистически значительному снижению общего балла HAM-D) в пределах первого или второго дня лечения описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I или III-II). В некоторых вариантах исполнения способ лечения депрессивного расстройства, например, большого депрессивного расстройства, обеспечивает терапевтический эффект (например, определенный по статистически значительному снижению общего балла HAM-D) в пределах периода, меньшего или равного 14 дням с начала лечения описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I или III-II). В некоторых вариантах исполнения способ лечения депрессивного расстройства, например, большого депрессивного расстройства, обеспечивает терапевтический эффект (например, определенный по статистически значительному снижению общего балла HAM-D) в пределах периода, меньшего или равного 21 дню с начала лечения описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I или III-II). В некоторых вариантах исполнения способ лечения депрессивного расстройства, например, большого депрессивного расстройства, обеспечивает терапевтический эффект (например, определенный по статистически значительному снижению общего балла HAM-D) в пределах периода, меньшего или равного 28 дням с начала лечения описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I или III-II). В некоторых вариантах исполнения терапевтический эффект проявляется как снижение от базовой линии общего балла HAM-D после лечения описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I или III-II) (например, лечения описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I или III-II) один раз в день в течение 14 дней. В некоторых вариантах исполнения общий балл HAM-D субъекта перед лечением описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I или III-II) составляет по меньшей мере 24. В некоторых вариантах исполнения общий балл HAM-D субъекта перед лечением описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I или III-II) составляет по меньшей мере 18. В некоторых вариантах исполнения общий балл HAM-D субъекта перед лечением описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I или III-II), составляет между 14 и 18 включительно. В некоторых вариантах исполнения снижение общего балла HAM-D после лечения субъекта описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I или III-II), относительно базовой линии общего балла HAM-D составляет по меньшей мере 10. В некоторых вариантах исполнения снижение общего балла HAM-D после лечения субъекта описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I или III-II), относительно базовой линии общего балла HAM-D составляет по меньшей мере 15 (например, по меньшей мере 17). В некоторых вариантах исполнения общий балл HAM-D, связанный с лечением субъекта описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I или III-II), составляет не более, чем число в диапазоне от 6 до 8. В некоторых вариантах исполнения общий балл HAM-D, связанный с лечением субъекта описанным здесь соединением, например, соединением Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I или III-II), составляет не более 7.

[0397] В некоторых вариантах исполнения способ обеспечивает терапевтический эффект (например, измеренный по снижению показателя в улучшенной шкале общего клинического впечатления (CGI) в пределах 14, 10, 4, 3, 2, или 1 дня, или 24, 20, 16, 12, 10, или 8 часов или менее. В некоторых вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой депрессивное расстройство, например, большое депрессивное расстройство. В некоторых вариантах исполнения способ лечения депрессивного расстройства, например, большого депрессивного расстройства, обеспечивает терапевтический эффект в пределах второго дня периода лечения. В некоторых вариантах исполнения терапевтический эффект проявляется в снижении базовой линии балла CGI в конце периода лечения (например, через 14 дней после введения).

[0398] В некоторых вариантах исполнения способ обеспечивает терапевтический эффект (например, измеренный по снижению показателя в шкале Монтгомери-Асберга для оценки депрессии (MADRS) в пределах 14, 10, 4, 3, 2, или 1 дня, или 24, 20, 16, 12, 10, или 8 часов или менее. В некоторых вариантах исполнения связанное с ЦНС заболевание представляет собой депрессивное расстройство, например, большое депрессивное расстройство. В некоторых вариантах исполнения способ лечения депрессивного расстройства, например, большого депрессивного расстройства, обеспечивает терапевтический эффект в пределах второго дня периода лечения. В некоторых вариантах исполнения терапевтический эффект проявляется в снижении базовой линии балла MADRS в конце периода лечения (например, через 14 дней после введения).

[0399] Терапевтический эффект в отношении большого депрессивного расстройства может быть определен по проявляемому субъектом снижению балла в шкале Монтгомери-Асберга для оценки депрессии (MADRS). Например, балл MADRS может быть снижен в пределах 4, 3, 2, или 1 дня; или 96, 84, 72, 60, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или менее. Шкала Монтгомери-Асберга для оценки депрессии (MADRS) представляет собой диагностический опросник из десяти пунктов (относительно очевидного уныния, выраженного уныния, внутреннего разлада, сокращенного сна, пониженного аппетита, проблем с концентрацией внимания, апатии, неспособности чувствовать, пессимистических мыслей, и суицидальных мыслей), который врачи применяют для измерения серьезности депрессивных эпизодов у пациентов с расстройствами настроения.

[0400] В некоторых вариантах исполнения способ обеспечивает терапевтический эффект (например, измерением по Эдинбургской шкале послеродовой депрессии (EPDS)) в пределах 4, 3, 2, или 1 дня; 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или менее. В некоторых вариантах исполнения терапевтический эффект проявляется в улучшении, измеренном согласно EPDS.

[0401] В некоторых вариантах исполнения способ обеспечивает терапевтический эффект (например, измерением по опроснику Генерализованного тревожного расстройства из 7 пунктов (GAD-7)) в пределах 4, 3, 2, 1 дня; 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или менее.

Тревожные расстройства

[0402] Здесь представлены способ лечения тревожных расстройств (например, генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, фобия, посттравматическое стрессовое расстройство). Тревожное расстройство представляет собой общий термин, охватывающий несколько различных форм аномального и патологического страха и тревоги. Современные врачебные диагностические критерии распознают широкий круг тревожных расстройств.

[0403] Генерализованное тревожное расстройство представляет собой распространенное хроническое расстройство, характеризующееся продолжительной тревогой, которая не сосредоточена на каком-либо одном объекте или ситуации. Лица, страдающие от генерализованной тревоги, испытывают неспецифический упорный страх и беспокойство и становятся чрезмерно обеспокоенными повседневными вещами. Генерализованное тревожное расстройство является наиболее распространенным тревожным расстройством, поражающим пожилых людей.

[0404] При паническом расстройстве человек страдает от кратковременных приступов интенсивного ужаса и мрачного предчувствия, часто отмечаемых дрожью, ознобом, замешательством, головокружением, тошнотой, затрудненным дыханием. Такие панические приступы определяются Американской психологической ассоциацией (APA) как страх или дискомфорт, который внезапно появляется и достигает максимума менее чем за десять минут, может продолжаться в течение нескольких часов, и может запускаться стрессом, страхом или спокойным упражнением, хотя конкретная причина не всегда видна. В дополнение к повторяющимся неожиданным паническим приступам, диагноз панического расстройства также требует, чтобы указанные приступы имели хронические последствия: либо беспокойство в связи с возможными приступами, упорный страх перед будущими приступами, либо существенные изменения в поведении, связанные с приступами. Соответственно этому люди, страдающие от панического расстройства, испытывают симптомы даже вне специфических панических эпизодов. Часто страдающие от паники замечают обычные изменения сердечных сокращений, что приводит их к мысли, что с их сердцем что-то не так, или они задумываются о другом паническом приступе. В некоторых случаях во время панических приступов имеет место повышенная осведомленность (гипервигильность) о функционировании организма, где любое ощущаемое физиологическое изменение интерпретируется как возможная угрожающая жизни болезнь (то есть, крайняя ипохондрия).

[0405] Обсессивно-компульсивное расстройство представляет собой тип тревожного расстройства, характеризующийся главным образом повторяющимися обсессиями (дистрессивные, упорные и навязчивые мысли и образы) и компульсивными побуждениями (побуждения к выполнению специфических действий или ритуалов). Картина мышления при OCD может иметь сходство с суевериями, постольку она включает веру в причинно-следственную взаимосвязь, где в действительности она не существует. Часто процесс полностью нелогичен; например, компульсивное побуждение к ходьбе в определенном режиме может быть использовано для облегчения обсессии приближающейся беды. И во многих случаях компульсивное побуждение совершенно необъяснимо, просто побудительный мотив к завершению ритуала, спровоцированный нервозностью. В меньшинстве случаев страдающие от OCD могут испытывать только обсессии без явных компульсивных побуждений; значительно меньшее число больных испытывает только компульсивные побуждения.

[0406] Отдельной самой большой категорией тревожных расстройств является фобия, которая включает все случаи, в которых страх и тревога провоцируются определенным стимулом или ситуацией. Страдающие от этого типично предчувствуют ужасные последствия от столкновения с объектом их страха, который может представлять собой что угодно от животного до расположения к жидкости организма.

[0407] Посттравматическое стрессовое расстройство, или PTSD, представляет собой тревожное расстройство, которое является результатом перенесенной травмы. Посттравматический стресс может являться результатом экстремальной ситуации, такой как драка, изнасилование, ситуации с взятием заложников, или даже серьезный несчастный случай. Он также может быть результатом длительного (хронического) воздействия тяжелого стрессора, например, как у солдат, которые пережили отдельные сражения, но не могут справиться с непрерывной битвой. Обычные симптомы включают яркие воспоминания о прошедшем, реакции избегания или депрессию.

Расстройства здоровья у женщин

[0408] Здесь представлены способ лечения состояний или расстройств, имеющих отношение к здоровью женщин. Состояния или расстройства, имеющие отношение к здоровью женщин, включают, но без ограничения этим, гинекологическое здоровье и расстройства (например, предменструальный синдром (PMS), предменструальное дисфорическое расстройство (PMDD), проблемы беременности (например, выкидыш, аборт), бесплодие, и родственные расстройства (например, синдром поликистозных яичников (PCOS)), другие расстройства и состояния, и проблемы, связанные с общим здоровьем и самочувствием женщины (например, менопауза).

[0409] Гинекологическое здоровье и расстройства, которые волнуют женщину, включают менструацию и нерегулярности менструального цикла; здоровье мочевых путей, в том числе недержание мочи и расстройства тазового дна; и такие расстройства, как бактериальный вагиноз, вагинит, фибромы матки, и вульводиния.

[0410] Предменструальный синдром (PMS) имеет отношение к физическим и эмоциональным симптомам, которые возникают за одну-две недели до менструального цикла. Симптомы варьируют, но могут включать кровотечение, колебания настроения, припухлые молочные железы, чувство голода, усталость, раздражительность, угри, и депрессию.

[0411] Предменструальное дисфорическое расстройство (PMDD) представляет собой тяжелую форму PMS. Симптомы PMDD подобны PMS, но более серьезны, и могут мешать работе, социальной активности и взаимоотношениям. Симптомы PMDD включают колебания настроения, депрессивное настроение или ощущение безнадежности, гневливость, повышенную межличностную конфликтность, напряженное состояние и тревожность, раздражительность, ощущение контроля над собой или подавления, проблемы со сном, физические проблемы (например, вздутие, болезненность молочных желез, припухлость, головные боли, суставная или мышечная боль).

[0412] Проблемы беременности включают наблюдение перед зачатием и дородовый уход, невынашивание беременности (выкидыш и мертвый плод), преждевременные схватки и преждевременные роды, синдром внезапной смерти младенца (SIDS), кормление грудью, и родовые травмы.

[0413] Выкидыш имеет отношение к беременности, которая самопроизвольно заканчивается в пределах первых 20 недель вынашивания.

[0414] Аборт имеет отношение к преднамеренному прерыванию беременности, которое может быть выполнено в течение первых 28 недель вынашивания.

[0415] Бесплодие и родственные расстройства включают фибромы матки, синдром поликистозных яичников, эндометриоз и первичная недостаточность яичников.

[0416] Синдром поликистозных яичников (PCOS) имеет отношение к расстройствам эндокринной системы среди женщин репродуктивного возраста. PCOS представляет собой комплекс симптомов, обусловленных повышенным уровнем мужских гормонов у женщин. У большинства женщин с PCOS растут многочисленные мелкие кисты на их яичниках. Симптомы PCOS включают нерегулярные или отсутствующие менструальные циклы, обильные менструации, чрезмерный рост волос на теле и лице, угри, тазовые боли, невозможности забеременеть, и лоскуты толстой, темной, бархатистой кожи. PCOS может быть связан с состояниями, включающими диабет 2 типа, ожирение, синдром остановок дыхания во сне, сердечные болезни, расстройства настроения, и рак эндометрия.

[0417] Другие расстройства и состояния, которые касаются только женщин, включают синдром Тернера, синдром Ретта, и раковые заболевания яичников и шейки матки.

[0418] Проблемы, связанные с общим здоровьем и самочувствием женщины включают насилие в отношении женщин, женщин с инвалидностью и их уникальными проблемами, остеопороз и здоровье костей, и менопаузу.

[0419] Менопауза имеет отношение к 12 месяцам после последнего менструального периода женщины, и означает конец менструальных циклов. Менопауза обычно происходит у женщин в возрасте от 40 до 50 лет. Физические симптомы, такие как приливы жара, и эмоциональные симптомы менопаузы могут нарушать сон, снижать энергию, провоцировать беспокойство или ощущения печали или потери. Менопауза включает натуральную менопаузу и хирургическую менопаузу, которая представляет собой тип индуцированной менопаузы вследствие такого события, как операция (например, удаление матки, удаление яичника, рак). Она вызывается, когда яичники серьезно повреждены, например, радиацией, химиотерапией, или другими лечебными воздействиями.

Эпилепсия

[0420] Соединение Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I или III-II), или фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтически приемлемая композиция его, может быть использовано в описанном здесь способе, например, в лечении описанных здесь расстройств, таких как эпилепсия, эпилептический статус или эпилептический припадок.

[0421] Эпилепсия является расстройством головного мозга, характеризующимся повторяющимися припадками в неустановленное время. Типы эпилепсии могут включать, но без ограничения этим, генерализованную эпилепсию, например, абсансную эпилепсию у детей, юношескую миоклоническую эпилепсию, эпилепсию с большими приступами при пробуждении, синдром Веста, синдром Леннокса-Гасто, парциальную эпилепсию, например, височную эпилепсию, лобную эпилепсию, доброкачественную фокальную эпилепсию детского возраста.

Эпилептогенез

[0422] Описанные здесь соединения и способы могут быть применены для лечения или профилактики эпилептогенеза. Эпилептогенез представляет собой постепенный процесс, при котором в нормальном мозгу развивается эпилепсия (хроническое состояние, в котором возникают эпилептические припадки). Эпилептогенез обусловливается нейрональным повреждением, вызванным начальным проявлением инсульта (например, эпилептический статус).

Эпилептический статус (SE)

[0423] Эпилептический статус (SE) может включать, например, судорожный эпилептический статус, например, ранний эпилептический статус, установившийся эпилептический статус, рефрактерный эпилептический статус, суперрефрактерный эпилептический статус; бессудорожный эпилептический статус, например, генерализованный эпилептический статус, сложный парциальный эпилептический статус; генерализованные периодические эпилептиформные разряды и периодические латерализованные эпилептиформные разряды. Судорожный эпилептический статус характеризуется наличием судорожных эпилептических припадков и может включать ранний эпилептический статус, установившийся эпилептический статус, рефрактерный эпилептический статус, суперрефрактерный эпилептический статус. Ранний эпилептический статус лечат терапией первой линии. Установившийся эпилептический статус характеризуется эпилептическими припадками, которые остаются, несмотря на лечение терапией первой линии, и назначается терапия второй линии. Рефрактерный эпилептический статус характеризуется эпилептическими припадками, которые остаются, несмотря на лечение терапией первой линии и второй линии, и обычно назначаются общие анестетики. Суперрефрактерный эпилептический статус характеризуется эпилептическими припадками, которые остаются, несмотря на лечение терапией первой линии, терапией второй линии и общими анестетиками, в течение 24 часов или дольше.

[0424] Бессудорожный эпилептический статус может включать, например, фокальный бессудорожный эпилептический статус, например, сложный парциальный эпилептический статус; простой парциальный бессудорожный эпилептический статус, едва различимый бессудорожный эпилептический статус; генерализованный бессудорожный эпилептический статус, например, поздний абсансный бессудорожный эпилептический статус, атипичный абсансный бессудорожный эпилептический статус или типичный абсансный бессудорожный эпилептический статус.

[0425] Соединение Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I или III-II), или фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтически приемлемая композиция его, может быть также введено как профилактическое средство субъекту, имеющему расстройство ЦНС, например, травматическое повреждение головного мозга, эпилептический статус, например, судорожный эпилептический статус, например, ранний эпилептический статус, установившийся эпилептический статус, рефрактерный эпилептический статус, суперрефрактерный эпилептический статус; бессудорожный эпилептический статус, например, генерализованный бессудорожный эпилептический статус, например, сложный частичный эпилептический статус; генерализованные периодические эпилептиформные разряды и периодические летерализованные эпилептиформные разряды, до начала приступа.

Эпилептический припадок

[0426] Припадок представляет собой физические проявления или изменения в поведении, которые происходят после эпизода аномальной электрической активности в головном мозгу. Термин «припадок» часто используют взаимозаменяемо с термином «судорога». Судороги представляют собой состояние, когда тело человека сотрясается быстро и неконтролируемо. Во время судорог мышцы человека многократно сокращаются и расслабляются.

[0427] На основании типа поведения и активности головного мозга, припадки делятся на две больших категории: генерализованные и частичные (также называемые локальными или фокальными). Классификация типа припадка помогает врачам диагностировать, имеет ли пациент эпилепсию или не имеет.

[0428] Генерализованные припадки инициируются электрическими импульсами из всей площади всего головного мозга, в то время как частичные припадки инициируются (по меньшей мере изначально) электрическими импульсами в относительно небольшой части головного мозга. Часть головного мозга, генерирующую припадки, иногда называют фокусом.

[0429] Существуют шесть типов генерализованных припадков. Наиболее частым и драматическим, и, следовательно, наиболее общеизвестным, является генерализованная судорога, также называемая большим судорожным припадком. При таком типе припадка пациент теряет сознание и обычно падает. За потерей сознания следует генерализованное окоченение тела (называемое «тонической» фазой припадка) в течение 30-60 секунд, затем резкое вздрагивание («клоническая» фаза) в течение 30-60 секунд, после чего пациент впадает в глубокий сон («постиктальная», или послеприпадочная фаза). Во время больших припадков могут иметь место повреждения и травмы, такие как прикусывание языка и недержание мочи.

[0430] Абсансные припадки вызывают кратковременную потерю сознания (всего несколько секунд) с немногими симптомами или без них. Пациент, чаще всего ребенок, обычно прерывает деятельность и становится безучастным. Такие припадки начинаются и заканчиваются внезапно и могут происходить несколько раз в день. Пациенты обычно не сознают, что у них происходит припадок, за исключением того, что они могут осознавать «потерю времени».

[0431] Миоклонические припадки заключаются в спорадических подергиваниях, обычно по обеим сторонам тела. Пациенты иногда описывают подергивания как электрические удары. Такие припадки, когда сильные, могут привести к падению или непреднамеренному бросанию предметов.

[0432] Клонические припадки являются повторяющимися ритмическими вздрагиваниями, которые затрагивают обе стороны тела в одно и то же время.

[0433] Тонические припадки характеризуются ригидностью мышц.

[0434] Атонические припадки заключаются во внезапной и общей потере тонуса мышц, особенно рук и ног, которая часто приводит к падению.

[0435] Описанные здесь припадки могут включать эпилептические припадки; острые повторяющиеся припадки; кластерные припадки; непрерывные припадки; упорные припадки; пролонгированные припадки; рецидивирующие припадки; припадки эпилептического статуса, например, рефрактерного судорожного эпилептического статуса, припадки бессудорожного эпилептического статуса; рефрактерные припадки; миоклонические припадки; тонические припадки; тонико-клонические припадки; сложные частичные припадки; вторичные генерализованные припадки; атипичные абсансные припадки; абсансные припадки; атонические припадки; доброкачественные роландические припадки; фебрильные припадки; эмоциональные припадки; фокальные припадки; геластические припадки; генерализованные начальные припадки; инфантильные спазмы; джексоновские припадки; выраженные двусторонние миоклонические припадки; мультифокальные припадки; неонатальные начальные припадки; ночные припадки; затылочные припадки; посттравматические припадки; едва различимые припадки; припадки Сильвана; визуальные рефлекторные припадки или припадки отдергивания. В некоторых вариантах исполнения припадок представляет собой генерализованный начальный припадок, связанный с синдромом Драве, синдромом Леннокса-Гасто, туберозным склерозным комплексом, синдромом Ретта, или женской детской эпилепсией, вызванной мутацией гена PCDH19.

Нарушение движения

[0436] Здесь также описаны способы лечения нарушения движения. Как применяемые здесь, «нарушения движения» относятся к разнообразным заболеваниям и расстройствам, которые связаны с гиперкинетическими нарушениями движения и родственными аномалиями в мышечном контроле. Примерные нарушения движения включают, но без ограничения этим, болезнь Паркинсона и паркинсонизм (определяемый, в частности, по замедленности движений (брадикинезии)), дистонию, хорею и болезнь Хантингтона, атаксию, тремор (например, идиопатическое дрожание), миоклонус и вздрагивание, тики и синдром Туретта, синдром беспокойных ног, синдром мышечной скованности, и нарушения походки.

Тремор

[0437] Описываемые здесь способы могут быть применены для лечения тремора, например, соединения Формулы (I-X, I-I, II-I, III-I или III-II) могут быть использованы для лечения мозжечкового дрожания или динамического тремора, дистонического тремора, эссенциального тремора, ортостатического тремора, паркинсонического тремора, физиологического тремора, психогенного тремора, или рубрального тремора. Тремор включает наследственные, дегенеративные и идиопатические расстройства, такие как болезнь Вильсона, болезнь Паркинсона и эссенциального тремора, соответственно; метаболические расстройства (например, тиреоидные-паратиреоидные-, заболевания печени и гипогликемия); периферические нейропатии (связанные с болезнью Шарко-Мари-Тута, синдромом Русси-Леви, сахарным диабетом, комплексным региональным болевым синдромом); токсины (никотин, ртуть, свинец, CO, марганец, мышьяк, толуол); вызванные лекарствами (нарколептики, трициклические антидепрессанты, литий, кокаин, алкоголь, адреналин, бронхолитические средства, теофиллин, кофеин, стероиды, вальпроат, амиодарон, тиреоидные гормоны, винкристин); и психогенные расстройства. Клиническая картина тремора может быть классифицирована на физиологический тремор, усиленный физиологический тремор, синдромы эссенциального тремора (в том числе классический эссенциальный тремор, первичный ортостатический тремор, и специфический по задаче и положению тремор), дистонический тремор, паркинсонический тремор, мозжечкового дрожания, тремор Холмса (то есть, рубральный тремор), палатальный тремор, нейропатический тремор, вызванный токсинами или лекарствами тремор, и психогенный тремор.

[0438] Тремор представляет собой непроизвольное ритмичное по времени сокращение и расслабление мышц, которое может включать колебания или подергивания одной или нескольких частей тела (например, кистей рук, плеч, глаз, лица, головы, голосовых связок, туловища, ног).

[0439] Мозжечковое дрожание, или интенционный тремор, представляет собой медленный обширный тремор конечностей, который происходит после целенаправленного движения. Мозжечковый тремор вызывается поражениями или повреждением мозжечка в результате, например, опухоли, удара, заболевания (например, рассеянного склероза, наследственного дегенеративного расстройства).

[0440] Дистонический тремор происходит у индивидуумов, пораженных дистонией, расстройством движения, при котором длительные непроизвольные сокращения мышц вызывают скручивающие и повторяющиеся телодвижения и/или болезненные и анормальные положения тела или позиции. Дистонический тремор может поражать любую мышцу тела. Дистонические треморы происходят нерегулярно и часто могут быть ослаблены полноценным отдыхом.

[0441] Эссенциальный тремор, или доброкачественный эссенциальный тремор, является наиболее распространенным типом тремора. Эссенциальный тремор может быть у кого-то умеренным и непрогрессирующим, и может медленно прогрессировать, начинаясь на одной стороне тела, но в пределах 3 лет поражает обе стороны. Кисти рук поражаются наиболее часто, но также могут затрагиваться голова, голос, язык, ноги и туловище. Частотность тремора может снижаться с возрастом человека, но тяжесть может возрастать. Повышенное волнение, стресс, нервное возбуждение, физическое истощение или низкий уровень сахара в крови могут спровоцировать треморы и/или повысить их тяжесть. Симптомы обычно развиваются со временем, и могут быть как видимыми, так и продолжительными после начала.

[0442] Ортостатический тремор характеризуется быстрыми (например, более 12 Гц) ритмическими сокращениями мышц, что происходит в ногах и туловище сразу после вставания. В бедрах и голенях ощущаются спазмы, и пациент может неконтролируемо дрожать, когда его просят стоять на одном месте. Ортостатический тремор может иметь место у пациентов с эссенциальным тремором.

[0443] Паркинсонический тремор вызывается повреждением структур в головном мозгу, которые контролируют движение. Паркинсонический тремор часто является предшественником болезни Паркинсона и типично виден как «круговое» движение кистей рук, которое также может поражать подбородок, губы, ноги и туловище. Типично паркинсонический тремор появляется в возрасте после 60. Движение начинается в одной конечности или на одной стороне тела и может прогрессировать, включая другую сторону.

[0444] Физиологический тремор может происходить у здоровых индивидуумов и не имеет клинического значения. Его можно видеть во всех произвольных группах мышц. Физиологический тремор может быть вызван некоторыми лекарственными средствами, похмельным синдромом или медицинским состоянием, включающим гиперфункцию щитовидной железы и гипогликемию. Тремор классически имеет частоту приблизительно 10 Гц.

[0445] Психогенный тремор, или истерический тремор, может происходить в состоянии покоя или во время постурального или кинетического движения. Пациент с психогенным тремором может иметь конверсионное расстройство или другое психическое заболевание.

[0446] Рубральный тремор характеризуется крупноразмашистым слабым дрожанием, которое может присутствовать в покое, при принятии позы и действии. Тремор ассоциируется с состояниями, поражающими красные ядра в среднем мозгу, классическими необычными припадками.

[0447] Болезнь Паркинсона поражает нервные клетки в мозгу, которые продуцируют допамин. Симптомы включают мышечную ригидность, треморы изменения речи и походки. Паркинсонизм характеризуется тремором, брадикинезией, ригидностью, и постуральной неустойчивостью. Паркинсонизм проявляет общую с болезнью Паркинсона симптоматику, но скорее комплекс симптомов, нежели прогрессирующее нейродегенеративное заболевание.

[0448] Дистония представляет собой нарушение движения, которое характеризуется длительными или перемежающимися сокращениями мышц, приводя к ненормальным, часто повторяющимся движениям или положениям. Дистония часто инициируется или ухудшается преднамеренными действиями, и связана с чрезмерной мышечной активацией.

[0449] Хорея представляет собой неврологическое расстройство, которое характеризуется толчкообразными непроизвольными движениями, обычно возникающими в плечах, бедрах и лице. Болезнь Хантингтона представляет собой врожденное заболевание, которое обусловливает отмирание нервных клеток в мозгу. Симптомы включают неконтролируемые движения, неповоротливость, и проблемы с равновесием. Болезнь Хантингтона может нарушать ходьбу, речь и глотание.

[0450] Атаксия имеет отношение к потере полного контроля над движениями тела, и может поражать пальцы, кисти рук, руки, ноги, тело, нарушать речь и движения глаз.

[0451] Миоклонус и Испуг представляет собой отклик на внезапный и неожиданный стимул, который может быть звуковым, тактильным, визуальным или вестибулярным.

[0452] Тики представляют собой непроизвольное движение, обычно возникающее внезапно, кратковременное, многократное, но неритмичное, обычно имитирующее нормальное поведение, и часто происходящее на фоне обычной активности. Тики могут быть классифицированы как моторные или вокальные моторные тики, связанные с движениями, тогда как вокальные тики связаны со звуком. Тики могут быть охарактеризованы как простые или сложные. Например, простые моторные тики затрагивают только некоторые мышцы, ограниченные конкретной частью тела. Синдром Туретта представляет собой врожденное нейропсихиатрическое заболевание, возникающее в детстве, которое характеризуется множественными моторными тиками и по меньшей мере одним вокальным тиком.

[0453] Синдром беспокойных ног представляет собой неврологическое сенсоримоторное заболевание, которое характеризуется непреодолимым побуждением двигать ногами в состоянии покоя.

[0454] Синдром мышечной скованности представляет собой прогрессирующее нарушение движения, которое характеризуется непроизвольными болезненными спазмами и ригидностью мышц, обычно находящихся в нижней части спины и в ногах. Как правило, это приводит к походке на негнущихся ногах с тяжелым поясничным гиперлордозом. Обычно наблюдается характерная ненормальность на электромиограммах (EMG)с непрерывной моторной активностью параспинальных аксиальных мышц. Варианты включают «синдром ригидности конечностей», создающий фокальную ригидность, обычно поражающую концы ног и ступни.

[0455] Нарушения походки относятся к ненормальности характера и стиля ходьбы, которая обусловливается нервно-мышечными, артритными и прочими изменениями в теле. Походка классифицируется согласно системе, ответственной за аномальное передвижение, и включает гемиплегическую походку, диплегическую походку, нейропатическую походку, миопатическую походку, паркинсоническую походку, хореическую походку, атаксическую походку, и сенсорическую походку.

Анестезия/Седация

[0456] Анестезия представляет собой вызванное фармакологически и обратимое состояние амнезии, анальгезии, потери чувствительности, потери рефлексов скелетных мышц, ослабленной стрессовой реакции, или все из них одновременно. Такие эффекты можно получить от одного лекарственного средства, которое одно обеспечивает правильную комбинацию действий, или иногда с помощью комбинации лекарственных средств (например, снотворных средств, седативных средств, парализующих средств, анальгетиков) для достижения весьма специфической комбинации результатов. Анестезия позволяет пациентам переносить операцию и другие процедуры без дистресса и боли, которые они в противном случае могли бы испытывать.

[0457] Седация представляет собой снижение раздражительности или возбуждения путем введения фармакологического средства, как правило, для облегчения медицинской процедуры или диагностической процедуры.

[0458] Седация и обезболивание включают непрерывный спектр состояний сознания, колеблющихся от минимальной седации (анксиолизис) до общей анестезии.

[0459] Минимальная седация также известна как анксиолизис. Минимальная седация представляет собой вызванное лекарственным средством состояние, во время которого пациент нормально реагирует на словесные команды. Могут ухудшиться когнитивная функция и координация. Дыхательная функция и функция сердечно-сосудистой системы обычно не поражаются.

[0460] Умеренная седация/анальгезия (седация под контролем сознания) представляет собой вызванную лекарственным средством депрессию сознания, во время которой пациент реагирует целенаправленно на словесную команду или одну или сопровождающуюся свето-тактильной стимуляцией. Обычно нет необходимости в поддержании дыхательных путей пациента. Типично самопроизвольное дыхание является адекватным. Обычно функция сердечно-сосудистой системы сохраняется.

[0461] Глубокая седация/анальгезия представляет собой вызванную лекарственным средством депрессию сознания, во время которой пациент не может легко встать, но целенаправленно реагирует (без потери рефлекса на болевой раздражитель) после повторной или болевой стимуляции. Может ухудшиться независимая дыхательная функция, и пациенту может потребоваться помощь для поддержания собственных дыхательных путей. Самопроизвольное дыхание может быть неадекватным. Обычно функция сердечно-сосудистой системы сохраняется.

[0462] Общая анестезия представляет собой вызванную лекарственным средством потерю сознания, во время которой пациент не может реагировать даже на болевой раздражитель. Способность поддерживать независимую дыхательную функцию часто ухудшается, и обычно требуется помощь для поддержания дыхательных путей пациента. Может потребоваться дыхание под положительным давлением из-за угнетенного самопроизвольного дыхания или вызванного лекарственным средством угнетения нейромышечной функции. Может ухудшиться функция сердечно-сосудистой системы.

[0463] Седация в отделении интенсивной терапии (ICU) позволяет подавить осведомленность пациента об окружающей среде и ослабить его реакцию на внешнюю стимуляцию. Это может сыграть роль при лечении тяжелобольного пациента и охватывает широкий спектр контроля за симптомами, который будет изменяться от пациента к пациенту и у отдельных пациентов в течение всего времени течения их болезни. Глубокую седацию при интенсивной терапии применяют для облегчения переносимости эндотрахеальной трубки и синхронизации дыхания, часто с нейромышечными блокаторами.

[0464] В некоторых вариантах исполнения седацию (например, длительную седацию, непрерывную седацию) вызывают и поддерживают в ICU в течение продолжительного периода времени (например, 1 день, 2 дня, 3 дня, 5 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 1 месяц, 2 месяца). Средства для длительной седации могут иметь длительное действие. Седативные средства в ICU могут иметь короткий период полувыведения.

[0465] Процедурная седация и анальгезия, также отнесенная к сознательной седации, представляет собой способ введения седативных средств или диссоциативных средств с анальгетиками или без них для вызывания состояния, которое позволяет субъекту переносить неприятные процедуры с сохранением сердечно-легочной функции.

Примеры

[0466] Для того, чтобы описываемое здесь изобретение могло быть полнее понятным, приводятся нижеследующие примеры. Синтетические и биологические примеры, описанные в настоящей заявке, представлены для иллюстрирования представленных здесь соединений, фармацевтических композиций и способов, и никоим образом не должны толковаться как ограничивающие его объем.

Материалы и способы

[0467] Представленные здесь соединения могут быть получены из легкодоступных исходных материалов с использованием нижеследующих общих способов и методик. Будет понятно, что там, где приводятся типичные или предпочтительные условия процессов (то есть, температуры реакций, продолжительности, молярные отношения реактантов, растворители, давление и т.д.), также могут быть применены другие условия процессов, если не оговорено иное. Оптимальные условия реакций могут изменяться в связи с определенными используемыми реактантами или растворителями, но такие условия могут быть определены квалифицированным специалистом в этой области технологии обычной экспериментальной оптимизацией.

[0468] Кроме того, как будет очевидно квалифицированным специалистам в этой области технологии, могут понадобиться обычные защитные группы для предохранения определенных функциональных групп от участия в нежелательных реакциях. Выбор подходящей защитной группы для конкретной функциональной группы, а также подходящие условия для ее введения и удаления, являются общеизвестными в технологии. Например, многие защитные группы и их введение и удаление описаны в работе авторов T.W. Greene и P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, второе издание, издательство Wiley, Нью-Йорк, 1991, и в цитированных в ней литературных ссылках.

[0469] Представленные здесь соединения могут быть выделены и очищены известными стандартными процедурами. Такие процедуры включают (но без ограничения этим) колоночную хроматографию, жидкостную хроматографию высокого давления (HPLC, ВЭЖХ) или сверхкритическую флюидную хроматографию (SFC, СФХ). Нижеследующие схемы представлены с подробностями получения показательных оксистеролов, которые были здесь перечислены. Представленные здесь соединения могут быть получены квалифицированным специалистом в области технологии органического синтеза из известных или имеющихся в продаже на рынке исходных материалов и реагентов. Указанные здесь примерные хиральные колонки, доступные для использования при разделении/очистке энантиомеров/диастереомеров, включают, но не ограничиваются этим, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ и CHIRALCEL® OK.

[0470] Приведенные здесь данные ¹Н-ЯМР (например, для области между δ (ppm, млн^-1) от около 0,5 до около 4 млн^-1) будут подразумевать примерную интерпретацию ЯМР-спектра (например, интегрирование примерного пика) соединения.

[0471] Примерный общий способ препаративной HPLC: колонка: Waters RBridge prep., 10 мкм C18, 19*250 мм. Подвижная фаза: ацетонитрил, вода (NH₄HCO₃) (30 л воды, 24 г NH₄HCO₃, 30 мл NH₃·H₂O). Расход потока: 25 мл/мин.

[0472] Примерный общий способ аналитической HPLC: подвижная фаза: A: вода (10 мМ NH₄HCO₃), B: ацетонитрил, градиент: 5%-95% B в 1,6 или 2 мин. Расход потока: 1,8 или 2 мл/мин; колонка: XBridge C18, 4,6*50 мм, 3,5 мкм при 45°С.

[0473] Примерный общий способ препаративной HPLC: колонка: Waters Xbridge Column 150*25 5 мкм, условия: вода (10 мМ NH4HCO3)-ACN, начало: B 85, конец: B 100, время градиента (минут) 6,5, время удерживания 100% B (минут) 1, расход потока(мл/мин) 25, впрыски: 4).

[0474] Примерный общий способ для SFC: колонка: CHIRALPAK® AD CSP (250 мм*30 мм, 10 мкм), градиент: 45% B, A=NH₃H₂O, B=MeOH, расход потока: 60 мл/мин. Например, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25 мл обозначали бы: «колонка: Chiralpak AD-3 150×4,6 мм внутреннего диаметра (I.D.), 3 мкм, подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% DEA), градиент: от 5% до 40% B до 5 минут, и выдерживание 40% в течение 2,5 минут, затем 5% B в течение 2,5 минут, расход потока: 2,5 мл/мин, температура колонки: 35°С».

[0475] Примерный общий способ для стандартной LC-ELSD: 30-90AB_2 мин_E. (подвижная фаза: 1,5 мл/4 л TFA в воде (растворитель A) и 0,75 мл/4 л TFA в ацетонитриле (растворитель B), с использованием градиента вымывания 30%-90% (растворитель B) в течение 0,9 минуты и выдерживанием при 90% в течение 0,6 минуты при расходе потока 1,2 мл/мин; колонка: Xtimate C18 2,1*30 мм, 3 мкм; длина волны: UV 220 нм; температура колонки: 50°С; MS-ионизация: ESI; детектор: PDA&ELSD.

[0476] Примерный общий способ для SFC: колонка: CHIRALPAK® AD CSP (250 мм*30 мм, 10 мкм), градиент: 45% B, A=NH₃H₂O, B=MeOH, расход потока: 60 мл/мин. Например, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25 мл обозначали бы: «колонка: Chiralpak AD-3 150×4,6 мм внутреннего диаметра (I.D.), 3 мкм, подвижная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% DEA), градиент: от 5% до 40% B до 5 минут, и выдерживание 40% в течение 2,5 минут, затем 5% B в течение 2,5 минут, расход потока: 2,5 мл/мин, температура колонки: 35°С».

Формула (I-X) или Формула (I-I) Сокращения:

[0477] PE: петролейный эфир; EtOAc: этилацетат; THF: тетрагидрофуран; PCC: хлорхромат пиридиния; TLC: тонкослойная хроматография; PCC: хлорхромат пиридиния; t-BuOK: трет-бутоксид калия; 9-BBN: 9-борабицикло[3.3.1]нонан; Pd(t-Bu₃P)₂: бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0); AcCl: ацетилхлорид; i-PrMgCl: изопропилмагнийхлорид; TBSCl: трет-бутил(хлор)диметилсилан; (i-PrO)₄Ti: тетраизопропоксид титана; BHT: 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфеноксид; Me: метил; i-Pr: изопропил; t-Bu: трет-бутил; Ph: фенил; Et: этил; Bz: бензоил; BzCl: бензоилхлорид; CsF: фторид цезия; DAST: трифторид диэтиламиносеры, DCC: дициклогексилкарбодиимид; DCM: дихлорметан; DMAP: 4-диметиламинопиридин; DMP: периодинан Десса-Мартина; EtMgBr: этилмагнийбромид; EtOAc: этилацетат; TEA: триэтиламин; AlaOH: аланин; Boc: трет-бутоксикарбонил; Py: пиридин; TBAF: фторид тетра-н-бутиламмония; THF: тетрагидрофуран; TBS: трет-бутилдиметилсилил; TMS: триметилсилил; TMSCF₃: (трифторметил)триметилсилан; Ts: пара-толуолсульфонил; Bu: бутил; Ti(OiPr)₄: тетраизопропоксититан; LAH: литийалюминийгидрид; LDA: диизопропиламид лития; LiOH·H₂O: гидраты гидроксида лития; MAD: бис(2,6-ди-трет-бутил-4-метилфеноксид) метилалюминия; MeCN: ацетонитрил; NBS: N-бромсукцинимид; Na₂SO₄: сульфат натрия; Na₂S₂O₃: тиосульфат натрия; PE: петролейный эфир; MeCN: ацетонитрил; MeOH: метанол; Boc: трет-бутоксикарбонил; MTBE: метил-трет-бутиловый простой эфир; K-selectride: три(втор-бутил)боргидрид калия.

[0478] ПРИМЕР I-1: синтез 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,5,10,13-тетраметилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)-2-(метил(фенил)амино)этан-1-она (I-A2)

[0479] К раствору DIPEA (78,9 мг, 0,611 ммол) в DMF (10 мл) добавили N-метиланилин (100 мг, 0,94 ммол) при 10°С. После перемешивания при 10°С в течение 10 минут добавили I-A1 (200 мг, 0,47 ммол, описанного ниже в ПРИМЕРЕ I-4). Смесь перемешивали при 40°С в течение 16 часов. Смесь упарили с образованием масла, которое очистили с использованием HPLC с получением I-A2 (21 мг, 10%) в виде твердого вещества.

[0480] ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,24-7,15 (м, 2H), 6,75-6,70 (м, 1H), 6,65-6,55 (м, 2H), 4,13-3,93 (м, 2H), 3,00 (с, 3H), 2,63-2,54 (м, 1H), 2,27-2,09 (м, 2H), 2,03-1,95 (м, 1H), 1,74-1,53 (м, 6H), 1,50-1,42 (м, 6H), 1,38-1,32 (м, 5H), 1,24-1,11 (м, 4H), 1,06-0,98 (м, 1H), 0,93 (с, 3H), 0,81 (с, 3H), 0,65 (с, 3H); LC ELSD чистота 99%, MS ESI рассчитано для C₃₀H₄₆NO₂ [M+H]⁺ 452, найдено 452.

[0481] ПРИМЕР I-2: синтез 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,5,10,13-тетраметилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)-2-(фениламино)этан-1-она (I-A3)

[0482] К раствору DIPEA (78,9 мг, 0,611 ммол) в DMF (10 мл) добавили анилин (100 мг, 0,94 ммол) при 10°С. После перемешивания при 10°С в течение 10 минут добавили I-A1 (200 мг, 0,47 ммол). Смесь перемешивали при 40°С в течение 16 часов. Смесь упарили с образованием масла, которое очистили с использованием HPLC с получением I-A3 (5 мг, 2%) в виде твердого вещества.

[0483] ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7,23-7,16 (м, 2H), 6,75-6,70 (м, 1H), 6,63-6,58 (м, 2H), 4,00-3,86 (м, 2H), 2,60-2,56 (м, 1H), 2,29-2,18 (м, 2H), 2,04-1,94 (м, 2H), 1,78-1,71 (м, 2H), 1,52-1,43 (м, 7H), 1,42-1,38 (м, 2H), 1,36 (с, 4H), 1,29-1,23 (м, 3H), 1,20-1,15 (м, 2H), 1,06-0,99 (м, 1H), 0,94 (с, 3H), 0,90-0,85 (м, 1H), 0,80 (с, 3H), 0,62 (с, 3H); LC-ELSD чистота 99%; MS ESI рассчитано для C₂₉H₄₄NO₂ [M+H]⁺ 438, найдено 438.

[0484] ПРИМЕР I-3: синтез 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,5,10,13-тетраметилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)этан-1-она (I-B6)

Синтез I-B1

[0485] Si(OEt)₄ (132 г, 636 ммол) и каталитическое количество TsOH (4,91 г, 28,6 ммол) добавили к раствору прогестерона (100 г, 318 ммол) в этиленгликоле (2 л). После перемешивания при 25°С в течение 5 часов реакционную смесь залили раствором NaHCO₃ (водным, 1,5 л), профильтровали, промыли водой (2 л×3), профильтровали, высушили на воздухе, и растерли с MTBE/PE (50 мл/2,5 л) с образованием I-B1 (95,0 г, 83%) в виде твердого вещества.

[0486] ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 5,72 (с, 1H), 4,05-3,80 (м, 4H), 2,45-2,25 (м, 4H), 2,10-2,00 (м, 2H), 1,90-1,57 (м, 5H), 1,56-1,40 (м, 3H), 1,29 (с, 3H), 1,22-1,13 (м, 5H), 1,10-0,85 (м, 4H), 0,81 (с, 3H).

Синтез I-B2

[0487] К раствору I-B1 (10 г, 27,8 ммол) и диацетилацетоната никеля (2+) (1,42 г, 5,56 ммол) в THF (300 мл) по каплям добавили AlMe₃ (41,7 мл, 83,4 ммол, 2 M в толуоле) при 0°С под N₂. После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. Смесь залили 50%-ным раствором NH₄Cl (500 мл), разбавили EtOAc (300 мл), и затем профильтровали. Органический слой отделили, и водную фазу экстрагировали EtOAc (200 мл). Объединенную органическую фазу промыли рассолом (500 мл), высушили над Na₂SO₄, профильтровали, упарили и очистили с использованием Combi-flash (0-15% EtOAc в PE) с образованием I-B2 (6 г, 57%) в виде твердого вещества.

Синтез I-B3

[0488] К суспензии MePh₃PBr (17 г, 48 ммол) в THF (80 мл) добавили t-BuOK (5,37 г, 48 ммол). После перемешивания при 40°С в течение 20 минут по каплям при 40°С добавили раствор I-B2 (6 г, 16 ммол) в THF (20 мл). После добавления смесь залили 50%-ным раствором NH₄Cl (300 мл) и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенную органическую фазу высушили над Na₂SO₄, профильтровали, упарили и очистили с использованием Combi-flash (0-5% EtOAc в PE) с образованием I-B3 (5 г, 83%) в виде твердого вещества.

[0489] ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 4,66-4,61 (м, 1H), 4,58-4,51 (м, 1H), 4,03-3,82 (м, 4H), 2,87-2,79 (м, 1H), 2,20-1,91 (м, 3H), 1,83-1,77 (м, 1H), 1,75-1,58 (м, 5H), 1,54 (с, 3H), 1,48-1,31 (м, 5H), 1,29 (с, 3H), 1,23-1,01 (м, 5H), 0,82-0,78 (м, 5H), 0,74 (с, 3H).

Синтез I-B4

[0490] У раствору I-B3 (5 г, 13,4 ммол) в DCM (100 мл) добавили K₂CO₃ (9,27 г, 67 ммол) и мета-хлорпероксибензойную кислоту (м-CPBA) (6,91 г, 40,1 ммол). После перемешивания при 20°С в течение 30 минут реакционную смесь залили насыщенным раствором Na₂S₂O₃ (300 мл). После перемешивания при 20°С в течение 10 минут органическую фазу отделили, высушили над Na₂SO₄, профильтровали и упарили с образованием I-B4 (5 г) в виде твердого вещества.

[0491] ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 4,03-3,83 (м, 4H), 2,69-2,46 (м, 3H), 2,09-1,89 (м, 2H), 1,82-1,76 (м, 1H), 1,75-1,62 (м, 4H), 1,62-1,47 (м, 2H), 1,46-1,33 (м, 4H), 1,29 (с, 3H), 1,26-0,98 (м, 8H), 0,96-0,93 (м, 2H), 0,89-0,82 (м, 3H), 0,74 (с, 3H), 0,61-0,50 (м, 1H).

Синтез I-B5 и I-B8

[0492] К раствору I-B4 (300 мг, 0,772 ммол) в THF (30 мл) порциями в течение 10 минут добавили LiAlH₄ (293 мг, 7,72 ммол). После перемешивания при 20°С в течение 30 минут смесь залили 50%-ным раствором NH₄Cl (60 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенную органическую фазу промыли 50%-ным раствором NH₄Cl (100 мл), высушили над Na₂SO₄, профильтровали, упарили и очистили с использованием Combi-flash (0-15% EtOAc в PE) с образованием I-B5 (210 мг, 69%) и I-B8 (40 мг, 13%) в виде твердого вещества.

[0493] I-B5: ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 4,04-3,81 (м, 4H), 2,11-2,00 (м, 2H), 1,84-1,58 (м, 5H), 1,52-1,39 (м, 3H), 1,39-1,34 (м, 2H), 1,33-1,29 (м, 4H), 1,28-1,23 (м, 3H), 1,22-1,16 (м, 4H), 1,16-1,02 (м, 7H), 1,00-0,87 (м, 2H), 0,83 (с, 3H), 0,73 (с, 3H).

[0494] I-B8: ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 4,02-3,82 (м, 4H), 2,26-2,19 (м, 1H), 2,05-2,00 (м, 1H), 1,82-1,75 (м, 1H), 1,74-1,62 (м, 3H), 1,57-1,49 (м, 2H), 1,48-1,37 (м, 7H), 1,33 (с, 3H), 1,28 (с, 3H), 1,24-1,09 (м, 5H), 1,08-0,98 (м, 3H), 0,91 (с, 3H), 0,79 (с, 3H), 0,72 (с, 3H).

Синтез I-B6

[0495] К раствору I-B5 (210 мг, 0,537 ммол) в MeOH (8 мл) добавили HCl (5,35 мл, 10,7 ммол, 2 M в воде). После перемешивания при 20°С в течение 5 минут смесь разбавили водой (50 мл) и профильтровали, высушили в вакууме с образованием I-B6 (150 мг, 80%) в виде твердого вещества. Стереохимическое отнесение было подтверждено рентгеновской кристаллографией.

[0496] ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 2,56-2,47 (м, 1H), 2,26-2,12 (м, 2H), 2,10 (с, 3H), 2,04-1,97 (м, 1H), 1,74-1,53 (м, 5H), 1,52-1,38 (м, 7H), 1,37-1,33 (м, 4H), 1,29-1,10 (м, 5H), 1,05-0,98 (м, 1H), 0,92 (с, 3H), 0,79 (с, 3H), 0,57 (с, 3H).

[0497] ПРИМЕР I-4: синтез 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,5,10,13-тетраметилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрила (I-A4)

Синтез I-A1

[0498] К раствору I-B6 (1,2 г, 3,46 ммол) в MeOH (30 мл) добавили одну каплю HBr (55,9 мг, 0,692 ммол) и Br₂ (829 мг, 5,19 ммол). После перемешивания при 20°С в течение 1 часа смесь залили 50%-ным раствором NaHCO₃ (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенный органический слой промыли рассолом (50 мл), высушили над Na₂SO₄, профильтровали, упарили с образованием I-AI (1,4 г, 95%) в виде твердого вещества.

[0499] ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3,95-3,85 (м, 2H), 2,85-2,77 (м, 1H), 2,27-2,12 (м, 2H), 1,96-1,88 (м, 1H), 1,80-1,68 (м, 2H), 1,56-1,39 (м, 10H), 1,35 (с, 3H), 1,34-1,11 (м, 6H), 1,06-0,99 (м, 1H), 0,93 (с, 3H), 0,79 (с, 3H), 0,61 (с, 3H).

Синтез I-A4

[0500] К раствору I-AI (100 мг, 0,235 ммол) в ацетоне (2 мл) добавили 1H-пиразол-4-карбонитрил (32,7 мг, 0,352 ммол) и K₂CO₃ (64,8 мг, 0,47 ммол). После перемешивания при 20°С в течение 16 часов реакционную смесь профильтровали и очистили препаративной HPLC с образованием I-A4 (46 мг, 45%) в виде твердого вещества.

[0501] ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7,85 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 5,05-4,85 (м, 2H), 2,64-2,54 (м, 1H), 2,29-2,15 (м, 2H), 2,09-1,99 (м, 1H), 1,80-1,71 (м, 2H), 1,51-1,38 (м, 9H), 1,38-1,33 (м, 5H), 1,32-1,21 (м, 3H), 1,20-1,12 (м, 2H), 1,07-1,00 (м, 1H), 0,94 (с, 3H), 0,80 (с, 3H), 0,64 (с, 3H); LC-ELSD чистота 99%; MS ESI рассчитано для C₂₇H₃₈N₃O [M+H-H₂O]⁺ 420, найдено 420.

[0502] ПРИМЕР I-5: синтез 1-((3S,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,5,10,13-тетраметилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)-этан-1-она (I-A5)

[0503] К раствору I-B8 (40 мг, 0,102 ммол) в MeOH (2 мл) добавили HCl (1,02 мл, 2 M в воде). После перемешивания при 20°С в течение 5 минут смесь разбавили водой (20 мл) и профильтровали, высушили в вакууме с образованием A5 (20 мг, 56%) в виде твердого вещества.

[0504] ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 2,57-2,48 (м, 1H), 2,20-1,98 (м, 6H), 1,74-1,57 (м, 4H), 1,56-1,42 (м, 5H), 1,41-1,30 (м, 5H), 1,21 (с, 3H), 1,20-1,13 (м, 2H), 1,13-1,03 (м, 6H), 0,98-0,92 (м, 1H), 0,83 (с, 3H), 0,58 (с, 3H).

[0505] ПРИМЕР I-6 и I-7: синтез 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,5,10,13-тетраметилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)-2-(2H-пиразоло[3,4-c]пиридин-2-ил)этан-1-она (I-A6) и 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,5,10,13-тетраметилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)-2-(1H- пиразоло[3,4-c]пиридин-2-ил)этан-1-она (I-A7)

[0506] К смеси I-AI (200 мг, 0,47 ммол) и K₂CO₃ (129 мг, 0,94 ммол) в ацетоне (5 мл) добавили 1H-пиразоло[3,4-c]пиридин (83,9 мг, 0,705 ммол) при 25°С. После перемешивания при 25°С в течение 16 часов реакционную смесь профильтровали, и фильтрат упарили в вакууме с образованием продукта, который очистили препаративной HPLC, и элюаты промыли насыщенным раствором NaHCO₃, высушили над Na₂SO₄, профильтровали и упарили с образованием I-A6 (25 мг) и I-A7 (40 мг) в виде твердого вещества, которое дополнительно очистили препаративной TLC (DCM:ацетон=2:3) с образованием чистого I-A6 (4 мг, 1,8%) и I-A7 (20 мг, 9%) в виде твердого вещества.

[0507] I-A6: ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,26 (с, 1H), 8,19-8,14 (м, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,55-7,50 (м, 1H), 5,35-5,18 (м, 2H), 2,70-2,61 (м, 1H), 2,29-2,09 (м, 3H), 1,84-1,71 (м, 2H), 1,55-1,40 (м, 10H), 1,38-1,35 (м, 4H), 1,31-1,22 (м, 3H), 1,20-1,11 (м, 2H), 1,08-1,00 (м, 1H), 0,94 (с, 3H), 0,81 (с, 3H), 0,70 (с, 3H); LC-ELSD чистота 99%; MS ESI рассчитано для C₂₉H₄₂N₃O₂ [M+H]⁺ 464, найдено 464.

[0508] I-A7: ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,79 (с, 1H), 8,36-8,31 (м, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,67-7,62 (м, 1H), 5,31-5,19 (м, 2H), 2,70-2,62 (м, 1H), 2,29-2,11 (м, 3H), 1,81-1,69 (м, 2H), 1,64-1,60 (м, 1H), 1,53-1,39 (м, 9H), 1,36 (с, 3H), 1,35-1,21 (м, 4H), 1,20-1,13 (м, 2H), 1,08-1,01 (м, 1H), 0,94 (с, 3H), 0,82 (с, 3H), 0,72 (с, 3H); LC-ELSD чистота 99%; MS ESI рассчитано для C₂₉H₄₂N₃O₂ [M+H]⁺ 464, найдено 464.

[0509] ПРИМЕР I-8 и I-9: синтез 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,5,10,13-тетраметилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)-2-(5-метил-1H-тетразол-1-ил)этан-1-она (I-A8) и 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,5,10,13-тетраметилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)-2-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)этан-1-она (I-A9)

[0510] К смеси I-AI (200 мг, 0,5 ммол) и K₂CO₃ (129 мг, 0,9 ммол) в ацетоне (5 мл) при 15°С добавили 5-метил-2H-1,2,3,4-тетразол (59,2 мг, 0,7 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 16 часов. Реакционную смесь залили водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенный органический слой высушили над безводным Na₂SO₄, профильтровали и упарили в вакууме с образованием продукта, который очистили на колонке для флэш-хроматографии (EtOAc в PE, 50%~80%) с образованием I-A8 (65 мг, 32%) в виде твердого вещества и I-A9 (45 мг, 22%) в виде твердого вещества.

[0511] I-A8: ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 5,21-4,97 (м, 2H), 2,68-2,59 (м, 1H), 2,47 (с, 3H), 2,30-2,03 (м, 3H), 1,86-1,67 (м, 2H), 1,65-1,57 (м, 2H), 1,53-1,38 (м, 9H), 1,37 (с, 3H), 1,32-1,11 (м, 5H), 1,08-1,01 (м, 1H), 0,95 (с, 3H), 0,81 (с, 3H), 0,66 (с, 3H); LC ELSD чистота 99%; MS ESI рассчитано для C₂₅H₃₉N₄O [M+H-H₂O]⁺ 411, найдено 411

[0512] I-A9: ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 5,40-5,29 (м, 2H), 2,65-2,53 (м, 4H), 2,29-2,15 (м, 2H), 2,12-2,04 (м, 1H), 1,84-1,71 (м, 2H), 1,66-1,57 (м, 2H), 1,52-1,39 (м, 7H), 1,39-1,33 (м, 5H), 1,29-1,11 (м, 5H), 1,07-0,99 (м, 1H), 0,94 (с, 3H), 0,81 (с, 3H), 0,69 (с, 3H); LC-ELSD чистота 99%; MS ESI рассчитано для C₂₅H₃₉N₄O [M+H-H₂O]⁺ 411, найдено 411.

[0513] Формула II, сокращения: PE: петролейный эфир; EtOAc: этилацетат; THF: тетрагидрофуран; PCC: хлорхромат пиридиния; TLC: тонкослойная хроматография; PCC: хлорхромат пиридиния; t-BuOK: трет-бутоксид калия; 9-BBN: 9-борабицикло[3.3.1]нонан; Pd(t-Bu₃P)₂: бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0); AcCl: ацетилхлорид; i-PrMgCl: изопропилмагнийхлорид; TBSCl: трет-бутил(хлор)диметилсилан; (i-PrO)₄Ti: тетраизопропоксид титана; BHT: 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфеноксид; Me: метил; i-Pr: изопропил; t-Bu: трет-бутил; Ph: фенил; Et: этил; Bz: бензоил; BzCl: бензоилхлорид; CsF: фторид цезия; DCC: дициклогексилкарбодиимид; DCM: дихлорметан; DMAP: 4-диметиламинопиридин; DMP: периодинан Десса-Мартина; EtMgBr: этилмагнийбромид; EtOAc: этилацетат; TEA: триэтиламин; AlaOH: аланин; Boc: трет-бутоксикарбонил; Py: пиридин; TBAF: фторид тетра-н-бутиламмония; THF: тетрагидрофуран; TBS: трет-бутилдиметилсилил; TMS: триметилсилил; TMSCF₃: (трифторметил)триметилсилан; Ts: пара-толуолсульфонил; Bu: бутил; Ti(OiPr)₄: тетраизопропоксититан; LAH: литийалюминийгидрид; LDA: диизопропиламид лития; LiOH·H₂O: гидраты гидроксида лития; MAD: бис(2,6-ди-трет-бутил-4-метилфеноксид) метилалюминия; MeCN: ацетонитрил; NBS: N-бромсукцинимид; Na₂SO₄: сульфат натрия; Na₂S₂O₃: тиосульфат натрия; PE: петролейный эфир; MeCN: ацетонитрил; MeOH: метанол; Boc: трет-бутоксикарбонил; MTBE: метил-трет-бутиловый простой эфир; K-selectride: три(втор-бутил)боргидрид калия.

Общие схемы

Схема II-1

Схема II-2

Схема II-3

Схема II-4

Схема II-5

Схема II-6

Схема II-7

[0514] Пример II-1: синтез ((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-этил-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)((S)-3-фенилпирролидин-1-ил)метанона (II-1)

[0515] Экспериментальные данные об интермедиате II-G2 могут быть найдены в Примере II-10.

Раствор II-G2 (50 мг, 0,143 ммол), EDCI (54,9 мг, 0,287 ммол) и (3S)-3-фенилпирролидина (25,3 мг, 0,172 ммол) в пиридине (2 мл) перемешивали при 35°С в течение 18 часов. Смесь обработали водой (5 мл), экстрагировали EtOAc (2×8 мл). Органические слои промыли рассолом (2×10 мл), высушили над Na₂SO₄, профильтровали, упарили в вакууме с образованием масла (35 мг). Продукт очистили препаративной HPLC (прибор: BF; колонка: Agela DuraShell 150 мм_25 мм_5 мкм; условия: вода (0,225% FA)-ACN, начало B: 69, конец B: 99, время градиента (минут): 8,5, время удерживания 100% B (минут): 2; расход потока (мл/мин): 30; впрыскивания: 7) с образованием II-1 (20 мг, 29%) в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7,37-7,29 (м, 2H), 7,26-7,19 (м, 3H), 4,11-3,97 (м, 1H), 3,94-3,85 (м, 0,5H), 3,81-3,71 (м, 0,5H), 3,58-3,26 (м, 3H), 2,60-2,48 (м, 1H), 2,40-2,16 (м, 2H), 2,09-1,88 (м, 2H), 1,87-1,61 (м, 6H), 1,59-1,47 (м, 4H), 1,45-1,28 (м, 8H), 1,27-1,09 (м, 8H), 0,85-0,72 (м, 6H).

LC-ELSD/MS время удерживания (Rt)=1,252 мин в 2-мин хроматографии, 30-90AB_2MIN_E.M, чистота 99%, MS ESI рассчитано для C₃₂H₄₈NO₂ [M+H]⁺ 478, найдено 478.

(Подвижная фаза: 1,5 мл/4 л TFA в воде (растворитель A) и 0,75 мл/4 л TFA в ацетонитриле (растворитель B), с использованием градиента вымывания 30%-90% (растворитель B) в течение 0,9 минуты и выдерживанием при 90% в течение 0,6 минуты при расходе потока 1,2 мл/мин; колонка: Xtimate C18 2,1*30 мм, 3 мкм; длина волны: UV 220 нм; температура колонки: 50^oC; MS ионизация: ESI; детектор: PDA&ELSD).

[0516] Пример II-2: синтез 1-((3R,5S,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметил-10-винилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)этан-1-она (II-A4)

[0517] Синтез II-A2

К суспензии бромида метилтрифенилфосфония (16,27 г, 45,45 ммол) в безводном THF (30 мл) добавили KOtBu (5,15 г, 45,9 ммол) в атмосфере азота (N₂). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем к вышеуказанному кипящему с обратным холодильником раствору добавили соединение II-A1 (5,0 г, 15,15 ммол) в безводном THF (15 мл), и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры раствор вылили в рассол (100 мл). Водный раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Экстракты промыли рассолом (50 мл×2), высушили над Na₂SO₄, профильтровали, упарили и очистили колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 20/1 до 10/1) с получением 3,82 г (11,65 ммол, выход 76,90%) II-A2 в виде твердого вещества.

Соединение II-A2:

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ_H (млн^-1): 5,88 (1H, дд, J=11,0 Гц, J=17,0 Гц), 5,33 (1H, дд, J=1,5 Гц, J=11,5 Гц), 5,10 (1H, т×д, J=2,0 Гц, J=7,5 Гц), 5,00 (1H, дд, J=1,5 Гц, J=11,5 Гц), 1,63 (3H, т×д, J=2,0 Гц, 7,0 Гц), 1,15 (3H, с), 0,78 (3H, с).

[0518] Синтез II-A3

К раствору соединения II-A2 (3,82 г, 11,65 ммол) в безводном THF (50 мл) добавили боран-тетрагидрофурановый комплекс (15 мл 1,0 M раствора в THF), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов, и медленно добавили 10%-ный водный раствор NaOH (5 мл). Смесь охладили во льду, и медленно добавили 30%-ный водный раствор H₂O₂ (10 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа, и затем экстрагировали CH₂Cl₂ (3×50 мл). Объединенные CH₂Cl₂-экстракты промыли 10%-ным водным раствором Na₂S₂O₃ (2×20 мл), затем непосредственно использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

[0519] Синтез II-A4

Соединение II-A3 из последней стадии растворили в 100 мл дихлорметана, охлажденного до 0°С, и при 0°С добавили 4,0 г PCC. Затем смесь перемешивали в течение 6 часов. Смесь профильтровали, упарили и очистили флэш-хроматографией на силикагеле вымыванием с использованием (петролейный эфир/этилацетат=12/1~6/1) с образованием 3,15 г (9,15 ммол, 78,54%, две стадии) соединения II-A4 в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ_H (млн^-1): 5,85 (1H, дд, J=11,5 Гц, J=17,5 Гц), 5,32 (1H, дд, J=2,0 Гц, J=11,5 Гц), 4,98 (1H, дд, J=2,0 Гц, J=11,5 Гц), 2,51 (1H, т, J=9,5 Гц), 2,10 (3H, с), 1,15 (3H, с), 0,51 (3H, с). LC-MS: rt=1,88 мин, m/z=327,0 [M-H₂O+H]⁺, m/z=345,1 [M+H]⁺.

[0520] Пример II-3: синтез 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-этил-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)этан-1-она (II-A5)

Соединение II-A4 (1,0 г, 2,91 ммол) растворили в 20 мл безводного MeOH, и добавили 100 мг Pd/C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H₂ из баллона в течение ночи, профильтровали, полученный раствор упарили и очистили колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 12/1 до 6/1) с образованием 896 мг (2,59 ммол, выход 89,0%) соединения II-A5 в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ_H (млн^-1): 2,52 (1H, т, J=8,5 Гц), 2,11 (3H, с), 1,20 (3H, с), 0,93 (3H, т, J=7,0 Гц), 0,63 (3H, с).

[0521] Пример II-4: синтез 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-этил-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)-2-(1H-пиразол-1-ил)этан-1-она (II-A7)

[0522] Синтез II-A6:

Соединение II-A5 (100 мг, 0,29 ммол) растворили в 10 мл безводного MeOH, и добавили 3 капли Br₂ и 2 капли водной HBr. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре три часа, затем раствор вылили в ледяную воду (30 мл). Водный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл×2). Экстракты высушили над MgSO₄, профильтровали, упарили с образованием 94 мг соединения II-A6 в виде твердого вещества.

[0523] Синтез II-A7

64 мг (0,15 ммол) соединения I-A6 растворили в 8 мл безводного THF и добавили 100 мг (0,77 ммол) K₂CO₃, 100 мг (1,47 ммол) пиразола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем раствор разбавили этилацетатом (100 мл). Полученный раствор промыли рассолом (100 мл), высушили над сульфатом натрия и упарили в вакууме. Остаток очистили обратнофазной препаративной HPLC с образованием 20 мг (0,05 ммол, 32,36%) соединения II-A7 в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ_H (млн^-1): 7,54 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,40 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,33 (1H, т, J=2,0 Гц), 4,95 (1H, AB, J=18,0 Гц), 4,87 (1H, AB, J=17,5 Гц), 2,57 (1H, т, J=9,0 Гц), 1,20 (3H, с), 0,93 (3H, т, J=7,5 Гц), 0,70 (3H, с).

[0524] Пример II-5: синтез 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-этил-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)-2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)этан-1-она (II-A8) и 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-этил-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)-2-(2H-1,2,3-триазол-1-ил)этан-1-она (II-A8a)

К растворенному в THF (8 мл) II-A6 (120 мг, 0,28 ммол) добавили K₂CO₃ (200 мг, 1,54 ммол) и 1H-1,2,3-триазол (0,5 мл, 8,6 ммол). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем раствор разбавили этилацетатом (100 мл). Полученный раствор промыли рассолом (100 мл), высушили над сульфатом натрия и упарили в вакууме. Остаток очистили обратнофазной препаративной HPLC с образованием II-A8 (24 мг, 0,06 ммол, выход 20,75%) и II-A8a (23 мг, 0,06 ммол, выход 19,89%) в виде твердых веществ.

II-A8:

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ_H (млн^-1): 7,75 (1H, с), 7,64 (1H, с), 5,26 (1H, AB, J=18,0 Гц), 5,13 (1H, AB, J=18,0 Гц), 2,64 (1H, т, J=8,5 Гц), 1,21 (3H, с), 0,94 (3H, т, J=7,5 Гц), 0,69 (3H, с); LC-MS: rt=2,25 мин, m/z=414,4 [M+H]⁺.

II-A8a:

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ_H (млн^-1): 7,68 (2H, с), 5,25 (1H, AB, J=17,0 Гц), 5,21 (1H, AB, J=17,5 Гц), 2,57 (1H, т, J=9,0 Гц), 1,21 (3H, с), 0,94 (3H, т, J=7,5 Гц), 0,73 (3H, с); LC-MS: rt=2,40 мин, m/z=414,4 [M+H]⁺.

[0525] Пример II-6: синтез 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-этил-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)-2-морфолиноэтан-1-она (II-A9)

К растворенному в THF (8 мл) соединению II-A6 (90 мг, 0,21 ммол) добавили K₂CO₃ (100 мг, 0,77 ммол) и морфолин (0,5 мл, 5,74 ммол). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор разбавили этилацетатом (100 мл). Полученный раствор промыли рассолом (100 мл), высушили над сульфатом натрия и упарили в вакууме. Остаток очистили обратнофазной препаративной HPLC с образованием 50 мг (0,11 ммол, 55,24%) продукта II-A9 в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ_H (млн^-1): 3,75 (4H, т, J=4,5 Гц), 3,18 (1H, AB, J=17,5 Гц), 3,17 (1H, AB, J=17,5 Гц), 2,56 (1H, т, J=8,5 Гц), 2,51-2,45 (4H, м), 1,20 (3H, с), 0,93 (3H, т, J=7,5 Гц), 0,64 (3H, с); LC-MS: rt=2,40 мин, m/z=432,4 [M+H]⁺.

[0526] Пример II-7: синтез 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-этил-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)-2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этан-1-она (II-A10)

К растворенному в THF (8 мл) соединению II-A6 (150 мг, 0,35 ммол) добавили K₂CO₃ (160 мг, 1,15 ммол) и 1-(метилсульфонил)пиперазин (150 мг, 0,92 ммол). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор разбавили этилацетатом (100 мл), и полученный раствор промыли рассолом (100 мл), высушили над сульфатом натрия и упарили в вакууме. Остаток очистили обратнофазной препаративной HPLC с образованием 33 мг (0,06 ммол, 18,56%) продукта II-A10 в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H (млн^-1): 3,30 (4H, т, J=4,0 Гц), 3,25 (2H, с), 2,78 (3H, с), 2,64~2,57 (4H, м), 2,51 (1H, т, J=9,2 Гц), 1,21 (3H, с), 0,93 (3H, т, J=7,2 Гц), 0,64 (3H, с); LC-MS: rt=2,33 мин, m/z=509,4 [M+H]⁺.

[0527] Пример II-8: синтез 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-этил-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)-2-гидроксиэтан-1-она (II-A11)

К растворенному в THF (8 мл) соединению II-A6 (300 мг, 0,71 ммол) добавили триэтиламин (1 мл) и 2,2,2-трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа, затем добавили 400 мг (2,9 ммол) 2,2,2-трифторацетата натрия, и полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение ночи, затем раствор вылили в ледяную воду (50 мл). Водный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл×2). Экстракты высушили над MgSO₄, и упарили в вакууме. Остаток очистили обратнофазной препаративной HPLC с образованием 88 мг (0,24 ммол, 34,23%) продукта II-A11 в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ_H (млн^-1): 4,20 (1H, AB×д, J=4,0 Гц, J=19,0 Гц), 4,15 (1H, AB×д, J=4,0 Гц, J=19,0 Гц), 3,28 (1H, т, J=4,0 Гц), 2,44 (1H, т, J=9,0 Гц), 2,20 (1H, дд, J=11,0 Гц, J=20,5 Гц,), 1,20 (3H, с), 0,93 (3H, AB, J=7,5 Гц), 0,68 (3H, с).

[0528] Пример II-9: синтез 1-((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-этил-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)этан-1-она (II-E12)

[0529] Синтез II-E2

К раствору II-E1 (226 г, 742 ммол) в DCM (1000 мл) добавили 1H-имидазол (125 г, 1,85 моля) и трет-бутилхлордиметилсилан (200 г, 1,33 моля) при 25°С под N₂. После перемешивания при 25°С в течение 4 часов смесь залили водой (500 мл). Органический слой отделили. Водную фазу экстрагировали DCM (2×300 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (500 мл), высушили над безводным Na₂SO₄, профильтровали и упарили в вакууме. Остаток очистили хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc=100/1 до 20/1) с образованием продукта II-E2 (240 г, 77%) в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3,80-3,75 (м, 1H), 3,60-3,50 (м, 1H), 2,65-2,50 (м, 1H), 2,48-2,40 (м, 1H), 2,40-2,25 (м, 3H), 2,20-1,65 (м, 7H), 1,65-1,10 (м, 9H), 0,81-0,80 (м, 13H), 0,00 (м, 6H).

[0530] Синтез II-E3

К раствору BHT (753 г, 3,42 моля) в толуоле (2000 мл) под азотом при 0°С по каплям добавили раствор триметилалюминия (855 мл, 2 M, 1,71 моля). После перемешивания при 0°С в течение 30 минут раствор охладили до -78°С, с последующим добавлением по каплям при -78°С раствора II-E2 (240 г, 573 ммол) в толуоле (500 мл). После перемешивания при -78°С в течение 1 часа по каплям добавили при -78°С раствор MeMgBr (476 мл, 1,43 моля, 3 M в диэтиловом эфире). Полученный раствор перемешивали при температуре от -78°С до -60°С в течение 2 часов. Реакционную смесь вылили при -60°С в насыщенный раствор лимонной кислоты (3000 мл). После перемешивания при 25°С в течение 25 минут водный слой экстрагировали этилацетатом (3×1000 мл). Объединенный органический слой высушили над Na₂SO₄ и упарили в вакууме с образованием масла, которое очистили на колонке с силикагелем (PE:EtOAc=50:1, 30:1, 15:1, 10:1, 5:1) с образованием II-E3 (60 г, 24%) в виде твердого вещества и II-E3 (1,2 кг).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3,80-3,75 (м, 1H), 3,45-3,35 (м, 1H), 2,55-2,40 (м, 1H), 2,25-1,65 (м, 7H), 1,65-1,35 (м, 6H), 1,35-1,15 (м, 12H), 0,90-0,75 (м, 12H), 0,05 (м, 6H).

[0531] Синтез II-E4

К суспензии MePPh₃Br (170 г, 460 ммол) в THF (200 мл) добавили t-BuOK (51,6 г, 460 ммол) при 25°С. После добавления реакционную смесь нагрели до 45°С и перемешивали в течение 1 часа. Затем добавили раствор II-E3 (50 г, 115 ммол) в THF (50 мл), и реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 16 часов. Смесь обработали раствором NH₄Cl (100 мл, насыщенным, водным). Органический слой отделили. Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×50 мл), высушили над безводным Na₂SO₄, профильтровали, упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~10% EtOAc в PE) с образованием II-E4 (48 г, 93%) в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 5,25-5,05 (м, 1H), 3,80-3,75 (м, 1H), 3,45-3,35 (м, 1H), 2,45-2,35 (м, 1H), 2,35-2,15 (м, 2H), 2,00-1,80 (м, 2H), 1,75-1,35 (м, 13H), 1,35-1,05 (м, 11H), 0,95-0,80 (м, 9H), 0,80-0,75 (м, 3H), 0,05 (м, 6H).

[0532] Синтез II-E5

К раствору II-E4 (48 г, 107 ммол) в THF (500 мл) при 0°С добавили 9-BBN-димер (104 г, 428 ммол) под N₂. Раствор перемешивали при 65°С в течение 2 часов. После охлаждения до 0°С добавили EtOH (49,2 г, 1,07 моля). Затем очень медленно добавили раствор NaOH (214 мл, 5 M, 1,07 моля). После добавления медленно добавили H₂O₂ (121 г, 1,07 моля, 30% в воде), и внутреннюю температуру поддерживали ниже 10°С. Смесь перемешивали при 75°С под N₂ в течение 1 часа. Смесь повторно охладили до 25°С. Затем добавили воду (300 мл). Органический слой отделили. Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (100 мл), высушили над безводным Na₂SO₄, профильтровали и упарили в вакууме. Остаток перекристаллизовали из THF/H₂O (100 мл/1500 мл) при 25°С и очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~20% EtOAc в PE) с образованием II-E5 (45 г, 82%) в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3,80-3,75 (м, 1H), 3,75-3,55 (м, 1H), 3,45-3,35 (м, 1H), 2,04 (с, 4H), 2,01-1,75 (м, 4H), 1,75-1,55 (м, 3H), 1,55-1,25 (м, 12H), 1,25-1,05 (м, 8H), 0,89 (с, 9H), 0,63 (с, 3H), 0,05-0,01 (м, 6H).

[0533] Синтез II-E6

К раствору II-E5 (15 г, 32,2 ммол) в пиридине (200 мл) добавили бензоилхлорид (22,6 г, 161 ммол) и DMAP (392 мг, 3,22 ммол). После перемешивания при 80°С в течение 4 часов реакционную смесь вылили в воду (1000 мл). Смесь перемешивали в течение 10 минут, профильтровали, и осадок на фильтре растворили в EtOAc (200 мл). Раствор промыли рассолом (2×50 мл), высушили над Na₂SO₄, профильтровали, упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~10% EtOAc в PE) с образованием II-E6 (19 г, 84%) в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 8,05-8,00 (м, 4H), 7,65-7,50 (м, 2H), 7,45-7,35 (м, 4H), 5,25-5,15 (м, 1H), 3,80-3,75 (м, 1H), 3,45-3,35 (м, 1H), 2,30-2,20 (м, 1H), 2,25-2,00 (м, 2H), 1,95-1,75 (м, 4H), 1,75-1,25 (м, 5H), 1,25-1,00 (м, 13H), 0,95-0,75 (м, 13H), 0,70 (с, 3H), 0,06 (м, 6H).

[0534] Синтез II-E7

К раствору II-E6 (18,9 г, 28,0 ммол) в ацетоне (200 мл) добавили p-TsOH (10,4 г, 56,0 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 5 часов, залили водой (200) и экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенные органические экстракты промыли раствором NaHCO₃ (50 мл, 10%) и рассолом (50 мл), и высушили над Na₂SO₄, профильтровали и упарили с образованием II-E7 (15 г) в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_Н 8,05-8,00 (м, 4H), 7,65-7,50 (м, 2H), 7,45-7,35 (м, 4H), 5,25-5,15 (м, 1H), 4,00-3,90 (м, 1H), 3,65-3,50 (м, 1H), 2,30-2,20 (м, 1H), 2,20-1,75 (м, 7H), 1,75-1,25 (м, 6H), 1,25-1,05 (м, 12H), 0,91 (с, 4H), 0,70 (с, 3H).

[0535] Синтез II-E8

К раствору II-E7 (15 г, 26,8 ммол) в DCM (100 мл) при 25°С добавили PCC (11,5 г, 53,6 ммол) и силикагель (10 г). После перемешивания при 25°С в течение 2 часов реакционную смесь профильтровали, и остаток промыли безводным DCM (2×50 мл). Объединенный фильтрат упарили в вакууме. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~10% EtOAc в PE) с образованием II-E8 (7 г, 58%) в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_Н 0,97 (с, 1H) 8,05-8,00 (м, 4H), 7,65-7,50 (м, 2H), 7,45-7,35 (м, 4H), 5,25-5,15 (м, 1H), 2,30-2,20 (м, 1H), 2,20-1,75 (м, 12H), 1,75-1,01 (м, 14H), 1,01-0,80 (м, 4H) 0,78 (с, 3H).

[0536] Синтез II-E9

К суспензии PPh₃EtBr (17,9 г, 30,8 ммол) в THF (100 мл) при 25°С добавили t-BuOK (3,45 г, 30,8 ммол). После перемешивания при 45°С в течение 1 часа добавили при 40°С раствор II-E8 (7 г, 15,4 ммол) в THF (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 10 минут и обработали насыщенным раствором NH₄Cl (50 мл) и EtOAc (50 мл). Органический слой отделили, и водную фазу экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×30 мл), высушили над безводным Na₂SO₄, профильтровали и упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~20% EtOAc в PE) с образованием II-E9 (4,8 г, 90%) в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 8,05-8,00 (м, 4H), 7,65-7,50 (м, 2H), 7,45-7,35 (м, 4H), 6,40-6,25 (м, 1H), 5,20-4,95 (м, 3H), 2,30-2,20 (м, 1H), 2,15-1,75 (м, 9H), 1,75-1,05 (м, 15H), 1,05-0,80 (м, 4H), 0,69 (с, 3H).

[0537] Синтез II-E10

К раствору II-E9 (2,5 г, 4,50 ммол) в THF (30 мл) добавили Pd-C (сухой, 10%, 0,2 г) под N₂. Суспензию дегазировали в вакууме и трижды продули водородом. Смесь перемешивали под H₂ (30 psi, (0,21 МПа)) при 25°С в течение 16 часов с образованием суспензии. Реакционную смесь профильтровали через слой Целита и промыли THF (3×20 мл). Фильтрат упарили с образованием II-E10 (2,4 г, 96%) в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 8,05-8,00 (м, 4H), 7,65-7,50 (м, 2H), 7,45-7,35 (м, 4H), 5,20-5,10 (м, 1H), 2,30-2,20 (м, 1H), 2,10-1,75 (м, 6H), 1,75-1,30 (м, 13H), 1,30-1,05 (м, 11H), 0,85-0,75 (м, 3H), 0,70 (с, 3H).

[0538] Синтез II-E11

К раствору II-E10 (2,4 г, 0,875 ммол) в THF (10 мл) и MeOH (10 мл) добавили NaOH (1,72 г, 43,1 ммол) и H₂O (4 мл) при 25°С. раствор перемешивали при 25°С в течение 48 часов. Остаток вылили в воду (30 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои высушили над Na₂SO₄, профильтровали и упарили в вакууме с образованием продукта, который растерли с MeCN (10 мл) с образованием желательного продукта II-E11 (1,6 г) в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3,75-3,65 (м, 1H), 2,05-1,75 (м, 4H), 1,75-1,35 (м, 13H), 1,35-1,05 (м, 16H), 0,85-0,75 (м, 3H), 0,64 (с, 3H).

[0539] Синтез II-E12

К раствору II-E11 (1,6 г, 4,59 ммол) в DCM (20 мл) добавили PCC (1,97 г, 1,51 ммол) и силикагель (1 г) при 25°С. После перемешивания при 25°С в течение 3 часов реакционную смесь профильтровали, и остаток промыли безводным DCM (2×10 мл). Объединенный фильтрат упарили в вакууме. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~50% EtOAc в PE) с образованием II-E12 (1,4 г, 88%) в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 2,60-2,50 (м, 1H), 2,25-2,05 (м, 4H), 2,05-1,90 (м, 2H), 1,80-1,65 (м, 6H), 1,65-0,30 (м, 8H), 1,30-1,05 (м, 11H), 0,85-0,70 (м, 3H), 0,59 (с, 3H).

LC-ELSD/MS Rt=1,223 мин в 2-мин хроматографии, 30-90AB_2MIN_E, чистота 99%, MS ESI рассчитано для C₂₃H₃₇O [M+H-H₂O]⁺ 329, найдено 329.

(Подвижная фаза: 1,5 мл/4 л TFA в воде (растворитель A) и 0,75 мл/4 л TFA в ацетонитриле (растворитель B), с использованием градиента вымывания 30%-90% (растворитель B) в течение 0,9 минуты и выдерживанием при 90% в течение 0,6 минуты при расходе потока 1,2 мл/мин; колонка: Xtimate C18 2,1*30 мм, 3 мкм; длина волны: UV 220 нм; температура колонки: 50°С; MS ионизация: ESI; детектор: PDA&ELSD).

[0540] Пример II-10: синтез (3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-этил-3-гидрокси-3,13-диметил-N-фенилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-карбоксамида (II-G3)

[0541] Экспериментальные данные о II-E12 могут быть найдены в Примере II-8.

[0542] Синтез II-G2

Жидкий бром (2,28 г, 14,3 ммол) медленно добавили к интенсивно перемешиваемому водному раствору гидроксида натрия (5,73 мл, 3 M, 17,2 ммол) при 0°С. Когда весь бром растворился, смесь разбавили холодным диоксаном (10 мл), и медленно добавили к перемешиваемому раствору II-E12 (500 мг, 1,44 ммол) в диоксане (10 мл) и воде (10 мл), и образовался осадок, и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 часов. Оставшийся окислительный реагент погасили водным раствором Na₂S₂O₃ (20 мл), и затем смесь нагревали при 80°С, пока твердый материал не растворился. Подкисление раствора соляной кислотой (3н.) привело к образованию осадка. Твердое вещество отфильтровали и промыли водой (3×20 мл) с образованием твердого вещества, которое высушили в вакууме с получением II-G2 (450 мг) в виде твердого вещества.

[0543] Синтез II-G3

К раствору II-G2 (100 мг, 0,2869 ммол) в пиридине (5 мл) добавили EDCI (82,4 мг, 0,4303 ммол). После перемешивания при 20°С в течение 10 минут добавили анилин (29,3 мг, 0,3155 ммол). Смесь перемешивали при 20°С в течение 16 часов. К реакционной смеси добавили воду (20 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Суспензию профильтровали и перекристаллизовали из MeCN (5 мл) при 20°С с образованием II-G3 (63 мг, 52%) в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7,60-7,45 (м, 2H), 7,35-7,27 (м, 2H), 7,20-7,05 (м, 1H), 6,93 (с, 1H), 2,35-2,25 (м, 2H), 2,10-1,95 (м, 2H), 1,90-1,50 (м, 6H), 1,50-1,05 (м, 19H), 0,85-0,75 (м, 3H), 0,73 (с, 3H).

LC-ELSD/MS чистота 99%, MS ESI рассчитано для C₂₈H₄₂NO₂ [M+H]⁺ 424, найдено 424.

[0544] Пример II-11: синтез 1-((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-этил-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)-2-(6-метокси-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)этан-1-она (II-M2), 1-((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-этил-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)-2-(5-метокси-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)этан-1-она (II-M2a) и 1-((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-этил-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)-2-(5-метокси-2H- бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)этан-1-она (II-M2b)

[0545] Экспериментальные данные о II-E12 могут быть найдены в Примере II-8.

Синтез II-M1

[0546] К раствору II-E12 (500 мг, 1,44 ммол) в MeOH (10 мл) добавили HBr (58,2 мг, 0,288 ммол, 40% в воде) и Br₂ (241 мг, 1,51 ммол) при 25°С. После перемешивания при 25°С в течение 2 часов смесь залили насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенную органическую фазу промыли рассолом (20 мл), высушили над безводным Na₂SO₄, профильтровали, упарили в вакууме с образованием II-M1 (610 мг) в виде твердого вещества, которое использовали непосредственно в следующей стадии.

Синтез II-M2, II-M2a, II-M2b

[0547] К раствору II-M1 (510 мг, 1,19 ммол) в ацетоне (10 мл) добавили K₂CO₃ (245 мг, 1,78 ммол) и 5-метил-2H-тетразол (211 мг, 1,42 ммол) при 20°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 16 часов. Реакционную смесь обработали водой (20 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенную органическую фазу промыли рассолом (20 мл), высушили над безводным Na₂SO₄, профильтровали, упарили в вакууме. Остаток очистили с использованием HPLC (колонка: YMC-Actus Triart C18 100*30 мм*5 мкм), градиент: 75-95% B (вода (0,05% HCl)-ACN), расход потока: 25 мл/мин) с получением смеси II-M2 и II-M2a (пик 1, 320 мг) в виде твердого вещества, и II-M2b (пик 2, 50 мг) в виде твердого вещества.

Смесь II-M2 и II-M2a (320 мг) очистили с использованием SFC (колонка: DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250 мм*30 мм, 5 мкм)), градиент: 35-35% B (0,1% NH₃H₂O, B=EtOH ), расход потока: 200 мл/мин) с получением II-M2 (пик 1, 49 мг, 8%) в виде твердого вещества, и II-M2a (пик 2, 62 мг, 10%) в виде твердого вещества.

Остаток II-M2b (50 мг) растворили в MeCN (5 мл) при 25°С и упарили в вакууме с образованием II-M2b (45 мг, 8%) в виде твердого вещества.

II-M2:

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7,90-7,80 (м, 1H), 7,05-6,95 (м, 1H), 6,75-6,55 (м, 1H), 5,45-5,25 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 2,75-5,60 (м, 1H), 2,25-2,05 (м, 2H), 2,01-1,85 (м, 1H), 1,80-1,50 (м, 6H), 1,50-1,05 (м, 19H), 0,80-0,75 (м, 3H), 0,72 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C₃₀H₄₄N₃O₃ [M+H]⁺ 494, найдено 494.

II-M2a:

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,40-7,35 (м, 1H), 7,25-7,15 (м, 1H), 7,15-7,05 (м, 1H), 5,40-5,30 (м, 2H), 3,89 (м, 3H), 2,65-2,55 (м, 1H), 2,25-2,05 (м, 3H), 2,05-1,80 (м, 1H), 1,75-1,50 (м, 7H), 1,50-1,30 (м, 7H), 1,30-1,05 (м, 10H), 0,85-0,75 (м, 3H), 0,70 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C₃₀H₄₄N₃O₃ [M+H]⁺ 494, найдено 494.

II-M2b:

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7,5-7,70 (м, 1H), 7,15-7,05 (м, 2H), 5,55-5,35 (м, 2H), 3,88 (м, 3H), 2,65-2,55 (м, 1H), 2,25-2,05 (м, 2H), 2,05-1,80 (м, 1H), 1,80-1,50 (м, 7H), 1,50-1,30 (м, 8H), 1,30-1,05 (м, 10H), 0,85-0,75 (м, 3H), 0,72 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C₃₀H₄₄N₃O₃ [M+H]⁺ 494, найдено 494.

[0548] Пример II-12-II-14

Нижеследующие примеры были выполнены из II-M1, как в Примере II-11, с заменой 5-метил-2Н-тетразола указанными нуклеофилами.

Пример № Нуклеофил Наименование ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) MS ESI II-12 1H-пиразол-4-карбо-нитрил 1-((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-этил-3-гидрокси-3,13-диметилгексадека-гидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-карбонил)-1H-пиразол-4-карбонитрил (II-12) δ_H 7,85-7,75 (м, 2H), 5,05-4,80 (м, 2H), 2,60-2,50 (м, 1H), 2,25-2,10 (м, 1H), 2,10-1,90 (м, 2H), 1,75-1,50 (м, 6H), 1,50-1,25 (м, 8H), 1,25-1,05 (м, 11H), 0,85-0,70 (м, 3H), 0,65 (с, 3H) рассчитано для C₂₇H₃₈N₃O [M+H-H2O]⁺ 420, найдено 420 II-13 2H-1,2,3-триазол 1-((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-этил-3-гидрокси-3,13-диметилгексадека-гидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)этан-1-он (II-13) δ_H 7,67 (с, 2H), 5,28-5,17 (м, 2H), 2,56 (т, J=7,2 Гц, 1H), 2,24-2,14 (м, 1H), 2,10-2,04 (м, 1H), 1,99-1,90 (м, 1H), 1,80-1,50 (м, 9H), 1,47-1,36 (м, 5H), 1,35-1,12 (м, 11H), 0,79 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,68 (с, 3H). рассчитано для C₂₅H₃₉N₃O₂ [M+H]⁺ 413,3, найдено 414,3. II-13a 2H-1,2,3-триазол 1-((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-этил-3-гидрокси-3,13-диметилгексадека-гидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)-2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)этан-1-он (II-13a) δ_H 7,76 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,64 (д, J=0,8 Гц, 1H), 5,20 (дд, J=18,0, 54,8 Гц, 2H), 2,64 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,27-2,16 (м, 1H), 2,13-2,05 (м, 1H), 2,01-1,92 (м, 1H), 1,82-1,58 (м, 6H), 1,55-1,38 (м, 8H), 1,36-1,13 (с, 11H), 0,80 (т, J=7,6 Гц, 3H), 0,65 (с, 3H). рассчитано для C₂₅H₃₉N₃O₂ [M+H]⁺ 413,3, найдено 414,3. II-14 5-метил-1H-1,2,3,4-тетразол 1-((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-этил-3-гидрокси-3,13-диметилгексадека-гидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)-2-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)этан-1-он (II-14) δ_H 5,34 (с, 2H), 2,65-2,58 (м, 1H), 2,56 (с, 3H), 2,21 (ушир.д, J=10,4 Гц, 1H), 2,10-1,91 (м, 2,5H), 1,82-1,60 (м, 6,5H), 1,49-1,29 (м, 10H), 1,26 (с, 10H), 0,80 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,69 (с, 1H). рассчитано для C₂₅H₃₉N₄O [M-H₂O+H]⁺ 411, найдено 411. II-14a 5-метил-1H-1,2,3,4-тетразол 1-((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-этил-3-гидрокси-3,13-диметилгексадека-гидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)-2-(5-метил-1H-тетразол-1-ил)этан-1-он (II-14a) δ_H 5,18-5,01 (м, 2H), 2,68-2,62 (м, 1H), 2,47 (с, 3H), 2,20 (ушир.д, J=9,2 Гц, 1H), 2,10-2,03 (м, 1H), 2,02-1,92 (м, 1H), 1,80-1,62 (м, 6H), 1,52-1,32 (м, 9H), 1,27 (с, 10H), 0,81 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,66 (с, 3H) рассчитано для C₂₅H₃₉N₄O [M-H₂O+H]⁺ 411, найдено 411.

[0549] Пример II-20-II-22

[0550] Нижеследующие примеры были выполнены из II-G2, как в Примере II-1, с заменой (3S)-3-фенилпирролидина указанным нуклеофилом (амином).

Пример № Амин Наименование ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) MS ESI II-20 (2S)-2-метил-пиперидин ((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-этил-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)((S)-2-метилпиперидин-1-ил)метанон (II-20) δ_H 5,00-4,90 (м, 0,88H), 4,60-4,45 (м, 0,35H), 4,30-4,25 (м, 0,33H), 3,80-3,75 (с, 0,90H), 3,10-2,95 (м, 1H), 2,70-2,55 (м, 1,70H), 2,40-2,20 (м, 1,40H), 2,05-1,80 (м, 1H), 1,80-1,50 (м, 4H), 1,50-1,30 (м, 9H), 1,30-1,20 (м, 9H), 1,20-1,05 (м, 10H), 0,80-0,75 (м, 5H), 0,71 (с, 3H) рассчитано для C₂₈H₄₈NO₂ [M+H]⁺ 430, найдено 430. II-21 2-этил-пиперидин ((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-этил-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)((S)-2-этилпиперидин-1-ил)метанон (II-21) δ 4,78-4,50 (м, 1H), 3,95-3,75 (м, 1H), 3,12-2,80 (м, 1H), 2,76-2,50 (м, 1H), 2,30-2,10 (м, 1H), 2,09-1,87 (м, 1H), 1,83-1,70 (м, 2H), 1,68-1,49 (м, 17H), 1,40-1,27 (м, 6H), 1,27-1,10 (м, 10H), 0,89-0,75 (м, 6H), 0,72 (с, 2H). рассчитано для C₂₉H₅₀NO₂ [M+H]⁺ 444, найдено 444 II-21a 2-этил-пиперидин ((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-этил-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)((R)-2-этилпиперидин-1-ил)метанон (II-21a) δ 4,82-4,56 (м, 1H), 4,05-3,85 (м, 1H), 3,04-2,95 (м, 0,5H), 2,73-2,54 (м, 1H), 2,53-2,38 (м, 0,5H), 2,37-2,30 (м, 1H), 1,99-1,92 (м, 1H), 1,68-1,49 (м, 11H), 1,59-1,49 (м, 12H), 1,40-1,10 (м, 11H), 0,86-0,75 (м, 6H), 0,72-0,68 (м, 3H). рассчитано для C₂₉H₅₀NO₂ [M+H]⁺ 444, найдено 444 II-22 Хлорид аммония (3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-этил-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-карбоксамид (II-22) δ_H 5,24 (ушир.д, J=11,6 Гц, 2H), 2,21-2,08 (м, 2H), 2,02-1,91 (м, 2H), 1,84-1,59 (м, 6H), 1,51-1,30 (м, 8H), 1,29-1,09 (м, 11H), 0,79 (т, J=7,6 Гц, 3H), 0,70 (с, 3H). рассчитано для C₂₂H₃₈NO₂ [M+H]⁺ 348, найдено 348

[0551] Пример II-30: синтез ((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-этил-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)(о-толил)метанона (II-G5)

Синтез II-G4

[0552] К раствору II-G2 (100 мг, 0,3 ммол) в DMF (3 мл) добавили HATU (163 мг, 0,4 ммол), TEA (57,9 мг, 0,6 ммол) и гидрохлорид N, O-диметилгидроксиламина (26,2 мг, 0,4 ммол) при 25°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Реакционную смесь вылили в воду (50 мл) и экстрагировали DCM (2×50 мл). Объединенную органическую фазу промыли рассолом (50 мл), высушили над безводным Na₂SO₄, профильтровали и упарили в вакууме с получением продукта, который промыли раствором LiCl (2×50 мл), рассолом (2×20мл), высушили над безводным Na₂SO₄, профильтровали, упарили и очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~20% EtOAc в PE) с образованием (95 мг, 95%) как II-G4 в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3,67 (с, 3H), 3,19 (с, 3H), 1,92 (т, J=8,0 Гц, 1H), 1,55-1,45 (м, 7H), 1,45-1,10 (м, 18H), 0,90-0,80 (м, 3H), 0,78 (т, J=8,0 Гц, 3H), 0,72 (с, 3H).

[0553] Синтез II-G5

К раствору 1-бром-2-метилбензола (700 мг, 4,1 ммол) в THF (2 мл) добавили t-BuLi (5,53 мл, 1,3 M, 7,2 ммол) при -70°С. Получилась суспензия. Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 15 минут. К суспензии (2-метилфенил)лития при -70°С добавили II-G4 (80 мг, 0,2 ммол) в THF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промыли рассолом (50 мл), высушили над безводным Na₂SO₄, профильтровали и упарили в вакууме с образованием твердого вещества (95 мг). Материал (20 мг) очистили препаративной HPLC с образованием II-G5 (12 мг, 0,028 ммол) в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 7,47 (д, 1H), 7,40-7,30 (м, 1H), 7,25-7,20 (м, 2H), 3,30 (т, J=8,0 Гц, 1H), 2,39 (с, 3H), 2,35-2,25 (м, 1H), 1,91 (т, J=8,0 Гц, 1H), 1,75-1,05 (м, 26H), 0,76 (т, J=8,0 Гц, 3H), 0,64 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C29H43O2 [M+H]⁺ 423, найдено 423.

[0554] ПРИМЕР II-35: синтез 1-((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-этил-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)этан-1-она (II-B9)

Синтез II-B2

[0555] К суспензии PPh₃MeBr (548 г, 1536 ммол) в THF (1000 мл) добавили t-BuOK (172 г, 1536 ммол) при 15°С. После перемешивания при 45°С в течение 1 часа, при 45°С добавили раствор II-B1 (200 г, 512 ммол, описанный в патентном документе «WO2016/134301, 2016, A2») в THF (500 мл), и реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 10 минут. К реакционной смеси добавили насыщенный раствор NH₄Cl (500 мл) и EtOAc (500 мл). Органический слой отделили, и водную фазу экстрагировали EtOAc (2×300 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×300 мл), высушили над безводным Na₂SO₄, профильтровали, упарили и растерли с MeOH/H₂O (1000 мл/1000 мл) при 15°С, и очистили хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc=50/1 до 20/1) с образованием II-B2 (137 г, 69%) в виде масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 6,40-6,25 (м, 1H), 5,15-5,00 (м, 2H), 3,95-3,75 (м, 9H), 2,10-1,65 (м, 9H), 1,65-1,25 (м, 5H), 1,25-1,05 (м, 6H), 0,85-0,75 (м, 4H).

Синтез II-B3

[0556] К раствору II-B2 (70 г, 180 ммол) в THF (1000 мл) добавили Pd-C (сухой, 10%, 10 г) под N₂. Суспензию дегазировали в вакууме и трижды продули водородом. Смесь перемешивали под H₂ (30 psi (0,21 МПа)) при 25°С в течение 16 часов. Реакционную смесь профильтровали через слой Целита и промыли THF (3×500 мл). Фильтрат упарили со 2-ой партией (70 г II-B2) с образованием II-B3 (141 г) в виде масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3,95-3,75 (м, 9H), 2,10-1,90 (м, 2H), 1,90-1,65 (м, 8H), 1,65-1,25 (м, 4H), 1,25-1,05 (м, 8H), 0,80-0,45 (с, 7H).

Синтез II-B4

[0557] К раствору II-B3 (141 г, 361 ммол) в THF (1000 мл) добавили водную HCl (361 мл, 4 M, 1444 ммол). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Смесь вылили в воду (500 мл). Органическую фазу отделили, и водный слой экстрагировали этилацетатом (EA) (2×300 мл). Объединенные органические растворы промыли насыщенным водным раствором NaHCO₃ (500 мл), H₂O (2×300 мл), рассолом (200 мл), высушили над Na₂SO₄, профильтровали, упарили в вакууме и растерли с PE (300 мл) при 15°С с образованием II-B4 (82 г, 73%) в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 2,80-2,70 (м, 1H), 2,55-2,45 (м, 3H), 2,45-2,15 (м, 1H), 2,15-2,00 (м, 3H), 2,00-1,90 (м, 1H), 1,90-1,65 (м, 6H), 1,65-1,30 (м, 2H), 1,30-1,10 (м, 7H), 0,88 (с, 3H), 1,85-0,75 (м, 3H).

Синтез II-B5

[0558] К перемешиваемому раствору иодида триметилсульфония (22,2 г, 109 ммол) в DMSO/THF (100 мл/500 мл) добавляли NaH (4,35 г, 109 ммол, 60% в масле) при 0°С в течение 1 часа под N₂. Смесь добавляли к раствору II-B4 (30 г, 99,1 ммол) в DMSO (100 мл) при 15°С в течение 4 часов. Реакционную смесь обработали водой (200 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенную органическую фазу промыли водой (2×100 мл), рассолом (100 мл), высушили над безводным Na₂SO₄, профильтровали и упарили в вакууме с образованием II-B5 (35 г) в виде масла.

Синтез II-B6

[0559] К безводному метанолу (300 мл) при 15°С десятью порциями добавили Na (9,83 г, 410 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 1 часа. К суспензии метилата натрия при 65°С добавили II-B5 (13 г, 41,0 ммол) в безводном метаноле (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 16 часов. Добавили воду (500 мл). Реакционную смесь упарили для удаления большей части растворителя. Смесь экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенную органическую фазу промыли рассолом (2×100 мл), высушили над безводным Na₂SO₄, профильтровали, упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~20% EtOAc в PE) с образованием II-B6 (7 г) в виде масла и II-B6a.

II-B6:

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3,45-3,30 (м, 5H), 2,50-2,30 (м, 1H), 2,15-1,95 (м, 2H), 1,95-1,80 (м, 2H), 1,80-1,50 (м, 5H), 1,50-1,30 (м, 7H), 1,30-1,05 (м, 8H), 0,90-0,65 (м, 6H).

Синтез II-B7

[0560] К суспензии бром(этил)трифенилфосфорана (29,6 г, 80,0 ммол) в THF (200 мл) добавили t-BuOK (8,96 г, 80,0 ммол) при 15°С под N₂. Смесь нагрели до 45°С и перемешивали в течение 1 часа. Добавили раствор II-B6 (7 г, 20,0 ммол) в THF (50 мл). Смесь перемешивали при 45°С в течение 16 часов. Смесь обработали раствором NH₄Cl (100 мл). Органический слой отделили. Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу промыли рассолом (2×30 мл), высушили над безводным Na₂SO₄, профильтровали, упарили в вакууме. Остаток растерли с MeOH/H₂O (50 мл/50 мл) при 15°С с образованием II-B7 (7,5 г) в виде твердого вещества.

Синтез II-B8

[0561] К раствору II-B7 (5 г, 13,8 ммол) в THF (50 мл) добавили 9-BBN-димер (6,73 г, 27,6 ммол) при 15°С. Смесь перемешивали при 15°С в течение 48 часов. После охлаждениия до 0°С к реакционной смеси очень медленно добавили этанол (6,34 г, 138 ммол) и раствор NaOH (27,6 мл, 5 M, 138 ммол). После завершения добавления медленно добавили H₂O₂ (13,8 мл, 138 ммол, 30%), и внутреннюю температуру поддерживали ниже 15°С. Полученный раствор перемешивали при 75°С в течение 1 часа. Добавили насыщенный водный раствор Na₂S₂O₃ (50 мл), и смесь перемешивали при 0°С в течение дополнительного 1 часа. Реакционную смесь проверили с использованием индикаторной бумаги с иодидом калия и крахмалом, чтобы подтвердить разложение избыточного H₂O₂. Смесь охладили и добавили к воде (500 мл). Смесь профильтровали. Осадок на фильтре растворили в EtOAc (100 мл). Органическую фазу промыли рассолом (30 мл), высушили над безводным Na₂SO₄, профильтровали и упарили в вакууме с образованием II-B8 (7 г) в виде масла.

Синтез II-B9

[0562] К раствору II-B8 (7 г, 18,4 ммол) в DCM (100 мл) при 15°С добавили PCC (7,91 г, 36,8 ммол) и силикагель (8 г). Раствор перемешивали при 15°С в течение 3 часов. Реакционную смесь профильтровали, и остаток промыли безводным DCM (2×100 мл). Объединенный фильтрат упарили в вакууме. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~50% EtOAc в PE) с образованием II-B9 (3,8 г, 55%) в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3,45-3,30 (м, 5H), 2,63 (с, 1H), 2,60-2,45 (м, 1H), 2,20-2,05 (м, 4H), 2,05-1,80 (м, 2H), 1,80-1,50 (м, 7H), 1,50-1,30 (м, 7H), 1,30-1,05 (м, 7H), 0,80-0,65 (м, 3H), 0,58 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C₂₄H₃₉O₂ [M+H-H₂O]⁺ 359, найдено 359.

[0563] Пример II-36: синтез ((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-этил-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)((S)-2-метилпиперидин-1-ил)метанона (II-B11)

Синтез II-B10

[0564] Жидкий бром (1,05 г, 6,60 ммол) медленно добавляли при 0°С к энергично перемешиваемому водному раствору гидроксида натрия (5,26 мл, 3 M, 15,8 ммол). Когда весь бром растворился, смесь разбавили холодным диоксаном (5 мл) и медленно добавили к перемешиваемому раствору II-B9 (500 мг, 1,32 ммол) в диоксане (10 мл) и воде (5 мл), и образовался осадок, и реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 16 часов. Оставшийся окислительный реагент погасили водным раствором Na₂SO₃ (30 мл), и смесь затем нагревали при 80°С, пока твердый материал не растворился. Подкисление раствора соляной кислотой (3н.) привело к образованию осадка. К суспензии добавили EtOAc (20 мл). Органическую фазу отделили. Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенный органический раствор промыли рассолом (20 мл), высушили над безводным Na₂SO₄, профильтровали и упарили в вакууме с получением II-B10 (550 мг) в виде твердого вещества.

Синтез II-B11

[0565] К раствору II-B10 (500 мг, 1,32 ммол) в пиридине (10 мл) добавили EDCI (1,01 г, 5,28 ммол) и перемешивали при 25°С в течение 10 минут. Добавили (2S)-2-метилпиперидин (143 мг, 1,45 ммол). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. К реакционной смеси добавили воду (20 мл) и EtOAc (20 мл). Органический слой отделили. Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенную органическую фазу промыли рассолом (2×10 мл), высушили над безводным Na₂SO₄, профильтровали, упарили и очистили с использованием HPLC ((колонка: YMC-Actus Triart C18 100*30 мм*5 мкм), градиент: 85-100% B (A=вода (0,05% HCl)-ACN), B=MeCN), расход потока: 25 мл/мин) с образованием II-B11 (136 мг, 22%) в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 5,00-4,80 (м, 0,7H), 4,65-4,45 (м, 0,3H), 4,35-4,25 (м, 0,3H), 3,80-3,70 (м, 0,7H), 3,40-3,25 (м, 5H), 3,10-2,95 (м, 1H), 2,75-2,60 (м, 2H), 2,35-2,15 (м, 1H), 2,00-1,80 (м, 1H), 1,80-1,55 (м, 12H), 1,55-1,30 (м, 8H), 1,30-1,05 (м, 11H), 0,80-0,65 (м, 6H); MS ESI рассчитано для C₂₉H₅₀NO₃ [M+H]⁺ 460, найдено 460.

[0566] Пример II-40: синтез 1-((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-(этоксиметил)-10-этил-3-гидрокси-13-метилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)этан-1-она (II-C4)

Синтез II-C1

[0567] К безводному EtOH (200 мл) при 15°С десятью порциями добавили Na (25,4 г, 1107 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 1 часа. К суспензии этилата натрия при 75°С добавили II-B5 (22 г, 69,5 ммол) в безводном этаноле (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 16 часов. Добавили при 15°С воду (500 мл). Реакционную смесь упарили для удаления большей части растворителя. Смесь экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным рассолом (2×100 мл), высушили над безводным Na₂SO₄, профильтровали, упарили. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~20% EtOAc в PE) с образованием II-C1 (12 г) в виде масла, и II-C1a (7 г, 28%) в виде твердого вещества.

II-C1:

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3,60-3,45 (м, 2H), 3,45-3,30 (м, 2H), 2,45-2,30 (м, 1H), 2,10-1,90 (м, 4H), 1,90-1,55 (м, 5H), 1,55-1,30 (м, 7H), 1,30-1,10 (м, 11H), 0,90-0,80 (м, 3H), 0,80-0,60 (м, 3H).

II-C1a:

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3,55-3,46 (м, 2H), 3,25-3,15 (м, 2H), 2,47-2,35 (м, 1H), 2,10-1,95 (м, 4H), 1,95-1,85 (м, 1H), 1,85-1,60 (м, 5H), 1,55-1,35 (м, 6H), 1,35-1,15 (м, 11H), 0,90-0,80 (м, 6H)

Синтез II-C2

[0568] К суспензии бром(этил)трифенилфосфорана) (48,9 г, 132 ммол) в THF (200 мл) добавили t-BuOK (14,7 г, 132 ммол) при 15°С под N₂. Смесь нагрели до 45°С и перемешивали в течение 1 часа. При 45°С добавили раствор II-C1 (12 г, 33,0 ммол) в THF (20 мл). Смесь перемешивали при 45°С в течение 16 часов. Смесь обработали раствором NH₄Cl (100 мл). Органический слой отделили. Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу промыли рассолом (2×40 мл), высушили над безводным Na₂SO₄, профильтровали, упарили в вакууме. Остаток растерли с MeOH/H₂O (50 мл/50 мл) при 20°С с образованием II-C2 (17 г) в виде масла.

Синтез II-C3

[0569] К раствору II-C2 (17 г, 45,3 ммол) в THF (100 мл) добавили 9-BBN-димер (22,1 г, 90,6 ммол) при 15°С. Смесь перемешивали при 15°С в течение 16 часов. После охлаждения до 0°С к реакционной смеси добавили этанол (20,8 г, 453 ммол) и очень медленно раствор NaOH (90,6 мл, 5 M, 453 ммол). После завершения добавления медленно добавили H₂O₂ (45,3 мл, 453 ммол, 30%), и внутреннюю температуру поддерживали ниже 15°С. Полученный раствор перемешивали при 75°С в течение 1 часа. Добавили насыщенный водный раствор Na₂S₂O₃ (100 мл), и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Реакционную смесь проверили с использованием индикаторной бумаги с иодидом калия и крахмалом, чтобы подтвердить разложение избыточного H₂O₂. Смесь охладили и добавили к воде (2 л). Смесь профильтровали. Объединенный масляный фильтрат растворили в EtOAc (200 мл). Органическую фазу промыли рассолом (50 мл), высушили над безводным Na₂SO₄, профильтровали и упарили в вакууме с образованием II-C3 (18 г) в виде масла.

Синтез II-C4

[0570] К раствору II-C3 (18 г, 45,8 ммол) в DCM (200 мл) при 15°С добавили PCC (19,6 г, 91,6 ммол) и силикагель (15 г). Раствор перемешивали при 15°С в течение 3 часов. Реакционную смесь профильтровали, и остаток промыли безводным DCM (2×100 мл). Объединенный фильтрат упарили в вакууме. Остаток очистили на колонке для флэш-хроматографии (0~20% EtOAc в PE) с образованием II-C4 (8 г, 45%) в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ_H 3,60-3,50 (м, 2H), 3,50-3,30 (м, 2H), 2,74 (с, 1H), 2,60-2,45 (м, 1H), 2,20-2,05 (м, 4H), 2,05-1,75 (м, 2H), 1,75-1,50 (м, 7H), 1,50-1,30 (м, 7H), 1,30-1,05 (м, 10H), 0,80-0,65 (м, 3H), 0,59 (с, 3H); MS ESI рассчитано для C₂₅H₄₁O₂ [M+H-H₂O]⁺ 373, найдено 373.

Пример II-43-II-51

[0571] Нижеследующие примеры были выполнены из II-C5, как в Примере II-41, с заменой 1,3-диметил-1H-пиразол-5-амина перечисленными амином и подходящим связующим реагентом (дихлорангидрид щавелевой кислоты, EDCI, HATU, и т.д.).

Пример № Амин Наименование ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃)/¹⁹F-ЯМР (376,5 МГц, CDCl3) MS ESI II-43 4-амино-3-метилбензо-нитрил (3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-N-(4-циано-2-метилфенил)-3-(этоксиметил)-10-этил-3-гидрокси-13-метилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-карбоксамид (II-43) δ_H 8,40-8,30 (м, 1H), 7,50-7,48 (м, 1H), 7,48-7,40 (м, 1H), 6,95 (с, 1H), 3,65-3,48 (м, 2H), 3,48-3,30 (м, 2H), 2,74 (с, 1H), 2,35-2,20 (м, 5H), 2,10-1,50 (м, 9H), 1,50-1,25 (м, 7H), 1,25-1,10 (м, 10H), 0,80-0,75 (м, 3H), 0,72 (с, 3H) рассчитано для C₃₂H₄₇N₂O₃ [M+H]⁺ 507, найдено 507 II-44 (2S)-2-метилпипе-ридин ((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-(этоксиметил)-10-этил-3-гидрокси-13-метилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)((S)-2-метилпиперидин-1-ил)метанон (II-44) δ_H 4,94 (с, 0,5H), 4,59-4,48 (м, 0,25H), 4,35-4,28 (м, 0,25 H), 3,82 (д, J=12,0 Гц, 0,5H), 3,54 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,40 (кв, J=13,6 Гц, 2H), 3,10-3,00 (м, 0,5H), 2,69-2,62 (м, 2H), 2,36-2,15 (м, 1H), 1,94 (т, J=12,0 Гц, 1H), 1,83-1,58 (м, 10H), 1,55-1,36 (м, 11H), 1,30-1,10 (м, 14H), 0,65-0,33 (м, 6H) MS ESI рассчитано для C₃₀H₅₂NO₃ [M+H]⁺ 474, найдено 474 II-45 (2R)-2-метилпипе-ридин ((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-(этоксиметил)-10-этил-3-гидрокси-13-метилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)((R)-2-метилпиперидин-1-ил)метанон (II-45) δ_H 5,10-5,05 (м, 0,5H), 4,56-4,48 (м, 0,5H), 4,40-3,30 (уш.с, 0,5 H), 3,92-3,84 (м, 0,5H), 3,54 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,40 (кв, J=13,6 Гц, 2H), 3,12-3,05 (м, 0,5H), 2,69 (с, 2,5H), 2,38-2,30 (м, 1H), 1,94 (т, J=12,0 Гц, 1H), 1,83-1,58 (м, 12H), 1,45-1,09 (м, 21H), 0,77 (т, J=7,6 Гц, 3H), 0,69 (д, J=4,0 Гц, 3H). рассчитано для C₃₀H₅₂NO₃ [M+H]⁺ 474, найдено 474 II-46 анилин (3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-(этоксиметил)-10-этил-3-гидрокси-13-метил-N-фенилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-карбоксамид (II-46) δ_H 7,51 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,31 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,08 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 3,55 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,42 (кв, J=9,6 Гц, 2H), 2,74 (уш.с, 1H), 2,38-2,18 (м, 2H), 2,06-1,90 (м, 2H), 1,88-1,58 (м, 8H), 1,53-1,51 (м, 1H), 1,50-1,28 (м, 9H), 1,30-1,15 (м, 6H), 0,78 (т, J=7,6 Гц, 3H), 0,73 (с, 3H) рассчитано для C30H46NO3 [M+H]⁺ 468, найдено 468 II-47 2-метил-анилин (3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-(этоксиметил)-10-этил-3-гидрокси-13-метил-N-(о-толил)гексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-карбоксамид (II-47) δ_H 7,95 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,23-7,14 (м, 2H), 7,08-7,00 (м, 1H), 6,80 (с, 1H), 3,55 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,47-3,36 (м, 2H), 2,73 (с, 1H), 2,37-2,21 (м, 5H), 2,13-2,03 (м, 1H), 2,00-1,90 (м, 1H), 1,88-1,57 (м, 8H), 1,53-1,31 (м, 8H), 1,28-1,15 (м, 8H), 0,83-0,72 (м, 6H). рассчитано для C₃₁H₄₈NO₃ [M+H]⁺ 482, найдено 482 II-48 Хлорид аммония (3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-(этоксиметил)-10-этил-3-гидрокси-13-метилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-карбоксамид (II-48) δ_H 5,27 (д, J=26,8 Гц, 2H), 3,58-3,50 (м, 2H), 3,46-3,35 (м, 2H), 2,74 (с, 1H), 2,20-2,10 (м, 2H), 1,98-1,90 (м, 2H), 1,80-1,56 (м, 7H), 1,56-1,15 (м, 17H), 0,80-0,74 (м, 3H), 0,70 (с, 3H) рассчитано для C₂₄H₃₂NO₃ [M+H]⁺ 392, найдено 392 II-50 (R)-2-(4-фторфенил)-пиперидин ((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-(этоксиметил)-10-этил-3-гидрокси-13-метилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)((R)-2-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил)метанон (II-50) δ_H 7,12 (уш.с, 2H), 7,01 (уш.с, 2H), 6,10-5,95 (м, 1H), 3,99-3,82 (м, 1H), 3,54 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,46-3,35 (м, 2H), 2,98-2,85 (м, 1H), 2,82-2,73 (м, 1H), 2,70 (уш.с, 1H), 2,37 (уш.д, J=14,0 Гц, 2H), 1,63 (уш.с, 12H), 1,52-1,14 (м, 19H), 0,85-0,73 (м, 6H).
δ_F -117,23. рассчитано для C₃₅H₅₃FNO₃ [M+H]⁺ 554, найдено 554 II-51 (S)-2-(4-фторфенил)-пиперидин ((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-(этоксиметил)-10-этил-3-гидрокси-13-метилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)(S)-2-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил)метанон (II-51) δH 7,21 (с, 1H), 7,11 (с, 2H), 7,03 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,10-5,95 (м, 0,5H), 5,35-5,25 (м, 0,5H), 4,65 (д, J=12,0 Гц, 0,5H), 3,92 (д, J=13,2 Гц, 0,5H), 3,53 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,40 (кв, J=15,2 Гц, 2H), 2,95-2,80 (м, 1H), 2,72-2,61 (м, 1H), 2,59-2,48 (м, 1H), 2,43-2,23 (м, 2H), 1,95-1,55 (м, 12H), 1,49-1,12 (м, 18H), 0,778 (м, 6H).
δ_F -116,27, -117,01 рассчитано для C₃₅H₅₃FNO₃ [M+H]⁺ 554, найдено 554