НЕЙРОАКТИВНЫЕ СТЕРОИДЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2023 года по МПК C07J9/00 A61K31/575 A61P25/28 

Родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании пункта (е) статьи 119 сборника 35 свода законов США в соответствии с предварительной заявкой США с серийным номером 61/779735, поданной 13 марта, 2013, которая включена в настоящее описание посредством ссылки.

Уровень техники

Возбудимость головного мозга определяется как уровень активности животного, с континуумом от комы до судорог, и контролируется различными нейромедиаторами. В общем случае нейромедиаторы отвечают за регуляцию проводимости ионов через мембраны нейронов. В состоянии покоя мембрана нейрона обладает потенциалом (или мембранным напряжением) приблизительно -70 мВ, содержимое клетки заряжено отрицательно по отношению к внешней среде клетки. Потенциал (напряжение) обеспечивается ионным (K+, Na+, Cl-, органические ионы) балансом всей полупроницаемой мембраны нейрона. Нейротрансмиттеры содержатся в пресинаптических пузырьках и высвобождаются в результате нейронных потенциалов действия. При попадании в синаптическую щель, возбуждаемый химический медиатор, такой как ацетилхолин, будет вызывать деполяризацию мембраны (изменение потенциала от -70 мВ до -50 мВ). Этот эффект опосредуется постсинаптическими никотиновыми рецепторами, которые стимулируются ацетилхолином, чтобы увеличить мембранную проницаемость ионов Na+. Пониженный потенциал мембраны увеличивает вероятность генерирования постсинаптического потенциала действия, который выражается в увеличении возбудимости нейронов.

НМДА-рецепторы экспрессированы в ЦНС в высокой степени и участвуют в возбуждающей синаптической передаче. В некоторых случаях активация этих рецепторов способствует синаптической пластичности, а в других случаях эксайтотоксичности. Эти рецепторы представляют собой лиганд-управляемые ионные каналы, которые принимают Ca2+ после связывания нейротрансмиттеров глутамата и глицина, и являются основными для возбуждающей нейропередачи и нормального функционирования ЦНС. НМДА-рецепторы представляют собой гетеромерные комплексы, включающие субъединицы NR1, NR2 и/или NR3, и имеют определенные сайты узнавания для экзогенных и эндогенных лигандов. Эти сайты узнавания включают сайты связывания агонистов глицина и глутамата и модуляторы. Позитивные модуляторы могут использоваться в качестве терапевтических средств с потенциальными клиническими применениями в качестве усилителей когнитивных функций, и в лечении психических расстройств, в которых глутаматергическая передача ослабляется или нарушается (смотри, например, Horak et al., J. of NeurosCienCe, 2004, 24(46), 10318-10325). В противоположность этому, негативные модуляторы могут использоваться в качестве терапевтического средства с потенциальными клиническими применениями в лечении психических расстройств, в которых глутаматергическая передача является патологически высокой (например, лечение резистентной депрессии).

Нейроактивные стероиды, такие как сульфат прегненолона (PS), как было показано, оказывают непосредственное модулирующие воздействие на несколько типов рецепторов нейротрансмиттеров, таких как ГАМКА, глицин, АМРА, каинат, и НМДА-рецепторы. НМДА-рецепторы позитивно модулируются PS; Однако, степень модуляции значительно изменяется, например, в зависимости от состава субъединицы рецептора.

В дополнение к PS, было показано, что несколько других 3β-гидрокси стероидов потенцируют НМДА-рецепторы (см, например, Paul et al., J. Pharm. и Exp. Ther. 1994, 271, 677-682). Недавно сообщалось, что производное 3β-гидрокси-эргост-5-енового стероида, называемое Org-1, является позитивным модулятором НМДА (NR1a/NR2A). Было установлено, что Org-1 селективно модулирует НМДА через ГАМКА (смотри, например, Madau et al., Program No. 613.2/B87. 2009 NeurosCienCe Meeting Planner. ChiCago, IL: SoCiety for NeurosCienCe, 2009; ConniCk et al., Program No. 613.1/B86. 2009 NeurosCienCe Meeting Planner. ChiCago, IL: SoCiety for NeurosCienCe, 2009; Paul el al., J. NeurosCi. 2013, 33, 17290-17300).

Существует потребность в новых и улучшенных нейроактивных стероидах, которые модулируют возбудимость головного мозга, для предотвращения и лечения ЦНС-связанных состояний. Соединения, композиции и способы, описанные в настоящем документе, предназначены для этой цели.

Сущность изобретения

Авторы настоящего изобретения в процессе проводимого исследования Org-1 аналогов для модуляции НМДА, частично описанных в PCT/US2012/054261, включенного в настоящий документ в качестве ссылки, обнаружили ряд определенных сочетаний элементов, которые обеспечивают модуляторы НМДА относительно превосходными свойствами. Например, как показано в таблице 1, соединения, содержащие бета-водород на С₅, являются менее предпочтительными по сравнению с соединениями, содержащими либо альфа-водород на C₅, либо двойную связь между C₅-C₆, из-за потери потенцирования рецепторов НМДА. Удаление метила на C₂₁ также приводит к значительному ослаблению потенцирования НМДА. Дизамещение на С₃, как ожидается, повышает метаболическую стабильность этих соединений и, таким образом, является предпочтительным признаком изобретения. Фторирование на боковой цепи С₁₇, как было показано, повышает эффективность и ограничивает максимальное потенцирование рецепторов НМДА при исследовании вплоть до 1 мкM концентрации соединения. Вторичный или третичный концевой спирт на боковой цепи С₁₇, как было показано, повышает эффективность и ограничивает максимальное потенцирование НМДА-рецептора при исследовании вплоть до 1 мкM концентрации соединения и, таким образом, является предпочтительным признаком настоящего изобретения, где предпочтительными являются объемные группы на концевой части, содержащей 2-3 атома углерода, или группа, содержащая фтор заместитель. Такие свойства, как ожидается, ограничивают риск индуцирования нейротоксичности, обусловленной глутаматом, относительно соединений, которые достигают большего максимального потенцирования НМДА-рецептора. Соединения по настоящему изобретению охватывают различные комбинации этих специфических признаков для разработки превосходных модуляторов НМДА.

Таким образом, в одном аспекте, предложены соединения формулы (I),

и их фармацевтически приемлемые соли;

где:

R¹ представляет собой замещенную или незамещенную алифатическую группу;

R² представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C_1-6алкил, замещенный или незамещенный циклопропил, или -OR^A2, где R^A2 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

R^3a представляет собой водород или -OR^A3, где R^A3 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил, и R^3b представляет собой водород; или R^3a и R^3b связаны с образованием группы оксо (=O);

R⁴ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, или галоген;

X представляет собой -С(R^X)₂- или -О-, где R^X представляет собой водород или фтор, или одна группа R^X и R^5b связаны с образованием двойной связи;

каждым примером R^5a и R^5b, независимо, является водород или фтор;

R^6a представляет собой не водородную группу, выбранную из группы, состоящей из замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного алкенила, замещенного и незамещенного алкинила, замещенного и незамещенного карбоциклила, замещенного и незамещенного гетероциклила, замещенного и незамещенного арила и замещенной и незамещенной гетероарильной группы, где не водородная группа необязательно замещена фтором; и

R^6b представляет собой водород или замещенную или незамещенную алкильную группу, необязательно замещенную фтором;

обозначает одинарную или двойную связь, при условии, что, если одинарная связь присутствует, тогда водород на С₅ имеет альфа конфигурацию;

и, кроме того, при условии, что, что:

(1) по меньшей мере, один из R^X, R^5a и R^5b представляет собой фтор; или

(2) по меньшей мере, один из R^6a и R^6b представляет собой не водородную группу, замещенную фтором; или

(3) R^6a представляет собой не водородную группу, содержащую от двух до десяти атомов углерода.

В другом аспекте предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель.

В еще одном аспекте, изобретение относится к способу лечения или профилактики ЦНС-связанного состояния, сопровождающегося модуляцией НМДА, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления ЦНС-связанное состояние представляет собой расстройство адаптации, тревожное расстройство (включая обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, социальную фобию и генерализованное тревожное расстройство), когнитивное расстройство (включая болезнь Альцгеймера и другие формы деменции), диссоциативное расстройство, расстройство пищевого поведения, расстройство настроения (включая депрессию, биполярное расстройство и дистимическое расстройство), шизофрению или другое психотическое расстройство (включая шизоаффективное расстройство), расстройство сна (включая бессонницу), расстройство, связанное с употреблением алкоголя или наркотических средств, расстройство личности (включая обсессивно-компульсивное расстройство личности), расстройства аутистического спектра (в том числе связанные с мутациями, включая связанные с мутациями в группе белков Shank), расстройство, связанное с неврологическим развитием (включая синдром Ретта), боль (включая острую и хроническую боль), эпилепсию (включая эпилептический статус и моногенные формы эпилепсии, например, болезнь Драве, комплекс туберозного склероза (TSC)), инсульт, черепно-мозговую травму, двигательное расстройство (включая болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона) и тиннитус. В некоторых вариантах осуществления эти соединения могут быть использованы для вызывания седации или анестезии.

Другие объекты и преимущества будут понятны специалистам в данной области техники при рассмотрении следующих далее разделов Подробное описание, Примеры и Формула изобретения.

Определения

Химические определения

Определения конкретных функциональных групп и химические термины описаны более подробно ниже. Химические элементы обозначены в соответствии с периодической таблицей элементов, CAS версия, Handbook of Chemistry and PhysiCs, 75^th Ed., на внутренней стороне обложки, и конкретные функциональные группы, в основном, определены, как описано в этом справочнике. Кроме того, общие принципы органической химии, а также конкретные функциональные группы и реакционная способность описаны в OrganiC Chemistry, Thomas Sorrell, University SCienCe Books, Sausalito, 1999; Smith and MarCh, MarCh’s AdvanCed OrganiC Chemistry, 5^th Edition, John Wiley & Sons, InC., New York, 2001; LaroCk, Comprehensive OrganiC Transformations, VCH Publishers, InC., New York, 1989; и Carruthers, Some Modern Methods of OrganiC Synthesis, 3R^d Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

Соединения, описанные в настоящем документе, могут иметь один или несколько асимметрических центров, и, таким образом, могут существовать в различных изомерных формах, например, в виде энантиомеров и/или диастереомеров. Например, соединения, описанные в настоящем документе, могут быть в виде отдельного энантиомера, диастереомера или геометрического изомера, или могут быть в виде смеси стереоизомеров, включая рацемические смеси и смеси, обогащенные одним или несколькими стереоизомерами. Изомеры могут быть выделены из смесей способами, известными специалистам в данной области, включая хиральную жидкостную хроматографию высокого давления (ЖХВД) и образование и кристаллизацию хиральных солей; или предпочтительные изомеры могут быть получены посредством асимметрического синтеза. Смотри, например, JaCques et al., Enantiomers, RaCemates and Resolutions (Wiley IntersCienCe, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, StereoChemistry of Carbon Compounds (MCGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen, Tables of Resolving Agents and OptiCal Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Кроме того, изобретение охватывает соединения, описанные в настоящем документе в виде отдельных изомеров, по существу не содержащих другие изомеры, и, в качестве альтернативы, в виде смесей различных изомеров.

Когда указывается диапазон значений, предполагается, что он охватывает каждое значение и поддиапазон в пределах указанного диапазона. например "C_1-6 алкил" охватывает C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C_1-6, C_1-5, C_1-4, C_1-3, C_1-2, C_2-6, C_2-5, C_2-4, C_2-3, C_3-6, C_3-5, C_3-4, C_4-6, C_4-5 и C_5-6 алкил.

Следующие термины имеют приведенные ниже значения, и используются для интерпретации описания и предусмотренного объема настоящего изобретения. При описании изобретения, которое может включать соединения, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких композиций и соединений, следующие термины, если они присутствуют, имеют следующие значения, если не указано иное. Следует также понимать, что при описании в настоящем документе любого из фрагментов, определенных ниже, он может быть замещен рядом заместителей, и что соответствующие определения включают в свой объем такие замещенные фрагменты, как указано ниже. Если не указано иное, термин "замещенный" должен быть определен согласно нижеследующему. Следует также понимать, что при использовании в настоящем документе термины "группы" и "радикалы" могут рассматриваться как взаимозаменяемые. Указание в единственном числе в настоящем документе подразумевает обозначение одного или нескольких (то есть, по крайней мере, одного) объектов. В качестве примера, "аналог" означает один аналог или несколько аналогов.

Термин "алифатический" относится к алкилу, алкенилу, алкинилу или карбоциклильной группе, как определено в настоящем документе.

Термин "алкил" относится к радикалу насыщенной углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 20 атомов углерода ("C_1-20 алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 12 атомов углерода ("C_1-12 алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 10 атомов углерода ("C_1-10 алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 9 атомов углерода ("C_1-9 алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 8 атомов углерода ("C_1-8 алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 7 атомов углерода ("C_1-7 алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода ("C_1-6 алкил", также называемый в настоящем документе как "низший алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 5 атомов углерода ("C_1-5 алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода ("C_1-4 алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода ("C_1-3 алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 2 атомов углерода ("C_1-2 алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит 1 атом углерода ("C₁ алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода ("C_2-6 алкил"). Примеры C_1-6 алкильных групп включают метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изо-бутил (C₄), н-пентил (C₅), 3-пентанил (C₅), амил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутанил (C₅), третичный амил (C₅) и н-гексил (C₆). Дополнительные примеры алкильных групп включают н-гептил (C₇), н-октил (C₈) и тому подобное. Если не указано иное, каждый отдельный пример алкильной группы является независимо необязательно замещенным, то есть, незамещен ("незамещенный алкил") или замещен ("замещенный алкил") одним или несколькими заместителями; например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем. В некоторых вариантах осуществления алкильная группа представляет собой незамещенный C_1-10 алкил (например, -CH₃). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа представляет собой замещенный C_1-10 алкил. Обычные аббревиатуры алкила включают Me (-CH₃), Et (-CH₂CH₃), iPr (-CH(CH₃)₂), nPr (-CH₂CH₂CH₃), n-Bu (-CH₂CH₂CH₂CH₃) или i-Bu (-CH₂CH(CH₃)₂).

Используемый в настоящем документе термин "алкилен", "алкенилен" и "алкинилен" относится к двухвалентному радикалу алкильной, алкенильной и алкинильной группы, соответственно. В случае, когда для конкретной "алкиленовой", "алкениленовой" и "алкиниленовой" группы определен диапазон или количество атомов углерода, следует понимать, что диапазон или количество относится к диапазону или количеству атомов углерода в линейной двухвалентной углеродной цепи. "Алкиленовая", "алкениленовая" и "алкиниленовая" группы могут быть незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, как описано в настоящем документе.

Термин "алкилен" относится к алкильной группе, в которой два атома водорода удалены с образованием двухвалентного радикала, и которая может быть замещенной или незамещенной. Незамещенные алкиленовые группы, включают, но ими не ограничиваются, метилен (-CH₂-), этилен (-CH₂CH₂-), пропилен (-CH₂CH₂CH₂-), бутилен (-CH₂CH₂CH₂CH₂-), пентилен (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-), гексилен (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-) и тому подобное. Типичные замещенные алкиленовые группы, например, замещенные одной или несколькими алкильными (метильными) группами, включают, но ими не ограничиваются, замещенный метилен (-CH(CH₃)-, (-C(CH₃)₂-), замещенный этилен (-CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂CH₂-,-CH₂C(CH₃)₂-), замещенный пропилен (-CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂CH₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂CH₂C(CH₃)₂-) и тому подобное.

Термин "алкенил" относится к радикалу углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, содержащему от 2 до 20 атомов углерода, одну или несколько двойных связей углерод-углерод (например, 1, 2, 3 или 4 двойных связей углерод-углерод) и, необязательно, одну или несколько тройных связей углерод-углерод (например, 1, 2, 3 или 4 углерод-углеродных тройных связей) ("C_2-20 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенил не содержит тройных связей. В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 10 атомов углерода ("C_2-10 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода ("С_2-9 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода ("C_2-8 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода ("С_2-7 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода ("С_2-6 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода ("C_2-5 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода ("C_2-4 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода ("C_2-3 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит 2 атома углерода ("C₂ алкенил"). Одна или несколько двойных связей углерод-углерод могут быть в середине (например, в 2-бутениле) или на конце (например, в 1-бутениле). Примеры C_2-4 алкенильных групп включают этенил (C₂), 1-пропенил (C₃), 2-пропенил (C₃), 1-бутенил (C₄), 2-бутенил (C₄), бутадиенил (C₄) и тому подобное. Примеры C_2-6 алкенильных групп включают вышеуказанные C_2-4 алкенильные группы, а также пентенил (C₅), пентадиенил (C₅), гексенил (C₆) и тому подобное. Дополнительные примеры алкенила включают гептенил (C₇), октенил (C₈), октатриенил (C₈) и тому подобное. Если не указано иное, каждый пример алкенильной группы может быть необязательно независимо замещенным, то есть, незамещен ("незамещенный алкенил") или замещен ("замещенный алкенил") одним или несколькими заместителями, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем. В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа представляет собой незамещенный С_2-10 алкенил. В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа представляет собой C_2-10 алкенил.

Термин "алкенилен" относится к алкенильной группе, в которой в которой два атома водорода удалены с образованием двухвалентного радикала, и которая может быть замещенной или незамещенной. Типичные незамещенные двухвалентные алкениленовые группы включают, но ими не ограничиваются, этенилен (-CH=CH-) и пропенилен (например, -CH=CHCH₂-, -CH₂-CH=CH-). Типичные замещенные алкениленовые группы, например, замещенные одной или несколькими алкильными (метильными) группами, включают, но ими не ограничиваются, замещенный этилен (-C(CH₃)=CH-, -CH=C(CH₃)-), замещенный пропилен (например, -C(CH₃)=CHCH₂-, -CH=C(CH₃)CH₂-, -CH=CHCH(CH₃)-, -CH=CHC(CH₃)₂-, -CH(CH₃)-CH=CH-, -C(CH₃)₂-CH=CH-, -CH₂-C(CH₃)=CH-, -CH₂-CH=C(CH₃)-) и тому подобное.

Термин "алкинил" относится к радикалу углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, содержащему от 2 до 20 атомов углерода, одну или несколько тройных связей углерод-углерод (например, 1, 2, 3 или 4 тройных связей углерод-углерод) и, необязательно, одну или несколько двойных связей углерод-углерод (например, 1, 2, 3 или 4 двойных связей углерод-углерод) ("C_2-20 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинил не содержит двойных связей. В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 10 атомов углерода ("C_2-10 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода ("C_2-9 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода ("C_2-8 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода ("C_2-7 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода ("C_2-6 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода ("C_2-5 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода ("C_2-4 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода ("C_2-3 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит 2 атома углерода ("C₂ алкинил"). Одна или несколько тройных связей углерод-углерод могут быть в середине (например, в 1-бутиниле) или на конце (например, в 1-бутиниле). Примеры C_2-4 алкинильных групп включают, без ограничения, этинил (C₂), 1-пропинил (C₃), 2-пропинил (C₃), 1-бутинил (C₄), 2-бутинил (C₄), и тому подобное. Примеры C_2-6 алкенильных групп включают вышеуказанные C_2-4 алкинильные группы, а также пентинил (C₅), гексинил (C₆) и тому подобное. Дополнительные примеры алкинила включают гептинил (C₇), октинил (C₈) и тому подобное. Если не указано иное, каждый пример алкинильной группы является необязательно независимо замещенным, то есть, незамещен ("незамещенный алкинил") или замещен ("замещенный алкинил") одним или несколькими заместителями; например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем. В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа представляет собой незамещенный C_2-10 алкинил. В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа представляет собой замещенный C_2-10 алкинил.

Термин "алкинилен" относится к линейной алкинильной группе, в которой два атома водорода удалены с образованием двухвалентного радикала, и которая может быть замещенной или незамещенной. Типичные двухвалентные алкиниленовые группы включают, но ими не ограничиваются, замещенный или незамещенный этинилен, замещенный или незамещенный пропинилен и тому подобное.

Термин "гетероалкил", как он используется в настоящем документе, относится к алкильной группе, как определено в настоящем документе, которая дополнительно содержит в исходной цепи 1 или несколько (например, 1, 2, 3 или 4) гетероатомов (например, кислород, серу, азот, бор, кремний, фосфор), где один или несколько гетероатомов встроены между соседними атомами углерода в исходной углеродной цепи, и/или один или несколько гетероатомов встроены между атомом углерода и исходной молекулой, то есть, между точкой присоединения. В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа относится к насыщенной группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетероC_1-10 алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 9 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетероC_1-9 алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетероC_1-8 алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетероC_1-7 алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатома ("гетероC_1-6 алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома ("гетероC_1-5 алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома ("гетероC_1-4 алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода и 1 гетероатом ("гетероC_1-3 алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 2 атомов углерода и 1 гетероатом ("гетероC_1-2 алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую 1 атом углерода и 1 гетероатом ("гетероC₁ алкил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома ("гетероC_2-6 алкил"). Если не указано иное, каждый пример гетероалкильной группы является, независимо, незамещенным ("незамещенный гетероалкил") или замещенным ("замещенный гетероалкил") одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой незамещенный гетероC_1-10 алкил. В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой замещенный гетероC_1-10 алкил.

Термин "гетероалкенил", как он используется в настоящем документе, относится к алкенильной группе, как определено в настоящем документе, которая дополнительно содержит один или несколько (например, 1, 2, 3 или 4) гетероатомов (например, атом кислорода, серы, азота, бора, кремния, фосфора), где один или несколько гетероатомов встроены между соседними атомами углерода в исходной углеродной цепи, и/или один или несколько гетероатомов встроены между атомом углерода и исходной молекулой, то есть, в точке присоединения. В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа относится к группе, содержащей от 2 до 10 атомов углерода, по меньшей мере, одну двойную связь и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетероC_2-10 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода, по меньшей мере, одну двойную связь и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетероC_2-9 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода, по меньшей мере, одну двойную связь и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетероC_2-8 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода, по меньшей мере, одну двойную связь и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетероC_2-7 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода, по меньшей мере, одну двойную связь и 1, 2 или 3 гетероатома ("гетероC_2-6 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода, по меньшей мере, одну двойную связь и 1 или 2 гетероатома ("гетероC_2-5 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода, по меньшей мере, одну двойную связь и 1 или 2 гетероатома ("гетероC_2-4 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода, по меньшей мере, одну двойную связь и 1 гетероатом ("гетероC_2-3 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода, по меньшей мере, одну двойную связь и 1 или 2 гетероатома ("гетероC_2-6 алкенил"). Если не указано иное, каждый пример гетероалкенильной группы является независимо незамещенным ("незамещенный гетероалкенил") или замещенным ("замещенный гетероалкенил") одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа представляет собой незамещенный гетероC_2-10 алкенил. В некоторых вариантах осуществления гетероалкенильная группа представляет собой замещенный гетероC_2-10 алкенил.

Термин "гетероалкинил", как он используется в настоящем документе, относится к алкинильной группе, как определено в настоящем документе, которая дополнительно содержит один или несколько (например, 1, 2, 3 или 4) гетероатомов (например, атом кислорода, серы, азота, бора, кремния, фосфора), где один или несколько гетероатомов встроены между соседними атомами углерода в исходной углеродной цепи, и/или один или несколько гетероатомов встроены между атомом углерода и исходной молекулой, то есть, в точке присоединения. В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа относится к группе, содержащей от 2 до 10 атомов углерода, по меньшей мере, одну тройную связь и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетероC_2-10 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода, по меньшей мере, одну тройную связь и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетероC_2-9 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода, по меньшей мере, одну тройную связь и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетероC_2-8 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода, по меньшей мере, одну тройную связь и 1, 2, 3 или 4 гетероатома ("гетероC_2-7 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода, по меньшей мере, одну тройную связь и 1, 2 или 3 гетероатома ("гетероC_2-6 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода, по меньшей мере, одну тройную связь и 1 или 2 гетероатома ("гетероC_2-5 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода, по меньшей мере, одну тройную связь и 1 или 2 гетероатома ("гетероC_2-4 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода, по меньшей мере, одну тройную связь и 1 гетероатом ("гетероC_2-3 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода, по меньшей мере, одну тройную связь и 1 или 2 гетероатома ("гетероC_2-6 алкинил"). Если не указано иное, каждый пример гетероалкинильной группы является независимо незамещенным ("незамещенный гетероалкинил") или замещенным ("замещенный гетероалкинил") одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа представляет собой незамещенный гетероC_2-10 алкинил. В некоторых вариантах осуществления гетероалкинильная группа представляет собой замещенный гетероC_2-10 алкинил.

Используемый в настоящем документе термин "алкилен", "алкенилен", "алкинилен", "гетероалкилен", "гетероалкенилен" и "гетероалкинилен" относится к двухвалентному радикалу алкильной, алкенильной, алкинильной группы, гетероалкильной, гетероалкенильной и гетероалкинильной группы, соответственно. В случае, когда определен диапазон или число атомов углерода для конкретной "алкиленовой", "алкениленовой", "алкиниленовой", "гетероалкиленовой", "гетероалкениленовой" или "гетероалкиниленовой" группы, следует понимать, что диапазон или количество относится к диапазону или количеству атомов углерода в линейной двухвалентной углеродной цепи. "Алкиленовые", "алкениленовые", "алкиниленовые", "гетероалкиленовые", "гетероалкениленовые" и "гетероалкиниленовые" группы могут быть замещены или незамещены одним или несколькими заместителями, как определено в настоящем документе.

Термин "арил" относится к радикалу моноциклической или полициклической (например, бициклической или трициклической) 4n+2 ароматической кольцевой системы (например, содержащей 6, 10 или 14 общих для этих колец электронов в циклическом расположении), содержащей 6-14 атомов углерода в кольце и ноль гетероатомов, представленных в ароматической циклической системе ("С_6-14 арил"). В некоторых вариантах осуществления арильная группа содержит шесть атомов углерода в кольце ("C₆ арил"; например, фенил). В некоторых вариантах осуществления арильная группа содержит десять атомов углерода в кольце ("C₁₀ арил"; например, нафтил, такой как 1-нафтил и 2-нафтил). В некоторых вариантах осуществления арильная группа содержит четырнадцать атомов углерода в кольце ("C₁₄ арил"; например, антрацил). Термин "арил" также включает кольцевые системы, где арильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одним или несколькими карбоциклильными или гетероциклильными группами, где радикал или точка присоединения находится на арильном кольце, и в таких случаях количество атомов углерода по-прежнему обозначает количество атомов углерода в арильной кольцевой системе. Типичные арильные группы включают, но ими не ограничиваются, группы, производные ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексаленгликоля, as-индацена, s-ндацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафен, перилена, фенантрена феналена, пицена, плеядена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена и тринафталина. Конкретные арильные группы включают фенил, нафтил, инденил и тетрагидронафтил. Если не указано иное, каждый пример арильной группы независимо, необязательно, является замещенным, то есть, незамещенный ("незамещенный арил") или замещенный ("замещенный арил") одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах осуществления арильная группа представляет собой незамещенный C_6-14 арил. В некоторых вариантах осуществления арильная группа представляет собой замещенный C_6-14 арил.

В некоторых вариантах осуществления арильная группа замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ галогеналкила, циано, гидрокси, C₁-C₈ алкокси и амино.

Примеры типичных замещенных арилов включают следующие

где один из R⁵⁶ и R⁵⁷ может представлять собой водород и, по меньшей мере, один из R⁵⁶ и R⁵⁷, каждый, независимо, выбран из C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ галогеналкила, 4-10 членного гетероциклила, алканоила, C₁-C₈ алкокси, гетероарилокси, алкиламино, ариламино, гетероариламино, NR⁵⁸COR⁵⁹, NR⁵⁸SOR⁵⁹ NR⁵⁸SO₂R⁵⁹, COOалкила, COOарила, CONR⁵⁸R⁵⁹, CONR⁵⁸OR⁵⁹, NR⁵⁸R⁵⁹, SO₂NR⁵⁸R⁵⁹, S-алкила, SOалкила, SO₂алкила, Sарила, SOарила, SO₂арила; или R⁵⁶ и R⁵⁷ могут быть связаны с образованием циклического кольца (насыщенного или ненасыщенного) от 5 до 8 атомов, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов, выбранных из группы N, O или S. R⁶⁰ и R⁶¹ представляют собой, независимо, водород, C₁-C₈ алкил, C₁-C₄ галогеналкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, 4-10 членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил, замещенный C₆-C₁₀ арил, 5-10 членный гетероарил или замещенный 5-10 членный гетероарил.

Другие типичные арильные группы, имеющие конденсированную гетероциклильную группу, включают следующие:

где каждый W выбран из C(R⁶⁶)₂, NR⁶⁶, O и S; и каждый Y выбран из карбонила, NR⁶⁶, O и S; и R⁶⁶ представляет собой, независимо, водород, C₁-C₈ алкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, 4-10 членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил и 5-10 членный гетероарил.

"Конденсированный арил" относится к арилу, содержащему два углерода в кольце совместно со вторым арильным или гетероарильным кольцом или с карбоциклильным или гетероциклильным кольцом.

"Аралкил" является подгруппой алкила и арила, как определено в настоящем документе, и относится к необязательно замещенной алкильной группе, замещенной необязательно замещенной арильной группой.

Термин "гетероарил" относится к радикалу 5-10 членной моноциклической или бициклической 4n+2 ароматической кольцевой системы (например, имеющей 6 или 10 общих для этих колец π электронов в циклическом расположении), содержащей атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, представленном в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из атома азота, кислорода и серы ("5-10-членный гетероарил"). В гетероарильных группах, которые содержат один или несколько атомов азота, точка присоединения может представлять собой атом углерода или азота, как позволяет валентность. Гетероарильные бициклические кольцевые системы могут включать один или несколько гетероатомов в одном или обоих кольцах. "Гетероарил" включает кольцевые системы, где гетероарильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одним или несколькими карбоциклильными или гетероциклильными группами, где точка присоединения находится на гетероарильном кольце, и в таких случаях число членов кольца также обозначает число членов кольца в гетероарильной кольцевой системе. "Гетероарил" включает также кольцевые системы, где гетероарильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одним или несколькими арильными группами, где точка присоединения находится либо на ариле, либо на гетероарильном кольце, и в таких случаях число членов кольца обозначает число членов кольца в конденсированной (арил/гетероарил) кольцевой системе. В бициклических гетероарильных группах, в которых одно кольцо не содержит гетероатом (например, индолил, хинолинил, карбазолил и тому подобное), точка присоединения может быть на любом кольце, то есть, либо на кольце, содержащем гетероатом (например, 2-индолил), либо на кольце, не содержащем гетероатом (например, 5-индолил).

В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, образующих ароматическую кольцевую систему, где каждый гетероатом независимо выбран из атомов азота, кислорода и серы ("5-10 членный гетероарил"). В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-8-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, образующих ароматическую кольцевую систему, где каждый гетероатом независимо выбран из атомов азота, кислорода и серы ("5-8 членный гетероарил"). В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-6-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, образующих ароматическую кольцевую систему, где каждый гетероатом независимо выбран из атомов азота, кислорода и серы ("5-6 членный гетероарил"). В некоторых вариантах осуществления 5-6 членный гетероарил содержит 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления 5-6 членный гетероарил содержит 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления 5-6 членный гетероарил содержит 1 кольцевой гетероатом, выбранный из атомов азота, кислорода и серы. Если не указано иное, каждый пример гетероарильной группы является независимо необязательно замещенным, то есть, незамещенный ("незамещенный гетероарил") или замещенный ("замещенный гетероарил") одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой незамещенный 5-14 членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой замещенный 5-14 членный гетероарил.

Типичные 5-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, пирролил, фуранил и тиофенил. Типичные 5-членные гетероарильные группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и изотиазолил. Типичные 5-членные гетероарильные группы, содержащие три гетероатома, включают, без ограничения, тиазолил, оксадиазолил и тиадиазолил. Типичные 5-членные гетероарильные группы, содержащие четыре гетероатома, включают, без ограничения, тетразолил. Типичные 6-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом включают, без ограничения, пиридинил. Типичные 6-членные гетероарильные группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Типичные 6-членные гетероарильные группы, содержащие три или четыре гетероатома, включают, без ограничения, триазинил и тетразинил, соответственно. Типичные 7-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азепинил, оксепинил и тиепинил. Типичные 5,6-бициклические гетероарильные группы включают, без ограничения, индолил, изоиндолил, индазолил, бензотиазолил, бензотиофенил, изобензотиофенил, бензофуранил, бензоизофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензоксадиазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, бензтиадиазолил, индолизинил и пуринил. Типичные 6,6-бициклические гетероарильные группы включают, без ограничения, нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиноксалинил, фталазинил и хиназолинил.

Примеры характерных гетероарилов включают следующие:

где каждый Y выбран из карбонила, N, NR⁶⁵, O и S; и R⁶⁵ представляет собой, независимо, водород, C₁-C₈ алкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, 4-10 членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил и 5-10 членный гетероарил.

"Гетероаралкил" является подгруппой алкила и гетероарила, как определено в настоящем документе, и относится к необязательно замещенной алкильной группе, замещенной необязательно замещенной гетероарильной группой.

"Карбоциклил" или "карбоциклический" относится к радикалу неароматической циклической углеводородной группе, содержащей от 3 до 10 кольцевых атомов углерода ("C_3-10 карбоциклил") и ноль гетероатомов в неароматической кольцевой системы. В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа содержит от 3 до 8 кольцевых атомов углерода ("C_3-8 карбоциклил"). В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа содержит от 3 до 6 кольцевых атомов углерода ("C_3-6 карбоциклил"). В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа содержит от 3 до 6 кольцевых атомов углерода ("C_3-6 карбоциклил"). В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа содержит от 5 до 10 кольцевых атомов углерода ("C_5-10 карбоциклил"). Типичные C_3-6 карбоциклильные группы включают, без ограничения, циклопропил (C₃), циклопропенил (C₃), циклобутил (C₄), циклобутенил (C₄), циклопентил (C₅), циклопентенил (C₅), циклогексил (C₆), циклогексенил (C₆), циклогексадиенил (C₆) и тому подобное. Типичные C_3-8 карбоциклильные группы включают, без ограничения, вышеуказанные C_3-6 карбоциклильные группы, а также циклогептил (C₇), циклогептенил (C₇), циклогептадиенил (C₇), циклогептатриенил (C₇), циклооктил (C₈), циклооктенил (C₈), бицикло[2,2,1]гептанил (C₇), бицикло[2,2,2]октанил (C₈) и тому подобное. Примеры C_3-10 карбоциклильных групп включают, без ограничения, вышеуказанные C_3-8 карбоциклильные группы, а также циклононил (C₉), циклононенил (C₉), циклодецил (C₁₀), циклодеценил (C₁₀), октагидро-1H-инденил (C₉), декагидронафталенил (C₁₀), спиро[4,5]деканил (C₁₀) и тому подобное. Как проиллюстрировано представленными выше примерами, в некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа является либо моноциклической ("моноциклической карбоциклил"), либо содержит конденсированную, мостиковую или спиро кольцевую систему, такую как бициклическая система ("бициклический карбоциклил") и может быть насыщенной или может быть частично ненасыщенной. "Карбоциклил" также включает кольцевые системы, где карбоциклильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одним или несколькими арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на карбоциклильном кольце, и в таких случаях, число атомов углерода также обозначает число атомов углерода в карбоциклической кольцевой системе. Если не указано иное, каждый пример карбоциклильной группы является независимо необязательно замещенным, то есть, незамещенный ("незамещенный карбоциклил") или замещенный ("замещенный карбоциклил") одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа представляет собой незамещенный C_3-10 карбоциклил. В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа представляет собой замещенный C_3-10 карбоциклил.

В некоторых вариантах осуществления "карбоциклил" представляет собой моноциклическую насыщенную карбоциклильную группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов углерода ("C_3-10 циклоалкил"). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа содержит от 3 до 8 кольцевых атомов углерода ("C_3-8 циклоалкил"). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 кольцевых атомов углерода ("C_3-6 циклоалкил"). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа содержит от 5 до 6 кольцевых атомов углерода ("C_5-6 циклоалкил"). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа содержит от 5 до 10 кольцевых атомов углерода ("C_5-10 циклоалкил"). Примеры C_5-6 циклоалкильных групп включают циклопентил (C₅) и циклогексил (C₅). Примеры C_3-6 циклоалкильных групп включают вышеуказанные C_5-6 циклоалкильные группы, а также циклопропил (C₃) и циклобутил (C₄). Примеры C_3-8 циклоалкильных групп включают вышеуказанные C_3-6 циклоалкильные группы, а также циклогептил (C₇) и циклооктил (C₈). Если не указано иное, каждый пример циклоалкильной группы является независимо незамещенным ("незамещенный циклоалкил") или замещенным ("замещенный циклоалкил") одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа представляет собой незамещенный C_3-10 циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа представляет собой замещенный C_3-10 циклоалкил.

"Гетероциклил" или "гетероциклической" относится к радикалу 3-10-членной неароматической кольцевой системы, содержащей кольцевые атомы углерода и от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, где каждый гетероатом независимо выбран из атома азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния ("3-10 членный гетероциклил"). В гетероциклильных группах, которые содержат один или несколько атомов азота, точка присоединения может быть атомом углерода или азота, как позволяет валентность. Гетероциклильная группа может быть либо моноциклической ("моноциклический гетероциклил") или конденсированной, мостиковой или спиро кольцевой системой, такой как бициклическая система ("бициклический гетероциклил"), и может быть насыщенной или может быть частично ненасыщенной. Гетероциклильные бициклические кольцевые системы могут включать один или несколько гетероатомов в одном или обоих кольцах. "Гетероциклил" также включает кольцевые системы, где гетероциклильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одним или несколькими карбоциклильными группами, где точка присоединения находится либо на карбоциклильном, либо на гетероциклильном кольце, или кольцевыми системами, где гетероциклильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на гетероциклильном кольце, и в таких случаях число членов кольца также обозначает число членов кольца в гетероциклильной кольцевой системе. Если не указано иное, каждый пример гетероциклила является независимо необязательно замещенным, то есть, незамещенный ("незамещенный гетероциклил") или замещенный ("замещенный гетероциклил") одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа представляет собой незамещенный 3-10 членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа представляет собой замещенный 3-10 членный гетероциклил.

В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа представляет собой 5-10 членную неароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатомов, где каждый гетероатом независимо выбран из атома азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния ("5-10 членный гетероциклил"). В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа представляет собой 5-8 членную неароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатомов, где каждый гетероатом независимо выбран из атомов азота, кислорода и серы ("5-8 членный гетероциклил"). В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа представляет собой 5-6 членную неароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатомов, где каждый гетероатом независимо выбран из атомов азота, кислорода и серы ("5-6 членный гетероциклил"). В некоторых вариантах осуществления 5-6 членный гетероциклил содержит 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления 5-6 членный гетероциклил содержит 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления 5-6 членный гетероциклил содержит один кольцевой гетероатом, выбранный из атомов азота, кислорода и серы.

Примеры 3-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азиридинил, оксиранил, тиоранил. Примеры 4-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азетидинил, оксетанил и тиетанил. Примеры 5-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидротиофенил, пирролидинил, дигидропирролил и пирролил-2,5-дион. Примеры 5-членных гетероциклильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, диоксоланил, оксасульфуранил, дисульфуранил и оксазолидин-2-он. Примеры 5-членных гетероциклильных групп, содержащих три гетероатома, включают, без ограничения, триазолинил, оксадиазолинил и тиадиазолинил. Примеры 6-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, пиперидинил, тетрагидропиранил, дигидропиридинил, и тианил. Примеры 6-членных гетероциклильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, пиперазинил, морфолинил, дитианил, диоксанил. Примеры 6-членных гетероциклильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, триазинанил. Примеры 7-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азепанил, оксепанил и тиепанил. Примеры 8-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азоканил, оксеканил и тиоканил. Примеры 5-членных гетероциклильных групп, конденсированных с C₆ арильным кольцом (также называемое в настоящем документе как 5,6-бициклическое гетероциклическое кольцо) включают, без ограничения, индолинил, изоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, бензоксазолинонил и тому подобное. Примеры 6-членных гетероциклильных групп, конденсированных с арильным кольцом (также называемые в настоящем документе как 6,6-бициклическое гетероциклическое кольцо) включают, без ограничения, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и тому подобное.

Конкретные примеры гетероциклильных групп показаны в следующих иллюстративных примерах:

где каждый W выбран из CR⁶⁷, C(R⁶⁷)₂, NR⁶⁷, O и S; и каждый Y выбран из NR⁶⁷, O и S; и R⁶⁷ независимо представляет собой водород, C₁-C₈ алкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, 4-10 членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил, 5-10 членный гетероарил. Указанные гетероциклильные кольца могут быть необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, включающей ацил, ациламино, ацилокси, алкокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламино, амино, замещенный амино, аминокарбонил (карбамоил или амидо), аминокарбониламино, аминосульфонил, сульфониламино, арил, арилокси, азидо, карбоксил, циано, циклоалкил, галоген, гидрокси, кето, нитро, тиол, -S-алкил, -S-арил, -S(O)-алкил, -S(O)-арил, -S(O)₂-алкил и -S(O)₂-арил. Группы заместителей включают карбонил или тиокарбонил, которые образуют, например, производные лактама и мочевины.

"Гетеро", когда он используется для описания соединения или группы, присутствующей на соединении, означает, что один или несколько атомов углерода в соединении заменены на гетероатом азота, кислорода или серы. Термин гетеро может быть применен к любой из углеводородных групп, описанных выше, таких как алкил, например, гетероалкил, циклоалкил, например, гетероциклил, арил, например, гетероарил, циклоалкенил, например, циклогетероалкенил и т.п., имеющие от 1 до 5, в частности от 1 до 3 гетероатомов.

"Ацил" относится к радикалу -C(O)R²⁰, где R²⁰ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, как определено в настоящем документе. "Алканоил" представляет собой ацильную группу, где R²⁰ представляет собой группу, иную, чем водород. Характерные ацильные группы включают, но ими не ограничиваются, формил (-CHO), ацетил (-C(=O)CH₃), циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил (-C(=O)Ph), бензилкарбонил (-C(=O)CH₂Ph), -C(O)-C₁-C₈ алкил, -C(O)-(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -C(O)-(CH₂)_t(5-10 членный гетероарил), -C(O)-(CH₂)_t(C₃-C₁₀ циклоалкил) и -C(O)-(CH₂)_t(4-10 членный гетероциклил), где t обозначает целое число от 0 до 4. В некоторых вариантах осуществления R²¹ представляет собой С₁-C₈ алкил, замещенный галогеном или гидрокси; или C₃-C₁₀ циклоалкил, 4-10 членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил, арилалкил, 5-10 членный гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых замещен незамещенным C₁-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C₁-C₄ алкокси, незамещенным C₁-C₄ галогеналкилом, незамещенным C₁-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C₁-C₄ галогеналкокси или гидрокси.

"Ациламино" относится к радикалу -NR²²C(O)R²³, где каждый пример R²² и R²³ представляет собой, независимо, водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, как определено в настоящем документе, или R²² представляет собой аминозащитную группу. Типичные "ациламино" группы включают, но ими не ограничиваются, формиламино, ацетиламино, циклогексилкарбониламино, циклогексилметил-карбониламино, бензоиламино и бензилкарбониламино. Конкретными примерами "ациламино" групп являются -NR²⁴C(O)-C₁-C₈ алкил, -NR²⁴C(O)-(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -NR²⁴C(O)-(CH₂)_t(5-10 членный гетероарил), -NR²⁴C(O)-(CH₂)_t(C₃-C₁₀ циклоалкил) и -NR²⁴C(O)-(CH₂)_t(4-10 членный гетероциклил), где t обозначает целое число от 0 до 4, и каждый R²⁴ независимо представляет собой H или C₁-C₈ алкил. В некоторых вариантах осуществления R²⁵ представляет собой H, C₁-C₈ алкил, замещенный галогеном или гидрокси; C₃-C₁₀ циклоалкил, 4-10 членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил, арилалкил, 5-10 членный гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых замещен незамещенным C₁-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C₁-C₄ алкокси, незамещенным C₁-C₄ галогеналкилом, незамещенным C₁-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C₁-C₄ галогеналкокси или гидрокси; и R²⁶ представляет собой H, C₁-C₈ алкил, замещенный галогеном или гидрокси; C₃-C₁₀ циклоалкил, 4-10 членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил, арилалкил, 5-10 членный гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых замещен незамещенным C₁-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C₁-C₄ алкокси, незамещенным C₁-C₄ галогеналкилом, незамещенным C₁-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C₁-C₄ галогеналкокси или гидроксилом; при условии, что, по меньшей мере, один из R²⁵ и R²⁶ является иным, чем H.

"Ацилокси" относится к радикалу -OC(O)R²⁷, где R²⁷ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, как определено в настоящем документе. Типичные примеры включают, но ими не ограничиваются, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил и бензилкарбонил. В некоторых вариантах осуществления R²⁸ представляет собой С₁-C₈ алкил, замещенный галогеном или гидрокси; C₃-C₁₀ циклоалкил, 4-10 членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил, арилалкил, 5-10 членный гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых замещен незамещенным C₁-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C₁-C₄ алкокси, незамещенным C₁-C₄ галогеналкилом, незамещенным C₁-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C₁-C₄ галогеналкокси или гидрокси.

"Алкокси" относится к группе -OR²⁹, где R²⁹ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Частными алкокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси и 1,2-диметилбутокси. Частными алкокси группами являются низший алкокси, то есть содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Кроме того, частные алкокси группы содержат от 1 до 4 атомов углерода.

В некоторых вариантах осуществления R²⁹ представляет собой группу, которая содержит 1 или более заместителей, например, от 1 до 5 заместителей, и, особенно, от 1 до 3 заместителей, в частности, 1 заместитель, выбранный из группы, включающей амино, замещенный амино, C₆-C₁₀ арил, арилокси, карбоксил, циано, C₃-C₁₀ циклоалкил, 4-10 членный гетероциклил, галоген, 5-10 членный гетероарил, гидроксил, нитро, тиоалкокси, тиоарилокси, тиол, алкил-S(O)-, арил-S(O)-, алкил-S(O)₂- и арил-S(O)₂-. Примеры ‘замещенный алкокси’ групп включают, но ими не ограничиваются, -O-(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -O-(CH₂)_t(5-10 членный гетероарил), -O-(CH₂)_t(C₃-C₁₀ циклоалкил) и -O-(CH₂)_t(4-10 членный гетероциклил), где t обозначает целое число от 0 до 4, и любые присутствующие арильные, гетероарильные, циклоалкильные или гетероциклильные группы могут в свою очередь быть замещены незамещенным C₁-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C₁-C₄ алкокси, незамещенным C₁-C₄ галогеналкилом, незамещенным C₁-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C₁-C₄ галогеналкокси или гидрокси. Конкретные примеры ‘замещенный алкокси’ групп представляют собой -OCF₃, -OCH₂CF₃, -OCH₂Ph, -OCH₂-циклопропил, -OCH₂CH₂OH и -OCH₂CH₂NMe₂.

"Амино" относится к радикалу -NH₂.

"Замещенный амино" относится к аминогруппе формулы -N(R³⁸)₂, где R³⁸ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или аминозащитную группу, где, по меньшей мере, один из R³⁸ не представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления каждый R³⁸ независимо выбран из водорода, C₁-C₈ алкила, C₃-C₈ алкенила, C₃-C₈ алкинила, C₆-C₁₀ арила, 5-10 членного гетероарила, 4-10 членного гетероциклила или C₃-C₁₀ циклоалкила; или C₁-C₈ алкила, замещенного галогеном или гидрокси; C₃-C₈ алкенила, замещенного галогеном или гидрокси; C₃-C₈ алкинила, замещенного галогеном или гидрокси или -(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -(CH₂)_t(5-10 членный гетероарил), -(CH₂)_t(C₃-C₁₀ циклоалкил) или -(CH₂)_t(4-10 членный гетероциклил), где t обозначает целое число от 0 до 8, каждый из которых замещен незамещенным C₁-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C₁-C₄ алкокси, незамещенным C₁-C₄ галогеналкилом, незамещенным C₁-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C₁-C₄ галогеналкокси или гидрокси; или обе R³⁸ группы связаны с образованием алкиленовой группы.

Типичные "замещенный амино" группы включают, но ими не ограничиваются, -NR³⁹-C₁-C₈ алкил, -NR³⁹-(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -NR³⁹-(CH₂)_t(5-10 членный гетероарил), -NR³⁹-(CH₂)_t(C₃-C₁₀ циклоалкил) и -NR³⁹-(CH₂)_t(4-10 членный гетероциклил), где t обозначает целое число от 0 до 4, например 1 или 2, каждый R³⁹ независимо представляет собой H или C₁-C₈ алкил; и любые присутствующие алкильные группы в свою очередь могут быть замещены галогеном, замещенным или незамещенным амино или гидрокси; и любые присутствующие арильные, гетероарильные, циклоалкильные или гетероциклильные группы в свою очередь могут быть замещены незамещенным C₁-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C₁-C₄ алкокси, незамещенным C₁-C₄ галогеналкилом, незамещенным C₁-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C₁-C₄ галогеналкокси или гидрокси. Во избежание сомнений, термин ‘замещенный амино’ включает группы алкиламино, замещенный алкиламино, алкилариламино, замещенный алкилариламино, ариламино, замещенный ариламино, диалкиламино, и замещенный диалкиламино, как определено далее. Замещенный амино охватывает как монозамещенные амино, так и дизамещенные амино группы.

"Азидо" относится к радикалу -N₃.

"Карбамоил" или "амидо" относится к радикалу -C(O)NH₂.

"Замещенный карбамоил" или "замещенный амидо" относится к радикалу -C(O)N(R⁶²)₂, где каждый R⁶² независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или аминозащитную группу, где, по меньшей мере, один из R⁶² не представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R⁶² выбран из H, C₁-C₈ алкила, C₃-C₁₀ циклоалкила, 4-10 членного гетероциклила, C₆-C₁₀ арила, аралкила, 5-10 членного гетероарила и гетероаралкила; или C₁-C₈ алкил, замещенный галогеном или гидрокси; или C₃-C₁₀ циклоалкил, 4-10 членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил, аралкил, 5-10 членный гетероарил или гетероаралкил, каждый из которых замещен незамещенным C₁-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C₁-C₄ алкокси, незамещенным C₁-C₄ галогеналкилом, незамещенным C₁-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C₁-C₄ галогеналкокси или гидрокси; при условии, что, по меньшей мере, один R⁶² был иным, чем H.

Примеры "замещенных карбамоильных" групп включают, но ими не ограничиваются, -C(O) NR⁶⁴-C₁-C₈ алкил, -C(O)NR⁶⁴-(CH₂)_t(C₆-C₁₀ арил), -C(O)N⁶⁴-(CH₂)_t(5-10 членный гетероарил), -C(O)NR⁶⁴-(CH₂)_t(C₃-C₁₀ циклоалкил) и -C(O)NR⁶⁴-(CH₂)_t(4-10 членный гетероциклил), где t обозначает целое число от 0 до 4, каждый R⁶⁴ независимо представляет собой H или C₁-C₈ алкил и любые присутствующие арильные, гетероарильные, циклоалкильные или гетероциклильные группы в свою очередь могут быть замещены незамещенным C₁-C₄ алкилом, галогеном, незамещенным C₁-C₄ алкокси, незамещенным C₁-C₄ галогеналкилом, незамещенным C₁-C₄ гидроксиалкилом или незамещенным C₁-C₄ галогеналкокси или гидрокси.

"Карбокси" относится к радикалу -C(O)OH.

"Циано" относится к радикалу -CN.

"Гало" или "галоген" относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) и йоду (I). В некоторых вариантах осуществления группа галоген представляет собой либо фтор, либо хлор.

"Гидрокси" относится к радикалу -OH.

"Нитро" относится к радикалу -NO₂.

"Циклоалкилалкил" относится к алкильному радикалу, в котором алкильная группа замещена циклоалкильной группой. Примеры циклоалкилалкильных групп включают, но ими не ограничиваются, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, циклооктилметил, циклопропилэтил, циклобутилэтил, циклопентилэтил, циклогексилэтил, циклогептилэтил и циклооктилэтил и тому подобное.

"Гетероциклилалкил" относится к алкильному радикалу, в котором алкильная группа замещена гетероциклильной группой. Примеры гетероциклилалкильных групп включают, но ими не ограничиваются, пирролидинилметил, пиперидинилметил, пиперазинилметил, морфолинилметил, пирролидинилэтил, пиперидинилэтил, пиперазинилэтил, морфолинилэтил и тому подобное.

"Циклоалкенил" относится к замещенной или незамещенной карбоциклильной группе, содержащей от 3 до 10 атомов углерода и имеющей циклическое кольцо или поликонденсированные кольца, включая конденсированные и мостиковые кольцевые системы, и содержащее, по меньшей мере, один и, в частности, от 1 до 2 участок олефиновой ненасыщенности. Такие циклоалкенильные группы включают, в качестве примера, структуры с одним кольцом, такие как циклогексенил, циклопентенил, циклопропенил и тому подобное.

"Конденсированный циклоалкенил" относится к циклоалкенилу, имеющему два кольцевых атома углерода совместно со вторым алифатическим или ароматическим кольцом и имеющим олефиновую ненасыщенность, расположенную для придания ароматичности циклоалкенильному кольцу.

"Этенил" относится к замещенной или незамещенной -(C=C)-.

"Этилен" относится к замещенной или незамещенной -(C-C)-.

"Этинил" относится к -(C≡C)-.

"Азотсодержащая гетероциклильная" группа означает 4-7-членную неароматическую циклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один атом азота, например, но без ограничения, морфолин, пиперидин (например, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидин (например, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), азетидин, пирролидон, имидазолин, имидазолидинон, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазин и N-алкил пиперазины, такие как N-метил пиперазин. Конкретные примеры включают азетидин, пиперидон и пиперазон.

"Тиокето" относится к группе =S.

Алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарильные группы, как определено в настоящем документе, необязательно замещены (например, "замещенный" или "незамещенный" алкил, "замещенный" или "незамещенный" алкенил, "замещенный" или "незамещенный" алкинил, "замещенный" или "незамещенный" карбоциклил, "замещенный" или "незамещенный" гетероциклил, "замещенный" или "незамещенный" арил или "замещенный" или "незамещенный" гетероарил группа). Обычно, термин "замещенный", предшествует ли ему термин "необязательно" или нет, означает, что по крайней мере один водород, присутствующий на группе (например, атом углерода или азота) заменен допустимым заместителем, например, заместителем, который при замещении приводит к стабильному соединению, например, соединению, которое не подвергается спонтанно трансформации, такой как перегруппировка, циклизация, элиминирование или иная реакция. Если не указано иное, "замещенная" группа имеет заместитель в одном или более замещаемых положений группы, и когда более чем одно положение в любой данной структуре является замещенным, заместителем является одним и тем же или различным в каждом положении. Термин "замещенный" предполагает включение замещения всеми возможными заместителями органических соединений, любым из заместителей, описанных здесь, который приводит к образованию стабильного соединения. Настоящее изобретение предполагает любые и все такие комбинации, которые приводят к стабильному соединению. Для целей настоящего изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые подходящие заместители, как описано в настоящем документе, которые удовлетворяют валентности гетероатомов и приводят к образованию стабильного фрагмента.

Примеры заместителей атома углерода включают, но ими не ограничиваются, галоген, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^aa, -ON(R^bb)₂, -N(R^bb)₂, -N(R^bb)₃⁺X^-, -N(OR^CC)R^bb, -SH, -SR^aa, -SSR^CC, -C(=O)R^aa, -CO₂H, -CHO, -C(OR^CC)₂, -CO₂R^aa, -OC(=O)R^aa, -OCO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -OC(=O)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=O)R^aa, -NR^bbCO₂R^aa, -NR^bbC(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -OC(=NR^bb)R^aa, -OC(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -OC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -C(=O)NR^bbSO₂R^aa, -NR^bbSO₂R^aa, -SO₂N(R^bb)₂, -SO₂R^aa, -SO₂OR^aa, -OSO₂R^aa, -S(=O)R^aa, -OS(=O)R^aa, -Si(R^aa)₃, -OSi(R^aa)₃ -C(=S)N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=S)SR^aa, -SC(=S)SR^aa, -SC(=O)SR^aa, -OC(=O)SR^aa, -SC(=O)OR^aa, -SC(=O)R^aa, -P(=O)₂R^aa, -OP(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(OR^CC)₂, -P(=O)₂N(R^bb)₂, -OP(=O)₂N(R^bb)₂, -P(=O)(NR^bb)₂, -OP(=O)(NR^bb)₂, -NR^bbP(=O)(OR^CC)₂, -NR^bbP(=O)(NR^bb)₂, -P(R^CC)₂, -P(R^CC)₃, -OP(R^CC)₂, -OP(R^CC)₃, -B(R^aa)₂, -B(OR^CC)₂, -BR^aa(OR^CC), C_1-10 алкил, C_1-10 пергалогеналкил, C_2-10 алкенил, C_2-10 алкинил, C_3-10 карбоциклил, 3-14 членный гетероциклил, C_6-14 арил и 5-14 членный гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd;

или два геминальных (присоединенных к одному и тому же атому) атома водорода на атоме углерода заменены группой =O, =S, =NN(R^bb)₂, =NNR^bbC(=O)R^aa, =NNR^bbC(=O)OR^aa, =NNR^bbS(=O)₂R^aa, =NR^bb или =NOR^CC;

каждый пример R^aa независимо выбран из C_1-10 алкила, C_1-10 пергалогеналкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 карбоциклила, 3-14 членного гетероциклила, C_6-14 арила и 5-14 членного гетероарила или две группы R^aa связаны с образованием 3-14 членного гетероциклила или 5-14 членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd;

каждый пример R^bb независимо выбран из водорода, -OH, -OR^aa, -N(R^CC)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^CC)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^CC)OR^aa, -C(=NR^CC)N(R^CC)₂, -SO₂N(R^CC)₂, -SO₂R^CC, -SO₂OR^CC, -SOR^aa, -C(=S)N(R^CC)₂, -C(=O)SR^CC, -C(=S)SR^CC, -P(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)₂N(R^CC)₂, -P(=O)(NR^CC)₂, C_1-10 алкила, C_1-10 пергалогеналкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 карбоциклила, 3-14 членного гетероциклила, C_6-14 арила и 5-14 членного гетероарила, или две группы R^bb связаны с образованием 3-14 членного гетероциклила или 5-14 членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd;

каждый пример R^CC независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, C_1-10 пергалогеналкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 карбоциклила, 3-14 членного гетероциклила, C_6-14 арила и 5-14 членного гетероарила, или две группы R^CC связаны с образованием 3-14 членного гетероциклила или 5-14 членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd;

каждый пример R^dd независимо выбран из галогена, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^ee, -ON(R^ff)₂, -N(R^ff)₂, -N(R^ff)₃⁺X^-, -N(OR^ee)R^ff, -SH, -SR^ee, -SSR^ee, -C(=O)R^ee, -CO₂H, -CO₂R^ee, -OC(=O)R^ee, -OCO₂R^ee, -C(=O)N(R^ff)₂, -OC(=O)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=O)R^ee, -NR^ffCO₂R^ee, -NR^ffC(=O)N(R^ff)₂, -C(=NR^ff)OR^ee, -OC(=NR^ff)R^ee, -OC(=NR^ff)OR^ee, -C(=NR^ff)N(R^ff)₂, -OC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=NR^ff)N(R^ff)₂,-NR^ffSO₂R^ee, -SO₂N(R^ff)₂, -SO₂R^ee, -SO₂OR^ee, -OSO₂R^ee, -S(=O)R^ee, -Si(R^ee)₃, -OSi(R^ee)₃, -C(=S)N(R^ff)₂, -C(=O)SR^ee, -C(=S)SR^ee, -SC(=S)SR^ee, -P(=O)₂R^ee, -P(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(OR^ee)₂, C_1-6 алкила, C_1-6 пергалогеналкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-10 карбоциклила, 3-10 членного гетероциклила, C_6-10 арила, 5-10 членного гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^gg, или два присоединенных к одному и тому же атому заместителя R^dd могут быть объединены с образованием =O или =S;

каждый пример R^ee независимо выбран из C_1-6 алкила, C_1-6 пергалогеналкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-10 карбоциклила, C_6-10 арила, 3-10 членного гетероциклила и 3-10 членного гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^gg;

каждый пример R^ff независимо выбран из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 пергалогеналкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_3-10 карбоциклила, 3-10 членного гетероциклила, C_6-10 арила и 5-10 членного гетероарила, или две группы R^ff связаны с образованием 3-14 членного гетероциклила или 5-14 членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^gg; и

каждый пример R^gg представляет собой, независимо, галоген, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OC_1-6 алкил, -ON(C_1-6 алкил)₂, -N(C_1-6 алкил)₂, -N(C_1-6 алкил)₃⁺X^-, -NH(C_1-6 алкил)₂⁺X^-, -NH₂(C_1-6 алкил) ⁺X^-, -NH₃⁺X^-, -N(OC_1-6 алкил)(C_1-6 алкил), -N(OH)(C_1-6 алкил), -NH(OH), -SH, -SC_1-6 алкил, -SS(C_1-6 алкил), -C(=O)(C_1-6 алкил), -CO₂H, -CO₂(C_1-6 алкил), -OC(=O)(C_1-6 алкил), -OCO₂(C_1-6 алкил), -C(=O)NH₂, -C(=O)N(C_1-6 алкил)₂, -OC(=O)NH(C_1-6 алкил), -NHC(=O)(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)C(=O)(C_1-6 алкил), -NHCO₂(C_1-6 алкил), -NHC(=O)N(C_1-6 алкил)₂, -NHC(=O)NH(C_1-6 алкил), -NHC(=O)NH₂, -C(=NH)O(C_1-6 алкил),-OC(=NH)(C_1-6 алкил), -OC(=NH)OC_1-6 алкил, -C(=NH)N(C_1-6 алкил)₂, -C(=NH)NH(C_1-6 алкил), -C(=NH)NH₂, -OC(=NH)N(C_1-6 алкил)₂, -OC(NH)NH(C_1-6 алкил), -OC(NH)NH₂, -NHC(NH)N(C_1-6 алкил)₂, -NHC(=NH)NH₂, -NHSO₂(C_1-6 алкил), -SO₂N(C_1-6 алкил)₂, -SO₂NH(C_1-6 алкил), -SO₂NH₂,-SO₂C_1-6 алкил, -SO₂OC_1-6 алкил, -OSO₂C_1-6 алкил, -SOC_1-6 алкил, -Si(C_1-6 алкил)₃, -OSi(C_1-6 алкил)₃ -C(=S)N(C_1-6 алкил)₂, C(=S)NH(C_1-6 алкил), C(=S)NH₂, -C(=O)S(C_1-6 алкил), -C(=S)SC_1-6 алкил, -SC(=S)SC_1-6 алкил, -P(=O)₂(C_1-6 алкил), -P(=O)(C_1-6 алкил)₂, -OP(=O)(C_1-6 алкил)₂, -OP(=O)(OC_1-6 алкил)₂, C_1-6 алкил, C_1-6 пергалогеналкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-10 карбоциклил, C_6-10 арил, 3-10 членный гетероциклил, 5-10 членный гетероарил; или два присоединенных к одному и тому же атому заместителя R^gg могут быть объединены с образованием =O или =S; где X^- представляет собой противоион.

"Противоион" или "анионный противоион" представляет собой отрицательно заряженную группу, связанную с катионной четвертичной амино группой для поддержания электронной нейтральности. Типичные противоионы включают галоген-ионы (например, F^-, Cl^-, Br^-, I^-), NO₃^-, ClO₄^-, OH^-, H₂PO₄^-, HSO₄^-, SO₄^-2 сульфонатные ионы (например, метансульфонат, трифторметансульфонат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, 10-камфорсульфонат, нафталин-2-сульфонат, нафталин-1-сульфоновая кислота-5-сульфонат, этан-1-сульфоновая кислота-2-сульфонат и тому подобное), и карбоксилатные ионы (например, ацетат, этаноат, пропаноат, бензоат, глицерат, лактат, тартрат, гликолят и тому подобное).

Атомы азота могут быть замещенными или незамещенными, как позволяет валентность, и включают первичные, вторичные, третичные и четвертичные атомы азота. Типичные заместители атома азота включают, но ими не ограничиваются, водород, -OH, -OR^aa, -N(R^CC)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^CC)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^CC)OR^aa, -C(=NR^CC)N(R^CC)₂, -SO₂N(R^CC)₂, -SO₂R^CC, -SO₂OR^CC, -SOR^aa, -C(=S)N(R^CC)₂, -C(=O)SR^CC, -C(=S)SR^CC, -P(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)₂N(R^CC)₂, -P(=O)(NR^CC)₂, C_1-10 алкил, C_1-10 пергалогеналкил, C_2-10 алкенил, C_2-10 алкинил, C_3-10 карбоциклил, 3-14 членный гетероциклил, C_6-14 арил и 5-14 членный гетероарил, или две группы R^CC, присоединенные к атому азота, связаны с образованием 3-14 членного гетероциклила или 5-14 членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd, и где R^aa, R^bb, R^CC и R^dd имеют значения, определенные выше.

Эти и другие типичные заместители описаны более подробно в разделах Подробное описание, Примеры и Формула изобретения. Изобретение не должно быть ограничено каким-либо образом вышеупомянутым перечнем примеров заместителей.

Другие определения

Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, которые, с медицинской точки зрения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и низших животных без вызывания чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, соразмерных с разумным соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, Berge и др. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. PharmaCeutiCal SCienCes (1977) 66: 1-19. Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают соли, полученные из подходящих неорганических кислот и органических оснований. И примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных кислотно-аддитивных солей являются соли амино группы, образованные с помощью неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота, или с помощью органических кислот, таких как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с помощью других методов, применяемых в данной области, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают: адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, соли аммония и N⁺(C₁-₄алкил)₄. Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и тому подобное. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, при необходимости, нетоксичный аммоний, четвертичный аммоний, и аминные катионы, образованные с использованием противоионов, такие как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.

"Субъект", в отношении которого предполагается осуществлять введение, включает, не ограничиваясь, человека (то есть, мужчина или женщина любого возраста, например, педиатрического субъекта (например, младенца, ребенка, подростка) или взрослого субъекта (например, молодого, средних лет или пожилого человека)) и/или животное, не относящегося к человеку, например, млекопитающее, такое как приматы (например, макаки-крабоеды, макаки-резус), крупный рогатый скот, свиньи, лошади, овцы, козы, грызуны, кошки и/или собаки. В некоторых вариантах осуществления субъектом является человек. В некоторых вариантах осуществления субъектом является животное, не человек. Термины "человек", "пациент" и "субъект" используются в настоящем документе взаимозаменяемо.

Термины заболевание, расстройство и состояние используются в настоящем документе взаимозаменяемо.

Как используется в настоящем документе, и если не указано иное, термины "лечить", "лечение" и "обработка" предполагает действие, которое происходит во время того, как субъект страдает от указанного заболевания, расстройства или состояния, и которое уменьшает тяжесть заболевания, расстройства или состояния, или тормозит или замедляет прогрессирование заболевания, расстройства или состояния ("терапевтическое лечение"), а также предполагает действие, которое происходит до того, как субъект начинает страдать от указанного заболевания, расстройства или состояния ("профилактическое лечение").

В общем случае, "эффективное количество" соединения относится к количеству, достаточному для вызывания желаемого биологического ответа. Специалисту с обычной квалификацией в данной области техники будет понятно, что эффективное количество соединения по изобретению может изменяться в зависимости от таких факторов, как желаемый биологического эффекта, фармакокинетики соединения, заболевания, подвергаемого лечению, способа введения, и возраста, здоровья и состояния субъекта. Эффективное количество охватывает терапевтическое и профилактическое лечение.

Как используется в настоящем документе, и, если не указано иное, "терапевтически эффективное количество" соединения представляет собой количество, достаточное для обеспечения терапевтического эффекта в лечении заболевания, расстройства или состояния, или для отсрочки или минимизации одного или нескольких симптомов, связанны с заболеванием, расстройством или состоянием. Терапевтически эффективное количество соединения означает количество терапевтического средства, одного или в сочетании с другими видами терапевтических средств, которое обеспечивает терапевтический эффект при лечении заболевания, расстройства или состояния. Термин "терапевтически эффективное количество" может охватывать количество, которое улучшает общую терапию, снижает или устраняет симптомы или причины заболевания или состояния, или усиливает терапевтическую эффективность другого терапевтического средства.

Как используется в настоящем документе, и, если не указано иное, "профилактически эффективное количество" соединения представляет собой, достаточное для предотвращения заболевания, расстройства или состояния, или одного или нескольких симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или состоянием, или предотвращения его рецидива. Профилактически эффективное количество соединение означает количество терапевтического средства, одного или в сочетании с другими средствами, которое обеспечивает профилактический эффект в профилактике заболевания, расстройства или состояния. Термин "профилактически эффективное количество" может охватывать количество, которое улучшает общую профилактику или усиливает профилактическую эффективность другого профилактического средства.

Подробное описание некоторых вариантов осуществления изобретения

В процессе исследования аналогов Org-1 для модуляции НМДА, часть которого описана в PCT/US2012/054261, включенном в настоящем документе посредством ссылки, авторы настоящего изобретения обнаружили некоторое определенное сочетание элементов, которое обеспечивает модуляторы НМДА относительно превосходными свойствами. Например, как показано в таблице 1, соединения, содержащие бета-водород на С₅, являются менее предпочтительными по сравнению с соединениями, содержащими либо альфа-водород на C₅ или двойную связь между C₅-C₆, благодаря ослаблению потенцирования НМДА-рецептора. Удаление метила на C₂₁ также приводит к значительному ослаблению потенцирования НМДА. Дизамещение на С₃, как ожидается, повышает метаболическую стабильность этих соединений и, таким образом, является предпочтительным признаком изобретения. Фторирование на боковой цепи С₁₇, как было показано, повышает эффективность и ограничивает максимальное потенцирование рецепторов НМДА, при исследовании, до концентрации соединения 1 мкM. Вторичная или третичная концевая спиртовая группа в боковой цепи С₁₇, как было показано в процессе исследования, повышает эффективность и ограничивает максимальное потенцирование НМДА-рецептора до концентрации соединения, составляющей 1 мкM, и, таким образом, является предпочтительным признаком настоящего изобретения, с предпочтением объемных групп на конце, содержащем 2-3 атома углерода, или группы, содержащей фтор заместитель. Такие свойства, как ожидается, ограничивают риск индуцирования нейротоксичности, обусловленной глутаматом, по сравнению с соединениями, которые достигают большего максимального потенцирования НМДА-рецептора. Соединения по настоящему изобретению включают различные сочетания этих указанных признаков для обеспечения превосходных модуляторов НМДА.

Соединения

В одном аспекте предложены соединения, соответствующие формуле (I):

и их фармацевтически приемлемые соли;

R¹ представляет собой замещенную или незамещенную алифатическую группу;

R² представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C_1-6алкил, замещенный или незамещенный циклопропил, или -OR^A2, где R^A2 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

R^3a представляет собой водород или -OR^A3, где R^A3 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил, и R^3b представляет собой водород; или R^3a и R^3b связаны с образованием группы оксо (=O);

R⁴ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или галоген;

Х представляет собой -С(R^X)₂- или -О-, где R^X представляет собой водород или фтор, или одна группа R^X и R^5b связаны с образованием двойной связи;

каждым примером R^5a и R^5b, независимо, является водород или фтор;

R^6a представляет собой не водородную группу, выбранную из группы, состоящей из замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного алкенила, замещенного и незамещенного алкинила, замещенного и незамещенного карбоциклила, замещенного и незамещенного гетероциклила, замещенного и незамещенного арила, и замещенной и незамещенной гетероарильной группы, где не водородная группа необязательно замещена фтором; и

R^6b представляет собой водород или замещенную или незамещенную алкильную группу, необязательно замещенную фтором;

обозначает одинарную или двойную связь, при условии, что, если одинарная связь присутствует, тогда водород на С₅ имеет альфа конфигурацию;

и, кроме того, при условии, что, что:

(1) по меньшей мере, один из R^X, R^5a и R^5b представляет собой фтор; или

(2) по меньшей мере, один из R^6a и R^6b представляет собой не водородную группу, замещенную фтором; или

(3) R^6a представляет собой не водородную группу, содержащую от двух до десяти атомов углерода.

Как правило, описанные здесь соединения, где водород на C₅ представлен в бета конфигурации, демонстрируют потерю усиления действия НМДА по сравнению с соединениями, где водород на C₅ является альфа, или где двойная связь представлена по C₅-C₆. Таким образом, соединение формулы (I) охватывает только соединения формул (I-A) и (I-B):

(I-A)

(I-B)

и их фармацевтически приемлемые соли.

Группа R¹

Как повсеместно определено в настоящем документе, R¹ представляет собой замещенную или незамещенную алифатическую группу, то есть, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, или замещенный или незамещенный карбоциклил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-6алкил, замещенный или незамещенный C_1-2алкил, замещенный или незамещенный C_2-3алкил, замещенный или незамещенный C_3-4алкил, замещенный или незамещенный C_4-5алкил или замещенный или незамещенный C_5-6алкил. Примеры R¹ C_1-6алкильных групп включают, но ими не ограничиваются, замещенный или незамещенный метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изо-бутил (C₄), н-пентил (C₅), 3-пентанил (C₅), амил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутанил (C₅), третичный амил (C₅), н-гексил (C₆), C_1-6 алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более фтор группами (например, -CF₃, -CH₂F, -CHF₂, дифторэтил и 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этил), C_1-6 алкил, замещенный 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более хлор группами (например, -CH₂Cl, -CHCl₂), и C_1-6 алкил, замещенный алкокси группами (например, -CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂CH₃, -CH₂O-циклопропил). В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой замещенный алкил, например, R¹ представляет собой алкил, алкоксиалкил или аминоалкил. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой Me, Et, н-Pr, н-Bu, изо-Bu, фторметил, хлорметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, дифторэтил, 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил, метоксиметил, метоксиэтил или этоксиметил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой незамещенный C_1-3 алкил, например, R¹ представляет собой -CH₃, -CH₂CH₃ или -CH₂CH₂CH₃.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими атомами фтора; например, R¹ представляет собой -CH₂F, -CHF₂ или -CF₃.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой алкил, замещенный одной или несколькими группами -OR^A1, где R^A1 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой -CH₂OR^A1, например, где R^A1 представляет собой водород, -CH₃, -CH₂CH₃ или -CH₂CH₂CH₃.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой замещенный или незамещенный алкенил, например, замещенный или незамещенный C_2-6алкенил, замещенный или незамещенный C_2-3алкенил, замещенный или незамещенный C_3-4алкенил, замещенный или незамещенный C_4-5алкенил или замещенный или незамещенный C_5-6алкенил. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой этенил (C₂), пропенил (C₃) или бутенил (C₄), незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранный из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, алкоксиалкил или гидроксил. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой этенил, пропенил или бутенил, незамещенный или замещенный алкилом, галогеном, галогеналкилом, алкоксиалкилом или гидрокси. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой этенил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой замещенный или незамещенный алкинил, например, замещенный или незамещенный C_2-6алкинил, замещенный или незамещенный C_2-3алкинил, замещенный или незамещенный C_3-4алкинил, замещенный или незамещенный C_4-5алкинил, или замещенный или незамещенный C_5-6алкинил. Примеры замещенных или незамещенных R¹ алкинильных групп включают, но ими не ограничиваются, этинил, пропинил или бутинил, незамещенный или замещенный алкил, галоген, галогеналкил (например, CF₃), алкоксиалкил, циклоалкил (например, циклопропил или циклобутил) или гидроксил. В некоторых вариантах осуществления R¹ выбран из группы, включающей трифторэтинил, циклопропилэтинил, циклобутилэтинил, пропинил, фторпропинил и хлорэтинил. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой этинил (C₂), пропинил (C₃) или бутинил (C₄), незамещенные или замещенные одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный карбоциклил и замещенный или незамещенный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой этинил (C₂), пропинил (C₃) или бутинил (C₄), замещенные замещенным фенилом. В некоторых вариантах осуществления фенильный заместитель, кроме того, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкил, трифторалкил, алкокси, ацил, амино или амидо. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой этинил (C₂), пропинил (C₃) или бутинил (C₄), замещенный замещенными или незамещенными пирролилом, имидазолилом, пиразолилом, оксазоилом, тиазолилом, изоксазоилом, 1,2,3-тиазолилом, 1,2,4-тиазолилом, оксадиазолилом, тиадиазолилом или тетразолилом.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой этинил, пропинил или бутинил, незамещенный или замещенный алкилом, галогеном, галогеналкилом, алкоксиалкилом или гидроксилом. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным арилом. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой этинил или пропинил, замещенный фенилом, незамещенным или замещенным галогеном, алкилом, алкокси, галогеналкилом, тригалогеналкилом или ацилом. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным карбоциклилом. В некоторых вариантах осуществления R^3a представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенными или незамещенными циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенным или незамещенным гетероарилом. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой этинил или пропинил, замещенный замещенными или незамещенными пиридинилом или пиримидинилом. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой этинил или пропинил, замещенные замещенными или незамещенными пирролилом, имидазолилом, пиразолилом, оксазоилом, тиазолилом, изоксазоилом, 1,2,3-тиазолилом, 1,2,4-тиазолилом, оксадиазолилом, тиадиазолилом, тетразолилом. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой этинил или пропинил, замещенные замещенным или незамещенным гетероциклилом. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой этинил или пропинил, замещенные замещенными или незамещенными пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом или морфолинилом. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой пропинил или бутинил, замещенные гидроксилом или алкокси. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой пропинил или бутинил, замещенные метокси или этокси. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой этинил или пропинил, замещенные хлором. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой этинил или пропинил, замещенные трифторметилом.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил, например, замещенный или незамещенный C_3-6карбоциклил, замещенный или незамещенный C_3-4карбоциклил, замещенный или незамещенный C_4-5 карбоциклил или замещенный или незамещенный C_5-6 карбоциклил. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой замещенный или незамещенный циклопропил или замещенный или незамещенный циклобутил.

Группы R², R^3a, R^3b и R⁴

Как повсеместно определено в настоящем документе, R² представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C_1-6алкил, замещенный или незамещенный циклопропил или -OR^A2, где R^A2 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой галоген, например, фтор, хлор, бром или йод. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой фтор или хлор. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-2алкил, замещенный или незамещенный C_2-3алкил, замещенный или незамещенный C_3-4алкил, замещенный или незамещенный C_4-5алкил или замещенный или незамещенный C_5-6алкил. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃ или циклопропил. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой -OR^A2. В некоторых вариантах осуществления R^A2 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R^A2 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-6алкил, замещенный или незамещенный C_1-2алкил, замещенный или незамещенный C_2-3алкил, замещенный или незамещенный C_3-4алкил, замещенный или незамещенный C_4-5алкил или замещенный или незамещенный C_5-6алкил. В некоторых вариантах осуществления R^A2 представляет собой водород, -CH₃, -CH₂CH₃ или -CH₂CH₂CH₃, то есть, представляет группы R² формулы -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, или -OCH₂CH₂CH₃. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой не водородный заместитель альфа конфигурации. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой не водородный заместитель бета конфигурации.

Как повсеместно определено в настоящем документе, R^3a представляет собой водород или -OR^A3, где R^A3 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил, и R^3b представляет собой водород; или R^3a и R^3b связаны с образованием оксо (=O) группа.

В некоторых вариантах осуществления R^3a и R^3b, оба представляют собой водород.

В некоторых вариантах осуществления R^3a и R^3b связаны с образованием оксо (=O) группы.

В некоторых вариантах осуществления R^3a представляет собой -OR^A3, и R^3b представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления где R^3a представляет собой -OR^A3, R^3a имеет альфа или бета конфигурации. В некоторых вариантах осуществления где R^3a представляет собой -OR^A3, R^3a имеет альфа конфигурацию. В некоторых вариантах осуществления где R^3a представляет собой -OR^A3, R^3a имеет бета конфигурацию. В некоторых вариантах осуществления R^A3 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R^A3 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-6алкил, замещенный или незамещенный C_1-2алкил, замещенный или незамещенный C_2-3алкил, замещенный или незамещенный C_3-4алкил, замещенный или незамещенный C_4-5алкил или замещенный или незамещенный C_5-6алкил. В некоторых вариантах осуществления R^A3 представляет собой водород, -CH₃, -CH₂CH₃, или -CH₂CH₂CH₃, то есть, представляет группу R^3a формулы -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃ или -OCH₂CH₂CH₃.

Как повсеместно определено в настоящем документе, R⁴ представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или галоген. В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой галоген, например, фтор. В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-6алкил, замещенный или незамещенный C_1-2алкил, замещенный или незамещенный C_2-3алкил, замещенный или незамещенный C_3-4алкил, замещенный или незамещенный C_4-5алкил или замещенный или незамещенный C_5-6алкил. В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой С₁ алкил, например, -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой водород, -CH₃ или -F. В некоторых вариантах осуществления когда представляет собой одинарную связь, R⁴ представляет собой не водородный заместитель имеет альфа конфигурацию. В некоторых вариантах осуществления где представляет собой одинарную связь, R⁴ представляет собой не водородный заместитель имеет бета конфигурацию.

Группа X, R^5a, R^5b, R^6a и R^6b

Как повсеместно определено в настоящем документе, X представляет собой -С(R^X)₂- или -О-, где R^X представляет собой водород или фтор, или одна группа R^X и R^5b связаны с образованием двойной связи; каждый из R^5a и R^5b независимо представляет собой водород или фтор; R^6a представляет собой не водородную группу, выбранную из группы, состоящей из замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного алкенила, замещенного и незамещенного алкинила, замещенного и незамещенного карбоциклила, замещенного и незамещенного гетероциклила, замещенного и незамещенного арила и замещенной и незамещенной гетероарильной группы, где не водородная группа необязательно замещена фтором; и R^6b представляет собой водород или замещенную или незамещенную алкильную группу, необязательно замещенную фтором; при условии, что: (1) по меньшей мере, один из R^X, R^5a и R^5b представляет собой фтор; или (2) по меньшей мере, один из R^6a и R^6b представляет собой не водородную группу, замещенную фтором; или (3) R^6a представляет собой не водородную группу, содержащую от двух до десяти атомов углерода.

В некоторых вариантах осуществления X представляет собой -O-. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой -CH₂-. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой -CF₂-.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере, один из R^5a и R^5b представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере, один из R^5a и R^5b представляет собой фтор. В некоторых вариантах осуществления R^5a и R^5b, оба представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления R^5a и R^5b, оба представляют собой фтор. В некоторых вариантах осуществления R^X и R^5b связаны с образованием двойной связи, например, цис или транс двойную связь.

В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой не водородную группу, как определено в настоящем документе, которая не замещена фтором. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный алкил (например, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂), замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил или замещенный или незамещенный карбоциклил (например, изопропанол). В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой не водородную группу, как определено в настоящем документе, которая замещена фтором.

В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой не водородную группу, как определено в настоящем документе, и R^6b представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой не водородную группу, как определено в настоящем документе, и R^6b представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу, необязательно замещенную фтором. В некоторых вариантах осуществления R^6b представляет собой алкильную группу, которая не замещена фтором. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой алкильную группу, которая замещена фтором.

В некоторых вариантах осуществления R^6b представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R^6b представляет собой замещенный или незамещенный алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-6алкил, замещенный или незамещенный C_1-2алкил, замещенный или незамещенный C_2-3алкил, замещенный или незамещенный C_3-4алкил, замещенный или незамещенный C_4-5алкил или замещенный или незамещенный C_5-6алкил, необязательно замещенную фтором. В некоторых вариантах осуществления R^6b представляет собой С₁ алкил, необязательно замещенную фтором, например, -CH₃ или -CF₃.

В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный алкил, например, замещенный или незамещенный C_1-6алкил, замещенный или незамещенный C_1-2алкил, замещенный или незамещенный C_2-3алкил, замещенный или незамещенный C_3-4алкил, замещенный или незамещенный C_4-5алкил или замещенный или незамещенный C_5-6алкил. Примеры R^6a C_1-6алкильных групп включают, но ими не ограничиваются, замещенный или незамещенный метил (C₁), замещенный или незамещенный этил (C₂), замещенный или незамещенный н-пропил (C₃), замещенный или незамещенный изопропил (C₃), замещенный или незамещенный н-бутил (C₄), замещенный или незамещенный трет-бутил (C₄), замещенный или незамещенный втор-бутил (C₄), замещенный или незамещенный изо-бутил (C₄), замещенный или незамещенный н-пентил (C₅), замещенный или незамещенный 3-пентанил (C₅), замещенный или незамещенный амил (C₅), замещенный или незамещенный неопентил (C₅), замещенный или незамещенный 3-метил-2-бутанил (C₅), замещенный или незамещенный третичный амил (C₅), замещенный или незамещенный н-гексил (C₆). В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой алкил, как описано выше, замещенный одним или несколькими атомами фтора, например, 1, 2, 3, 4 или более атомами фтора. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой -CF₃, -CH₂F, -CHF₂, дифторэтил или 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этил. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой алкил, как описано выше, замещенный одной или несколькими -OR^A6 группами, где R^A6 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой -CH₂OR^A6, -CH₂CH₂OR^A6 или -CH₂CH₂CH₂OR^A6, например, -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃ или -CH₂CH₂CH₂OCH₃.

В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный алкенил, например, замещенный или незамещенный C_2-6алкенил, замещенный или незамещенный C_2-3алкенил, замещенный или незамещенный C_3-4алкенил, замещенный или незамещенный C_4-5алкенил, или замещенный или незамещенный C_5-6алкенил, необязательно замещенный фтором. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный винил (C₂) или замещенный или незамещенный аллил (C₃).

В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный алкинил, например, замещенный или незамещенный C_2-6алкинил, замещенный или незамещенный C_2-3алкинил, замещенный или незамещенный C_3-4алкинил, замещенный или незамещенный C_4-5алкинил или замещенный или незамещенный C_5-6алкинил, необязательно замещенный фтором. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный этинил (C₂) или замещенный или незамещенный пропаргил (C₃).

В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил, например, замещенный или незамещенный C_3-6карбоциклил, замещенный или незамещенный C_3-4карбоциклил, замещенный или незамещенный C_4-5 карбоциклил, или замещенный или незамещенный C_5-6 карбоциклил, необязательно замещенный фтором. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный циклопропил.

В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил, например, замещенный или незамещенный C_3-6 гетероциклил, замещенный или незамещенный C_3-4 гетероциклил, замещенный или незамещенный C_4-5 гетероциклил, или замещенный или незамещенный C_5-6 гетероциклил, необязательно замещенный фтором.

В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный арил, например, замещенный или незамещенный фенил, необязательно замещенный фтором.

В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, например, необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный фтором.

В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой не водородную группу, содержащую от двух до десяти атомов углерода, например, от двух до девяти, от двух до восьми, от двух до семи, от двух до шести, от двух до пяти, от двух до четырех или от двух до трех атомов углерода, включительно. Например, в некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный C_2-3 алкил, замещенный или незамещенный C_2-3 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-3 алкинил или замещенный или незамещенный C₃ карбоциклил.

В некоторых вариантах осуществления где, по меньшей мере, один из R^X, R^5a и R^5b представляет собой фтор; или, по меньшей мере, один из R^6a и R^6b представляет собой не водородную группу, замещенную фтором; R^6a представляет собой замещенный или незамещенный C_1-3 алкил, замещенный или незамещенный C_1-3 алкенил, замещенный или незамещенный C_1-3 алкинил или замещенный или незамещенный C₃ карбоциклил.

В некоторых вариантах осуществления R^6a и R^6b являются одной и той же группой. В некоторых вариантах осуществления R^6a и R^6b являются разными группами, и атом углерода, который присоединен к R^6a, имеет (S) или (R) конфигурации. В некоторых вариантах осуществления атом углерода, который присоединен к R^6a, имеет (S) конфигурацию. В некоторых вариантах осуществления атом углерода, который присоединен к R^6a, имеет (R) конфигурацию. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой -CF₃, и R^6b представляет собой водород или C_1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой не водородную группу, замещенную фтором, и R^6b представляет собой -CH₃. В некоторых вариантах осуществления R^6a замещен одной или несколькими группами -OR^A6, где R^A6 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный C_2-4 алкил, замещенный или незамещенный C_2-3 алкенил, замещенный или незамещенный C_2-3 алкинил, или замещенный или незамещенный C₃ карбоциклил, и R^6b представляет собой -CH₃. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой незамещенный C_2-4 алкил, незамещенный C_2-3 алкенил, или незамещенный C_2-3 алкинил, или незамещенный C₃ карбоциклил, и R^6b представляет собой -CH₃. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой не водородную группу, замещенную фтором, и R^6b представляет собой -CH₃.

Различные сочетания определенных вариантов

Различные сочетания определенных вариантов осуществления изобретения предложены в настоящем документе далее.

Например, В некоторых вариантах осуществления когда X представляет собой -CH₂-, и R^5a и R^5b, оба представляют собой водород, предложено соединение формулы (I-a):

или его фармацевтически приемлемая соль. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой не водородную группу, содержащую от двух до десяти атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере, один из R^6a и R^6b представляет собой не водородную группу, замещенную фтором. В некоторых вариантах осуществления атом углерода, который присоединен к R^6a, имеет (S) конфигурацию. В некоторых вариантах осуществления атом углерода, который присоединен к R^6a, имеет (R) конфигурацию. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой метил (C₁), необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, например, -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный этил (C₂), замещенный или незамещенный н-пропил (C₃) или замещенный или незамещенный изопропил (C₃). В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой -CH₂OR^A6, -CH₂CH₂OR^A6 или -CH₂CH₂CH₂OR^A6. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный винил (C₂) или замещенный или незамещенный аллил (C₃). В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный этинил (C₂) или замещенный или незамещенный пропаргил (C₃). В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный циклопропил. В некоторых вариантах осуществления R^6b представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R^6b представляет собой -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах осуществления обозначает одинарную связь, и водород на C₅ является альфа. В некоторых вариантах осуществления обозначает двойную связь. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой -CH₃ или -CH₂CH₃. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой водород, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, циклопропил, фтор или хлор. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой не водородный заместитель альфа конфигурации. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой не водородный заместитель бета конфигурации. В некоторых вариантах осуществления R^3a и R^3b, оба представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления R^3a и R^3b связаны с образованием =O (оксо). В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления когда X представляет собой -CH₂-, и R^5a и R^5b, оба представляют собой фтор, предложено соединение формулы (I-b):

или его фармацевтически приемлемая соль. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой не водородную группу, содержащую от двух до десяти атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере, один из R^6a и R^6b представляет собой не водородную группу, замещенную фтором. В некоторых вариантах осуществления атом углерода, который присоединен к R^6a, имеет (S) конфигурацию. В некоторых вариантах осуществления атом углерода, который присоединен к R^6a, имеет (R) конфигурацию. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой метил (C₁), необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, например, -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный этил (C₂), замещенный или незамещенный н-пропил (C₃) или замещенный или незамещенный изопропил (C₃). В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой -CH₂OR^A6, -CH₂CH₂OR^A6 или -CH₂CH₂CH₂OR^A6. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный винил (C₂) или замещенный или незамещенный аллил (C₃). В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный этинил (C₂) или замещенный или незамещенный пропаргил (C₃). В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный циклопропил. В некоторых вариантах осуществления R^6b представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R^6b представляет собой -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах осуществления обозначает одинарную связь, и водород на C₅ является альфа. В некоторых вариантах осуществления обозначает двойную связь. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой -CH₃ или -CH₂CH₃. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой водород, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, циклопропил, фтор или хлор. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой не водородный заместитель альфа конфигурации. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой не водородный заместитель бета конфигурации. В некоторых вариантах осуществления R^3a и R^3b, оба представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления R^3a и R^3b связаны с образованием =O (оксо). В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления когда где X представляет собой -C(R^X)₂-, и одна группа R^X и R^5b связаны с образованием транс двойной связи, предложено соединение формулы (I-C):

или его фармацевтически приемлемая соль. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой не водородную группу, содержащую от двух до десяти атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере, один из R^6a и R^6b представляет собой не водородную группу, замещенную фтором. В некоторых вариантах осуществления атом углерода, который присоединен к R^6a, имеет (S) конфигурацию. В некоторых вариантах осуществления атом углерода, который присоединен к R^6a, имеет (R) конфигурацию. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой метил (C₁), необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, например, -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный этил (C₂), замещенный или незамещенный н-пропил (C₃) или замещенный или незамещенный изопропил (C₃). В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой -CH₂OR^A6, -CH₂CH₂OR^A6, или -CH₂CH₂CH₂OR^A6. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный винил (C₂) или замещенный или незамещенный аллил (C₃). В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный этинил (C₂) или замещенный или незамещенный пропаргил (C₃). В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный циклопропил. В некоторых вариантах осуществления R^6b представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R^6b представляет собой -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах осуществления обозначает одинарную связь, и водород на C₅ является альфа. В некоторых вариантах осуществления обозначает двойную связь. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой -CH₃ или -CH₂CH₃. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой водород, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, циклопропил, фтор или хлор. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой не водородный заместитель альфа конфигурации. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой не водородный заместитель бета конфигурации. В некоторых вариантах осуществления R^3a и R^3b, оба представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления R^3a и R^3b связаны с образованием =O (оксо). В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) выбрано из соединения формулы (II):

или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой не водородную группу, содержащую от двух до десяти атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере, один из R^6a и R^6b представляет собой не водородную группу, замещенную фтором. В некоторых вариантах осуществления атом углерода, который присоединен к R^6a, имеет (S) конфигурацию. В некоторых вариантах осуществления атом углерода, который присоединен к R^6a, имеет (R) конфигурацию. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой метил (C₁), необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, например, -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный этил (C₂), замещенный или незамещенный н-пропил (C₃) или замещенный или незамещенный изопропил (C₃). В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой -CH₂OR^A6, -CH₂CH₂OR^A6 или -CH₂CH₂CH₂OR^A6. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный винил (C₂) или замещенный или незамещенный аллил (C₃). В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный этинил (C₂) или замещенный или незамещенный пропаргил (C₃). В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный циклопропил. В некоторых вариантах осуществления R^6b представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R^6b представляет собой -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах осуществления обозначает одинарную связь, и водород на C₅ является альфа. В некоторых вариантах осуществления обозначает двойную связь. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой -CH₃ или -CH₂CH₃.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) выбран из соединения формулы (II-A):

или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой не водородную группу, содержащую от двух до десяти атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере, один из R^6a и R^6b представляет собой не водородную группу, замещенную фтором. В некоторых вариантах осуществления атом углерода, который присоединен к R^6a, имеет (S) конфигурацию. В некоторых вариантах осуществления атом углерода, который присоединен к R^6a, имеет (R) конфигурацию. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой метил (C₁), необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, например, -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный этил (C₂), замещенный или незамещенный н-пропил (C₃) или замещенный или незамещенный изопропил (C₃). В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой -CH₂OR^A6, -CH₂CH₂OR^A6 или -CH₂CH₂CH₂OR^A6. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный винил (C₂) или замещенный или незамещенный аллил (C₃). В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный этинил (C₂) или замещенный или незамещенный пропаргил (C₃). В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный циклопропил. В некоторых вариантах осуществления R^6b представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R^6b представляет собой -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой -CH₃ или -CH₂CH₃.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) выбран из соединения формулы (II-B):

или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой не водородную группу, содержащую от двух до десяти атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере, один из R^6a и R^6b представляет собой не водородную группу, замещенную фтором. В некоторых вариантах осуществления атом углерода, который присоединен к R^6a, имеет (S) конфигурацию. В некоторых вариантах осуществления атом углерода, который присоединен к R^6a, имеет (R) конфигурацию. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой метил (C₁), необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, например, -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный этил (C₂), замещенный или незамещенный н-пропил (C₃), или замещенный или незамещенный изопропил (C₃). В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой -CH₂OR^A6, -CH₂CH₂OR^A6 или -CH₂CH₂CH₂OR^A6. В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный винил (C₂) или замещенный или незамещенный аллил (C₃). В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный этинил (C₂) или замещенный или незамещенный пропаргил (C₃). В некоторых вариантах осуществления R^6a представляет собой замещенный или незамещенный циклопропил. В некоторых вариантах осуществления R^6b представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R^6b представляет собой -CH₃ или -CF₃. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой -CH₃ или -CH₂CH₃.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, включающей:

и их фармацевтически приемлемых солей.

Фармацевтические композиции

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество соединения формулы (I).

При использовании в качестве фармацевтических средств, соединения, описанные в настоящем документе, обычно вводят в форме фармацевтической композиции. Такие композиции могут быть получены способом, хорошо известным в области фармацевтики, и включают, по меньшей мере, одно активное соединение.

В одном варианте осуществления, в отношении фармацевтической композиции, носитель представляет собой носитель, подходящий для парентерального, перорального или местного введения.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) или его фармацевтической композиции для применения в качестве фармацевтического или лекарственного средства.

Обычно, соединения, описанные в настоящем документе, вводят в терапевтически эффективном количестве. Количество фактически вводимого соединения обычно будет определяться лечащим врачом с учетом соответствующих факторов, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный способ введения, фактически вводимое соединение, возраст, вес и реакцию конкретного пациента, тяжесть симптомов пациента и тому подобное.

Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут быть введены различными способами, включая пероральный, ректальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный. В зависимости от предполагаемого способа введения, соединения, описанные в настоящем документе, предпочтительно получают в форме инъецируемых или пероральных композиций, или в форме мазей, лосьонов или в форме пластырей, все для трансдермального введения.

Композиции для перорального введения могут принимать форму объемных жидких растворов или суспензий, или порошков. Однако чаще, для облегчения точного дозирования, композиции представлены в стандартных дозированных формах. Термин "стандартные лекарственные формы" относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве однократных доз для людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит определенное количество активного вещества, рассчитанное на получение желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим вспомогательным веществом. Типичные стандартные лекарственные формы включают предварительно заполненные ампулы или шприцы с дозированным количеством жидких композиций или, в случае твердых композиций, пилюли, таблетки, капсулы или тому подобное. В таких композициях соединение обычно является второстепенным компонентом (от приблизительно 0,1 до приблизительно 50% по массе или, предпочтительно, от приблизительно 1 до приблизительно 40% по массе), а остальное представляет собой различные наполнители или носители и технологические добавки, используемые для получения желаемой лекарственной формы.

Жидкие формы, подходящие для перорального введения, могут включать подходящий водный или неводный наполнитель с буферами, суспендирующими и диспергирующими веществами, красителями, ароматизаторами и тому подобное. Твердые формы могут включать, например, любой из следующих ингредиентов или соединений с аналогичными свойствами: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакант или желатин; вспомогательное вещество, такое как крахмал или лактоза, разрыхлитель, такой как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; смазочное вещество, такое как стеарат магния; вещество, обеспечивающее "скольжение", такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или вкусовое вещество, такое как мята перечная, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор.

Инъецируемые композиции обычно основаны на стерильном инъецируемом физиологическом растворе или фосфатно-солевом буфере или других инъецируемые носителях, известных в данной области. Аналогично вышеуказанному, активное соединение в таких композициях, как правило, является второстепенным компонентом, количество которого обычно составляет от приблизительно 0,05 до 10% по массе, а остальная часть композиции представляет собой инъецируемый носитель и тому подобное.

Трансдермальные композиции обычно получают в форме, например, мази или крема для местного применения, содержащих активный ингредиент(ы) обычно в количестве в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 20% по массе, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 20% по массе, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 10% по массе, и более предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 15% по массе. При придании формы мази, активные ингредиенты, обычно, будут объединены с парафиновой или смешиваемой с водой мазевой основой. Альтернативно, активным ингредиентам может быть придана форма крема с, например, кремовой основой типа масло-в-воде. Такие трансдермальные композиции хорошо известны в данной области и включают, обычно, дополнительные ингредиенты для повышения стабильности проникновения через кожу активных ингредиентов или композиции. Все такие известные трансдермальные композиции и ингредиенты включены в объем настоящего изобретения.

Соединения, описанные в настоящем документе, также могут быть введены с помощью устройства для трансдермального введения препаратов. Соответственно, трансдермальное введение может быть выполнено с использованием пластыря резервуарного типа или содержащего пористую мембрану, или с различными твердыми матрицами.

Вышеописанные компоненты для перорально вводимых, инъецируемых или местно вводимых композиций являются исключительно репрезентативными. Другие вещества, а также методы обработки и тому подобное изложены в части 8 Remington’s PharmaCeutiCal SCienCes, 17-ое издание, 1985, MaCk Publishing Company, Easton, Pennsylvania, которая включена здесь в качестве ссылки.

Вышеописанные компоненты для перорально вводимых, инъецируемых или местно вводимых композиций являются исключительно репрезентативными. Другие вещества, а также методы обработки и тому подобное изложены в части 8 of Remington’s The SCienCe and PraCtiCe of PharmaCy, 21-ое издание, 2005, Publisher: LippinCott Williams & Wilkins, которая включена здесь в качестве ссылки.

Также соединения по настоящему изобретению можно вводить в формах с замедленным высвобождением или систем доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением. Описание типичных веществ с замедленным высвобождением можно найти в Remington’s PharmaCeutiCal SCienCes.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым композициям соединения формулы (I). В одном варианте осуществления композиция содержит воду. В другом варианте осуществления композиция содержит производное циклодекстрина. Наиболее типичными циклодекстринами являются альфа-, бета- и гамма- циклодекстрины, состоящие из 6, 7 и 8 остатков глюкозы, связанных между собой α-1,4-связями, соответственно, необязательно содержащие один или несколько заместителей на связанных фрагментах сахара, которые включают, но этим не ограничиваясь, метилированное, гидроксиалкилированное, ацилированное и сульфоалкилэфирное замещение. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин представляет собой сульфоалкиловый эфир β-циклодекстрина, например, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, также известный как CAPTISOL®. Смотри, например, патент США 5376645. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит гексапропил-β-циклодекстрин. В более конкретном варианте осуществления, композиция включает гексапропил-β-циклодекстрин (10-50% в воде).

Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемой соли добавления кислоты соединения формулы (I). Кислота, которая может быть использована для получения фармацевтически приемлемой соли, представляет собой кислоту, которая образует нетоксичную соль добавления кислоты, то есть, соль, содержащую фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидроиодид, гидробромид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, ацетат, лактат, цитрат, тартрат, сукцинат, малеат, фумарат, бензоат, пара-толуолсульфонат и тому подобное.

Следующие примеры композиций иллюстрируют типичные фармацевтические композиции, которые могут быть получены в соответствии с настоящим изобретением. Настоящее изобретение, однако, не ограничивается следующими фармацевтическими композициями.

Типичный препарат 1 - Таблетки: Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может быть смешано в виде сухого порошка с сухим желатиновым связующим с массовым соотношением приблизительно 1:2. В качестве смазывающего вещества добавляют небольшое количество стеарата магния. Смесь формуют в 240-270 мг таблетки (80-90 мг активного соединения на таблетку) в таблеточном прессе.

Типичный препарат 2 - Капсулы: Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может быть смешано в виде сухого порошка с крахмальным разбавителем с массовым соотношением приблизительно 1:1. Смесь заполняют в 250 мг капсулы (125 мг активного соединения на капсулу).

Типичный препарат 3 - Жидкость: Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, (125 мг) может быть добавлено к сахарозе (1,75 г) и ксантановой камеди (4 мг), и полученная смесь может быть смешана, пропущена через сито 10 меш стандарта США, и затем смешана с заранее приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и натрий карбоксиметилцеллюлозы (11:89, 50 мг) в воде. Бензоат натрия (10 мг), ароматизатор и краситель разбавляют водой и добавляют при перемешивании. Затем может быть добавлено достаточное количество воды с получением суммарного объема, составляющего 5 мл.

Типичный препарат 4 - Таблетки: Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может быть смешано в виде сухого порошка с сухим желатиновым связующим при массовом соотношении приблизительно 1:2. Добавляют небольшое количество стеарата магния в качестве смазывающего вещества. Смесь формуют в 450-900 мг таблетки (150-300 мг активного соединения) в таблеточном прессе.

Типичный препарат 5 - инъекция: Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может быть растворено или суспендировано в среде буферного стерильного солевого раствора для инъекций до концентрации, составляющей приблизительно 5 мг/мл.

Типичный препарат 6 - Таблетки: Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может быть смешано в виде сухого порошка с сухим желатиновым связующим с массовым соотношением приблизительно 1:2. Добавляют небольшое количество стеарата магния в качестве смазывающего вещества. Смесь формуют в 90-150 мг таблетки (30-50 мг активного соединения на таблетку) в таблеточном прессе.

Типичный препарат 7 - Таблетки: Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может быть смешано в виде сухого порошка с сухим желатиновым связующим с массовым соотношением приблизительно 1:2. Добавляют небольшое количество стеарата магния в качестве смазывающего вещества. Смесь формуют в 30-90 мг таблетки (10-30 мг активного соединения на таблетку) в таблеточном прессе.

Типичный препарат 8 - Таблетки: Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может быть смешано в виде сухого порошка с сухим желатиновым связующим с массовым соотношением приблизительно 1:2. Добавляют небольшое количество стеарата магния в качестве смазывающего вещества. Смесь формуют в 0,3-30 мг таблетки (0,1-10 мг активного соединения на таблетку) в таблеточном прессе.

Типичный препарат 9 - Таблетки: Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может быть смешано в виде сухого порошка с сухим желатиновым связующим с массовым соотношением приблизительно 1:2. Добавляют небольшое количество стеарата магния в качестве смазывающего вещества. Смесь формуют в 150-240 мг таблетки (50-80 мг активного соединения на таблетку) в таблеточном прессе.

Типичный препарат 10 - Таблетки: Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может быть смешано в виде сухого порошка с сухим желатиновым связующим с массовым соотношением приблизительно 1:2. Добавляют небольшое количество стеарата магния в качестве смазывающего вещества. Смесь формуют в 270-450 мг таблетки (90-150 мг активного соединения на таблетку) в таблеточном прессе.

Уровни доз для инъекций находится в диапазоне от примерно 0,1 мг/кг/час, по меньшей мере, 10 мг/кг/час, и все вводят в течение от около 1 до около 120 часов и, в частности, от 24 до 96 часов. Для достижения эффективных устойчивых уровней также может осуществляться введение предварительно заполненного болюса в дозе от около 0,1 мг/кг до около 10 мг/кг или больше. Предполагается, что максимальная суммарная доза не превышает примерно 2 г/день для пациента с массой тела от 40 до 80 кг.

Для профилактики и/или лечения длительных хронических состояний длительность режима введения лекарственных средств, обычно, увеличивается до нескольких месяцев или лет, вследствие чего пероральное дозирование является предпочтительным сточки зрения для переносимости и удобства для пациента. При пероральном введении, типичные схемы введения соответствуют от одной до пяти и, в частности, от двух до четырех, обычно, три пероральные дозы в день. Используя эти параметры дозирования, каждая доза содержит от примерно 0,01 до примерно 20 мг/кг соединения, описанного в настоящем документе, с предпочтительными дозами, каждая из которых содержит от около 0,1 до около 10 мг/кг и, в частности, от около 1 до около 5 мг/кг.

Трансдермальные дозы, обычно, выбирают таким образом, чтобы обеспечить аналогичные или более низкие уровни в крови, чем уровни, которые достигаются при использовании доз инъекций.

В случае применения для предотвращения возникновения ЦНС-связанного состояния соединения, описанные в настоящем документе, будут вводиться субъекту, имеющему риск развития этого заболевания, обычно по указанию и под наблюдением врача в описанных выше дозах. Субъекты с риском развития конкретного состояния, обычно, относятся к субъектам, которые имеют семейную историю состояния, или субъектам, которые, путем генетического тестирования или исследования, были идентифицированы как восприимчивые к развитию состояния.

Способы лечения и применения

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, как определено в настоящем документе обычно предназначены для модуляции функции НМДА и, следовательно, действия в качестве нейроактивных стероидов для лечения и профилактики связанных с тревожными расстройствами состояний у субъекта. Модуляция, как используется в настоящем документе, относится к ингибированию или потенцированию функции НМДА-рецептора. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может действовать в качестве негативного аллостерического модулятора (NAM) НМДА и ингибировать функцию НМДА-рецептора. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может действовать в качестве позитивных аллостерических модуляторов (PAM) НМДА и потенцировать функцию НМДА-рецептора.

Типичные заболевания ЦНС, связанные с НМДА-модуляцией, включают, но ими не ограничиваются, расстройства адаптации, тревожные расстройства (включая обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, социальную фобию, генерализованное тревожное расстройство), когнитивные расстройства (включая болезнь Альцгеймера и другие формы деменции), диссоциативные расстройства, расстройства пищевого поведения, расстройства настроения (включая депрессию, биполярное расстройство и дистимическое расстройство), шизофрению или другие психотические расстройства (включая шизоаффективное расстройство), расстройства сна (включая бессонницу), расстройства, связанные с употреблением алкоголя или наркотических средств, расстройства личности (включая обсессивно-компульсивное расстройство личности), расстройства аутистического спектра (в том числе связанные с мутациями, включая связанные с мутациями в группе белков Shank), расстройства, связанные с неврологическим развитием (включая синдром Ретта), боль (включая острую и хроническую боль), эпилепсии (включая эпилептический статус и моногенные формы эпилепсии, например, болезнь Драве, комплекс туберозного склероза (TSC)), инсульт, черепно-мозговую травму, двигательные расстройства (включая болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона) и тиннитус. В некоторых вариантах осуществления Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может быть использовано для индуцирования седативного эффекта или анестезии. В некоторых вариантах осуществления Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, применяется в лечении или профилактике расстройств адаптации, тревожных расстройств, когнитивных расстройств, диссоциативных расстройств, расстройств пищевого поведения, расстройств настроения, шизофрении или других психотических расстройств, расстройств сна, расстройств, связанных с употреблением алкоголя или наркотических средств, расстройств личности, расстройств аутистического спектра, расстройств, связанных с неврологическим развитием, боли, эпилепсии, инсульта, черепно-мозговой травмы, двигательных расстройств и тиннитуса.

В другом аспекте, изобретение относится к способу лечения или профилактики возбудимости головного мозга у субъекта, страдающего или восприимчивого к заболеванию, связанному с возбудимостью головного мозга, включающему введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к сочетанию соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и другого фармакологически активного вещества. Соединения, описанные в настоящем документе, можно вводить в качестве отдельного активного вещества, или они могут быть введены в сочетании с другими веществами. Введение в сочетании может быть выполнено любым способом, очевидным для специалиста в данной области техники, включая, например, раздельное, последовательное и совместное и поочередное введение.

Примеры

Для более полного понимания настоящего изобретения, представлены следующие примеры. Примеры синтеза и биологические примеры, описанные в настоящей заявке, предложены для иллюстрации соединений, фармацевтических композиций и способов, представленных в настоящем описании, и не должны каким-либо образом быть истолкованы как ограничивающие его объем.

Вещества и методы

Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть получены из легко доступных исходных веществ с использованием следующих общих методов и процедур. Следует понимать, что в случае, когда приведены типичные или предпочтительные условия процесса (то есть, температура реакции, время, мольные соотношения реагентов, растворители, давления и т.д.), также могут быть использованы другие условия процесса, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут изменяться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителей, однако такие условия могут быть определены специалистом в данной области путем стандартного подбора оптимальных параметров.

Кроме того, как будет очевидно специалистам в данной области, обычно используемые защитные группы могут быть необходимы для защиты определенных функциональных групп от нежелательных взаимодействий. Выбор подходящей защитной группы для конкретной функциональной группы, а также подходящие условия для введения и удаления защитных групп, хорошо известны в данной области техники. Например, многочисленные защитные группы и их введение и удаление, описаны T. W. Greene и P. G. M. Wuts, в ProteCting Groups in OrganiC Synthesis, Второе издание, Wiley, New York, 1991, и ссылки в них.

Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть выделены и очищены известными стандартными способами. Такие способы включают (но ими не ограничиваются) перекристаллизацию, колоночную хроматографию, ВЭЖХ или сверхкритическую жидкостную хроматографию (SFC). Для описания получения типичных замещенных биариламидов, перечисленных в настоящем документе, представлены следующие подробные схемы. Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть получены из известных или коммерчески доступных исходных веществ и реагентов специалистом в области органического синтеза. Типичные хиральные колонки, доступные для использования в разделении/очистке энантиомеров/диастереомеров, описанных в настоящем документе, включают, но ими не ограничиваются, ChiralPak® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ и CHIRALCEL® OK.

Общий способ выполнения сверхкритической жидкостной хроматографии (SFC): очистку методом SFC выполняли с использованием препаративного SFC хроматографа Тар 200, снабженного колонкой Chiralpak AD-10 мкM, 200x50 мм ID (внутренний диаметр). Соединения разделяли, элюируя смесями диоксида углерода и метанола или этанола (например, 20-35% метанола или этанола и 0,1% гидроксида аммония) при скорости потока 55-200 мл/мин, и контролировали при 220 нм длины волны.

Отдельные чистые изомеры получали после хроматографического разделения методом SFC, с получением двух изомеров с соотношением диастереомеров ≥95:5, что определено методом SFC.

Конфигурацию стероидного С-24 стереоцентра изомеров 1-13 и 1-14 и 2-20 и 2-21 определяли методом Мошера (Dale, J. A., Dull, D. L., and Mosher, H. S. (1969) J. Org. Chem. 34, 2543). Определяли конфигурацию С-24 последующих производных, которые используют такие промежуточные соединения, например, 1-15 и 1-17, соответственно.

Для всех других отдельных диастереомеров, для которых стереоцентр С-24 не определяли методом Мошера, первый элюируемый диастереомер, полученный методом SFC, приблизительно определяли как присоединенный на C-24 в конфигурации (R), в то время как второй элюируемый диастереомер, полученный методом SFC, приблизительно определяли как присоединенный на C-24 в конфигурации (S). Определения не были однозначно подтверждены методом Мошера или другими методами.

Пример 1.

(a)

(b)

Получение соединения 1-2. К раствору кетона 1-1 (50,0 г, 0,17 моль) и этиленгликоля (62 мл) в толуоле (600 мл) добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (1,4 г, 7,28 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи с насадкой Дина-Старка. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (500 мл), и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (300 мл ×2) и насыщенным солевым раствором (300 мл ×2). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта 1-2 (64,0 г, 100%), который использовали напрямую на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 5,35 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,97-3,82 (м, 4H), 3,59-3,47 (м, 1H), 2,34-2,21 (м, 2H), 2,06-1,94 (м, 2H), 1,90-1,74 (м, 3H), 1,73-1,64 (м, 1H), 1,63-1,33 (м, 10H), 1,32-1,19 (м, 1H), 1,14-1,03 (м, 1H), 1,01 (с, 3H), 0,99-0,93 (м, 1H), 0,86 (с, 3H).

Получение соединения 1-3. К раствору соединения 1-2 (32 г, 96 ммоль) в сухом CH₂Cl₂ (1200 мл) по частям добавляли реагент Десса-Мартина (81 г, 192 ммоль) при температуре 0°C. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 час. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 3:1) показывали, что исходный продукт полностью расходовался. Смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃/Na₂S₂O₃=1:3 (1 л). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (500 мл) и сушили над Na₂SO₄, и растворитель упаривали с получением сырого продукта 1-3 (33,0 г, 100%), который использовали напрямую на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 5,34 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,77-4,00 (м, 4H), 3,19-3,39 (м, 1H), 2,83 (дд, J=16,44, 2,13 Гц, 1H), 2,38-2,59 (м, 1H), 2,21-2,37 (м, 1H), 1,95-2,09 (м, 3H), 1,54-1,73 (м, 4H), 1,74-1,90 (м, 2H), 1,37-1,51 (м, 3H), 1,21-1,34 (м, 2H), 1,19 (с, 3H), 0,98-1,12 (м, 1H), 0,83-0,93 (м, 3H).

Получение MAD. К раствору 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенод (40 г, 180 ммоль) в толуоле (200 мл) добавляли раствор AlMe3 (45 мл, 90 ммоль, 2 M в гексане) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и использовали в виде раствора MAD в толуоле на следующей стадии без какой-либо очистки.

Получение соединения 1-4. К раствору MAD (90 ммоль, свеже приготовленный) в толуоле (200 мл) добавляли по каплям раствор соединений 1-3 (10 г, 30 ммоль) в толуоле (80 мл) при температуре -78°C в течение периода времени в 1 час в атмосфере азота. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, раствор CH₃MgBr (30 мл, 90 ммоль, 1,0 M в толуоле) добавляли по каплям при температуре -78°C. Реакционную смесь нагревали до температуры -40°C и перемешивали при этой температуре в течение 3 час. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 3:1) показывали, что исходный продукт полностью расходовался. Смесь выливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl раствор (200 мл) и экстрагировали EtOAC (150 мл ×2). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, и растворитель упаривали с получением сырого продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 15:1), что давало соединение 1-4 (4 г, 38%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 5,30 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,75-4,04 (м, 4H), 2,42 (д, J=13,6 Гц, 1H), 1,88-2,12 (м, 3H), 1,73-1,86 (м, 2H), 1,64-1,72 (м, 2H), 1,52-1,63 (м, 4H), 1,35-1,51 (м, 4H), 1,19-1,32 (м, 1H), 1,12-1,18 (м, 1H), 1,10 (с, 3H), 0,99-1,03 (м, 3H), 0,92-0,98 (м, 1H), 0,86 (с, 3H).

Получение соединения 1-5. К раствору соединения 1-4 (6,0 г, 17,3 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли водный раствор HCl (35 мл, 1 M) и ацетон (35 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 3:1) показывали, что реакция завершалась. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAC (200 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (200 мл), сушили над Na₂SO₄ и упаривали при пониженной температуре, что давало 1-5 (5,2 г, 99,2%). ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 5,27 (д, J=6,8 Гц, 1H), 2,45-2,35 (м, 2H), 2,09-1,84 (м, 4H), 1,82-1,57 (м, 6H), 1,50-1,35 (м, 4H), 1,26-1,08 (м, 4H), 1,05 (с, 3H), 0,95 (с, 3H), 0,86 (с, 3H).

Получение соединения 1-6. К раствору PH₃PEtBr (12,25 г, 33,00 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) добавляли по каплям раствор t-BuOK (3,70 г, 33,00 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) в атмосфере N₂ при температуре 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 час. Затем раствор 1-5 (1,00 г, 3,31 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по каплям, и полученную смесь перемешивали при температуре 70°C в течение 4 час. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 3:1) показывали, что исходный продукт полностью расходовался. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали EtOAC (30 мл ×2). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 12:1), что давало 1-6 (900 мг, 90,9%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 5,32 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,15-5,12 (м, 1H), 2,44-2,30 (м, 3H), 2,29-2,21 (м, 1H), 2,05-1,97 (м, 2H), 1,81-1,45 (м, 14H), 1,30-1,15 (м, 3H), 1,12 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 0,95-1,01 (м, 1H), 0,90 (с, 3H).

Получение соединения 1-7. К раствору соединения 1-6 (1,00 г, 3,20 ммоль) и метил пропиолат (0,67 г, 8,00 ммоль) в сухом CH₂Cl₂ (15 мл) добавляли по каплям раствор Et₂AlCl (12,8 мл, 12,8 ммоль, 1 M в толуоле) при перемешивании при температуре 0°C. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 час. ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 5:1) показывала, что исходный продукт полностью расходовался. Смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃ (30 мл) и экстрагировали CH₂Cl₂ (30 мл ×2). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 10:1), что давало 1-7 (1,00 г, 78,7%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 6,97-6,91 (м, 1H) 5,82 (д, J=16 Гц, 1H), 5,42-5,41 (м, 1H), 5,32 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,04-3,00 (м, 1H), 2,43 (д, J=12,8 Гц, 1H), 2,11-1,97 (м, 3H), 1,88-1,50 (м, 12H), 1,40-1,20 (м, 3H), 1,21-1,26 (м, 1H), 1,18 (д, J=6,78 Гц, 3H), 1,12 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,82 (с, 3H).

Получение соединения 1-8. К раствору соединения 1-7 (1,75 г, 4,4 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл), добавляли по каплям при температуре -78°C в атмосфере азота DIBAL-H (1M в ТГФ, 22 мл, 22,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры 30°C и затем перемешивали в течение 2 час при температуре 30°C. Реакцию гасили путем добавления H₂O (2 мл), разбавляли EtOAC (200 мл) и сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали через слой из целита, и слой на фильтре промывали EtOAC (50 мл ×3). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме, что давало сырой продукт 1-8 (1,6 г, 98%), который использовали напрямую на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение соединения 1-9. Смесь 1-8 (1,6 г, 4,3 ммоль) и MnO2 (7,5 г, 86,0 ммоль) в CH₂Cl₂ (50 мл) перемешивали при температуре 30°C в течение 20 час. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита, и слой на фильтре промывали CH₂Cl₂ (50 мл ×3). Объединенные фильтраты концентрировали досуха, что давало сырой продукт 1-9 (1,3 г, 82%), который напрямую использовали на следующей стадии без очистки, ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 9,54 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,84-6,78 (дд, J₁=15,6 Гц, J₂=7,6 Гц, 1H), 5,54-5,49 (дд, J₁=15,6 Гц, J₂=7,6 Гц, 1H), 5,45-5,44 (м, 1H), 5,32 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,19-3,12 (м, 1H), 2,42 (д, J=12,8 Гц, 1H), 2,14-2,08 (м, 1H), 2,00-1,52 (м, 13H), 1,42-1,35 (м, 3H), 1,24 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,12 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,80 (с, 3H).

Получение соединения 1-10. В суспензию 1-9 (600 мг, 1,63 ммоль) и CsF (120 мг, 0,82 ммоль) в толуоле/ТГФ (18 мл, 8/1) добавляли TMSCF₃ (2,4 мл, 16,3 ммоль), и смесь перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре в атмосфере азота. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 3/1) показывали, что исходный продукт полностью расходовался. Добавляли раствор TBAF (6,8 мл, 1M в ТГФ), и смесь перемешивали в течение 4 час при комнатной температуре. Смесь разбавляли MTBE (200 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (30 мл ×3) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 12/1) с получением 1-10 (300 мг, 42%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 5,97-5,91 (дд, J₁=15,6 Гц, J₂=7,6 Гц, 1H), 5,54-5,49 (дд, J₁=15,6 Гц, J₂=6,8 Гц, 1H), 5,42-5,38 (м, 1H), 5,30 (д, J=5,2 Гц, 1H), 4,44-4,36 (м, 1H), 2,97-2,94 (м, 1H), 2,42 (д, J=12,0 Гц, 1H), 2,01-1,98 (м, 2H), 1,88-1,64 (м, 6H), 1,40-1,32 (м, 3H), 1,26-1,21 (м, 2H), 1,17 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,12 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,00-0,95 (м, 2H), 0,79 (с, 3H).

Получение соединения 1-11. Смесь 1-10 (40 мг, 0,09 ммоль) и 5% Pd/C (10 мг) в EA (10 мл) гидрировали в течение 2 час при температуре 30°C в атмосфере водорода под давлением 1 атм. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита, и слой на фильтре промывали EA (10 мл ×3). Объединенные фильтраты концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: PE/EA = 8/1) с получением 1-11 (20 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 5,31 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,87-3,86 (м, 1H), 2,42 (д, J=12,8 Гц, 1H), 2,15-2,12 (м, 1H), 2,05-1,96 (м, 3H), 1,86-1,41 (м, 16H), 1,38-1,11 (м, 5H), 1,11 (с, 3H), 1,08-1,04 (м, 1H), 1,01 (с, 3H), 0,95 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,69 (с, 3H).

Получение соединений 1-13 и 1-14. 1-13 (120 мг, 40%) и 1-14 (120 мг, 40%) получали посредством очистки SFC (сверхкритическая флюидная хроматография) исходя из 1-10 (300 мг, 0,814 ммоль). Конфигурацию 1-13 и 1-14 подтверждали методом Мошера.

Получение соединения 1-15. Смесь 1-13 (120 мг, 0,27 ммоль) и 5% Pd/C (20 мг) в EtOAC (10 мл) гидрировали в течение 20 час при комнатной температуре в атмосфере H₂ (1 атм). Реакционную смесь фильтровали через слой из целита, и слой на фильтре промывали EtOAC (10 мл ×3). Объединенные фильтраты концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 8/1) с получением 1-15 (70 мг, 59%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 5,30 (д, J=5,2 Гц, 1H), 4,00-3,90 (м, 1H), 2,42 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,02-1,29 (м, 18H), 1,28-1,08 (м, 6H), 1,03 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 0,97 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,73 (с, 3H).

Получение соединения 1-17. Смесь 1-14 (120 мг, 0,27 ммоль) и 5% Pd/C (20 мг) в EtOAC (10 мл) гидрировали в течение 20 час при комнатной температуре в атмосфере H₂ (1 атм). Реакционную смесь фильтровали через слой из целита, и слой на фильтре промывали EtOAC (10 мл ×3). Объединенные фильтраты концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 8/1) с получением 1-17 (71 мг, 59%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 5,27 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,00-3,90 (м, 1H), 2,42 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,03-1,28 (м, 19H), 1,25-1,03 (м, 5H), 1,03 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 0,97 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,73 (с, 3H).

Пример 2.

(a)

(b)

Получение 2-2. К раствору MAD (28,87 ммоль, свеже приготовленный) в толуоле (20 мл) добавляли по каплям раствор 2-1 (4 г, 9,62 ммоль) в толуоле (20 мл) при температуре -78°C в течение периода времени в 1 час в атмосфере азота. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, раствор EtMgBr (29 мл, 28,87 ммоль, 1,0 M в толуоле) добавляли по каплям при температуре -78°C. Реакционную смесь нагревали до температуры -40°C и перемешивали при этой температуре в течение 3 часов. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 3:1) показывали, что исходный продукт полностью расходовался. Смесь выливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl (200 мл) и экстрагировали EtOAC (150 мл ×2). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, и растворитель упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 15:1), что давало продукт 2-2 (2,0 г, 47,6%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 5,28 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,17 (с, 3H), 2,45-2,34 (м, 3H), 2,04-1,95 (м, 3H), 1,94-1,61 (м, 4H), 1,62-1,60 (м, 2H), 1,53-1,26 (м, 10H), 1,19-1,01 (м, 4H), 1,10 (с, 3H), 0,98-0,90 (м, 4H), 0,85 (т, J=6,8 Гц, 3H), 0,68 (с, 3H).

Получение 2-3. В суспензию LiAlH₄ (852,6 мг, 22,43 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли 2-2 (2,0 г, 4,48 ммоль) при температуре -78°C, затем раствор перемешивали при температуре -78°C в течение 2 часов. Смесь выливали в насыщенный водный раствор NaOH раствор (2 мл) и экстрагировали EtOAC (50 мл ×2). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, и растворитель упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 20:1), что давало продукт 2-3 (600 мг, 35%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 9,78 (с, 1H), 5,28 (д, J=5,2 Гц, 1H), 2,51-2,22 (м, 3H), 2,03-1,91 (м, 3H), 1,89-1,73 (м, 3H), 1,67-1,61 (м, 2H), 1,65-1,629 (м, 1H), 1,50-1,21 (м, 10H), 1,19-1,06 (м, 4H), 1,02 (с, 3H), 1,01-0,99 (м, 1H), 0,98-0,93 (м, 4H), 0,87 (т, J=6,8 Гц, 3H), 0,68 (с, 3H).

Получение 2-4. К смеси 2-3 (0,3 г, 0,78 ммоль) и CsF (0,06 г, 0,39 ммоль) в толуоле/ТГФ (18 мл, 8/1) добавляли TMSCF₃ (1,2 мл, 7,8 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 3/1) показывали, что исходный продукт полностью расходовался. Добавляли раствор TBAF (7,8 мл, 7,8 ммоль, 1M в ТГФ), и смесь перемешивали в течение 4 час при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли трет-бутиловым метиловым эфиром (30 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл ×3) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 20:1) с получением 2-4 (80 мг, 22%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 5,29 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,87-3,84 (м, 1H), 2,36 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,05-1,95 (м, 3H), 1,86-1,61 (м, 6H), 1,54-1,06 (м, 17H), 1,03 (с, 3H), 1,02-0,91 (м, 5H), 0,85 (т, J=6,8 Гц, 3H), 0,68 (с, 3H).

Получение 2-5 и 2-6. Смесь 2-4 (0,07 г, 0,15 ммоль) и 10% Pd/C (20 мг) в EtOAC (10 мл) гидрировали в течение 36 час при температуре 50°C в атмосфере H₂ (50 пси). Реакционную смесь фильтровали через слой из целита, и слой на фильтре промывали EtOAC (20 мл ×3). Объединенные фильтраты концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 25/1), что давало 2-5 (25 мг, 35,7%) и 2-6 (20 мг, 28,6%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР (2-5): (400 МГц, CDCl₃) δ 3,87-3,82 (м, 1H), 2,05-1,94 (м, 2H), 1,86-1,58 (м, 6H), 1,56-1,17 (м, 16H), 1,13-0,96 (м, 6H), 0,93 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,88 (т, J=6,8 Гц, 3H), 0,86-0,84 (м, 1H), 0,83 (с, 3H), 0,67-0,61 (м, 4H). ¹H ЯМР (2-6): (400 МГц, CDCl₃) δ 3,83-3,76 (м, 1H), 1,95-1,52 (м, 10H), 1,43-0,98 (м, 22H), 0,89 (с, 3H), 0,88-0,82 (м, 6H), 0,59 (с, 3H).

Получение 2-14. К раствору MAD (91 ммоль, свеже приготовленный) в толуоле (200 мл) добавляли по каплям раствор соединения 2-13 (10 г, 30 ммоль) в толуоле (80 мл) при температуре -78°C в течение периода времени в 1 час в атмосфере азота. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, при температуре -78°C добавляли по каплям раствор EtMgBr (91 мл, 91 ммоль, 1,0 M ТГФ). Реакционную смесь нагревали до температуры -40°C и перемешивали при этой температуре в течение 3 час. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 3:1) показывали, что исходный продукт полностью расходовался. Смесь выливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl (200 мл) и экстрагировали EtOAC (150 мл ×2). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, и растворитель упаривали с получением сырого продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 15:1), что давало соединение 2-14 (4 г, 40%) в виде порошка белого цвета.

Получение 2-15. К раствору 2-14 (4,0 г, 111 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли водный раствор HCl (35 мл, 1 M) и ацетон (35 мл). реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 3:1) показывали, что реакция завершалась. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAC (200 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (200 мл), сушили над Na₂SO₄ и упаривали при пониженной температуре, что давало 2-15 (3 г, 88%) в виде твердого вещества белого цвета.

Получение 2-16. К раствору PH₃PEtBr (15,8 г, 42,6 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) добавляли по каплям раствор t-BuOK (4,8 г, 42,6 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) в атмосфере N₂ при температуре 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 час. Затем добавляли по каплям раствор 2-15 (2,7 г, 8,5 ммоль) в ТГФ (20 мл), и полученную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 16 час. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 3:1) показывали, что исходный продукт полностью расходовался. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (100 мл) и экстрагировали EtOAC (30 мл ×2). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 12:1), что давало 2-16 (1,8 г, 64%) в виде твердого вещества белого цвета.

Получение 2-17. К раствору соединения 2-16 (1,8 г, 5,5 ммоль) и метилпропиолата (1,1 г, 13,7 ммоль) в сухом CH₂Cl₂ (20 мл) добавляли по каплям раствор Et₂AlCl (22 мл, 22 ммоль, 1M в толуоле) при перемешивании при температуре 0°C. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 час. ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 5:1) показывала, что исходный продукт полностью расходовался. Смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃ (30 мл) и экстрагировали CH₂Cl₂ (30 мл ×2). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 10:1), что давало 2-17 (2,0 г, 88%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР: (300 МГц, CDCl₃) δ 6,99-6,92 (м, 1H) 5,84 (д, J=10,5 Гц, 1H), 5,45-5,41 (м, 1H), 5,32 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,06-2,99 (м, 1H), 2,38 (д, J=12,6 Гц, 1H), 2,14-1,67 (м, 10H), 1,54-1,25 (м, 7H), 1,21 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,15 -0,99 (м, 5H), 0,87(т, J=7,2 Гц, 3H), 0,80 (с, 3H).

Получение 2-18. К раствору соединения 2-17 (2,2 г, 5,3 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) при температуре -78°C в атмосфере азота добавляли по каплям DIBAL-H (1M в ТГФ, 27 мл, 27,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры 30°C и затем перемешивали в течение 2 час при температуре 30°C. Реакцию гасили путем добавления воды (3 мл), разбавляли EtOAC (200 мл) и сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали через слой из целита, и слой на фильтре промывали EtOAC (50 мл ×3). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме, что давало 1,9 г сырого продукта, который использовали напрямую на следующей стадии без дополнительной очистки. Смесь сырой продукт (1,9 г, 4,9 ммоль) и MnO2 (8,6 г, 98 ммоль) в CH₂Cl₂ (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 час. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита, и слой на фильтре промывали CH₂Cl₂ (50 мл ×3). Объединенные фильтраты концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 15:1), что давало 2-18 (1,5 г, 79%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 9,55-9,53 (м, 1H), 6,84-6,78 (м, 1H), 6,15-6,09 (м, 1H), 5,45-5,41 (м, 1H), 5,30 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,15-3,14 (м, 1H), 2,36 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,10-2,03 (м, 3H), 1,90-1,60 (м, 9H), 1,59-1,27 (м, 7H), 1,24 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,10-1,22 (м, 6H), 0,87-0,83 (м, 4H), 0,80 (с, 3H).

Получение 2-19. В суспензию 2-18 (1,5 г, 3,92 ммоль) и CsF (0,3 г, 1,96 ммоль) в толуоле/ТГФ (22 мл, 9/1) добавляли TMSCF₃ (5,8 мл, 39,2 ммоль), и смесь перемешивали в течение 20 час при комнатной температуре в атмосфере азота. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 3/1) показывали, что исходный продукт полностью расходовался. Добавляли раствор TBAF (39,2 мл, 39,2 ммоль, 1M в ТГФ), и смесь перемешивали в течение 4 час при комнатной температуре. Смесь разбавляли MTBE (200 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (30 мл ×3) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 25/1) с получением 2-19 (0,65 г, 37%) в виде твердого вещества белого цвета.

Получение 2-20 и 2-21. 2-20 (210 мг, 32%) и 2-21 (210 мг, 32%) получали посредством очистки SFC (сверхкритическая флюидная хроматография) исходя из 2-19 (650 мг, 1,44 ммоль). Конфигурацию 2-20 и 2-21 подтверждали методом Мошера. ¹H ЯМР (2-20): (400 МГц, CDCl₃) δ 5,92 (дд, J₁=15,6 Гц, J₂=7,2 Гц, 1H), 5,53(дд, J₁=15,6 Гц, J₂=7,2 Гц, 1H), 5,40-5,37 (м, 1H), 5,30 (д, J=5,2 Гц, 1H), 4,43-4,40 (м, 1H), 2,95-2,94 (м, 1H), 2,37 (д, J=13,6 Гц, 1H), 2,09-1,98 (м, 4H), 1,87-1,18 (м, 18H), 1,16 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,12-0,97 (м, 6H), 0,85 (т, J=6,8 Гц, 3H), 0,78 (с, 3H). ¹H ЯМР (2-21): (400 МГц, CDCl₃) δ 5,95 (дд, J₁=15,6 Гц, J₂=7,2 Гц, 1H), 5,53 (дд, J₁=15,6 Гц, J₂=6,8 Гц, 1H), 5,39-5,36 (м, 1H), 5,30 (д, J=5,2 Гц, 1H), 4,44-4,41 (м, 1H), 2,99-2,92 (м, 1H), 2,37 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,10-1,98 (м, 4H), 1,87-1,25 (м, 18H), 1,16 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,09-0,99 (м, 6H), 0,85 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,80 (с, 3H).

Получение 2-7. Смесь 2-20 (200 мг, 0,44 ммоль) и 5% Pd/C (50 мг) в EtOAC (20 мл) гидрировали в течение 72 час при температуре 30°C в атмосфере H₂ (1 атм). Реакционную смесь фильтровали через слой из целита, и слой на фильтре промывали EtOAC (10 мл ×3). Объединенные фильтраты концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 25/1) с получением сырого 2-7, который очищали посредством предварительной ЖХВД с получением 2-7 (64 мг, 52%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР (2-7): (400 МГц, CDCl₃) δ 5,29 (д, J=4,8 Гц, 1H), 3,90-3,80 (м, 1H), 2,36 (д, J=13,6 Гц, 1H), 2,05-1,60 (м, 11H), 1,53-1,06 (м, 15H), 1,03 (с, 3H), 1,02-0,89 (м, 5H), 0,85 (т, J₁=14,8 Гц, J₂=7,2 Гц, 3H), 0,69 (с, 3H).

Получение 2-8. Смесь 2-21 (200 мг, 0,44 ммоль) и 5% Pd/C (50 мг) в EtOAC (20 мл) гидрировали в течение 72 час при температуре 30°C в атмосфере H₂ (1 атм). Реакционную смесь фильтровали через слой из целита, и слой на фильтре промывали EtOAC (10 мл ×3). Объединенные фильтраты концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 25/1) с получением 2-8 (105 мг, 52%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 5,29 (д, J=4,8 Гц, 1H), 3,86-3,83 (м, 1H), 2,36 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,05-1,95 (м, 4H), 1,86-1,60 (м, 7H), 1,54-1,08 (м, 15H), 1,03 (с, 3H), 1,01-0,90 (м, 5H), 0,85 (т, J=6,8 Гц, 3H), 0,68 (с, 3H).

Получение 2-10 и 2-12. Смесь 2-8 (30 мг, 0,067 ммоль) и 10% Pd/C (10 мг) в EtOAC (10 мл) гидрировали в течение 20 час при температуре 50°C в атмосфере H₂ (50 пси). Реакционную смесь фильтровали через слой из целита, и слой на фильтре промывали EtOAC (20 мл ×3). Объединенные фильтраты концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 25/1), что давало 2-10 (11 мг, 37%) и 2-12 (7 мг, 23%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР (2-10): (400 МГц, CDCl₃) δ 3,85-3,82 (м, 1H), 2,04-1,93 (м, 2H), 1,84-1,59 (м, 6H), 1,56-1,20 (м, 14H), 1,14-0,96 (м, 7H), 0,93 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,88-0,84 (м, 4H), 0,83 (с, 3H) 0,67-0,61 (м, 4H). ¹H ЯМР (2-12): (400 МГц, CDCl₃) δ 3,89-3,80 (м, 1H), 2,08-1,93 (м, 2H), 1,91 -1,66 (м, 6H), 1,52-1,01 (м, 23H), 0,97 (с, 3H), 0,95-0,90 (м, 6H), 0,66 (с, 3H).

Пример 3.

Получение 3-2. В суспензию 3-1 (400 мг, 1,035 ммоль) и CsF (76 мг) в толуоле/ТГФ (20 мл, 8/1) добавляли TMSCF₃ (1,53 мл, 10,35 ммоль), и смесь перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре в атмосфере азота. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 3/1) показывали, что исходный продукт полностью расходовался. Добавляли раствор TBAF (6,8 мл, 1M в ТГФ), и смесь перемешивали в течение 4 час при комнатной температуре. Смесь разбавляли MTBE (200 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (30 мл ×3) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 20:1) с получением 3-2 (220 мг, 46%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 5,31 (д, J=2,0 Гц, 1H), 2,44-2,41 (м, 1H), 2,04-1,96 (м, 3H), 1,81-1,67 (м, 5H), 1,65-1,39 (м, 11H), 1,34-1,32 (м, 3H), 1,31-1,25 (м, 1H), 1,21-1,10 (м, 3H), 1,12-0,98 (м, 4H), 0,96 (с, 3H), 0,98-0,90 (м, 4H), 0,68 (с, 3H.).

Получение 3-3 и 3-4. К раствору соединения 3-2 (220 мг, 0,569 ммоль) в EtOAC (10 мл) добавляли Pd/C (20 мг), затем смесь перемешивали в атмосфере водорода (50 пси) при температуре 50°C в течение ночи. Смесь фильтровали через слой из целита и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 20:1) с получением чистого продукта 3-3 (100 мг, 38,5%) и 3-4 (51 мг, 19,3%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР (3-3): (400 МГц, CDCl₃) δ 2,01-1,95 (м, 1H), 1,89-1,75 (м, 2H), 1,69-1,55 (м, 9H), 1,52-1,43 (м, 5H), 1,32-1,28 (м, 4H), 1,27-1,20 (м, 7H), 1,17-1,08 (м, 4H), 1,06-0,96 (м, 3H), 0,96-0,91 (м, 3H), 0,80 (с, 3H), 0,68-0,49 (м, 4H). ¹H ЯМР (3-4): (400 МГц, CDCl₃) δ 2,01-1,95 (м, 1H), 1,89-1,67 (м, 5H), 1,66-1,60 (м, 2H), 1,63-1,36 (м, 8H), 1,35-1,31 (м, 4H), 1,29-1,24 (м, 4H), 1,22 (с, 3H), 1,28-1,06 (м, 6H), 0,96 (с, 3H), 0,95-0,92 (м, 3H), 0,68 (с, 3H).

Получение 3-5 и 3-6. Соединение 3-2 (1,2 г, 2,63 ммоль) разделяли посредством SFC с получением продукта 3-5 (400 мг) и 3-6 (400 мг) в виде порошка белого цвета (общий выход: 66,7%). ¹H ЯМР (3-5): (400 МГц, CDCl₃) δ 5,32 (д, J=4,0 Гц, 1H), 2,50-2,40 (м, 1H), 2,08-1,95 (м, 3H), 1,90-0,90 (м, 35H), 0,70 (с, 3H). ¹H ЯМР (3-6): (400 МГц, CDCl₃) δ 5,32 (д, J=4,0 Гц, 1H), 2,50-2,40 (м, 1H), 2,08-1,95 (м, 3H), 1,90-0,92 (м, 35H), 0,70 (с, 3H).

Получение 3-7. К раствору соединения 3-6 (300 мг, 0,66 ммоль) в EtOAC (8 мл) добавляли Pd/C (10%, 200 мг) в атмосфере N₂. Суспензию дегазировали в вакууме и несколько раз продували H₂. Затем смесь перемешивали в атмосфере H₂ (50 пси) при температуре 50°C в течение 24 час. Суспензию фильтровали через слой из целита, и слой на фильтре промывали EtOAC (50 мл ×2). Объединенные фильтраты концентрировали досуха, что давало сырой продукт, который очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 20:1) с получением 3-7 (142 мг, 47%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР: (3-7) (400 МГц, CDCl₃) δ 1,96-1,92 (м, 1H), 1,90-1,75 (м, 1H), 1,70-1,57 (м, 5H), 1,55-1,35 (м, 6H), 1,30-1,20 (м, 12H), 1,20-1,06 (м, 12H), 1,19-0,81 (м, 11H), 0,80 (с, 3H), 0,70-0,60 (м, 4H). ¹H ЯМР: (3-7A) (400 МГц, CDCl₃) δ 1,96-1,92 (м, 1H), 1,90-1,75 (м, 3H), 1,70-1,57 (м, 2H), 1,55-1,25 (м, 13H), 1,21-1,00 (м, 15H), 0,96-0,86 (м, 8H), 0,65 (с, 3H).

Получение 3-8. К раствору соединения 3-5 (300 мг, 0,66 ммоль) в EtOAC (8 мл) добавляли Pd/C (10%, 200 мг) в атмосфере N₂. Суспензию дегазировали в вакууме и несколько раз продували H₂. Затем смесь перемешивали в атмосфере H₂ (50 пси) при температуре 50°C в течение 24 час. Суспензию фильтровали через слой из целита, и слой на фильтре промывали EtOAC (50 мл ×2). Объединенные фильтраты концентрировали досуха, что давало сырой продукт, который очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 20:1) с получением 3-8 (141,6 мг, 47%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР: (3-8) (400 МГц, CDCl₃) δ 1,96-1,92 (м, 1H), 1,90-1,70 (м, 2H), 1,69-1,57 (м, 5H), 1,55-1,20 (м, 18H), 1,19-0,81 (м, 10H), 0,80 (с, 3H), 0,70-0,60 (м, 4H). ¹H ЯМР: (3-8A) (400 МГц, CDCl₃) δ 1,97-1,70 (м, 6H), 1,70-1,57 (м, 2H), 1,50-1,30 (м, 13H), 1,25-1,05 (м, 15H), 1,00-0,86 (м, 7H), 0,65 (с, 3H).

Пример 4.

(a)

(b)

(с)

Получение соединения 4-2. К раствору 4-1 (38 г, 101,5 ммоль) в ТГФ (400 мл) при комнатной температуре добавляли HATU (46,3 г, 121,8 ммоль), DIPEA (45,9 г, 355,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа, и добавляли гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (19,8 г, 203 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 6 час. Реакционную смесь концентрировали, выливали в воду, экстрагировали EtOAC, промывали водой, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали, что давало сырой продукт. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: PE:EA = 3:1) с получением желаемого продукта 4-2 (24 г, 57%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР: (300 МГц, CDCl₃) δ: м.д. 5,25 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,46-3,37 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 2,70 (с, 1H), 2,40-2,09 (м, 4H), 1,92-1,63 (м, 6H), 1,44-1,33 (м, 6H), 1,29-1,15 (м, 3H), 1,11-0,93 (м, 5H), 0,90 (с, 3H), 0,85 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,82-0,78 (м, 1H), 0,58 (с, 3H).

Получение соединения 4-3. К раствору соединения 4-2 (14 г, 33,52 ммоль, 1,0 экв.) в сухом CH₂Cl₂ (600 мл) при температуре 0°C по частям добавляли реактив Десс-Мартина (28 г, 67,04 ммоль, 2,0 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6,5 час. Данные ТСХ (PE:EA=3:1) показывали, что исходный продукт полностью расходовался. Смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃/Na₂S₂O₃=1:3 (800 мл). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (500 мл) и сушили над Na₂SO₄, и растворитель упаривали с получением сырого продукта 4-3 (14,0 г, 100%), который использовали напрямую на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение соединения 4-4. К раствору MAD (101 ммоль, 3,0 экв.) в толуоле, свежеприготовленному путем добавления раствора Me₃Al (50,5 мл, 101,00 ммоль, 2 M в гексане) к перемешиваемому раствору 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенода (44,4 г, 202 ммоль) в толуоле (200 мл) с последующим перемешиванием в течение 1 часа при комнатной температуре, добавляли по каплям раствор 4-3 (14,0 г, 33,7 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (10 мл) при температуре -78°C в атмосфере азота. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, при температуре -78°C добавляли по каплям раствор MeMgBr (33,7 мл, 101 ммоль, 3,0 экв., 3M в эфире). Реакционную смесь нагревали до температуры 25oC и перемешивали при этой температуре в течение 12 час. Данные ТСХ (PE:EA = 3:1) показывали, что исходный продукт полностью расходовался. Смесь выливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl (200 мл) и экстрагировали EtOAC (200 мл ×2). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, и растворитель упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: PE:EA=3:1), что давало чистое целевое вещество (7,5 г, 52%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 5,30 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,17 (с, 3H), 2,50-2,30 (м, 3H), 2,05-1,70 (м, 7H), 1,52-1,30 (м, 9H), 1,20-0,90 (м, 15H), 0,68 (с, 3H).

Получение соединения 4-5. К раствору соединения 4-4 (7,5 г, 17,4 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (150 мл) добавляли по каплям раствор MeMgBr (29 мл, 87 ммоль, 5,0 экв., 3M в ТГФ) при комнатной температуре в течение 30 мин в атмосфере азота. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 час. ТСХ (PE:EA = 1:1) показывала, что исходный продукт полностью расходовался. Смесь выливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl раствор (200 мл) и экстрагировали EtOAC (150 мл ×2). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, и растворитель упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: PE:EA = 4:1), что давало продукт 4-5 (5,2 г, 77%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 5,30 (д, J=5,2 Гц, 1H), 2,50-2,30 (м, 3H), 2,14 (с, 3H) 2,03-1,93 (м, 3H), 1,87-1,68 (м, 4H), 1,60-1,18 (м, 12H), 1,12 (с, 3H), 1,11-1,03 (м, 1H), 1,01 (с, 3H),1,00-0,94 (м, 1H), 0,91 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,68 (с, 3H).

Получение 4-6. К раствору соединения 4-5 (300 мг, 0,777 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (5 мл) добавляли по каплям раствор EtMgBr (4,5 мл, 4,5 ммоль, 6,0 экв., 1M в ТГФ) при комнатной температуре в течение 10 мин в атмосфере азота. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 час. ТСХ (PE:EA = 3:1) показывала, что исходный продукт полностью расходовался. Смесь выливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl раствор (20 мл) и экстрагировали EtOAC (50 мл ×2). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, и растворитель упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: PE:EA = 8:1), что давало продукт 4-6 (200 мг, 62%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 5,23 (д, J=5,6 Гц, 1H), 2,40-2,30 (м, 1H), 2,00-1,55 (м, 7H), 1,50-1,98 (м, 25H), 0,95 (с, 3H), 0,94-0,80 (м, 8H), 0,62 (с, 3H).

Получение 4-7 и 4-8. К раствору соединения 4-6 (175 мг, 0,42 ммоль) в EtOAC (10 мл) добавляли 10% Pd/C (40 мг) в атмосфере аргона. Суспензию дегазировали в вакууме и несколько раз продували H₂. Смесь перемешивали в атмосфере H₂ (50 пси) при температуре 50°C в течение ночи. Суспензию фильтровали через слой из целита, и слой на фильтре промывали EA (20 мл ×3). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: PE:EA = 8:1), что давало 4-7 (84 мг, 48%) и 4-8 (25 мг, 14%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР (4-7): (400 МГц, CDCl₃) δ 1,98-1,92 (м, 1H), 1,87-1,78 (м, 1H), 1,70-1,60 (м, 2H), 1,58-1,20 (м, 21H), 1,20-0,97 (м, 11H), 0,95-0,82 (м, 7H), 0,80 (с, 3H), 0,70-0,61 (м, 4H). ¹H ЯМР (4-8): (400 МГц, CDCl₃) δ 2,00-1,78 (м, 4H), 1,68-1,63 (м, 1H), 1,57-1,55 (м, 1H), 1,53 -1,35 (м, 10H), 1,32 -1,12 (м, 16H), 1,11 -0,99 (м, 5H), 0,97 (с, 3H), 0,95-0,83 (м, 6H), 0,67 (с, 3H).

Получение 4-9. К раствору соединения 10-12B (80 мг, 0,193 ммоль) в EtOAC (20 мл) добавляли 10% Pd/C (20 мг) в атмосфере N₂. Суспензию дегазировали в вакууме и несколько раз продували H₂. Затем смесь перемешивали в атмосфере H₂ (50 пси) при температуре 50°C в течение 12 часов. Смесь фильтровали через слой из целита, и слой на фильтре промывали EtOAC (5 мл ×2). Объединенные фильтраты концентрировали досуха, что давало продукт, который очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = от 12:1 до 10:1) с получением 4-9 (40 мг, 50%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР (4-9): (400 МГц, CDCl₃) δ 2,02-1,93 (м, 1H), 1,92-1,80 (м, 1H), 1,70-0,85 (м, 41H), 0,82 (с, 3H), 0,67 (с, 3H).

Получение 4-10. К раствору соединения 10-12A (80 мг, 0,193 ммоль) в EtOAC (20 мл) добавляли 10% Pd/C (20 мг) в атмосфере N₂. Суспензию дегазировали в вакууме и несколько раз продували H₂. Затем смесь перемешивали в атмосфере H₂ (50 пси) при температуре 50°C в течение 48 часов. Смесь фильтровали через слой из целита, и слой на фильтре промывали EtOAC (5 мл ×2). Объединенные фильтраты концентрировали досуха, что давало продукт, который очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = от 12:1 до 10:1) с получением 4-10 (40 мг, 50%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР (4-10): (400 МГц, CDCl₃) δ 2,02-1,93 (м, 1H), 1,92-1,80 (м, 1H), 1,70-0,85 (м, 41H), 0,82 (с, 3H), 0,67 (с, 3H).

Получение 4-11 и 4-12. 4-11 (100 мг, 15,38%) и 4-12 (90 мг, 13,85%) получали посредством очистки SFC (сверхкритическая флюидная хроматография) исходя из 4-6 (600 мг, 1,55 ммоль). ¹H ЯМР (изомер 1): (400 МГц, CDCl₃) δ 5,30 (м, 1H), 2,43-2,40 (д, J=12,4 Гц, 1H), 2,14-1,99 (м, 3H), 1,96-1,68 (м, 3H), 1,68-1,52 (м, 5H), 1,51-1,24 (м, 13H), 1,19-1,09 (м, 8H), 1,02 (с, 3H), 0,96-0,93 (м, 3H), 0,93-0,87 (м, 3H), 0,69 (с, 3H). ¹H ЯМР (изомер 2): (400 МГц, CDCl₃) δ 5,30 (м, 1H), 2,44-2,40 (д, J=14 Гц, 1H), 2,17-1,96 (м, 3H), 1,96-1,67 (м, 3H), 1,67-1,18 (м, 18H), 1,16-1,09 (м, 8H), 1,06 (с, 3H), 0,96-0,93 (м, 3H), 0,93-0,87 (м, 3H), 0,69 (с, 3H).

Пример 5.

Получение соединения 5-2. К раствору 5-1 (200 мг, 0,52 ммоль) в толуоле (5 мл) при температуре -78°C добавляли по каплям н-PrMgBr (1,3 мл, 2 M в ТГФ, 2,6 ммоль). Смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 час. Реакционную смесь гасили водным раствором NH₄Cl, экстрагировали EtOAC. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали, что давало сырой продукт. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: PE:EA = 15:1) с получением 5-2 (130 мг, 58%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР: (300 МГц, CDCl₃) δ: м.д. 5,30 (д, J=4,8 Гц, 1H), 2,48-2,38 (м, 1H), 2,02-1,95 (м, 3H), 1,88-1,66 (м, 3H), 1,63-1,52 (м, 5H), 1,52-1,46 (м, 4H), 1,43-1,41 (м, 1H), 1,41-1,35 (м, 4H), 1,30-1,22 (м, 3H), 1,20-1,14 (м, 4H), 1,13-1,08 (м, 4H), 1,03 (с, 3H), 0,95-0,90 (м, 3H), 0,90-0,87 (м, 3H), 0,87-0,85 (м, 1H) 0,68 (с, 3H).

Получение 5-3 и 5-4. К раствору соединения 5-2 (400 мг, 0,93 ммоль) в EtOAC (20 мл) добавляли 10% Pd/C (100 мг). Затем смесь перемешивали в атмосфере водорода (50 пси) при температуре 50°C в течение ночи. Смесь фильтровали через слой из целита и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 15:1) с получением чистых продуктов 5-3 (150 мг, 37,3%) и 5-4 (27 мг, 6,7%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР (5-3): (300 МГц, CDCl₃) δ 1,97-1,94 (м, 1H), 1,93-1,77 (м, 1H), 1,67-1,62 (м, 3H), 1,56-1,51 (м, 6H), 1,47-1,30 (м, 11H), 1,24 (с, 6H), 1,20 (с, 1H), 1,13 (с, 5H), 1,09-0,99 (м, 4H), 0,94-0,90 (м, 6H), 0,80 (с, 3H), 0,65 (с, 3H). ¹H ЯМР (5-4): (300 МГц, CDCl₃) δ 1,98-1,94 (м, 2H), 1,91-1,78 (м, 5H), 1,65-1,51 (м, 5H), 1,47-1,46 (м, 3H), 1,38-1,35 (м, 9H), 1,32-1,30 (м, 2H), 1,25 (с, 3H), 1,22 (с, 6H), 1,16-1,10 (м, 4H), 1,06-1,04 (м, 4H), 0,98-0,94 (м, 4H), 0,92-0,89 (м, 6H), 0,86-0,83 (м, 1H), 0,64 (с, 3H).

Получение 5-5 и 5-6. К раствору соединения 5-1 (1500 мг, 3,88 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) добавляли по каплям раствор н-PrMgBr (11,6 мл, 23,3 ммоль) при температуре 0°C. Смесь перемешивали при температуре 40°C в течение 16 час. Данные ТСХ (PE/EtOAC = 2/1) показывали, что реакция завершалась. Чтобы погасить реакцию медленно добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl (5 мл). Образовавшийся раствор распределяли между EtOAC (30 мл ×3) и H₂O (30 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя PE/EtOAC = 10/1, что давало смесь пары диастереоизомеров (1,1 г) в виде порошка белого цвета. Пару диастереоизомеров разделяли посредством преп-SFC, что давало 5-6 (380 мг, 22,8%) в виде твердого вещества белого цвета и 5-5 (385 мг, 23,1%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (5-5): (400 МГц, CDCl₃) δ 5,31-5,30(м, 1H), 2,44-2,41(д, 1H, J=12,8 Гц), 2,01-1,96 (м, 3H), 1,86-1,69 (м, 3H),1,58-1,25 (м, 16H), 1,14-1,08 (м, 11H), 1,06-0,99 (м, 4H), 0,94-0,91 (м, 6H), 0,68 (с, 3H). ¹H ЯМР (5-6): (400 МГц, CDCl₃) δ 5,31-5,30(м, 1H,), 2,44-2,41(д, 1H, J=12,4 Гц), 2,02-1,96 (м, 3H), 1,87-1,68 (м, 3H), 1,57-1,25 (м, 16H), 1,18-1,08 (м, 10H), 1,02-0,99(м, 4H), 0,94-0,91(м, 6H), 0,68 (с, 3H).

Получение 5-8. Смесь 5-6 (200 мг, 0,464 ммоль) и Pd/C (100 мг, кат.) в EtOAC (30 мл) гидрировали водородом под давлением 50 пси в течение 48 час при температуре 50°C. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита. Слой на фильтре промывали EtOAC (50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя PE/EtOAC = 20/1, что давало 5-8 (111,3 мг, 55,4%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (5-8) (400 МГц, CDCl₃), δ (м.д.) 1,97-1,94 (д, 1H, J=12,0 Гц), 1,83-1,78 (м, 1H), 1,65-1,61 (м, 3H), 1,50-1,24 (м, 20H), 1,13-1,00 (м, 11H), 0,94-0,85 (м, 7H), 0,80 (с, 3H), 0,68-0,65 (м, 4H). ¹H ЯМР (5-8A) (400 МГц, CDCl₃), δ (м.д.) 1,98-1,95 (д, 1H, J=11,2 Гц), 1,88-1,80 (м, 3H), 1,65-1,60 (м, 1H), 1,51-1,47 (м, 1H), 1,40-1,31 (м, 12H), 1,28-1,20(м, 8H), 1,16-1,01 (м, 11H), 0,96-0,80 (м, 10H), 0,65 (с, 3H).

Получение 5-7. Смесь 5-5 (200 мг, 0,464 ммоль) и Pd/C (100 мг, кат.) в EtOAC (30 мл) гидрировали водородом под давлением 50 пси в течение 48 час при температуре 50°C. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита. Слой на фильтре промывали EtOAC (50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя PE/EtOAC=20/1, что давало 5-7 (118,5 мг, 59,0%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (5-7) (400 МГц, CDCl₃), δ (м.д.) 1,97-1,94 (д, 1H, J=12,8 Гц), 1,88-1,79 (м, 1H), 1,71-1,61 (м, 3H), 1,51-1,24 (м, 20H), 1,13-1,00 (м, 11H), 0,94-0,85 (м, 7H), 0,80 (с, 3H), 0,68-0,65 (м, 4H). ¹H ЯМР (5-7A) (400 МГц, CDCl₃), δ (м.д.) 1,98-1,95 (д, 1H, J=11,2 Гц), 1,88-1,79 (м, 3H), 1,65-1,59 (м, 1H), 1,52-1,47 (м, 1H), 1,41-1,31 (м, 11H), 1,27-1,22 (м, 9H), 1,13-1,11 (м, 7H), 1,06-1,01 (м, 4H), 0,96-0,90 (м, 10H), 0,65 (с, 3H).

Пример 6.

(a)

(b)

(с)

(d)

Получение 6-2. К раствору 6-1 (150 мг, 0,39 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли аллилмагнийбромид (2,34 мл, 2,34 ммоль, 1M в эфире) при температуре -78°C. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 часов. Смесь гасили раствором NH₄Cl (20 мл) и экстрагировали EtOAC (10 мл ×2). Органическую фазу сушили с помощью Na₂SO₄ и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: PE:EA=10:1) с получением 6-2 (100 мг, 59%). ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 5,89-5,82 (м, 1H), 5,31 (д, J=5,2 Гц, 2H), 5,15-5,09 (м, 2H), 2,43-2,40 (м, 1H), 2,22-2,20 (д, J=7,6 Гц, 2H), 2,04-1,96 (м, 3H), 1,95-1,57 (м, 3H), 1,54-1,24 (м, 12H), 1,19-1,11 (м, 5H), 1,09-1,05 (м, 6H), 1,03 (с, 3H), 0,98-0,92 (м, 5H), 0,68 (с, 3H).

Получение 6-3. К раствору 9-BBN (3,2 мл, 1,6 ммоль, 2M в ТГФ) при температуре 0°C добавляли по каплям раствор 6-2 (70 мг, 0,16 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре 60°C и перемешивали в течение 12 часов. Смесь охлаждали до температуры 0°C и добавляли водный раствор NaOH (10%) (2 мл), затем H₂O₂ (30%, 1 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре 0°C и затем экстрагировали EtOAC. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали до сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 2:1) с получением 6-3 (30 мг, 42%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР: (300 МГц, CDCl₃) δ: 5,30 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,68-3,65 (м, 2H), 2,43-2,39 (м, 1H), 2,03-1,80 (м, 6H), 1,79-1,62 (м, 6H), 1,47-1,36 (м, 5H), 1,32-1,25 (м, 7H), 1,17-1,13 (м, 4H), 1,11-1,07 (м, 6H), 10,5-0,98 (м, 4H), 0,94-0,90 (м, 5H), 0,68 (с, 3H).

Получение 6-4 и 6-5. Смесь 6-1 (1,0 г, 2,59 ммоль) и 10% Pd/C (140 мг) в EtOAC (30 мл) гидрировали в течение 16 час при температуре 50°C в атмосфере H₂ (50 пси). Реакционную смесь фильтровали через слой из целита, и слой на фильтре промывали EtOAC (20 мл ×3). Объединенные фильтраты концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 15:1) с получением 6-4 (500 мг, 49,5%) и 6-5 (200 мг, 19,8%) в виде твердого вещества белого цвета.

Получение 6-6. К раствору 6-4 (70 мг, 0,18 ммоль) в сухом ТГФ (2 мл) при температуре -78°C в атмосфере N₂ по каплям добавляли C₃H₅MgBr (1,1 мл, 1,08 ммоль). Смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 час. Реакцию гасили водным раствором NH₄Cl и экстрагировали EtOAC. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, что давало сырой продукт. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 15: 1) с получением чистого продукта 6-6 (40 мг, 51,9%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР: (300 МГц, CDCl₃) δ: м.д. 5,92-5,79 (м, 1H), 5,15 (д, J=4,2 Гц, 1H), 5,11 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,21 (д, J=7,5 Гц, 2H), 1,97-1,75 (м, 5H), 1,67-1,34 (м, 19H), 1,30-0,94 (м, 11H), 0,91 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,80 (с, 3H), 0,69-0,61 (м, 4H).

Получение 6-7 и 6-8. Соединение 6-2 (400 мг, 0,849 ммоль) разделяли SFC с получением 6-7 (96 мг) и 6-8 (162 мг) в виде порошка белого цвета (общий выход: 65%). ¹H ЯМР (6-7) (400 МГц, CDCl₃), δ 5,90-5,81 (м, 1H), 5,31 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,20-5,09 (м, 2H), 2,45-2,35 (м, 1H), 2,25-2,15 (м, 2H), 2,04-0,90 (м, 36H), 0,68 (с, 3H). ¹H ЯМР (6-8) (400 МГц, CDCl₃), δ 5,90-5,80 (м, 1H), 5,31 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,21-5,09 (м, 2H), 2,45-2,34 (м, 1H), 2,25-2,15 (м, 2H), 2,04-0,89 (м, 36H), 0,68 (с, 3H).

Получение 6-6-Bz. К раствору 6-6 (100 мг, 0,23 ммоль) в пиридине (3 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли BzCl (64,4 мг, 0,46 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при температуре 40°C в течение 12 часов. Данные ТСХ показывали, что исходный продукт полностью расходовался. Смесь гасили водой и экстрагировали EtOAC. Объединенную органическую фазу промывали 1M HCl (30 мл) и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 80:1) с получением 6-8-Bz (60 мг, 48%) в виде твердого вещества белого цвета.

Получение 6-11-Bz. Соединение 6-6-Bz (60 мг, 0,11 ммоль) разделяли посредством SFC с получением 6-11-Bz (40 мг, 66%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 7,99-7,98 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,53-7,49 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,42-7,38 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,22-2,20 (д, J=7,6 Гц, 2H), 1,98-1,57 (м, 11H), 1,54-1,26 (м, 16H), 1,15 (с, 3H), 1,12-1,10 (м, 6H), 0,92-0,91 (д, J=6,0 Гц, 3H), 0,80 (с, 3H), 0,64-0,60 (м, 4H).

Получение 6-11 К раствору соединения 6-11-Bz (40 мг, 0,075 ммоль) в смеси растворителей из ТГФ (2 мл) и MeOH (1 мл) добавляли раствор LiOH (90 мг, 3,75 ммоль) в H₂O (1 мл). Смесь перемешивали при температуре 40°C в течение 3 дней. Данные ТСХ показывали, что исходный продукт полностью расходовался. Реакционную смесь промывали насыщенным солевым раствором и экстрагировали EtOAC. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 8:1) с получением 6-11 (23 мг, 71%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 5,86-5,84 (м, 1H), 5,13-5,09 (м, 2H), 2,21-2,19 (д, J=7,6 Гц, 2H), 1,84-1,25 (м, 19H), 1,24 (с, 3H), 1,14 (с, 3H), 1,13-1,09 (м, 7H), 0,91-0,90 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,80 (с, 3H), 0,64-0,60 (м, 4H).

Пример 7.

(a)

(b)

Получение соединения 7-2. К раствору 7-1 (193 мг, 0,5 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (3 мл), при температуре -78°C добавляли по каплям н-BuLi (1,6 мл, 4 ммоль, 8,0 экв.). Полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 0,5 час, и затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение дополнительных 18 час. Данные ТСХ (PE/EA = 5/1) показывали, что реакция завершалась. Смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl и экстрагировали EtOAC (10 мл ×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: PE:EA = 20:1), что давало продукт 7-2 (85 мг, 38,6%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 5,31 (д, J=5,2 Гц, 1H), 2,41 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,10-1,95 (м, 3H), 1,94-1,62 (м, 42H), 1,52-1,22 (м, 17H), 1,22-1,20 (м, 1H), 1,15 (с, 3H), 1,10 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,04-1,00 (м, 3H), 1,00-0,85 (м, 9H), 0,67 (с, 3H).

Получение соединения 7-3. Смесь 7-2 (100 мг, 2,59 ммоль) и 10% Pd/C (140 мг) в EtOAC (30 мл) гидрировали в течение 16 час при температуре 50°C в атмосфере H₂ (50 пси). Реакционную смесь фильтровали через слой из целита, и слой на фильтре промывали EtOAC (20 мл ×3). Объединенные фильтраты концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 15:1) с получением 7-3 (35 мг, 35%) и 7-3A (19 мг, 19%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР (7-3): (400 МГц, CDCl₃) δ 2,02-1,92 (м, 1H), 1,90-1,77 (м, 1H), 1,70-1,38 (м, 14H), 1,36-1,29 (м, 6H), 1,28-1,20 (м, 8 H), 1,20-1,08 (м, 6H), 1,07-0,96 (м, 4H), 0,96-0,84 (м, 7 H), 0,82 (с, 3H), 0,70-0,60 (м, 4H).

¹H ЯМР (7-3A): (400 МГц, CDCl₃) δ 1,98-1,80 (м, 4H), 1,67-1,48 (м, 6H), 1,45-1,33 (м, 9 H), 1,32-1,23 (м, 10H), 1,22-1,18 (м, 4H), 1,17-1,10 (м, 6H), 1,10-0,97(м, 4H), 0,94 (с, 3H), 0,93-0,87 (м, 6H), 0,64 (с, 3H).

Получение 7-4 и 7-5 К раствору соединения 7-1 (1,5 г, 3,88 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) при температуре -78°C добавляли по каплям н-BuLi (12,5 мл, 31 ммоль, 2,5 M в ТГФ). Полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 0,5 час и затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение дополнительных 18 час. Данные ТСХ (PE/EA = 5/1) показывали, что реакция завершалась. Смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl и экстрагировали EtOAC (30 мл ×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: PE:EA = 20:1), что давало 7-2 (800 мг, 46,4%) в виде порошка белого цвета, который разделяли посредством SFC, что давало 7-4 (207 мг) и 7-5 (360 мг) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР (7-4): (400 МГц, CDCl₃) δ 5,38-5,29 (м, 1H), 2,44 (д, 1H, J=12,5 Гц), 2,04-1,69 (м, 6H), 1,57-1,25 (м, 18H), 1,20-0,89 (м, 23H), 0,70 (с, 3H). ¹H ЯМР (7-5): (400 МГц, CDCl₃) δ 5,32 (с, 1H), 2,44 (д, 1H, J=12,3 Гц), 2,08-1,68 (м, 6H), 2,55-1,25 (м, 17H), 2,22-0,85 (м, 24H), 0,70 (с, 3H).

Получение 7-6. К раствору 7-4 (0,17 г, 0,38 ммоль) в 15 мл EtOH добавляли Pd/C (100 мг), затем реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (50 пси) при температуре 50°C в течение 24 час. Образовавшийся раствор фильтровали и концентрировали. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя (PE:EA=20:1), что давало 7-6 (40 мг, выход: 23,42%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР(7-6) (400 МГц, CDCl₃), δ 1,97-1,94 (м, 1H,), 1,88-1,76 (м, 1H), 1,71-1,59 (м, 3H), 1,56-1,23 (м, 21H), 1,23-0,86 (м, 19H), 0,81 (с, 3H), 0,65 (с, 3H).

Получение 7-7. К раствору 7-5 (0,23 г, 0,52 ммоль) в 15 мл EtOH добавляли Pd/C (200 мг), затем реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (50 пси) при температуре 50°C в течение 24 час. Образовавшийся раствор фильтровали и концентрировали. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя (PE:EA=20:1), что давало 7-7 (70 мг, выход: 30,3%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР(7-7) (400 МГц, CDCl₃), δ (м.д.) 1,99-1,92 (м, 1H,), 1,88-1,78 (м, 1H), 1,70-1,52 (м, 6H), 1,46-1,20 (м, 21H), 1,18-0,87 (м, 20H), 0,81 (с, 3H), 0,65 (с, 3H).

Пример 8.

(a)

(b)

Получение 8-2. К раствору соединения 8-1 (100 мг, 0,25 ммоль) в толуоле (8 мл) добавляли по каплям раствор изо-PrMgBr (1,5 мл, 1,5 ммоль, 1M в ТГФ) при комнатной температуре в течение 10 мин в атмосфере азота. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 час. Данные ТСХ показывали, что исходный продукт полностью расходовался. Смесь выливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl (20 мл) и экстрагировали EtOAC (50 мл ×2). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, и растворитель упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 8:1), что давало продукт 8-2 (66 мг, 59,46%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 5,30 (д, J=5,2 Гц, 1H), 2,43-2,40 (м, 1H), 2,04-1,55 (м, 3H), 1,88-1,66 (м, 5H), 1,58-1,13 (м, 15H), 1,11 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,01 (с, 3H), 0,96-0,90 (м, 6H), 0,90-0,86 (м, 3H), 0,68 (с, 3H).

Получение 8-3 и 8-4. К раствору соединения 8-2 (60 мг, 0,14 ммоль) в EtOAC (15 мл) добавляли 10% Pd/C (20 мг) в атмосфере аргона. Суспензию дегазировали в вакууме и несколько раз продували H₂. Смесь перемешивали в атмосфере H₂ (50 пси) при температуре 50°C в течение ночи. Суспензию фильтровали через слой из целита, и слой на фильтре промывали EA (20 мл ×3). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 10:1), что давало 8-3 (27 мг, 45%) и 8-4 (9 мг, 15%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР (8-3): (400 МГц, CDCl₃) δ 1,97-1,94 (м, 1H), 1,85-1,78 (м, 2H), 1,74-1,42 (м, 12H), 1,48-1,20 (м, 12H), 1,18-1,09 (м, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,02-0,98 (м, 2H), 0,93-0,88 (м, 6H), 0,88-0,86 (м, 3H), 0,80 (с, 3H), 0,63 (с, 3H). ¹H ЯМР (8-4): (400 МГц, CDCl₃) δ 1,98-1,95 (м, 1H), 1,89-1,79 (м, 3H), 1,75-1,54 (м, 7H), 1,48-1,24 (м, 16H), 1,23 (с, 3H), 1,19-1,11 (м, 4H), 1,08 (с, 4H), 0,95 (с, 3H), 0,94-0,88 (м, 6H), 0,88-0,86 (м, 3H), 0,63 (с, 3H).

Получение 8-7 и 8-8. К раствору соединения 8-1 (1500 мг, 3,88 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) при температуре 0°C добавляли по каплям раствор изо-PrMgCl (11,6 мл, 23,3 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 40°C в течение 16 час. Данные ТСХ (PE/EtOAC = 2/1) показывали, что реакция завершалась. Чтобы погасить реакцию медленно добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl (5 мл). Образовавшийся раствор распределяли между EtOAC (30 мл ×3) и H₂O (30 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя PE/EtOAC=10/1, что давало смесь пары диастереоизомеров (800 мг) в виде порошка белого цвета. Пару диастереоизомеров разделяли посредством преп-SFC, что давало 8-8 (317 мг, 19,0%) и 8-7 (250 мг, 15,0%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (8-8): (400 МГц, CDCl₃) δ 5,30 (с, 1H), 2,42 (д, J=12,4 Гц, 1H), 2,01-1,99 (м, 3H), 1,89-1,65 (м, 4H), 1,59-1,58 (м, 1H), 1,51-1,26 (м, 9H), 1,20-1,05 (м, 12H), 1,04-0,99 (м, 4H), 0,94-0,88 (м, 10H), 0,68 (с, 3H). ¹H ЯМР (8-7): (400 МГц, CDCl₃) δ 5,30 (д, J=3,6 Гц, 1H), 2,42 (д, J=12,4 Гц, 1H), 2,00-1,97 (м, 3H), 1,89-1,68 (м, 4H), 1,58-1,25 (м, 10H), 1,19-1,08 (м, 10H), 1,03-0,98 (м, 4H), 0,95-0,88 (м, 10H), 0,68 (с, 3H).

Получение 8-6. Смесь 8-8 (200 мг, 0,464 ммоль) и Pd/C (100 мг, кат.) в EtOAC (30 мл) в течение 48 час при температуре 50°C гидрировали водородом под давлением 50 пси. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита. Слой на фильтре промывали EtOAC (50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя PE/EtOAC=20/1, что давало 8-6 (85,9 мг, 42,8%) в виде твердого вещества белого цвета и 8-6A (17,6 мг, 8,8%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (8-6) (400 МГц, CDCl₃), δ (м.д.) 1,97-1,94 (д, 1H, J=12,8 Гц), 1,88-1,79 (м, 1H), 1,71-1,61 (м, 3H), 1,54-1,45 (м, 3H), 1,36-1,19 (м, 13H), 1,16-0,96 (м, 12H), 0,92-0,87 (м, 10H), 0,80 (с, 3H), 0,68-0,65 (м, 4H). ¹H ЯМР (8-6A) (400 МГц, CDCl₃), δ (м.д.) 1,98-1,95 (д, 1H, J=10,8 Гц), 1,88-1,79 (м, 3H), 1,71-1,59 (м, 3H), 1,53-1,48 (м, 2H), 1,42-1,31 (м, 6H), 1,27-0,96 (м, 20H), 0,92-0,87 (м, 12H), 0,80 (с, 3H), 0,64 (с, 3H).

Получение 8-5. Смесь 8-7 (150 мг, 0,348 ммоль, 1,0 экв.) и Pd/C (75 мг, кат.) в EtOAC (20 мл) в течение 48 час при температуре 50°C гидрировали водородом под давлением 50 пси. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита. Слой на фильтре промывали EtOAC (50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя PE/EtOAC=20/1, что давало 8-5 (89,0 мг, 44,3%) в виде твердого вещества белого цвета и 8-5A (4,6 мг, 2,3%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (8-5) (400 МГц, CDCl₃), δ (м.д.) 1,97-1,94 (д, 1H, J=12,8 Гц), 1,88-1,79 (м, 1H), 1,71-1,61 (м, 3H), 1,54-1,45 (м, 3H), 1,36-1,19 (м, 13H), 1,16-0,96 (м, 12H), 0,92-0,87 (м, 10H), 0,80 (с, 3H), 0,68-0,65 (м, 4H). ¹H ЯМР (8-5A) (400 МГц, CDCl₃), δ (м.д.) 1,98-1,95 (д, 1H, J=10,8 Гц), 1,91-1,79 (м, 3H), 1,72-1,64 (м, 2H), 1,54-1,50 (м, 1H), 1,46-1,00 (м, 28H), 0,96-0,87 (м, 12H), 0,64 (с, 3H).

Пример 9.

Получение 9-2. К раствору соединения 9-1 (100 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли по каплям раствор циклопропилмагнийбромид (2,5 мл, 2,5 ммоль, 1M в ТГФ) при комнатной температуре в течение 10 мин в атмосфере азота. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 час. Данные ТСХ показывали, что исходный продукт полностью расходовался. Смесь выливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl (20 мл) и экстрагировали EtOAC (50 мл ×2). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, и растворитель упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 10:1), что давало продукт 9-2 (33 мг, 30%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 5,31 (д, J=5,2 Гц, 1H), 2,42 (д, J=12,8 Гц, 1H),2,08-1,93 (м, 3H), 1,90-1,65 (м, 3H), 1,62-1,27 (м, 13H), 1,22-1,08 (м, 11H), 1,01 (с, 3H), 1,00-0,85 (м, 6H), 0,68 (с, 3H),0,40-0,25 (м, 4H).

Получение 9-3 и 9-4. Соединение 9-2 (200 мг, 0,46 ммоль) разделяли с помощью SFC с получением 9-3 (90 мг) и 9-4 (100 мг) в виде твердого вещества белого цвета, (общий выход: 95%). ¹H ЯМР: (9-3) (400 МГц, CDCl₃) δ 5,31-5,30 (м, 1H), 2,44-2,41 (м, 1H), 2,02-1,99 (м, 3H), 1,95-1,60 (м, 3H), 1,50-1,25 (м, 9H), 1,20-1,05 (м, 11H), 1,02-0,93 (м, 11H), 0,68 (с, 3H), 0,35-0,28 (м, 4H). ¹H ЯМР: (9-4) (400 МГц, CDCl₃) δ 5,31-5,30 (м, 1H), 2,44-2,41 (м, 1H), 2,02-1,95 (м, 3H), 1,93-1,60 (м, 3H), 1,50-1,25 (м, 10H), 1,20-1,05 (м, 11H), 1,02-0,93 (м, 11H), 0,68 (с, 3H), 0,36-0,24 (м, 4H).

Получение 9-7. К раствору соединения 9-3 (100 мг, 0,23 ммоль) в EtOAC (8 мл) в атмосфере N₂ добавляли Pd/C (10%, 200 мг). Суспензию дегазировали в вакууме и несколько раз продували H₂. Затем смесь перемешивали в атмосфере H₂ (50 пси) при температуре 50°C в течение 24 часов. Суспензию фильтровали через слой из целита, и слой на фильтре промывали EtOAC (30 мл ×2). Объединенные фильтраты концентрировали досуха, что давало сырой продукт, который очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 20:1) с получением 9-7 (27,8 мг, 27,8%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР: (9-7) (400 МГц, CDCl₃) δ 1,97-1,94 (м, 1H), 1,90-1,80 (м, 1H), 1,64-1,57 (м, 3H), 1,54-1,30 (м, 7 H), 1,28-0,85 (м, 25H), 0,80 (с, 3H), 0,65-0,60 (м, 4H), 0,36-0,33 (м, 4H). ¹H ЯМР: (9-7A) (400 МГц, CDCl₃) δ 1,95-1,83 (м, 4H), 1,70-1,57 (м, 1H), 1,45-1,11 (м, 22H), 1,05-0,85 (м, 17 H), 0,65 (с, 3H), 0,36-0,34 (м, 4H).

Получение 9-8. К раствору соединения 9-4 (100 мг, 0,23 ммоль) в EtOAC (8 мл) добавляли Pd/C (10%, 200 мг) в атмосфере N₂. Суспензию дегазировали в вакууме и несколько раз продували H₂. Затем смесь перемешивали в атмосфере H₂ (50 пси) при температуре 50°C в течение 24 часов. Суспензию фильтровали через слой из целита, и слой на фильтре промывали EtOAC (30 мл ×2). Объединенные фильтраты концентрировали досуха, что давало сырой продукт, который очищали посредством ЖХВД с получением 9-8 (18,3 мг, 18%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР: (9-8) (400 МГц, CDCl₃) δ 1,97-1,94 (м, 1H), 1,90-1,80 (м, 1H), 1,60-1,57 (м, 3H), 1,54-1,20 (м, 16H), 1,19-0,82 (м, 16H), 0,80 (с, 3H), 0,65-0,60 (м, 4H), 0,36-0,28 (м, 4H).

Пример 10.

(a)

(b)

(с)

(d)

(e)

(f)

(g)

(h)

(i)

Получение 10-2. К раствору соединения 10-1 (100 мг, 0,25 ммоль) в толуоле (8 мл) при комнатной температуре в течение 10 мин в атмосфере азота добавляли по каплям раствор этинилмагнийбромида (4 мл, 2,0 ммоль, 0,5 M в ТГФ). Затем реакционную смесь перемешивали при температуре 50°C в течение ночи. Данные ТСХ показывали, что исходный продукт полностью расходовался. Смесь выливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl (10 мл) и экстрагировали EtOAC (25 мл ×2). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, и растворитель упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 10:1), что давало продукт 10-2 (80 мг, 74,98%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 5,30 (д, J=5,2 Гц, 1H), 2,43-2,40 (м, 2H), 2,06-1,81 (м, 5H), 1,80-1,67 (м, 3H), 1,67-1,59 (м, 2H), 1,49 (с, 3H), 1,48-1,42 (м, 2H), 1,40-1,24 (м, 4H), 1,20-1,13 (м, 2H), 1,10 (с, 3H), 0,96-0,92 (м, 3H), 0,69 (с, 3H).

Получение 10-3 и 10-4. Соединение 10-2 (350 мг, 0,849 ммоль) разделяли с помощью SFC с получением 10-3 (82 мг) и 10-4 (94 мг) в виде порошка белого цвета (общий выход: 50%). ¹H ЯМР (10-3) (400 МГц, CDCl₃), δ 5,29 (д, J=5,2 Гц, 1H), 2,43-2,40 (м, 2H), 2,05-0,95 (м, 38H), 0,68 (с, 3H). ¹H ЯМР (10-4) (400 МГц, CDCl₃), δ 5,29 (д, J=5,2 Гц, 1H), 2,43-2,40 (м, 2H), 2,05-0,95 (м, 38H), 0,68 (с, 3H).

Получение 10-5. К раствору соединения 10-1 (3,0 г, 7,76 ммоль) в смеси растворителей из EtOAC (20 мл) и EtOH (10 мл) добавляли Pd/C (33%, 1,0 г) в атмосфере N₂. Суспензию дегазировали в вакууме и несколько раз продували H₂. Затем смесь перемешивали в атмосфере H₂ (50 пси) при температуре 50°C в течение 6 дней. Суспензию фильтровали через слой из целита, и слой на фильтре промывали EtOAC (100 мл ×3). Объединенные фильтраты концентрировали досуха, что давало сырой продукт, который очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 20:1) с получением 10-5 (1,7 г, 56%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 2,48-2,44 (м, 1H), 2,43-2,40 (м, 1H), 2,13 (с, 3H), 1,95-1,25 (м, 20H), 1,23 (с, 3H), 1,22-1,00 (м, 8H), 0,90-0,88 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,80 (с, 3H), 0,63-0,60 (м, 4H).

Получение 10-6. К раствору 10-5 (550 мг, 1,41 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) при температуре 0°C в атмосфере N₂ добавляли по каплям этинилмагнийбромид (28,2 мл, 14,1 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Данные ТСХ показывали, что исходный продукт полностью расходовался. Смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (80 мл) и экстрагировали EtOAC. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 15:1) с получением 10-6 (380 мг, 64%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 2,42 (с, 1H), 1,97-1,48 (м, 14H), 1,47 (с, 3H), 1,29-1,26 (м, 7H), 1,24 (с, 3H), 1,23-0,94 (м, 7H), 0,93-0,92 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,80 (с, 3H), 0,65-0,62 (м, 4H).

Получение 10-6-Bz. К раствору 10-6 (250 мг, 0,60 ммоль) в пиридине (3 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям BzCl (168 мг, 1,2 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при температуре 45°C в течение 12 часов. Данные ТСХ показывали, что исходный продукт полностью расходовался. Смесь гасили насыщенным водным раствором и экстрагировали EtOAC. Объединенную органическую фазу промывали 1M HCl (20 мл) и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 80:1) с получением 10-6-Bz (200 мг, 64%) в виде твердого вещества белого цвета.

Получение 10-8-Bz и 10-9-Bz Соединение 10-6-Bz (200 мг, 0,39 ммоль) разделяли с помощью SFC с получением 10-8-Bz (80 мг, 40%) и 10-9-Bz (70 мг, 35%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР: (10-8-Bz) (400 МГц, CDCl₃) δ 7,99-7,98 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,51-7,49 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,42-7,38 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,42 (с, 1H), 2,05-1,68 (м, 8H), 1,65 (с, 3H), 1,60-1,49 (м, 7H), 1,48 (с, 3H), 1,45-1,11 (м, 16H), 0,94-0,92 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,87 (с, 3H), 0,66-0,62 (м, 4H). ¹H ЯМР: (10-9-Bz) (400 МГц, CDCl₃) δ 7,99-7,98 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,51-7,49 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,42-7,38 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,43 (с, 1H), 2,05-1,67 (м, 8H), 1,65 (с, 3H), 1,60-1,48 (м, 5H), 1,47 (с, 3H), 1,45-1,20 (м, 11H), 1,19-0,95 (м, 9 H), 0,94-0,92 (д, J=6,8 Гц), 0,87 (с, 3H), 0,66-0,62 (м, 4H).

Получение 10-8. К раствору соединения 10-8-Bz (80 мг, 0,15 ммоль) в смеси растворителей из ТГФ (3 мл) и MeOH (1,5 мл) добавляли раствор LiOH (180 мг, 7,5 ммоль) в H₂O (1,5 мл). Смесь перемешивали при температуре 40°C в течение 3 дней. Данные ТСХ показывали, что исходный продукт полностью расходовался. Реакционную смесь промывали насыщенным солевым раствором и экстрагировали EtOAC. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 8:1) с получением 10-8 (57 мг, 92%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 2,42 (с, 1H), 1,93-1,49 (м, 11H), 1,48 (с, 3H), 1,35-1,20 (м, 16H), 1,19-0,94 (м, 5H), 0,93-0,92 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,80 (с, 3H), 0,65-0,62 (м, 4H).

Получение 10-9. К раствору соединения 10-9-Bz (70 мг, 0,14 ммоль) в смеси растворителей из ТГФ (3 мл) и MeOH (1,5 мл) добавляли раствор LiOH (168 мг, 7,0 ммоль) в H₂O (1,5 мл). Смесь перемешивали при температуре 40°C в течение 3 дней. Данные ТСХ показывали, что исходный продукт полностью расходовался. Реакционную смесь промывали насыщенным солевым раствором и экстрагировали EtOAC. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 8:1) с получением 10-9 (53 мг, 91%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 2,42 (с, 1H), 1,93-1,49 (м, 11H), 1,48 (с, 3H), 1,29-0,94 (м, 21H), 0,93-0,92 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,80 (с, 3H), 0,65-0,62 (м, 4H).

Получение 10-7. К раствору 10-5 (550 мг, 1,41 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) добавляли винилмагнийбромид (9,87 мл, 9,87 ммоль) по каплям при температуре 0°C в атмосфере N₂. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Данные ТСХ показывали, что исходный продукт полностью расходовался. Смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (30 мл) и экстрагировали EtOAC. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 15:1) с получением 10-7 (300 мг, 51%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 5,93-5,86 (м, 1H), 5,20-5,16 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,05-5,02 (д, J=10,8 Гц, 1H), 1,96-193 (м, 1H), 1,60-1,57 (м, 4H), 1,51-1,20 (м, 20H), 1,19-1,00 (м, 8H), 0,91-0,89 (д, J=6 Гц, 3H), 0,80 (с, 3H), 0,64-0,60 (м, 4H).

Получение 10-7-Bz. К раствору 10-7 (220 мг, 0,53 ммоль) в пиридине (3 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям BzCl (150 мг, 1,06 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при температуре 40°C в течение 12 часов. Данные ТСХ показывали, что исходный продукт полностью расходовался. Смесь гасили насыщенным водным раствором и экстрагировали EtOAC. Объединенную органическую фазу промывали 1M HCl (30 мл) и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 80:1) с получением 10-7-Bz (150 мг, 54%) в виде твердого вещества белого цвета.

Получение 10-10-Bz и 10-11-Bz. Соединение 10-7-Bz (190 мг, 0,37 ммоль) разделяли с помощью SFC с получением 10-10-Bz (75 мг, 39%) и 10-11-Bz (70 мг, 37%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР: (10-10-Bz) (400 МГц, CDCl₃) δ 7,99-7,97 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,51-7,49 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,42-7,38 (т, J=8,0 Гц, 2H), 5,93-5,86 (дд, J₁=11,2 Гц, J₂=17,2,1H), 5,21-5,16 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,05-5,02 (д, J=10,4 Гц, 1H), 2,05-1,75 (м, 8H), 1,65-1,27 (м, 19 H), 1,26 (с, 3H), 1,25-0,93 (м, 10 H), 0,91-0,90 (д, 6,0 Гц, 3H), 0,86 (с, 3H), 0,70-0,64 (м, 4H) ¹H ЯМР: (10-11-Bz) (400 МГц, CDCl₃) δ 7,99-7,97 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,51-7,49 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,42-7,38 (т, J=8,0 Гц, 2H), 5,93-5,86 (дд, J₁=10,8 Гц, J₂=17,6, 1H), 5,20-5,16 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,05-5,02 (д, J=10,4 Гц, 1H), 2,05-1,75 (м, 8H), 1,65-1,27 (м, 10 H), 1,26 (с, 3H), 1,25-0,93 (м, 10 H), 0,91-0,90 (д, 6,4 Гц, 3H), 0,86 (с, 3H), 0,70-0,64 (м, 4H).

Получение 10-10. К раствору соединения 10-10-Bz (75 мг, 0,14 ммоль) в смеси растворителей из ТГФ (3 мл) и MeOH (1,5 мл) добавляли раствор LiOH (168 мг, 7,0 ммоль) в H₂O (1,5 мл). Смесь перемешивали при температуре 40°C в течение 3 дней. Данные ТСХ показывали, что исходный продукт полностью расходовался. Реакционную смесь промывали насыщенным солевым раствором и экстрагировали EtOAC. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 8:1) с получением 10-10 (55 мг, 94%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 1,96-1,92 (м, 1H), 1,90-1,70 (м, 2H), 1,69-1,57 (м, 5H), 1,55-1,20 (м, 18H), 1,19-0,81 (м, 10H), 0,80 (с, 3H), 0,70-0,60 (м, 4H).

Получение 10-11-Bz. К раствору соединения 10-11-Bz (70 мг, 0,13 ммоль) в смеси растворителей из ТГФ (3 мл) и MeOH (1,5 мл) добавляли раствор LiOH (168 мг, 7,0 ммоль) в H₂O (1,5 мл). Смесь перемешивали при температуре 40°C в течение 3 дней. Данные ТСХ показывали, что исходный продукт полностью расходовался. Реакционную смесь промывали насыщенным солевым раствором и экстрагировали EtOAC. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 8:1) с получением 10-11 (49 мг, 91%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 1,96-1,92 (м, 1H), 1,90-1,70 (м, 2H), 1,69-1,57 (м, 5H), 1,55-1,20 (м, 18H), 1,19-0,81 (м, 10H), 0,80 (с, 3H), 0,70-0,60 (м, 4H).

Получение 10-22 и 10-23. К раствору 10-14 (550 мг, 1,27 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли NaH (254 мг, 6,36 ммоль) при температуре 0°C, и перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Затем к смеси добавляли по каплям CH₃I (127 мг, 0,770 ммоль). Протекание реакции отслеживали с помощью ТСХ. Спустя 1 час двумя порциями добавляли 127 мг CH₃I. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 час реакционную смесь гасили водным раствором NH₄Cl (20 мл), экстрагировали EtOAC (20 мл ×3), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали, что давало сырой продукт. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 15/1), что давало 10-14 в виде порошка белого цвета. Пары диастереоизомеров (340 мг) разделяли посредством преп-SFC, что давало 10-22 (130 мг, 22,9%) в виде порошка белого цвета и 10-23 (135 мг, 23,8%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР (10-22): (400 МГц, CDCl₃) δ 5,30 (с, 1H), 3,65-3,53 (м, 2H), 3,35 (с, 3H), 3,04 (ушир., 1H), 2,44-2,40 (д, 1H, J=13,6 Гц), 2,02-1,95 (м, 3H), 1,86-1,64 (м, 5H), 1,62-1,58 (м, 1H), 1,52-1,23 (м, 9H), 1,17-1,05 (м, 11H), 1,04-0,98 (м, 4H), 0,95-0,93 (д, 4H, J=6,8 Гц), 0,68 (с, 3H). ¹H ЯМР (10-23): (400 МГц, CDCl₃) δ 5,30 (с, 1H), 3,61 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,35 (с, 3H), 3,04 (ушир., 1H), 2,44-2,40 (д, 1H, J=12,8 Гц), 2,02-1,95 (м, 3H), 1,86-1,64 (м, 5H), 1,57-1,25 (м, 12H), 1,16-0,93 (м, 17H), 0,68 (с, 3H).

Получение 10-17. Смесь 10-22 (100 мг, 0,224 ммоль) и Pd/C (50 мг, кат.) в EtOAC (10 мл) в течение 48 час при температуре 50°C гидрировали водородом под давлением 50 пси. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита. Слой на фильтре промывали EtOAC (40 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя PE/EtOAC = 15/1, что давало 10-17 (68,4 мг, 68,1%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (10-17) (400 МГц, CDCl₃), δ 3,62-3,58 (м, 2H), 3,35 (с, 3H), 3,07 (ушир., 1H), 1,97-1,93 (д, 1H, J=12,8 Гц), 1,83-1,74 (м, 2H), 1,69-1,55 (м, 5H), 1,50-1,43 (м, 3H), 1,37-1,23 (м, 12H), 1,16-0,97 (м, 10H), 0,93-0,91 (д, 1H, J=6,0 Гц), 0,80(с, 3H), 0,68-0,64 (м, 3H).

Получение 10-19. Смесь 10-23 (100 мг, 0,224 ммоль) и Pd/C (50 мг, кат.) в EtOAC (10 мл) в течение 48 час при температуре 50°C гидрировали водородом под давлением 50 пси. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита. Слой на фильтре промывали EtOAC (40 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя PE/EtOAC = 15/1, что давало 10-19 (68,6 мг, 68,3%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (10-19) (400 МГц, CDCl₃), δ 3,60 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,35 (с, 3H), 3,07 (ушир., 1H), 1,97-1,94 (д, 1H, J=12,8 Гц), 1,81-1,57 (м, 6H), 1,54-1,43 (м, 4H), 1,36-1,22 (м, 12H), 1,16-0,97 (м, 10H), 0,92-0,91 (д, 1H, J=6,0 Гц), 0,80 (с, 3H), 0,68-0,61 (м, 3H).

Получение 10-7. К раствору 10-6 (60 мг, 0,14 ммоль) в EtOAC (2 мл) добавляли катализатор Линдлара (24 мг). Затем смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Смесь фильтровали через слой из целита, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 10:1) с получением чистого продукта 10-7 (26 мг, 43,0%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 5,93-5,85 (м, 1H), 5,20-5,16 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,05-5,02 (д, J=10,8 Гц, 1H), 1,96-1,93 (м, 1H), 1,79-1,67 (м, 1H), 1,66-1,57 (м, 4H), 1,55-1,36 (м, 11H), 1,35-1,27 (м, 9H), 1,26-0,97 (м, 8H), 0,96-0,89 (м, 3H), 0,81 (с, 3H), 0,68-0,62 (м, 4H).

Получение соединения 10-12. К раствору 10-1 (50 мг, 0,13 ммоль) в ТГФ (2 мл), при температуре -50°C добавляли по каплям раствор винилмагнийбромида (1 ммоль, 1M в ТГФ, 1 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат = 3:1) показывали, что реакция заканчивалась, реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (10 мл) и затем экстрагировали EtOAC (10 мл ×3). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл ×2), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 15/1) с получением 10-12 (27 мг, 54%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 5,94-5,86 (м, 1H), 5,30 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,19 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,04 (д, J=10,4 Гц, 1H), 2,42 (д, J=12,8 Гц, 1H), 2,01-1,95 (м, 3H), 1,80-1,61 (м, 4H), 1,56-1,37 (м, 10H), 1,27 (с, 3H), 1,18-1,13 (м, 3H), 1,11 (с, 3H), 1,10-1,04 (м, 3H), 1,01 (с, 3H), 1,00-0,95 (м, 2H), 0,92 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,67 (с, 3H).

Получение 10-12A и 10-12B. Соединение 10-12 (350 мг, 0,84 ммоль) разделяли с помощью SFC, что давало 10-12A (160 мг) и 10-12B (110 мг) в виде твердого вещества белого цвета (общий выход: 77%). ¹H ЯМР (10-12-A): (400 МГц, CDCl₃) δ 5,94-5,86 (м, 1H), 5,30 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,19 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,04 (д, J=10,4 Гц, 1H), 2,50-2,40 (м, 1H), 2,05-0,85 (м, 36H), 0,67 (с, 3H). ¹H ЯМР (10-12-B): (400 МГц, CDCl₃) δ 5,94-5,86 (м, 1H), 5,30 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,19 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,04 (д, J=10,4 Гц, 1H), 2,50-2,40 (м, 1H), 2,05-0,85 (м, 36H), 0,67 (с, 3H).

Получение соединения 10-13. К раствору 10-12 (500 мг, 1,21 ммоль) в ТГФ (5 мл) при температуре 0°C в инертной атмосфере N₂ постепенно добавляли 9-BBN (24,2 мл, 12,1 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры 0°C, и добавляли 10%-ный водный раствор NaOH (10 мл), 30%-ную H₂O₂ (5 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водным Na₂S₂O₃ (10 мл), экстрагировали EtOAC (10 мл ×3), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали, что давало сырой продукт. Сырой продукт очищали посредством преп-ЖХВД, что давало 10-13 (100 мг, 19,2%) в виде твердого вещества белого цвета, ¹H ЯМР: (300 МГц, CD₃OD) δ 5,32 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,70 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,51-2,35 (м, 1H), 2,14-1,84 (м, 4H), 1,82-1,26 (м, 16H), 1,24-1,10 (м, 7H), 1,08-1,00 (м, 7H), 1,00-0,93 (м, 4H), 0,73 (с, 3H).

Получение соединения 10-14. К раствору 10-13 (50 мг, 0,11 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли NaH (13,2 мг, 0,55 ммоль) при температуре 0°C, и перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Затем к смеси добавляли по каплям CH₃I (78 мг, 0,55 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили водным раствором NH₄Cl (10 мл), экстрагировали EtOAC (10 мл ×3), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали, что давало сырой продукт. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 5:1), что давало 10-14 (13 мг, 25,2%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР: (300 МГц, CDCl₃) δ 5,23 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,54 (д, J=6,4 Гц, 2H), 3,29 (с, 3H), 2,38-2,34 (м, 1H), 1,95-1,88 (м, 3H), 1,74-1,58 (м, 5H), 1,52-1,19 (м, 14H), 1,10 (с, 3H), 1,09-1,05 (м, 1H), 1,04 (с, 3H), 1,02-0,94 (м, 2H), 0,91 (с, 3H), 0,87 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,61 (с, 3H).

Получение 10-20 и 10-21. Сырой продукт 10-13 промывали EtOAC (30 мл), что давало пары диастереоизомеров (900 мг, 53,9%) в виде твердого вещества белого цвета. Смесь (400 мг) разделяли с помощью SFC, что давало 10-20 (30 мг, 4,0%) в виде твердого вещества белого цвета и 10-21 (68 мг, 9,2%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (10-20): (400 МГц, метанол-d4) δ 5,28 (с, 1H), 3,69 (т, 2H, J=7,2 Гц), 2,42-2,39 (д, 1H, J=11,6 Гц), 2,04-1,90 (м, 5H), 1,78-1,28 (м, 17H), 1,17-1,02 (м, 12H), 0,95-0,93 (д, 4H, J=6,8 Гц), 0,71 (с, 3H). ¹H ЯМР (10-21): (400 МГц, метанол-d4) δ 5,28 (с, 1H), 3,68 (т, 2H, J=7,2 Гц), 2,42-2,39 (д, 1H, J=11,6 Гц), 2,04-1,90 (м, 5H), 1,78-1,28 (м, 16H), 1,18-0,98 (м, 13H), 0,95-0,93 (д, 4H, J=7,0 Гц), 0,71 (с, 3H).

Получение 10-16. Смесь 10-20 (20 мг, 0,046 ммоль) и Pd/C (20 мг, кат.) в EtOAC (5 мл) в течение 48 час при температуре 50°C гидрировали водородом под давлением 50 пси. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита. Слой на фильтре промывали EtOAC (50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя PE/EtOAC = 5/1, что давало 10-16 (7,6 мг, 39,3%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (10-16) (400 МГц, метанол-d4), δ 3,70 (т, 2H, J=7,2 Гц), 2,01-1,98 (д, 1H, J=12,4 Гц), 1,93-1,82 (м, 1H), 1,72-1,57 (м, 5H), 1,53-1,39 (м, 5H), 1,35-0,99 (м, 22H), 0,96-0,94 (д, 4H, J=6,4 Гц), 0,84 (с, 3H), 0,70-0,66 (м, 4H).

Получение 10-18. Смесь 10-21 (40 мг, 0,092 ммоль, 1,0 экв.) и Pd/C (20 мг, кат.) в EtOAC (5 мл) в течение 48 час при температуре 50°C гидрировали водородом под давлением 50 пси. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита. Слой на фильтре промывали EtOAC (50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя PE/EtOAC = 5/1, что давало 10-18 (12,9 мг, 32,1%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (10-18) (400 МГц, метанол-d4), δ 3,68 (т, 2H, J=7,2 Гц), 1,99-1,96 (д, 1H, J=12,4 Гц), 1,92-1,82 (м, 1H), 1,68-1,58 (м, 5H), 1,52-1,41 (м, 5H), 1,37-0,97 (м, 22H), 0,94-0,92 (д, 4H, J=6,4 Гц), 0,82 (с, 3H), 0,67-0,65 (м, 4H).

Пример 11.

(a)

(b)

(с)

Получение соединения 11-2. К раствору сырого соединение 11-1 (30 г, 77 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляли имидазол (10,4 г, 154 ммоль) и трет-бутилхлордиметилсилан (13,8 г, 92 ммоль). Смесь затем перемешивали при температуре 15°C в течение 16 час. Смесь промывали водой, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 150:1 до 80:1), что давало сырой продукт 11-2 (38 г, 98%) в виде твердого вещества белого цвета.

Получение соединения 11-3. К раствору диизопропиламина (34,3 г, 340 ммоль) в ТГФ (1 л) добавляли бутиллитий (136 мл, 340 ммоль, 2,5M в гексане) в атмосфере азота при температуре -78°C. Смесь затем перемешивали при температуре -78°C в течение 10 минут и затем 25°C в течение 10 минут и, наконец, при температуре -78°C в течение 10 минут. Затем добавляли раствор сырого соединения 11-2 (34 г, 68 ммоль) в ТГФ (100 мл) и перемешивали в течение 1 часа при температуре -78°C. Затем к смеси добавляли триэтил фосфит (22,6 г, 136 ммоль), смесь затем перемешивали в атмосфере кислорода в течение 3 час при температуре -78°C и затем 16 час при температуре 25°C. Затем к смеси добавляли хлорид аммония (водн.). Органический слой разделяли, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 10:1 до 3:1), что давало сырой продукт 11-3 (10 г, 28%) в виде твердого вещества желтого цвета.

Получение соединения 11-4. К раствору сырого 11-3 (10 г, 19 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли реагент Десс-Мартина (16 г, 38 ммоль) при температуре 0°C в атмосфере азота. Смесь затем перемешивали при температуре 30°C в течение 3 час. Затем к смеси добавляли смешанный раствор бикарбоната натрия и тиосульфат натрия в воде. Органический слой разделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме, что давало сырой соединение 11-4 (5,9 г, 59%)в виде твердого вещества белого цвета.

Получение соединения 11-5. К раствору сырого 11-4 (5,9 г, 11 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляли хлористый водород (водн., 6 мл, 6 ммоль, 1M). Смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 16 час. Затем к смеси добавляли бикарбонат натрия (водн.). Органический слой разделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме, что давало сырой 11-5 (3,2 г, выход: 70%) в виде твердого вещества белого цвета.

Получение соединения 11-6. К раствору сырого 11-5 (3,2 г, 7,9 ммоль) в пиридине (50 мл), ацетилхлорида (1,5 г, 19 ммоль) добавляли по каплям при температуре 0°C как отслеживалось с помощью ТСХ до завершения реакции. Затем к смеси добавляли воду, концентрировали в вакууме. К остатку добавляли воду, экстрагировали дихлорметан. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 100:1), что давало сырой 11-6 (2,8 г, 79%) в виде твердого вещества белого цвета.

Получение соединения 11-7. К раствору сырого 11-6 (2,8 г, 6,3 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при температуре 0°C добавляли по каплям трифторид диэтиламиносеры (8 г, 50 ммоль). Смесь затем перемешивали в течение 16 час при температуре 30°C. Затем смесь добавляли к бикарбонату натрия (водн.). Органический слой разделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = от 100:1 до 33:1), что давало сырой 11-7 (2 г, 68%) в виде твердого вещества белого цвета.

Получение соединения 11-8. К раствору сырого 11-7 (2 г, 4,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли раствор моногидрат гидроксида лития (900 мг, 21 ммоль) в воде (10 мл) и затем добавляли метанол (5 мл). Смесь затем перемешивали при температуре 30°C в течение 16 час. Смесь затем концентрировали в вакууме. К остатку добавляли воду, фильтровали. Твердый продукт промывали водой, сушили в вакууме, что давало 11-8 (1,5 г, 85%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 5,34 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,45-3,35 (м, 1H), 2,30-2,10 (м, 3H), 2,10-1,68 (м, 7H), 1,68-1,44 (м, 6H), 1,35-1,28 (м, 2H), 1,28-1,12 (м, 3H), 1,12-0,98 (м, 8H), 0,74 (с, 3H).

Получение соединения 11-9. К раствору 11-8 (1 г, 2,4 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли хлористый водород (5 мл, 4M в метаноле). Смесь перемешивали при температуре 30°C в течение 15 минут. Бикарбонат натрия (водн.) добавляли до pH = 7. Смесь затем концентрировали в вакууме. К остатку добавляли воду, экстрагировали этилацетат, органический слой разделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = от 10:1 до 5:1), что давало 11-9 (970 мг, 93%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 5,34 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,87(с, 3H), 3,60-3,48 (м, 1H), 2,32-2,15 (м, 2H), 2,10-1,95 (м, 2H), 1,95-1,70 (м, 5H), 1,65-1,40 (м, 8H), 1,30-0,90 (м, 13H), 0,70 (с, 3H).

Получение соединения 11-10. К раствору 11-9 (0,97 г, 2,3 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли реагент Десс-Мартина (2,3 г, 5,4 ммоль) при температуре 0°C в атмосфере азота. Смесь затем перемешивали при температуре 30°C в течение 3 час. Затем к смеси добавляли смешанный раствор бикарбоната натрия и тиосульфат натрия в воде. Органический слой разделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме, что давало сырое соединение 11-10 (1 г, 100%) в виде масла желтого цвета.

Получение соединения 11-11 и 11-12. К раствору бутилированного гидрокситолуола (3,1 г, 14,2 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли Me₃Al (3,6 мл, 7,2 ммоль, 2M в толуоле) при температуре 15°C. Смесь затем перемешивали при температуре 15°C в течение 30 минут. Раствор 11-11 (0,9 г, 2,4 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли при температуре -78°C. Смесь затем перемешивали при температуре -78°C в течение 1 часа. Затем при температуре -78°C добавляли метилмагнийбромид (2,4 мл, 7,2 ммоль, 3M в эфире). Смесь затем перемешивали при температуре -78°C в течение 1 часа. Затем к смеси добавляли хлорид аммония (водн.), фильтровали. Органический слой разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = от 20:1 до 10:1), что давало 240 мг сырого 11-11 (выход: 28%) и 210 мг сырого 11-12 (выход: 25%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 5,33-5,25 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 2,50-0,75 (м, 33H), 0,70 (с, 3H). ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 5,35-5,27 (м, 1H), 2,50-2,37 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,20-0,75 (м, 32H), 0,70 (с, 3H).

Получение соединения 11-13. К раствору 11-12 (70 мг, 0,16 ммоль) в этаноле (2 мл) при температуре 15°C добавляли боргидрид натрия (100 мг, 2,6 ммоль). В течение 30 минут смесь перемешивали при температуре 15°C. Затем к смеси добавляли хлорид аммония (водн.), концентрировали в вакууме. К остатку добавляли воду, экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = от 10:1 до 8:1), что давало 11-13 (40 мг, 57%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 5,35-5,28 (м, 1H), 3,88-3,68 (м, 1H), 2,49-2,37 (м, 1H), 2,18-1,22 (м, 20H), 1,19 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,18-1,14 (м, 1H), 1,11-1,08 (м, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,02-0,95 (м, 1H), 0,76 (с, 3H).

Получение соединения 11-15 и 11-16. Диастереомерную смесь 11-13 (30 мг, 0,071 ммоль) разделяли с помощью SFC с получением 11-15 (12,2 мг) и 11-16 (14,7 мг) в виде порошка белого цвета (общий выход: 90%). ¹H ЯМР (11-15): (400 МГц, MeOD) δ 5,32 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,85-3,72 (м, 1H), 2,50-2,40 (м, 1H), 2,20-1,57 (м, 11H), 1,52-0,85 (м, 23H), 0,78 (с, 3H). ¹H ЯМР (11-16): (400 МГц, MeOD) δ 5,32 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,85-3,72 (м, 1H), 2,50-2,40 (м, 1H), 2,20-1,45 (м, 15H), 1,40-0,85 (м, 20H), 0,78 (с, 3H).

Получение соединения 11-19. К раствору 11-12 (70 мг, 0,16 ммоль) в ТГФ (2 мл) при температуре -78°C добавляли метилмагнийбромид (1 мл, 3 ммоль, 3M в эфире). Смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 30 минут. Затем к смеси добавляли хлорид аммония (водн.), концентрировали в вакууме. К остатку добавляли воду, экстрагировали этилацетатом. Органический слой разделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме, очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = от 10:1 до 8:1), что давало 11-19 (39 мг, 55%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, метанол-d4) δ 5,33-5,28 (м, 1H), 2,48-2,38 (м, 1H), 2,12-1,70 (м, 17H), 1,23 (с, 6H), 1,20-1,12 (м, 3H), 1,10 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,03-0,91 (м, 2H), 0,76 (с, 3H).

Пример 12. Получение промежуточного соединения 0-9

Получение 0-2. К раствору соединения 0-1 (100 г, 255 ммоль, 1,0 экв.) в сухом MeOH (500 мл) добавляли концентрированную H₂SO₄ (14 мл). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃ (0,5 л) и затем упаривали для удаления MeOH. Оставшуюся смесь экстрагировали EtOAC (300 мл ×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над Na₂SO₄ и упаривали, что давало продукт (100 г сырого, 96%) в виде не совсем белого порошка. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 4,09-4,02 (м, 1H), 3,66 (с, 3H), 3,63-3,58 (м, 1H), 2,39-2,31 (м, 1H), 2,25-2,15 (м, 1H), 1,97-1,91 (м, 1H), 1,91-1,55 (м, 10H), 1,52-1,02 (м, 14H), 0,95-0,88 (м, 6H), 0,62 (с, 3H).

Получение 0-3. К раствору соединения 0-2 (250 г, 615 ммоль, 1,0 экв.) в сухом пиридине (0,8 л) добавляли раствор TsCl (352 г, 1844 ммоль, 3,0 экв.) в сухом пиридине (200 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 час. Постепенно к смеси добавляли ледяную крошку, и выпавшее твердое вещество фильтровали, промывали водным раствором 10% HCl (400 мл ×3) и водой (400 мл ×2) и затем упаривали досуха, что давало сырой продукт (500 г, сырого) в виде не совсем белого порошка, которое напрямую использовали на следующей стадии.

Получение 0-4. Смесь соединения 0-3 (250 г сырого), CH₃COOK (24 г, 245 ммоль, 0,77 экв.), воды (150 мл) и ДМФ (900 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 24 час. Раствор охлаждали до комнатной температуры, к нему постепенно добавляли ледяную крошку. Выпавшее твердое вещество отфильтровали и промывали водой (100 мл ×2). Сырое твердое вещество очищали на силикагелевой колонке (PE/EtOAC = 8/1), что давало соединение 0-4 (40 г, выход 34,3% за две стадии) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 5,32-5,38 (м, 1H), 3,66 (с, 3H), 3,47-3,57 (м, 1H), 2,16-2,41 (м, 4H), 1,93-2,04 (м, 2H), 1,74-1,92 (м, 4H), 1,30-1,59 (м, 9H), 0,90-1,19 (м, 12H), 0,68 (с, 3H).

Получение 0-5. К раствору соединения 0-4 (33 г, 85 ммоль, 1,0 экв.) в сухом CH₂Cl₂ (700 мл) при температуре 0°C по частям добавляли реагент Десс-Мартина (72 г, 170 ммоль, 2,0 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Данные ТСХ (PE:EA=3:1) показывали, что исходный продукт полностью расходовался. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃/Na₂S₂O₃=1:3 (250 мл). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (200 мл ×2) и сушили над Na₂SO₄, и растворитель упаривали с получением желаемого продукта (35 г, сырого), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение 0-6. К раствору MAD (0,42 моль, 3,0 экв.) в толуоле, свежеприготовленному путем добавления раствора Me₃Al (210 мл, 0,42 ммоль, 2M в гексане) к перемешиваемому раствору 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (185 г, 0,84 моль) в толуоле (200 мл) с последующим перемешиванием в течение 1 часа при комнатной температуре, добавляли по каплям раствор соединения 0-5 (54 г, 0,14 моль, 1,0 экв.) в толуоле (200 мл) при температуре -78°C в атмосфере азота. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, раствор MeMgBr (140 мл, 0,42 моль, 3,0 экв., 3M в эфире) при температуре добавляли по каплям -78°C. Реакционную смесь нагревали до температуры -40°C и перемешивали при этой температуре в течение 3 час. Данные ТСХ (PE:EA = 3:1) показывали, что исходный продукт полностью расходовался. Смесь выливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl (100 мл) и экстрагировали EtOAC (300 мл ×2). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, и растворитель упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя PE:EA=10:1, что давало чистое целевое вещество (30 г, 53%) в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 5,31-5,29 (м, 1H), 3,66 (с, 3H), 2,39-2,33 (м, 2H), 2,24-2,22 (м, 1H), 1,99-1,95 (м, 3H), 1,85-1,68 (м, 4H), 1,59-1,40 (м, 8H), 1,31-1,26 (м, 2H), 1,17-1,01 (м, 11H), 0,93-0,91 (м, 4H), 0,67 (с, 3H).

Получение 0-7. К раствору соединения 0-6 (30,0 г, 74,51 ммоль) в ТГФ/H₂O (800 мл, 1/1) добавляли LiOH·H₂O (17,51 г, 417,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 час. Данные ТСХ (PE/EA=2/1) показывали, что соединение 0-6 расходовалось полностью. Смесь концентрировали в вакууме, разбавляли водой (2 л), и затем подкисляли до pH=4 с помощью 1M водной HCl. Выпавший осадок собирали путем фильтрации и сушили в вакууме, что давало продукт соединения 0-7 (33 г, сырой) в виде не совсем белого твердого вещества. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 5,31-5,30 (м, 1H), 2,44-2,36 (м, 2H), 2,29-2,24 (м, 1H), 2,01-1,95 (м, 3H), 1,87-1,71 (м, 5H), 1,61-1,56 (м, 2H), 1,50-1,32 (м, 8H), 1,17-1,09 (м, 7H), 1,01 (с, 3H), 0,95-0,93 (м, 4H), 0,68 (с, 3H).

Получение 0-8. Смесь соединения 0-7 (32,0 г, 82,35 ммоль), N,O-диметилгидроксиламина (16,07 г, 164,70 ммоль), HATU (37,57 г, 98,82 ммоль) и Et₃N (46,0 мл, 329,40 ммоль) в 500 мл безводным CH₂Cl₂ перемешивали в течение 18 час при комнатной температуре. Данные ТСХ показывали, что реакция завершалась. Затем CH₂Cl₂ к смеси добавляли, и образовавшийся раствор промывали водой, 1н водную HCl, насыщенным водным раствором NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, очищали на силикагеле (PE:EtOAC = от 10:1 до 3:1) с получением целевого соединения 0-8 (17,0 г, выход:47,8%) в виде не совсем белого твердого вещества ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 5,31-5,29 (м, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,17 (с, 3H), 3,03 (с, 2H), 2,47-2,29 (м, 3H), 2,04-1,68 (м, 7H), 1,60-1,43 (м, 7H), 1,38-1,30 (м, 2H), 1,20-1,08 (м, 6H), 1,03-0,91 (м, 8H), 0,68 (с, 3H).

Получение ключевого промежуточного соединения 0-9. К раствору соединения 0-8 (17,0 г, 39,38 ммоль) в 300 мл безводного ТГФ добавляли по каплям MeMgBr (65,6 мл, 196,92 ммоль, 3M в эфире) в атмосфере N₂ при температуре 0°C. После того, как добавление было завершено, реакционную смесь перемешивали в течение 2 час при комнатной температуре. Данные ТСХ показывали, что реакция завершалась. Затем при температуре 0°C медленно добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl, затем смесь выливали в воду, экстрагировали EtOAC (2*200 мл), органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, очищали на силикагеле (PE: EtOAC = от 20:1 до 6:1) с получением целевого соединения 0-9 (11,0 г, выход: 72%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ 5,31-5,30 (м, 1H), 2,50-2,30 (м, 3H), 2,17 (с, 2H), 2,14 (с, 3H), 2,02-1,94 (м, 3H), 1,88-1,67 (м, 4H), 1,61-1,58 (м, 1H), 1,56-1,49 (м, 5H), 1,47-1,41 (м, 2H), 1,31-1,11 (м, 7H), 1,08-0,91 (м, 8H), 0,68 (с, 3H).

Методы исследования

Соединения по настоящему изобретению могут быть оценены с помощью различных in vitro и in vivo исследований, описанных в литературе; их примеры описаны ниже.

Следующие примеры представлены для иллюстрации биологической активности соединений, фармацевтических композиций и методов, описанных в настоящем документе, и в любом случае не должны быть истолкованы как ограничивающие его объем.

НМДА потенцирование

НМДА потенцирование оценивали методом локальной фиксации потенциала на целой клетке клеток млекопитающих, которые экспрессируют НМДА-рецепторы, или с использованием метода двухэлектродной фиксации потенциала (TEVC) в ооцитах Xenopus Laevis, экспрессирующих НМДА-рецепторы.

Метод локальной фиксации потенциала на целой клетке клеток млекопитающих

Метод локальной фиксации потенциала на целой клетке использовали для изучения эффектов соединений (0,1 мм и 1,0 мм) на НМДА-рецепторе (GRIN₁/GRIN₂A субъединиц), экспрессированном в клетках НЕК. Пик НМДА/глицин и установившиеся токи регистрировали из стабильно трансфицированных клеток, экспрессирующих НМДА-рецептор, и исследовали модулирующие эффекты исследуемых препаратов на эти токи. Результаты показаны в таблице 1.

Клетки, стабильно трансфицировали человеческим GRIN1 (вариант NR1-3). Эти клетки временно трансфицировали (LipofeCtamine^TM) кДНК GRIN₂A и кДНК антигена CD8 (pLeu). Приблизительно через 24-72 часа после трансфекции, для определения успешной трансфекции клеток, добавляли 1 мкл Dynabeads М-45 CD8 (Jurman et al., BioteChniques (1994) 17:876-881). Клетки пассировали до слияния 50-80%. Клетки высевали на поли-L-лизин покрытые покровные стекла, покрытые полной культуральной средой в 35 мм чашки для культивирования. Электрически соединяли слитые кластеры клеток (PritChett et al., SCienCe (1988), 242:1306-8). Поскольку реакции в отдаленных клетках недостаточно фиксируют потенциал и из-за неопределенности в отношении степени соединения (Verdoorn др., Neuron (1990), 4: 919-28) клетки культивировали при плотности, позволяющей исследовать отдельные клетки (без видимых связей с соседними клетками). Клетки инкубировали при 37°С в увлажненной атмосфере с 5% CO₂ (относительная влажность приблизительно 95%). Клетки постоянно выдерживали и пассировали в стерильных колбах с культурой, содержащих 1:1 смесь модифицированной Дульбекко среды Игла и питательной смеси F-12 (D-MEM/F-12 1x, жидкость, с L-глутамином) с добавлением 9% фетальной бычьей сыворотки и 0,9% раствора пенициллина/стрептомицина. Полную среду дополняли 3,0 мкг/мл пуромицина.

Токи всей клетки измеряли с помощью усилителей ЕРС-10 фирмы HEKA, использующих программное обеспечение PatChMaster. Чашки для клеточных культур для регистраций закрепляли на держателе для чашек микроскопа и непрерывно перфузировали (1 мл/мин) "промывочным раствором" (NaCl 137 мМ, KCl 4 мМ, CaCl₂ 1,8 мМ, MgCl₂ 1 мМ, HEPES 10 мМ, D-глюкоза 10 мМ, pH (NaOH) 7,4). Все растворы, применяемые к клеткам, включая раствор, заполняемый в пипетку, выдерживали при комнатной температуре (19°С-30°С). После образования гигаомного контакта между контактными электродами и трансфицированными отдельными клетками НЕК 293 (диапазон сопротивления пипетки: 2,5 МОм - 6,0 МОм; диапазон сопротивления контакта:>1 ГОм), клеточную мембрану, поперечно наконечнику пипетки, разрушали для обеспечения доступа электрода к внутренней части клетки (конфигурации "целая клетка"). В этот момент промывочный раствор переключали на "НМДА-промывочный раствор" (NaCl 137 мМ, KCl 4 мМ, CaCl₂ 2,8 мМ, HEPES 10 мМ, D-глюкоза 10 мМ, кремофор 0,02%, pH (NaOH) 7,4). НМДА входящие токи измеряли при введении 30 мкM НМДА (и 5,0 мкM глицина) в клетки с фиксацией потенциала (2 введения) в течение 5 сек. С клеток снимали потенциал при потенциале покоя -80 мВ. Для анализа исследуемых веществ, НМДА-рецепторы стимулировали 30 мкM НМДА и 5,0 мкM глицина после последовательной предварительной инкубации возрастающих концентраций исследуемого вещества. Продолжительность предварительной инкубации составляла 30 сек. Продолжительность стимулирования составляла 5 сек. Исследуемые вещества растворяли в ДМСО с получением 0,1 мМ и 1 мМ маточных растворов. Исследуемые вещества разбавляли до 0,1 мкМ и 1 мкМ в "НМДА промывочном растворе". Обе концентрации исследуемых веществ исследовали на каждой клетке. Аналогичные концентрации применяли, по меньшей мере, три раза или до тех пор, пока не была достигнута амплитуда установившегося тока. Каждый день одну клетку исследовали с помощью 50 мкM PREGS (положительный контроль), используя аналогичный протокол применения для определения успешного трансфицирования клеток НМДА-рецепторами.

В таблице 1 "А" означает 10-75% потенцирование, "B" означает потенцирование >75%-150%, и "С" означает потенцирование >150-250%; и "D означает потенцирование >250%.

Ооциты

Для исследования воздействий соединений (10 мкм) на НМДА-рецептор (GRIN1/GRIN₂A), экспрессированый в ооцитах Xenopus, использовали метод двухэлектродной фиксации потенциала (TEVC). Пик глутамат/глицин и установившиеся токи регистрировали из ооцитов, экспрессирующих НМДА-рецептор, и исследовали модулирующие эффекты исследуемых препаратов на эти токи. Результаты показаны в таблице 2.

Яичники отбирали у самок Xenopus Laevis, находящихся под глубокой анестезией путем охлаждения до температуры 4°C и погружения в трикаина метансульфонат (MS-222 в концентрации 150 мг/л) в бикарбонате натрия (300 мг/л). После анестезирования животное под наркозом декапитировали и разрушали спинной мозг в соответствии с правилами прав животных кантона Женевы. Небольшую часть яичника отделяли для непосредственной обработки, при этом оставшуюся часть помещали при температуре 4°С в стерильной раствор Барта, содержащий, в мМ: NaCl 88, KCl 1, NaHCO₃ 2,4, HEPES 10, MgSO₄·7H₂O 0,82, Ca(NO₃)₂·4H₂O 0,33, CaCl₂·6H₂O 0,41, при pH 7,4, и с добавлением 20 мкг/мл канамицина, 100 ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Все регистрации выполняли при температуре 18°C, и клетки перфузировали средой, содержащей, в мМ: NaCl 82,5, KCl 2,5, HEPES 5, CaCl₂·2H₂O, CaCl₂·6H₂O 1, pH 7,4.

Ооциты инъецировали обеими кДНК, кодирующими человеческие субъединицы GRIN₁ и GRIN₂A, используя прибор автоматизированного впрыска собственного производства (Hogg et al., J. NeurosCi. Methods, (2008) 169: 65-75), и экспрессию рецептора оценивали электрофизиологическим методом, по меньшей мере, через два дня. Соотношение инъекции кДНК для GRIN1 и GRIN₂A составляло 1:1. Регистрацию электрофизиологических данных выполняли с использованием автоматического процесса, оснащенного стандартными TEVC, и данные регистрировали и анализированы с использованием фирменного программного обеспечения для получения и обработки данных, работающего под управлением Matlab (Mathworks InC.). Мембранный потенциал в ооцитах поддерживали при -80 мВ в течение экспериментов. Для изучения эффектов соединений собственного производства, токи индуцировали применением 3 мкM глутамата и 10 мкM глицина в течение 10 секунд. Затем, перед обработкой исследуемым веществом в концентрации 10 мкМ в течение 120 сек, ооциты промывали в течение 90 сек. После этого, незамедлительно повторно обрабатывали 3 мкМ глутамата и 10 мкM глицина в течение 10 секунд. Оценивали потенцирование как пикового тока, так и установившегося тока. Данные статистического анализа обрабатывали с помощью программы ExCel (MiCrosoft) или Matlab (Mathworks InC.). Для получения средних измерений со стандартными отклонениями, все эксперименты выполняли с использованием, по меньшей мере, трех клеток.

Глутамат подготавливали в качестве концентрированного маточного раствора (10^-1 М) в воде и затем разбавляли в носителе с получением желаемой аналитической концентрации. Глицин подготавливали в качестве маточного раствора при 1М в воде. Соединения получали в виде маточного раствора (10^-2 М) в ДМСО и затем разбавляли в носителе с получением желаемой аналитической концентрации. Остаточное количество ДМСО не превышало концентрацию 1%, то есть концентрацию, которая, как было показано, не оказывает влияния на функционирование ооцитов Xenopus.

В таблице 2 "А" означает 10-50% потенцирование, "B" означает потенцирование >50%-100%, и "C" означает потенцирование >100%.

Как показано в таблице 1, соединения, содержащие бета-водород на С₅, являются менее предпочтительными по сравнению с соединениями, содержащими либо альфа-водород на C₅ или двойную связь между C₅-C₆, благодаря ослаблению потенцирования НМДА-рецептора. Это иллюстрируется сравнением контрольного соединения 5 с соединениями 4-6 и 4-7. Удаление метила на C₂₁ также приводит к значительному ослаблению потенцирования НМДА, например, контрольное соединение 4 имеет пятикратное ослабление потенцирования по сравнению с контрольным соединением 3, измеряемое при концентрации 0,1 мкM. Поэтому соединения в этой выборке несут одновременно метильную группу в C₂₁, а также или двойную связь между С₅-С₆ или альфа-водород в С₅. Кроме того, в процессе исследования соединения в этой выборке показали повышенную эффективность и ограниченное максимальное потенцирование НМДА-рецептора до концентрации соединения, составляющей 1 мкM (например, контрольное соединение 2 по сравнению с 4-6 и 1-11). Такие свойства, как ожидается, ограничивают риск индуцирования нейротоксичности, обусловленной глутаматом, по сравнению с соединениями, которые достигают большего максимального потенцирования НМДА-рецептора.

Другие варианты осуществления

В пунктах формулы изобретения использование единственного означает один объект или более чем один объект, если только не указано противное, или иное не следует из контекста. Пункты формулы изобретения или описания, которые включают "или" между одним или несколькими членами группы, рассматриваются как

исполненные, если один, более чем один или все члены группы присутствуют в данном продукте или процессе, используются в нем или иным образом имеют отношение к нему, если только не указано противное или иное не следует из контекста. Изобретение включает варианты осуществления, в которых в данном продукте или процессе присутствует, используется в нем или имеет к нему отношение исключительно один член группы. Изобретение включает варианты осуществления, в которых в данном продукте или процессе присутствуют, используются в нем или имеют к нему отношение более чем один или все члены группы.

Кроме того, изобретение охватывает все варианты, сочетания и перестановки, в которых одно или несколько ограничений, элементов, условий, описательных терминов из одного или нескольких перечисленных пунктов формулы изобретения вводят в другой пункт формулы изобретения. Например, любой пункт формулы изобретения, который зависит от другого пункта формулы изобретения, может быть изменен, чтобы включить одно или несколько ограничений, обнаруженных в любом другом пункте формулы, который зависит от того же самого основного пункта. Там, где элементы представлены в виде перечислений, например, в формате группы Маркуша, каждая подгруппа элементов также является описанной, и любой(ые) элемент(ы) может(могут) быть удален(ы) из группы. Следует понимать, что, в общем, когда изобретение или аспекты изобретения упоминаются как содержащие конкретные элементы и/или признаки, определенные варианты осуществления изобретения или аспекты изобретения состоят, или состоят по существу из таких элементов и/или признаков. Для целей простоты, эти варианты осуществления не были в каждом случае специально изложены здесь в буквальном выражении. Также следует отметить, что термины "включающий" и "содержащий" подразумеваются открытыми и допускают включение дополнительных элементов или стадий. В случае, если приведены диапазоны, предельные значения включены. Кроме того, следует понимать, что, если не указано особо или иным образом не очевидно из контекста и не понятно любому рядовому специалисту в данной области, значения, которые выражены в виде диапазона, могут предполагать любое конкретное значение или подгруппу в пределах заявленного диапазона в различных вариантах осуществления изобретения, до десятой доли целого нижнего предела диапазона, если из контекста с очевидностью не следует иное.

Настоящая заявка относится к различным выданным патентам, опубликованным патентным заявкам, журнальным статьям и другим публикациям, которые все включены здесь в качестве ссылки. Если существует противоречие между любой из включенных ссылок и настоящим описанием, необходимо руководствоваться описанием. Кроме того, любой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения, который относится к предшествующему уровню техники, может быть исключен из любого одного или нескольких пунктов формулы изобретения. Поскольку такие варианты рассматриваются как известные любому специалисту в данной области, они могут быть исключены, даже если исключение конкретно не указано в настоящем документе. Любой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения может быть исключен из любого пункта формулы изобретения, по какой-либо причине, не зависимо от того, относится к имеющемуся предшествующему уровню техники или нет.

Специалисты в этой области техники определят, или они будут в состоянии установить, с использованием не более чем рутинных экспериментов, многие эквиваленты конкретных вариантов осуществления, описанного в настоящем документе. Объем представленных вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, не ограничивается приведенным выше описанием, а скорее определен в прилагаемой формуле изобретения. Специалистам в данной области будет понятно, что различные изменения и модификации настоящего описания могут быть выполнены без отступления от сущности или объема настоящего изобретения, определенного в следующих пунктах формулы изобретения.

Изобретение относится к соединениям стероидов (приведены в формуле изобретения). Изобретение относится к фармацевтической композиции для позитивной аллостерической модуляции активности рецептора НДМА, содержащей эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Также изобретение относится к способу лечения заболевания ЦНС, опосредованного позитивной аллостерической модуляцией активности рецептора НДМА, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающему введение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по изобретению или фармацевтической композиции на основе соединения. Технический результат - соединения стероидов и их фармацевтически приемлемые соли, действующие в качестве позитивных аллостерических модуляторов (PAM) НМДА и потенцирующие функцию НМДА-рецептора. 3 н. и 34 з.п. ф-лы, 2 табл., 12 пр.

1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:

и их фармацевтически приемлемых солей.

2. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:

и их фармацевтически приемлемых солей.

3. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:

и их фармацевтически приемлемых солей.

4. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:

и их фармацевтически приемлемых солей.

5. Соединение по п. 1, представляющее собой фармацевтически приемлемую соль соединения, выбранного из группы, состоящей из:

б. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:

и их фармацевтически приемлемых солей.

7. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:

8. Соединение по п. 1, представляющее собой фармацевтически приемлемую соль соединения, выбранного из группы, состоящей из:

9. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:

10. Соединение по п. 1, представляющее собой фармацевтически приемлемую соль соединения, выбранного из группы, состоящей из:

11. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:

12. Соединение по п. 1, представляющее собой фармацевтически приемлемую соль соединения, выбранного из группы, состоящей из:

13. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:

14. Соединение по п. 1, представляющее собой фармацевтически приемлемую соль соединения, выбранного из группы, состоящей из:

15. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:

16. Соединение по п. 1, представляющее собой фармацевтически приемлемую соль соединения, выбранного из группы, состоящей из:

17. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:

18. Соединение по п. 1, представляющее собой фармацевтически приемлемую соль соединения, выбранного из группы, состоящей из:

19. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:

20. Соединение по п. 1, представляющее собой фармацевтически приемлемую соль соединения, выбранного из группы, состоящей из:

21. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:

22. Соединение по п. 1, представляющее собой фармацевтически приемлемую соль соединения, выбранного из группы, состоящей из:

23. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:

24. Соединение по п. 1, представляющее собой фармацевтически приемлемую соль соединения, выбранного из группы, состоящей из:

25. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:

26. Соединение по п. 1, представляющее собой фармацевтически приемлемую соль соединения, выбранного из группы, состоящей из:

27. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:

28. Соединение по п. 1, представляющее собой фармацевтически приемлемую соль соединения, выбранного из группы, состоящей из:

29. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:

30. Соединение по п. 1, представляющее собой фармацевтически приемлемую соль соединения, выбранного из группы, состоящей из:

31. Фармацевтическая композиция для позитивной аллостерической модуляции активности рецептора НДМА, содержащая эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-30 и фармацевтически приемлемый носитель.

32. Способ лечения заболевания ЦНС, опосредованного позитивной аллостерической модуляцией активности рецептора НДМА, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-30 или фармацевтической композиции по п. 31.

33. Способ по п. 32, где заболевание ЦНС, опосредованное позитивной аллостерической модуляцией активности рецептора НДМА, выбрано из группы, состоящей из расстройства адаптации, тревожного расстройства (включая обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство и социальную фобию), когнитивного расстройства (включая болезнь Альцгеймера и другие формы деменции), диссоциативного расстройства, расстройства пищевого поведения, расстройства настроения (включая депрессию, биполярное расстройство и дистимическое расстройство), шизофрении или других психотических расстройств (включая шизоаффективное расстройство), расстройства сна (включая бессонницу), расстройства, связанного с употреблением алкоголя или наркотических средств, расстройства личности (включая обсессивно-компульсивное расстройство личности), расстройства аутистического спектра (в том числе связанного с мутациями, включая связанные с мутациями в группе белков Shank), расстройства, связанного с неврологическим развитием (включая синдром Ретта, комплекс туберозного склероза (TSC)), боли (включая острую и хроническую боль), энцефалопатии, обусловленной медицинским состоянием (включая печеночную энцефалопатию и анти-НМДА-рецепторный энцефалит), судорожного расстройства (включая эпилептический статус и моногенные формы эпилепсии такие как болезнь Драве), инсульта, черепно-мозговой травмы, двигательного расстройства (включая болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона) и тиннитуса.

34. Способ по п. 33, где заболевание ЦНС, опосредованное позитивной аллостерической модуляцией активности рецептора НДМА, представляет собой болезнь Альцгеймера.

35. Способ по п. 33, где заболевание ЦНС, опосредованное позитивной аллостерической модуляцией активности рецептора НДМА, представляет собой болезнь Паркинсона.

36. Способ по п. 33, где заболевание ЦНС, опосредованное позитивной аллостерической модуляцией активности рецептора НДМА, представляет собой болезнь Хаттингтона.

37. Способ по п. 33, где заболевание ЦНС, опосредованное позитивной аллостерической модуляцией активности рецептора НДМА, представляет собой печеночную энцефалопатию или анти-НМДА-рецепторный энцефалит.