ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По настоящей заявке испрашивается приоритет по заявкам U.S.S.N. 62/360,813, поданной 11 июля 2016 г., U.S.S.N. 62/360,847, поданной 11 июля 2016 г., и U.S.S.N. 62/424,803, поданной 18 ноября 2016 г., которые включены в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Возбудимость мозга определяется как уровень возбуждения животного, некий континуум, который варьирует от комы до конвульсий и регулируется различными нейромедиаторами. В целом, нейромедиаторы отвечают за регулирование проводимости ионов через мембраны нейронов. В состоянии покоя потенциал (или мембранное напряжение) нейронной мембраны составляет примерно -70 мВ, при этом внутреннее содержимое клетки является отрицательно заряженным по отношению к наружной части клетки. Потенциал (напряжение) является результатом ионного (K+, Na+, Cl-, органические анионы) равновесия на полупроницаемой мембране нейрона. Нейромедиаторы накапливаются в пресинаптических пузырьках и высвобождаются под влиянием потенциалов действия нейрона. При попадании в синаптическую щель возбуждающий химический медиатор, такой как ацетилхолин, вызывает деполяризацию мембраны, например, изменение потенциала с -70 мВ до -50 мВ. Этот эффект опосредован постсинаптическими никотиновыми рецепторами, которые стимулируются ацетилхолином для увеличения проницаемости мембраны для ионов Na+. Пониженный мембранный потенциал стимулирует возбудимость нейронов в виде постсинаптического потенциала действия.
В случае ГАМК-рецепторного комплекса (GRC) влияние на возбудимость мозга опосредуется ГАМК, нейромедиатором. ГАМК оказывает сильное влияние на общую возбудимость мозга, поскольку до 40% нейронов в мозге используют ГАМК в качестве нейромедиатора. ГАМК регулирует возбудимость отдельных нейронов путем регулирования проводимости хлорид-ионов через нейронную мембрану. ГАМК взаимодействует со своим сайтом узнавания на GRC, облегчая проникновение потока хлорид-ионов по электрохимическому градиенту GRC в клетку. Внутриклеточное увеличение уровней этого аниона вызывает гиперполяризацию трансмембранного потенциала, что уменьшает восприимчивость нейронов к возбуждающим сигналам, т.е., снижает возбудимость нейронов. Другими словами, чем выше концентрация хлорид-ионов в нейроне, тем ниже возбудимость мозга и уровень возбуждения.
Имеется достаточное количество публикаций о том, что GRC отвечает за проявление состояния тревоги, судорожной активности и седативного эффекта. Таким образом, терапевтически полезные эффекты ГАМК и лекарственных веществ, действующих аналогично ГАМК или облегчающих проявление эффектов ГАМК (например, терапевтически полезные барбитураты и бензодиазепины (BZ), такие как Валиум®), возникают в результате их взаимодействия со специфическими регуляторными сайтами на GRC. Накопленные к текущему моменту данные указывают на то, что в дополнение к сайту связывания бензодиазепина и барбитурата, GRC содержит, по меньшей мере, один особый сайт взаимодействия с нейроактивными стероидами. См., например, Lan, N.C. et al., Neurochem. Res. (1991) 16:347-356.
Нейроактивные стероиды могут генерироваться эндогенно. Наиболее эффективными эндогенными нейроактивными стероидами являются 3α-гидрокси-5-редуцированный прегнан-20-он и 3α-21-дигидрокси-5-редуцированный прегнан-20-он, метаболиты гормональных стероидов прогестерона и дезоксикортикостерона, соответственно. Способность этих стероидных метаболитов изменять возбудимость мозга была обнаружена в 1986 году (Majewska, MD и др., Science 232:1004-1007 (1986); Harrison, NL et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987).
Необходимы новые и улучшенные нейроактивные стероиды, которые действуют как модулирующие агенты для возбудимости мозга, а также как агенты для профилактики и лечения заболеваний, связанных с ЦНС. Соединения, композиции и способы, описанные в настоящей заявке, направлены на достижение этой цели.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Описанные в настоящей заявке соединения в некоторых вариантах осуществления действуют как модуляторы ГАМК, например, воздействуя на рецептор ГАМКА как положительным, так и отрицательным образом. Ожидается, что в качестве модуляторов возбудимости центральной нервной системы (ЦНС), опосредованной их способностью модулировать рецептор ГАМКА, такие соединения обладают ЦНС-активностью.
В одном из аспектов предоставляется соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемая соль, в котором: каждый из R2, R4, R6, R7, R11a и R11b независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2,- NHC(=O)RA1,- S(=O)RA2, -SO2RA2 или -S(=O)2ORA1, где каждый RA1 независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, защитную группу кислорода при присоединении к атому кислорода, защитную группу серы при присоединении к атому серы, защитную группу азота при присоединении к атому азота, или две группы RA1 соединены с образованием гетероциклического или гетероарильного кольца; и RA2 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил; или R11a и R11b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил, гетероциклил или -C(=O)-; R3 представляет собой алкил, алкенил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил; каждый из R17a и R17b независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2,- NHC(=O)RA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2 или -S(=O)2ORA1, где по меньшей мере один из R17a и R17b не является водородом; R19 представляет собой водород или алкил (например, незамещенный алкил или замещенный алкил (например, -C(RC)2ORA1, где RC представляет собой водород или алкил)); R5 отсутствует или представляет собой водород; и 
представляет одинарную или двойную связь, причем, если одна представляет двойную связь, то другая представляет одинарную связь, а R5 отсутствует.
В некоторых вариантах осуществления R19 представляет собой водород или алкил. В некоторых вариантах осуществления R19 представляет собой незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления R19 представляет собой замещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления R19 представляет собой -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 или -CH2OCH(CH3)2.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой алкил, алкенил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой алкил (например, замещенный или незамещенный алкил). В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой метил и этил (например, замещенный или незамещенный алкил).
В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления представляет одинарную связь, а R5 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R5 отсутствует, и представляет одинарную или двойную связь, причем, если одна представляет двойную связь, то другая представляет одинарную связь.
В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления R11a представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, или R11a и R11b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют -C(=O)-. В некоторых вариантах осуществления R11a представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления R11a и R11b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют -C(=O)-. В некоторых вариантах осуществления R11a и R11b представляют собой водород.
В некоторых вариантах осуществления каждый из R2, R4, R6, R7, R11a и R11b независимо представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2. В некоторых вариантах осуществления каждый из R2, R4, R6, R7, R11a и R11b независимо представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления R2, R4, R6, R7, R11a и R11b представляют собой водород.
В некоторых вариантах осуществления каждый из R17a и R17b независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, -SRA1, -N(RA1)2, -NHC(=O)RA1-S(=O)RA2, -SO2RA2 или -S(=O)2ORA1, где по меньшей мере один из R17a и R17b не является водородом. В некоторых вариантах осуществления каждый из R17a и R17b независимо представляет собой водород, галоген, нитро, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, -SRA1, -N(RA1)2,- NHC(=O)RA1-S(=O)RA2, -SO2RA2 или -S(=O)2ORA1, где по меньшей мере один из R17a и R17b не является водородом.
В некоторых вариантах осуществления R17a представляет собой галоген, циано, нитро, алкил, карбоциклил, гетероциклил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -S(=O)RA2 или -SO2RA2. В некоторых вариантах осуществления R17a представляет собой галоген, нитро, алкил, карбоциклил, гетероциклил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -S(=O)RA2 или -SO2RA2. В некоторых вариантах осуществления R17a представляет собой галоген, циано, нитро, алкил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2.
В одном из аспектов в настоящей заявке предлагается соединение формулы (II):
или его фармацевтически приемлемая соль, где: каждый из R2, R4, R6, R7, R11a и R11b независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2 или -S(=O)2ORA1, где каждый RA1 независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, защитную группу кислорода при присоединении к атому кислорода, защитную группу серы при присоединении к атому серы, защитную группу азота при присоединении к атому азота, или две RA1 группы соединены с образованием гетероциклического или гетероарильного кольца; и RA2 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил; или R11a и R11b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил, гетероциклил или -C(=O)- группу; R3 представляет собой водород, алкил, алкенил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил; A представляет собой алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2; R19 представляет собой водород или алкил (например, незамещенный алкил (например, -CH3) или замещенный алкил (например, -C(RC)2ORA1, где RC представляет собой водород или алкил)); R5 отсутствует или представляет собой водород; и
представляет одинарную или двойную связь, причем, если одна представляет собой двойную связь, то другая представляет собой одинарную связь, а R5 отсутствует.
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил или -ORA1.
В некоторых вариантах осуществления R19 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R19 представляет собой алкил (например, замещенный или незамещенный алкил). В некоторых вариантах осуществления R19 представляет собой -CH3 или -CH2CH3. В некоторых вариантах осуществления R19 представляет собой -C(RC)2ORA1. В некоторых вариантах осуществления R19 представляет собой -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 или -CH2OCH(CH3)2.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой алкил (например, замещенный или незамещенный алкил). В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой метил и этил (например, замещенный или незамещенный метил, замещенный или незамещенный этил).
В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления представляет одинарную связь, и R5 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R5 отсутствует, и представляет одинарную или двойную связь, причем, если одна представляет собой двойную связь, то другая представляет собой одинарную связь.
В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления R11a представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, или R11a и R11b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют -C(=O)-. В некоторых вариантах осуществления R11a представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления R11a и R11b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют -C(=O)-. В некоторых вариантах осуществления R11a и R11b представляют собой водород.
В некоторых вариантах осуществления каждый из R2, R4, R6, R7, R11a и R11b независимо представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2. В некоторых вариантах осуществления каждый из R2, R4, R6, R7, R11a и R11b представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления каждый из R2, R4, R6, R7, R11a и R11b представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (II-a) или (II-b):
или 
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (II-c):
где:
каждый из R21a и R21b независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2 или -S(=O)2ORA1; или R21a и R21b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил, гетероциклил или -C(=O)- группу; Q представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2; и n представляет собой целое число, выбранное из 1, 2 и 3.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (II-d):
В одном из аспектов в настоящей заявке предлагается соединение формулы (III):
или его фармацевтически приемлемая соль, где: каждый из R2, R4, R6, R7, R11a и R11b независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2 или -S(=O)2ORA1, где каждый RA1 независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, защитную группу кислорода при присоединении к атому кислорода, защитную группу серы при присоединении к атому серы, защитную группу азота при присоединении к атому азота, или две RA1 группы соединены с образованием гетероциклического или гетероарильного кольца; и RA2 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил; или R11a и R11b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил, гетероциклил, или -C(=O)- группу; Q представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2; R19 представляет собой незамещенный алкил; R5 отсутствует или представляет собой водород; и представляет одинарную или двойную связь, причем, если одна представляет собой двойную связь, то другая представляет собой одинарную связь, а R5 отсутствует.
В одном из аспектов в настоящей заявке предлагается соединение формулы (IV):
или его фармацевтически приемлемая соль, где: каждый из R2, R4, R6, R7, R11a и R11b независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2 или -S(=O)2ORA1, где каждый RA1 независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, защитную группу кислорода при присоединении к атому кислорода, защитную группу серы при присоединении к атому серы, защитную группу азота при присоединении к атому азота, или две RA1 группы соединены с образованием гетероциклического или гетероарильного кольца; и RA2 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил; или R11a и R11b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил, гетероциклил, или -C(=O)- группу; R3 представляет собой алкил, алкенил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил; Q представляет собой галоген, циано, нитро, гетероциклил, присоединенный через атом C, арил, гетероарил, присоединенный через атом C, -O-алкенил, -O-алкинил, -SRA1, -N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2 или -S(=O)2ORA1; R19 представляет собой -C(RC)2ORA1, где RC представляет собой водород или алкил; R5 отсутствует или представляет собой водород; и представляет одинарную или двойную связь, причем, если одна представляет собой двойную связь, то другая представляет собой одинарную связь, а R5 отсутствует.
В одном из аспектов в настоящей заявке предлагается соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемая соль, где: каждый из R2, R4, R6, R7, R11a и R11b независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2,- NHC(=O)RA1,- S(=O)RA2, -SO2RA2 или -S(=O)2ORA1, где каждый RA1 независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, защитную группу кислорода при присоединении к атому кислорода, защитную группу серы при присоединении к атому серы, защитную группу азота при присоединении к атому азота, или две RA1 группы соединены с образованием гетероциклического или гетероарильного кольца; и RA2 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил; или R11a и R11b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил, гетероциклил или -C(=O)-; R3 представляет собой водород, алкил, алкенил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил; каждый из R17a и R17b независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2,- NHC(=O)RA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2 или -S(=O)2ORA1, где по меньшей мере один из R17a и R17b не является водородом; R19 представляет собой водород или алкил (например, незамещенный алкил или замещенный алкил (например, -C(RC)2ORA1, где RC представляет собой водород или алкил)); R5 отсутствует или представляет собой водород; и представляет одинарную или двойную связь, причем, если одна представляет собой двойную связь, то другая представляет собой одинарную связь, а R5 отсутствует.
В некоторых вариантах осуществления R19 представляет собой водород или алкил. В некоторых вариантах осуществления R19 представляет собой незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления R19 представляет собой замещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления R19 представляет собой -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 или -CH2OCH(CH3)2.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой алкил, алкенил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой алкил (например, замещенный или незамещенный алкил), алкенил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой метил и этил (например, замещенный или незамещенный алкил).
В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления представляет одинарную связь, и R5 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R5 отсутствует, и представляет одинарную или двойную связь, причем, если одна представляет собой двойную связь, то другая представляет собой одинарную связь.
В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления R11a представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, или R11a и R11b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют -C(=O)-. В некоторых вариантах осуществления R11a представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления R11a и R11b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют -C(=O)-. В некоторых вариантах осуществления R11a и R11b представляют собой водород.
В некоторых вариантах осуществления каждый из R2, R4, R6, R7, R11a и R11b независимо представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2. В некоторых вариантах осуществления каждый из R2, R4, R6, R7, R11a и R11b независимо представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления R2, R4, R6, R7, R11a и R11b представляют собой водород.
В некоторых вариантах осуществления каждый из R17a и R17b независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, -SRA1, -N(RA1)2,- NHC(=O)RA1-S(=O)RA2, -SO2RA2 или -S(=O)2ORA1, где по меньшей мере один из R17a и R17b не является водородом. В некоторых вариантах осуществления каждый из R17a и R17b независимо представляет собой водород, галоген, нитро, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, -SRA1, -N(RA1)2,- NHC(=O)RA1-S(=O)RA2, -SO2RA2 или -S(=O)2ORA1, где по меньшей мере один из R17a и R17b не является водородом.
В некоторых вариантах осуществления R17a представляет собой галоген, циано, нитро, алкил, карбоциклил, гетероциклил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -S(=O)RA2 или -SO2RA2. В некоторых вариантах осуществления R17a представляет собой галоген, нитро, алкил, карбоциклил, гетероциклил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -S(=O)RA2 или -SO2RA2. В некоторых вариантах осуществления R17a представляет собой галоген, циано, нитро, алкил,- ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой:
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
или фармацевтически приемлемую соль одного из них.
В одном из аспектов в настоящей заявке предлагается соединение формулы (II):
или его фармацевтически приемлемая соль, где: каждый из R2, R4, R6, R7, R11a и R11b независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2 или -S(=O)2ORA1, где каждый RA1 независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, защитную группу кислорода при присоединении к атому кислорода, защитную группу серы при присоединении к атому серы, защитную группу азота при присоединении к атому азота, или две RA1 группы соединены с образованием гетероциклического или гетероарильного кольца; и RA2 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил; или R11a и R11b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил, гетероциклил или -C(=O)- группу; R3 представляет собой водород, алкил, алкенил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил; A представляет собой алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2; R19 представляет собой водород или алкил (например, незамещенный алкил (например, -CH3) или замещенный алкил (например, -C(RC)2ORA1, где RC представляет собой водород или алкил)); R5 отсутствует или представляет собой водород; и
представляет одинарную или двойную связь, причем, если одна представляет собой двойную связь, то другая представляет собой одинарную связь, а R5 отсутствует.
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил или -ORA1.
В некоторых вариантах осуществления R19 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R19 представляет собой алкил (например, замещенный или незамещенный алкил). В некоторых вариантах осуществления R19 представляет собой -CH3 или -CH2CH3. В некоторых вариантах осуществления R19 представляет собой -C(RC)2ORA1. В некоторых вариантах осуществления R19 представляет собой -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 или -CH2OCH(CH3)2.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой алкил (например, замещенный или незамещенный алкил). В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой метил и этил (например, замещенный или незамещенный метил, замещенный или незамещенный этил).
В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления представляет одинарную связь, и R5 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R5 отсутствует, и представляет одинарную или двойную связь, причем, если одна представляет собой двойную связь, то другая представляет собой одинарную связь.
В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления R11a представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, или R11a и R11b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют -C(=O)-. В некоторых вариантах осуществления R11a представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления R11a и R11b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют -C(=O)-. В некоторых вариантах осуществления R11a и R11b представляют собой водород.
В некоторых вариантах осуществления каждый из R2, R4, R6, R7, R11a и R11b независимо представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2. В некоторых вариантах осуществления каждый из R2, R4, R6, R7, R11a и R11b представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления каждый из R2, R4, R6, R7, R11a и R11b представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (II-a) или (II-b):
или 
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (II-c):
где:
каждый из R21a и R21b независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2 или -S(=O)2ORA1; или R21a и R21b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил, гетероциклил или -C(=O)- группу; Q представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2; и n представляет собой целое число, выбранное из 1, 2 и 3.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (II-d):
В одном из аспектов в настоящей заявке предлагается соединение формулы (III-a):
или его фармацевтически приемлемая соль, где: каждый из R2, R4, R6, R7, R11a и R11b независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2 или -S(=O)2ORA1, где каждый RA1 независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, защитную группу кислорода при присоединении к атому кислорода, защитную группу серы при присоединении к атому серы, защитную группу азота при присоединении к атому азота, или две RA1 группы соединены с образованием гетероциклического или гетероарильного кольца; и RA2 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил; или R11a и R11b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил, гетероциклил или -C(=O)- группу; Q представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2; R19 представляет собой незамещенный алкил; R5 отсутствует или представляет собой водород; и представляет одинарную или двойную связь, причем, если одна представляет собой двойную связь, то другая представляет собой одинарную связь, а R5 отсутствует.
В одном из аспектов в настоящей заявке предлагается соединение формулы (III-b):
или его фармацевтически приемлемая соль, где: каждый из R2, R4, R6, R7, R11a и R11b независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2 или -S(=O)2ORA1, где каждый RA1 независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, защитную группу кислорода при присоединении к атому кислорода, защитную группу серы при присоединении к атому серы, защитную группу азота при присоединении к атому азота, или две RA1 группы соединены с образованием гетероциклического или гетероарильного кольца; и RA2 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил; или R11a и R11b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил, гетероциклил или -C(=O)- группу; R3 представляет собой алкил, алкенил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил; Q представляет собой галоген, циано, нитро, гетероциклил, связанный через атом C, арил, гетероарил, связанный через атом C, -O-алкенил, -O-алкинил, -SRA1, -N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2 или -S(=O)2ORA1; R19 представляет собой -C(RC)2ORA1, где RC представляет собой водород или алкил; R5 отсутствует или водород; и представляет одинарную или двойную связь, причем, если одна представляет собой двойную связь, то другая представляет собой одинарную связь, а R5 отсутствует.
В одном из аспектов в настоящей заявке предлагается соединение формулы (1-A):
или его фармацевтически приемлемая соль, где: R3 представляет собой алкил, алкенил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил; каждый из RX и RY независимо представляет собой водород, арил или алкил, или
RX и RY соединены вместе с образованием 3-10-членного гетероциклического кольца; R19 представляет собой водород или алкил (например, незамещенный алкил или замещенный алкил (например, -C(RC)2ORA1, где RC представляет собой водород или алкил)); R5 отсутствует или представляет собой водород; представляет одинарную или двойную связь, причем, если одна представляет собой двойную связь, то другая представляет собой одинарную связь, а R5 отсутствует; и a представляет собой 0 или 1; при условии, что RX и RY соединены вместе с образованием 3-8-членного гетероциклического кольца только, когда a представляет собой 0.
В некоторых вариантах осуществления RX и RY оба не являются водородом. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой алкил. В некоторых вариантах осуществления R19 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы (1-A-1)
где каждый RY4 независимо представляет собой алкил, циано или галоген; и e представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления каждый RY4 независимо представляет собой водород, -CH3, -CN или -F. В некоторых вариантах осуществления e равно 3. В некоторых вариантах осуществления RX представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления каждый RY4 независимо представляет собой водород, -CH3, -CN или -F, RX представляет собой водород, и e равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый RY4 независимо представляет собой водород, -CH3, -CN или -F, RX представляет собой водород, и e равно 2. В некоторых вариантах осуществления e равно 1. В некоторых вариантах осуществления RY4 представляет собой -F. В некоторых вариантах осуществления RY4 представляет собой -F, и e равно 1.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы (1-A-2)
В некоторых вариантах осуществления каждый RY4 независимо представляет собой водород, -CH3, -CN или -F. В некоторых вариантах осуществления e равно 3. В некоторых вариантах осуществления RX представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления каждый RY4 независимо представляет собой водород, -CH3, -CN или -F, RX представляет собой водород, и e равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый RY4 независимо представляет собой водород, -CH3, -CN или -F, RX представляет собой водород, и e равно 2. В некоторых вариантах осуществления e равно 1. В некоторых вариантах осуществления RY4 представляет собой -F.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы (1-A-3)
где каждый из RY1 и RY2 независимо представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; и b=0, 1, 2, 3.
В некоторых вариантах осуществления RY1 и RY2 оба не являются -CH(CH3)2.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы (1-A-4)
В некоторых вариантах осуществления RY1 представляет собой водород, -CH3 или -CH2CH3, -CH(CH3)2, или циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой -CH3, -CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3. В некоторых вариантах осуществления RY2 представляет собой гетероциклил, арил или гетероарил. В некоторых вариантах осуществления RY2 представляет собой арил, замещенный 0-5 заместителями из: -CH3, -CN, -F, -CF3 или их комбинации, или гетероарил, замещенный 0-5 заместителями из: -CH3, -CN, -F, -CF3.
В некоторых вариантах осуществления RY2 представляет собой арил, замещенный 0-5 заместителями из: -CH3, -CN, -F, -CF3, или RX представляет собой водород, -CH3 или -CH2CH3. В некоторых вариантах осуществления RY2 представляет собой арил, замещенный 0-5 заместителями из: -CH3, -CN, -F, -CF3.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы (1-A-5)
где каждый RY3 представляет собой арил или гетероарил, или две RY3 группы соединены вместе с образованием 6-10-членного кольца; c представляет собой 0, 1, 2 и 3; и d равен 0, 1, 2 или 3.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы (1-A-6)
В некоторых вариантах осуществления, если d равно 2, то две RY3 группы соединены вместе с образованием арила. В некоторых вариантах осуществления RY2 представляет собой арил, замещенный 0-5 заместителями из: -CH3, -CN, -F, -CF3. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы (1-A-7) или формулы (1-A-8)
В некоторых вариантах осуществления RY2 представляет собой арил, замещенный 0-5 заместителями из: -CH3, -CN, -F, -CF3, или R3 представляет собой -CH3, -CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3.
В одном из аспектов в настоящей заявке предлагается соединение формулы (2-A),
или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой -CH3, -CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3; R19 представляет собой водород, -CH3 или -CH2ORA1, где RA1 представляет собой необязательно замещенный алкил; R3 представляет собой -CH3, -CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3; R17a представляет собой -NRA2RA3, -N(R1)C(O)RA2, -N(R1)SO2RA2, -ORA3, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где каждый из RA2 и RA3 независимо представляет собой водород, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил или -ORA4, причем RA4 представляет собой водород или алкил; или R17A представляет собой 
, где A представляет собой оксазолил или тиазолил; R17b представляет собой водород, гидроксил, алкил или алкокси; и представляет одинарную или двойную связь, причем, если одна представляет собой двойную связь, то другая представляет собой одинарную связь, и R5 отсутствует; при условии, что: когда R17a представляет собой оксазолил или 
, то R17b не является водородом, или когда R17a представляет собой гетероциклил, то R19 представляет собой водород, или когда R17a представляет собой -ORA4, то R19 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления R17a представляет собой -NRA2RA3, -N(R1)C(O)RA2, -N(R1)SO2RA2. В некоторых вариантах осуществления R17a представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R19 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R17a представляет собой гетероарил. В некоторых вариантах осуществления R17a представляет собой гетероарил, и R19 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R17a представляет собой пиридил, и R19 представляет собой водород.
В одном из аспектов в настоящей заявке предлагается соединение формулы (3-A)
или его фармацевтически приемлемая соль, где R19 представляет собой водород или алкил; R17a представляет собой нитро или алкокси (например, -OCH3); каждый из R2, R4, R11a или R11b независимо представляет собой водород, алкил или алкокси, или R11a и R11b соединены вместе с образованием оксо; представляет одинарную или двойную связь, причем, если одна представляет собой двойную связь, то другая представляет собой одинарную связь, а R5 отсутствует; и R5 отсутствует или представляет собой водород согласно валентности; при условии, что, когда R2, R11a и R11b представляют собой водород, то R4 представляет собой алкил, или когда R4, R11a и R11b представляют собой водород, то R2 представляет собой алкил, или когда R4 представляет собой водород, то R2 представляет собой -OH или алкокси, R11a представляет собой водород, и R11b представляет собой -OH или алкокси, или R2 представляет собой -OH или алкокси, и R11a и R11b соединены вместе с образованием оксо.
В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой водород, R2 представляет собой -OH или алкокси, R11a представляет собой водород, и R11b представляет собой -OH или алкокси. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой водород, R2 представляет собой -OH или алкокси, и R11a и R11b соединены вместе с образованием оксо. В некоторых вариантах осуществления R17a представляет собой нитро. В некоторых вариантах осуществления R17a представляет собой алкокси. В некоторых вариантах осуществления R17a представляет собой метокси, и R2 представляет собой метил.
В одном из аспектов в настоящей заявке предлагается соединение, описанное в таблице 1, или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном из аспектов в настоящей заявке предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описанное в настоящей заявке (например, соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), формулы (1-A), формулы (2-A) или формулы (3-A)), и фармацевтически приемлемый наполнитель.
В одном из аспектов в настоящей заявке предлагается способ индукции у субъекта седативного эффекта и/или анестезии, содержащий введение субъекту эффективного количества соединения, описанного в настоящей заявке (например, соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), формулы (1-A), формулы (2-A) или формулы (3-A)), или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном из аспектов в настоящей заявке предлагается способ введения нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции соединения, описанного в настоящей заявке (например, соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), формулы (1-A), формулы (2-A) или формулы (3-A)), причем у субъекта возникает седативный эффект и/или на него начинает действовать анестезия в пределах двух часов после введения. В некоторых вариантах осуществления у субъекта возникает седативный эффект и/или на него начинает действовать анестезия в пределах одного часа после введения. В некоторых вариантах осуществления у субъекта сразу возникает седативный эффект и/или на него начинает действовать анестезия. В некоторых вариантах осуществления соединение вводят постоянно.
В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой человека.
В некоторых вариантах осуществления соединение вводят в комбинации с другим терапевтическим агентом.
В одном из аспектов в настоящей заявке предлагается способ лечения припадка у субъекта, содержащий введение субъекту эффективного количества соединения, описанного в настоящей заявке (например, соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), формулы (1-A), формулы (2-A) или формулы (3-A)).
В одном из аспектов в настоящей заявке предлагается способ лечения эпилепсии или эпилептического состояния у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества описанного в настоящей заявке соединения (например, соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), формулы (1-A), формулы (2-A) или формулы (3-A)).
В одном из аспектов в настоящей заявке предлагается способ лечения нейроэндокринного расстройства или дисфункции у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества описанного в настоящей заявке соединения (например, соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), формулы (1-A), формулы (2-A) или формулы (3-A)).
В одном из аспектов в настоящей заявке предлагается способ лечения нейродегенеративного заболевания или расстройства у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества описанного в настоящей заявке соединения (например, соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), формулы (1-A), формулы (2-A) или формулы (3-A)).
В одном из аспектов в настоящей заявке предлагается способ лечения двигательного расстройства или тремора у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества описанного в настоящей заявке соединения (например, соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), формулы (1-A), формулы (2-A) или формулы (3-A)).
В одном из аспектов в настоящей заявке предлагается способ лечения расстройства настроения или тревожного расстройства у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества описанного в настоящей заявке соединения (например, соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), формулы (1-A), формулы (2-A) или формулы (3-A)).
В одном из аспектов в настоящей заявке предлагается способ лечения нарушений, связанных с функцией ГАМК, у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции описанного в настоящей заявке соединения (например, соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), формулы (1-A), формулы (2-A) или формулы (3-A)).
В одном из аспектов в настоящей заявке предлагается набор, содержащий твердую композицию, содержащую описанное в настоящей заявке соединение (например, соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), формулы (1-A), формулы (2-A) или формулы (3-A)) и стерильный разбавитель.
Таким образом в другом аспекте предоставляются способы лечения нарушений, связанных с ЦНС, у нуждающегося в этом субъекта, включающие введение субъекту эффективного количества описанного в настоящей заявке соединения например, соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), формулы (1-A), формулы (2-A) или формулы (3-A)). В определенных вариантах осуществления нарушения, связанные с ЦНС, выбирают из группы, состоящей из расстройства сна, расстройства настроения, расстройства шизофренического спектра, судорожного расстройства, расстройства памяти и/или когнитивные расстройства, двигательного расстройства, расстройства личности, расстройства аутистического спектра, боли, черепно-мозговой травмы, сосудистого заболевания, заболевания химической зависимости и/или абстинентного синдрома и звона в ушах. В определенных вариантах осуществления соединение вводят перорально, подкожно, внутривенно или внутримышечно. В определенных вариантах осуществления соединение вводят постоянно. В определенных вариантах осуществления соединение вводят непрерывно, например, путем непрерывной внутривенной инфузии.
В некоторых вариантах осуществления субъект является субъектом, страдающим синдромом Ретта, синдромом ломкой X-хромосомы или синдромом Ангельмана.
Определения
Химические определения
Определения конкретных функциональных групп и химических терминов более подробно описаны ниже. Химические элементы определены в соответствии с Периодической таблицей элементов, версии CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75-е издание, внутренняя сторона обложки, а конкретные функциональные группы, как правило, определены, как описано в настоящей заявке. Кроме того, общие принципы органической химии, а также специфические функциональные фрагменты и реакционная способность описаны у Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; и Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
Изомеры могут быть выделены из смесей способами, известными специалистам в данной области, включая хиральную жидкостную хроматографию высокого давления (ВЭЖХ) и образование и кристаллизацию хиральных солей; или предпочтительные изомеры могут быть получены асимметричным синтезом. См., например, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Изобретение дополнительно охватывает соединения, описанные в настоящем документе, в виде отдельных изомеров, по существу, свободных от других изомеров, и, альтернативно, в виде смесей различных изомеров.
Абсолютная конфигурация асимметричного центра может быть определена способами, известными специалисту в данной области. В некоторых случаях можно определить абсолютную конфигурацию асимметричного центра в соединении по рентгеновской монокристаллической структуре соединения. В некоторых случаях информацию об абсолютной конфигурации асимметричного центра можно получить из рентгеновской кристаллической структуры соединения для определения абсолютной конфигурации соответствующего асимметричного центра в другом соединении, полученном из тех же или аналогичных методов синтеза. В некоторых случаях абсолютную конфигурацию асимметричного центра можно определить экспериментально методом ядерного эффекта Оверхаузера (NOE) с помощью ядерной магнитно-резонансной (ЯМР) спектроскопии.
В некоторых вариантах осуществления в соединение с хиральным реагентом, например хиральным амином, можно ввести асимметричный центр с известной абсолютной конфигурацией. В некоторых вариантах осуществления асимметричный центр с известной абсолютной конфигурацией можно ввести в соединение в результате реакции, например, восстановительного аминирования.
Как используется в настоящем описании, чистое энантиомерное соединение по существу не содержит других энантиомеров или стереоизомеров соединения (т.е. находится в энантиомерном избытке). Другими словами, "S" форма соединения по существу не содержит "R" формы соединения и, таким образом, находится в энантиомерном избытке "R" формы. Термин "энантиомерно чистый" или "чистый энантиомер" означает, что соединение содержит более 75 мас.%, более 80 мас.%, более 85 мас.%, более 90 мас.%, более 91 мас.%, более 92 мас.%, более 93 мас.%, более 94 мас.%, более 95 мас.%, более 96 мас.%, более 97 мас.%, более 98 мас.%, более 98,5 мас.%, более 99 мас.%, более 99,2 мас.%, более 99,5 мас.%, более 99,6 мас.%, более 99,7 мас.%, более 99,8 мас.% или более 99,9 мас.% энантиомера. В некоторых вариантах осуществления масса определяется, исходя из общей массы всех энантиомеров или стереоизомеров соединения.
В представленных в настоящей заявке композициях энантиомерно чистое соединение может присутствовать с другими активными или неактивными ингредиентами. Например, фармацевтическая композиция, содержащая энантиомерно чистое R-соединение, может содержать, например, примерно 90% наполнителя и примерно 10% энантиомерно чистого R-соединения. В некоторых вариантах осуществления энантиомерно чистое R-соединение в таких композициях может, например, содержать, по меньшей мере, примерно 95 мас.% R-соединения и самое большее примерно 5 мас.% S-соединения, исходя из общей массы соединения. Например, фармацевтическая композиция, содержащая энантиомерно чистое S-соединение, может содержать, например, примерно 90% эксципиента и примерно 10% энантиомерно чистого S-соединения. В некоторых вариантах осуществления энантиомерно чистое S-соединение в таких композициях может, например, содержать, по меньшей мере, примерно 95 мас.% S-соединения и самое большее примерно 5 мас.% R-соединения, исходя из общей массы соединения. В определенных вариантах осуществления активный ингредиент может находиться в лекарственной форме с небольшим количеством наполнителя или носителя или без них.
В настоящей заявке единственное число может использоваться для обозначения одного или более чем одного (т.е., по меньшей мере, одного) грамматического объекта. В качестве примера "аналог" означает один аналог или более одного аналога.
При указании диапазона значений, такой диапазон включает каждое значение и поддиапазон в пределах указанного диапазона. Например "C1-6 алкил" охватывает C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 и C5-6 алкил.
Приведенные ниже термины имеют приведенные ниже значения и полезны для понимания описания и предполагаемого объема настоящего изобретения.
"Алкил" относится к радикалу насыщенной углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 20 атомов углерода ("C1-20 алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа имеет от 1 до 12 атомов углерода ("C1-12 алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа имеет от 1 до 8 атомов углерода ("C1-8 алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода ("C1-6 алкил", также называемый настоящем описании "низший алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа имеет от 1 до 5 атомов углерода ("C1-5 алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа имеет от 1 до 4 атомов углерода ("C1-4 алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа имеет от 1 до 3 атомов углерода ("C1-3 алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа имеет от 1 до 2 атомов углерода ("C1-2 алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная имеет 1 атом углерода ("C1 алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа имеет от 2 до 6 атомов углерода ("C2-6 алкил"). Примеры C1-6 алкильных групп включают метил (C1), этил (C2), н-пропил (C3), изопропил (C3), н-бутил (C4), трет-бутил (C4), втор-бутил (C4), изо-бутил (C4), н-пентил (C5), 3-пентанил (C5), амил (C5), неопентил (C5), 3-метил-2-бутанил (C5), третичный амил (C5) и н-гексил (C6). Дополнительные примеры алкильных групп включают н-гептил (C7), н-октил (C8) и т.п. Если не определено иное, каждая алкильная группа независимо является необязательно замещенной, т.е., незамещенной ("незамещенный алкил") или замещенной ("замещенный алкил") одним или более заместителями; например, от 1 до 5 заместителями, от 1 до 3 заместителями или 1 заместителем. В определенных вариантах осуществления алкильная группа представляет собой незамещенный C1-10 алкил (например, -CH3). В определенных вариантах осуществления алкильная группа представляет собой замещенный C1-10 алкил. Общепринятые сокращения алкильных групп включают Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3) или i-Bu (-CH2CH(CH3)2).
"Алкенил" относится к радикалу углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 2 до 20 атомов углерода, одну или более двойных связей углерод-углерод и не содержащую тройные связи ("C2-20 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа имеет от 2 до 10 атомов углерода ("C2-10 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа имеет от 2 до 8 атомов углерода ("C2-8 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа имеет от 2 до 6 атомов углерода ("C2-6 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа имеет от 2 до 5 атомов углерода ("C2-5 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа имеет от 2 до 4 атомов углерода ("C2-4 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа имеет от 2 до 3 атомов углерода ("C2-3 алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа имеет 2 атома углерода ("C2 алкенил"). Одна или более двойных связей углерод-углерод могут быть внутренними (такие как у 2-бутенила) или терминальными (такие как у 1-бутенила). Примеры C2-4 алкенильных групп включают этенил (C2), 1-пропенил (C3), 2-пропенил (C3), 1-бутенил (C4), 2-бутенил (C4), бутадиенил (C4) и т.п. Примеры C2-6 алкенильных групп включают указанные выше C2-4 алкенильные группы, а также пентенил (C5), пентадиенил (C5), гексенил (C6) и т.п. Дополнительные примеры алкенила включают гептенил (C7), октенил (C8), октатриенил (C8) и т.п. Если не определено иное, каждая алкенильная группа независимо явлеяется необязательно замещенной, например, незамещенной ("незамещенный алкенил") или замещенной ("замещенный алкенил") одним или более заместителями, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем. В определенных вариантах осуществления алкенильная группа представляет собой незамещенный C2-10 алкенил. В определенных вариантах осуществления алкенильная группа представляет собой замещенный C2-10 алкенил.
"Алкинил" относится к радикалу углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 2 до 20 атомов углерода, одну или более тройных связей углерод-углеродных и необязательно одну или более двойных связей ("C2-20 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа имеет от 2 до 10 атомов углерода ("C2-10 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа имеет от 2 до 8 атомов углерода ("C2-8 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа имеет от 2 до 6 атомов углерода ("C2-6 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа имеет от 2 до 5 атомов углерода ("C2-5 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа имеет от 2 до 4 атомов углерода ("C2-4 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа имеет от 2 до 3 атомов углерода ("C2-3 алкинил"). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа имеет 2 атома углерода ("C2 алкинил"). Одна или более тройных связей углерод-углерод могут быть внутренними (такими как у 2-бутинила) или терминальными (такими как у 1-бутинила). Примеры C2-4 алкинильных групп включают, без ограничения, этинил (C2), 1-пропинил (C3), 2-пропинил (C3), 1-бутинил (C4), 2-бутинил (C4) и т.п. Примеры C2-6 алкенильных групп включают указанные выше C2-4 алкинильные группы, а также пентинил (C5), гексинил (C6) и т.п. Дополнительные примеры алкинила включают гептинил (C7), октинил (C8) и т.п. Если не определено иное, каждая алкинильная группа независимо является необязательно замещенной, например, незамещенной ("незамещенный алкинил") или замещенной ("замещенный алкинил") одним или более заместителями; например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем. В определенных вариантах осуществления алкинильная группа представляет собой незамещенный C2-10 алкинил. В определенных вариантах осуществления алкинильная группа представляет собой замещенный C2-10 алкинил.
"Арил" относится к радикалу моноциклической или полициклической (например, бициклической или трициклической) 4n+2 ароматической кольцевой системы (например, имеющей 6, 10 или 14 π электронов, общих в циклической матрице), имеющей 6-14 кольцевых атомов углерода и ноль гетероатомов, предусмотренных в ароматической кольцевой системе ("C6-14 арил"). В некоторых вариантах осуществления арильная группа имеет шесть кольцевых атомов углерода ("C6 арил"; например, фенил). В некоторых вариантах осуществления арильная группа имеет десять кольцевых атомов углерода ("C10 арил"; например, нафтил, такой как 1-нафтил и 2-нафтил). В некоторых вариантах осуществления арильная группа имеет четырнадцать кольцевых атома углерода ("C14 арил"; например, антрацил). "Арил" также включает кольцевые системы, в которых арильное кольцо, определенное выше, слито с одной или более карбоциклическими или гетероциклическими группами, где радикал или точка присоединения находится на арильном кольце, и в таких случаях, число атомов углерода продолжает обозначать количество атомов углерода в арильной кольцевой системе. Арильные группы включают, без ограничения, фенил, нафтил, инденил и тетрагидронафтил. Если не определено иное, каждая арильная группа независимо является необязательно замещенной, например, незамещенной ("незамещенный арил") или замещенной ("замещенный арил") одним или более заместителями. В определенных вариантах осуществления арильная группа представляет собой незамещенный C6-14 арил. В определенных вариантах осуществления арильная группа представляет собой замещенный C6-14 арил.
В определенных вариантах осуществления арильная группа замещена одной или более группами, выбранными из галогена, C1-C8 алкила, C1-C8 галогеналкила, циано, гидрокси, C1-C8 алкокси и амино.
Примеры типичных замещенных арилов включают следующие:
где один из R56 и R57 может представлять собой водород, и по меньшей мере один из R56 и R57 каждый независимо выбирают из C1-C8 алкила, C1-C8 галогеналкила, 4-10-членного гетероциклила, алканоила, C1-C8 алкокси, гетероарилокси, алкиламино, ариламино, гетероариламино, NR58COR59, NR58SOR59 NR58SO2R59, COOалкила, COOарила, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-алкила, SO-алкила, SO2-алкила, S-арила, SO-арила, SO2-арила; или R56 и R57 могут быть соединены с образованием циклического кольца (насыщенного или ненасыщенного), содержащего от 5 до 8 атомов и необязательно содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы N, O или S. R60 и R61 независимо представляют собой водород, C1-C8 алкил, C1-C4 галогеналкил, C3-C10 циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C6-C10 арил, замещенный C6-C10 арил, 5-10-членный гетероарил, или замещенный 5-10-членный гетероарил.
Другие типичные арильные группы, имеющие слитую гетероциклическую группу, включают следующее:
где каждый W выбирают из C(R66)2, NR66, O и S; и каждый Y выбирают из карбонила, NR66, O и S; и R66 независимо представляет собой водород, C1-C8 алкил, C3-C10 циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C6-C10 арил и 5-10-членный гетероарил.
"Гало" или "галоген", независимо или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, атом фтора (F), хлора (Cl), брома (Br) или йода (I). Термин "галогенид", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к атому фтора, хлора, брома или йода. В определенных вариантах осуществления группа галогена представляет собой либо фтор, либо хлор.
"Галогеналкил" и "галогеналкокси" могут включать алкильные структуры и структуры алкокси, которые замещены одной или более группами галогена или их комбинациями. Например, термины "фторалкил" и "фторалкокси" включают галогеналкильные группы и группы галогеналкокси, соответственно, в которых галоген представляет собой фтор.
"Гидрокси" или "гидроксил", независимо или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, группу -OH.
"Гидроксиалкил" может включать алкильные структуры, которые замещены одной или более гидроксильными группами.
"Гетероарил" относится к радикалу 5-10-членной моноциклической или бициклической 4n+2 ароматической кольцевой системы (например, имеющей 6 или 10р электронов, общих в циклической матрице), имеющей кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатомов, предусмотренных в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбирают из азота, кислорода и серы ("5-10-членный гетероарил"). В гетероарильных группах, которые содержат один или более атомов азота, точка присоединения может представлять собой атом углерода или азота, согласно валентности. Гетероарильные бициклические кольцевые системы могут включать один или более гетероатомов в одном или более кольцах. "Гетероарил" включает кольцевые системы, в которых гетероарильное кольцо, определенное выше, слито с одной или более карбоциклическими или гетероциклическими группами, в которых точка присоединения находится на гетероарильном кольце, и в этих случаях, число атомов углерода продолжает обозначать количество атомов углерода в гетероарильной кольцевой системе. "Гетероарил" также включает кольцевые системы, в которых гетероарильное кольцо, определенное выше, слито с одной или более арильными группами, в которых точка присоединения находится либо на арильном, либо гетероарильном кольце, и в таких случаях, число кольцевых членов означает количество кольцевых членов в слитой (арильной/гетероарильной) кольцевой системе. В бициклических гетероарильных группах, в которых одно кольцо не содержит гетероатом (например, индолил, хинолинил, карбазолил и т.п.), точка присоединения может находиться на любом кольце, например, либо на кольце, несущем гетероатом (например, 2-индолил), либо на кольце, которое не содержит гетероатом (например, 5-индолил).
В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, имеющую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, предусмотренных в ароматической кольцевой системе, в которой каждый гетероатом независимо выбирают из азота, кислорода и серы ("5-10-членный гетероарил"). В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-8-членную ароматическую кольцевую систему, имеющую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, предусмотренных в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбирают из атома азота, кислорода и серы ("5-8-членный гетероарил"). В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-6-членную ароматическую кольцевую систему, имеющую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатомов, предусмотренных в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбирают из атома азота, кислорода и серы ("5-6-членный гетероарил"). В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероарил имеет 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из атома азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероарил имеет 1-2 кольцевых гетероатома, выбранныхиз атома азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероарил имеет 1 кольцевой гетероатом, выбранный из атома азота, кислорода и серы. Если не определено иное, каждая гетероарильная группа независимо является необязательно замещенной, например, незамещенной ("незамещенный гетероарил") или замещенной ("замещенный гетероарил") одним или более заместителями. В определенных вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой незамещенный 5-14-членный гетероарил. В определенных вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой замещенный 5-14-членный гетероарил.
Примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, пирролил, фуранил и тиофенил. Примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и изотиазолил. Примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих три гетероатома, включают, без ограничения, тиазолил, оксадиазолил и тиадиазолил. Примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих четыре гетероатома, включают, без ограничения, тетразолил. Примеры 6-членных гетероарильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, пиридинил. Примеры 6-членных гетероарильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Примеры 6-членных гетероарильных групп, содержащих три или четыре гетероатома, включают, без ограничения, триазинил и тетразинил, соответственно. Примеры 7-членных гетероарильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азепинил, оксепинил и тиепинил. Примеры 5,6-бициклических гетероарильных групп включают, без ограничения, индолил, изоиндолил, индазолил, бензотиазолил, бензотиофенил, изобензотиофенил, бензофуранил, бензоизофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензоксадиазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензотиадиазолил, индолизинил и пуринил. Примеры 6,6-бициклических гетероарильных групп включают, без ограничения, нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиноксалинил, фталазинил и хиназолинил.
Примеры типичных гетероарилов включают следующие формулы:
,
где каждый Y выбирают из карбонила, N, NR65, O и S; и R65 независимо представляет собой водород, C1-C8 алкил, C3-C10 циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C6-C10 арил и 5-10-членный гетероарил.
"Карбоциклил" или "карбоциклический" относится к радикалу неароматической циклической углеводородной группы, имеющей от 3 до 10 кольцевых атомов углерода ("C3-10 карбоциклил") и ноль гетероатомов в неароматической кольцевой системе. В некоторых вариантах осуществления карбоциклическая группа имеет от 3 до 8 кольцевых атомов углерода ("C3-8 карбоциклил"). В некоторых вариантах осуществления карбоциклическая группа имеет от 3 до 6 кольцевых атомов углерода ("C3-6 карбоциклил"). В некоторых вариантах осуществления карбоциклическая группа имеет от 3 до 6 кольцевых атомов углерода ("C3-6 карбоциклил"). В некоторых вариантах осуществления карбоциклическая группа имеет от 5 до 10 кольцевых атомов углерода ("C5-10 карбоциклил"). Примеры C3-6 карбоциклических групп включают, без ограничения, циклопропил (C3), циклопропенил (C3), циклобутил (C4), циклобутенил (C4), циклопентил (C5), циклопентенил (C5), циклогексил (C6), циклогексенил (C6), циклогексадиенил (C6) и т.п. Примеры C3-8 карбоциклических групп включают, без ограничения, указанные выше C3-6 карбоциклические группы, а также циклогептил (C7), циклогептенил (C7), циклогептадиенил (C7), циклогептатриенил (C7), циклооктил (C8), циклооктенил (C8), бицикло[2.2.1]гептанил (C7), бицикло[2.2.2]октанил (C8) и т.п. Примеры C3-10 карбоциклических групп включают, без ограничения, указанные выше C3-8 карбоциклические группы, а также циклононил (C9), циклононенил (C9), циклодецил (C10), циклодеценил (C10), октагидро-1H-инденил (C9), декагидронафталенил (C10), спиро[4.5]деканил (C10) и т.п. Как показано в приведенных выше примерах, в определенных вариантах осуществления карбоциклическая группа представляет собой либо моноциклическую систему ("моноциклический карбоциклил"), либо содержит слитую, мостиковую или спиро кольцевую систему, такую как бициклическая система ("бициклический карбоциклил"), и может быть насыщенной или может быть частично ненасыщенной. "Карбоциклил" также включает кольцевые системы, в которых карбоциклическое кольцо, определенное выше, слито с одной или более арильными или гетероарильными группами, в которых точка присоединения находится на карбоциклическом кольце, и в таких случаях, число атомов углерода продолжает обозначать количество атомов углерода в карбоциклической кольцевой системе. Если не определено иное, каждая карбоциклическая группа независимо является необязательно замещенной, т.е., незамещенной ("незамещенный карбоциклил") или замещенной ("замещенный карбоциклил") одним или более заместителями. В определенных вариантах осуществления карбоциклическая группа представляет собой незамещенный C3-10 карбоциклил. В определенных вариантах осуществления карбоциклическая группа представляет собой замещенный C3-10 карбоциклил.
В некоторых вариантах осуществления "карбоциклил" представляет собой моноциклическую насыщенную карбоциклическую группу, имеющую от 3 до 10 кольцевых атомов углерода ("C3-10 циклоалкил"). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа имеет от 3 до 8 кольцевых атомов углерода ("C3-8 циклоалкил"). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа имеет от 3 до 6 кольцевых атомов углерода ("C3-6 циклоалкил"). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа имеет от 5 до 6 кольцевых атомов углерода ("C5-6 циклоалкил"). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа имеет от 5 до 10 кольцевых атомов углерода ("C5-10 циклоалкил"). Примеры C5-6 циклоалкильных групп включают циклопентил (C5) и циклогексил (C5). Примеры C3-6 циклоалкильных групп включают указанные выше C5-6 циклоалкильные группы, а также циклопропил (C3) и циклобутил (C4). Примеры C3-8 циклоалкильных групп включают указанные выше C3-6 циклоалкильные группы, а также циклогептил (C7) и циклооктил (C8). Если не определено иное, каждая циклоалкильная группа независимо является незамещенной ("незамещенный циклоалкил") или замещенной ("замещенный циклоалкил") одним или более заместителями. В определенных вариантах осуществления циклоалкильная группа представляет собой незамещенный C3-10 циклоалкил. В определенных вариантах осуществления циклоалкильная группа представляет собой замещенный C3-10 циклоалкил.
"Гетероциклил" или "гетероциклический" относится к радикалу 3-10-членной неароматической кольцевой системы, имеющей кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатомов, где каждый гетероатом независимо выбирают из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния ("3-10-членный гетероциклил"). В гетероциклических группах, которые содержат один или более атомов азота, точка присоединения может представлять собой атом углерода или азота, согласно валентности. Гетероциклическая группа может быть либо моноциклической ("моноциклический гетероциклил"), либо слитой, мостиковой или спиро кольцевой системой, такой как бициклическая система ("бициклический гетероциклил"), и может быть насыщенной или может быть частично ненасыщенной. Гетероциклические бициклические кольцевые системы могут включать один или более гетероатомов в одном или обоих кольцах. "Гетероциклил" также включает кольцевые системы, где гетероциклическое кольцо, определенное выше, является слитым с одной или более карбоциклических групп, причем точка присоединения находится либо на карбоциклическом, либо гетероциклическом кольце, либо кольцевой системе, где гетероциклическое кольцо, определенное выше, является слитым с одной или более арильными или гетероарильными группами, причем точка присоединения находится на гетероциклическом кольце, и в таких случаях, число членов кольца продолжает обозначать количество членов кольца в гетероциклической кольцевой системе. Если не определено иное, каждая гетероциклил независимо является необязательно замещенным, т.е., незамещенным ("незамещенный гетероциклил") или замещенным ("замещенный гетероциклил") одним или более заместителями. В определенных вариантах осуществления гетероциклическая группа представляет собой незамещенный 3-10-членный гетероциклил. В определенных вариантах осуществления гетероциклическая группа представляет собой замещенный 3-10-членный гетероциклил.
В некоторых вариантах осуществления гетероциклическая группа представляет собой 5-10-членную неароматическую кольцевую систему, имеющую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатомов, где каждый гетероатом независимо выбирают из атома азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния ("5-10-членный гетероциклил"). В некоторых вариантах осуществления гетероциклическая группа представляет собой 5-8-членную неароматическую кольцевую систему, имеющую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатомов, где каждый гетероатом независимо выбирают из атома азота, кислорода и серы ("5-8-членный гетероциклил"). В некоторых вариантах осуществления гетероциклическая группа представляет собой 5-6-членную неароматическую кольцевую систему, имеющую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатомов, где каждый гетероатом независимо выбирают из атома азота, кислорода и серы ("5-6-членный гетероциклил"). В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероциклил имеет 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероциклил имеет 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероциклил имеет один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы.
Примеры 3-членных гетероциклических групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азирдинил, оксиранил, тиоренил. Примеры 4-членных гетероциклических групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азетидинил, оксетанил и тиетанил. Примеры 5-членных гетероциклических групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидротиофенил, пирролидинил, дигидропирролил и пирролил-2,5-дион. Примеры 5-членных гетероциклических групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, диоксоланил, оксасульфуранил, дисульфуранил и оксазолидин-2-он. Примеры 5-членных гетероциклических групп, содержащих три гетероатома, включают, без ограничения, триазолинил, оксадиазолинил и тиадиазолинил. Примеры 6-членных гетероциклических групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, пиперадинил, тетрагидропиранил, дигидропиридинил и тианил. Примеры 6-членных гетероциклических групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, пиперазинил, морфолинил, дитианил, диоксалин. Примеры 6-членных гетероциклических групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, триазинанил. Примеры 7-членных гетероциклических групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азепанил, оксепанил и тиепанил. Примеры 8-членных гетероциклических групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азоканил, оксеканил и тиоканил. Примеры 5-членных гетероциклических групп, слитых с C6 арильным кольцом (также называемых в настоящей заявке как 5,6-бициклическое гетероциклическое кольцо), включают, без ограничения, индолинил, зоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, бензоксазолинонил т.п. Примеры 6-членных гетероциклических групп, слитых с арильным кольцом (также называемых в настоящей заявке как 6,6-бициклическое гетероциклическое кольцо), включают, без ограничения, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и т.п.
Конкретные примеры гетероциклических групп показаны в приведенных ниже иллюстративных примерах:
где каждый W выбирают из CR67, C(R67)2, NR67, O и S; и каждый Y выбирают из NR67, O и S; и R67 независимо представляет собой водород, C1-C8 алкил, C3-C10 циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C6-C10 арил и 5-10-членный гетероарил. Эти гетероциклические кольца необязательно могут быть замещены одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из ацила, ациламино, ацилокси, алкокси, алкоксикарбонила, алкоксикарбониламино, амино, замещенного амино, аминокарбонила (например, амидо), аминокарбониламино, аминосульфонила, сульфониламино, арила, арилокси, азидо, карбоксила, циано, циклоалкила, галогена, гидрокси, кето, нитро, тиола, -S-алкила, -S-арила, -S(O)- алкила, -S(O)- арила, -S(O)2-алкила и -S(O)2-арила. Замещающие группы включают карбонил или тиокарбонил, который обеспечивает, например, производные лактама и мочевины.
"Ацил" относится к радикалу -C(O)R20, где R20 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, описанные в настоящей заявке. "Алканоил" представляет собой ацильную группу, где R20 представляет собой группу, которая не является водородом. Типичные ацильные группы включают, без ограничения, формил (-CHO), ацетил (-C(=O)CH3), циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил (-C(=O)Ph), бензилкарбонил (-C(=O)CH2Ph), -C(O)- C1-C8 алкил, -C(O)- (CH2)t(C6-C10 арил), -C(O)- (CH2)t(5-10-членный гетероарил), -C(O)- (CH2)t(C3-C10 циклоалкил) и -C(O)- (CH2)t(4-10-членный гетероциклил), где t является целым числом от 0 до 4. В определенных вариантах осуществления R21 представляет собой C1-C8 алкил, замещенный галогеном или гидрокси; или C3-C10 циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C6-C10 арил, арилалкил, 5-10-членный гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых замещен незамещенным C1-C4 алкилом, галогеном, незамещенным C1-C4 алкокси, незамещенным C1-C4 галогеналкилом, незамещенным C1-C4 гидроксиалкилом или незамещенным C1-C4 галогеналкокси или гидрокси.
"Ациламино" относится к радикалу-NR22C(O)R23, где каждый R22 и каждый R23 независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, как определено в настоящей заявке, или R22 представляет собой аминозащитную группу. Примеры "ациламино" групп включают, без ограничения, формиламино, ацетиламино, циклогексилкарбониламино, циклогексилметил-карбониламино, бензоиламино и бензилкарбониламино. Конкретные примеры "ациламино" групп представляют собой -NR24C(O)- C1-C8 алкил, -NR24C(O)- (CH2)t(C6-C10 арил), -NR24C(O)- (CH2)t(5-10-членный гетероарил), -NR24C(O)- (CH2)t(C3-C10 циклоалкил) и -NR24C(O)- (CH2)t(4-10 -членный гетероциклил), где t является целым числом от 0 до 4, и каждый R24 независимо представляет водород или C1-C8 алкил. В определенных вариантах осуществления R25 представляет собой H, C1-C8 алкил, замещенный галогеном или гидрокси; C3-C10 циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C6-C10 арил, арилалкил, 5-10-членный гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых замещен незамещенным C1-C4 алкилом, галогеном, незамещенным C1-C4 алкокси, незамещенным C1-C4 галогеналкилом, незамещенным C1-C4 гидроксиалкилом или незамещенным C1-C4 галогеналкокси или гидрокси; и R26 представляет собой H, C1-C8 алкил, замещенный галогеном или гидрокси; C3-C10 циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C6-C10 арил, арилалкил, 5-10-членный гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых замещен незамещенным C1-C4 алкилом, галогеном, незамещенным C1-C4 алкокси, незамещенным C1-C4 галогеналкилом, незамещенным C1-C4 гидроксиалкилом или незамещенным C1-C4 галогеналкокси или гидрокси; при условии, что по меньшей мере один из R25 и R26 не является H.
"Ацилокси" относится к радикалу -OC(O)R27, где R27 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, как определено в настоящей заявке. Типичные примеры включают, без ограничения, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил и бензилкарбонил. В определенных вариантах осуществления R28 представляет собой C1-C8 алкил, замещенный галогеном или гидрокси; C3-C10 циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C6-C10 арил, арилалкил, 5-10-членный гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых замещен незамещенным C1-C4 алкилом, галогеном, незамещенным C1-C4 алкокси, незамещенным C1-C4 галогеналкилом, незамещенным C1-C4 гидроксиалкилом или незамещенным C1-C4 галогеналкокси или гидрокси.
"Алкокси" относится к группе -OR29, где R29 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Конкретные алкокси группы представляют собой метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, n-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси и 1,2-диметилбутокси. Конкретные алкокси группы представляют собой низшие алкокси, т.е., содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Дополнительные алкокси группы имеют от 1 до 4 атомов углерода.
В определенных вариантах осуществления R29 представляет собой группу, которая имеет 1 или более заместителей, например от 1 до 5 заместителей, и в частности от 1 до 3 заместителей, в частности 1 заместитель, выбранный из группы, состоящей из амино, замещенного амино, C6-C10 арила, арилокси, карбоксила, циано, C3-C10 циклоалкила, 4-10-членного гетероциклила, галогена, 5-10-членного гетероарила, гидрокси, нитро, тиоалкокси, тиоарилокси, тиола, алкил-S(O)-, арил-S(O)-, алкил-S(O)2- и арил-S(O)2-. Примеры "замещенных алкокси" групп включают, без ограничения, -O- (CH2)t(C6-C10 арил), -O- (CH2)t(5-10-членный гетероарил), -O- (CH2)t(C3-C10 циклоалкил) и -O- (CH2)t(4-10-членный гетероциклил), где t является целым числом от 0 до 4, и любые присутствующие арильные, гетероарильные, циклоалкильные или гетероциклические группы сами могут быть замещены незамещенным C1-C4 алкилом, галогеном, незамещенным C1-C4 алкокси, незамещенным C1-C4 галогеналкилом, незамещенным C1-C4 гидроксиалкилом или незамещенным C1-C4 галогеналкокси или гидрокси. Конкретные примеры "замещенных алкокси" групп представляют собой -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-циклопропил, -OCH2CH2OH и -OCH2CH2NMe2.
"Амино" относится к радикалу -NH2.
"Оксо" относится к =O.
"Замещенный амино" относится к амино группе формулы -N(R38)2, где R38 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или аминозащитную группу, где по меньшей мере один из R38 не является водородом. В определенных вариантах осуществления каждый R38 независимо выбирают из водорода, C1-C8 алкила, C3-C8 алкенила, C3-C8 алкинила, C6-C10 арила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклила или C3-C10 циклоалкила; или C1-C8 алкила, замещенного галогеном или гидрокси; C3-C8 алкенила, замещенного галогеном или гидрокси; C3-C8 алкинила, замещенного галогеном или гидрокси, или -(CH2)t(C6-C10 арил), -(CH2)t(5-10-членного гетероарила), -(CH2)t(C3-C10 циклоалкила) или -(CH2)t(4-10-членного гетероциклила), где t является целым числом от 0 до 8, каждый из которых замещен незамещенным C1-C4 алкилом, галогеном, незамещенным C1-C4 алкокси, незамещенным C1-C4 галогеналкилом, незамещенным C1-C4 гидроксиалкилом или незамещенным C1-C4 галогеналкокси или гидрокси; или обе R38 группы соединены с образованием алкиленовой группы.
Примеры "замещенных амино" групп включают, без ограничения, -NR39-C1-C8 алкил, -NR39- (CH2)t(C6-C10 арил), -NR39- (CH2)t(5-10-членный гетероарил), -NR39- (CH2)t(C3-C10 циклоалкил) и -NR39- (CH2)t(4-10-членный гетероциклил), где t является целым числом от 0 до 4, например 1 или 2, каждый R39 независимо представляет водород или C1-C8 алкил; и любая присутствующая алкильная группа сама может быть замещенной галогеном, замещенным или незамещенным амино или гидрокси; и любые присутствующие арильные, гетероарильные, циклоалкильные или гетероциклические группы сами могут быть замещены незамещенным C1-C4 алкилом, галогеном, незамещенным C1-C4 алкокси, незамещенным C1-C4 галогеналкилом, незамещенным C1-C4 гидроксиалкилом или незамещенным C1-C4 галогеналкокси или гидрокси. Во избежание сомнений термин "замещенный амино" включает группы алкиламино, замещенного алкиламино, алкилариламино, замещенного алкилариламино, ариламино, замещенного ариламино, диалкиламино и замещенного диалкиламино, как описано ниже. Замещенный амино включает как монозамещенные амино, так и дизамещенные амино группы.
"Азидо" относится к радикалу -N3.
"Карбамоил" или "амидо" относится к радикалу -C(O)NH2.
"Замещенный карбомоил" или "замещенный амидо" относится к радикалу -C(O)N(R62)2, где каждый R62 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или аминозащитную группу, где по меньшей мере один из R62 не является водородом. В определенных вариантах осуществления R62 выбирают из H, C1-C8 алкила, C3-C10 циклоалкила, 4-10-членного гетероциклила, C6-C10 арила и 5-10-членного гетероарила; или C1-C8 алкила, замещенного галогеном или гидрокси; или C3-C10 циклоалкила, 4-10-членного гетероциклила, C6-C10 арила или 5-10-членного гетероарила, каждый из которых замещен незамещенным C1-C4 алкилом, галогеном, незамещенным C1-C4 алкокси, незамещенным C1-C4 галогеналкилом, незамещенным C1-C4 гидроксиалкилом или незамещенным C1-C4 галогеналкокси или гидрокси; при условии, что по меньшей мере один R62 не является H.
"Карбокси" относится к радикалу -C(O)OH.
"Циано" относится к радикалу -CN.
"Нитро" относится к радикалу -NO2.
"Этенил" относится к замещенному или незамещенному -(C=C)-. "Этилен" относится к замещенному или незамещенному -(C-C)-. "Этинил" относится к -(C≡C)-.
"Азот-содержащая гетероциклическая" группа означает 4-7-членную неароматическую циклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, например, без ограничения, морфолин, пиперидин (например, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидин (например, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), азетидин, пирролидон, имидазолин, имидазолидинон, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазин и N-алкил-пиперазины, такие как N-метил-пиперазин. Конкретные примеры включают азетидин, пиперидон и пиперазон.
Алкильные, алкенильные, алкинильные, карбоциклические, гетероциклические, арильные и гетероарильные группы, описанные в настоящей заявке, являются необязательно замещенными (например, "замещенная" или "незамещенная" алкильная, "замещенная" или "незамещенная" алкенильная, "замещенная" или "незамещенная" алкинильная, "замещенная" или "незамещенная" карбоциклическая, "замещенная" или "незамещенная" гетероциклическая, "замещенная" или "незамещенная" арильная или "замещенная" или "незамещенная" гетероарильная группа). Как правило, термин "замещенный", независимо от наличия перед ним термина "необязательно", означает, что по меньшей мере один водород, присутствующий в группе (например, атом углерода или азота) заменен допустимым заместителем, например, заместителем, который при замещении приводит к образованию стабильного соединения, например, соединения, которое не подвергается спонтанной трансформации, такой как путем перестановки, циклизации, удаления или другой реакции. Если не указано иное "замещенная" группа имеет заместитель в одной или более заменяемых положениях в группе, и если в любой заданной структуре замещено более одного положения, в каждом положении заместитель является одним и тем же или другим. Термин "замещенный" включает замещение всеми допустимыми заместителями органических соединений, любыми заместителями, описанными в настоящей заявке, которые приводят к образованию стабильного соединения. Настоящее изобретение включает любые и все такие комбинации, позволяющие получить стабильное соединение. Для целей данного изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любой подходящий заместитель, описанный в настоящей заявке, которые соответствуют валентностям гетероатомов и приводят к образованию стабильного фрагмента.
Примеры заместителей атомов углерода включают, без ограничения, галоген, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3+X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 алкил, C1-10 пергалогеналкил, C2-10 алкенил, C2-10 алкинил, C3-10 карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, C6-14 арил и 5-14-членный гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rdd;
каждый Raa независимо выбирают из C1-10 алкила, C1-10 пергалогеналкила, C2-10 алкенила, C2-10 алкинила, C3-10 карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, C6-14 арила и 5-14-членного гетероарила, или две Raa группы соединены с образованием 3-14-членного гетероциклического или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rdd;
каждый Rbb независимо выбирают из водорода, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 алкила, C1-10 пергалогеналкила, C2-10 алкенила, C2-10 алкинила, C3-10 карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, C6-14 арила и 5-14-членного гетероарила, или две Rbb группы соединены с образованием 3-14-членного гетероциклического или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rdd;
каждый Rcc независимо выбирают из водорода, C1-10 алкила, C1-10 пергалогеналкила, C2-10 алкенила, C2-10 алкинила, C3-10 карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, C6-14 арила и 5-14-членного гетероарила, или две Rcc группы соединены с образованием 3-14-членного гетероциклического или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rdd;
каждый Rdd независимо выбирают из галогена, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2,- NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 алкила, C1-6 пергалогеналкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-10 карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rgg;
каждый Ree независимо выбирают из C1-6 алкила, C1-6 пергалогеналкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-10 карбоциклила, C6-10 арила, 3-10-членного гетероциклила и 3-10-членного гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rgg;
каждый Rff независимо выбирают из водорода, C1-6 алкила, C1-6 пергалогеналкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-10 карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, C6-10 арила и 5-10-членного гетероарила, или две Rff группы соединены с образованием 3-14-членного гетероциклического или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rgg; и
каждый Rgg независимо представляет собой галоген, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 алкил, -ON(C1-6 алкил)2, -N(C1-6 алкил)2, -N(C1-6 алкил)3+X-, -NH(C1-6 алкил)2+X-, -NH2(C1-6 алкил) +X-, -NH3+X-, -N(OC1-6 алкил)(C1-6 алкил), -N(OH)(C1-6 алкил), -NH(OH), -SH, -SC1-6 алкил, -SS(C1-6 алкил), -C(=O)(C1-6 алкил), -CO2H, -CO2(C1-6 алкил), -OC(=O)(C1-6 алкил), -OCO2(C1-6 алкил), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 алкил)2, -OC(=O)NH(C1-6 алкил), -NHC(=O)(C1-6 алкил), -N(C1-6 алкил)C(=O)(C1-6 алкил), -NHCO2(C1-6 алкил), -NHC(=O)N(C1-6 алкил)2, -NHC(=O)NH(C1-6 алкил), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 алкил),- OC(=NH)(C1-6 алкил), -OC(=NH)OC1-6 алкил, -C(=NH)N(C1-6 алкил)2, -C(=NH)NH(C1-6 алкил), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 алкил)2, -OC(NH)NH(C1-6 алкил), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 алкил)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 алкил), -SO2N(C1-6 алкил)2, -SO2NH(C1-6 алкил), -SO2NH2,- SO2C1-6 алкил, -SO2OC1-6 алкил, -OSO2C1-6 алкил, -SOC1-6 алкил, -Si(C1-6 алкил)3, -OSi(C1-6 алкил)3 -C(=S)N(C1-6 алкил)2, C(=S)NH(C1-6 алкил), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 алкил), -C(=S)SC1-6 алкил, -SC(=S)SC1-6 алкил, -P(=O)2(C1-6 алкил), -P(=O)(C1-6 алкил)2, -OP(=O)(C1-6 алкил)2, -OP(=O)(OC1-6 алкил)2, C1-6 алкил, C1-6 пергалогеналкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-10 карбоциклил, C6-10 арил, 3-10-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил; где X представляет собой противоион.
"Противоион" или "анионный противоион" представляет собой отрицательно заряженную группу, связанную с катионной четвертичной аминогруппой с сохранением электронной нейтральности. Примеры противоионов включают галогенид-ионы (например, F-, Cl-, Br-, I-), NO3-, ClO4-, OH-, H2PO4-, HSO4-, сульфонат-ионы (например, метансульфонат, трифторметансульфонат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, 10-камфорсульфонат, нафтален-2-сульфонат, нафтален-1-сульфоновая кислота-5-сульфонат, этан-1-сульфоновая кислота-2-сульфонат т.п.), и карбоксилат-ионы (например, ацетат, этаноат, пропаноат, бензоат, глицерат, лактат, тартрат, гликолят и т.п.).
Атомы азота могут быть замещенными или незамещенными согласно валентности и включают первичные, вторичные, третичные и четвертичные атомы азота. Примеры заместителей атомов азота включают, без ограничения, водород, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 алкил, C1-10 пергалогеналкил, C2-10 алкенил, C2-10 алкинил, C3-10 карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, C6-14 арил и 5-14-членный гетероарил, или две Rcc группы, прикрепленные к атому азота, соединены с образованием 3-14-членного гетероциклического или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо представляет собой замещенный 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rdd, и где Raa, Rbb, Rcc и Rdd определены выше.
В определенных вариантах осуществления заместитель, присутствующий на атоме азота, представляет собой аминозащитную группу (также называемую в настоящей заявке защитной группой азота). Аминозащитные группы включают, без ограничения, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)ORaa, -C(=O)N(Rcc)2, -S(=O)2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10 алкил, C2-10 алкенил, C2-10 алкинил, C3-10 карбоциклил, 3-14-членную гетероциклическую группу, C6-14 арил и 5-14-членную гетероарильную группу, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами Rdd, и где Raa, Rbb, Rcc и Rdd, которые определены выше. Аминозащитные группы хорошо известны в данной области техники и включают группы, подробно описанные в документе Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, включенном в настоящее описание в качестве ссылки.
Примеры аминозащитных групп включают, без ограничения, амидные группы (например, -C(=O)Raa), которые включают, без ограничения, формамид и ацетамид; карбаматные группы (например, -C(=O)ORaa), которые включают, без ограничения, 9-фторенилметил карбамат (Fmoc), t-бутил карбамат (BOC) и бензил карбамат (Cbz); сульфонамидные группы (например, -S(=O)2Raa), которые включают, без ограничения, p-толуолсульфонамид (Ts), метансульфонамид (Ms) и N-[2-(триметилсилил)этокси]метиламин (SEM).
В определенных вариантах осуществления заместитель, присутствующий на атоме кислорода представляет собой защитную группу кислорода (также называемую гидроксил-защитной группой). Защитные группы кислорода включают, без ограничения, -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2 и -P(=O)(NRbb)2, где Raa, Rbb и Rcc являются такими, как определено в настоящей заявке. Защитные группы кислорода хорошо известны в данной области техники и включают группы, подробно описанные в документе Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, включенном в настоящее описание в качестве ссылки.
Примеры защитных групп кислорода включают, без ограничения, метил, метоксиметил (MOM), 2-метоксиэтоксиметил (MEM), бензил (Bn), три-изопропилсилил (TIPS), t-бутилдиметилсилил (TBDMS), t-бутилметоксифенилсилил (TBMPS), метансульфонат (мезилат) и тозилат (Ts).
В определенных вариантах осуществления заместитель, присутствующий на атоме серы, представляет собой защитную группу серы (также называемую тиол-защитной группой). Защитные группы серы включают, без ограничения, -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2 и -P(=O)(NRbb)2, где Raa, Rbb и Rcc являются такими, как определено в настоящей заявке. Защитные группы серы хорошо известны в данной области техники и включают группы, подробно описанные в документе Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, включенном в настоящее описание в качестве ссылки.
Эти и другие примеры заместителей описаны более подробно в подробном описании, примерах и формуле изобретения. Приведенные выше списки примеров заместителей не предназначены для ограничения изобретения каким-либо образом.
Другие определения
Используемый в настоящей заявке термин "модуляция" относится к подавлению или усилению функции рецептора ГАМК. "Модулятор" (например, соединение-модулятор) может представлять собой, например, агонист, частичный агонист, антагонист или частичный антагонист рецептора ГАМК.
"Фармацевтически приемлемый" означает одобренный или заслуживающий одобрения регулирующим органом федеральной власти или власти штата или соответствующим органом в странах, не являющихся Соединенными Штатами Америки, или находящийся в списке фармакопеи США или другой общепризнанной фармакопеи для применения на животных и, в частности, на людях.
"Фармацевтически приемлемая соль" относится к соли соединения по изобретению, которая является фармацевтически приемлемой и которая демонстрирует нужную фармакологическую активность родительского соединения. В частности, такие соли являются нетоксичными и могут быть аддуктами неорганических или органических кислот и аддуктами основания. В частности, такие соли включают: (1) аддукты кислот, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3- (4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этан-дисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталенсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]- окт-2-ен-1-карбоксильная кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.; или (2) соли, образованные либо заменой кислого протона, присутствующего в родительском соединении, ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия; либо путем образования координационных связей с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и т.п. Соли дополнительно включают, например, натрий, калий, кальций, магний, аммоний, тетра-алкиламмоний и т.п.; и, если соединение содержит основные функциональные группы, соли нетоксичных органических или неорганических кислот, таких как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат и т.п. Термин "фармацевтически приемлемый катион" относится к приемлемому катионному противоиону кислой функциональной группы. Примерами таких катионов являются катионы натрия, калия, кальция, магния, аммония, тетра-алкиламмония и т.п. См., например, Berge, et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66(1):1-79.
"Сольват" относится к формам соединения, которые ассоциированы с растворителем или водой (называемым "гидратом"), обычно путем реакции сольволиза. Эта физическая ассоциация включает связывание водорода. Обычные растворители включают воду, этанол, уксусную кислоту и т.п. Соединения по изобретению могут быть получены, например, в кристаллической форме и могут быть сольватированными или гидратированными. Подходящие сольваты включают фармацевтически приемлемые сольваты, такие как гидраты, и дополнительно включают как стехиометрические сольваты, так и нестехиометрические сольваты. В некоторых случаях сольват может быть изолирован, например при включении одной или более молекул растворителя в кристаллическую решетку твердого кристаллического вещества. "Сольват" включает как фазу раствора, так и нерастворимые сольваты. Типичные сольваты включают гидраты, этанолаты и метанолаты.
"Стереоизомеры": Также следует понимать, что соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но отличаются по природе или порядком связывания их атомов, или расположением их атомов в пространстве, называются "изомерами". Изомеры, которые отличаются расположением атомов в пространстве, называются "стереоизомерами". Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга, называются "диастереомерами", а стереоизомеры, которые не являются зеркальными изображениями, наложенными друг на друга, называются "энантиомерами". Когда соединение имеет ассиметричный центр, например, оно связано с четырьмя разными группами, возможна пара энантиомеров. Энантиомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией своего ассиметричного центра и описан правилами R- и S-секвенирования Кана и Прелога, или способом, при котором молекула вращает плоскость поляризованного света и обозначается как правовращающая или левовращающая (т.е., как (+) или (-)-изомеры, соответственно). Хиральное соединение может существовать либо в виде индивидуального энантиомера, либо в виде их смеси. Смесь, содержащая равные пропорции энантиомеров, называется "рацемической смесью".
"Таутомеры" относятся к соединениям, которые представляют собой взаимозаменяемые формы конкретной структуры соединения и которые отличаются сдвигом атомов водорода и электронов. Таким образом, две структуры могут находиться в равновесии в результате перемещения π электронов и атома (обычно H). Например, енолы и кетоны являются таутомерами, потому что они быстро взаимопревращаются путем обработки либо кислотой, либо основанием. Другим примером таутомеров являются аци- и нитро- формы фенилнитрометана, которые образуются аналогичным образом при обработке кислотой или основанием. Таутомерные формы могут иметь отношение к достижению оптимальной химической реактивности и биологической активности представляющего интерес соединения.
"Субъект", которому осуществляют введение, включает, без ограничения, людей (т.е., мужчину или женщину любой возрастной группы, например, пациента педиатрического возраста (например, младенца, ребенка, подростка) или взрослого пациента (например, молодого человека, человека среднего возраста или пожилого человека)) и/или не относящегося к человеку животного, например, млекопитающего, такого как приматы (например, яванский макак, макак резус), крупный рогатый скот, свиньи, лошади, овцы, козы, грызуны, коты и/или собаки. В определенных вариантах осуществления субъект представляет собой человека. В определенных вариантах осуществления субъект представляет собой не являющееся человеком животное. Термины "человек", "пациент" и "субъект" используются в настоящей заявке взаимозаменяемо.
Болезнь, расстройство и состояние используются в настоящей заявке взаимозаменяемо.
Как используется в настоящей заявке, и если не определено иное, термины "лечить", "лечащий" и "лечение" предполагают действие, оказываемое когда субъект страдает от указанного заболевания, расстройства или состояния, которое уменьшает тяжесть заболевания, расстройства или состояния или задерживает развитие или замедляет прогрессирование заболевания, расстройства или состояния ("терапевтическое лечение"), а также предполагает действие, оказываемое до того, как субъект начинает страдать от указанного заболевания, расстройства или состояния ("профилактическое лечение").
В общем случае, "эффективное количество" соединения относится к количеству, достаточному для инициирования нужного биологического эффекта, например, для лечения связанного с ЦНС заболевания, для индуцирования анестезии или седативного эффекта. Как будет понятно специалистам в данной области, эффективное количество соединения по изобретению может изменяться в зависимости от таких факторов, как нужная биологическая конечная точка, фармакокинетика соединения, заболевание, которое лечат, способ введения и возраст, вес, здоровье и состояние субъекта. Эффективное количество охватывает терапевтическое и профилактическое лечение.
Как используется в настоящей заявке, и если не определено иное, "терапевтически эффективное количество" соединения представляет собой количество, достаточное для обеспечения терапевтической пользы при лечении заболевания, расстройства или состояния или для задержки или минимизации одного или более симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или состоянием. Терапевтически эффективное количество соединения означает количество терапевтического агента, используемого отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами, которое обеспечивает терапевтическую пользу при лечении заболевания, расстройства или соединения. Термин "терапевтически эффективное количество" может включать количество, которое улучшает общее терапевтическое состояние, уменьшает или позволяет избежать проявления симптомов или факторов заболевания или состояния, или усиливает терапевтическую эффективность другого терапевтического агента.
Как используется в настоящей заявке, и если не определено иное, "профилактически эффективное количество" соединения является количеством, достаточным для профилактики заболевания, расстройства или состояния, или одного или более симптомов, ассоциированных с этим заболеванием, расстройством или состоянием, или для предотвращения рецидива. Профилактически эффективное количество соединения означает количество терапевтического агента, используемого отдельно или в комбинации с другими агентами, которое обеспечивает профилактическую пользу при профилактике заболевания, расстройства или состояния. Термин "профилактически эффективное количество" может включать количество, которое улучшает общее профилактическое состояние или усиливает профилактическую эффективность другого профилактического агента.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ОПРЕДЕЛЕННЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящей заявке предоставляются соединения (например, соединение формулы (I)), фармацевтические композиции и способы их применения для лечения заболевания или расстройства, как раскрыто в настоящем описании.
Соединения
Описанные в настоящей заявке соединения в целом предназначены для модулирования функции ГАМК и, следовательно, действуют как нейроактивные стероиды для лечения и профилактики связанных с ЦНС состояний у субъекта. Модуляция, как используется в настоящей заявке, относится к подавлению или усилению функции рецепторов ГАМК. Следовательно, представленные в настоящей заявке соединения и фармацевтические композиции находят применение в качестве терапевтических средств для профилактики и/или лечения состояний ЦНС у млекопитающих, включая человека и не относящихся к человеку млекопитающих. Таким образом, как указано выше, в объем настоящего изобретения включены, и настоящее изобретение охватывает указанные способы лечения, а также соединения, применяемые в таких способах, и применение таких соединений для приготовления лекарственных средств, полезных для таких способов.
В одном из аспектов в настоящей заявке предоставляется соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемая соль, где: каждый из R2, R4, R6, R7, R11a и R11b независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2,- NHC(=O)RA1,- S(=O)RA2, -SO2RA2 или -S(=O)2ORA1, где каждый RA1 независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, защитную группу кислорода при присоединении к атому кислорода, защитную группу серы при присоединении к атому серы, защитную группу азота при присоединении к атому азота, или две RA1 группы соединены с образованием гетероциклического или гетероарильного кольца; и RA2 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил; или R11a и R11b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил, гетероциклил или -C(=O)-; R3 представляет собой водород, алкил, алкенил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил; каждый из R17a и R17b независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2,- NHC(=O)RA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2 или -S(=O)2ORA1, где по меньшей мере один из R17a и R17b не является водородом; R19 представляет собой водород или алкил (например, незамещенный алкил или замещенный алкил (например, -C(RC)2ORA1, где RC представляет собой водород или алкил)); R5 отсутствует или представляет собой водород; и представляет одинарную или двойную связь, причем, если одна представляет собой двойную связь, то другая представляет собой одинарную связь, а R5 отсутствует.
В некоторых вариантах осуществления R19 представляет собой водород или алкил. В некоторых вариантах осуществления R19 представляет собой незамещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления R19 представляет собой замещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления R19 представляет собой -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 или -CH2OCH(CH3)2.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой алкил, алкенил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой алкил (например, замещенный или незамещенный алкил), алкенил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой метил и этил (например, замещенный или незамещенный алкил).
В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления представляет одинарную связь, и R5 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R5 отсутствует, и представляет одинарную или двойную связь, причем, если одна представляет собой двойную связь, то другая представляет собой одинарную связь.
В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления R11a представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, или R11a и R11b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют -C(=O)-. В некоторых вариантах осуществления R11a представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления R11a и R11b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют -C(=O)-. В некоторых вариантах осуществления R11a и R11b представляют собой водород.
В некоторых вариантах осуществления каждый из R2, R4, R6, R7, R11a и R11b независимо представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2. В некоторых вариантах осуществления каждый из R2, R4, R6, R7, R11a и R11b независимо представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления R2, R4, R6, R7, R11a и R11b представляют собой водород.
В некоторых вариантах осуществления каждый из R17a и R17b независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, -SRA1, -N(RA1)2, -NHC(=O)RA1-S(=O)RA2, -SO2RA2 или -S(=O)2ORA1, где по меньшей мере один из R17a и R17b не является водородом. В некоторых вариантах осуществления каждый из R17a и R17b независимо представляет собой водород, галоген, нитро, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, -SRA1, -N(RA1)2,- NHC(=O)RA1-S(=O)RA2, -SO2RA2 или -S(=O)2ORA1, где по меньшей мере один из R17a и R17b не является водородом.
В некоторых вариантах осуществления R17a представляет собой галоген, циано, нитро, алкил, карбоциклил, гетероциклил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -S(=O)RA2 или -SO2RA2. В некоторых вариантах осуществления R17a представляет собой галоген, нитро, алкил, карбоциклил, гетероциклил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -S(=O)RA2 или -SO2RA2. В некоторых вариантах осуществления R17a представляет собой галоген, циано, нитро, алкил,- ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой:
, , ,
, , ,
, ,
или фармацевтически приемлемую соль одного из них.
В одном из аспектов в настоящей заявке предоставляется соединение формулы (II):
или его фармацевтически приемлемая соль, где: каждый из R2, R4, R6, R7, R11a и R11b независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2 или -S(=O)2ORA1, где каждый RA1 независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, защитную группу кислорода при присоединении к атому кислорода, защитную группу серы при присоединении к атому серы, защитную группу азота при присоединении к атому азота, или две RA1 группы соединены с образованием гетероциклического или гетероарильного кольца; и RA2 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил; или R11a и R11b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил, гетероциклил или -C(=O)- группу; R3 представляет собой водород, алкил, алкенил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил; A представляет собой алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2; R19 представляет собой водород или алкил (например, незамещенный алкил (например, -CH3) или замещенный алкил (например, -C(RC)2ORA1, где RC представляет собой водород или алкил)); R5 отсутствует или представляет собой водород; и
представляет одинарную или двойную связь, причем, если одна представляет собой двойную связь, то другая представляет собой одинарную связь, и R5 отсутствует.
В некоторых вариантах осуществления A представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил или -ORA1.
В некоторых вариантах осуществления R19 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R19 представляет собой алкил (например, замещенный или незамещенный алкил). В некоторых вариантах осуществления R19 представляет собой -CH3 или -CH2CH3. В некоторых вариантах осуществления R19 представляет собой -C(RC)2ORA1. В некоторых вариантах осуществления R19 представляет собой -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 или -CH2OCH(CH3)2.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой алкил (например, замещенный или незамещенный алкил). В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой метил и этил (например, замещенный или незамещенный метил, замещенный или незамещенный этил).
В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления представляет одинарную связь, и R5 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R5 отсутствует, и представляет одинарную или двойную связь, причем, если одна представляет собой двойную связь, то другая представляет собой одинарную связь.
В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления R11a представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, или R11a и R11b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют -C(=O)-. В некоторых вариантах осуществления R11a представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления R11a и R11b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют -C(=O)-. В некоторых вариантах осуществления R11a и R11b представляют собой водород.
В некоторых вариантах осуществления каждый из R2, R4, R6, R7, R11a и R11b независимо представляет собой водород, галоген, алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2. В некоторых вариантах осуществления каждый из R2, R4, R6, R7, R11a и R11b представляет собой водород, галоген, алкил или -ORA1. В некоторых вариантах осуществления каждый из R2, R4, R6, R7, R11a и R11b представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (II-a) или (II-b):
или 
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (II-c):
где:
каждый из R21a и R21b независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, или -S(=O)2ORA1; или R21a и R21b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил, гетероциклил или -C(=O)- группу; Q представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2; и n является целым числом, выбранным из 1, 2 и 3.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (II-d):
В одном из аспектов в настоящей заявке предоставляется соединение формулы (III-a):
или его фармацевтически приемлемая соль, где: каждый из R2, R4, R6, R7, R11a и R11b независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2 или -S(=O)2ORA1, где каждый RA1 независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, защитную группу кислорода при присоединении к атому кислорода, защитную группу серы при присоединении к атому серы, защитную группу азота при присоединении к атому азота, или две RA1 группы соединены с образованием гетероциклического или гетероарильного кольца; и RA2 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил; или R11a и R11b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил, гетероциклил или -C(=O)- группу; Q представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, -ORA1, -SRA1 или -N(RA1)2; R19 представляет собой незамещенный алкил; R5 отсутствует или представляет собой водород; и представляет одинарную или двойную связь, причем, если одна представляет собой двойную связь, то другая представляет собой одинарную связь, и R5 отсутствует.
В одном из аспектов в настоящей заявке предоставляется соединение формулы (III-b):
или его фармацевтически приемлемая соль, где: каждый из R2, R4, R6, R7, R11a и R11b независимо представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2 или -S(=O)2ORA1, где каждый RA1 независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил, защитную группу кислорода при присоединении к атому кислорода, защитную группу серы при присоединении к атому серы, защитную группу азота при присоединении к атому азота, или две RA1 группы соединены с образованием гетероциклического или гетероарильного кольца; и RA2 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил; или R11a и R11b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил, гетероциклил или -C(=O)- группу; R3 представляет собой алкил, алкенил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил; Q представляет собой галоген, циано, нитро, гетероциклил, присоединенный через атом С, арил, гетероарил, присоединенный через атом С, -O-алкенил, -O-алкинил, -SRA1, -N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2 или -S(=O)2ORA1; R19 представляет собой -C(RC)2ORA1, где RC представляет собой водород или алкил; R5 отсутствует или представляет собой водород; и представляет одинарную или двойную связь, причем, если одна представляет собой двойную связь, то другая представляет собой одинарную связь, и R5 отсутствует.
В одном из аспектов в настоящей заявке предоставляется соединение формулы (1-A):
или его фармацевтически приемлемая соль, где: R3 представляет собой алкил, алкенил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил; каждый из RX и RY независимо представляет собой водород, арил или алкил, или
RX и RY соединены вместе с образованием 3-10-членного гетероциклического кольца; R19 представляет собой водород или алкил (например, незамещенный алкил или замещенный алкил (например, -C(RC)2ORA1, где RC представляет собой водород или алкил)); R5 отсутствует или представляет собой водород; представляет одинарную или двойную связь, причем, если одна представляет собой двойную связь, то другая представляет собой одинарную связь, и R5 отсутствует; и a является 0 или 1; при условии, что RX и RY соединены вместе с образованием 3-8-членного гетероциклического кольца, только когда a равно 0.
В некоторых вариантах осуществления RX и RY оба не являются водородом. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой алкил. В некоторых вариантах осуществления R19 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы (1-A-1)
где каждый RY4 независимо представляет собой алкил, циано или галоген; и e равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления каждый RY4 независимо представляет собой водород, -CH3, -CN или -F. В некоторых вариантах осуществления e равно 3. В некоторых вариантах осуществления RX представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления каждый RY4 независимо представляет собой водород, -CH3, -CN или -F, RX представляет собой водород, и e равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый RY4 независимо представляет собой водород, -CH3, -CN или -F, RX представляет собой водород, и e равно 2. В некоторых вариантах осуществления e равно 1. В некоторых вариантах осуществления RY4 представляет собой -F. В некоторых вариантах осуществления RY4 представляет собой -F, и e равно 1.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы (1-A-2)
В некоторых вариантах осуществления каждый RY4 независимо представляет собой водород, -CH3, -CN или -F. В некоторых вариантах осуществления e равно 3. В некоторых вариантах осуществления RX представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления каждый RY4 независимо представляет собой водород, -CH3, -CN или -F, RX представляет собой водород, и e равно 3. В некоторых вариантах осуществления каждый RY4 независимо представляет собой водород, -CH3, -CN или -F, RX представляет собой водород, и e равно 2. В некоторых вариантах осуществления e равно 1. В некоторых вариантах осуществления RY4 представляет собой -F.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы (1-A-3)
где каждый из RY1 и RY2 независимо представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; и b=0, 1, 2, 3.
В некоторых вариантах осуществления RY1 и RY2 оба не являются -CH(CH3)2.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы (1-A-4)
В некоторых вариантах осуществления RY1 представляет собой водород, -CH3 или -CH2CH3, -CH(CH3)2 или циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой -CH3, -CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3. В некоторых вариантах осуществления RY2 представляет собой гетероциклил, арил или гетероарил. В некоторых вариантах осуществления RY2 представляет собой арил, замещенный 0-5 заместителями из: -CH3, -CN, -F, -CF3 или их комбинации, или гетероарил, замещенный 0-5 аместителями из: -CH3, -CN, -F, -CF3.
В некоторых вариантах осуществления RY2 представляет собой арил, замещенный 0-5 заместителями из: -CH3, -CN, -F, -CF3, или RX представляет собой водород, -CH3 или -CH2CH3. В некоторых вариантах осуществления RY2 представляет собой арил, замещенный 0-5 заместителями из: -CH3, -CN, -F, -CF3.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы (1-A-5)
где каждый RY3 представляет собой арил или гетероарил, или две RY3 группы соединены вместе с образованием 6-10-членного кольца;
c равно 0, 1, 2 или 3; и
d равно 0, 1, 2 или 3.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы (1-A-6)
В некоторых вариантах осуществления, если d равно 2, то две RY3 группы соединены вместе с образованием арила. В некоторых вариантах осуществления RY2 представляет собой арил, замещенный 0-5 заместителями из: -CH3, -CN, -F, -CF3. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы (1-A-7) или формулы (1-A-8)
В некоторых вариантах осуществления RY2 представляет собой арил, замещенный 0-5 заместителями из: -CH3, -CN, -F, -CF3, или R3 представляет собой -CH3, -CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3.
В одном из аспектов в настоящей заявке предоставляется соединение формулы (2-A)
или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой -CH3, -CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3; R19 представляет собой водород, -CH3 или -CH2ORA1, где RA1 представляет собой необязательно замещенный алкил; R3 представляет собой -CH3, -CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3; R17a представляет собой -NRA2RA3, -N(R1)C(O)RA2, -N(R1)SO2RA2, -ORA3, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где каждый из RA2 и RA3 независимо представляет собой водород, карбоциклил, гетероциклил, арил, гетероарил или -ORA4, где RA4 представляет собой водород или алкил; или R17A представляет собой , причем A представляет собой оксазолил или тиазолил; R17b представляет собой водород, гидроксил, алкил или алкокси; и представляет одинарную или двойную связь, причем, если одна представляет собой двойную связь, то другая представляет собой одинарную связь, и R5 отсутствует; при условии, что: когда R17a представляет собой оксазолил или , то R17b не является водородом, или, когда R17a представляет собой гетероциклил, то R19 представляет собой водород, или, когда R17a представляет собой -ORA4, то R19 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления R17a представляет собой -NRA2RA3, -N(R1)C(O)RA2, -N(R1)SO2RA2. В некоторых вариантах осуществления R17a представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R19 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R17a представляет собой гетероарил. В некоторых вариантах осуществления R17a представляет собой гетероарил, и R19 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R17a представляет собой пиридил, и R19 представляет собой водород.
В одном из аспектов в настоящей заявке предоставляется соединение формулы (3-A)
или его фармацевтически приемлемая соль, где R19 представляет собой водород или алкил; R17a представляет собой нитро или алкокси (например, -OCH3); каждый из R2, R4, R11a или R11b независимо представляет собой водород, алкил или алкокси, или R11a и R11b соединены вместе с образованием оксо; представляет одинарную или двойную связь, причем, если одна представляет собой двойную связь, то другая представляет собой одинарную связь, и R5 отсутствует; и R5 отсутствует или представляет собой водород согласно валентности; при условии, что, когда R2, R11a и R11b представляют собой водород, то R4 представляет собой алкил, или, когда R4, R11a и R11b представляют собой водород, то R2 представляет собой алкил, или, когда R4 представляет собой водород, то R2 представляет собой -OH или алкокси, R11a представляет собой водород, и R11b представляет собой -OH или алкокси, или R2 представляет собой -OH или алкокси, и R11a и R11b соединены вместе с образованием оксо.
В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой водород, R2 представляет собой -OH или алкокси, R11a представляет собой водород, и R11b представляет собой -OH или алкокси. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой водород, R2 представляет собой -OH или алкокси, и R11a и R11b соединены вместе с образованием оксо. В некоторых вариантах осуществления R17a представляет собой нитро. В некоторых вариантах осуществления R17a представляет собой алкокси. В некоторых вариантах осуществления R17a представляет собой метокси, и R2 представляет собой метил.
В настоящей заявке также предлагаются соединения, приведенные ниже в таблице 1, или их фармацевтически приемлемые соли.
Таблица 1. Примеры соединений по изобретению
Альтернативные варианты осуществления
В альтернативном варианте осуществления описанные в настоящей заявке соединения также могут содержать одно или более изотопных замещений, которые не являются замещением 1H дейтерием. Например, водород также может представлять собой 3H (T или тритий); углерод может представлять собой, например, 13C или 14C; кислород может представлять собой, например, 18O; азот может представлять собой, например, 15N, и т.п. В других вариантах осуществления конкретный изотоп (например, 3H, 13C, 14C, 18O или 15N) может составлять по меньшей мере 1%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 99% или по меньшей мере 99,9% от общего содержания изотопов элемента, находящегося в конкретном участке соединения.
Фармацевтические композиции
В одном из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению (также называемое "активным ингредиентом") и фармацевтически приемлемый наполнитель. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит эффективное количество активного ингредиента. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество активного ингредиента. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит профилактически эффективное количество активного ингредиента.
Фармацевтические композиции, представленные в настоящей заявке, можно вводить различными способами, включая, без ограничения, пероральное (энтеральное) введение, парентеральное (путем инъекции) введение, ректальное введение, трансдермальное введение, внутрикожное введение, интратекальное введение, подкожное (SC), внутривенное введение (IV), внутримышечное (IM) введение и интраназальное введение.
Как правило соединения, представленные в настоящей заявке, вводят в эффективном количестве. Количество фактически вводимого соединения обычно определяется врачом с учетом соответствующих обстоятельств, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный способ введения, фактическое вводимое соединение, возраст, вес и реакцию индивидуального пациента, тяжесть симптомов пациента и т.п.
В случае применения для профилактики расстройства ЦНС представленные в настоящей заявке соединения вводят субъекту, подверженному риску развития такого состояния, обычно по рекомендации и под наблюдением врача при описанных выше уровнях дозирования. Субъекты, подверженные риску развития конкретного состояния, обычно включают субъектов, имеющих такое состояние в семейном анамнезе, или субъектов, идентифицированных по результатам генетического тестирования или скрининга как особенно восприимчивых к развитию такого состояния.
Фармацевтические композиции, представленные в настоящей заявке, также можно вводить постоянно ("хроническое введение"). Хроническое введение относится к введению соединения или его фармацевтической композиции в течение продолжительного периода времени, например, в течение более 3 месяцев, 6 месяцев, 1 года, 2 лет, 3 лет, 5 лет и т.д., или к введению, которое может продолжаться бесконечно долго, например, в течение всей оставшейся жизнь субъекта. В определенных вариантах осуществления хроническое введение предназначено для обеспечения постоянного уровня соединения в крови, например в пределах терапевтического окна, в течение продолжительного периода времени.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также могут доставляться различными способами дозирования. Например, в определенных вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно вводить в виде болюса, например, для увеличения концентрации соединения в крови до эффективного уровня. Место введения болюсной дозы зависит от системных уровней активного ингредиента, требуемых во всем теле, например, внутримышечная или подкожная болюсная доза обеспечивает медленное высвобождение активного ингредиента, в то время как болюс, доставляемый непосредственно в вены (например, путем капельного внутривенного вливания) обеспечивает гораздо более быструю доставку, которая быстро повышает концентрацию активного ингредиента в крови до эффективного уровня. В других вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно вводить в виде непрерывной инфузии, например капельно IV, для поддержания постоянной концентрации активного ингредиента в организме субъекта. Кроме того, в других вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно вводить сначала в виде болюсной дозы, а затем в виде непрерывной инфузии.
Композиции для перорального введения могут находиться в виде нефасованных жидких растворов или суспензий или нефасованных порошков. Однако чаще всего композиции представлены в стандартных дозированных формах для облегчения точного дозирования. Термин "стандартные дозированные формы" относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заранее определенное количество активного материала, рассчитанное для получения требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим наполнителем. Типичные стандартные дозированные формы включают предварительно заполненные, предварительно дозированные ампулы или шприцы с жидкими композициями или, в случае твердых композиций, пилюли, таблетки, капсулы и т.п. В таких композициях соединение обычно является компонентом, присутствующим в малых количествах (от примерно 0,1 до примерно 50 мас.% или предпочтительно от примерно 1 до примерно 40 мас.%), а остальное составляют различные несущие среды или наполнители и технологические добавки, полезные для формирования нужной дозированной формы.
При пероральном введении типичным режимом введения является введение от одной до пяти и особенно от двух до четырех и, как правило, трех пероральных доз в сутки. При этих схемах дозирования каждая доза обеспечивает от примерно 0,01 до примерно 20 мг/кг представленного в настоящей заявке соединения, предпочтительно каждая доза обеспечивает от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг и, в частности, от примерно 1 до примерно 5 мг/кг.
Чрескожные дозы обычно подбирают таким образом, чтобы обеспечивались аналогичные или более низкие уровни в крови по сравнению с уровнями, достигаемыми при введении доз путем инъекции, обычно в количестве от примерно 0,01 до примерно 20 масс.%, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 20 масс.%, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 10 масс.% и более предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 15 масс.%.
Уровни дозы, вводимой путем инъекции, варьируют от примерно 0,1 мг/кг/час до примерно 20 мг/кг/час, и вводятся в течение от примерно 1 до примерно 120 часов и, в частности, от 24 до 96 часов. Для достижения адекватных уровней устойчивого состояния можно также вводить болюс с предварительной нагрузкой от примерно 0,1 мг/кг до примерно 10 мг/кг или более. Максимальная общая доза не должна превышать примерно 5 г/сутки для пациента массой от 40 до 80 кг.
Жидкие формы, подходящие для перорального введения, могут включать подходящую водную или неводную несущую среду, а также буфер, суспендирующие и дозирующие агенты, красители, ароматизаторы и т.п. Твердые формы могут включать, например, любой из приведенных ниже ингредиентов или соединения аналогичной природы: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; наполнитель, такой как крахмал или лактоза; дезинтегрирующий агент, такой как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; лубрикант, такой как стеарат магния; глидант, такой как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как мята перечная, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор.
Инъецируемые композиции обычно основаны на инъецируемом стерильном физиологическом растворе или фосфатно-солевом буфере или других инъецируемых наполнителях, известных в данной области техники. Как указано выше, активное соединение в таких композициях обычно представляет собой компонент, присутствующий в небольших количествах, часто составляющих примерно от 0,05 до 10 масс.%, а остальное составляет инъецируемый наполнитель и т.п.
Трансдермальные композиции обычно находятся в виде мази или крема для местного применения, содержащего активный ингредиент(ы). В случае изготовления в виде мази активные ингредиенты обычно объединяют с парафиновой или смешивающейся с водой мазевой основой. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть приготовлены в виде крема с применением, например, кремовой основы типа масло-в-воде. Такие трансдермальные составы хорошо известны в данной области техники и обычно включают дополнительные ингредиенты для улучшения стабильного проникновения через кожу активных ингредиентов или составов. Все такие известные трансдермальные составы и ингредиенты включены в объем настоящей заявки.
Соединения, представленные в настоящей заявке, также можно вводить при помощи трансдермального устройства. Соответственно, трансдермальное введение может быть выполнено при помощи пластыря либо типа резервуара, либо пористой мембраны, либо разновидности твердой матрицы.
Вышеописанные компоненты для перорально вводимых, инъецируемых или местно вводимых композиций приведены исключительно в качестве примера. Другие материалы, а также методы обработки и т.п. изложены в части 8 документа Remington's Pharmaceutical Sciences, 17-е издание, 1985 г., Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, включенного в настоящее описание в качестве ссылки.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в формах с замедленным высвобождением или при помощи систем доставки лекарственных веществ с замедленным высвобождением. Описание типичных материалов с замедленным высвобождением можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемому аддукту кислоты, образованному соединением по настоящему изобретению. Кислота, которая может быть использована для получения фармацевтически приемлемой соли, является кислотой, которая образует нетоксичный аддукт кислоты, т.е. соль, содержащую фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидроиодид, гидробромид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, ацетат, лактат, цитрат, тартрат, сукцинат, малеат, фумарат, бензоат, пара-толуолсульфонат и т.п.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый наполнитель, например к композиции, подходящей для инъекции, например, для внутривенного (IV) введения.
Фармацевтически приемлемые наполнители включают любые разбавители или другие жидкие несущие среды, дисперсионные или суспензионные добавки, поверхностно-активные агенты, изотонические агенты, консерванты, лубриканты и т.п., подходящие для конкретной требуемой лекарственной формы, например, для инъекций. Общие правила составления и/или приготовления фармацевтических композиций и агентов можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteen Edition, EW Martin (Mack Publishing Co., Easton, PA., 1980) и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).
Например, инъецируемые препараты, такие как стерильные инъецируемые водные суспензии, могут быть приготовлены в соответствии с известным уровнем техники с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Типичные наполнители, которые можно использовать, включают, без ограничения, воду, стерильный физиологический раствор или забуференный фосфатом физиологический раствор или раствор Рингера.
В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит производное циклодекстрина. Наиболее распространенными циклодекстринами являются α-, β- и γ- циклодекстрины, состоящие из 6, 7 и 8 α-1,4-связанных единиц глюкозы, соответственно, необязательно содержащие один или более заместителей в связанных сахарных фрагментах, которые включают, без ограничения, замещенные или незамещенные метилированные, гидроксиалкилированные, ацилированные и сульфоалкилэфирные замены. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин представляет собой сульфоалкиловый эфир β-циклодекстрина, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, также известный как Captisol®. См., например, US 5,376,645. В определенных вариантах осуществления композиция содержит гексапропил-β-циклодекстрин. В более конкретном варианте осуществления композиция содержит гексапропил-β-циклодекстрин (10-50% в воде).
Инъецируемую композицию можно стерилизовать, например, фильтрованием через удерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной инъецируемой среде перед использованием.
Обычно представленные в настоящей заявке соединения вводят в эффективном количестве. Количество фактически вводимого соединения, как правило, определяется врачом с учетом соответствующих обстоятельств, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный способ введения, фактически вводимое соединение, возраст, вес, реакцию индивидуального пациента, тяжесть симптомов пациента и т.п.
Композиции представлены в стандартных дозированных формах для облегчения точного дозирования. Термин "стандартные дозированные формы" относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заранее определенное количество активного материала, рассчитанное для получения требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим наполнителем. Типичные стандартные дозированные формы включают предварительно заполненные, предварительно дозированные ампулы или шприцы с жидкими композициями. В таких композициях соединение обычно является компонентом, присутствующим в малых количествах (от примерно 0,1% до примерно 50% по массе или предпочтительно от примерно 1% до примерно 40% по массе), а остальное составляют различные несущие среды или носители и технологические добавки, полезные для формирования нужной формы дозирования.
Соединения, представленные в настоящей заявке, можно вводить в виде единственного активного агента или можно вводить в комбинации с другими активными агентами. В одном из аспектов в настоящем изобретении предлагается комбинация соединения по настоящему изобретению с другим фармакологически активным агентом. Введение в комбинации может осуществляться любым способом, очевидным для специалистов в данной области техники, включая, например, раздельное, последовательное, одновременное и попеременное введение.
Хотя описание фармацевтических композиций, представленное в настоящей заявке, в основном направлено на фармацевтические композиции, которые подходят для введения людям, специалисту в данной области будет понятно, что такие композиции, как правило, подходят и для введения животным любого вида. Модификация фармацевтических композиций, подходящих для введения людям, позволяющая получить композицию, подходящую для введения различным животным, является очевидной, и обычный опытный ветеринарный фармаколог может разработать и/или выполнить такую модификацию путем обычных экспериментов. Общие соображения по составлению и/или приготовлению фармацевтических композиций можно найти, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
Способы применения и лечение
В одном из аспектов предоставляется способ облегчения или предотвращения судорожной активности у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления способ облегчает или предотвращает эпилептогенез.
В некоторых вариантах осуществления предполагается, что такие соединения являются полезными в качестве терапевтических агентов для лечения расстройств, связанных с ЦНС (например, расстройства сна, расстройства настроения, такого как депрессия, расстройства шизофренического спектра, судорожного расстройства, эпилептогенеза, расстройства памяти и/или когнитивные расстройства, двигательного расстройства, расстройства личности, расстройства аутистического спектра, боли, черепно-мозговой травмы, сосудистого заболевания, заболевания химической зависимости и/или абстинентного синдрома или шума в ушах) у нуждающегося в этом субъекта (например, субъекта с синдромом Ретта, синдромом ломкой Х-хромосомы или синдрома Ангельмана). Типичные состояния ЦНС, связанные с модуляцией ГАМК, включают, без ограничения, расстройство сна [например, бессонницу], расстройство настроения [например, депрессию, дистимическое расстройство (например, легкую депрессию), биполярное расстройство (например, I и/или II), тревожные расстройства (например, генерализованное тревожное расстройство (GAD), социальное тревожное расстройство), стресс, посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), компульсивные расстройства (например, обсессивно-компульсивное расстройство (OCD))], расстройства шизофренического спектра [например, шизофрению, шизоаффективное расстройство], судорожные расстройства [например, эпилепсию (например, эпилептический статус (SE)), судороги], расстройство памяти и/или когнитивные расстройства [например, расстройство внимания (например, синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD)), деменцию (например, деменцию при болезни Альцгеймера, деменцию с тельцами Леви, сосудистую деменцию], двигательные расстройства [например, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона], личностные расстройства [например, антисоциальное расстройство личности, обсессивно-компульсивное расстройство личности], расстройства аутического спектра (ASD) [например, аутизм, моногенные причины аутизма, такие как синаптопатия, например синдром Ретта, синдром ломкой X-хромосомы, синдром Ангельмана], боль [например, невропатическую боль, болевые синдромы, связанные с травмой, острую боль, хроническую боль], травматическое повреждение головного мозга (TBI), сосудистые заболевания [например, инсульт, ишемия, пороки развития сосудов], заболевания химической зависимости и/или абстинентный синдром [например, пристрастие к опиатам, кокаину и/или алкоголю] и шум в ушах.
В еще одном аспекте предоставлена комбинация соединения по настоящему изобретению и другого фармакологически активного агента. Соединения, представленные в настоящем документе, можно вводить в виде единственного активного агента или в комбинации с другими агентами. Введение в комбинации может осуществляться любым способом, очевидным для специалистов в данной области, включая, например, раздельное, последовательное, одновременное и попеременное введение.
В другом аспекте предоставляется способ лечения или профилактики повышенной возбудимости мозга у субъекта, подверженного состоянию, связанному с возбудимостью мозга или пораженного этим состоянием, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
В другом аспекте предоставляется способ лечения или профилактики стресса или тревоги у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его композиции.
В другом аспекте предоставляется способ облегчения или профилактики бессонницы у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его композиции.
В другом аспекте предоставляется способ индуцирования сна и поддержания, по существу, уровня REM сна, который наблюдается при нормальном сне, при котором по существу не происходит отскок бессонницы, включающий введение эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
В другом аспекте предоставляется способ облегчения или профилактики PMS или PND у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
В другом аспекте предоставляется способ лечения или профилактики расстройств настроения у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В определенных вариантах осуществления расстройство настроения представляет собой депрессию.
В другом аспекте предоставляется способ улучшения когнитивной функции или лечения расстройства памяти путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В определенных вариантах осуществления расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера. В определенных вариантах осуществления расстройство представляет собой синдром Ретта.
В другом аспекте предоставляется способ лечения расстройства внимания путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В определенных вариантах осуществления расстройство внимания представляет собой ADHD.
В определенных вариантах осуществления соединение вводят субъекту постоянно. В определенных вариантах осуществления соединение вводят субъекту перорально, подкожно, внутримышечно или внутривенно.
Нейроэндокринные нарушения и дисфункция
В настоящей заявке предоставлены способы, которые можно использовать для лечения нейроэндокринных расстройств и дисфункции. Используемый в настоящей заявке термин "нейроэндокринное расстройство" или "нейроэндокринная дисфункция" относится к множеству состояний, вызванных дисбалансом в выработке организмом гормонов, имеющих непосредственное отношение к состоянию мозга. Нейроэндокринные нарушения включают взаимодействие между нервной системой и эндокринной системой. Поскольку гипоталамус и гипофиз являются двумя областями мозга, которые регулируют выработку гормонов, повреждение гипоталамуса или гипофиза, например травматическое повреждение головного мозга, может повлиять на выработку гормонов и другие нейроэндокринные функции мозга. В некоторых вариантах осуществления нейроэндокринное расстройство или дисфункция связаны с расстройством или состоянием здоровья у женщин (например, описанным в настоящей заявке расстройством или состоянием здоровья женщин). В некоторых вариантах осуществления нейроэндокринное расстройство или дисфункция связаны с расстройством здоровья у женщин или состоянием синдрома поликистозных яичников.
Симптомы нейроэндокринного расстройства включают, без ограничения, поведенческие, эмоциональные и связанные со сном симптомы, симптомы, связанные с репродуктивной функцией, и соматические симптомы; включая, без ограничения, усталость, плохую память, тревогу, депрессию, увеличение или потерю веса, эмоциональную лабильность, недостаточную концентрацию внимания, проблемы с вниманием, потерю либидо, бесплодие, аменорею, потерю мышечной массы, увеличение жира на животе, низкое кровяное давление, снижение частоты сердечных сокращений, выпадение волос, анемию, запоры, непереносимость холода и сухость кожи.
Нейродегенеративные заболевания и расстройства
Описанные в настоящей заявке способы могут быть использованы для лечения нейродегенеративных заболеваний и расстройств. Термин "нейродегенеративное заболевание" включает заболевания и расстройства, которые связаны с прогрессирующей потерей структуры или функции нейронов или гибелью нейронов. Нейродегенеративные заболевания и расстройства включают, без ограничения, болезнь Альцгеймера (включая ассоциированные симптомы легкой, средней или тяжелой когнитивной недостаточности); боковой амиотрофический склероз (ALS); аноксические и ишемические повреждения; атаксию и судороги (в том числе для лечения, профилактики и предотвращения возникновения судорог, вызванных шизоаффективным расстройством или лекарствами, применяемыми для лечения шизофрении); доброкачественную забывчивость; отек мозга; мозжечковую атаксию, включая синдром нейроакантоцитоза МакЛеода (MLS); закрытую травму головы; кому; контузионные повреждения (например, повреждение спинного мозга и травму головы); деменцию, включая мультиинфарктную деменцию и старческую деменцию; нарушение сознания; синдром Дауна; паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами или лекарствами (такой как острая акатизия, вызванная нейролептиками, острая дистония, паркинсонизм или поздняя дискинезия, нейролептический злокачественный синдром или постуральный тремор, вызванный приемом лекарств); эпилепсию; синдром хрупкой X-хромосомы; синдром Жиля де ла Туретта; травму головы; нарушение и потерю слуха; болезнь Хантингтона; синдром Леннокса; леводопа-индуцированную дискинезию; умственную отсталость; двигательные расстройства, включая акинезию и акинетические (жесткие) синдромы (включая кальцификацию базальных ганглиев, кортикобазальную дегенерацию, множественную системную атрофию, комплекс ALS деменции с паркинсонизмом, болезнь Паркинсона, постэнцефалитный паркинсонизм и прогрессирующий надъядерный паралич); мышечные спазмы и расстройства, связанные с мышечной спастичностью или слабостью, включая хорею (такую как доброкачественная наследственная хорея, хорея, вызванная лекарственными средствами, гемибаллизм, болезнь Хантингтона, нейроакантоцитоз, хорею Сиденгама и симптоматическую хорею), дискинезию (включая тики, такие как сложные тики, простые тики и симптоматические тики), миоклонус (включая генерализованный миоклонус и очаговый цилоклонус), тремор (такой как тремор покоя, постуральный тремор и тремор намерения) и дистонию (включая аксиальную дистонию, дистонические судороги писателя, гемиплегическую дистонию, пароксизмальную дистонию и фокальную дистонию, такую как блефароспазм, оромандибулярная дистония и спазматическая дисфония и кривошея); повреждение нейронов, включая повреждение глаз, ретинопатию или дегенерацию желтого пятна глаза; нейротоксическое повреждение, которое следует за церебральным инсультом, тромбоэмболический инсульт, геморрагический инсульт, церебральную ишемиею, спазм сосудов головного мозга, гипогликемию, амнезию, гипоксию, аноксию, перинатальную асфиксию и остановку сердца; болезнь Паркинсона; припадок; эпилептический статус; инсульт; шум в ушах; тубулярный склероз и вирусную инфекцию, вызванную нейродегенерацией (например, вызванную синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и энцефалопатиями). Нейродегенеративные заболевания также включают, без ограничения, нейротоксическое повреждение, которое следует за церебральным инсультом, тромбоэмболический инсульт, геморрагический инсульт, церебральную ишемию, спазм мозга, гипогликемию, амнезию, гипоксию, аноксию, перинатальную асфиксию и остановку сердца. Способы лечения или профилактики нейродегенеративного заболевания также включают лечение или профилактику потери нейрональной функции, характерной для нейродегенеративного заболевания.
Расстройства настроения
В настоящей заявке также представлены способы лечения расстройства настроения, например, клинической депрессии, послеродовой депрессии или постнатальной депрессии, перинатальной депрессии, атипичной депрессии, меланхолической депрессии, психотической депрессии, катонической депрессии, сезонного аффективного расстройства, дистимии, двойной депрессии, депрессивного расстройства личности, рецидивирующей кратковременной депрессии, незначительного депрессивного расстройства, биполярного расстройства или маниакально-депрессивного расстройства, депрессии, вызванной хроническими заболеваниями, резистентной к лечению депрессии, рефрактерной депрессии, суицидальности, суицидальных мыслей или суицидального поведения. В некоторых вариантах осуществления способ, описанный в настоящей заявке, обеспечивает терапевтический эффект для субъекта, страдающего депрессией (например, умеренной или тяжелой депрессией). В некоторых вариантах осуществления расстройство настроения связано с заболеванием или расстройством, описанным в настоящей заявке (например, нейроэндокринным заболеванием и расстройством, нейродегенеративным заболеванием и расстройством (например, эпилепсией), двигательным расстройством, тремором (например, болезнью Паркинсона), расстройством или состоянием здоровья у женщин).
Клиническая депрессия также известна как глубокая депрессия, глубокое депрессивное расстройство (MDD), тяжелая депрессия, униполярная депрессия, униполярное расстройство и рецидивирующая депрессия, и относится к психическому расстройству, характеризующемуся первазивным и постоянно подавленным настроением, которое сопровождается низкой самооценкой и утратой интереса или способности получать удовольствие от обычных приятных действий. Некоторые люди с клинической депрессией испытывают проблемы со сном, теряют в весе и, как правило, возбудимы и раздражительны. Клиническая депрессия влияет на то, как человек чувствует, думает и ведет себя, и может привести к различным эмоциональным и физическим проблемам. Люди с клинической депрессией могут испытывать затруднения при выполнении повседневных дел, и у человека могут возникать ощущения, будто жизнь не стоит того, чтобы жить.
Околородовая депрессия относится к депрессии во время беременности. Симптомы включают раздражительность, плач, чувство беспокойства, проблемы со сном, сильное истощение (эмоциональное и/или физическое), изменение аппетита, трудности с концентрацией внимания, повышенную тревогу и/или беспокойство, чувство оторванности от ребенка и/или плода и утрату интереса к занятиям, ранее доставлявшим удовольствие.
Послеродовая депрессия (PND), также упоминаемая как постнатальная депрессия (PPD), относится к типу клинической депрессии, которой страдают женщины после родов. Симптомы могут включать в себя грусть, усталость, изменения сна и в привычках питания, снижение сексуального влечения, приступы плача, беспокойства и раздражительность. В некоторых вариантах осуществления PND представляет собой устойчивую к лечению депрессию (например, устойчивую к лечению депрессию, описанную в настоящей заявке). В некоторых вариантах осуществления PND представляет собой рефрактерную депрессию (например, рефрактерную депрессию, описанную в настоящей заявке).
В некоторых вариантах осуществления субъект, имеющий PND, также испытывал депрессию, или у него наблюдались симптомы депрессии во время беременности. Такая депрессия упоминается в настоящей заявке как перинатальная депрессия. В одном из вариантов осуществления субъект, испытывающий перинатальную депрессию, имеет повышенный риск развития PND.
Атипичная депрессия (AD) характеризуется реактивностью настроения (например, парадоксальной ангедонией) и положительной эмоциональной реакцией на позитивные события, значительным увеличением веса или повышенным аппетитом. Пациенты, страдающие AD, также могут очень много спать или находиться в сонливом состоянии (гиперсомния), иметь ощущение тяжести в конечностях и значительное социальное нарушение вследствие гиперчувствительности к субъективно воспринимаемому межличностному отвержению.
Меланхолическая депрессия характеризуется утратой способности получать удовольствие (ангедонией) от большинства или всех видов деятельности, неспособностью реагировать на приятные раздражители, подавленным настроением, более выраженным, чем при горе или утрате, чрезмерной потерей веса или чрезмерным чувством вины.
Глубокая психотическая депрессия (PMD) или психотическая депрессия относится к серьезному депрессивному эпизоду, в частности меланхоличного характера, когда человек испытывает психотические симптомы, такие как бред и галлюцинации.
Кататоническая депрессия относится к глубокой депрессии, включающей нарушения моторного поведения и другие симптомы. Человек может стать немым и ступорозным, он может быть либо неподвижным, либо у него наблюдаются бесцельные или странные движения.
Сезонное аффективное расстройство (SAD) относится к типу сезонной депрессии, при которой у человека наблюдаются сезонные паттерны депрессивных эпизодов, возникающие осенью или зимой.
Дистимия относится к состоянию, связанному с униполярной депрессией, при которой наблюдаются такие же физические и когнитивные проблемы. Они не такие тяжелые и имеют тенденцию длиться дольше (например, по меньшей мере 2 года).
Двойная депрессия относится к достаточно подавленному настроению (дистимии), которое длится по меньшей мере 2 года и перемежается периодами глубокой депрессии.
Депрессивное расстройство личности (DPD) относится к расстройству личности с депрессивными признаками.
Периодическая кратковременная депрессия (RBD) относится к состоянию, при котором у людей депрессивные эпизоды возникают примерно раз в месяц, причем каждый эпизод длится 2 недели или менее и обычно менее 2-3 дней.
Легкой степени депрессивное расстройство или легкой степени депрессия относится к депрессии, при которой по меньшей мере 2 симптома присутствуют в течение 2 недель.
Биполярное расстройство или маниакально-депрессивное расстройство вызывает резкие перепады настроения, которые включают эмоциональные взлеты (мания или гипомания) и спады (депрессия). В периоды мании человек может чувствовать себя или действовать, как будто он является ненормально счастливым, быть энергичным или раздражительным. Он часто принимает плохо продуманные решения, не учитывая последствия. Потребность во сне обычно уменьшается. В периоды депрессии он может быть плаксивым, иметь плохой зрительный контакт с окружающими и негативное отношение к жизни. Риск самоубийства среди людей с этим расстройством высок и составляет более 6% в течение 20 лет, в то время как случаи нанесения себе увечий встречается у 30-40%. Другие проблемы психического здоровья, такие как тревожное расстройство и расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, обычно связаны с биполярным расстройством.
Депрессия, вызванная хроническими заболеваниями, относится к депрессии, вызванной хроническими заболеваниями, такими как рак или хроническая боль, химиотерапия, хронический стресс.
Устойчивая к лечению депрессия относится к состоянию, при котором люди лечились от депрессии, но симптомы не улучшились. Например, антидепрессанты или физиологическое консультирование (психотерапия) не ослабляют симптомы депрессии у людей с устойчивой к лечению депрессией. В некоторых случаях у людей с устойчивой к лечению депрессией симптомы ослабевают, но потом возвращаются. Рефрактерная депрессия возникает у пациентов, страдающих депрессией, устойчивой к стандартным фармакологическим методам лечения, включая трициклические антидепрессанты, MAOI, SSRI, двойные и тройные ингибиторы захвата и/или анксиолитические препараты, а также к нефармакологическим методам лечения (например, психотерапии, электросудорожной терапии, стимуляции блуждающего нерва и/или транскраниальнй магнитной стимуляции).
Послеоперационная депрессия относится к ощущениям депрессии, которые следуют за хирургической процедурой (например, в результате необходимости противостоять смерти). Например, люди могут постоянно чувствовать грусть или опустошенность, утрату способности получать удовольствие или утрату интереса к хобби и занятиям, которые ранее доставляли удовольствие, или постоянное чувство бесполезности или безнадежности.
Расстройство настроения, связанное с состояниями или расстройствами здоровья у женщин, относится к расстройствам настроения (например, депрессии), связанным с (например, возникающим в результате) состоянием или расстройством здоровья у женщин (например, как описано в настоящей заявке).
Суицидальность, суицидальные мысли, суицидальное поведение относятся к склонности человека к самоубийству. Суицидальные мысли касаются мыслей или необычной озабоченности самоубийством. Диапазон суицидальных мыслей сильно варьирует, например от мимолетных мыслей до глубоких размышлений, детального планирования, ролевых игр, неудачных попыток. Симптомы включают разговор о самоубийстве, получение средств для совершения самоубийства, отказ от социального контакта, озабоченность смертью, чувство застревания или безнадежности в ситуации, увеличение употребления алкоголя или наркотиков, совершение рискованных или саморазрушительных действий, прощание с людьми как будто их больше не увидят.
Симптомы депрессии включают постоянные тревожные или грустные чувства, чувство беспомощности, безнадежности, пессимизма, бесполезности, упадка сил, беспокойства, трудности со сном, бессонницу, раздражительность, усталость, проблемы с моторикой, утрату интереса к приятным занятиям или увлечениям, утрату способности к концентрации, потерю сил, низкую самооценку, отсутствие позитивных мыслей или планов, чрезмерную сонливость, переедание, потерю аппетита, бессонницу, членовредительство, мысли о самоубийстве и попытки самоубийства. Наличие, тяжесть, частота и длительность симптомов могут варьировать в зависимости от конкретного случая. Симптомы депрессии и их облегчение могут быть установлены врачом или психологом (например, путем обследования психического состояния).
В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает терапевтический эффект (например, оцениваемый по уменьшению балла по шкале оценки депрессии Гамильтона (HAM-D)) за 4, 3, 2, 1 день; 96, 84, 72, 60, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или менее. В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект представляет собой уменьшение балла HAM-D в конце периода лечения (например, через 12, 24, 48 часов после введения; через 24, 48, 72, 96 часов или более) относительно исходного значения. В некоторых вариантах осуществления уменьшение балла по шкале HAM-D относительно исходного уровня является значимым (например, с показателя 24 по шкале HAM-D или выше) до бессимптомного (например, показателя 7 по шкале HAM-D или ниже). В некоторых вариантах осуществления исходный балл находится в пределах от 10 до 52 (например, более 10, 15 или 20; от 10 до 52, от 12 до 52, от 15 до 52, от 17 до 52, от 20 до 52, от 22 до 52). В некоторых вариантах осуществления исходный балл составляет по меньшей мере 10, 15 или 20. В некоторых вариантах осуществления балл HAM-D в конце периода лечения находится в пределах от примерно 0 до 10 (например, менее чем 10; от 0 до 10, от 0 до 6, от 0 до 4, от 0 до 3, от 0 до 2, 1,8). В некоторых вариантах осуществления балл HAM-D в конце периода лечения составляет менее 10, 7, 5 или 3. В некоторых вариантах осуществления уменьшение балла HAM-D от исходного до балла HAM-D, находящегося в пределах примерно от 20 до 30 (например, от 22 до 28, от 23 до 27, от 24 до 27, от 25 до 27, от 26 до 27), уменьшается до балла HAM-D в конце периода лечения, находящегося в пределах от 0 до 10 (например, менее 10; от 0 до 10, от 0 до 6, от 0 до 4, от 0 до 3, от 0 до 2, 1,8). В некоторых вариантах осуществления уменьшение балла HAM-D исходного уровня до балла HAM-D в конце периода лечения составляет по меньшей мере в 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 25, 40, 50 или 100 раз. В некоторых вариантах осуществления процентное уменьшение балла исходного балла HAM-D до балла HAM-D в конце периода лечения составляет по меньшей мере 50% (например, 60%, 70%, 80%, 90%). В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект представляет собой уменьшение балла HAM-D в конце периода лечения по сравнению с исходным значением (например, через 12, 24, 48 часов после введения; через 24, 48, 72, 96 часов или более) по меньшей мере на 10, 15 или 20 баллов. В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект представляет собой уменьшение балла HAM-D в конце периода лечения по сравнению с исходным значением (например, через 12, 24, 48 часов после введения; через 24, 48, 72, 96 часов или более) по меньшей мере на 5, 7 или 10 баллов или более относительно терапевтического эффекта, обеспечиваемого лечением плацебо.
В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает терапевтический эффект (например, оцениваемый по уменьшению балла по шкале Монтгомери-Асберга оценки депрессии (MADRS)) за 4, 3, 2, 1 день; 96, 84, 72, 60, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или менее. Шкала Монтгомери-Осберга оценки депрессии (MADRS) представляет собой диагностический опросник, состоящий из десяти пунктов (относящихся к явной грусти, выраженной печали, внутреннего напряжения, ухудшения сна, ухудшения аппетита, проблемам концентрации внимания, усталости, неспособности чувствовать, пессимистическим и суицидальным мыслям), которую психиатры используют для оценки степени тяжести депрессивных эпизодов у пациентов с расстройствами настроения: баллы 0-6 указывают на нормальное состояние/отсутствие симптомов; баллы 7-19 указывают на легкую депрессию; баллы 20-34 указывают на умеренную депрессию; и балл >34 указывает на тяжелую депрессию. В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект представляет собой уменьшение балла MADRS в конце периода лечения по сравнению с исходным значением (например, через 12, 24, 48 часов после введения; через 24, 48, 60, 72, 96 часов или более). В некоторых вариантах осуществления уменьшение балла по шкале MADRS от исходного уровня происходит от серьезного (например, балл по MADRS, равный 30 или выше) до бессимптомного (например, балл по шкале MADRS, равный 20 или ниже). Например, в случае лечения соединением, раскрытым в настоящем описании, среднее изменение общего балла MADRS относительно исходного уровня составляет примерно -15, -20, -25, -30, тогда как среднее изменение общего балла MADRS относительно исходного уровня при лечении плацебо составляет примерно - 15, -10, -5.
В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает терапевтический эффект (например, оцениваемый по уменьшению балла по Эдинбургской шкале послеродовой депрессии (EPDS)) за 4, 3, 2, 1 день; 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или менее. В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект представляет собой улучшение, оцениваемое по шкале EPDS.
В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает терапевтический эффект (например, оцениваемый по уменьшению балла по шкале общего клинического впечатления (CGI)) за 4, 3, 2, 1 день; 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или менее. В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект представляет собой балл CGI, равный 2 или менее.
В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает терапевтический эффект (например, оцениваемый по уменьшению балла по 7-ми бальной шкале генерализованного тревожного расстройства (GAD-7)) за 4, 3, 2, 1 день; 24, 20, 16, 12, 10, 8 часов или менее.
Тревожные расстройства
В настоящей заявке представлены способы лечения тревожных расстройств (например, генерализованного тревожного расстройства, панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, фобии, посттравматического стрессового расстройства). Тревожное расстройство - это общий термин, охватывающий несколько различных форм патологического страха и тревоги. Современные психиатрические диагностические критерии признают широкий спектр тревожных расстройств.
Генерализованное тревожное расстройство представляет собой общее хроническое расстройство, характеризующееся длительной тревожностью, которая не сфокусирована на каком-либо одном объекте или ситуации. Те, кто страдает от общей тревоги, испытывают неспецифический постоянный страх и беспокойство и становятся чрезмерно озабоченными повседневными делами. Генерализованное тревожное расстройство является наиболее распространенным тревожным расстройством у пожилых людей.
При паническом расстройстве человек страдает от кратковременных приступов сильного ужаса и страха, часто с выраженной дрожью, тряской, спутанностью мыслей, головокружением, тошнотой, затрудненным дыханием. Эти приступы паники, определяемые APA как внезапный страх или дискомфорт, которые возникают и достигают пика менее чем через десять минут, могут длиться несколько часов и могут быть вызваны стрессом, страхом или даже физическими упражнениями; хотя конкретная причина не всегда очевидна. Помимо повторяющихся неожиданных панических атак, для постановки диагноза панического расстройства также необходимо, чтобы указанные атаки имели хронические последствия: либо беспокойство по поводу потенциальных последствий атак, постоянный страх перед будущими атаками, либо существенные изменения в поведении, связанные с атаками. Соответственно, те, кто страдает от панического расстройства, испытывают симптомы даже вне определенных эпизодов паники. Часто люди, страдающие паникой, уделяют большое значение нормальным изменениям в сердцебиении, опасаясь, что с их сердцем что-то не так, или они опасаются скорого наступления другого приступа паники. В некоторых случаях повышенное внимание (сверхнастороженность) к функционированию организма происходит во время панических атак, где любое воспринимаемое физиологическое изменение интерпретируется как возможное опасное для жизни заболевание (т.е., экстремальная ипохондрия).
Обсессивно-компульсивное расстройство - это тип тревожного расстройства, в первую очередь характеризуемый повторяющимися навязчивыми идеями (тревожные, постоянные и навязчивые мысли или образы) и навязчивыми побуждениями (побуждениями к выполнению определенных действий или ритуалов). Образ мыслей при OCD можно сравнить с суевериями, поскольку он предполагает веру в причинно-следственную связь, которая, на самом деле, не существует. Часто процесс совершенно нелогичен; например, навязчивое побуждение к хождению по определенной схеме может использоваться для облегчения навязчивой мысли о надвигающейся опасности. И во многих случаях навязчивые побуждения совершенно необъяснимы, это просто желание завершить ритуал, вызванный нервозностью. В более редких случаях, страдающие OCD могут испытывать только одержимость, без явных навязчивых побуждений; гораздо меньшее число пациентов испытывают только навязчивые побуждения.
Самая большая категория тревожных расстройств - это фобия, которая включает все случаи, когда страх и беспокойство вызваны определенным стимулом или ситуацией. Страдающие фобией, как правило, ожидают страшных последствий от столкновения с объектом своего страха, который может быть чем угодно - от животного до места, в котором находится жидкость организма.
Посттравматическое стрессовое расстройство или PTSD - это тревожное расстройство, возникающее в результате травматического переживания. Посттравматический стресс может возникнуть в результате экстремальной ситуации, такой как борьба, изнасилование, ситуация с заложниками или даже серьезная авария. Это также может быть результатом длительного (хронического) воздействия сильного стрессора, например, солдаты, участвовавшие в отдельных сражениях, но которые не могут справиться с непрерывным боевым сражением. Общие симптомы включают воспоминания, избегающее поведение и депрессию.
Расстройства женского здоровья
В настоящей заявке представлены способы лечения состояний или расстройств, связанных со здоровьем женщин. Состояния или расстройства, связанные со здоровьем женщины, включают, без ограничения, гинекологическое здоровье и расстройства (например, предменструальный синдром (PMS), предменструальное дисфорическое расстройство (PMDD)), проблемы с беременностью (например, невынашивание беременности, аборт), бесплодие и связанные с ним расстройства (например, синдром поликистозных яичников (PCOS)), другие расстройства и состояния, а также вопросы, связанные с общим состоянием здоровья и благополучием женщин (например, менопауза).
Гинекологическое здоровье и расстройства, поражающие женщин, включают менструацию и нарушения менструального цикла; здоровье мочевыводящих путей, включая недержание мочи и дисфункцию тазовой диафрагмы; и такие расстройства, как бактериальный вагиноз, вагинит, миома матки и вульводиния.
Предменструальный синдром (PMS) относится к физическим и эмоциональным симптомам, возникающим за одну-две недели до начала менструального цикла. Симптомы могут быть разными, но могут включать кровотечение, перепады настроения, болезненную грудь, тягу к еде, усталость, раздражительность, прыщи и депрессию.
Предменструальное дисфорическое расстройство (PMDD) является тяжелой формой PMS. Симптомы PMDD похожи на симптомы PMS, но более серьезные и могут мешать работе, социальной активности и отношениям. Симптомы PMDD включают перепады настроения, ухудшение настроения или чувство безнадежности, выраженный гнев, усиление межличностных конфликтов, напряжение и беспокойство, раздражительность, снижение интереса к обычным занятиям, трудности с концентрацией внимания, усталость, изменение аппетита, чувство не владения ситуацией или невозможности с ней справиться, проблемы со сном, физические проблемы (например, вздутие живота, болезненность молочных желез, отек, головные боли, боли в суставах или мышцах).
К проблемам при беременности относятся уход до зачатия и дородовой уход, потеря беременности (выкидыш и мертворождение), самопроизвольный аборт и преждевременные роды, синдром внезапной детской смерти (SIDS), кормление грудью и врожденные дефекты.
Cамопроизвольный аборт относится к беременности, которая заканчивается самостоятельно, в течение первых 20 недель беременности.
Аборт относится к преднамеренному прерыванию беременности, которое может произойти в течение первых 28 недель беременности.
Бесплодие и связанные с ним нарушения включают миому матки, синдром поликистозных яичников, эндометриоз и первичную недостаточность яичников.
Синдром поликистозных яичников (PCOS) относится к расстройству эндокринной системы у женщин репродуктивного возраста. PCOS - это совокупность симптомов, вызванных повышенным уровнем мужских гормонов у женщин. У большинства женщин с PCOS на яичниках много маленьких кист. Симптомы PCOS включают нерегулярные месячные или отсутствие менструальных циклов, обильные месячные, избыток волос на теле и лице, прыщи, боли в области таза, трудности с беременностью и участки с толстой, темной, бархатистой кожей. PCOS может быть связан с такими состояниями, как диабет типа 2, ожирение, обструктивное апноэ во сне, болезни сердца, расстройства настроения и рак эндометрия.
Другие расстройства и состояния, которые поражают только женщин, включают синдром Тернера, синдром Ретта и рак яичников и шейки матки.
Проблемы, связанные с общим состоянием здоровья и благополучием женщин, включают насилие в отношении женщин, женщин-инвалидов и их уникальные проблемы, остеопороз и здоровье костей, а также менопаузу.
Менопауза относится к 12-ти месяцам после последней менструации у женщины и знаменует собой конец менструального цикла. Менопауза обычно наступает в возрасте 40 или 50 лет. Физические симптомы, такие как приливы и эмоциональные симптомы менопаузы, могут нарушать сон, уменьшать энергию или вызывать беспокойство или чувство грусти или утраты. Менопауза включает менопаузу во время сна и хирургическую менопаузу, которая является типом индуцированной менопаузы в результате такого события, как операция (например, гистерэктомия, овариэктомия; рак). Менопауза может быть вызвана серьезным повреждением яичников, например, радиацией, химиотерапией или другими лекарствами.
Эпилепсия
Соединения, описанные в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемую соль, или их фармацевтически приемлемую композицию можно использовать в способе, описанном в настоящей заявке, например, для лечения расстройства, описанного в настоящей заявке, такого как эпилепсия, эпилептический статус или приступ, например, как описано в WO2013/112605 и WO2014/031792, содержание которых включено в настоящее описание во всей своей полноте.
Эпилепсия - это заболевание головного мозга, характеризующееся повторяющимися приступами с течением времени. Типы эпилепсии могут включать, без ограничения, генерализованную эпилепсию, например, детскую абсансную эпилепсию, ювенильную миоклоническую эпилепсию, эпилепсию с большими приступами при пробуждении, синдром Веста, синдром Леннокса-Гасто, частичную эпилепсию, например эпилепсию височной доли, эпилепсию лобной доли, доброкачественную фокальную эпилепсию детского возраста.
Эпилептогенез
Описанные в настоящей заявке соединения и способы могут быть использованы для лечения или профилактики эпилептогенеза. Эпилептогенез - это постепенный процесс, при котором в нормальном мозге развивается эпилепсия (хроническое состояние, при котором возникают приступы). Эпилептогенез возникает в результате повреждения нейронов, вызванного первоначальным повреждением (например, эпилептический статус).
Эпилептический статус (SE)
Эпилептический статус (SE) может включать, например, эпилептический судорожный статус, например, эпилептический ранний статус, устоявшийся эпилептический статус, рефрактерный эпилептический, супер-рефрактерный эпилептический статус; бессудорожный эпилептический статус, например генерализованный эпилептический статус, комплексный частичный эпилептический статус; генерализованные периодические эпилептиформные разряды; и периодические латерализованные эпилептиформные разряды. Судорожный эпилептический статус характеризуется наличием припадков эпилептического статуса и может включать ранний эпилептический статус, устоявшийся эпилептический статус, рефрактерный эпилептический статус, супер-рефрактерный эпилептический статус. Ранний эпилептический статус лечат терапией первой линии. Устоявшийся эпилептический статус характеризуется припадками эпилептического статуса, которые сохраняются, несмотря на лечение терапией первой линии и терапией второй линии. Рефрактерный к лечению эпилептический статус характеризуется припадками эпилептического статуса, которые сохраняются, несмотря на лечение терапией первой линии и терапией второй линии и введение анестетиков общего действия. Супер-рефрактерный эпилептический статус характеризуется приступами эпилептического статуса, которые сохраняются в течение 24 часов или более, несмотря на лечение терапией первой линии, терапией второй линии и анестетиками общего действия.
Бессудорожный эпилептический статус может включать, например, фокальный бессудорожный эпилептический статус, например, комплексный частичный бессудорожный эпилептический статус, слабовыраженный частичный бессудорожный эпилептический статус, слабовыраженный бессудорожный эпилептический статус; генерализованный бессудорожный эпилептический статус, например, эпилептический статус при отсутствии позднего начала, атипичный абсансный бессудорожный эпилептический статус или типичный абсансный бессудорожный эпилептический статус.
Описанное в настоящей заявке соединение или его фармацевтически приемлемую соль, или его фармацевтически приемлемую композицию также можно вводить в качестве профилактического средства субъекту с расстройством ЦНС, например, с черепно-мозговой травмой, эпилептическим статусом, например судорожным эпилептическим статусом, например ранним эпилептическим статусом, устоявшимся эпилептическим статусом, рефрактерным эпилептическим статусом, супер-рефрактерным эпилептическим статусом; бессудорожным эпилептическим статусом, например генерализованным эпилептическим статусом, комплексным частичным эпилептическим статусом; генерализованными периодическими эпилептиформными зарядами; и периодическими латерализованными эпилептиформными зарядами; до наступления приступа.
Припадки
Припадки - это физические изменения или изменения в поведении, которые происходят после эпизода ненормальной электрической активности в мозге. Термины "припадки" и "судороги" часто используются взаимозаменяемо. Судороги - это быстрая и неуправляемая дрожь в теле. Во время судорог мускулы человека многократно сокращаются и расслабляются.
В зависимости от типа поведения и мозговой активности припадки делятся на две большие категории: генерализованные и частичные (также называемые локальными или очаговыми). Классификация типа припадков помогает врачам определить, есть ли у пациента эпилепсия.
Генерализованные припадки генерируются электрическими импульсами со всего мозга, тогда как частичные припадки генерируются (по меньшей мере первоначально) электрическими импульсами из относительно небольшого участка мозга. Участок мозга, вызывающий припадки, иногда называют фокусом.
Существует шесть типов генерализованных припадков. Наиболее распространенными и драматичными, а следовательно, и самыми известными, являются генерализованные припадки, также называемые большим судорожным припадком. При этом типе припадка пациент теряет сознание и обычно падает. За потерей сознания следует генерализованное онемение тела (так называемая "тоническая" фаза припадка) в течение 30-60 секунд, затем сильное подергивание ("клоническая" фаза) в течение 30-60 секунд, после чего пациент переходит в глубокий сон ("посттиктальный" или послесудорожный период). Во время больших судорожных припадков могут возникнуть травмы и несчастные случаи, такие как укус языка и недержание мочи.
Абсансные припадки вызывают короткую потерю сознания (всего на несколько секунд) с небольшим количеством симптомов или вообще без них. Пациент, чаще всего ребенок, обычно прерывает деятельность и тупо смотрит. Эти припадки начинаются и заканчиваются внезапно и могут происходить несколько раз в день. Пациенты обычно не знают, что у них припадок, за исключением того, что они могут осознавать "потерю времени".
Миоклонические припадки состоят из спорадических судорожных движений, обычно обеих сторон тела. Пациенты иногда описывают судорожные движения как короткие электрические удары. В острых случаях, эти припадки могут привести к падению или невольному выбрасыванию предметов.
Клонические припадки - это повторяющиеся ритмичные судорожные движения, затрагивающие обе стороны тела одновременно.
Тонические припадки характеризуются одервенением мышц.
Атонические припадки состоят из внезапной и общей потери мышечного тонуса, особенно в руках и ногах, что часто приводит к падению.
Описанные в настоящей заявке припадки могут включать эпилептические припадки; острые повторяющиеся припадки; кластерные припадки; постоянные припадки; неослабляющиеся припадки; длительные припадки; рецидивирующие припадки; припадки эпилептического статуса, например рефрактерный судорожный эпилептический статус, несудорожный эпилептический статус; рефрактерные припадки; миоклонические припадки; тонические припадки; тонико-клонические припадки; простые частичные припадки; комплексные частичные припадки; вторично генерализованные припадки; атипичные абсансные припадки; абсансные припадки; атонические припадки; доброкачественные роландические припадки; фебрильные припадки; эмоциональные припадки; очаговые припадки; геластические припадки; генерализованные припадки; инфантильные спазмы; припадки Джексона; массивный билатеральный миоклонус; мультифокальные припадки; припадки у новорожденных; ночные припадки; приступы, возникающие в затылочной доле; посттравматические припадки; едва различимые припадки; припадки у детей; зрительные рефлекторные припадки; или абстинентные припадки. В некоторых вариантах осуществления припадок представляет собой генерализованный припадок, связанный с синдромом Драве, синдромом Леннокса-Гасто, комплексом туберозного склероза, синдромом Ретта или эпилепсией у девочек, вызванной мутацией гена PCDH19.
Двигательное расстройство
В настоящей заявке также описаны способы лечения двигательного расстройства. Используемый здесь термин "двигательные расстройства" относится к множеству заболеваний и расстройств, которые связаны с гиперкинетическими двигательными расстройствами и связанными с этим нарушениями мышечного контроля. Примеры двигательных расстройств включают, без ограничения, болезнь Паркинсона и паркинсонизм (определяемый, в частности, брадикинезией), дистонию, хорею и болезнь Хантингтона, атаксию, тремор (например, эссенциальный тремор), миоклонус и вздрагивание, тики и синдром Туретта, синдром беспокойных ног, синдром ригидного человека и нарушение походки.
Тремор
Описанные в настоящей заявке способы могут быть использованы для лечения тремора, могут быть использованы для лечения тремора мозжечка или интенционного тремора, дистонического тремора, эссенциального тремора, ортостатического тремора, паркинсонического тремора, физиологического тремора, психогенного тремора или рубрального тремора. Тремор включает наследственные, дегенеративные и идиопатические расстройства, такие как болезнь Вильсона, болезнь Паркинсона и эссенциальный тремор, соответственно; болезни, связанные с обменом веществ (например, заболевания щитовидной и паращитовидные железы, заболевания печени и гипогликемия); периферические невропатии (связанные с болезнью Шарко-Мари-Тута, синдромом Русси-Леви, сахарным диабетом, комплексным регионарным болевым синдромом); тремор, вызванный токсинами (никотин, ртуть, свинец, СО, марганец, мышьяк, толуол); лекарственно-индуцированный тремор (индуцированный наркотическими средствами, трициклическими соединениями, соединениями лития, кокаином, алкоголем, адреналином, бронходилататорами, теофиллином, кофеином, стероидами, вальпроатом, амиодароном, гормонами щитовидной железы, винкристином); и психогенные расстройства. Клинический тремор можно классифицировать на физиологический тремор, усиленный физиологический тремор, синдромы эссенциального тремора (включая классический тремор, первичный ортостатический тремор и тремор при выполнении определенной задачи и сохранении определенной позы), тремор дистонический, тремор паркинсонический, мозжечковый тремор, тремор Холмса (т.е., рубральный тремор), небный тремор, невропатический тремор, токсический или лекарственный тремор и психогенный тремор.
Тремор - это непроизвольное, иногда ритмичное, мышечное сокращение и расслабление, которое может включать колебания или подергивания одной или более частей тела (например, рук, верхних конечностей, глаз, лица, головы, голосовых связок, туловища, ног).
Мозжечковый тремор или интенционный тремор - это медленный, грубый тремор конечностей, возникающий после целенаправленного движения. Мозжечковый тремор вызывается повреждениями или поражениями мозжечка в результате, например, опухоли, инсульта, заболевания (например, рассеянного склероза, наследственного дегенеративного расстройства).
Дистонический тремор возникает у людей, страдающих дистонией, двигательным расстройством, при котором устойчивые непроизвольные сокращения мышц вызывают повторяющиеся, скручивающие движения и/или болезненные и аномальные позы или положения. Дистонический тремор может поражать любую мышцу в организме. Дистонический тремор возникает нерегулярно и часто может угасать до полного расслабления.
Эссенциальный тремор или доброкачественный тремор является наиболее распространенным типом тремора. В некоторых случаях эссенциальный тремор может быть легким и непрогрессирующим, а также может быть медленно прогрессирующим, возникая на одной стороне тела и поражая обе стороны в течение 3 лет. Чаще всего поражаются руки, но также могут быть затронуты голова, голос, язык, ноги и туловище. Частота тремора может уменьшаться с возрастом, но тяжесть может увеличиваться. Интенсивные эмоции, стресс, лихорадка, физическое истощение или низкий уровень сахара в крови могут вызвать тремор и/или увеличить его тяжесть. Симптомы, как правило, развиваются с течением времени и могут быть как видимыми, так и постоянными после возникновения заболевания.
Ортостатический тремор характеризуется быстрыми (например, более 12 Гц) ритмичными сокращениями мышц, которые возникают в ногах и туловище сразу после стояния. Спазмы ощущаются в бедрах и ногах, и пациент может бесконтрольно трястись, когда его просят постоять на одном месте. Ортостатический тремор может возникать у пациентов с эссенциальным тремором.
Паркинсонический тремор вызывается повреждением структур мозга, которые контролируют движение. Паркинсонический тремор часто является предшественником болезни Паркинсона и, как правило, выглядит как "катание пилюль" руками, который также может поражать подбородок, губы, ноги и туловище. Развитие паркинсонического тремора обычно начинается после 60 лет. Движение начинается в одной конечности или на одной стороне тела и может прогрессировать, поражая другую сторону.
Физиологический тремор может возникнуть у нормальных людей и не иметь клинического значения. Его можно наблюдать во всех группах мышц у добровольцев. Физиологический тремор может быть вызван определенными лекарствами, отменой алкоголя или заболеваниями, включая гиперактивную щитовидную железу и гипогликемию. Классически частота тремора составляет примерно 10 Гц.
Психогенный тремор или истерический тремор может возникать в состоянии покоя или во время постурального или кинетического движения. Пациент с психогенным тремором может иметь конверсионное расстройство или другое психическое заболевание.
Рубральный тремор характеризуется грубым медленным тремором, который может присутствовать в покое, при нахождении в определенной позе и при определенном намерении. Тремор связан с состояниями, которые поражают красное ядро в среднем мозге, классические необычные приступы.
Болезнь Паркинсона поражает нервные клетки мозга, которые производят дофамин. Симптомы включают ригидность мышц, тремор и изменения в речи и походке. Паркинсонизм характеризуется тремором, брадикинезией, ригидностью и постуральной нестабильностью. Для паркинсонизма также характерны симптомы, наблюдаемые при болезни Паркинсона, но они является комплексом симптомов, а не прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием.
Дистония - это расстройство движения, характеризующееся постоянными или периодическими сокращениями мышц, вызывающими ненормальные, часто повторяющиеся движения или позы. Дистонические движения могут быть стереотипными, скручивающими и могут быть дрожащими. Дистония часто инициируется или усугубляется произвольным действием и связана с эффектом переполнения - активации мышц.
Хорея - это неврологическое расстройство, характеризующееся резкими непроизвольными движениями, обычно поражающими плечи, бедра и лицо.
Болезнь Хантингтона - это наследственное заболевание, которое приводит к потере нервных клеток в головном мозге. Симптомы включают неконтролируемые движения, неуклюжесть и проблемы с равновесием. Болезнь Хантингтона может мешать ходить, говорить и глотать.
Атаксия относится к потере полного контроля над движениями тела и может поражать пальцы, руки, плечи, ноги, тело, речь и движения глаз.
Миоклонус и вздрагивание - это реакция на внезапный и неожиданный стимул, который может быть акустическим, тактильным, зрительным или вестибулярным.
Тики - это непроизвольное движение, обычно начинающееся внезапно, кратко, повторяющееся, но не ритмичное, обычно имитирующее нормальное поведение и часто возникающее на фоне нормальной активности. Тики могут быть классифицированы как моторные или вокальные, моторные тики связаны с движениями, а вокальные тики связаны со звуком. Тики можно охарактеризовать как простые или сложные. Например, простые моторные тики включают только несколько мышц, ограниченных определенной частью тела. Синдром Туретта - это наследственное нервно-психическое расстройство, которое возникает в детстве и характеризуется множественными двигательными тиками и по меньшей мере одним голосовым тиком.
Синдром беспокойных ног - это неврологическое сенсомоторное расстройство, характеризующееся непреодолимым желанием двигать ногами в состоянии покоя.
Синдром ригидного человека - это прогрессирующее двигательное расстройство, характеризующееся непроизвольными болезненными спазмами и ригидностью мышц, обычно поражающими поясницу и ноги. Обычно возникает жесткая походка с преувеличенным гиперлордозом поясничного отдела. На записях ЭМГ как правило наблюдается характерная аномалия с непрерывной двигательной активностью параспинальных осевых мышц. Варианты включают "синдром ригидной конечности", вызывающий очаговую ригидность, обычно поражающую нижние конечности и ступни.
Нарушения походки относятся к аномалиям в манере или стиле ходьбы, возникающие в результате нервно-мышечных, артритических или других изменений тела. Походка классифицируется в соответствии с системой, ответственной за аномальную локомоцию, и включает гемиплегическую походку, диплегическую походку, нейропатическую походку, миопатическую походку, паркинсоническую походку, хорейную походку, атаксическую походку и сенсорную походку.
Анестезия/седативный эффект
Анестезия - это фармакологически индуцированное и обратимое состояние амнезии, анальгезии, притупления чувстительности, потери рефлексов скелетных мышц, снижения стрессовой реакции или всех этих факторов одновременно. Эти эффекты могут быть вызваны одним лекарственным средством, которое само по себе обеспечивает правильную комбинацию эффектов, или иногда комбинацией лекарственных средств (например, снотворных, седативных, паралитических, анальгетических средств) для достижения очень специфических комбинаций результатов. Анестезия позволяет пациентам переносить хирургическое вмешательство и другие процедуры без стресса и боли, которые они могли бы испытать в ином случае.
Седативный эффект - это уменьшение раздражительности или возбуждения путем введения фармакологического агента, обычно для облегчения медицинской процедуры или диагностической процедуры.
Седативный эффект и анальгезия включают целый ряд состояний сознания, начиная от минимального седативного эффекта (анксиолиза) и заканчивая общей анестезией.
Минимальный седативный эффект также известен как анксиолиз. Минимальный седативный эффект - это вызванное лекарством состояние, при котором пациент нормально реагирует на словесные команды. Когнитивная функция и координация могут быть нарушены. Вентиляционные и сердечно-сосудистые функции, как правило, не затронуты.
Умеренный седативный эффект/анальгезия (осознанная седация) - это вызванная лекарством депрессия сознания, во время которой пациент целенаправленно реагирует только на вербальные команды или на вербальные команды в сопровождении легкой тактильной стимуляции. Как правило, для поддержания дыхания пациента не требуется никакое вмешательство. Спонтанная вентиляция обычно адекватна. Сердечно-сосудистая функция обычно сохраняется.
Глубокий седативный эффект/анальгезия - это вызванное лекарством подавление сознания, во время которого пациент не может быть легко возбужден, но целенаправленно реагирует (нерефлекторная абстиненция от болевого раздражителя) после повторной или болезненной стимуляции. Независимая вентиляционная функция может быть нарушена, и пациенту может потребоваться помощь для поддержания проходимости дыхательных путей. Самопроизвольная вентиляция может быть недостаточной. Сердечно-сосудистая функция обычно сохраняется.
Общая анестезия - это вызванная лекарственными средствами потеря сознания, при которой пациент не реагирует даже на болезненные стимулы. Способность поддерживать независимую вентиляционную функцию часто нарушена, и часто требуется помощь для поддержания проходимости дыхательных путей. Из-за подавленной спонтанной вентиляции или вызванного лекарственными средствами снижения нервно-мышечной функции может потребоваться вентиляция с положительным давлением. Сердечно-сосудистая функция может быть нарушена.
Седация в отделении интенсивной терапии (ICU) позволяет снизить внимание пациента к окружающей среде и уменьшить его реакцию на внешнюю стимуляцию. Она может играть определенную роль в уходе за критически больным пациентом и охватывает широкий спектр контроля симптомов, который будет разным у разных пациентов, а у отдельных лиц может изменяться в течение заболевания. Глубокую седацию при интенсивной терапии используют для облегчения переносимости эндотрахеальной трубки и синхронизации с устройством искусственной вентиляции легких, часто вместе с нервно-мышечными блокирующими средствами.
В некоторых вариантах осуществления седацию (например, длительную седацию, непрерывную седацию) индуцируют и поддерживают в отделении интенсивной терапии в течение продолжительного периода времени (например, 1 дня, 2 дней, 3 дней, 5 дней, 1 недели, 2 недель, 3 недель, 1 месяца, 2 месяцев). Долгосрочные седативные агенты могут иметь длительное действие. Седативные агенты в отделении интенсивной терапии могут иметь короткий период полувыведения.
Процедурная седация и анальгезия, также называемая сознательной седацией, представляет собой метод введения седативных или диссоциативных агентов с анальгетиками или без них с тем, чтобы вызвать состояние, которое позволяет субъекту переносить неприятные процедуры при сохранении кардиореспираторной функции.
Примеры
Для более полного понимания описанного в настоящей заявке изобретения приведены следующие ниже примеры. Примеры синтеза, описанные в настоящей заявке, предлагаются для иллюстрации представленного в настоящем описании изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие его объем.
Материалы и методы
Представленные в настоящей заявке соединения могут быть получены из легкодоступных исходных материалов в результате использования следующих общих методов и процедур. Понятно, что если даны типичные или предпочтительные условия процесса (т.е., температура реакции, время, мольные соотношения реагентов, растворители, давление и т.д.), также можно использовать другие условия процесса, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут меняться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителя, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области путем обычной оптимизации.
Кроме того, как будет очевидно специалисту в данной области техники, для того, чтобы предотвратить участие определенных функциональных групп в нежелательных реакциях, могут потребоваться обычные защитные группы. Выбор подходящей защитной группы для конкретной функциональной группы, а также подходящих условий для защиты и снятия защиты хорошо известен в данной области. Например, многочисленные защитные группы, а также их введение и удаление описаны у T.W. Greene и P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, и в приведенных в этом документе ссылках.
Предлагаемые в настоящей заявке соединения могут быть выделены и очищены известными стандартными процедурами. Такие процедуры включают (без ограничения) перекристаллизацию, колоночную хроматографию, ВЭЖХ или сверхкритическую жидкостную хроматографию (SFC). Приведенные ниже схемы детально описаны в отношении получения типичных оксистеролов, которые перечислены в настоящей заявке. Представленные в настоящей заявке соединения могут быть получены специалистом в области органического синтеза из известных или коммерчески доступных исходных материалов и реагентов. Типичные хиральные колонки, доступные для использования для разделения/очистки энантиомеров/диастереомеров, представленных в настоящем документе, включают, без ограничения, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ и CHIRALCEL® OK.
Приведенный в качестве примера общий метод препаративной ВЭЖХ: колонка: Durashell. Подвижная фаза: A: вода, B: ацетонитрил. %B в 0 минут: 41%, %B через 8 минут: 71%, скорость потока: 35 мл/мин, длина волны детектирования: 220 нм.
Приведенный в качестве примера общий метод аналитической ВЭЖХ: подвижная фаза: A: вода (10 мМ NH4HCO3), B: градиент ацетонитрила: 5%-95% B через 1,6 или 2 мин, скорость потока: 1,8 или 2 мл/мин; колонка: XBridge C18, 4,6*50 мм, 3,5 мкм при 45°С.
Приведенный в качестве примера общий метод SFC: колонка: CHIRALPAK® AD (250 мм*30 мм, 5 мкм), A=сверхкритический CO2, B=MeOH (0,1% NH3-H2O), A:B=70:30, скорость потока: 60 мл/мин, температура колонки: 38°C, давление в сопле: 100 бар, длина волны детектирования=220 нм.
Примерные условия ЖХ/МС включают:
Ингибирование стероидами связывания TBPS
Описаны анализы связывания [35S]-трет-бутилбициклофосфоротионата (TBPS) в присутствии 5 мМ ГАМК в мембране коры головного мозга крыс (Gee et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 241, 346-353; Hawkinson et al. al., Mol. Pharmacol. 1994, 46, 977-985; Lewin, AH et al., Mol. Pharmacol. 1989, 35, 189-194).
Вкратце, кору быстро удаляли после обезглавливания крыс Sprague-Dawley, анестезированных углекислым газом (200-250 г). Кору гомогенизировали в 10 объемах ледяной 0,32М сахарозы, используя гомогенизатор стекло/тефлон, и центрифугировали при 1500g в течение 10 мин в 4°С. Полученные супернатанты центрифугировали при 10000×g в течение 20 минут при 4°С с получением гранул Р2. Гранулы Р2 ресуспендировали в 200 мМ NaCl/50 мМ Na-K-фосфатном буфере, pH 7,4 и центрифугировали при 10000×g в течение 10 минут при 4°С. Эту процедуру промывки повторяли дважды, и гранулы ресуспендировали в 10 объемах буфера. Аликвоты (100 мл) суспензий мембран инкубировали с 3 нМ [35S]-TBPS и 5 мл аликвоты тестируемого лекарственного средства, растворенного в диметилсульфоксиде (DMSO) (конечная концентрация 0,5%) в присутствии 5 мМ ГАМК. Инкубационный объем доводили до конечного объема 1,0 мл, используя буфер. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 2 мМ немеченого TBPS, которое составило от 15 до 25%. После 90-минутной инкубации при комнатной температуре анализы прекращали путем фильтрования через фильтры из стекловолокна (Schleicher и Schuell № 32), используя харвестер клеток (Brandel), и трехкратной промывки ледяным буфером. Связанную с фильтром радиоактивность измеряли методом жидкостной сцинтилляционной спектрометрии. Нелинейную аппроксимацию данных для каждого лекарственного средства, усредненную для каждой концентрации, выполняли, используя программное обеспечение Prism (GraphPad). Данные аппроксимировали в соответствии с моделью частичного, а не полного ингибирования, если сумма квадратов была значимо ниже, рассчитанной по F-критерию. Аналогично, данные аппроксимировали в соответствии с двухкомпонентной моделью вместо однокомпонентной модели ингибирования, если сумма квадратов была значимо ниже, рассчитанной по F-критерию. Концентрацию тестируемого соединения, вызывающую 50% ингибирование (IC50) специфического связывания и максимальную степень ингибирования (Imax), определяли в отдельных экспериментах на одной и той же модели, которую использовали для всех данных, а затем вычисляли средние значения+SEM для отдельных экспериментов. В этих исследованиях пиротоксин служил в качестве положительного контроля, так как было продемонстрировано, что он эффективно ингибирует связывание TBPS.
Различные соединения подвергали или могли быть подвергнуты скринингу для определения их эффективности в качестве модуляторов связывания [35S]-TBPS in vitro. Эти анализы выполняли или могли выполнять в соответствии с описанными выше процедурами. Результаты анализов связывания TBPS показаны в таблице 2.
Сокращения
PCC: хлорхромат пиридиния; t-BuOK: трет-бутоксид калия; 9-BBN: 9-борабицикло[3.3.1]нонан; Pd(t-Bu3P)2: бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (0); AcCl: ацетилхлорид; i-PrMgCl: изопропилмагний хлорид; TBSCl: трет-бутил(хлор)диметилсилан; (i-PrO)4Ti: тетраизопропоксид титана; BHT: 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфеноксид; Ме: метил; i-Pr: изопропил; t-Bu: трет-бутил; Ph: фенил; Et: этил; Bz: бензоил; BzCl: бензоилхлорид; CsF: фторид цезия; DCC: дициклогексилкарбодиимид; DCM: дихлорметан; DMAP: 4-диметиламинопиридин; DMP: периодинан Десса-Мартина; EtMgBr: этилмагнийбромид; EtOAc: этилацетат; ТЕА: триэтиламин; AlaOH: аланин; Boc: трет-бутоксикарбонил, Py: пиридин; TBAF: тетра-н-бутиламмонийфторид; THF: тетрагидрофуран; TBS: трет-бутилдиметилсилил; ТМS: триметилсилил; TMSCF3: (трифторметил)триметилсилан; Ts: п-толуолсульфонил; Bu: бутил; Ti(OiPr)4: тетраизопропоксититан; LAH: литийалюминий гидрид; LDA: диизопропиламид лития; LiOH.H2O: гидраты гидроксида лития; MAD: метилалюминия бис(2,6-ди-трет-бутил-4-метилфеноксид); MeCN: ацетонитрил; NBS: N-бромсукцинимид; Na2SO4: сульфат натрия; Na2S2O3: тиосульфат натрия; РЕ: петролейный эфир; MeCN: ацетонитрил; MeOH: метанол; Boc: трет-бутоксикарбонил; МТВЕ: метил-трет-бутиловый эфир; EDCI: гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида; HATU: 1-[бис (диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат.
Пример 1. Синтез соединения 1
Синтез A1 раскрыт в WO2013/56181 A1.
Этап 1 (A2). Жидкий бром (7,46 г, 46,7 ммол) медленно добавляли к интенсивно перемешиваемому водному раствору гидроксида натрия (62,3 мл, 3 M, 187 ммол) при 0°C. Когда весь бром растворился, смесь разбавляли холодным диоксаном (15 мл) и медленно добавляли к перемешиваемому раствору A1 (5 г, 15,6 ммол) в диоксане (20 мл) и воде (15 мл). Гомогенный желтый раствор медленно обесцвечивался, и формировался белый осадок. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Оставшийся окисляющий реагент блокировали водным раствором Na2S2O3 (30 мл), и затем смесь нагревали при 80°C до тех пор, пока не растворилось твердое вещество. Подкисление раствора соляной кислотой (3 N) приводило к образованию белого осадка. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой (3×100 мл) с получением твердого вещества, которое сушили под вакуумом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растирали с толуолом (40 мл) с получением A2 (3,6 г, 72%) виде твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3,400M Гц) δ 2,43-2,38 (м, 1H), 2,07-2,04 (м, 2H), 1,82-1,79 (м, 4H), 1,57-1,60 (м, 3H), 1,57-1,40 (м, 7H), 1,39-1,30 (м, 8H), 1,29-1,06 (м, 3H), 0,72 (с, 3H).
Этап 2 (Соединение 1). К раствору A2 (100 мг, 0,312 ммол) в DCM (8 мл) добавляли TEA (156 мг, 1,55 ммол) и HATU (177 мг, 0,468 ммол) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 30 мин добавляли фенилметиламин (53,4 мг, 0,499 ммол). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 часов. Добавляли воду (8 мл). Смесь экстрагировали DCM (2×8 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: Xtimate C18 150*25мм*5мкм; Условия: вода (0,05% гидроксид аммония об./об.)-ACN; Градиент 50%-80% B; Время градиента (мин): 10) и лиофилизировали с получением соединения 1 (77 мг, 61%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 400M Гц) δ 7,40-7,26 (м, 5H), 5,54 (с, 1H), 4,55-4,35 (м, 2H), 2,25-2,10 (м, 2H), 1,96-1,60 (м, 8H), 1,57-1,30 (м, 6H), 1,25-1,15 (м, 8H), 1,15-1,00 (м, 4H), 0,71 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,797 мин в 3 мин хроматографии, 30-90 CD, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C27H40NO2+ [M+H]+ 410, найденное 410.
Пример 2. Синтез соединения 2
Этап 1 (Соединение 2). К раствору A2 (100 мг, 0,312 ммол) в DCM (8 мл) добавляли TEA (236 мг, 2,34 ммол) и HATU (266 мг, 0,702 ммол). После перемешивания в течение 10 мин добавляли диэтиламин (54,7 мг, 0,749 ммол). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 часов. Реакционную смесь обрабатывали водой (8 мл) и экстрагировали DCM (2×8 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: Xtimate C18 150*25мм*5мкм; Условия: вода (0,05% гидроксид аммония об./об.)-ACN; Градиент 52%-82% B; Время градиента (мин):10) и лиофилизировали с получением соединения 2 (100 мг, 57%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3,400M Гц) δ 3,77-3,65 (м, 2H), 3,15-2,99 (м, 2H), 2,65-2,55 (м, 1H), 2,30-2,20 (м, 1H), 1,90-1,55 (м, 8H), 1,50-1,30 (м, 7H), 1,30-1,15 (м, 8H), 1,15-1,00 (м, 9H), 0,74 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,739 мин в 3 мин хроматографии, 30-90 CD, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C24H42NO2+ [M+H]+ 376, найденное 376.
Пример 3. Синтез соединения 3
Этап 1 (Соединение 3). К раствору A2 (200 мг, 0,62 ммол) в DCM (8 мл) добавляли TEA (314 мг, 3,11 ммол) и HATU (355 мг, 0,936 ммол) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 30 мин добавляли анилин (92,9 мг, 0,998 ммол). Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов и обрабатывали водой (8 мл), экстрагировали DCM (2×8 мл). Органические слои промывали солевым раствором (2×10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который растирали с MeOH (12 мл) при 25°C с получением 90 мг продукта с примесями. Продукт с примесями подвергали перекристаллизации из MeCN (20 мл) при 65°C и фильтровали при 25°C с получением продукта, который растворяли в MeCN (30 мл) при 65°C и концентрировали под вакуумом с получением соединения 3 (44 мг, 49%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,51 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,35-7,28 (м, 2H), 7,12-7,05 (м, 1H), 6,95 (уш.с, 1H), 2,35-2,22 (м, 2H), 2,06-1,98 (м, 1H), 1,89-1,60 (м, 7H), 1,52-1,23 (м, 15H), 1,20-1,04 (м, 3H), 0,75 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=0,932 мин в 2 мин хроматографии, 5-95AB_220&254, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C26H38NO2 [M+H]+ 396, найденное 396.
Пример 4. Синтез соединения 4
Этап 1 (Соединение 4). К раствору A2 (100 мг, 0,312 ммол) в DCM (5 мл) добавляли TEA (156 мг, 1,55 ммол) и HATU (177 мг, 0,468 ммол) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Добавляли N-метил-1-фенилметанамин (60,4 мг, 0,499 ммол). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Добавляли воду (5 мл). Смесь экстрагировали DCM (2×5 мл), промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: Xtimate C18 150*25мм*5мкм; Условия: вода (0,05% гидроксид аммония об./об.)-ACN; Начальное B: 57; Конечное B: 87; 100% B Время удерживания (мин): 2,5; Скорость потока (мл/мин): 25; Введения: 8) для получения раствора продукта в смеси вода/CH3CN и концентрировали под вакуумом с получением соединения 4 (109 мг, 83%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400M Гц, CDCl3) δ 7,38-7,28 (м, 2H), 7,26-7,22 (м, 2H), 7,16-7,09 (м, 1H), 5,11-4,83 (м, 1H), 4,40-4,17 (м, 1H), 2,99-2,90 (м, 3H), 2,82-2,67 (м, 1H), 2,38-2,26 (м, 1H), 1,91-1,74 (м, 4H), 1,74-1,59 (м, 4H), 1,54-1,36 (м, 5H), 1,36-1,30 (м, 3H), 1,29-1,20 (м, 6H), 1,20-1,01 (м, 4H), 0,81 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,325 мин в 2 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C28H42NO2 [M+H]+ 424, найденное 424.
Пример 5. Синтез соединения 5
Этап 1 (Соединение 5). К раствору A2 (100 мг, 0,312 ммол) в DCM (5 мл) добавляли TEA (156 мг, 1,55 ммол) и HATU (177 мг, 0,468 ммол) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Добавляли пиперидин (42,4 мг, 0,449 ммол). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Добавляли воду (8 мл). Смесь экстрагировали DCM (2×10 мл), промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом. Остаток растирали с ацетонитрилом (5 мл) при 25°C с получением соединения 5 (34 мг, 28%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 3,65-3,40 (м, 4H), 2,75-2,64 (м, 1H), 2,35-2,25 (м, 1H), 1,90-1,75 (м, 4H), 1,75-1,55 (м, 10H), 1,55-1,49 (м, 5H), 1,49-1,18 (м, 10H), 1,18-1,05 (м, 3H), 0,72 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,896 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90 CD_POS_E.M, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C25H42NO2 [M+H]+ 388, найденное 388.
Пример 6. Синтез соединения 6
Этап 1 (Соединение 6). К раствору A2 (150 мг, 0,468 ммол) в DCM (6 мл) добавляли TEA (236 мг, 2,34 ммол) и HATU (266 мг, 0,7 ммол) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 30 мин добавляли 1,4-оксазепан (75,6 мг, 0,748 ммол). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа, и реакцию останавливали водой (8 мл). Смесь экстрагировали DCM (2×8 мл). Органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: Waters Xbridge (150мм*25мм, 5мкм)), градиент: 60-90% B (A=10 мМ NH4HCO3/H2O, B=MeCN), скорость потока: 25 мл/мин) с получением твердого вещества. Твердое вещество обрабатывали водой (5 мл), нагревали до 80°C и перемешивали в течение 2 часов, фильтровали и концентрировали с получением соединения 6 (32 мг).
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 4,02-3,92 (м, 1H), 3,90-3,65 (м, 4H), 3,65-3,62 (м, 1H), 3,52-3,35 (м, 2H), 2,73-2,59 (м, 1H), 2,35-2,18 (м, 1H), 2,05-1,78 (м, 6H), 1,78-1,60 (м, 5H), 1,51-1,38 (м, 5H), 1,36-1,18(м, 9H), 1,18-1,02(м, 3H), 0,80-0,70 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=0,863 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C25H42NO3 [M+H]+ 404, найденное 404.
Пример 7. Синтез соединения 7
Этап 1 (Соединение 7). К раствору A2 (80 мг, 0,25 ммол) в DCM (3 мл) добавляли TEA (125 мг, 1,24 ммол) и HATU (142 мг, 0,37 ммол) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 30 мин добавляли N-метиланилин (42,7 мг, 0,40 ммол). Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов, и реакцию останавливали водой (5 мл). Смесь экстрагировали DCM (2×4 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (2×8 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: Xtimate C18 150*25мм*5мкм; Условия: вода (0,05% гидроксид аммония об./об.)-ACN, 61%-91% B; Время градиента (мин): 10; 100% B Время удерживания (мин): 2,5; Скорость потока (мл/мин): 25) с получением твердого вещества, который растирали с MeCN (5 мл) при 25°C в течение 4 часов с получением соединения 7 (14 мг, 14%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,50-7,40 (м, 2H), 7,40-7,30 (м, 1H), 7,15-7,05 (м, 2H), 3,26 (с, 3H), 2,50-2,40 (м, 1H), 2,15-2,00 (м, 1H), 1,90-1,60 (м, 6H), 1,50-1,20 (м, 14H), 1,10-0,75(м, 8H), 0,65-0,50 (м, 1H).
ЖХ/МС Rt=1,036 мин в 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C27H40NO2 [M+H]+ 410.
Пример 8. Синтез соединения 8
Этап 1 (Соединение 8). К раствору A2 (100 мг, 0,312 ммол) в DCM (4 мл) добавляли TEA (156 мг, 1,55 ммол) и HATU (112 мг, 0,468 ммол) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 30 мин добавляли циклогексамин (49,4 мг, 0,499 ммол). Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов, реакцию останавливали водой (4 мл), и реакционную смесь экстрагировали DCM (2×4 мл). Органические слои промывали солевым раствором (2×5 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюированном PE/EtOAc=3/1, с получением продукта с примесью. Продукт с примесью подвергали перекристаллизации (85°C) из MeCN (2 мл) и воды (20 мл) с получением соединения 8 (86 мг, 69%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 5,20-5,05 (м, 1H), 3,85-3,70 (м, 1H), 2,25-2,10 (м, 1H), 2,09-2,00 (м, 1H), 1,95-1,55 (м, 12H), 1,54-1,30 (м, 8H), 1,29-1,00 (м, 16H), 0,66 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,176 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C26H44NO2 [M+H]+402, найденное 402.
Пример 9. Синтез соединения 9
Этап 1. (Соединение 9). К раствору A2 (100 мг, 0,312 ммол) в DCM (4 мл) добавляли TEA (156 мг, 1,55 ммол) и HATU (112 мг, 0,468 ммол) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 30 мин добавляли N-метилциклогексамин (56,4 мг, 0,499 ммол). Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов, реакцию останавливали водой (4 мл), и реакционную смесь экстрагировали DCM (2×4 мл). Органические слои промывали солевым раствором (2×5 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюированном PE/EtOAc=3/1, с получение твердого вещества, которое подвергали лиофилизации с получением соединения 9 (44 мг, 34%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 4,55-4,45 (м, 0,5H), 3,80-3,70 (м, 0,5H), 2,90-2,70 (м, 3H), 2,69-2,60 (м, 1H), 2,35-2,20 (м, 1H), 1,90-1,50 (м, 15H), 1,49-1,15 (м, 18H), 1,14-1,00 (м, 3H), 0,73 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,239 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C27H46NO2 [M+H]+416, найденное 416.
Пример 10. Синтез соединения 10
К раствору A2 (100 мг, 0,312 ммол) в DCM (4 мл) добавляли TEA (156 мг, 1,55 ммол) и HATU (112 мг, 0,468 ммол) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 30 мин добавляли N-метилтетрагидро-2H-пиран-4-амин (57,4 мг, 0,499 ммол). Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов, реакцию останавливали водой (4 мл), и реакционную смесь экстрагировали DCM (2×4 мл). Органические слои промывали солевым раствором (2×5 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюированном PE/EtOAc=3/1, с получением требуемого соединения. Соединение лиофилизировали с получением твердого вещества (80 мг), которое подвергали дополнительной перекристаллизации (85°C) из MeCN (2 мл) и воды (20 мл) с получением соединения 10 (66 мг, 51%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 4,85-4,70 (м, 0,5H), 4,15-3,95 (м, 2H), 3,55-3,40 (м, 1,5H), 2,90-2,70 (м, 3H), 2,69-2,60 (м, 1H), 2,35-2,20 (м, 1H), 1,90-1,60 (м, 10H), 1,59-1,16 (м, 18H), 1,15-1,00 (м, 3H), 0,72 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,005 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C26H44NO3 [M+H]+418, найденное 418.
Пример 11. Синтез соединения 11
Этап 1 (Соединение 1). К раствору A2 (100 мг, 0,312 ммол) в DCM (5 мл) добавляли TEA (156 мг, 1,55 ммол) и HATU (177 мг, 0,468 ммол) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 30 мин добавляли пиридин-4-илметиламин (50,6 мг, 0,468 ммол). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали DCM (2×20 мл), промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали на испарительной колонке (0~30% EtOAc в PE) с получением соединения 11 (68 мг, 53%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400M Гц, CDCl3) δ 8,56 (д, J=4,0 Гц, 2H), 7,20 (д, J=4,0 Гц, 2H), 5,68 (уш.с, 1H), 4,51 (д, J=8 Гц, 1H), 4,44 (д, J=8 Гц, 1H), 2,22-2,15 (м, 2H), 1,91-1,79 (м, 5H), 1,75-1,62 (м, 3H), 1,50-1,37 (м, 6H), 1,35-1,23 (м, 8H), 1,18-1,08 (м, 4H), 0,71 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,453 мин в 3,0 мин хроматографии, 10-80AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C26H39N2O2 [M+H]+ 411, найденное 411.
Пример 12. Синтез соединения 12
Этап 1 (Соединение 12). К раствору A2 (100 мг, 0,312 ммол) в DCM (5 мл) добавляли TEA (156 мг, 1,55 ммол) и HATU (177 мг, 0,468 ммол) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 30 мин добавляли пиридин-3-илметиламин (50,6 мг, 0,468 ммол). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали DCM (2×20 мл), промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали на испарительной колонке (0~30% EtOAc в PE) с получением соединения 12 (63 мг, 49%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400M Гц, CDCl3) δ 8,55-8,53 (м, 2H), 7,65 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,63-5,61 (м, 1H), 4,57-4,39 (м, 2H), 2,22-2,11 (м, 2H), 1,89-1,74 (м, 5H), 1,72-1,61 (м, 3H), 1,49-1,36 (м, 6H), 1,31-1,19 (м, 8H), 1,17-1,02 (м, 4H), 0,68 (с, 3H)
ЖХ/МС Rt=2,016 мин в 4,0 мин хроматографии, 10-80AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C26H39N2O2 [M+H]+ 411, найденное 411.
Пример 13. Синтез соединения 13
К раствору A2 (100 мг, 0,312 ммол) в DCM (5 мл) добавляли TEA (156 мг, 1,55 ммол) и HATU (177 мг, 0,468 ммол) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 30 мин добавляли N-метил-1-(пиридин-4-ил)метиламин (57,1 мг, 0,468 ммол). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа, реакцию останавливали водой (20 мл), и реакционную смесь экстрагировали DCM (2×20 мл). Органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали флэш хроматографией на силикагеле (0~30% EtOAc в PE) с получением соединения 13 (81 мг, 61%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400M Гц, CDCl3) δ 8,59-8,54 (м, 2H), 7,15 (д, J=4,0 Гц, 1,4H), 7,07 (д, J=4,0 Гц, 0,6H), 5,00 (д, J=20 Гц, 0,3H), 4,89 (д, J=16 Гц, 0,7H), 4,37-4,26 (м, 1H), 3,03 (с, 2,2H), 2,96 (м, 0,8H), 2,81 (т, J=12 Гц 0,8H), 2,56 (т, J=12 Гц 0,2H) 2,34-2,26 (м, 1H), 1,81-1,74 (м, 4H), 1,72-1,61 (м, 3H), 1,52-1,21 (м, 16H), 1,13-1,11 (м, 3H), 0,79 (с, 3H)
ЖХ/МС Rt=1,491 мин в 3,0 мин хроматографии, 10-80AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C27H41 N2O2 [M+H]+ 425, найденное 425.
Пример 14. Синтез соединения 14
К раствору A2 (100 мг, 0,312 ммол) в DCM (3 мл) добавляли TEA (156 мг, 1,55 ммол) и HATU (177 мг, 0,468 ммол) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 30 мин добавляли N-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламин (64,4 мг, 0,499 ммол). Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов, реакцию останавливали водой (15 мл), и реакционную смесь экстрагировали DCM (2×10 мл). Органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали флэш хроматографией на силикагеле (0~40% EtOAc в PE) с получением соединения 14 (31 мг, 23%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 4,05-3,91 (м, 2H), 3,69-3,53 (м, 1H), 3,45-3,27 (м, 2H), 3,10-3,03 (м, 2H), 3,02-2,89 (м, 2H), 2,77-2,65 (м, 1H), 2,32-2,16 (м, 1H), 1,99-1,73 (м, 5H), 1,73-1,60 (м, 4H), 1,60-1,56 (м, 1H), 1,55-1,47 (м, 2H), 1,46-1,35 (м, 6H), 1,35-1,18 (м, 10H), 1,17-1,025 (м, 3H), 0,74 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,013 мин в 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C27H46NO3 [M+H]+ 432, найденное 432.
Пример 15. Синтез соединения 15
К раствору A2 (100 мг, 0,312 ммол) в DCM (3 мл) добавляли TEA (156 мг, 1,55 ммол) и HATU (177 мг, 0,468 ммол) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение мин добавляли пиридин-2-илметиламин (53,9 мг, 0,499 ммол). Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов, реакцию останавливали водой (15 мл), и реакционную смесь экстрагировали DCM (2×10 мл). Органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом с получением 110 мг неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: Kromasil 150*25мм*10мкм; Условия: вода (0,05% гидроксид аммония об./об.)-ACN; Начальное B: 40; Конечное B: 70; Время градиента (мин): 8; 100% B Время удерживания (мин): 2; Скорость потока (мл/мин): 30; Введения: 6) и концентрировали под вакуумом с получением соединения 15 (26 мг, 24%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 8,58-8,50 (м, 1H), 7,70-7,62 (м, 1H), 7,30-7,27 (м, 1H), 7,21-7,16 (м, 1H), 6,64-6,48 (м, 1H), 4,62-4,53 (м, 2H), 2,30-2,16 (м, 1H), 2,03-1,95 (м, 1H), 1,89-1,76 (м, 4H), 1,74-1,59 (м, 4H), 1,50-1,36 (м, 6H), 1,34-1,26 (м, 7H), 1,25-0,99 (м, 5H), 0,67 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=0,601 мин в 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C26H39N2O2 [M+H]+ 411, найденное 411.
Пример 16. Синтез соединения 16
К раствору A2 (100 мг, 0,312 ммол) в DCM (3 мл) добавляли TEA (156 мг, 1,55 ммол) и HATU (177 мг, 0,468 ммол) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 30 мин добавляли N-метил-1-(пиридин-3-ил)метиламин (60,9 мг, 0,499 ммол). Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов, реакцию останавливали водой (15 мл), и реакционную смесь экстрагировали DCM (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом получением 120 мг неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: Kromasil 150*25мм*10мкм; Условия: вода (0,05% гидроксид аммония об./об.)-ACN; Начальное B: 40; Конечное B: 70; Время градиента (мин): 8; 100% B Время удерживания (мин): 2; Скорость потока (мл/мин): 30; Введения: 5) и концентрировали с получением соединения 16 (6 мг, 5%) в виде твердого вещества. ЯМР соединения выявил наличие ротамеров.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 8,60-8,44 (м, 2H), 7,66-7,41 (м, 1H), 7,31-7,26 (м, 1H), 5,00-4,90 (м, 0,2H), 4,90-4,76 (м, 0,8H), 4,36-4,28 (м, 0,8H), 4,28-4,20 (м, 0,2H), 2,94 (с, 2,4H), 2,85 (с, 0,6 H), 2,75-2,67 (м, 0,8H), 2,67-2,60 (м, 0,2H), 2,35-2,23 (м, 1H), 1,87-1,62 (м, 9H), 1,51-1,38 (м, 6H), 1,36-1,27 (м, 5H), 1,25-1,19 (м, 2H), 1,15-1,05 (м, 3H), 0,83-0,71 (м, 4H).
ЖХ/МС Rt=0,647 мин в 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C27H41N2O2 [M+H]+ 425, найденное 425.
Пример 17. Синтез соединения 17
Этап 1 (Соединение 17). К раствору A2 (100 мг, 0,312 ммол) в DCM (3 мл) добавляли TEA (156 мг, 1,55 ммол) и HATU (177 мг, 0,468 ммол) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 30 мин добавляли циклогексилметанамин (56,4 мг, 0,499 ммол). Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов и обрабатывали водой (15 мл). Смесь экстрагировали DCM (2×10 мл). Органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали флэш хроматографией на силикагеле (0~30% EtOAc в DCM) с получением соединения 17 (23 мг, 18%) в виде твердого вещества. Неочищенный продукт подвергали перекристаллизации из MeOH (15 мл) с получением соединения 17 (9 мг, 39%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 5,34-5,24 (м, 1H), 3,24-3,13 (м, 1H), 3,09-2,97 (м, 1H), 2,23-2,12 (м, 1H), 2,12-2,06 (м, 1H), 1,94-1,79 (м, 4H), 1,77-1,61 (м, 9H), 1,50-1,34 (м, 8H), 1,32-1,20 (м, 9H), 1,19-1,03 (м, 5H), 0,98-0,87 (м, 2H), 0,68 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,197 мин в 2 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C27H46NO2 [M+H]+ 416, найденное 416.
Пример 18. Синтез соединения 18
Этап 1 (Соединение 18). К раствору A2 (100 мг, 0,312 ммол) в DCM (5 мл) добавляли TEA (213 мг, 1,55 ммол) и HATU (177 мг, 0,468 ммол) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 30 мин добавляли N-метил-2-фенилэтанамин (63,2 мг, 0,468 ммол). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа, обрабатывали водой (20 мл) и экстрагировали DCM (2×20 мл). Органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали флэш хроматографией на силикагеле (0~30% EtOAc в PE) с получением соединения 18 (39 мг, 29%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400M Гц, CDCl3) δ 7,37-7,26 (м, 2H), 7,26-7,12 (м, 3H), 4,00-3,83 (м, 1H), 3,42-3,23 (м, 1H), 2,94-2,97 (м, 3H), 2,87-2,76 (м, 2H), 2,67 (т, J=8,0 Гц, 0,6H), 2,43 (т, J=8,0 Гц, 0,4H), 2,31-2,08 (м, 1H), 1,88-1,75 (м, 3H), 1,71-1,58 (м, 4H), 1,50-1,30 (м, 7H), 1,30-0,97 (м, 12H), 0,68-0,70 (м, 3H).
ЖХ/МС Rt=3,174 мин в 4,0 мин хроматографии, 10-80AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C29H44NO2 [M+H]+ 438, найденное 438.
Пример 19. Синтез соединения 19
Этап 1 (Соединение 19). К раствору A2 (100 мг, 0,312 ммол) в DCM (5 мл) добавляли TEA (156 мг, 1,55 ммол) и HATU (177 мг, 0,468 ммол) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Добавляли 2-фенилэтанамин (37,8 мг, 0,312 ммол). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 часов, обрабатывали водой (20 мл) и экстрагировали DCM (2×20 мл). Органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали флэш хроматографией на силикагеле (0~30% EtOAc в PE) с получением соединения 19 (21 мг, 16%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400M Гц, CDCl3) δ 7,33-7,28 (м, 2H), 7,25-7,18 (м, 3H), 5,25-5,20 (м, 1H), 3,66-3,60 (м, 1H), 3,51-3,42 (м, 1H), 2,82 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,19-2,08 (м, 1H), 2,05-2,00 (м, 1H), 1,86-1,76 (м, 3H), 1,74-1,59 (м, 5H), 1,48-1,32 (м, 7H), 1,30-1,22 (м, 6H), 1,15-1,00 (м, 5H), 0,62 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=2,344 мин в 4,0 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 98,4%, ESI МС вычисл. для C28H42NO2 [M+H]+ 424, найденное 424.
Пример 20. Синтез соединения 20
Этап 1 (Соединение 20). К раствору A2 (100 мг, 0,312 ммол) в DMF (5 мл) добавляли TEA (156 мг, 1,55 ммол) и HATU (177 мг, 0,468 ммол) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Добавляли (R)-1-фенилэтанамин (56,7 мг, 0,468 ммол). Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 часов, обрабатывали водой (20 мл) и экстрагировали DCM (2×20 мл). Органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали флэш хроматографией на силикагеле (0~30% EtOAc в PE) с получением соединения 20 (51 мг, 39%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400M Гц, CDCl3) δ 7,39-7,30 (м, 4H), 7,29-7,27 (м, 1H), 5,45-5,42 (м, 1H), 5,22-5,14 (м, 1H), 2,25-2,14 (м, 1H), 2,08 (т, J=8,0 Гц, 1H), 1,97-1,91 (м, 1H), 1,89-1,79 (м, 3H), 1,77-1,62 (м, 4H), 1,50 (д, J=4,0 Гц, 3H), 1,47-1,34 (м, 6H), 1,32-1,20 (м, 8H), 1,18-1,04 (м, 4H), 0,71 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=3,095 мин в 4,0 мин хроматографии, 10-80AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C28H42NO2 [M+H]+ 424, найденное 424.
Пример 21. Синтез соединения 21
Этап 1 (Соединение 21). К раствору A2 (100 мг, 0,312 ммол) в DMF (4 мл) добавляли TEA (156 мг, 1,55 ммол) и HATU (177 мг, 0,468 ммол) при 25°C. После перемешивания при 30°C в течение 30 мин добавляли (S))-N-метил-1-фенилэтанамин (63,2 мг, 0,468 ммол). Смесь перемешивали при 30°C в течение 16 часов и затем обрабатывали водой (8 мл). Осадок собирали путем фильтрования и очищали ВЭЖХ (Waters Xbridge (150мм*25мм, 5мкм), вода (10 мМ NH4HCO3)-ACN, градиент: 55-85% B, скорость потока: 25 мл/мин) с получением соединения 21 (40 мг, 30%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, DMSO-d6) δ 7,40-7,32 (м, 2H), 7,21-7,29 (м, 3H), 6,02-5,72 (м, 1H), 3,94-3,81 (м, 1H), 3,15-2,98 (м, 3H), 2,90-2,81 (м, 1H), 2,71-2,62 (м, 3H), 2,38-2,11 (м, 1H), 1,82-1,57 (м, 8H), 1,57-1,20 (м, 10H), 1,19-1,01 (с, 7H),0,74 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,174 мин в 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C29H44NO2 [M+H]+ 438, найденное 438.
Пример 22. Синтез соединения 22
Этап 1 (Соединение 22). К раствору A2 (100 мг, 0,312 ммол) в DMF (4 мл) добавляли TEA (0,213 мл, 1,55 ммол) и HATU (177 мг, 0,468 ммол) при 30°C. После перемешивания при 30°C в течение 30 мин добавляли N-метил-1-(пиридин-2-ил)метанамин (60,9 мг, 0,499 ммол). Смесь перемешивали при 30°C в течение 16 часов, обрабатывали водой (8 мл), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ (Waters Xbridge (150мм*25мм, 5мкм), вода (10 мМ NH4HCO3)-ACN, градиент: 40-70% B, скорость потока: 25 мл/мин) с получением соединения 22 (13 мг, 10%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, DMSO-d6) δ 8,58-8,48 (м, 1H), 7,81-7,70 (м, 1H), 7,30-7,18 (м, 2H), 5,10-4,70 (м, 1H), 4,49-4,45 (м, 1H), 3,95-3,78 (м, 1H), 2,98-2,80 (м, 3H), 2,20-2,05 (м, 3H), 1,85-1,71 (м, 5H), 1,71-1,57 (м, 5H), 1,49-1,19 (м, 5H), 1,19-1,10 (м, 5H), 1,10-0,98 (м, 4H), 0,70 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=0,668 мин в 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C27H41N2O2 [M+H]+ 425, найденное 425.
Пример 23. Синтез соединения 23
Этап 1 (Соединение 23). К раствору A2 (100 мг, 0,312 ммол) в DCM (2 мл) добавляли HATU (177 мг, 0,468 ммол), TEA (0,213 мл, 1,55 ммол) и азепан (108 мг, 1,09 ммол) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 24 часов смесь выливали в воду (200 мл) и экстрагировали DCM (2×200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=0:1) и лиофилизировали с получением соединения 23 (78 мг, 62%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 3,90-3,70 (м, 2H), 3,30-3,15 (м, 2H), 2,70-2,60 (м, 1H), 2,25-2,15 (м, 1H), 1,85-1,55 (м, 13H), 1,54-1,45 (м, 8H), 1,44-1,05 (м, 13H), 0,76 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,121 мин в 2 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 98%, ESI вычисл. для C26H44NO2 [M+H]+402, найденное 402.
Пример 24. Синтез соединения 24
Этап 1 (Соединение 24). К раствору A2 (100 мг, 0,312 ммол) в DCM (2 мл) добавляли HATU (177 мг, 0,468 ммол), TEA (0,213 мл, 1,55 ммол) и (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамин (125 мг, 1,09 ммол) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 12 часов смесь выливали в воду (200 мл) и экстрагировали DCM (2×200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=0:1) и лиофилизировали с получением соединения 24 (48 мг, 37%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 5,40-5,30 (м, 1H), 4,05-3,90 (м, 2H), 3,40-3,30 (м, 2H), 3,25-3,15 (м, 1H) 3,10-3,00 (м, 1H), 2,15-2,05 (м, 2H), 1,90-1,55 (м, 12H), 1,50-1,00 (м, 19H), 0,67 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=0,934 мин в 2 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 97%, ESI вычисл. для C26H44NO3 [M+H]+418, найденное 418.
Пример 25. Синтез соединения 25
Этап 1 (Соединение 25). К раствору A2 (100 мг, 0,312 ммол) в DCM (4 мл) добавляли TEA (156 мг, 1,55 ммол) и HATU (177 мг, 0,468 ммол) при 25°C. После перемешивания в течение 30 мин к реакционной смеси добавляли (R)-2-метилпиперидин (60,4 мг, 0,499 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с EtOAc (10 мл) и н-гексаном (10 мл) с получением соединения 25 (23 мг, 18%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400M Гц, CDCl3) δ 5,11-3,76 (м, 2H), 3,31-2,99 (м, 1H), 2,77-2,54 (м, 1H), 2,42-2,26 (м, 1H), 1,88-1,74 (м, 3H), 1,73-1,53 (м, 10H), 1,51-1,20 (м, 17H), 1,19-1,10 (м, 5H), 0,70-0,65 (м, 3H)
LCMS, Rt=1,113 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 97,674%, ESI МС вычисл. для C26H44NO2 [M+H]+ 402, найденное 402.
Пример 26. Синтез соединения 26
Этап 1 (Соединение 26). К раствору A2 (100 мг, 0,312 ммол) в DCM (4 мл) добавляли TEA (156 мг, 1,55 ммол) и HATU (177 мг, 0,468 ммол) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 1-циклогексил-N-метилметанамин (60,4 мг, 499 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов. Остаток разбавляли водой (10 мл), экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc=3/1 до 1/1) с получением соединения 26 (76 мг, 57%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400M Гц, CDCl3) δ 3,62-3,49 (м, 1H), 3,02 (с, 1H), 2,93-2,85 (м, 2H), 2,77-2,65 (м, 1H), 2,32-2,19 (м, 1H), 1,88-1,58 (м, 14H), 1,50-1,23 (м, 15H), 1,23-0,81 (м, 9H), 0,73 (м, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,228 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C28H48NO2 [M+H]+ 430, найденное 430.
Пример 27. Синтез соединения 27
Этап 1 (Соединение 27). К раствору A2 (100 мг, 0,312 ммол) в DCM (4 мл) добавляли TEA (156 мг, 1,55 ммол) и HATU (177 мг, 0,468 ммол) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли (S)-1-фенилэтанамин (60,4 мг, 0,499 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов. Остаток разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток растирали с EtOAc (10 мл) и н-гексаном (10 мл) с получением соединения 27 (28 мг, неочищенного) в виде твердого вещества, которое очищали ВЭЖХ (Способ: Колонка YMC-Actus Triart C18 100*30мм*5мкм; Условия: вода (0,05%HCl)-ACN; Начальное В: 60; Конечное В: 90; Время градиента (мин): 9,5; 100% B Время удерживания (мин): 2,5; Скорость потока (мл/мин); 25) с получением соединения 27 (14 мг, 11%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400M Гц, CDCl3) δ 7,36-7,29 (м, 4H), 7,26-7,23 (м, 1H), 5,52-5,46 (м, 1H), 5,19-5,10 (м, 1H), 2,23-2,05 (м, 1H), 1,87-1,59 (т, 8H), 1,51-1,28 (м, 10H), 1,28-1,00 (м, 11H), 0,58 (с, 3H)
ЖХ/МС Rt=2,327 мин в 4,0 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 99%, ESI МС вычисл. для C28H42NO2 [M+H]+ 424, найденное 424.
Пример 28. Синтез соединения 28
Этап 1 (Соединение 28). К раствору A2 (100 мг, 0,312 ммол) в DCM (3 мл) добавляли TEA (156 мг, 1,55 ммол) и HATU (177 мг, 0,468 ммол) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Добавляли (S)-2-метилпиперидин (46,4 мг, 0,468 ммол). Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Реакцию останавливали водой (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали DCM (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали флэш хроматографией на силикагеле (0~30% EtOAc в PE) с получением соединения 28 (18 мг, 14%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, DMSO-d6, t=80°C) δ 4,80-4,47 (м, 1H), 4,18-3,83 (м, 2H), 2,99-2,82 (м, 1H), 2,79-2,69 (м, 1H), 2,21-2,02 (м, 2H), 1,82-1,57 (м, 9H), 1,56-1,46 (м, 3H), 1,45-1,18 (м, 11H), 1,17-0,96 (м, 10H), 0,67 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,123 мин в 2 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C26H44NO2 [M+H]+ 402, найденное 402.
Пример 29. Синтез соединения 29
Этап 1 (Соединение 29). К раствору A2 (100 мг, 0,312 ммол) в DCM (3 мл) добавляли TEA (156 мг, 1,55 ммол) и HATU (177 мг, 0,468 ммол) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 30 мин добавляли тетрагидро-2H-пиран-4-амин (47,3 мг, 0,468 ммол). Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов и обрабатывали водой (10 мл). Смесь экстрагировали DCM (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали флэш хроматографией на силикагеле (0~5% MeOH в DCM) с получением твердого вещества. Затем неочищенный остаток (113 мг) растирали с MTBE (8 мл) при 15°C с получением соединения 29 (80 мг, 71%) в виде твердого вещества. Соединение растворяли в DCM (30 мл), и раствор промывали лимонной кислотой (2×20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяли в MeCN/H2O=1/2 (30 мл), концентрировали под вакуумом для удаления большей части MeCN и лиофилизировали с получением соединения 29 (42 мг, 33%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 5,19-5,08 (м, 1H), 4,09-3,99 (м, 1H), 3,98-3,90 (м, 2H), 3,55-3,44 (м, 2H), 2,23-2,11 (м, 1H), 2,10-2,03 (м, 1H), 1,96-1,80 (м, 6H), 1,79-1,62 (м, 4H), 1,52-1,39 (м, 8H), 1,34-1,23 (м, 8H), 1,19-1,04 (м, 4H), 0,67(с, 3H).
ЖХ/МС Rt=0,902 мин в 2 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C25H42NO3 [M+H]+ 404, найденное 404.
Пример 30. Синтез соединения 30
Этап 1 (Соединение 30). К раствору A2 (100 мг, 0,312 ммол) в DCM (3 мл) добавляли HATU (177 мг, 0,468 ммол) и Et3N (156 мг, 1,55 ммол) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 0,5 часа добавляли (S)-3-фенилпирролидин (73,4 мг, 0,499 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 10 часов, обрабатывали водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (2×10 мл) и насыщенным раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на испарительной колонке (0~30% EtOAc в PE) с получением соединения 30 (31 мг, 22%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,37-7,29 (м, 2H), 7,28-7,21 (м, 3H), 4,14-3,68 (м, 2H), 3,59-3,27 (м, 3H), 2,61-2,49 (м, 1H), 2,39-2,16 (м, 2H), 2,11-1,91 (м, 1H), 1,89-1,64 (м, 9H), 1,49-1,31 (м, 9H), 1,29-1,24 (м, 5H), 1,15-1,02 (м, 3H), 0,85-0,78 (м, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,095 мин в 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C30H44NO2 [M+H]+ 450, найденное 450.
SFC Rt=9,574 мин в 15 мин хроматографии, IC_ETOH(DEA)_40_2,5ML_15MIN, 99% de. (Колонка: Chiralpak IC-3 150×4,6мм I.D., 3мкм; Мобильная фаза: 40% этанола (0,05% DEA) в CO2. Скорость потока: 2,5 мл/мин Температура колонки:40°C).
Пример 31. Синтез соединения 31
Этап 1 (Соединение 31) К раствору A2 (100 мг, 0,312 ммол) в DCM (3 мл) добавляли HATU (177 мг, 0,468 ммол) и Et3N (156 мг, 1,55 ммол) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 0,5 часа добавляли (R)-3-фенилпирролидин (73,4 мг, 0,499 ммол) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 10 часов, и реакцию останавливали ледяной водой (10 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали ВЭЖХ (Инструмент: BQ; Метод: Колонка YMC-Actus Triart C18 100*30мм*5мкм; Условия: вода (0,05%HCl)-ACN; Градиент 80%-100% B; Время градиента (мин): 9,5) с получением соединения 31 (8 мг, 6%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400M Гц, CDCl3) δ 7,37-7,29 (м, 2H), 7,26-7,21 (м, 2H), 4,04-3,93 (м, 1H), 3,82-3,70 (м, 1H), 3,66-3,28 (м, 3H), 2,64-2,50 (м, 1H), 2,39-2,18 (м, 2H), 2,08-1,95 (м, 1H), 1,90-1,62 (м, 8H), 1,54-1,22 (м, 17H), 1,13-1,05 (м, 2H), 0,79 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,090 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%; ESI вычисл. для C30H44NO2 [M+H]+ 450, найденное 450.
SFC Rt=11,297 мин в 15 мин хроматографии, IC_ETOH(DEA)_40_2,5ML_15MIN, 100% de.(Колонка: Chiralpak IC-3 150×4,6мм I.D., 3 мкм; Мобильная фаза: 40% этанола (0,05% DEA) в CO2. Скорость потока: 2,5 мл/мин; Температура колонки: 40°C).
Пример 32. Синтез соединения 32
Этап 1 (Соединение 32). К раствору A2 (200 мг, 0,624 ммол) в DCM (2 мл) добавляли HATU (355 мг, 0,936 ммол) и TEA (125 мг, 1,24 ммол). Смесь перемешивали при 25°C в течение 20 мин. К смеси добавляли (R)-N-метил-1-фенилэтанамин (126 мг, 0,936 ммол). Смесь перемешивали при 25°C еще в течение 12 часов. Смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали ВЭЖХ (Колонка: Xtimate C18 150*25мм*5мкм, градиент: 64-89% B, Условия: вода (0,05%HCl)-ACN, скорость потока: 30 мл/мин) с получением соединения 32 (50 мг) в виде твердого вещества. Соединение 32 дополнительно очищали SFC (Колонка: OD (250мм*30мм,5мкм), Условия: 0,1% NH3H2O ETOH, Градиент: от 35% до 30%, Скорость потока (мл/мин): 50 мл/мин, 25°C) с получением соединения 32 (35 мг, 13%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,37-7,23 (м,5H), 6,18 (кв., J=12,0 Гц, 1H), 2,82-2,54 (м, 4H), 2,39-2,26 (м, 1H), 1,90-1,61 (м, 7H), 1,56 (с, 3H), 1,50-1,20 (м, 16H), 1,16-1,05 (м, 3H), 0,81 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=0,952 мин в 1,5 мин хроматографии, 5-95AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C29H44NO2 [M+H]+ 438, найденное 438.
Пример 33. Синтез соединения 33 и соединения 34
Этап 1 (Соединение 33 и Соединение 34). К раствору A2 (1 г, 3,12 ммол) в DCM (10 мл) добавляли HATU (1,77 г, 4,68 ммол) и TEA (1,57 г, 15,6 ммол) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 0,5 часа. К реакционной смеси добавляли 1-(4-фторфенил)пропан-1-амин (764 мг, 4,99 ммол) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 10 часов. Реакционную смесь обрабатывали водой (20 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (2×20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш хроматографией на силикагеле (0~25% EtOAc в PE) с получением соединения 33 (пик 1, 207 мг, 14%) и соединения 34 (пик 2, 250 мг, 17%) в виде твердого вещества.
(250 мг, 0,54 ммол) дополнительно очищали на испарительной колонке (0~25% EtOAc в PE) с получением соединения 34 (150 мг,) в виде рыхлого твердого вещества. Соединение 34 с примесями повторно очищали SFC (Chiralcel OJ 250*30мм, 5мкм), градиент: 25-25% B (A=0,1%NH3/H2O, B=EtOH), скорость потока: 60 мл/мин) с получением соединения 34 (51 мг, 3%) в виде твердого вещества.
Соединение 33:
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,25-7,21 (м, 2H), 7,06-6,96 (м, 2H), 5,46-5,38 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,93-4,82 (кв., J=7,2 Гц, J=15,2 Гц, 1H), 2,22-2,04 (м, 2H), 2,02-1,91 (м, 1H), 1,89-1,62 (м, 10H), 1,49-1,38 (м, 6H), 1,37-1,30 (м, 2H), 1,28-1,26 (м, 4H), 1,22-1,03 (м, 5H), 0,92-0,87 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,70 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,100 мин в 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C29H43FNO2 [M+H]+ 456, найденное 456.
SFC Rt=3,350 мин в 10 мин хроматографии, OJ-H_EtOH(DEA)_5_40_2,5M, 100%de. (Колонка: ChiralCel OJ-H 150×4,6мм I.D., 5мкм; Мобильная фаза: A: CO2 B: Этанол (0,05% DEA); Градиент: от 5% до 40% B за 5,5 мин и поддержание 40% в течение 3 мин, затем 5% B в течение 1,5 мин; Скорость потока: 2,5мл/мин Температура колонки:40°C).
SFC смеси соединение 33 и соединение 34; Пик 1: Rt=3,121 мин и Пик 2: Rt=3,372 мин в 10 мин хроматографии, Условия: OJ-H_EtOH(DEA)_5_40_2,5M (Колонка: ChiralCel OJ-H 150×4,6мм I.D., 5мкм Мобильная фаза: A: CO2 B: Этанол (0,05% DEA). Градиент: от 5% до 40% B за 5,5мин и поддержание 40% в течение 3 мин, затем 5% B в течение 1,5 мин Скорость потока: 2,5мл/мин; Температура колонки:40°C).
Соединение 34
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,25-7,21 (м, 2H), 7,04-6,96 (м, 2H), 5,49-5,41 (д, J=8 Гц, 1H), 4,89-4,81 (кв., J=7,6 Гц, J=15,2 Гц, 1H), 2,22-2,07 (м, 2H), 1,88-1,61 (м, 10H), 1,49-1,29 (м, 7H), 1,28-1,23 (м, 5H), 1,22-0,94 (м, 6H), 0,92-0,84 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,50 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,085 мин в 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C29H43FNO2 [M+H]+ 456, найденное 456.
SFC Rt=3,116 мин в 10 мин хроматографии, OJ-H_EtOH(DEA)_5_40_2,5M, 100% de. (Колонка: ChiralCel OJ-H 150×4,6мм I.D., 5мкм; Мобильная фаза: A: CO2 B: Этанол (0,05% DEA); Градиент: от 5% до 40% B за 5,5мин и поддержание 40% в течение 3 мин, затем 5% B в течение 1,5 мин; Скорость потока: 2,5мл/мин; Температура колонки:40°C).
Пример 34. Синтез соединения 35
Этап 1 (A3). К раствору A2 (1 г, 3,12 ммол) в толуоле (20 мл) добавляли 1,2-ди(пиридин-2-ил)дисульфан (1,37 г, 6,24 ммол) и трифенилфосфин (1,63 г, 6,24 ммол). Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Реакционную смесь сразу очищали хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc=5/1) с получением A3 (750 мг, 58%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 8,62-8,61 (м, 1H), 7,74-7,70 (м, 1H), 7,60 (д, J=8 Гц, 1H), 7,28-7,27 (м, 1H), 2,73 (т, J=8 Гц, 1H), 2,26-2,20 (м, 2H), 1,89-1,71 (м, 7H), 1,49-1,27 (м, 10H), 1,26-1,24 (м, 4H), 1,19-1,03 (м, 4H), 0,75 (с, 3H).
Этап 2 (Соединение 35). К раствору A3 (100 мг, 0,242 ммол) в DCM (3 мл) добавляли AgOTf (62,1 мг, 0,242 ммол) с последующим добавлением 1,2,3,4-тетрагидрохинолина (48,2 мг, 0,363 ммол) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали, и остаток промывали DCM (15 мл). Объединенные органические слои промывали 1M HCl(10 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением соединения 35 (125 мг, неочищенное) в виде масла. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ (Колонка: YMC-Actus Triart C18 100*30мм*5мкм; Условия: вода (0,05%HCl)-CAN; Начальное В: 80; Конечное В: 100; Время градиента (мин): 10; 100% B Время удерживания (мин): 1; Скорость потока (мл/мин): 25) с получением соединения 35 (4 мг, 4%) в виде твердого вещества.
ЖХ/МС Rt=1,126 мин в 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C29H42NO2 [M+H]+ 436, найденное 436.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,24-7,04 (м, 4H), 4,44-4,19 (м, 1H), 3,40-3,10 (м, 2H), 2,82-2,58 (м, 2H), 2,37-2,01 (м, 3H), 1,86-1,70 (м, 7H), 1,41-1,23 (м, 13H), 1,08-0,92 (м, 5H), 0,74 (с, 4H).
Пример 35. Синтез соединения 36
Этап 1 (Соединение 36). К раствору A3 (150 мг, 0,362 ммол) в DCM (3 мл) добавляли AgOTf (93 мг, 0,362 ммол) с последующим добавлением 4-амино-3-метилбензонитрила (71,7 мг, 0,543 ммол) при 25°C. После перемешивания реакционной смеси при 25°C в течение 1 часа реакционную смесь фильтровали, и остаток промывали DCM (15 мл). Объединенные органические слои промывали 1M HCl (10 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением соединения 36 (130 мг, неочищенное) в виде масла. Неочищенное соединение 36 (125 мг, 0,2869 ммол) очищали ВЭЖХ (Метод Колонка: YMC-Actus Triart C18 100*30мм*5мкм; Условия: вода (0,05%HCl)-ACN Начальное В: 70; Конечное В: 100; Время градиента (мин): 10; 100% B Время удерживания (мин): 1; Скорость потока (мл/мин): 25) с получением соединения 36 (8 мг, 6%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 8,38-8,31 (м, 1H), 7,55-7,48 (м, 1H), 7,46 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 2,40-2,22 (м, 5H), 2,09-1,99 (м, 1H), 1,88-1,75 (м, 6H), 1,50-1,39 (м, 7H), 1,35-1,24 (м, 9H), 1,17-1,06 (м, 3H), 0,75 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,081 мин в 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C28H39N2O2 [M+H]+ 435, найденное 435.
Пример 36. Синтез соединения 37
Этап 1 (Соединение 37). К раствору A3 (150 мг, 0,362 ммол) в DCM (3 мл) добавляли AgOTf (93 мг, 0,362 ммол) с последующим добавлением 2-амино-5-фторбензонитрила (73,9 мг, 0,543 ммол) при 25°C. После перемешивания реакционной смеси при 25°C в течение 1 часа, реакционную смесь фильтровали, и остаток промывали DCM (15 мл). Объединенные органические слои промывали 1M HCl (10 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением соединения 37 (136 мг, неочищенное) в виде масла. Неочищенное соединение 37 (125 мг, 0,2869 ммол) очищали ВЭЖХ (Метод Колонка: YMC-Actus Triart C18 100*30мм*5мкм; Условия: вода (0,05%HCl)-ACN Начальное В: 70; Конечное В: 100; Время градиента (мин): 10; 100% B Время удерживания (мин): 1; Скорость потока (мл/мин): 25) с получением соединения 37 (2 мг, 2%) в виде твердого вещества.
ЖХ/МС Rt=1,044 мин в 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C27H34FN2O[M+H-H2O]+ 421, найденное 421.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 8,48-8,40 (м, 1H), 7,49-7,42 (с, 1H), 7,33-7,27 (м, 2H), 2,44-2,35 (м, 1H), 2,34-2,21 (м, 1H), 2,19-2,07 (м, 1H), 1,93-1,71 (м, 6H), 1,52-1,37 (м, 7H), 1,36-1,21 (м, 9H), 1,19-1,01 (м, 3H), 0,75 (с, 3H).
Пример 37. Синтез соединения 38
Синтез B1 раскрыт в WO2014/169833.
Этап 1 (Соединение 38). К раствору B1 (200 мг, 0,503 ммол) в DMF (5 мл) добавляли анилин (56,2 мг, 0,604 ммол) и TEA (151 мг, 1,50 ммол) при 25°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 25°C в течение 18 часов с получением желтого раствора. Смесь выливали в насыщенный водный раствор LiCl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (2×50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением рыхлого твердого вещества, которое очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: YMC-Actus Triart C18 150*30мм, 5мкм; Условия: вода (0,05% HCl)-ACN; Градиент 46%-76% B; Время градиента (мин): 8) и лиофилизировали с получением соединения 38 (42,0 мг, 21%) в виде рыхлого твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,25-7,15 (м, 2H), 6,72-6,68 (м, 1H), 6,62-6,55 (м, 2H), 4,72-4,65(м, 1H), 4,00-3,85(м, 2H), 3,52-3,45 (м, 1H), 2,60-2,53 (м, 1H), 2,30-2,15 (м, 1H), 2,00-1,55 (м, 8H), 1,50-1,20(м, 14H), 1,15-0,90 (м, 3H), 0,65(с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,160 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C27H40NO2 [M+H]+ 410, найденное 410.
Пример 38. Синтез соединения 39
Этап 1 (Соединение 39). К раствору B1 (200 мг, 0,503 ммол) в DMF добавляли N-метиланилин (64,6 мг, 0,604 ммол) и TEA(151 мг, 1,50 ммол) при 25°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 25°C в течение 18 часов с получением желтого раствора. Смесь выливали в водный раствор LiCl (50 мл, 1N) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (2×50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением рыхлого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: YMC-Actus Triart C18 150*30мм, 5мкм; Условия: вода (0,05% HCl)-ACN; Градиент 46%-76% B; Время градиента (мин): 8) с получением соединения (50 мг, содержащего остаточное количество соли аммония) в виде рыхлого твердого вещества. Продукт растворяли в DCM (5 мл) и промывали водным раствором NaHCO3 (10 мл). Водный слой экстрагировали DCM (2×10 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 39 (21 мг, 10%) в виде рыхлого твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,25-7,15 (м, 2H), 6,72-6,68 (м, 1H), 6,62-6,55 (м, 2H), 4,10-3,98 (м, 2H), 3,00 (с, 3H), 2,62-2,53 (м, 1H), 2,18-2,07 (м, 1H), 1,98-1,92 (м, 1H), 1,85-1,55 (м, 7H), 1,50-1,35(м, 7H), 1,35-1,18 (м, 8H), 1,18-1,00 (м, 3H), 0,67(с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,182 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C28H42NO2 [M+H]+ 424, найденное 424.
Пример 39. Синтез соединения 40
Этап 1 (Соединение 40). К раствору B1 (100 мг, 0,251 ммол) в DMF (5 мл) добавляли 4-фторанилин (33,4 мг, 0,301 ммол) и TEA (76,1 мг, 0,753 ммол) при 25°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов с получением желтого раствора. Смесь концентрировали с получением рыхлого твердого вещества. Твердое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: Phenomenex Gemini 150*25мм*10мкм; Условия: вода (0,05%HCl)-ACN; Градиент 60%-100% B; Время градиента (мин): 10) с получением соединения 40 (25 мг, 23%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 6,95-6,86 (м, 2H), 6,68-6,60 (м, 2H), 4,00-3,85 (м, 2H), 2,58-2,52 (м, 1H), 2,26-2,12 (м, 1H), 1,95-1,55 (м, 9H), 1,50-1,14 (м, 15H), 1,14-0,96 (м, 3H), 0,63(с, 3H).
ЖХ/МС Rt=0,962 мин в 1,5 мин хроматографии, 5-95 AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C27H39FNO2 [M+H]+ 428, найденное 428.
Пример 40. Синтез соединения 41
Этап 1 (Соединение 41). К раствору B1 (100 мг, 0,251 ммол) в DMF (5 мл) добавляли 3-фторанилин (33,4 мг, 0,301 ммол) и TEA (76,1 мг, 0,753 ммол) при 25°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов с получением желтого раствора. Смесь концентрировали с получением рыхлого твердого вещества. Твердое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: Phenomenex Gemini 150*25мм*10мкм; Условия: вода (0,05%HCl)-ACN; Градиент 60%-100% B; Время градиента (мин): 10) с получением соединения 41 (7 мг, 7%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,13-7,05 (м, 1H), 6,45-6,33 (м, 2H), 6,30-6,22 (м, 1H), 3,96-3,83(м, 2H), 2,58-2,52 (м, 1H), 2,26-2,12 (м, 1H), 2,02-1,55 (м, 10H), 1,50-1,14 (м, 14H), 1,14-0,93 (м, 3H), 0,65 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=0,988 мин в 1,5 мин хроматографии, 5-95 AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C27H39FNO2 [M+H]+ 428, найденное 428.
Пример 41. Синтез соединения 42
Этап 1 (Соединение 42). К суспензии диизопропилэтиламина (42,1 мг, 0,326 ммол) в DMF (5 мл) добавляли 3-фтор-N-метиланилин (62,7 мг, 0,502 ммол) при 25°C в атмосфере N2. После перемешивания при 25°C в течение 30 мин добавляли раствор B1 (100 мг, 0,251 ммол) в DMF (5 мл). Смесь перемешивали при 40°C в течение 16 часов с получением желтого раствора. Смесь концентрировали с получением продукта в виде светло-желтого масла (150 мг, неочищенное), которое очищали ВЭЖХ (Колонка: Phenomenex Gemini C18 250*50 10u; Условия: вода (0,05% гидроксид аммония об./об.)-ACN; Градиент 80%-90% B; Время градиента (мин): 8) с получением соединения 42 (11 мг, 10%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,13-7,05 (м, 1H), 6,40-6,20(м, 3H), 4,08-3,98(м, 2H), 2,98 (с, 3H), 2,60-2,50 (м, 1H), 2,22-2,08 (м, 1H), 2,05-1,95 (м, 1H), 1,90-1,50 (м, 7H), 1,50-1,35(м, 7H), 1,35-1,20 (м, 8H), 1,20-1,00(м, 3H), 0,67(с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,197 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C28H41FNO2 [M+H]+ 442, найденное 442.
Пример 42. Синтез соединения 43
Этап 1 (Соединение 43). К раствору B1 (100 мг, 0,251 ммол) в DMF (5 мл) добавляли 4-фтор-N-метиланилин (37,6 мг, 0,301 ммол) и TEA (76,1 мг, 0,753 ммол) при 25°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов с получением желтого раствора. Реакционную смесь концентрировали с получением рыхлого твердого вещества. Твердое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: Phenomenex Gemini 150*25мм*10мкм; Условия: вода (0,05%HCl)-ACN; Градиент 60%-100% B; Время градиента (мин):10) с получением соединения 43 (30 мг, 27%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 6,95-6,86 (м, 2H), 6,58-6,47 (м, 2H), 4,05-3,95 (м, 2H), 2,97 (с, 3H), 2,60-2,52 (м, 1H), 2,18-2,07 (м, 1H), 1,96-1,51 (м, 9H), 1,51-1,02 (м, 17H), 0,66 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=0,971 мин в 1,5 мин хроматографии, 5-95 AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C28H41FNO2 [M+H]+ 442, найденное 442.
Пример 43. Синтез соединения 44
Синтез C1 раскрыт в WO2015/180679.
Этап 1 (C2). Жидкий бром (6,55 г, 41,0 ммол) медленно добавляли к интенсивно перемешиваемому водному раствору гидроксида натрия (54,6 мл, 3 M, 164 ммол) при 0°C. Когда весь бром растворился, смесь разбавляли холодным диоксаном (15 мл) и медленно добавляли к перемешиваемому раствору C1 (5 г, 13,7 ммол) в диоксане (20 мл) и воде (15 мл). Гомогенный желтый раствор медленно обесцвечивался, и формировался белый осадок, и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 5 часов. Оставшийся окисляющий реагент блокировали водным раствором Na2S2O3 (30 мл), и затем смесь нагревали до 80°C до растворения твердого вещества. Раствор подкисляли HCl (3 M, 40 мл), при этом выпадал твердый осадок. Твердое вещество фильтровали и промывали водой (3×100 мл) с получением твердого вещества, которое сушили под вакуумом с получением C2 (5 г, неочищенное) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 11,89 (уш.с, 1H), 4,13 (уш.с, 1H), 3,46 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,32-3,26 (м, 2H), 2,29 (т, J=9,2 Гц, 1H), 1,99-1,89 (м, 2H), 1,78-1,46 (м, 7H), 1,41-1,14 (м, 11H), 1,11 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,07-0,91 (м, 3H), 0,62 (с, 3H).
Этап 2 (Соединение 44). К раствору C2 (100 мг, 0,274 ммол) в DCM (3 мл) добавляли HATU (156 мг, 0,411 ммол) и Et3N (137 мг, 1,36 ммол) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 0,5 часа. К реакционной смеси добавляли 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (54,7 мг, 0,411 ммол) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Реакцию останавливали ледяной водой (10 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали ВЭЖХ (Инструмент: BQ; Способ: Колонка YMC-Actus Triart C18 100*30мм*5мкм; Условия: вода (0,05%HCl)-ACN; Начальное В: 80 Конечное В: 100; Время градиента (мин): 8; 100% B Время удерживания (мин): 2; Скорость потока (мл/мин): 25; Введения: 8) с получением соединения 44 (65,0 мг, 50%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,26-7,02 (м, 4H), 4,88-4,65 (м, 2H), 4,00-3,65 (м, 2H), 3,56-3,36 (м, 4H), 2,90-2,66 (м, 3H), 2,35 (м, 1H), 1,80-1,56 (м, 9H), 1,56-0,96 (м, 17H), 0,76-0,72 (м, 3H).
ЖХ/МС Rt=0,971 мин в 1,5 мин хроматографии, 5-95 AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C31H46NO3 [M+H]+ 480, найденное 480.
Пример 44. Синтез соединения 45 и соединения 46
Этап 1 (D2). К раствору коммерчески доступного D1 (10 г, 46,6 ммол) в THF (60 мл) добавляли реагент Лавессона (9,42 г, 23,3 ммол). Смесь перемешивали при 20°C в течение 1 часа. Смесь концентрировали под вакуумом. К остатку добавляли NaHCO3 (120 мл, нас.), и смесь перемешивали при 20°C в течение 1 часа. Смесь фильтровали, осадок промывали водой (2×50 мл), сушили под вакуумом с получением D2 (9,5 г, 89%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,49 (уш., 2H), 4,65 (дд, J=3,6, 8,4 Гц, 1H), 3,70-3,30 (м, 2H), 2,70-1,80 (м, 4H), 1,46 (с, 9H).
ЖХ/МС Rt=0,814 мин в 2,0 мин хроматографии, 10-80, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C5H11N2S [M+H-Me2C=CH2-CO2]+ 131, найденное 131.
Этап 2 (D3). К раствору D2 (5 г, 21,7 ммол) в DME (250 мл) добавляли KHCO3 (17,3 г, 173 ммол) и бромацетон (8,91 г, 65,1 ммол). Смесь перемешивали при 20°C в течение 1 часа. К смеси добавляли пиридин (14,5 г, 184 ммол) и TFAA (18,2 г, 86,8 ммол) при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 16 часов. К смеси добавляли NaHCO3 (150 мл, нас.), и смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в EtOAc (200 мл) и промывали водой (200 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали на испарительной колонке (0~20% EtOAc в PE) с получением D3 (3,6 г, 62%) в виде масла.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 6,73 (с, 1H), 5,38-5,00 (м, 1H), 3,69-3,37 (м, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,38-2,11 (м, 2H), 2,00-1,82 (м, 2H), 1,54-1,29 (м, 9H).
ЖХ/МС Rt=1,059 мин в 2,0 мин хроматографии, 10-80, чистота 97,4% (220 нм), ESI МС вычисл. для C13H21N2O2S [M+H]+ 269, найденное 269.
Этап 3 (D4). К D3 (3,6 г, 13,4 ммол) добавляли HCl/диоксан (20 мл, 4 M). Смесь перемешивали при 20°C в течение 15 мин. Смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в воде (25 мл) и промывали MTBE (20 мл). Водную фазу подщелачивали Na2CO3 (нас.) до достижения pH=10. Смесь экстрагировали MTBE (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом с получением 5-метил-2-(пирролидин-2-ил)тиазола, D4 (1 г, чистота 90%, выход 40%) в виде свтло-коричневого масла.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 6,73 (с, 1H), 4,52 (дд, J=6,4 Гц, 8,0 Гц, 1H), 3,18-3,10 (м, 1H), 3,10-3,00 (м, 1H), 2,40 (с, 3H), 2,34-2,22 (м, 1H), 2,21-2,04 (уш., 1H), 2,00-1,75 (м, 5H).
ЖХ/МС Rt=0,544 мин в 2,0 мин хроматографии, 0-30 AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C8H13N2S [M+H]+ 169, найденное 169.
Этап 4 (Смесь соединения 45 и соединения 46). К раствору C2 (200 мг, 0,548 ммол) в DCM (5 мл) добавляли HATU (312 мг, 0,822 ммол) и Et3N (275 мг, 2,73ммол) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 0,5 часа. К реакционной смеси добавляли 5-метил-2-(пирролидин-2-ил)тиазол (D4, 138 мг, 0,822 ммол) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 10 часов, реакцию останавливали ледяной водой (20 мл), и реакционную смесь экстрагировали DCM (3×5 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали с получением рацемической смеси соединения 45 и соединения 46 (200 мг) в виде масла, которое дополнительно очищали.
ЖХ/МС Rt=0,902 мин в 1,5 мин хроматографии, 5-95AB, чистота 65%, ESI МС вычисл. для C30H47N2O3S [M+H]+ 515, найденное 515.
Этап 5 (Соединение 45 и Соединение 46). Рацемическую смесь соединения 45 и соединения 46 с примесями (200 мг, 0,388 ммол) разделяли методом SFC (Колонка: AD (250мм*30мм, 5мкм), градиент: 45-45% B (A=0,05% NH3/H2O, B=MeOH), скорость потока: 60 мл/мин) с получением соединения 45 (Пик 1, 33 мг, 16%) и соединения 46 (Пик 2, 43 мг, 21%) в виде твердого вещества.
SFC Пик 1: Rt=5,407 мин и Пик 2 Rt=7,126 мин в 10 мин хроматографии, AD_3_IPA_DEA_5_40_25ML. (Колонка: Chiralpak AD-3 150×4,6мм I.D., 3мкм Мобильная фаза: A: CO2 B: изопропанoл (0,05% DEA) Градиент: от 5% до 40% B за 5 мин и поддержание 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин; Скорость потока: 2,5мл/мин; Температура колонки: 35°C).
Соединение 45
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 6,83-6,67 (м, 1H), 5,49-5,22 (м, 1H), 3,79-3,59 (м, 2H), 3,56-3,37 (м, 4H), 2,75-2,68 (м, 1H), 2,60-2,53 (м, 1H), 2,50-2,37 (м, 3H), 2,32-1,90 (м, 6H), 1,88-1,65 (м, 7H), 1,49-1,25 (м, 9H), 1,22-1,19 (м, 3H), 1,18-0,99 (м, 4H), 0,98-0,93 (м, 1H), 0,83 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,261 мин в 2,0 мин хроматографии, 10-80AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C30H47N2O3S [M+H]+ 515, найденное 515.
SFC Rt=5,390 мин в 10 мин хроматографии, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 100% de. (Колонка: Chiralpak AD-3 150×4,6мм I.D., 3мкм Мобильная фаза: A: CO2 B: изопропанoл (0,05% DEA) Градиент: от 5% до 40% B за 5 мин и поддержание 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин; Скорость потока: 2,5 мл/мин; Температура колонки: 35°C).
Соединение 46
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 6,80-6,64 (м, 1H), 5,60-5,35 (м, 1H), 3,86-3,73 (м, 1H), 3,64-3,34 (м, 5H), 2,85-2,55 (м, 2H), 2,49-2,36 (м, 3H), 2,33-2,15 (м, 3H), 2,08-1,94 (м, 2H), 1,89-1,58 (м, 8H), 1,51-1,33 (м, 7H), 1,32-1,02 (м, 10H), 0,74 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,271 мин в 2,0 мин хроматографии, 10-80AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C30H47N2O3S [M+H]+ 515, найденное 515.
SFC Rt=7,166 мин в 10 мин хроматографии, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 99,8% de. (Колонка: Chiralpak AD-3 150×4,6мм I.D., 3мкм Мобильная фаза: A: CO2 B: изопропанoл (0,05% DEA) Градиент: от 5% до 40% B за 5 мин и поддержание 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин; Скорость потока: 2,5 мл/мин; Температура колонки: 35°C).
Пример 45. Синтез соединения 47
К раствору C2 (200 мг, 0,548 ммол) в DMF (5 мл) добавляли HATU (312 мг, 0,822 ммол) и Et3N (275 мг, 2,73 ммол) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 0,5 часа. К реакционной смеси добавляли 4-фтор-2,6-диметиланилин (114 мг, 0,822 ммол) при 25°C. После перемешивания при 50°C в течение 10 часов реакцию останавливали водой (20 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенную органическую фазу промывали 3% водным раствором LiCl (2×20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали флэш хроматографией на силикагеле (0-40% EtOAc в PE) с получением 50 мг продукта с примесями, который очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: YMC-Actus Triart C18 100*30мм*5мкм), градиент: 80-100% B (A=вода (0,05%HCl), B=MeCN), скорость потока: 25 мл/мин) с получением соединения 47 (12 мг, 24%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 6,82-6,72 (м, 2H), 6,58-6,48 (м, 1H), 3,61-3,33 (м, 4H), 2,88-2,59 (м, 1H), 2,39-2,31 (м, 1H), 2,20 (с, 6H), 2,13-2,05 (м, 1H), 1,94-1,58 (м, 9H), 1,52-1,35 (м, 7H), 1,30-1,06 (м, 9H), 0,81 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,313 мин в 2,0 мин хроматографии, 10-80AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C30H45FNO3 [M+H]+ 486, найденное 486.
Пример 46. Синтез соединения 48 и соединения 49
Этап 1 (Соединение 48). К раствору C2 (200 мг, 0,548 ммол) в DCM (5 мл) добавляли HATU (312 мг, 0,822 ммол) и Et3N (275 мг, 2,73 ммол) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 0,5 часа. К реакционной смеси добавляли (R)-4-(1-аминоэтил)бензонитрил (120 мг, 0,822 ммол) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 10 часов, реакцию останавливали водой (20 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×5 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (2×10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали флэш хроматографией на силикагеле (0-60% EtOAc в PE) и препаративной TLC (PE: EtOAc=1:1) с получением соединения 48 (150 мг, 55%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) 7,65-7,59 (м, 2H), 7,44-7,37 (м, 2H), 5,52-5,44 (м, 1H), 5,22-5,11 (м, 1H), 3,57-3,49 (м, 2H), 3,48-3,38 (м, 2H), 2,74 (с, 1H), 2,21-2,07 (м, 2H), 1,95-1,88 (м, 1H), 1,87-1,62 (м, 7H), 1,51-1,32 (м, 9H), 1,32-1,24 (м, 3H), 1,23-1,18 (м, 4H), 1,17-1,02 (м, 4H), 0,68 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=4,765 мин в 7,0 мин хроматографии, 10-80AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C31H45N2O3 [M+H]+ 493, найденное 493.
Этап 2 (E1). К раствору соединение 48 (120 мг, 0,275 ммол) в DCM (3 мл) добавляли имидазол (198 мг, 2,91 ммол) и TMSCl (236 мг, 2,18 ммол) при 20°C. После перемешивания при 20°C в течение 30 мин реакцию останавливали водой (10 мл), и смесь экстрагировали DCM (2×5 мл). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением E1 (137 мг, неочищенное) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,65-7,59 (м, 2H), 7,44-7,37 (м, 2H), 5,52-5,44 (м, 1H), 5,22-5,11 (м, 1H), 3,54-3,32 (м, 4H),2,22-2,09 (м, 2H), 1,97-1,88 (м, 1H), 1,81-1,65 (м, 7H), 1,52-1,41 (м, 6H), 1,38-1,16 (м, 11H), 1,10-0,97 (м, 3H), 0,69 (с, 3H), 0,11 (с, 9H).
Этап 3 (E2). К раствору E1 (137 мг, 0,242 ммол) в DMF (3 мл) добавляли NaH (96,6 мг, 2,42 ммол, 60% чистоты) при 0°C. После перемешивания при 0°C в атмосфере N2 в течение 10 мин медленно добавляли MeI (515 мг, 3,63 ммол) при 0°C в атмосфере N2. После перемешивания при этой температуре в течение 10 мин реакцию останавливали водой (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2×5 мл). Объединенную органическую фазу промывали LiCl (10 мл, 3% водный раствор), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением E2 (140 мг, неочищенное) в виде коричневого масла.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,71-7,57 (м, 2H), 7,41-7,34 (м, 2H), 6,21-6,12 (м, 0,84 H), 5,41-5,28 (м, 0,16 H), 3,55-3,31 (м, 4H), 2,78-2,62 (м, 4H), 2,37-2,25 (м, 1H), 1,82-1,65 (м, 9H), 1,53-1,39 (м, 8H), 1,36-1,29 (м, 5H), 1,15-1,04 (м, 6H), 0,91-0,75 (м, 3H), 0,10 (с, 9H).
Этап 4 (Соединение 49). Раствор E2 (140 мг, 0,241 ммол) в TBAF (2,4 мл, 2,4 ммол, 1M в THF) нагревали при 30°C в течение 30 мин. Реакцию останавливали 50% NH4Cl (10 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (2×5 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали флэш хроматографией на силикагеле (0-15% EtOAc в PE) с получением соединения 49 (18 мг, 15%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,71-7,57 (м, 2H), 7,41-7,34 (м, 2H), 6,21-6,12 (м, 0,84 H), 5,41-5,28 (м, 0,16 H), 3,59-3,33 (м, 4H), 2,79-2,56 (м, 5H), 2,36-2,21 (м, 1H), 1,85-1,61 (м, 8H), 1,52-1,33 (м, 10H), 1,32-1,23 (м, 3H), 1,22-1,17 (м, 4H), 1,16-1,06 (м, 3H), 0,91-0,75 (м, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,126 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C32H47N2O3 [M+H]+ 507, найденное 507.
Пример 47. Синтез соединения 50
Этап 1 (Соединение 50). К раствору C2 (100 мг, 0,274 ммол) в DCM (3 мл) добавляли HATU (156 мг, 0,411 ммол) и TEA (137 мг, 1,36 ммол) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 10 мин к реакционной смеси добавляли пиперидин (34,9 мг, 0,411 ммол) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа, и реакцию останавливали ледяной водой (10 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали ВЭЖХ (Инструмент: BQ; Метод: Колонка YMC-Actus Triart C18 100*30мм*5мкм; Условия: вода (0,05%HCl)-ACN; Начальное В: 80; Конечное В: 100; Время градиента (мин): 8; 100% B Время удерживания (мин): 2; Скорость потока (мл/мин): 25; Введения: 7) с получением соединения 50 (78 мг, 66%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 3,65-3,38 (м, 8H), 2,75-2,65 (м, 2H), 2,38-2,25 (м, 1H), 1,86-1,56 (м, 12H), 1,50-1,00 (м, 19H), 0,72 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,104 мин в 2 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C27H46NO3 [M+H]+ 432, найденное 432.
Пример 48. Синтез соединения 51
Этап 1 (Соединение 51). К раствору С2 (100 мг, 0,274 ммол) и 4-фтор-2-метиланилина (41,0 мг, 0,328 ммол) в DCM (3 мл) добавляли EDCI (78,7 мг, 0,411 ммол) и DMAP (16,7 мг, 0,137 ммол). Смесь перемешивали при 30°С в течение 3 часов. Реакцию останавливали водой (5 мл), и реакционную смесь экстрагировали DCM (2×5 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (5 мл) , сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали ВЭЖХ (Колонка: Xtimate С18 150*25мм*5мкм; Условия: вода (0,05%НСl)-ACN; Градиент: 60%~90% В; Скорость потока: 30 мл/мин) с получением соединения 51 (23 мг, 18%) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 М Гц, CDC13) δ 7,78-7,72 (м, 1Н), 6,92-6,85 (м, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 3,58-3,50 (м, 2Н), 3,48-3,38 (м, 2Н), 2,35-2,21 (м, 5Н), 2,09-2,02 (м, 1Н), 1,88-1,71 (м, 6Н), 1,69-1,62 (м, 2Н), 1,52-1,34 (м, 8Н), 1,31-1,09 (м, 9Н), 0,77 (с, 3Н).
ЖХ/МС Rt=1,123 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90АВ, чистота 100% (HPLC), ESI МС вычисл. для C29H43FNO3 [М+Н]+ 472, найденное 472.
Пример 49. Синтез соединения 52
Этап 1 (С3) . К раствору С2 (1 г, 2,74 ммол) в толуоле (20 мл) добавляли 1,2-ди(пиридин-2-ил) (1,2 г, 5,48 ммол) и трифенилфосфин (1,43 г, 5,48 ммол). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Реакционную смесь очищали хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc=5/1) с получением СЗ (800 мг, 64%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 8,62-8,61 (м, 1H), 7,74-7,70 (м, 1H), 7,60 (д, J=8 Гц, 1H), 7,28-7,27 (м, 1H), 3,53 (кв., J=7 Гц, 2H), 3,43 (кв., J=9,3 Гц, 2H), 2,79-2,68 (м, 2H), 2,28-2,16 (м, 2H), 1,94-1,60 (м, 8H), 1,50-1,33 (м, 7H), 1,30-1,03 (м, 9H), 0,74 (с, 3H).
Этап 2 (Соединение 52). К раствору C2 (100 мг, 0,218 ммол) в DCM (3 мл) добавляли AgOTf (56 мг, 0,218 ммол) с последующим добавлением 1,2,3,4-тетрагидрохинолина (43,5 мг, 0,327 ммол) при 25°C. После перемешивания реакционной смеси при 25°C в течение 1 часа реакционную смесь фильтровали, и фильтровальную лепешку промывали DCM (15 мл). Объединенные органические слои промывали 1M HCl (10 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением масла (95 мг), которое очищали ВЭЖХ (Колонка: YMC-Actus Triart C18 100*30мм*5мкм; Условия: вода (0,05%HCl)-ACN; Градиент: 85% B~100% B; Скорость потока: 25 мл/мин) с получением соединения 52 (16 мг, 17%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,23-7,02 (м, 4H), 4,42-4,22 (м, 1H), 3,54-3,48 (м, 2H), 3,43-3,34 (м, 2H), 3,32-3,12 (м, 2H), 2,79-2,59 (м, 3H), 2,34-2,20 (м, 1H), 2,13-2,03 (м, 1H), 1,82-1,63 (м, 6H), 1,52-1,35 (м, 6H), 1,34-1,24 (м, 4H), 1,22-1,14 (м, 5H), 1,10-0,83 (м, 5H), 0,73 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,190 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C31H46NO3 [M+H]+ 480, найденное 480.
Пример 50. Синтез соединения 53
Этап 1 (Соединение 53). К раствору C3 (100 мг, 0,218 ммол) в DCM (3 мл) добавляли AgOTf (56 мг, 0,218 ммол) с последующим добавлением 2-амино-5-фторбензонитрила (44,5 мг, 0,327 ммол) при 25°C. После перемешивания реакционной смеси при 25°C в течение 1 часа реакционную смесь фильтровали, и фильтровальную лепешку промывали DCM (15 мл). Объединенные органические слои промывали 1M HCl (10 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением масла (90 мг), которое очищали ВЭЖХ (Колонка: YMC-Actus Triart C18 100*30мм*5мкм; Условия: вода (0,05%HCl)-ACN; Градиент: 75%B~100%B; Скорость потока: 25 мл/мин) с получением соединения 53 (18 мг, 20%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 8,46-8,40 (м, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,34-7,26 (м, 2H), 3,57-3,50 (м, 2H), 3,48-3,38 (м, 2H), 2,71 (с, 1H), 2,43-2,36 (м, 1H), 2,33-2,21 (м, 1H), 2,16-2,09 (м, 1H), 1,92-1,72 (м, 6H), 1,66-1,59 (м, 2H), 1,52-1,38 (м, 7H), 1,34-1,25 (м, 3H), 1,24-1,17 (м, 4H), 1,16-1,07 (м, 2H), 0,75 (с, 3H).
19F ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ -116,43 (с).
ЖХ/МС Rt=1,094 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C29H40FN2O3 [M+H]+ 483, найденное 483.
Пример 51. Синтез соединения 54
Этап 1 (Соединение 54). К раствору C3 (100 мг, 0,218 ммол) в DCM (3 мл) добавляли AgOTf (56 мг, 0,218 ммол) с последующим добавлением 4-амино-3-метилбензонитрила (43,2 мг, 0,327 ммол) при 25°C. После перемешивания реакционной смеси при 25°C в течение 1 часа реакционную смесь фильтровали, и фильтровальную лепешку промывали DCM (15 мл). Объединенные органические слои промывали 1M HCl (10 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением масла (93 мг), которое очищали ВЭЖХ (Колонка: YMC-Actus Triart C18 100*30мм*5мкм; Условия: вода (0,05%HCl)-ACN; Градиент: 75%B~100%B; Скорость потока: 25 мл/мин) с получением соединения 54 (12 мг, 13%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 8,35 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,53-7,48 (м, 1H), 7,46 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 3,57-3,50 (м, 2H), 3,47-3,38 (м, 2H), 2,75 (с, 1H), 2,40-2,24 (м, 5H), 2,06-1,99 (м, 1H), 1,91-1,72 (м, 6H), 1,68-1,60 (м, 2H), 1,50-1,36 (м, 7H), 1,32-1,18 (м, 6H), 1,18-1,04 (м, 3H), 0,75 (с, 2H), 0,77-0,72 (м, 1H).
ЖХ/МС Rt=1,129 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C30H43N2O3 [M+H]+ 479, найденное 479.
Пример 52. Синтез соединения 55
Этап 1 (F2). К раствору коммерчески доступного F1 (20 г, 80,2 ммол) в DCM (200 мл) добавляли 2,2-диметоксиэтанамин (8,43 г, 80,2 ммол), HOBt (14 г, 104 ммол), EDCI (19,9 г, 104 ммол) и TEA (40,5 г, 401 ммол) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 19 часов. Смесь фильтровали. Фильтрат промывали водой (2×150 мл), солевым раствором (2×150 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением F2 (27 г, неочищенное) в виде масла.
Этап 2 (F3) К раствору F2 (17 г, 50,5 ммол) в ацетоне (200 мл) добавляли водный раствор HCl (151 мл, 3M) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Смесь экстрагировали EtOAc (3×250 мл). Органическую фазу промывали водой (3×600 мл), нас. NaHCO3 (3×500 мл), солевым раствором (3×450 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом с получением F3 (5,57 г) в виде масла.
Этап 3 (F4). К перемешиваемому раствору F3 (5,57 г, 19,1 ммол) и перхлорэтана (9,04 г, 38,2 ммол) в дихлорметанe (200 мл) добавляли PPh3 (10 г, 38,2 ммол). Смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин, затем добавляли Et3N (5,51 мл, 38,2 ммол), и смесь перемешивали при 25°C в течение 18 часов. Смесь промывали водой (2×150 мл), солевым раствором (2×150 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали флэш хроматографией на силикагеле (0-65% EtOAc в PE) с получением F4 (2,7 г, 52%) в виде желтовато-белого масла.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,75-7,45 (с, 1H), 7,10-6,98 (м, 2H), 5,20-4,95 (м, 3H), 3,75-3,45 (м, 2H), 2,40-2,20 (м, 3H), 2,00-1,95 (м, 1H)
Этап 4 (F5). К раствору F4 (1,3 г, 4,77 ммол) в AcOH (5 мл) добавляли HBr (10 мл, 35% в AcOH) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 4 часов. Добавляли MTBE (25 мл), и получали твердое вещество. Смесь фильтровали. Фильтровальную лепешку промывали MTBE (15 мл) и сушили под вакуумом при 50°C с получением F5 (800 мг, 77%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, метанol-d4) δ 8,03 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 5,05-4,80 (м, 1H), 3,60-3,45 (м, 2H), 2,60-2,55 (м, 1H), 2,45-2,35 (м, 1H), 2,31-2,20 (м, 2H)
Этап 5 (Соединение 55). К раствору C2 (200 мг, 0,548 ммол) в DCM (5 мл) добавляли HATU (312 мг, 0,822 ммол) и Et3N (276 мг, 2,73 ммол) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 0,5 часа. К реакционной смеси добавляли (S)-2-(пирролидин-2-ил)оксазола гидробромид (180 мг, 0,822 ммол) при 25°C в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (30 мл) и промывали водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле с PE/EtOAc=0/1-1/1 с получением соединения 55 (200 мг) в виде рыхлого твердого вещества. Соединение 55 дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (Условия: вода (0,05% гидроксид аммония об./об.)-ACN, Колонка: Phenomenex Gemini C18 250*50мм*10 мкм, Время градиента: 8 мин) с получением соединения 55 (100 мг, 50%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,62-7,50 (м, 1H), 7,14-6,99 (м, 1H), 5,27-5,11 (м, 1H), 3,93-3,29 (м, 7H), 2,77-2,49 (м, 2H), 2,31-1,99 (м, 5H), 1,84-1,60 (м, 8H), 1,49-1,32 (м, 7H), 1,25-1,17 (м, 6H), 1,16-1,03 (м, 3H), 0,85-0,76 (м, 3H)
ЖХ/МС Rt=0,977 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%; ESI МС вычисл. для C29H45N2O4 [M+H]+ 485, найденное 485.
SFC Rt=1,488 мин в 3,0 мин хроматографии, AD-H_3UM_4_5_40_4ML_3MIN.M, 100% de. (Колонка: Chiralpak AD-3 50*4,6мм I.D., 3мкм; Мобильная фаза: A: CO2 B: изопропанoл (0,05% DEA); Градиент: поддержание 5% в течение 0,2 мин, затем от 5% до 40% B за 1,4 мин и поддержание 40% в течение 1,05 мин, затем 5% B в течение 0,35 мин; Скорость потока: 4 мл/мин Температура колонки: 40°C).
Пример 53. Синтез соединения 56 и соединения 57
Этап 1 (G2). К раствору изопропоксида титана (IV) (2,51 г, 8,67 ммол) в метанамине (611 мг, 2M в MeOH) добавляли коммерчески доступный 1-(4-фторфенил)пропан-1-он (G1, 1 г, 6,57 ммол) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 12 часов. К смеси добавляли NaBH4 (248 мг, 6,57 ммол). Смесь перемешивали при 25°C в течение 10 мин. Смесь выливали в насыщенный NH4Cl (10 мл) и воду (10 мл). Реакционную смесь фильтровали и промывали PE (3×10 мл). Фильтрат концентрировали с получением G2 (400 мг, 36%) в виде масла, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 2 (Смесь соединений 56 и 57). К раствору C2 (200 мг, 0,548 ммол) в DCM (5 мл) добавляли HATU (312 мг, 0,822 ммол) и Et3N (276 мг, 2,73 ммол) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 0,5 часа к реакционной смеси добавляли 1-(4-фторфенил)-N-метилпропан-1-амин (G2, 137 мг, 0,822 ммол) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 10 часов. Остаток блокировали ледяной водой (10 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (2×10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением смеси соединения 56 и 57 (300 мг, неочищенные) в виде твердых веществ, которые дополнительно очищали, как описано ниже на этапе 3.
Этап 3 (Соединение 56 и Соединение 57). Смесь соединений 56 и 57 (300 мг, неочищенные) очищали хроматографией на силикагеле, элюированном PE: EtOAc=3/1, с получением соединения 56 (35 мг, 12%) в виде твердого вещества и соединения 57 (46 мг, 15%) в виде твердого вещества.
Соединение 56
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,28-7,21 (м, 2H), 7,08-6,94 (м, 2H), 5,97-5,85 (м, 0,9H), 5,08-4,99 (м, 0,1H), 3,57-3,49 (м, 2H), 3,47-3,36 (м, 2H), 2,74-2,64 (м, 4H), 2,39-2,25 (м, 1H), 2,01-1,90 (м, 1H), 1,88-1,60 (м, 10H), 1,51-1,05 (м, 17H), 0,96 (т, J=7,28, 3H), 0,94 (с, 0,4H), 0,80 (с, 2,6H).
ЖХ/МС Rt=5,531 мин в 7 мин хроматографии, 10-80AB, чистота 98%, ESI МС вычисл. для C32H49FNO3 [M+H]+ 514, найденное 514.
SFC Rt=4,251 мин в 10 мин хроматографии, OD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 98%de. (Колонка: Chiralcel OD-3 150×4,6мм I.D., 3 мкм Мобильная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% DEA) Градиент: от 5% до 40% B за 5 мин и поддержание 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин; Скорость потока: 2,5 мл/мин; Температура колонки: 35°C).
Соединение 57
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,29-7,23 (м, 2H), 7,19-7,15 (м, 0,2H), 7,08-6,96 (м, 1,8H), 5,94-5,75 (м, 0,9H), 5,02-4,94 (м, 0,1H), 3,57-3,48 (м, 2H), 3,47-3,36 (м, 2H), 2,79-2,64 (м, 5H), 2,36-2,10 (м, 1H), 2,03-1,96 (м, 1H), 1,86-1,61 (м, 8H), 1,50-0,97 (м, 18H), 0,95-0,88 (м, 3H), 0,87 (с, 0,4H), 0,80 (с, 2,6H).
ЖХ/МС Rt=5,485 мин в 7 мин хроматографии, 10-80AB, чистота 98%, ESI МС вычисл. для C32H49FNO3 [M+H]+ 514, найденное 514.
SFC Rt=2,890 мин в 10 мин хроматографии, OD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 99%de. (Колонка: Chiralcel OD-3 150×4,6мм I.D., 3 мкм Мобильная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% DEA) Градиент: от 5% до 40% B за 5 мин и поддержание 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин; Скорость потока: 2,5 мл/мин; Температура колонки: 35°C).
Пример 54. Синтез соединения 58 и соединения 59
Этап 1 (H2). К раствору коммерчески доступного H1 (3 г, 19,7 ммол) в MeOH (100 мл) добавляли AcONH4 (15,1 г, 196 ммол) и NaBH3CN (6,18 г, 98,4 ммол) при 20°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 19 часов. Добавляли воду (100 мл), получая при этом твердое вещество. Смесь фильтровали. Фильтрат экстрагировали EtOAc (2×80 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (2×100 мл), солевым раствором (2×80 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом с получением H2 (2,15 г, 71%) в виде желтовато-белого масла, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 2 (Соединение 58 и Соединение 59). К раствору C2 (200 мг, 0,548 ммол) в DCM (5 мл) добавляли HATU (312 мг, 0,822 ммол) и TEA (276 мг, 2,73ммол) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 0,5 часа. К реакционной смеси добавляли 1-(4-фторфенил)пропан-1-амин H2 (125 мг, 0,822 ммол) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 10 часов. Остаток блокировали ледяной водой (10 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (2×10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюированном PE: EtOAc=3/1, с получением соединения 58 (100 мг, 37%, Rf=0,6 в PE/EtOAc=3/1) в виде твердого вещества и соединение 59 (100 мг, 37% Rf=0,5 в PE/EtOAc=3/1) в виде твердого вещества.
Соединение 58 (100 мг) дополнительно дважды очищали хроматографией на силикагеле, а затем SFC (Колонка: Chiralcel OJ-3 150×4,6мм I.D., 3 мкм Мобильная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% DEA) Градиент: от 5% до 40% B за 5 мин и поддержание 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин; Скорость потока: 2,5 мл/мин; Температура колонки: 35°C) с получением соединения 58 (23 мг, выход) в виде твердого вещества.
Соединение 59 (100 мг) очищали дважды SFC (Колонка: Chiralcel OJ-3 150×4,6мм I.D., 3мкм Мобильная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% DEA) Градиент: от 5% до 40% B за 5 мин и поддержание 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин Скорость потока: 2,5 мл/мин; Температура колонки: 35°C) с получением соединения 59 (17 мг, выход) в виде твердого вещества.
Соединение 58
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,26-7,21 (м, 2H), 7,05-6,98 (м, 2H), 5,46-5,40 (м, 1H), 4,88 (кв., J=7,53 Гц, 1H), 3,53 (кв., J=7,03 Гц, 2H), 3,43 (кв., J=9,54, 2H), 2,73 (с, 1H), 2,22-2,03 (м, 2H), 1,99-1,92 (м, 1H), 1,87-1,61 (м, 9H), 1,51-1,02 (м, 17H), 0,89 (т, J=7,53, 3H), 0,70 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,334 мин в 2,0 мин хроматографии, 10-80AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C31H47FNO3 [M+H]+ 500, найденное 500.
SFC Rt=2,890 мин в 10 мин хроматографии, OJ_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 98%de. (Колонка: Chiralcel OJ-3 150×4,6мм I.D., 3мкм Мобильная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% DEA) Градиент: от 5% до 40% B за 5 мин и поддержание 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин; Скорость потока: 2,5 мл/мин; Температура колонки: 35°C).
Соединение 59
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,25-7,21 (м, 2H), 7,04-6,96 (м, 2H), 5,49-5,40 (м, 1H), 4,85 (кв., J=7,36 Гц, 1H), 3,53 (кв., J=6,86 Гц, 2H), 3,42 (кв., J=9,12 Гц, 2H), 2,72 (с, 1H), 2,22-2,07 (м, 2H), 1,86-1,70 (м, 7H), 1,68-1,62 (м, 2H), 1,49-0,95 (м, 18H), 0,88 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,49 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,322 мин в 2,0 мин хроматографии, 10-80AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C31H47FNO3 [M+H]+ 500, найденное 500.
SFC Rt=2,668 мин в 10 мин хроматографии, OJ_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 95%de. (Колонка: Chiralcel OJ-3 150×4,6мм I.D., 3мкм Мобильная фаза: A: CO2 B: этанол (0,05% DEA) Градиент: от 5% до 40% B за 5 мин и поддержание 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин; Скорость потока: 2,5мл/мин; Температура колонки: 35°C).
Пример 55. Синтез соединения 60
Этап 1 (I2). К раствору коммерчески доступного I1 (20 г, 80,2 ммол) в DCM (200 мл) добавляли 2, 2-диметоксиэтанамин (8,43 г, 80,2 ммол), HOBt (14 г, 104 ммол), EDCI (19,9 г, 104 ммол) и TEA (40,5 г, 401 ммол) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 19 часов. Смесь фильтровали, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали флэш хроматографией на силикагеле (0-70% EtOAc в PE) с получением I2 (20 г, 74%) в виде масла.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,32 (с, 5H), 5,20-5,00 (м, 2H), 3,55-3,20 (м, 10H), 2,40-1,80 (м, 5H)
Этап 2 (I3). К раствору I2 (9,9 г, 29,4 ммол) в ацетоне (200 мл, 29,4 ммол) добавляли HCl (176 мл, 1 M) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 18 часов. Реакционную смесь объединяли с другой порцией, приготовленной из 100 мг I2. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (3×300 мл) и солевым раствором (2×200 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением I3 (2,4 г, неочищенное) в виде масла.
Этап 3 (I4). К перемешиваемому раствору I3 (2,4 г, 8,26 ммол) и перхлорэтана (3,9 г, 16,5 ммол) в дихлорметанe (100 мл) добавляли PPh3 (4,32 г, 16,5 ммол). Смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин. Затем добавляли TEA (1,66 г, 16,5 ммол), и смесь перемешивали при 25°C в течение 18 часов. Смесь промывали водой (2×80 мл), солевым раствором (2×80 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали флэш хроматографией на силикагеле (0-65% EtOAc в PE) с получением I4 (630 мг, 32%) в виде масла, которое сразу использовали на следующем этапе.
Этап 4 (I5). К раствору I4 (530 мг, 1,94 ммол) в AcOH (3 мл) добавляли HBr (6 мл, 35% в AcOH) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов. Добавляли MTBE (15 мл), получая твердое вещество. Смесь фильтровали. Фильтровальную лепешку промывали MTBE (15 мл) и сушили под вакуумом при 50°C с получением I5 (430 мг, неочищенное) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, метанoл-d4) δ 8,05 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 5,05-4,85 (м, 2H), 3,60-3,45 (м, 2H), 2,60-2,50 (м, 1H), 2,45-2,35 (м, 1H), 2,30-2,21 (м, 2H)
Этап 5 (Соединение 60) К раствору 2 (200 мг, 0,548 ммол) в DCM (5 мл) добавляли HATU (313 мг, 1,30 ммол) и Et3N (276 мг, 2,73 ммол) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 0,5 часа. К реакционной смеси добавляли (R)-2-(пирролидин-2-ил)оксазола гидробромид I5 (180 мг, 0,822 ммол) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (30 мл) и промывали водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюированном PE:EtOAc=0:1-1:1, с получением соединения 60 (190 мг) в виде твердого вещества. Продукт дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (Условия: вода (0,05% гидроксид аммония об./об.)-ACN, Колонка: Phenomenex Gemini C18 250*50мм*10мкм, Время градиента: 8 мин) с получением соединения 60 (98 мг) в виде твердого вещества. Твердое вещество повторно очищали SFC (Колонка: AD (250мм*30мм, 10мкм), Условия: 0,1%NH3H2O IPA, Градиент: от 45%, Скорость потока (мл/мин): 80мл/мин, 25°C) с получением соединения 60 (67 мг, 25%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,60-7,50 (м, 1H), 7,10-6,98 (м, 1H), 5,33-5,23 (м, 1H), 3,86-3,70 (м, 1H), 3,66-3,58 (м, 1H), 3,55-3,50 (м, 2H), 3,46-3,38 (м, 2H), 2,74-2,42 (м, 2H), 2,30-2,07 (м, 4H), 2,04-1,94 (м, 2H), 1,86-1,66 (м, 6H), 1,51-1,32 (м, 8H), 1,28-1,04 (м, 10H), 0,77-0,62 (м, 3H).
ЖХ/МС Rt=0,977 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%; ESI МС вычисл. для C29H45N2O4 [M+H]+ 485, найденное 485.
SFC Rt=1,961 мин в 3 мин хроматографии, AD-H_3UM_4_5_40_4ML, 100%de. (Колонка: Chiralpak AD-3 50*4,6мм I.D., 3мкм; Мобильная фаза: A:CO2 B: изопропанoл (0,05% DEA); Градиент: поддержание 5% в течение 0,2 мин, затем от 5% до 40% B за 1,4 мин и поддержание 40% в течение 1,05 мин, затем 5% B в течение 0,35 мин; Скорость потока: 4мл/мин; Температура колонки: 40°C).
Пример 56. Синтез соединения 61 и соединения 62
Этап 1 (J2). Ti(iPrO)4 (5,31 г, 18,7 ммол) добавляли к метанамину в MeOH (14,4 мл, 2M) с последующим добавлением коммерчески доступного J1 (2 г, 14,4 ммол). После перемешивания при 25°C в течение 3 часов добавляли NaBH4 (544 мг, 14,4 ммол). Смесь перемешивали при 25°C в течение 18 часов, реакцию останавливали водой (15 мл). Образовалось твердое вещество, которое отфильтровали. Фильтрат экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (2×40 мл), солевым раствором (2×40 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением J2 (2,9 г, неочищенное) в виде масла, которое сразу использовали.
Этап 2. (Соединение 61 и Соединение 62). К раствору C2 (200 мг, 0,548 ммол) в DCM (5 мл) добавляли HATU (312 мг, 0,822 ммол) и TEA (276 мг, 2,73 ммол) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 0,5 часа добавляли 1-(4-фторфенил)-N-метилэтанамин J2 (134 мг, 0,876 ммол) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 часов, разбавляли EtOAc (30 мл), промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле с PE/EtOAc=0/1-10/1 с получением соединения 61 (50 мг,Rf=0,50 в PE/EtOAc=2/1) и соединения 62 (50 мг, Rf=0,45 в PE/EtOAc=2/1) в виде твердого вещества.
Соединение 61 дополнительно очищали SFC (Колонка: AD (250мм*30мм, 5мкм), Условия: 0,1% NH3H2O IPA, Градиент: от 35%, Скорость потока (мл/мин): 60мл/мин, 25°C) с получением соединения 61 (25 мг, 9%) в виде твердого вещества.
Соединение 62 с примесями (50 мг, 0,100 ммол) растирали с гексаном (3 мл) с получением соединение 62 (40 мг, 14%) в виде твердого вещества.
Соединение 61
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,26-7,22 (м, 2H), 7,09-6,97 (м, 2H), 6,17-6,11 (м, 0,9H), 5,28 (с, 0,1H), 3,56-3,50 (м, 2H), 3,46-3,38 (м, 2H), 2,74-2,67 (м, 5H), 2,57 (с, 0,5H), 2,36-2,27 (м, 1H), 1,84-1,70 (м, 6H), 1,47-1,42 (м, 6H), 1,40-1,32 (м, 4H), 1,30-1,18 (м, 8H), 1,16-1,09 (м, 3H), 0,89 (с, 0,6H), 0,79 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,173 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%; ESI МС вычисл. для C31H47FNO3 [M+H]+ 500, найденное 500.
SFC Rt=5,128 мин в 10 мин хроматографии, AD_3_IPA_DEA_5_40_25ML, 98,36% de. (Колонка: Chiralpak AD-3 150×4,6мм I.D., 3мкм Мобильная фаза: A: CO2 B: изопропанoл (0,05% DEA) Градиент: от 5% до 40% B за 5 мин и поддержание 40% в течение 2,5 мин, затем 5% B в течение 2,5 мин; Скорость потока: 2,5мл/мин; Температура колонки: 35°C)
Соединение 62
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,26-7,22 (м, 1,6H), 7,17-7,11 (м, 0,4H), 7,06-6,98 (м, 2H), 6,15-6,09 (м, 0,7H), 5,36-5,28 (м, 0,2H), 3,56-3,50 (м, 2H), 3,47-3,37 (м, 2H), 2,82-2,65 (м, 5H), 2,40-2,24 (м, 1H), 1,89-1,68 (м, 5H), 1,67-1,57 (м, 4H), 1,50-1,17 (м, 16H), 1,16-1,04 (м, 3H), 0,82 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,178 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%; ESI МС вычисл. для C31H47FNO3 [M+H]+ 500, найденное 500.
Пример 57. Синтез соединения 63
Синтез K1 раскрыт в WO2016/123056.
Этап 1 (K2). К раствору K1 (1 г, 3,13 ммол) в MeOH (10 мл) добавляли HBr (125 мг, 0,626 ммол, 40% в воде) и Br2 (500 мг, 3,19 ммол) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Реакцию останавливали нас. водным раствором NaHCO3 (10 мл), обрабатывали водой (20 мл), экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом с получением K2 (1,2 г) в виде твердого вещества, которое сразу использовали на следующем этапе.
Этап 2 (Соединение 63). К раствору K2 (100 мг, 0,251 ммол) в DMF (5 мл) добавляли N-метиланилин (32,2 мг, 0,301 ммол) и TEA (76,1 мг, 0,753 ммол) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 18 часов с получением желтого раствора. Смесь очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: Gemini 150*25мм, 5мкм; Условия: вода (0,05%HCl)-ACN; Градиент 27%-52% B; Скорость потока (мл/мин): 30) с получением соединения 63 (4 мг, 4%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400M Гц, CDCl3) δ 7,36-7,29 (м, 2H), 7,17-7,08 (м, 2H), 7,04-6,98 (м, 1H), 4,21-4,11 (м, 2H), 3,18 (с, 3H), 2,56-2,48 (м, 1H), 2,19-2,09 (м, 1H), 1,90-1,74 (м, 3H), 1,69-1,63 (м, 2H), 1,52-1,24 (м, 10H), 1,20 (с, 3H),1,13-0,92 (м, 6H), 0,73-0,61 (м, 2H), 0,55 (с, 3H)
ЖХ/МС Rt=2,147 мин в 3,0 мин хроматографии, 10-80AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C28H42NO2 [M+H]+ 424, найденное 424.
Пример 58. Синтез соединения 64
Этап 1 (Соединение 64). К раствору K2 (60 мг, 0,151 ммол) в DMF (2 мл) добавляли DIPEA (25,3 мг, 0,196 ммол). Смесь перемешивали в течение 10 мин при 20°C. К смеси добавляли анилин (18,2 мг, 0,196 ммол). Смесь перемешивали еще в течение 16 часов при 20°C. Смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: Phenomenex Gemini C18 250*50 мм*10 мкм, градиент: 70-100% B, Условия: вода (0,05% гидроксид аммония об./об.)-ACN, скорость потока: 30 мл/мин) с получением соединения 64 (10 мг, 16,1%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,21(т, J=8 Гц, 2H), 7,76-7,69 (м, 1H), 6,62-6,58 (м, 2H), 4,70 (уш.с, 1H), 4,41-3,86 (м, 2H), 2,62-2,55(м, 1H), 2,29-2,19 (м, 1H), 2,01-1,92 (м, 1H), 1,88-1,64 (м, 7H), 1,47-1,16 (м, 10H), 1,13-0,96 (м, 6H), 0,79-0,64 м, 5H.
ЖХ/МС Rt=1,173 мин в 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 95%, ESI МС вычисл. для C27H40NO2 [M+H]+ 410, найденное 410.
Пример 59. Синтез соединения 65
Синтез L1 раскрыт в WO2015/27227.
Этап 1 (L2). К раствору L1 (1,2 г, 2,77 ммол) в MeOH (10 мл) добавляли HBr (110 мг, 0,554 ммол, 40% в воде) и Br2 (442 мг, 2,82 ммол) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 16 часов реакцию останавливали нас. водным раствором NaHCO3 (10 мл), смесь обрабатывали водой (20 мл), экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением L2 (1,4 g) в виде твердого вещества, которое сразу использовали на следующем этапе.
Этап 2 (Соединение 65) К раствору L2 (100 мг, 0,219 ммол) в DMF (5 мл) добавляли N-метиланилин (28 мг, 0,262 ммол) и TEA (66,4 мг, 657 ммол) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 18 часов с получением желтого раствора. Смесь очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: Gemini 150*25мм, 5мкм; Условия: вода (0,05%HCl)-ACN; Градиент 62%-87% B; Скорость потока (мл/мин):30) с получением соединения 65 (3 мг, 3%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400M Гц, CDCl3) δ 7,21-7,17 (м, 2H), 6,76-6,70 (м, 1H), 6,66-6,60 (м, 2H), 4,13-3,95 (м, 2H), 3,53-3,50 (с, 1H), 3,43-3,35 (м, 3H), 3,01 (с,3H), 2,65-2,52 (м, 1H), 2,22-2,13 (м, 1H), 2,05-1,95 (м, 2H), 1,75-1,63 (м, 3H), 1,52-1,45 (м, 5H), 1,26-1,14 (м, 15H),1,00-0,93 (м, 1H), 0,88-0,77 (м, 2H), 0,67 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,254 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 95%, ESI МС вычисл. для C31H48NO3 [M+H]+ 482, найденное 482.
Пример 60. Синтез соединения 66
Этап 1 (Соединение 66). К раствору DIPEA (18,2 мг, 0,141 ммол) в DMF (1,5 мл) добавляли анилин (20,3 мг, 0,218 ммол) при 10°C в атмосфере N2. После перемешивания при 10°C в течение 30 мин добавляли L2 (50 мг, 0,109 ммол) в DMF (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли другую порцию DIPEA (36,5 мг, 0,283 ммол) и анилина (40,6 мг, 0,436 ммол). Реакционную смесь нагревали до 50°C и перемешивали при этой температуре еще в течение 16 часов. Реакционную смесь обрабатывали водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ (Условия: Вода (0,05% гидроксид аммония об./об.-ACN), Колонка: Phenomenex Gemini C18 250*50мм*10мкм, Время градиента: 8 мин). Растворитель удаляли с получением соединения 66 (19 мг, 37%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,19 (т, 2H), 6,72 (т, 1H), 6,60 (д, 2H), 4,00-3,86 (м, 2H), 3,52-3,49 (м, 1H), 3,41-3,35 (м, 3H), 2,57 (уш.т, 1H), 2,29-2,19 (м, 1H), 2,07-1,92 (м, 2H), 1,71 (уш.д, 4H), 1,65-1,59 (м, 3H), 1,51-1,46 (м, 4H), 1,39-1,24 (м, 5H), 1,23-1,19 (м, 5H), 1,15 (т, 4H), 1,12-1,06 (м, 1H), 1,03-0,94 (м, 1H), 0,65 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=2,391 мин в 3 мин хроматографии, 30-90CD, чистота 97,8%, ESI МС вычисл. для C30H46NO3 [M+H]+ 468, найденное 468.
Пример 61. Синтез соединения 67 и соединения 68
Этап 1 (M2). К смеси M2 (5 г, 17,4 ммол) и CsF (1,32 г, 8,70 ммол) в THF (50 мл) добавляли по каплям TMSCF3 (6,17 г, 43,4 ммол) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа. К смеси добавляли TBAF (52 мл, 1 M в THF, 52 ммол). Смесь перемешивали при 25°C еще в течение 2 часов. Смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc=5/1~3/1) с получением M2 с примесями (4,6 г) в виде твердого вещества. Неочищенный продукт подвергали перекристаллизации из MeCN (3 мл) при 25~50°C с получением M2 (2,64 г, 40%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 5,16-5,08 (м, 1H), 2,40-2,13 (м, 3H), 2,05-1,74 (м, 6H), 1,73-1,42 (м, 12H), 1,30-1,04 (м, 6H), 0,88 (с, 3H).
Этап 2 (M3). К раствору M2 (1 г, 2,80 ммол) в THF (30 мл) добавляли 9-BBN димер (2 г, 8,19 ммол) при 0°C в атмосфере N2. Раствор перемешивали при 65°C в течение 1 часа. После охлаждения смеси до 0°C очень медленно добавляли раствор NaOH (6 мл, 5 M, 30 ммол). Медленно добавляли H2O2 (4 г, 35,2 ммол, 30% в воде), и внутреннюю температуру поддерживали ниже 10°C. Смесь перемешивали при 60°C в атмосфере N2 в течение 1 часа. Смесь охлаждали до 30°C, и добавляли воду (30 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2×20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением M3 (1,43 г, неочищенное) в виде масла.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 3,88-3,65 (м, 3H), 1,96-1,76 (м, 6H), 1,73-1,38 (м, 10H), 1,27-1,02 (м, 11H), 0,67 (С, 3H).
Этап 3 (M4). К раствору M3 (1,43 г, 3,81 ммол) в DCM (15 мл) медленно добавляли DMP (3,23 г, 7,62 ммол) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Смесь выливали в насыщенный Na2S2O3 (30 мл) и экстрагировали DCM (2×30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (2×30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке (PE/EtOAc=5/1~3/1) с получением M4 (570 мг, 40%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 2,57-2,51 (м, 1H), 2,20-1,93 (м, 8H), 1,86-1,44 (м, 13H), 1,81-1,06 (м, 6H), 0,62 (с, 3H).
Этап 4 (M5). Жидкий бром (1,91 г, 12,0 ммол) медленно добавляли к интенсивно перемешиваемому водному раствору гидроксида натрия (16,0 мл, 3 M, 48,2 ммол) при 0°C. Когда весь бром растворился, смесь разбавляли холодным диоксаном (4,5 мл) и медленно добавляли к перемешиваемому раствору M4 (1,5 г, 4,02 ммол) в диоксане (6 мл) и воде (4,5 мл). Гомогенный желтый раствор медленно обесцвечивался, и формировался белый осадок. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 5 часов. Оставшийся окисляющий реагент блокировали водным раствором Na2S2O3 (30 мл), и затем смесь нагревали до 80°C, пока не растворилось твердое вещество. Раствор подкисляли водным раствором HCl (3 M, 30 мл), и твердое вещество выпадало в осадок. Твердое вещество фильтровали и промывали водой (3×50 мл) с получением твердого вещества, которое сушили толуолом (2×40 мл) под вакуумом с получением M5 (1,1 г, 73%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, DMSO-d6) δ 11,89 (уш.с, 1H), 5,73 (с, 1H), 2,29 (т, J=9,4 Гц, 1H), 1,99-1,87 (м, 4H), 1,85-1,51 (м, 7H), 1,49-1,32 (м, 5H), 1,30-1,15 (м, 4H), 1,12-0,96 (м, 3H), 0,64 (с, 3H).
Этап 5 (Соединение 67). К раствору M5 (200 мг, 0,534 ммол) в DCM (3 мл) добавляли коммерчески доступный (S)-4-(1-аминоэтил)бензонитрила гидрохлорид (146 мг, 0,801 ммол), TEA (269 мг, 2,66 ммол) и HATU (304 мг, 0,801 ммол). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Смесь промывали водой (1 мл) и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Инструмент: FB; Колонка: Phenomenex Gemini C18 250*50мм*10 мкм; Условия: вода (0,05% гидроксид аммония об./об.)-ACN; Начальное В: 58; Конечное В: 88; Время градиента (мин): 8; 100% B Время удерживания (мин): 2; Скорость потока (мл/мин): 30; Введений: 7) с получением соединения 67 (170 мг, 63%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,62 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,53 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,20-5,08 (м, 1H), 2,21-1,89 (м, 5H), 1,86-1,61 (м, 8H), 1,55-1,39 (м, 8H), 1,30-1,04 (м, 7H), 0,55 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,257 мин в 2 мин хроматографии, 10-80AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C29H38F3N2O2 [M+H]+ 503, найденное 503.
ВЭЖХ Rt=6,04 мин в 10 мин хроматографии, 10-80, 100% d.e.
Этап 6 (Соединение 68). К раствору соединения 67 (120 мг, 0,238 ммол) в DMF (1 мл) добавляли NaH (9,51 мг, 60%, 0,238 ммол). Смесь перемешивали при 20°C в течение 15 мин. Затем добавляли MeI (33,7 мг, 0,238 ммол), и реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 15 мин. Реакцию останавливали водой (5 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (2 мл). Органический слой отделяли, концентрировали под вакуумом и очищали флэш хроматографией на силикагеле (0~30% EtOAc в PE) с получением соединения 68 (10 мг, 8%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,63 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,16 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,36 (с, 3H), 2,80-2,67 (м, 4H), 2,39-2,24 (м, 1H), 2,10-1,98 (м, 1H), 1,98-1,88 (м, 1H), 1,81-1,62 (м, 8H), 1,52-1,02 (м, 15H), 0,82 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,254 мин в 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C31H42F3N2O2 [M+H]+ 531, найденное 531.
Пример 62. Синтез соединения 69 и соединения 70
Этап 1 (N2). Раствор коммерчески доступного 4-ацетилбензонитрила N1 (1 г, 6,88 ммол) в MeNH2 (20,6 мл, 41,2 ммол, 2M в EtOH) перемешивали при 20°C в течение 16 часов. Добавляли NaBH4 (1,30 г, 34,4 ммол), и смесь перемешивали при 20°C в течение 2 часов, блокировали 50% NH4Cl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-20% EtOAc в PE) с получением соединения с примесями (900 мг, 82%) в виде масла, которое сразу использовали на следующем этапе.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,66-7,58 (м, 2H), 7,46-7,40 (м, 2H), 3,75-,3,67 (м, 1H), 2,42-2,36 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 1,37-1,31 (м, 3H).
Этап 2. (Соединение 69 и Соединение 70). К раствору M2 (160 мг, 0,427 ммол) в DCM (5 мл) добавляли HATU (249 мг, 0,640 ммол), TEA (215 мг, 2,13 ммол) и 4-(1-(метиламино)этил)бензонитрил N2 (136 мг, 0,854 ммол). После перемешивания при 25°C в течение 1 часа реакцию останавливали водой (20 мл), и реакционную смесь экстрагировали DCM (3×5 мл). Объединенную органическую фазу промывали HCl (2×20 мл, 2 M), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной TLC (PE/EtOAc=2/1) с получением соединения 69 (60 мг) и соединения 70 (35 мг, 16%) в виде масла.
60 мг соединения 69 отделяли SFC (Колонка: AD(250мм*30мм,5мкм), градиент: 50-50% B (A=0,05%NH3/H2O, B=MeOH), скорость потока: 60 мл/мин) с получением соединения 69 с примесью (35 мг), которое дополнительно отделяли методом SFC (Колонка: AD(250мм*30мм,5мкм), градиент: 50-50% B (A=0,05%NH3/H2O, B=MeOH), скорость потока: 60 мл/мин) с получением чистого соединения 69 (16 мг, 7%) в виде твердого вещества.
Соединение 69
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,72-7,57 (м, 2H), 7,42-7,33 (м, 2H), 6,22-6,12 (м, 0,9H), 5,37-5,28 (м, 0,1H), 2,78-2,57 (м, 4H), 2,37-2,24 (м, 1H), 2,13-1,99 (м, 2H), 1,97-1,88 (м, 1H), 1,87-1,64 (м, 8H), 1,56-1,41 (м, 8H), 1,37-1,06 (м, 7H), 0,92-0,75 (м, 3H).
ЖХ/МС Rt=3,583 мин в 7,0 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C30H40F3N2O2 [M+H]+ 517, найденное 517.
Соединение 70
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,68-7,60 (м, 2H), 7,41-7,36 (м, 1,5H), 7,31-7,27 (м, 0,5H), 6,20-6,11 (м, 0,8H), 5,41-5,32 (м, 0,2H), 2,77-2,68 (м, 4H), 2,43-2,44 (м, 1H), 2,08-1,89 (м, 3H), 1,85-1,61 (м, 9H), 1,53-1,44 (м, 6H), 1,41-1,24 (м, 4H), 1,24-1,02 (м, 4H), 0,81 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=3,489 мин в 7,0 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C30H40F3N2O2 [M+H]+ 517, найденное 517.
Пример 63. Синтез соединений 71 и 72
Этап 1 (Соединение 71). К раствору M2 (200 мг, 0,534 ммол) в DCM (5 мл) добавляли HATU (312 мг, 0,801 ммол), Et3N (268 мг, 2,66 ммол) и (R)-4-(1-аминоэтил)бензонитрила (117 мг, 0,801 ммол). После перемешивания при 25°C в течение 1 часа реакцию останавливали водой (20 мл), и реакционную смесь экстрагировали DCM (3×5 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: YMC-Actus Triart C18 100*30мм*5мкм), градиент: 75-100% B (A=вода (0,05%HCl), B =MeCN), скорость потока: 25 мл/мин) с получением соединения 71 (200 мг, 75%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,65-7,59 (м, 2H),7,44-7,39 (м, 2H), 5,52-5,45 (м, 1H), 5,21-5,12 (м, 1H), 2,20-2,10 (м, 2H),2,08-1,99 (м, 2H), 1,97-1,89 (м, 2H), 1,87-1,78 (м, 3H), 1,77-1,58 (м, 5H), 1,54-1,45 (м, 6H), 1,35-1,05 (м, 8H), 0,69 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,287 мин в 2,0 мин хроматографии, 10-80AB, чистота 99%, ESI МС вычисл. для C29H38F3N2O2 [M+H]+ 503, найденное 503.
Пример 64. Синтез соединения 73
Этап 1 (O2): К раствору O1 (50 г, 157 ммол) в MeOH (500 мл) добавляли 4-метилбензолсульфоновую кислоту (2,70 г, 15,7 ммол) при 25°C. Смесь перемешивали при 65°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до 25°C, и добавляли TEA (2,16 мл, 15,7 ммол). Смесь перемешивали в течение 0,5 часа. Осадок собирали путем фильтрования и промывали метанoлом (2×100 мл) с получением O2 (50 г, неочищенное) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 3,25-3,05 (м, 6H), 2,60-2,40 (м, 1H), 2,20-2,05 (м, 4H), 2,00-1,95 (м, 1H), 1,90-1,80 (м, 1H), 1,75-1,50 (м, 6H), 1,49-1,05 (м, 12H), 1,04-0,95 (м, 1H), 0,78 (с, 3H), 0,59 (с, 3H).
Этап 2 (O3): К раствору бром(метил)трифенилфосфоран (73,2 г, 205 ммол) в THF (500 мл) добавляли t-BuOK (23,0 г, 205 ммол) при 25°C. Смесь нагревали до 45°C и перемешивали в течение 1 часа. Добавляли O2 (50 г, 137 ммол). Смесь перемешивали при 45°C в течение 2 часов. Реакцию останавливали NH4Cl (200 мл), и смесь и экстрагировали THF (3×100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (200 мл), сушили над Na2SO4 и фильтровали с получением смеси продуктов, включающих O3 (50 г, 500 мл), которую использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 3 (O4): К раствору смеси, содержащей O3 (50 г, 138 ммол), в THF (500 мл) добавляли водный раствор HCl (207 мл, 1 M в воде). Смесь перемешивали при 25°C в течение 0,5 часа. Смесь фильтровали: и фильтровальную лепешку растворяли в DCM (200 мл) и промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением O4 (39 г, 90%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 4,84 (с, 1H), 4,70 (с, 1H), 2,45-2,20 (м, 3H), 2,15-2,00 (м, 3H), 1,90-1,65 (м, 8H), 1,60-1,50 (м, 2H), 1,45-1,05 (м, 8H), 1,00 (с, 3H) 0,90-0,85 (м, 1H), 0,80-0,75 (м, 1H), 0,58 (с, 3H).
Этап 4 (O5): К раствору O4 (27 г, 85,8 ммол) в THF (200 мл) добавляли CsF (25,9 г, 171 ммол) и TMSCF3 (24,3 г, 171 ммол). Смесь перемешивали при 10°C в течение 1 часа. К смеси добавляли воду (10 мл) и TBAF,3H2O (30 g). Смесь перемешивали при 30°C еще в течение 2 часов. Смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в EtOAc (500 мл), промывали водой (2×500 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали на испарительной колонке (DCM/EtOAc (1:1) в PE, 0~10%) с получением O5 (27 г, 82%) и побочного продукта O5A (3,5 г, 11%) в виде твердых веществ.
O5:
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 4,84 (с, 1H), 4,70 (с, 1H), 2,12-1,94 (м, 3H), 1,89-1,78 (м, 2H), 1,75 (с, 3H), 1,72-1,60 (м, 5H), 1,58-1,48 (м, 2H), 1,45-1,09 (м, 10H), 1,01-0,89 (м, 1H), 0,85 (с, 3H), 0,78-0,68 (м, 1H), 0,56 (с, 3H).
Этап 5 (O6). К раствору O5 (1 г, 2,6 ммол) в DCM (30 мл) и MeOH (30 мл) добавляли NaHCO3 (1 г, 11,9 ммол). Через смесь пропускали газообразный озон (1 атм.) при -78°C, пока смесь не стала голубого цвета (приблизительно 2 мин). Затем еще в течение 5 мин через смесь пропускали газообразный N2, пока смесь не обесцветилась. К смеси добавляли Me2S (1,3 г, 20,9 ммол), и смесь перемешивали при 15°C в течение 16 часов. Смесь фильтровали и концентрировали под вакуумом, растирали с MeCN (10 мл) с получением O6 (0,8 г, 80%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 2,52 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,21-2,13 (м, 1H), 2,11 (с, 3H), 2,07-1,97 (м, 1H), 1,85-1,52 (м, 10H), 1,47-1,11 (м, 9H), 1,03-0,89 (м, 1H), 0,86-0,76 (м, 4H), 0,61 (с, 3H).
Этап 6 (O7). К раствору O6 (0,8 г, 2,06 ммол) в MeOH (10 мл) добавляли HBr (82,2 мг, 0,412 ммол, 40% в воде) и Br2 (329 мг, 2,10 ммол) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Реакцию останавливали нас. водным раствором NaHCO3 (10 мл), обрабатывали водой (20 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом с получением O7 (0,9 г, 94%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 3,95-3,90 (м, 2H), 2,90-2,75 (м, 1H), 2,25-2,10 (м, 1H), 1,95-1,85 (м, 1H), 1,80-1,50 (м, 10H), 1,45-1,15 (м, 9H), 1,00-0,75 (м, 5H), 0,65 (с, 3H).
Этап 7 (Соединение 73). К раствору DIPEA (21,4 мг, 0,166 ммол) в DMF (3 мл) добавляли PhNH2 (23,8 мг, 0,256 ммол) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Добавляли O7 (60 мг, 0,128 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 10 часов. Реакцию останавливали водой (5 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с H2O (10 мл) при 25°C с получением соединения 73 (20 мг, неочищенное) в виде твердого вещества, которое очищали ВЭЖХ (Инструмент: BQ; Метод: Колонка YMC-Actus Triart C18 100*30мм*5мкм; Условия: вода (0,05%HCl)-ACN; Градиент 80%-100% B; Время градиента (мин): 9,5) с получением соединения 73 (9 мг, 15%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400M Гц, CDCl3) δ 7,19 (т, J=8,0 Гц, 2H), 6,72 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,60 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,69 (с, 1H), 4,02-3,85 (м, 2H), 2,61-2,53 (м, 1H), 2,30-2,18 (м, 1H), 2,03-1,92 (м, 1H), 1,83-1,60 (м, 9H), 1,46-1,16 (м, 10H), 1,04-0,92 (м, 1H), 0,84-0,77 (м, 4H), 0,64 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,228 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C28H39F3NO2 [M+H]+ 478, найденное 478.
Пример 65. Синтез соединения 74
Этап 1 (Соединение 74). К раствору DIPEA (21,4 мг, 0,166 ммол) в DMF (3 мл) добавляли PhNHMe (27,3 мг, 0,256 ммол) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 0,5 часа. Добавляли O3 (60 мг, 0,128 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 20 часов, и реакцию останавливали водой (5 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с H2O (10 мл) при 25°C с получением соединения 74 (21 мг, неочищенное) в виде твердого вещества. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ (Инструмент: BQ; Метод: Колонка YMC-Actus Triart C18 100*30мм*5мкм; Условия: вода (0,05%HCl)-ACN; Градиент 80%-100% B; Время градиента (мин): 9,5) с получением соединения 74 (8 мг, 38%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400M Гц, CDCl3) δ 7,23-7,17 (м, 2H), 6,71 (т, J=8,0 Гц,1H), 6,60 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,11-3,96 (м, 2H), 2,99 (с, 3H), 2,64-2,57 (м, 1H), 2,22-2,08 (м, 1H), 1,99-1,94 (м, 1H), 1,86-1,57 (м, 9H), 1,46-1,19 (м, 9H), 1,18-0,89 (м, 2H), 0,85-0,76 (м, 4H), 0,67(с, 3H)
ЖХ/МС Rt=1,227 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100% ESI вычисл. для C29H41F3NO2 [M+H]+ 492 найденное 492
Пример 66. Синтез соединения 75
Синтез P1 раскрыт в WO2016/123056.
К раствору DIPEA (18,8 мг, 146 мкмол) в DMF (3 мл) добавляли N-метиланилин (24,2 мг, 226 μmol) при 10°C в атмосфере N2 при 10°C. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Затем добавляли P1 (50 мг, 0,113 ммол). Смесь нагревали при 60°C в течение 16 часов. Смесь концентрировали с получением светло-желтого масла, которое очищали ВЭЖХ (Колонка: Xtimate C18 150*25мм*5мкм; Условия: вода (0,05%HCl)-ACN; Градиент 63%-88% B; Время градиента (мин): 9,5) с получением соединения 75 (7,00 мг, 13%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,35-7,20 (м, 2H), 7,05-6,86 (м, 3H), 4,08-4,03 (м, 2H), 3,58-3,47 (м, 1H), 3,32 (с, 3H), 3,20-3,12 (м, 1H), 3,11 (с, 3H), 2,54 (уш.с, 1H), 2,20-2,03 (м, 1H), 1,90 (с, 3H), 1,82-1,33 (м, 12H), 1,33-1,06 (м, 10H), 0,58 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=0,943 мин в 1,5 мин хроматографии, 5-95 AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C30H46NO3 [M+H]+ 468, найденное 468.
Пример 67. Синтез соединения 76
Этап 1 (Соединение 76) К раствору P1 (100 мг, 0,226 ммол) в DMF (5 мл) добавляли анилин (25,2 мг, 0,271 ммол) и TEA (68,6 мг, 0,678 ммол) при 25°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 25°C в течение 18 часов с получением желтого раствора. Смесь очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: Gemini 150*25мм, 5мкм; Условия: вода (0,05%HCl)-ACN; Градиент 66%-91% B; Время градиента (мин): 30) с получением соединения 76 (15 мг, 15%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400M Гц, CDCl3) δ 7,40-7,33 (м, 4H), 7,24-7,18 (м, 1H), 4,24-4,18 (м, 2H), 3,53-3,48 (м, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,18-3,13 (м, 1H), 2,55-2,45 (м, 1H), 2,22-2,12 (м, 1H), 1,92-1,84 (м, 3H), 1,80-1,71 (м, 3H), 1,63-1,40 (м, 10H), 1,28-1,15 (м, 10H), 0,58 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=2,014 мин в 3,0 мин хроматографии, 10-80AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C29H44NO3 [M+H]+ 454, найденное 454.
Пример 68. Синтез соединения 77
Синтез Q1 раскрыт в WO2015/27227 A1.
К раствору Q1 (80 мг, 0,1614 ммол) в DMF (1 мл) добавляли DIPEA (52,1 мг, 0,4035 ммол). Смесь перемешивали при 20°C в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли анилин (37,5 мг, 0,4035 ммол). После перемешивания при 20°C в течение 12 часов смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали ВЭЖХ (Колонка: Phenomenex Gemini C18 250*50мм*10 мкм, градиент: 78-88% B, Условия: вода (0,05% гидроксид аммония об./об.)-ACN, скорость потока: 30 мл/мин) с получением соединения 77 (35 мг, 43%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,22-7,17 (м, 2H), 6,76-6,70 (м, 1H), 6,62-6,59 (м, 2H), 3,28-3,23 (м, 1H), 4,68 (уш.с, 1H), 4,0-3,87 (м, 2H), 3,50-3,48 (м, 1H), 3,31 (с, 3H), 2,61-2,54 (м, 1H), 2,29-1,68 (м, 11H), 1,65-1,21 (м, 12H), 0,65 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=2,273 мин в 3 мин хроматографии, 30-90CD, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C29H41F3NO3 [M+H]+ 508, найденное 508.
Пример 69. Синтез соединения 78
Синтез R1 раскрыт в WO2015/27227 A1.
Этап 1 (R2). Жидкий бром (1,9 г, 0,61 мл, 11,9 ммол) медленно добавляли к интенсивно перемешиваемому водному раствору гидроксида натрия (9 мл, 4 M, 36 ммол) при 0°C. Когда весь бром растворился, смесь разбавляли холодным диоксаном (0,75 мл) и медленно добавляли к перемешиваемому раствору R1 (500 мг, 1,2 ммол) в диоксане (1 мл) и воде (0,75 мл). Гомогенный желтый раствор медленно обесцвечивался, и формировался белый осадок. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Оставшийся окисляющий реагент блокировали водным раствором Na2S2O3 (1,5 мл), и затем смесь нагревали при 80°C до растворения твердого вещества. Подкисление раствора соляной кислотой (3 N) привело к выпадению белого осадка. Твердое вещество фильтровали и промывали водой (3×20 мл) с получением твердого вещества, которое сушили под вакуумом с получением R2 (600 мг, неочищенное) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 5,70 (с, 1H), 3,59-3,44 (м, 1H), 3,26-3,15 (м, 4H), 2,34-2,23 (м, 1H), 2,07-1,32 (м, 17H), 1,27-0,98 (м, 6H), 0,68-0,56 (м, 3H).
ЖХ/МС Rt=0,948 мин в 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 97%, ESI МС вычисл. для C22H32F3O4 [M-H]- 417, найденное 417.
Этап 2 (Соединение 78). К R2 (60 мг, 0,14 ммол) в DCM (3 мл) добавляли HATU (81,3 мг, 0,21 ммол) и Et3N (72,3 мг, 0,71 ммол) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 0,5 часа добавляли анилин (21,2 мг, 0,228 ммол) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 10 часов и обрабатывали водой (10 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (2×10 мл) и насыщенным раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали ВЭЖХ (Колонка: Xtimate C18 150*25мм*5мкм), Условия: вода (0,225%FA)-ACN, градиент: 75-95% B, Время градиента: 13 мин, 100% B Время удерживания: 2,5 мин, скорость потока: 25 мл/мин) с получением соединения 78 (21 мг, 29%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,54-7,46 (м, 2H), 7,36-7,29 (м, 2H), 7,13-7,06 (м, 1H), 6,93 (с, 1H), 3,54-3,48 (м, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,29-3,25 (м, 1H), 2,34-2,23 (м, 2H), 2,17-2,08 (м, 1H), 2,07-1,96 (м, 4H), 1,89-1,61 (м, 7H), 1,51-1,42 (м, 3H), 1,41-1,04 (м, 7H), 0,75 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,101 мин в 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C28H39F3NO3 [M+H]+ 494, найденное 494.
Пример 70. Синтез соединения 79
Этап 1 (Соединение 79). К R2 (100 мг, 0,23 ммол) в DCM (3 мл) добавляли HATU (135 мг, 0,35 ммол) и Et3N (120 мг, 1,19 ммол) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 0,5 часа добавляли N-метил-1-фенилметанамин (46 мг, 0,38 ммол) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 10 часов и обрабатывали водой (10 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (2×10 мл) и насыщенным раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали ВЭЖХ (Колонка: Xtimate C18 150*25мм*5мкм), Условия: вода (0,225%FA)-ACN, градиент: 70-100% B, Время градиента: 13 мин, 100% B Время удерживания: 2,5 мин, скорость потока: 25 мл/мин) с получением соединения 79 (46 мг, 37%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,39-7,28 (м, 2H), 7,25-7,17 (м, 2H), 7,16-7,08 (м, 1H), 5,08-4,89 (м, 1H), 4,37-4,21 (м, 1H), 3,56-3,48 (м, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,29-3,23 (м, 1H), 3,01-2,91 (м, 3H), 2,83-2,67 (м, 1H), 2,41-2,27 (м, 1H), 2,15-1,86 (м, 4H), 1,84-1,59 (м, 7H), 1,54-1,18 (м, 10H), 1,16-0,98 (м, 1H), 0,80 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,110 мин в 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C30H43F3NO3 [M+H]+ 522, найденное 522.
Пример 71. Синтез соединения 80
Этап 1 (Соединение 80). К R2 (100 мг, 0,23 ммол) в DCM (3 мл) добавляли HATU (135 мг, 0,35 ммол) и Et3N (120 мг, 1,19 ммол) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 0,5 часа добавляли циклогексамин (37,6 мг, 0,38 ммол) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 10 часов и обрабатывали водой (10 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (2×10 мл) и насыщенным раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем растирания с MeCN (5 мл) с получением соединения 80 (49 мг, 40%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 5,16-5,07 (м, 1H), 3,87-3,73 (м, 1H), 3,54-3,47 (м, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,29-3,24 (м, 1H), 2,23-1,86 (м, 9H), 1,79-1,62 (м, 8H), 1,55-1,33 (м, 8H), 1,29-1,02 (м, 9H), 0,66 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,107 мин в 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 97%, ESI МС вычисл. для C28H45F3NO3 [M+H]+ 500, найденное 500.
Пример 72. Синтез соединения 81 и соединения 82
Синтез S1 раскрыт в Российском химическом бюллетене, 2013, т. 62, 9 стр., 2086-2087.
Этап 1 (S2). К раствору S1 (5,00 г, 13,9 ммол) в THF (100 мл) добавляли Pd/C (влажный, 1,5 г). Смесь перемешивали в атмосфере H2 (15 psi (103,4 кПа)) при 25°C в течение 16 часов. Смесь фильтровали через слой целита, и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением S2 (4,80 г, 96%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 4,03-3,80 (м, 4H), 3,74 (с, 2H), 2,74-2,66 (м, 1H), 2,40-1,98 (м, 5H), 1,98-1,56 (м, 6H), 1,56-1,05 (м, 12H), 1,01 (с, 3H), 0,78 (с, 3H).
Этап 2 (S3). Раствор триметилсульфония иодида (5,42 г, 26,6 ммол) и NaH (1,06 г, 26,6 ммол, 60% чистота) в DMSO (50 мл) перемешивали при 25°C в течение 1,0 часа в атмосфере N2. К реакционной смеси добавляли раствор S2 (4,80 г, 13,3 ммол) в DMSO (20 мл), и смесь перемешивали при 60°C в течение 4 часов. Реакционную смесь обрабатывали водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали с получением S3 (4,80 г, 48%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 3,89-3,86 (м, 4H), 2,63-2,55 (м, 2H), 2,44-2,33 (м, 1H), 2,07-1,56 (м, 8H), 1,50-1,05 (м, 11H), 1,05-0,93 (м, 7H), 0,93-0,78 (м, 2H), 0,76 (с, 3H).
Этап 3 (S4). К безводному этанолу (100 мл) добавляли Na (2,94 г, 128 ммол) пятью частями. Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли S3 (4,8 г, 12,8 ммол) в THF (50 мл) и затем перемешивали при 60°C в течение 5 часов. После охлаждения реакционной смеси до 0°C, реакцию останавливали H2O (100 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2 x100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением S4 (4,80 г, 89%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 4,06-3,85 (м, 3H), 3,76-3,65 (м, 1H), 3,58-3,40 (м, 2H), 3,26-3,18 (м, 1H), 2,08-1,56 (м, 8H), 1,56-1,05 (м, 21H), 1,05-0,78 (м, 5H), 0,73 (с, 3H).
Этап 4 (Соединение 81). К раствору S4 (4,80 г, 11,4 ммол) в метанol (50 мл) добавляли по каплям хлористый водород (22,8 мл, 1M в H2O) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 10 мин. Смесь выливали в воду (50 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш хроматографией на силикагеле (0~30% EtOAc в PE) с получением продукта с примесями в виде твердого вещества, которое повторно очищали хроматографией на силикагеле с получением соединения 81 (600 мг) в виде светло-желтого масла, которое растирали с MeCN (10 мл) при 25°C в течение 2 часов с получением соединения 81 (500 мг, 10%) в виде светло-желтого масла.
Структуру соединения 81 подтверждали методом NOE.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 3,58-3,49 (кв., J=6,8 Гц, J=14 Гц, 2H), 3,47-3,36 (кв., J=8,8 Гц, J=20,8 Гц, 2H), 2,72 (с, 1H), 2,57-2,48 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,18-2,13 (м, 1H), 2,10 (с, 3H), 2,04-1,78 (м, 3H), 1,74-1,58 (м, 4H), 1,55-1,32 (м, 8H), 1,31-1,12 (м, 8H), 1,04-0,96 (м, 1H), 0,93 (с, 3H), 0,58 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,113 мин в 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C24H39O2 [M+H-H2O]+ 359, найденное 359.
Этап 5 (S5). Жидкий бром (848 мг, 0,271 мл, 5,31 ммол) медленно добавляли к интенсивно перемешиваемому водному раствору гидроксида натрия (5,30 мл, 4 M, 21,2 ммол) при 0°C. Когда весь бром растворился, смесь разбавляли холодным (0°C) диоксаном (2 мл), и медленно добавляли к перемешиваемому раствору соединения 81 (200 мг, 0,531 ммол) в диоксане (2 мл) и воде (1,5 мл). Гомогенный желтый раствор медленно обесцвечивался, и формировался белый осадок. Реакционную смесь перемешивали при 25°C еще в течение 16 часов. Оставшийся окисляющий реагент блокировали водным раствором Na2S2O3 (1,5 мл), и затем смесь нагревали при 80°C до растворения твердого вещества. Окисление раствора водным раствором соляной кислоты (3 N) приводило к образованию белого осадка. Твердое вещество фильтровали и промывали водой (3×20 мл) с получением твердого вещества, которое сушили под вакуумом с получением S5 (380 мг, неочищенное) в виде масла.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 3,58-3,50 (м, 2H), 3,46-3,38 (м, 2H), 2,42-2,34 (м, 1H), 2,04 (с, 1H), 1,96-1,30 (м, 14H), 1,26-1,10 (м, 11H), 1,03-0,90 (м, 4H), 0,71 (с, 3H).
Этап 6 (Соединение 82). К раствору S5 (200 мг, 0,528 ммол) в DCM (3 мл) добавляли HATU (301 мг, 0,792 ммол) и Et3N (266 мг, 2,63 ммол) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 10 мин к реакционной смеси добавляли N-метил-1-фенилметанамин (95,9 мг, 0,792 ммол) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1,5 часов, и реакцию останавливали ледяной водой (10 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (2×10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали, полученный остаток очищали флэш хроматографией на силикагеле (0~25% EtOAc в PE) с получением соединения 82 (100 мг) в виде твердого вещества. Соединение 82 повторно растворяли в EtOAc (20 мл) и промывали H2O (3×20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом с получением соединения 82 (78 мг, 31%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,38-7,29 (м, 2H), 7,25-7,21 (м, 2H), 7,16-7,09 (м, 1H), 5,08-4,88 (м, 1H), 4,37-4,22 (м, 1H), 3,58-3,49 (м, 2H), 3,47-3,33 (м, 2H), 2,99-2,91 (м, 3H), 2,88-2,64 (м, 2H), 2,38-2,26 (м, 1H), 1,98-1,66 (м, 6H), 1,52-0,98 (м, 17H), 1,04-0,96 (м, 1H), 0,94 (с, 3H), 0,78 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,172 мин в 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C31H48NO3 [M+H]+ 482, найденное 482.
Пример 73. Синтез соединения 83
Синтез T1 раскрыт в WO2015/180679.
Этап 1 (Соединение 83). К раствору DIPEA (37,8 мг, 0,293 ммол) в DMF (3 мл) добавляли N-метиланилин (48,4 мг, 0,452 ммол) при 25°C в атмосфере N2. После перемешивания при 25°C в течение 30 мин добавляли T1 (100 мг, 226 ммол). Смесь перемешивали при 50°C в течение 16 часов и концентрировали с получением светло-желтого масла, которое очищали ВЭЖХ (Колонка: YMC-Actus Triart C18 100*30мм*5мкм; Условия: вода (0,05%HCl)-ACN; Градиент 80%-100% B; Время градиента (мин):9,5) с получением соединения 83 (32,0 мг, 30%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,25-7,18 (м, 2H), 6,75-6,68 (м, 1H), 6,62-6,59 (м, 2H), 4,11-3,98 (м, 2H), 3,58-3,38 (м, 4H), 3,00 (с, 3H), 2,72 (уш.с, 1H), 2,62-2,56 (м, 1H), 2,22-2,05 (м, 1H), 2,00-1,92 (м, 1H), 1,85-1,53 (м, 7H), 1,53-1,33 (м, 7H), 1,33-1,02 (м, 10H), 0,67 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,031 мин в 1,5 мин хроматографии, 5-95 AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C30H46NO3 [M+H]+ 468, найденное 468.
Пример 74. Синтез соединения 84
Этап 1 (Соединение 84). К раствору DIPEA (37,8 мг, 293 мкмол) в DMF (3 мл) добавляли анилин (42,0 мг, 452 мкмол) при 25°C в атмосфере N2. После перемешивания при 25°C в течение 30 мин. Добавляли T1 (100 мг, 0,226 ммол). Смесь перемешивали при 50°C в течение 16 часов и концентрировали с получением светло-желтого масла, которое очищали ВЭЖХ (Колонка: YMC-Actus Triart C18 100*30мм*5мкм; Условия: вода (0,05%HCl)-ACN; Градиент 75%-100% B; Время градиента (мин): 8) с получением соединения 84 (22,0 мг, 21%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,25-7,13 (м, 2H), 6,75-6,68 (м, 1H), 6,62-6,53 (м, 2H), 4,69 (уш.с, 1H), 4,00-3,85 (м, 2H), 3,58-3,35 (м, 4H), 2,73 (с, 1H), 2,62-2,53 (м, 1H), 2,28-2,15 (м, 1H), 1,98-1,90 (м, 1H), 1,85-1,53 (м, 7H), 1,53-1,31 (м, 7H), 1,31-0,98 (м, 10H). 0,84 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=0,989 мин в 1,5 мин хроматографии, 5-95 AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C29H44NO3 [M+H]+ 454, найденное 454.
Пример 75. Синтез соединения 85
Этап 1 (Соединение 85). К раствору T2 (50 мг, 0,113 ммол) в DMF (5 мл) добавляли N-метиланилин (14,4 мг, 0,135 ммол) и TEA (34,3 мг, 0,339 ммол) при 25°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 25°C в течение 18 часов с получением желтого раствора. Раствор выливали в насыщенный водный раствор LiCl (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (2×30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением рыхлого твердого вещества. Твердое вещество очищали ВЭЖХ (Колонка: Xtimate C18 150*25мм*5мкм; Условия: вода (0,05%HCl)-ACN; Градиент 70%-100% B; Время градиента (мин): 10) с получением соединения 85 (31,0 мг, 59%) в виде рыхлого твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,25-7,13 (м, 2H), 6,74-6,65 (м, 1H), 6,59-6,54 (м, 2H), 4,10-3,95 (м, 2H), 3,55-3,45 (м, 2H), 3,22 (с, 2H), 3,00 (с, 3H), 2,65-2,54 (м, 1H), 2,30-1,50 (м, 8H), 1,50-1,05 (м, 14H), 1,05-0,70 (м, 3H), 0,70-0,65 (м, 5H).
ЖХ/МС Rt=1,029 мин в 1,5 мин хроматографии, 5-95 AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C30H46NO3 [M+H]+ 468, найденное 468.
Пример 76. Синтез соединения 86
Этап 1 (Соединение 86). К раствору T2 (50 мг, 0,113 ммол) в DMF (5 мл) добавляли анилин (12,5 мг, 0,135 ммол) и TEA (34,3 мг, 0,339 ммол) при 25°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 25°C в течение 18 часов с получением желтого раствора. Смесь выливали в насыщенный водный раствор LiCl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (2×50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением рыхлого твердого вещества, которое очищали ВЭЖХ (Колонка: Xtimate C18 150*25мм*5мкм; Условия: вода (0,05%HCl)-ACN; Градиент 70%-100% B; Время градиента (мин): 10) с получением соединения 86 (7,00 мг, 14%) в виде рыхлого твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,25-7,10 (м, 2H), 6,74-6,65 (м, 1H), 6,59-6,52 (м, 2H), 4,68-4,63 (м, 1H), 4,02-3,82 (м, 2H), 3,55-3,42 (м, 2H), 3,21 (с, 2H), 2,62-2,52 (м, 1H), 2,30-2,15 (м, 1H), 2,10-2,05 (м, 1H), 1,98-1,50 (м, 7H), 1,50-0,92 (м, 15H), 0,90-0,65 (м, 3H), 0,65 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,019 мин в 2,0 мин хроматографии, 5-95 AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C29H44NO3 [M+H]+ 454, найденное 454.
Пример 77. Синтез соединения 87 и соединения 88
Этап 1 (U2). К раствору коммерчески доступного дегидроизоандростерон U1 (47 г, 162 ммол) в MeOH (200 мл) и THF (200 мл) добавляли Pd/C (5 г, <1% воды), и раствор гидрогенизировали в атмосфере 30 psi (206,8 кПа) водорода при 25°C в течение 48 часов. Смесь фильтровали через слой целита, и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением U2 (45 г, 91%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 3,65-3,54 (м, 1H), 2,49-2,38 (м, 1H), 2,13-1,99 (м, 1H), 1,97-1,88 (м, 1H), 1,87-1,76 (м, 3H), 1,74-1,63 (м, 2H), 1,59-1,07 (м, 12H), 1,03-0,94 (м, 2H), 0,89-0,79 (м, 6H), 0,74-0,63 (м, 1H).
Этап 2 (U3). К раствору U2 (160 г, 550 ммол) и силикагеля (300 г) в DCM (2 л) добавляли PCC (237 г, 1100 ммол) при 25°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа. Раствор фильтровали, и фильтровальную лепешку промывали DCM (500 мл). Фильтрат разбавляли PE (2 L) и перемешивали с силикагелем (100 г) в течение 30 мин. Силикагель отфильтровывали и промывали DCM (300 мл). Комбинированный фильтрат концентрировали под вакуумом с получением U3 (150 г, неочищенное) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3,400M Гц) δ 2,50-2,20 (м, 4H), 2,25-1,90 (м, 4H), 1,85-1,80 (м, 2H), 1,75-1,65 (м, 1H), 1,60-1,45 (м, 3H), 1,45-1,20 (м, 6H), 1,05-0,90 (м, 4H), 0,89-0,75 (м, 4H).
Этап 3 (U4). Суспензию LiCl (6,14 г, 145 ммол, безводная) в THF (600 мл, безводный) перемешивали при 10°C в течение 30 мин в атмосфере N2. FeCl3 (12,3 г, 76,2 ммол, безводный) добавляли при 10°C. Смесь охлаждали до -30°C. К смеси по каплям добавляли MeMgBr (92,3 мл, 3M в диэтиловом эфире) при -30°C. Смесь перемешивали при -30°C в течение 10 мин. U3 (20 г, 69,3 ммол) добавляли при -30°C. Смесь перемешивали при -15°C в течение 2 часов. К смеси добавляли лимонную кислоту (400 мл, 10% водн.). Смесь экстрагировали EtOAc (3×200 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (300 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюированном (PE/EtOAc=1/10~1/5) с получением U4 (18,5 г, 88%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400M Гц, CDCl3) δ 2,45-2,39 (м, 1H), 2,12-2,00 (м, 1H), 1,98-1,88 (м, 1H), 1,84-1,74 (м, 2H), 1,72-1,64 (м, 1H), 1,61-1,42 (м, 7H), 1,33-1,22 (м, 8H), 1,20 (с, 3H), 1,08-0,95 (м, 1H), 0,86 (с, 3H), 0,84-0,79 (м, 1H), 0,77 (с, 3H)
Этап 5 (Соединение 87). К раствору анилина (61 мг, 0,656 ммол) в DCE (2 мл) добавляли U4 (100 мг, 0,328 ммол) и HOAc (39,3 мг, 0,656 ммол). Смесь перемешивали при 15°C в течение 10 мин. Затем добавляли NaBH(OAc)3 (127 мг, 0,656 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 16 часов. Реакцию останавливали нас. водным раствором NaHCO3 (20 мл), и смесь экстрагировали DCM (3×10 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-10% EtOAc в (PE и NH3/H2O, об.:об.=100:1) с получением соединения 87 с примесью (20 мг) в виде твердого вещества, которое растирали с гексаном (3 мл). Смесь фильтровали, и фильтровальную лепешку промывали гексаном (3×1 мл) с получением чистого соединения 87 (12 мг, 10%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,17-7,07 (м, 2H), 6,66-6,58 (м, 3H), 3,64-3,52 (м, 1H), 3,46-3,31 (м, 1H), 2,29-2,15 (м, 1H), 1,81-1,58 (м, 4H), 1,53-1,36 (м, 6H), 1,35-1,23 (м, 5H), 1,21-1,07 (м, 8H), 1,00-0,89 (м, 1H), 0,82-0,72 (м, 7H).
ЖХ/МС Rt=0,918 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C26H40NO [M+H]+ 382, найденное 382.
Этап 6 (Соединение 88). К раствору соединения 87 (500 мг, 1,31 ммол в THF (10 мл) добавляли уксусную кислоту (157 мг, 2,62 ммол) и параформальдегид (486 мг, 5,24 ммол). После перемешивания при 25°C в течение 2,5 часов добавляли цианоборгидрид натрия (205 мг, 3,27 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов, и реакцию останавливали водой (30 мл), реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Органические слои промывали солевым раствором (2×40 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле, элюированном (PE/EtOAc=от 10/1 до 4/1) с получением соединения 88 (37 мг, 12%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,23-7,17 (м, 2H), 6,91-6,85 (м, 1H), 6,74-6,67 (м, 2H), 3,76-3,67 (м, 1H), 2,88-2,80 (м, 3H), 2,02-1,62 (м, 5H), 1,62-1,56 (м, 1H), 1,53-1,43 (м, 4H), 1,42-1,31 (м, 2H), 1,31-1,22 (м, 6H), 1,21-1,16 (м, 5H), 1,15-1,04 (м, 1H), 1,03-0,86 (м, 1H), 0,83-0,77 (м, 4H), 0,75 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=0,734 мин в 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C27H42NO [M+H]+ 396, найденное 396.
Пример 78. Синтез соединения 89
Синтез U4 раскрыт в WO2016/61527.
Этап 1 (Соединение 89). К раствору U4 (200 мг, 0,656 ммол) в толуоле (3 мл) добавляли 4-фторанилин (145 мг, 1,31 ммол) и 4-метилбензолсульфоновую кислоту (112 мг, 0,656 ммол) при 15°C в атмосфере N2. Смесь нагревали с обратным холодильником при 110°C в течение 16 часов. После охлаждения до 15°C добавляли NaBH4 (49,5 мг, 1,31 ммол). Смесь выливали в воду (15 мл) и экстрагировали DCM (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали флэш хроматографией на силикагеле (0~15% EtOAc в PE) с получением соединения 89 (11 мг, 4%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 6,87-6,79 (м, 2H), 6,60-6,50 (м, 2H), 3,49-3,37 (м, 1H), 3,36-3,25 (м, 1H), 2,28-2,11 (м, 1H), 1,75-1,62 (м, 3H), 1,60-1,55 (м, 1H), 1,54-1,44 (м, 4H), 1,43-1,32 (м, 2H), 1,31-1,22 (м, 5H), 1,21-1,14 (м, 7H), 1,14-1,06 (м, 1H), 1,03-0,86 (м, 1H), 0,84-0,69 (м, 7H).
ЖХ/МС Rt=1,066 мин в 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C26H39FNO [M+H]+ 400, найденное 400.
Пример 79. Синтез соединения 90
Этап 1. (Соединение 90). Раствор U4 (200 мг, 0,656 ммол), 3-фторанилина (109 мг, 0,984 ммол), 4-метилбензолсульфоновой кислоты (56,4 мг, 0,328 ммол) в толуоле (5 мл) перемешивали при 110°C в течение 12 часов. После охлаждения до 25°C добавляли NaBH4 (49,5 мг, 1,31 ммол) и 5 мл MeOH. Смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин, выливали в воду (20 мл) и экстрагировали DCM (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали ВЭЖХ (Колонка: Phenomenex Synergi C18 150*30мм*4мкм, градиент: 95-95% B (A=0,05%HCl-ACN, B=ацетонитрил), скорость потока: 25 мл/мин) с получением соединения 90 (16 мг, 6%) в виде твердого вещества.
Структуру определяли на основе аналогичного восстановительного аминирования, описанного в литературе (Steroids, 2011, 1098-1102).
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,06-7,00 (м, 1H), 6,38-6,28 (м, 3H), 3,74-3,67 (м, 1H), 3,37-3,30 (м, 1H), 2,26-2,16 (м, 1H), 1,77-1,63 (м, 3H), 1,62-1,57 (м, 2H), 1,54-1,34 (м, 7H), 1,32-1,08 (м, 11H), 1,04-0,85 (м, 2H), 0,83-0,74 (м, 6H).
ЖХ/МС Rt=1,309 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 96,5%, ESI МС вычисл. для C26H39FNO [M+H]+ 400, найденное 400.
Пример 80. Синтез соединения 91
Этап 1 (Соединение 91). Раствор U4 (200 мг, 0,656 ммол), 2-фторанилин (109 мг, 0,984 ммол), 4-метилбензолсульфоновую кислоту (56,4 мг, 0,328 ммол) в толуоле (5 мл) перемешивали при 110°C в течение 12 часов. После охлаждения до 25°C добавляли NaBH4 (49,5 мг, 1,31 ммол) и 5 мл MeOH. Смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин, выливали в воду (30 мл) и экстрагировали DCM (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали ВЭЖХ (Колонка: Phenomenex Synergi C18 150*30мм*4мкм, градиент: 93-93% B (A=0,05%HCl-ACN, B=ацетонитрил), скорость потока: 25 мл/мин) с получением соединения 91 (6 мг, 2%) в виде твердого вещества.
Структуру определяли на основе аналогичного восстановительного аминирования, описанного в литературе (Steroids, 2011, 1098-1102).
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 6,95-6,90 (м, 2H), 6,79-6,74 (м, 1H), 6,56-6,52 (м, 1H), 3,85-3,81 (м, 1H), 3,42-3,35 (м, 1H), 2,27-2,17 (м, 1H), 1,76-1,64 (м, 2H), 1,62-1,32 (м, 10H), 1,30-1,06 (м, 11H), 1,05-0,86 (м, 2H), 0,83-0,66 (м, 6H).
ЖХ/МС Rt=1,393 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C26H39FNO [M+H]+400, найденное 400.
Пример 81. Синтез соединения 92, соединения 93 и соединения 94
Этап 1 (Соединение 92) Раствор U4 (3 г, 9,85 ммол), фенилметанамин (4,22 г, 39,4 ммол), NaBH(OAc)3 (5,21 г, 24,6 ммол), HOAc (2,36 г, 39,4 ммол) в 1, 2-дихлорэтанe (30 мл) перемешивали при 25°C в течение 12 часов. Насыщенный раствор Na2CO3 (10 мл) добавляли к смеси и перемешивали в течение 10 мин. Смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали DCM (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc=1:1) с получением соединения 92 (2,3 г, 59%) в виде твердого вещества. Соединение 92 (100 мг, 0,252 ммол) повторно очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: Gemini 150*25мм, 5мкм, градиент: 85-100%, Условия: вода (10 мм NH4HCO3)-ACN, скорость потока: 30 мл/мин) с получением соединения 92 (13 мг, 13%) в виде твердого вещества.
Структуру определяли на основе аналогичного восстановительного аминирования, описанного в литературе (Steroids, 2011, 1098-1102).
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,41-7,39 (м, 2H), 7,33 (т, J=8 Гц, 2H), 7,28-7,24 (м, 1H), 3,99-3,81 (м, 2H), 2,58 (м, 1H), 2,02-1,91 (м, 2H), 1,66-1,48 (м, 5H), 1,46-1,10 (м, 15H), 1,07-0,82 (м, 7H), 0,77-0,68 (м, 4H).
ЖХ/МС Rt=0,783 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C27H42NO [M+H]+396, найденное 396.
Этап 2 (Соединение 93). К раствору соединения 92 (2,3 г, 5,81 ммол) в MeOH (30 мл) добавляли Pd/C (0,5 г, <1% воды). Затем раствор гидрогенизировали в атмосфере 50 psi (344,7 кПа) водорода при 25°C в течение 3 часов. Смесь фильтровали через слой целита, и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением соединения 93 (1,5 г, 85%) в виде твердого вещества. Соединение 93 (100 мг, 0,327 ммол) очищали хроматографией на силикагеле (DCM/MeOH=10/1) с получением соединения 93 (14 мг, 14%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 2,67-2,62 (м, 1H), 2,04-1,95 (м, 1H), 1,72-1,64 (м, 2H), 1,62-1,60 (м, 1H), 1,56-1,46 (м, 4H), 1,40-1,09 (м, 16H), 1,01-0,85 (м, 3H), 0,79-0,71 (м, 4H), 0,62 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=4,746 мин в 7,0 мин хроматографии, 30-90 CD, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C20H36NO [M+H]+306, найденное 306
Этап 3 (Соединение 94). К раствору соединения 93 (200 мг, 0,65 ммол) и TEA (164 мг, 1,63 ммол) в DCM (2 мл) добавляли бензоилхлорид (182 мг, 1,3 ммол) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 15 часов в атмосфере N2. Реакционную смесь блокировали насыщенным водным раствором NH4Cl (20 мл) и экстрагировали DCM (20 мл x 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем (EtOAc/PE=3/1) с получением соединения 94 (120 мг, 45%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,76-7,74 (м, 2H), 7,52-7,47 (м, 1H), 7,45-7,41 (м, 2H), 5,95-5,92 (м, 1H), 4,14-4,07 (м, 1H), 2,26-2,18 (м, 1H), 1,78-1,66 (м, 3H), 1,63-1,58 (м, 1H), 1,53-1,23 (м, 13H), 1,2-1,16 (м, 5H), 1,02-0,92 (м, 2H), 0,87-0,76 (м, 7H).
ЖХ/МС Rt=1,355 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C27H40NO2 [M+H]+ 410, найденное 410.
Пример 82. Синтез соединения 95
Этап 1 (Соединение 95). К раствору соединения 93 (200 мг, 0,65 ммол) и DMAP (198 мг, 1,63 ммo) в DCM (3 мл) добавляли уксусный ангидрид (132 мг, 1,3 ммол) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали DCM (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc=3/1) с получением соединения 95 (60 мг, 26% выход) в виде твердого вещества.
Структуру определяли на основе аналогичного восстановительного аминирования, описанного в литературе (Steroids, 2011, 1098-1102).
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 5,25-5,23 (м, 1H), 3,91-3,84 (м, 1H), 2,15-2,07 (м, 1H), 1,97 (с, 3H), 1,71-1,62 (м, 3H), 1,54-1,44 (м, 4H), 1,42-1,04 (м, 16H), 0,99-0,88 (м, 1H), 0,81-0,73 (м, 4H), 0,67 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=0,869 мин в 2 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C22H38NO2 [M+H]+348, найденное 348.
Пример 83. Синтез соединения 96
Этап 1 (Соединение 96). К раствору соединения 93 (200 мг, 0,65 ммол) и TEA (164 мг, 1,63 ммол) в DCM (3 мл) добавляли бензолсульфонил хлорид (229 мг, 1,3 ммол) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали DCM (2×20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на испарительной колонке (PE/EtOAc=5/1~3/1) с получением V1 (80 мг, 40%) в виде твердого вещества.
Структуру определяли на основе аналогичного восстановительного аминирования, описанного в литературе (Steroids, 2011, 1098-1102).
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,88-7,86 (м, 2H), 7,58-7,48 (м, 3H), 4,37-4,34 (м, 1H), 3,09-3,06 (м, 1H), 1,85-1,72 (м, 1H), 1,63-1,39(м, 11H), 1,38-1,33 (м, 1H),1,23-1,15(м, 8H), 0,95-0,75 (м, 6H), 0,72 (с, 3H), 0,65 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,251 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C26H40NO3S[M+H]+ 446, найденное 446.
Этап 2 (Соединение 96). К раствору V1 (40 мг, 0,090 ммол) и Cs2CO3 (58,3 мг, 0,179 ммол) в DMF (2 мл) добавляли йодметан (19 мг, 0,134 ммол) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc=от 5/1 до 3/1) с получением соединения 96 (32 мг, 78%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,80-7,78 (м, 2H), 7,57-7,48 (м, 3H), 3,75-3,70 (м, 1H), 2,78 (с, 3H), 1,91-1,89 (м, 1H), 1,66-1,53 (м, 4H), 1,51-1,43 (м, 3H), 1,39-1,09 (м, 15H), 1,02-0,86 (м, 2H), 0,79-0,74 (м, 7H).
ЖХ/МС Rt=1,221 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 98,5%, ESI МС вычисл. для C27H40NO2S [M-H2O+H]+442, найденное 442.
Пример 84. Синтез соединения 97 и соединения 98
Этап 1 (Соединение 97). К раствору соединения 93 (100 мг, 0,327 ммол) и DIEA (105 мг, 0,817 ммол) в DCM (2 мл) добавляли метансульфонилхлорид (74,9 мг, 0,654 ммол) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали DCM (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc=2/1) с получением соединения 97 (50 мг, 40%) в виде твердого вещества.
Структуру определяли на основе аналогичного восстановительного аминирования, описанного в литературе (Steroids, 2011, 1098-1102).
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 4,13-4,11 (м, 1H), 3,28-3,21 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 2,22-2,12 (м, 1H), 1,83-1,78 (м, 1H), 1,70-1,59 (м, 3H), 1,55-1,35 (м, 7H), 1,29-1,09 (м, 11H), 1,05-0,87 (м, 2H), 0,81-0,73 (4H), 0,69 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=0,869 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 98,8%, ESI МС вычисл. для C21H36NO2S [M-H2O+H]+366, найденное 366.
Этап 2 (Соединение 98). К раствору соединения 97 (40 мг, 0,90 ммол) и Cs2CO3 (84,7 мг, 260 мкмол) в DMF (2 мл) добавляли йодметан (29,5 мг, 0,208 ммол) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 16 часов смесь выливали в воду (10 мл) и фильтровали. Фильтровальную лепешку концентрировали с получением соединения 98 (35 мг, 85%) в виде твердого вещества.
Структуру определяли на основе аналогичного восстановительного аминирования, описанного в литературе (Steroids, 2011, 1098-1102).
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 3,65-3,60 (м, 1H), 2,87 (с, 3H), 2,77 (с, 3H), 1,92-1,81 (м, 2H), 1,75-1,57 (м, 4H), 1,53-1,43 (м, 4H), 1,36-1,12 (м, 13H), 1,06-0,89 (м, 2H), 0,77-0,73 (м, 7H).
ESI МС вычисл. для C22H40NO3S [M+H]+ 398, найденное 398.
Пример 85. Синтез соединения 99
Этап 1 (U5). Раствор U4 (3 г, 9,85 ммол), N-метил-1-фенилметанамина (4,77 г, 39,4 ммол), NaBH(OAc)3 (5,21 г, 24,6 ммол) и HOAc (2,36 г, 39,4 ммол) в 1,2-дихлорэтанe (30 мл) перемешивали при 60°C в течение 12 часов. Затем к смеси добавляли насыщенный водный раствор Na2CO3 (10 мл), и смесь перемешивали в течение 10 мин. Смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали DCM (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc=1/1) с получением U5 (0,5 г, 12%) в виде твердого вещества.
Структуру определяли на основе аналогичного восстановительного аминирования, описанного в литературе (Steroids, 2011, 1098-1102).
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,34-7,28 (м, 4H), 7,23-7,20 (м, 1H), 3,64-3,36 (м, 2H), 2,18-2,14 (м, 1H), 2,08-2,02 (м, 4H), 1,98-1,89 (м, 1H), 1,69-1,61 (м, 2H), 1,56-1,34 (м, 7H), 1,32-1,04 (м, 12H), 0,98-0,86 (м, 5H), 0,78-0,71 (м, 4H).
Этап 2 (U6). К раствору U5 (500 мг, 1,22 ммол) в THF/MeOH (10 мл, 1/1) добавляли Pd/C (0,5 г, вода <1%) при 25°C. Раствор гидрогенезировали в атмосфере 50 psi (344,7 кПа) водорода при 25°C в течение 16 часов. Смесь фильтровали через слой целита, и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением U6 (300 мг, 60%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 2,45-2,43 (м, 4H), 2,02-1,99 (м, 1H), 1,82-1,80 (м, 1H), 1,68-1,64 (м, 1H), 1,63-1,43 (м, 9H), 1,60-1,36 (м, 6H), 1,35-1,11 (м, 5H), 1,03-0,82 (м, 3H), 0,77-0,74 (м, 4H), 0,69 (с, 3H).
Этап 3 (Соединение 99). К раствору U6 (100 мг, 0,31 ммол) и TEA (69,2 мг, 0,69 ммол) в DCM (3 мл) добавляли метилхлорформат (58,9 мг, 0,62 ммол) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали DCM (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc=5/1~3/1) с получением соединения 99 (27 мг, 23%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 4,07-3,95 (м, 1H), 3,68 (с, 3H), 2,86 (с, 3H), 1,90-1,31 (м, 1H), 1,77-1,63 (м, 4H), 1,53-1,43 (м, 4H), 1,39-1,15 (м, 13H), 1,10-0,81 (м, 3H), 0,79-0,73 (м, 4H), 0,69 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,259 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 99,3%, ESI МС вычисл. для C23H40NO3 [M+H]+378, найденное 378.
Пример 86. Синтез соединения 100
Синтез W1 раскрыт в WO2014/169833.
Этап 1 (Соединение 100). К раствору W1 (0,24 г, 0,83 ммол) в THF (10 мл) добавляли PhLi (11 мл, 1,5 M в эфире, 16,5 ммол). Смесь перемешивали при 65°C в течение 4 часов. После охлаждения добавляли NH4Cl (10 мл, нас.). Смесь экстрагировали EtOAc (20 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом, очищали хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc=от 6/1 до 5/1) с получением соединения 100 (120 мг) в виде светло-коричневого масла. Неочищенное вещество растворяли в MeCN (20 мл), и добавляли воду (5 мл). Смесь концентрировали под вакуумом с получением коричневого масла. Остаток растворяли в DCM (3 мл) и концентрировали под вакуумом с получением соединения 100 (83 мг, 27%) в виде рыхлого твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,40-7,28 (м, 5H), 2,47-2,32 (м, 1H), 2,18-2,05 (м, 1H), 1,86 (уш.с, 1H), 1,80-1,60 (м, 5H), 1,53-1,41 (м, 5H), 1,34-1,20 (м, 10H), 1,13-0,92 (м, 7H), 0,48-0,37 (м, 1H).
ЖХ/МС Rt=0,975 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 98,2%, ESI МС вычисл. для C25H33 [M+H-2H2O]+ 333, найденное 333.
Пример 87. Синтез соединения 101
Этап 1 (W2). К раствору W1 (5 г, 17,2 ммол) и 2,6-диметилпиридина (4,59 г, 42,9 ммол) в DCM (100 мл) добавляли по каплям трет-бутилдиметилсилил трифторметансульфонат (9,09 г, 34,4 ммол) при 0°C. После перемешивания при 25°C в течение 16 часов реакцию останавливали водой (100 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (силикагель размером 100-200 меш., PE/EtOAc=10/1) с получением W2 (6 г, 86%) в виде масла.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 2,50-2,40 (м, 1H), 2,16-2,05 (м, 1H), 1,96-1,90 (м, 1H), 1,82-1,70 (м, 4H), 1,70-0,95 (м, 18H), 0,95-0,60 (м, 1H), 0,95-0,75 (м, 12H), 0,07 (с, 6H).
Этап 2 (W3). К KHMDS (9,88 мл, 1M в THF) добавляли раствор W2 (2 г, 4,94 ммол) в THF (10 мл) при 0°C. После нагревания до 20°C и перемешивания при 20°C в течение 30 мин добавляли раствор 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (2,64 г, 7,41 ммол) в THF (15 мл) при 0°C. Смесь нагревали до 20°C и перемешивали при 20°C в течение 17 часов. Затем реакцию останавливали водой (20 мл), и смесь и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали флэш хроматографией на силикагеле (0-10% EtOAc в PE, 60 мин) с получением W3 (1,47г, 56%) в виде масла.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 5,56 (с, 1H), 2,25-2,17 (м, 1H), 2,01-1,95 (м, 1H), 1,82-1,60 (м, 7H), 1,55-1,05 (м, 15H), 0,96 (с, 3H), 0,90-0,80 (м, 9H), 0,08 (с, 6H).
Этап 3 (W4). К смеси W3 (200 мг, 0,372 ммол) добавляли фенилбориновую кислоту (58,8 мг, 0,48 ммол) и Pd(dppf)Cl2 (28,3 мг, 0,0372 ммол) в THF (4 мл), NaOH (0,24 мл, 2M в воде). Смесь дегазировали под вакуумом и продували N2. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь блокировали нас. водным раствором NaHCO3 (3 мл) и экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш хроматографией на силикагеле (0%-5% EtOAc в PE) с получением W4 (232 мг, неочищенное) в виде масла.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,45-7,38 (м, 2H), 7,35-7,28 (м, 1H), 7,25-7,20 (м, 2H), 5,91-5,87 (м,1H), 2,28-2,19 (м, 1H), 2,10-1,95 (м, 2H), 1,89-1,62 (м, 7H), 1,59-1,48 (м, 4H), 1,48-1,37 (м, 5H), 1,37-1,18 (м, 6H), 1,02 (с, 3H), 1,02-0,70 (м, 8H), 0,07 (с, 6H).
Этап 5 (W5). К смеси W4 (232 мг, 0,499 ммол) в THF (2 мл) добавляли TBAF (332 мг, 0,998 ммол) при 80°C. После перемешивания при 80°C в течение 18 часов смесь охлаждали до 15°C, обрабатывали водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (2×10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш хроматографией на силикагеле (0~10% EtOAc в PE) с получением W5 (160 мг, 94% выход за 2 этапа) в виде масла.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,40-7,35 (м, 2H), 7,35-7,25 (м, 1H), 7,25-7,18 (м, 2H), 5,91-5,87 (м,1H), 2,41-2,38 (м, 1H), 2,25-2,12 (м, 1H), 2,11-1,95 (м, 2H), 1,95-1,81 (м, 3H), 1,80-1,61 (м, 3H), 1,61-1,52 (м, 1H), 1,52-1,48 (с, 3H), 1,48-1,32(м, 3H), 1,32-1,15 (м, 5H), 1,02 (с, 3H), 0,92-0,82 (м, 3H).
Этап 6 (Соединение 101). К раствору W5 (130 мг, 0,37 ммол) в EtOAc (15 мл) добавляли Pd/C (влажный, 10%, 0,1 г) в атмосфере N2. Суспензию дегазировали под вакуумом и продували H2 три раза. Смесь перемешивали в атмосфере H2 (15 psi (103,4 кПа)) при 15°C в течение 0,5 часов с получением черной суспензии. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш хроматографией на силикагеле (0~10% EtOAc в PE) с получением соединения 101 (33 мг, 25%) в виде твердого вещества.
Структуру соединения 101 подтверждали рентгеновской кристаллографией.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,31-7,27 (м, 2H), 7,24-7,15 (м, 3H), 2,81-2,75 (м,1H), 2,12-2,03 (м, 1H), 2,01-1,91 (м, 1H), 1,91-1,78 (м, 4H), 1,71-1,61 (м, 2H), 1,61-1,52 (м, 3H), 1,52-1,41 (м, 4H), 1,41-1,38 (с, 2H), 1,38-1,21 (м, 6H), 1,21-1,09 (м, 2H), 1,05-0,79 (м, 2H), 0,46 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,398 мин в 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C25H35 [M+H-H2O]+ 335, найденное 335.
Пример 88. Синтез соединения 102
Этап 1 (X1). К смеси W3 (200 мг, 0,372 ммол), п-метилфенилбориновой кислоты (65,6 мг,0,48 ммол) и Pd(dppf)Cl2 (28,3 мг, 0,0372 ммол) в THF (4 мл) добавляли NaOH(0,24 мл, 2 M в воде). Смесь дегазировали под вакуумом и продували N2. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь блокировали нас. водным раствором NaHCO3 (3 мл) и экстрагировали EtOAc (2×5 мл), концентрированные слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Продукт очищали флэш хроматографией на силикагеле (0%-5% EtOAc в PE) с получением X1 (240 мг, с примесями) в виде масла.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,30-7,25 (м, 2H), 7,12-7,08 (м, 2H), 5,89-5,85 (м, 1H), 2,33 (с, 3H), 2,33-2,15(м, 1H), 2,11-1,95 (м, 2H), 1,90-1,61 (м, 6H), 1,61-1,58(м, 1H), 1,53-1,46 (м, 3H), 1,46-1,41 (м, 2H), 1,41-1,35 (м, 2H), 1,35-1,30 (м, 2H), 1,30-1,21 (м, 7H), 1,21-1,08 (м, 1H), 1,01 (с, 3H), 0,90-0,81(м, 6H), 0,07 (с, 6H).
Этап 2 (X2). К смеси X1 (232 мг, 0,484 ммол) в THF (2 мл) добавляли TBAF (322 мг, 0,968 ммол) при 80°C. После перемешивания при 80°C в течение 18 часов смесь охлаждали до 15°C, обрабатывали водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш хроматографией на силикагеле (0~10% EtOAc в PE) с получением X2 (100 мг, 56% выход за 2 этапа) в виде масла.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,32-7,25 (м, 2H), 7,12-7,08 (м, 2H), 5,87-5,84 (м, 1H), 2,33 (с, 3H), 2,22-2,10 (м, 1H), 2,09-1,91 (м, 2H), 1,91-1,81 (м, 3H), 1,79-1,55 (м, 4H), 1,55-1,40 (м, 5H), 1,40-1,12 (м, 9H), 1,00 (с, 3H), 0,90-0,80 (м, 1H).
Этап 3 (Соединение 102). К раствору X2 (100 мг, 0,274 ммол) в EtOAc (5 мл) добавляли Pd/C (влажный, 10%, 0,1 г) в атмосфере N2. Суспензию дегазировали под вакуумом и продували H2 три раза. Смесь перемешивали в атмосфере H2 (15 psi (103,4 КДа)) при 15°C в течение 0,5 часов с получением черной суспензии. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш хроматографией на силикагеле (0~10% EtOAc в PE) с получением соединения 102 (17 мг, 17%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,12-7,05 (м, 4H), 2,69-2,60 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,11-2,01 (м, 1H), 2,00-1,72 (м, 5H), 1,71-1,52 (м, 4H), 1,52-1,42 (м, 3H), 1,42-1,32 (м, 4H), 1,32-1,15(м, 7H), 1,15-0,90 (м, 3H), 0,46 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,472 мин в 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 98%, ESI МС вычисл. для C26H37 [M+H-H2O]+ 349, найденное 349.
Пример 89. Синтез соединения 103
Этап 1 (Y1). К смеси W3 (200 мг, 0,372 ммол), пиридин-4-илбориновой кислоты (59,3 мг, 0,483 ммол) и NaOH (0,241 мл, 2M в воде) в THF (4 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (5 мг, 0,00656 ммол) в атмосфере N2. Суспензию перемешивали при 80°C в течение 1 часа и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь блокировали нас. NaHCO3 (3 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2×5 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали флэш хроматографией на силикагеле (0%-5% EtOAc в PE) с получением Y1 (210 мг, с примесями) в виде масла.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 8,53-8,45 (д, 2H), 7,31-7,20 (д, 2H), 6,20-6,10 (м, 1H), 2,32-2,20 (с, 1H), 2,12-1,98 (м, 2H), 1,87-1,59 (м, 6H), 1,59-1,42 (м, 4H), 1,42-1,38 (м, 6H), 1,38-1,12 (м, 9H), 1,03 (с, 3H), 0,91-0,81 (м, 5H), 0,06 (с, 6H).
Этап 2 (Y2). К смеси Y1 (210 мг, с примесями) в THF (2 мл) добавляли TBAF (328 мг, 0,985 ммол). Реакционный раствор перемешивали при 80°C в течение 18 часов. Добавляли воду (5 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (5 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на испарительной колонке (0~30% EtOAc в PE) с получением Y2 (56 мг, 32% выход за 2 этапа) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 8,55-8,45 (м, 2H), 7,31-7,20 (м, 2H), 6,19-6,15 (м, 1H), 2,30-2,20 (м, 1H), 2,10-1,99 (м, 2H), 1,91-1,80 (м, 3H), 1,80-1,60 (м, 3H), 1,58-1,39 (м, 7H), 1,39-1,12 (м, 9H), 1,03 (с, 3H).
Этап 3 (Соединение 103). К смеси Y2 (56 мг, 0,159 ммол) в EtOAc (5 мл) Pd/C (100 мг, 5%, влажный) добавляли Pd/C (100 мг, 5%, влажный) в атмосфере N2. Смесь перемешивали в атмосфере H2 (15 psi (103,4 кПа)) при 15°C в течение 15 часов с получением черной суспензии, которую фильтровали и концентрировали с получением соединения 103 (10 мг) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 8,52-8,40 (м, 2H), 7,16-7,08 (м, 2H), 2,69-2,60 (м, 1H), 2,11-2,05 (м, 1H), 2,05-1,90 (м, 1H), 1,90-1,75 (м, 4H), 1,71-1,52 (м, 4H), 1,52-1,45 (м, 3H), 1,38-1,22 (м, 7H), 1,22-0,95 (м, 5H), 0,92-0,81 (м, 2H), 0,45 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=0,570 мин в 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C24H36NO [M+H]+ 354, найденное 354.
Пример 90. Синтез соединения 104
Этап 1 (Z1). К смеси W3 (200 мг, 0,372 ммол), пиримидин-5-илбориновой кислоты (69,1 мг, 0,558 ммол) и Na2CO3 (0,372 мл, 2M в воде) в THF (10 мл) добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (5 мг, 0,00712 ммол). Смесь дегазировали под вакуумом и продували N2. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 5 часов, охлаждали до комнатной температуры, блокировали нас. водным раствором NaHCO3 (3 мл) и экстрагировали EtOAc (2×5 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш хроматографией на силикагеле (0%-15% EtOAc в PE) с получением Z1 (140 мг, 81%) в виде масла.
Структуру соединения 104 подтверждали рентгеновской кристаллографией.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 9,06 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 6,12-6,08 (м, 1H), 2,35-2,25 (с, 1H), 2,12-1,95 (м, 2H), 1,87-1,51 (м, 7H), 1,62-1,42 (м, 4H), 1,42-1,38 (м, 4H), 1,38-1,12 (м, 7H), 1,00 (с, 3H), 0,91-0,81 (м, 8H), 0,06 (с, 6H).
Этап 2 (Z2). К смеси Z1 (140 мг, с примесями) в THF (2 мл) добавляли TBAF (199 мг, 0,598 ммол). Полученный раствор перемешивали при 80°C в течение 18 часов. Добавляли воду (5 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (5 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш хроматографией на силикагеле (0~30% EtOAc в PE) с получением Z2 (70 мг, 67%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 9,06 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 6,11-6,05 (м, 1H), 2,32-2,15 (м, 1H), 2,10-1,95 (м, 2H), 1,91-1,72 (м, 4H), 1,72-1,62 (м, 2H), 1,61-1,59 (м, 1H), 1,57-1,42 (м, 5H), 1,42-1,25 (м, 8H), 1,25-1,15 (м, 2H), 1,00 (с, 3H).
Этап 3 (Соединение 104). К смеси Z2 (100 мг, 0,283 ммол) в EtOAc (5 мл) добавляли Pd/C (100 мг, 5%, влажный) в атмосфере N2. Смесь перемешивали в атмосфере H2 (15 psi (103,4 кПА)) при 15°C в течение 15 часов с получением черной суспензии, которую фильтровали и концентрировали с получением соединения 104 (31 мг, 31%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) 9,06 (с, 1H), 8,58 (с, 2H), 2,70-2,60 (м, 1H), 2,15-1,98 (м, 2H), 1,91-1,78 (м, 4H), 1,75-1,60 (м, 2H), 1,61-1,42 (м, 6H), 1,42-1,31 (м, 7H), 1,31-1,22 (м, 3H), 1,22-1,08 (м, 3H), 0,51 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,017 мин в 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C23H35N2O [M+H]+ 355, найденное 355.
Пример 91. Синтез соединения 105
Этап 1 (AA1). К смеси W3 (200 мг, 0,372 ммол), (3-цианофенил)бориновой кислоты (70,9 мг, 0,483 ммол) и NaOH (0,241 мл, 2M в воде) в THF (4 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (5 мг). Смесь дегазировали под вакуумом и продували N2. После перемешивания при 80°C в течение 1 часа реакционную смесь блокировали нас. водным раствором NaHCO3 (3 мл) и экстрагировали EtOAc (2×5 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш хроматографией на силикагеле (0%-5% EtOAc в PE) с получением AA1 (150 мг, 82%) в виде масла.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,63 (с, 1H), 7,60-7,57 (д, 1H), 7,52-7,47 (д, 1H), 7,41-7,33 (т, 1H), 6,03-5,95 (м, 1H), 2,30-2,20 (м, 1H), 2,08-1,97 (м, 1H), 1,89-1,59 (м, 7H), 1,59-1,38 (м, 6H), 1,38-1,11 (м, 9H), 1,01 (с, 3H), 0,91-0,78 (м, 9H), 0,06 (с, 6H).
Этап 2 (AA2). К смеси AA1 (150 мг) в THF (2 мл) добавляли TBAF (203 мг, 0,612 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 18 часов с получением черного масла. Добавляли воду (5 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2×10 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором (5 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш хроматографией на силикагеле (0~10% EtOAc в PE) с получением AA2 (80 мг, 70%) в виде твердого вещества
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,63 (с, 1H), 7,60-7,57 (д, 1H), 7,52-7,47 (д, 1H), 7,41-7,33 (м, 1H), 6,03-5,95 (м, 1H), 2,30-2,20 (м, 1H), 2,08-1,93 (м, 2H), 1,91-1,80 (м, 3H), 1,80-1,57 (м, 4H), 1,57-1,32 (м, 5H), 1,32-1,12 (м, 7H), 1,01 (с, 3H), 0,99-0,80 (м, 3H).
Этап 3 (Соединение 105) К смеси AA2 (80 мг, 0,213 ммол) в EtOAc (5 мл) добавляли Pd/C (100 мг, 10%, влажный) в атмосфере N2. Смесь перемешивали в атмосфере H2 (15 psi (103,4 кПа)) при 15°C в течение 20 мин с получением черной суспензии, которую фильтровали и концентрировали с получением соединения 105 (17 мг, 21%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,51-7,47 (м, 2H), 7,44-7,41 (м, 1H), 7,39-7,32 (м, 1H), 2,79-2,61 (м, 1H), 2,10-1,93 (м, 2H), 1,89-1,74 (м, 4H), 1,71-1,60 (м, 2H), 1,59-1,45 (м, 4H), 1,45-1,37 (м, 4H), 1,37-1,19 (м, 6H), 1,19-0,78 (м, 5H), 0,44 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,269 мин в 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C26H34N [M+H-H2O]+ 360, найденное 360,
Пример 92. Синтез соединения 106
Этап 1 (BB1). К смеси W3 (200 мг, 0,372 ммол), пиридин-3-илбориновой кислоты (68,5 мг, 0,588 ммол) и Na2CO3 (0,74 мл, 2M в воде) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (5 мг, 0,00656 ммол) в атмосфере N2. После перемешивания при 80°C в течение 1 часа реакционную смесь блокировали нас. NaHCO3 (3 мл) и экстрагировали EtOAc (2×5 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш хроматографией на силикагеле (0%-5% EtOAc в PE) с получением BB1 (150 мг, 87%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 8,69-8,60 (м, 1H), 8,49-8,40 (м, 1H), 7,69-7,61 (м, 1H), 7,25-7,15 (м, 1H), 6,05-5,93 (м, 1H), 2,30-2,20 (м, 1H), 2,09-1,95 (м, 2H), 1,87-1,73 (м, 4H), 1,73-1,60 (м, 2H), 1,60-1,45 (м, 3H), 1,45-1,30 (м, 5H), 1,30-1,14 (м, 7H), 1,00 (с, 3H), 0,92-0,82 (м, 9H), 0,06 (с, 6H).
Этап 2 (BB2). К смеси BB1 (150 мг) в THF (2 мл) добавляли TBAF (214 мг, 0,644 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли воду (5 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (5 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш хроматографией на силикагеле (0~30% EtOAc в PE) с получением BB2 (89 мг, 79%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 8,69-8,60 (м, 1H), 8,49-8,40 (м, 1H), 7,69-7,61 (м, 1H), 7,26-7,18 (м, 1H), 6,00-5,93 (м, 1H), 2,30-2,20 (м, 1H), 2,09-1,95 (м, 2H), 1,92-1,81 (м, 3H), 1,81-1,61 (м, 3H), 1,61-1,39 (м, 6H), 1,39-1,13 (м, 10H), 1,00 (с, 3H).
Этап 3 (Соединение 106). К смеси BB2 (79 мг, 0,224 ммол) в EtOAc (5 мл) добавляли Pd/C (100 мг, 5%, влажный) в атмосфере N2. Смесь перемешивали в атмосфере H2 (15 psi (103,4 кПа)) при 15°C в течение 15 часов с получением черной суспензии, которую фильтровали и концентрировали с получением соединения 106 (10 мг, 21%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 8,50-8,40 (м, 2H), 7,55-7,49 (м, 1H), 7,25-7,18 (м, 1H), 2,73-2,65 (м, 1H), 2,13-1,97 (м, 2H), 1,92-1,77 (м, 4H), 1,61-1,55 (м, 4H), 1,55-1,42 (м, 4H), 1,42-1,31 (м, 5H), 1,31-1,17 (м, 5H), 1,17-0,90 (м, 3H), 0,47 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=0,640 мин в 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C24H36NO [M+H]+ 354, найденное 354.
Пример 93. Синтез соединения 107
Этап 1 (CC1). К смеси W3 (200 мг, 0,372 ммол), 2-(3, 6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-доксаборолана (101 мг, 0,502 ммол) и NaOH (0,241 мл, 2 M в воде) в THF (4 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (5 мг) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 80°C в течение 15 часов и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь блокировали нас. водным раствором NaHCO3 (3 мл) и экстрагировали EtOAc (2×5 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш хроматографией на силикагеле (0%-5% EtOAc в PE) с получением CC1 (170 мг, 97%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 5,87-5,80 (м, 1H), 5,68-5,64 (м, 1H), 4,28-4,15 (м, 2H), 3,90-3,70 (м, 2H), 2,39-2,28 (м, 1H), 2,22-2,18 (м, 3H), 1,90-1,79 (м, 5H), 1,69-1,51 (м, 4H), 1,49-1,30 (м, 5H), 1,30-1,09 (м, 8H), 1,04-0,78 (м, 12H), 0,06 (с, 6H).
Этап 2 (CC2). К смеси CC1 (170 мг) в THF (2 мл) добавляли TBAF (240 мг, 0,722 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли воду (5 мл), затем смесь экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (5 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш хроматографией на силикагеле (0~30% EtOAc в PE) с получением CC2 (70 мг, 55%) в виде твердого вещества
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 5,87-5,80 (м, 1H), 5,68-5,64 (м, 1H), 4,28-4,15 (м, 2H), 3,90-3,76 (м, 2H), 2,39-2,28 (м, 1H), 2,28-2,07 (м, 3H), 1,90-1,79 (м, 4H), 1,79-1,61 (м, 2H), 1,61-1,39 (м, 9H), 1,39-1,09 (м, 8H), 0,92 (с, 3H).
Этап 3 (Соединение 107). К смеси CC2 (70 мг, 0,196 ммол) в EtOAc (5 мл) добавляли Pd/C (100 мг, 5%, влажный) в атмосфере N2. Смесь перемешивали в атмосфере H2 (15 psi (103,4 кПа)) при 15°C в течение 15 часов с получением черной суспензии, которую фильтровали и концентрировали с получением соединения 107 (37 мг, 52%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 3,97-3,87 (м, 2H), 3,41-3,28 (м, 2H), 1,94-1,73 (м, 6H), 1,66-1,51 (м, 5H), 1,50-1,33 (м, 8H), 1,33-1,19 (м, 8H), 1,19-0,98 (м, 6H), 0,68 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,297 мин в 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C24H39O [M+H-H2O]+ 343, найденное 343.
Пример 94. Синтез соединения 108
Этап 1 (DD1). К смеси W3 (200 мг, 0,372 ммол) в THF (10 мл) добавляли 2-пиридилцинка бромид (0,966 мл, 0,5 M) и Pd(PPh3)4 (21,4 мг, 0,0186 ммол) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 15 часов, затем смесь блокировали нас. водным раствором NaHCO3 (3 мл) и экстрагировали EtOAc (2×5 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш хроматографией на силикагеле (0%-5% EtOAc в PE) с получением DD1 (170 мг, 99%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 8,58-8,52 (м, 1H), 7,60-7,52 (м, 1H), 7,39-7,32 (м, 1H), 7,09-7,03 (м, 1H), 6,37-6,32 (м, 1H), 2,40-2,30 (м, 1H), 2,30-2,19 (м, 1H), 2,10-1,99 (м, 1H), 1,90-1,62 (м, 6H), 1,52-1,29 (м, 9H), 1,29-1,18 (м, 7H), 1,11 (с, 3H), 0,91-0,80 (м, 8H), 0,06 (с, 6H).
Этап 2 (DD2). К смеси DD1 (170 мг) в THF (2 мл) добавляли TBAF (242 мг, 0,728 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 18 часов с получением черного масла. К маслу добавляли воду (5 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2 x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (5 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш хроматографией на силикагеле (0~10% EtOAc в PE) с получением DD2 (90 мг, 71%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 8,58-8,52 (м, 1H), 7,60-7,52 (м, 1H), 7,41-7,34 (м, 1H), 7,12-7,03 (м, 1H), 6,40-6,30 (м, 1H), 2,42-2,32 (м, 1H), 2,28-2,19 (м, 1H), 2,09-1,99 (м, 1H), 1,92-1,79 (м, 3H), 1,79-1,62 (м, 3H), 1,62-1,42 (м, 5H), 1,42-1,32 (м, 5H), 1,32-1,17 (м, 6H), 1,11 (с, 3H).
Этап 3 (Соединение 108). К смеси DD2 (30 мг, 0,085 ммол) в EtOAc (5 мл) добавляли Pd/C (50 мг, 5%, влажный) в атмосфере N2. Смесь перемешивали в атмосфере H2 (15 psi) при 15°C в течение 15 часов с получением черной суспензии, которую фильтровали и концентрировали с получением соединения 108 (11 мг, 34%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 8,58-8,52 (м, 1H), 7,61-7,51 (м, 1H), 7,18-7,05 (м, 2H), 2,89-2,82 (м, 1H), 2,50-2,39 (м, 1H), 2,01-1,52 (м, 8H), 1,52-1,43 (м, 3H), 1,43-1,29 (м, 6H), 1,29-1,19 (м, 5H), 1,19-0,91 (м, 4H), 0,46 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=0,653 мин в 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C24H36NO [M+H]+ 354, найденное 354.
Пример 95. Синтез соединения 109
Этап 1 (EE1). К смеси W3 (200 мг, 0,372 ммол) в THF (4 мл) добавляли 2-(циклопент-1-ен-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (93,7 мг, 0,483 ммол) и Pd(dppf)2Cl2 (5 мг) в атмосфере N2. После перемешивания при 80°C в течение 15 часов реакционную смесь блокировали нас. водным раствором NaHCO3 (3 мл) и экстрагировали EtOAc (2×5 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш хроматографией на силикагеле (0%-5% EtOAc в PE) с получением EE1 (160 мг, 95%) в виде масла.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 5,81-5,75 (м, 1H), 5,54-5,52 (м, 1H), 2,54-2,37 (м, 4H), 2,21-2,10 (м, 1H), 1,91-1,58 (м, 7H), 1,58-1,45 (м, 3H), 1,45-1,31 (м, 6H), 1,31-1,09 (м, 9H), 0,94-0,72 (м, 12H), 0,06 (с, 6H).
Этап 2 (EE2). К смеси EE1 (160 мг) в THF (2 мл) добавляли TBAF (233 мг, 0,702 ммол). После перемешивания при 80°C в течение 18 часов полученное черное масло обрабатывали водой (5 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (5 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш хроматографией на силикагеле (0~10% EtOAc в PE) с получением EE2 (90 мг, 75%) в виде масла.
Этап 3 (Соединение 109). К раствору EE2 (90 мг) в EtOAc (5 мл) добавляли Pd/C (100 мг, 5%, влажный) в атмосфере N2. Смесь перемешивали в атмосфере H2 (15 psi (103,4 кПа)) при 15°C в течение 15 часов с получением черной суспензии, которую фильтровали и концентрировали с получением соединения 109 (33 мг, 36%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 1,91-1,80 (м, 3H), 1,80-1,73 (м, 3H), 1,73-1,62 (м, 3H), 1,62-1,50 (м, 5H), 1,50-1,42 (м, 3H), 1,42-1,34 (м, 5H), 1,34-1,31 (м, 1H), 1,31-1,21 (м, 5H), 1,18-1,08 (м, 4H), 1,08-0,91 (м, 4H), 0,91-0,80 (м, 1H), 0,63(с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,564 мин в 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C24H39 [M+H-H2O]+ 327, найденное 327.
Пример 96. Синтез соединения 110
Этап 1 (FF1). К смеси W3 (200 мг, 0,372 ммол), (4-цианофенил)бориновой кислоты (70,9 мг, 0,483 ммол) и Pd(dppf)Cl2 (5 мг, 0,00656 ммол) в THF (4 мл) добавляли NaOH (0,241 мл, 2M в воде). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в атмосфере N2 в течение 1 часа, затем охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали нас. водным раствором NaHCO3 (3 мл) и экстрагировали EtOAc (2×5 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш хроматографией на силикагеле (0%-5% EtOAc в PE) с получением FF1(230 мг, с примесями) в виде масла.
Этап 2 (FF2). К смеси FF1 (230 мг, с примесями) в THF (2 мл) добавляли TBAF (307 мг, 0,921 ммол). Реакционную смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 18 часов с получением темно-черного масла, которое обрабатывали водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (5 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш хроматографией на силикагеле (0~30% EtOAc в PE) с получением FF2 (106 мг, 76% выход за 2 этапа) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,62-7,53 (м, 2H), 7,49-7,41 (м, 2H), 6,12-6,01 (м, 1H), 2,34-2,19 (м, 1H), 2,21-1,96 (м, 2H), 1,91-1,81 (м, 3H), 1,80-1,60 (м, 3H), 1,60-1,13 (м, 16H), 1,03 (с, 3H).
Этап 3 (Соединение 110). К раствору FF2 (30 мг, 0,0798 ммол) в EtOAc (5 мл) добавляли Pd/C (влажный, 10%, 40 мг) в атмосфере N2. Суспензию дегазировали под вакуумом и продували H2 три раза. Смесь перемешивали в атмосфере H2 (15 psi (103,4 кПа)) при 15°C в течение 0,5 часов с получением черной суспензии. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением соединения 110 (12 мг, 40%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,59-7,53 (м, 2H), 7,32-7,28 (м, 2H), 2,81-2,67 (м, 1H), 2,12-1,95 (м, 2H), 1,89-1,78 (м, 4H), 1,71-1,60 (м, 2H), 1,55-1,42 (м, 3H), 1,42-1,38 (м, 4H), 1,37-1,31(м, 3H), 1,31-1,24 (м, 6H), 1,20-1,11 (м, 1H), 1,11-1,02 (м, 1H), 1,02-0,90 (м, 1H), 0,44 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,275 мин в 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 99%, ESI МС вычисл. для C26H34N [M+H-H2O]+ 360, найденное 360.
Пример 97. Синтез соединения 111
Этап 1 (GG1). К смеси W3 (200 мг, 0,372 ммол), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (100 мг, 0,483 ммол) и NaOH (0,241 мл, 0,482 ммол, 2M в воде) в THF (4 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (5 мг). Смесь дегазировали под вакуумом и продували N2. После перемешивания при 80°C в течение 1 часа реакционную смесь блокировали нас. водным раствором NaHCO3 (3 мл) и экстрагировали EtOAc (2×5 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш хроматографией на силикагеле (0% до 30% EtOAc в PE) с получением GG1 (180 мг, с примесями) в виде масла.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,53 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 5,75-5,71 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 2,20-2,12 (м, 1H), 2,02-1,87 (м, 2H), 1,87-1,72 (м, 4H), 1,72-1,52 (м, 4H), 1,52-1,39 (м, 6H), 1,39-1,12 (м, 12H), 0,97-0,81 (м, 7H), 0,06 (с, 6H).
Этап 2 (GG2). К смеси GG1 (180 мг, с примесями) в THF (2 мл) добавляли TBAF (255 мг, 0,766 ммол). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 18 часов с получением черного масла. К маслу добавляли воду (5 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (5 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш хроматографией на силикагеле (0~10% EtOAc в PE) с получением GG2 (100 мг, 76% за 2 этапа) в виде твердого вещества
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,53 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 5,81-5,70 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 2,32-2,12 (м, 1H), 2,02-1,91 (м, 2H), 1,91-1,80 (м, 3H), 1,80-1,63 (м, 2H), 1,61-1,38 (м, 7H), 1,38-1,34 (м, 1H), 1,34-1,12 (м, 9H), 0,90 (с, 3H).
Этап 3 (Соединение 111). К смеси GG2 (80 мг, 0,213 ммол) в EtOAc (5 мл) добавляли Pd/C (100 мг, 10%, влажный) в атмосфере N2. Смесь перемешивали в атмосфере H2 (15 psi (103,4 кПа)) при 15°C в течение 20 мин с получением черной суспензии, которую фильтровали и концентрировали с получением соединения 111 (17 мг, 22%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,30 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 3,85 (с, 3H), 2,58-2,41 (м, 1H), 2,06-1,92 (м, 1H), 1,89-1,60 (м, 6H), 1,55 (с, 3H), 1,51-1,36 (м, 5H), 1,36-1,23 (м, 6H), 1,23-0,95 (м, 5H), 0,91-0,81 (м, 1H), 0,47 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=1,075 мин в 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C23H37N2O [M+H]+ 357, найденное 357.
Пример 98. Синтез соединения 112
Этап 1 (HH1). К раствору U4 (2 г, 6,56 ммол) в MeOH (20 мл) порциями добавляли NaBH4 (495 мг, 13,1 ммол) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, затем смесь перемешивали при 15°C еще в течение 48 часов. Реакционную смесь блокировали нас. водным раствором NH4Cl (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш хроматографией на силикагеле (0~15% EtOAc в PE) с получением HH1 (1,5 г, 75%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 3,65-3,57 (м, 1H), 2,09-2,01 (м, 1H), 1,83-1,74 (м, 1H), 1,73-1,31 (м, 12H), 1,30-1,12 (м, 10H), 1,11-0,84 (м, 3H), 0,77-0,74 (м, 3H), 0,73-0,69 (м, 3H).
Этап 2 (Соединение 112). К раствору HH1 (200 мг, 0,652 ммол) в THF (2 мл) порциями добавляли NaH (77,8 мг, 1,95 ммол, 60%) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Затем к раствору по каплям добавляли (бромметил)бензол (167 мг, 0,978 ммол). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Смесь выливали в воду (30 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=10/1) с получением соединения 112 (30 мг, 12%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 7,36-7,30 (м, 4H), 7,24-7,21 (м, 1H), 4,54 (с, 2H), 3,43-3,39 (м, 1H), 2,01-1,90 (м, 2H), 1,69-1,57 (м, 2H), 1,51-1,08 (м, 18H), 0,99-0,85 (м, 3H), 0,82 (с, 3H), 0,76 (с, 3H), 0,74-0,69 (м, 1H).
ЖХ/МС Rt=1,344 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C27H39O [M-H2O+H]+ 379, найденное 379.
Пример 99. Синтез соединения 113
Этап 1 (I2). Смесь I1 (500 мг, 1,84 ммол), 10% Pd/углерод (50 мг) и концентрированой бромистоводородной кислоты (0,02 мл) в тетрагидрофуране (5 мл) гидрогенизировали при 1 атм. в течение 24 часов, затем смесь фильтровали через слой целита, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Перекристаллизация из ацетона дала I2 (367 мг, 73%).
1 H ЯМР (500 M Гц, CDCl3), δ (ppm), 2,58 (т, 1H, J=14 Гц), 2,45 (дд, 1H, J=19 Гц, 9 Гц), 0,98 (с,3H)
Этап 2 (I3). К раствору I2 (274 мг, 1,0 ммол) в метанoле (4 мл) при комнатной температуре добавляли йод (0,1 ммол). После перемешивания при 60°C в течение 12 часов растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенный продукт растворяли в дихлорметанe (20 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (15 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на щелочном оксиде алюминия (петролейный эфир/этилацетат=9:1) с получением соединения I3 (280 мг, 88%).
1 H ЯМР (500 M Гц, CDCl3), δ (ppm), 3,19 (с, 3H), 3,13 (с,3H), 2,43 (дд, 1H, J=19,2 Гц, 8,8 Гц), 0,83 (с, 3H).
Этап 3 (I4). К суспензии метилтрифенилфосфония бромида (10,26 г, 28,84 ммол) в THF (30 мл) добавляли KOt-Bu (3,23 г, 28,80 ммол). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 1 часа, затем к смеси добавляли I3 (3,23 г, 9,6 ммол). Раствор перемешивали при 60°C в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (500 мл). Полученную смесь промывали солевым раствором (300 мл) и выпаривали под вакуумом. Затем неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле (PE:EtOAc=3:1) с получением I4 в виде твердого вещества (2,1 г, 65%).
Этап 4 (I5). К раствору I4 (1 г, 3,1 ммол) в THF (20 мл) добавляли 2M HCl (2 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем реакционную смесь экстрагировали EtOAc (100 мл), промывали солевым раствором (100 мл) и выпаривали под вакуумом. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле (PE:EtOAc=10:1) с получением I5 в виде твердого вещества (710 мг, 2,6 ммол 83%).
1 H ЯМР (500 M Гц, CDCl3), δ (ppm), 4,65 (с, 1H), 4,63 (с, 1H), 0,82 (с, 3H).
Этап 5 (I6). К перемешиваемой суспензии триметилсульфония иодида (6,4 г, 23,5 ммол) в DMSO (10 мл) добавляли NaH (60%; 800 мг, 31,5 ммол). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа по каплям добавляли суспензию соединения I5 (870 мг, 3,2 ммол) в DMSO (5 мл). Через 15 часов реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (300 мл), промывали солевым раствором (100 мл), сушили и выпаривали под вакуумом. Неочищенный остаток затем очищали хроматографией на силикагеле (PE:EtOAc=10:1) с получением смеси I6 и его C-3 изомера в виде твердого вещества (695 мг, 10%).
Этап 6 (I7). К раствору I6 и его C-3 изомера (129 мг, 0,45 ммол) в THF(10 мл) добавляли LiAlH4 (50 мг, 1,35 ммол). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем реакционную смесь блокировали H2O (5 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл). Органический слой промывали солевым раствором и выпаривали под вакуумом, и полученный неочищенный остаток очищали хроматографией (PE:EtOAc=3:1) с получением I7 в виде твердого вещества (62 мг, 48%).
1 H ЯМР (500 M Гц, CDCl3), δ (ppm), 4,63 (с, 1H), 4,61 (с, 1H), 1,25 (с, 3H), 0,82 (с, 3H).
Этап 7 (I8). К раствору I7 (86 мг, 0,3 ммол) в сухом THF (5 мл) добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (1 мл; 1,0 M раствор в THF). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционную смесь охлаждали в бане со льдом затем медленно блокировали 10% водным раствором NaOH (1 мл) с последующим добавлением 30% водного раствора H2O2 (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение одного часа смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали 10% водным раствором Na2S2O3 (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного I8 в виде твердого вещества (83 мг, 91%). Неочищенный продукт использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 8 (I9). К раствору I8 (150 мг, 0,49 ммол) в DCM (10 мл) добавляли PCC (320 мг, 1,47 ммол), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита, выпаривали под вакуумом, и неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле (PE:EtOAc=10:1) с получением I9 в виде твердого вещества (80 мг, 53%).
1 H ЯМР (500 M Гц, CDCl3), δ (ppm), 9,77 (с, 1H), 2,31 (т, 1H, J =9 Гц), 1,27 (с, 3H), 0,75 (с, 3H).
Этап 9 (Соединение 113). Трифторэтиламина гидрохлорид (90 мг, 0,66 ммол) и NaNO2 (50 мг, 0,79 ммол) растворяли в смеси CH2Cl2/вода (3 мл/0,1 мл) и перемешивали в течение одного часа в герметично закрытом сосуде Шленка, охлаждаемом в бане со льдом. Затем смесь дополнительно охлаждали до -78°C в бане со смесью сухой лед/ацетон и перемешивали в течение 10 мин, затем к смеси добавляли I9 (0,1 г, 0,33 ммол) и ZrCl4 (100 мг, 0,43 ммол, 1,3 экв.). Через 45 мин полученную смесь блокировали MeOH (3 мл) с последующим добавлением насыщенного водного раствора NaHCO3 (20 мл), экстрагировали CH2Cl2 (3×20 мл), сушили над MgSO4 и выпаривали под вакуумом. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (пентан/диэтиловый эфир=10:1) с получением соединения 113 (12 мг, 9%) в виде твердого вещества.
1 H ЯМР (500 M Гц, CDCl3), δ (ppm), 3,20 (м, 2H), 2,57 (1H, т, J=9 Гц), 2,22-2,15 (м,1H), 1,27 (с, 3H), 0,65 (с, 3H).
19 FЯМР (376,5 M Гц, CDCl3), δ (ppm),- 62,28
Пример 100. Синтез соединения 114 и соединения 115
Этап 1 (Соединение 114 и Соединение 115). К перемешиваемому раствору 2,4,5-триметилоксазола (0,37 г, 3,3 ммол) в 10 мл THF добавляли LDA (2,0 M; 0,82 мл, 1,64 ммол) при -78°C. После перемешивания при -78°C в течение 30 мин по каплям добавляли раствор I9 (0,1 г, 0,33 ммол) в 2 мл THF при -78°C. После перемешивания при -78°C в течение 1 часа реакционную смесь выливали в ледяную воду. Смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл), промывали солевым раствором (3×100 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали под вакуумом. Полученный неочищенный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 114 (54 мг, 35% выход) в виде твердого вещества и соединения 115 (22 мг, 16,1% выход) в виде твердого вещества.
Соединение 114
1 H ЯМР (500 M Гц, CDCl3), δ (ppm), 4,0(1H, т, J=7 Гц), 3,68 (с, 1H), 2,94 (1H, д, J=13 Гц), 2,70(дд, 1H, J=16 Гц, 10 Гц), 2,20(с, 3H), 2,03(с, 3H), 1,26 (с, 3H), 0,72 (с, 3H).
Соединение 115
1 H ЯМР (500 M Гц, CDCl3), δ (ppm), 3,96(1H, т, J=7 Гц), 3,40-3,60 (1H, уш.), 2,82 (1H, д, J=13 Гц), 2,62 (дд, 1H, J=16 Гц, 9 Гц), 2,20(с, 3H), 2,03(с, 3H), 1,26 (с, 3H), 0,78 (с, 3H).
Пример 101. Синтез соединения 116 и соединения 117
Этап 1 (Соединение 116 и Соединение 117). К перемешиваемому раствору 2,4,5-триметилтиазол (0,21 г, 1,64 ммол) в 10 мл THF добавляли nBuLi (2,5 M; 0,66 мл, 1,64 ммол) при -78°C. После перемешивания при -78°C в течение 30 мин по каплям добавляли раствор I9 (0,1 г, 0,33 ммол) в 2 мл THF при -78°C. После перемешивания при -78°C в течение 1 часа реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (3×100 мл), промывали солевым раствором (3×100 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали под вакуумом, затем очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 116 (44 мг, 31% выход) в виде твердого вещества и соединения 117 (27 мг, 19% выход) в виде твердого вещества.
Соединение 116
1 H ЯМР (500 M Гц, CDCl3), δ (ppm), 4,10 (уш., 1H), 3,97 (т, 1H, J =8,6 Гц), 3,14 (дд, 1H, J =15,3 Гц, J =2,8 Гц), 2,88 (дд, 1H, J =14,8 Гц, J =9,6 Гц), 2,30 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 1,25 (с, 3H), 0,72 (с, 3H).
Соединение 117
1 H ЯМР (500 M Гц, CDCl3), δ (ppm), 3,91 (т, 1H, J =8,4 Гц), 3,03 (дд, 1H, J =14,4 Гц, J =1,9 Гц), 2,78 (дд, 1H, J =14,4 Гц, J =7,8 Гц), 2,30 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 1,25 (с, 3H), 0,77 (с, 3H).
Пример 102. Синтез соединения 118.
Синтез 1A описан в WO 2015/010054.
Этап 1: Гидроксиламина гидрохлорид (154 мг, 2,2 ммол) добавляли к раствору соединения 1A (350 мг, 1,09 ммол) в безводном пиридинe (10 мл). Раствор оставляли перемешиваться при 20°C в течение 12 часов. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл). Твердое вещество собирали и сушили с получением соединения 1B (280 мг, 76%) в виде практически твердого вещества.
1H NMR: (400 M Гц, CDCl3) δ 6,82 (уш., 1H), 3,92-3,85 (м, 1H), 3,31-3,22 (м, 4H), 2,47-2,37 (м, 2H), 1,90-1,52 (м, 6H), 1,45-0,94 (м, 12H), 0,87 (с, 3H), 0,82 (с, 3H), 0,78-0,67 (м, 1H).
Этап 2: Раствор KHCO3 (500 мг, 5 ммол) в H2O (5 мл) добавляли к раствору NBS (440 мг, 2,5 ммол) в диоксане (5 мл). Суспензию оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 0,25 часа, и по каплям добавляли раствор соединения 1B (280 мг, 0,835 ммол) в диоксане (10 мл). Реакционная смесь быстро становилась бледно-зеленой, и ее перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. Раствор охлаждали до 0°C, и частями добавляли NaBH4 (220 мг, 5,85 ммол). Наблюдали выделение большого количества газа, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи, постепенно нагревая до комнатной температуры. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NH4Cl (20 мл). Полученная суспензия распределилась между водой (20 мл) и EtOAc (50 мл), и органический слой отделяли. Водный слой затем экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором (20 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=5:1) с получением соединения 118 (70 мг, 24%) в виде грязно-белого порошка.
1H NMR: (400 M Гц, CDCl3) δ 4,36 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,99-3,92 (м, 1H), 3,37-3,30 (м, 4H), 2,60-2,48 (м, 1H), 2,12-2,02 (м, 2H), 1,95-1,62 (м, 5H), 1,50-1,38 (м, 3H), 1,37-1,23 (м, 8H), 1,03-0,94 (м, 1H), 0,93 (с, 3H), 0,80-0,75 (м, 1H), 0,71 (с, 3H).
Пример 103. Синтез соединения 119.
Синтез 2A описан в WO 2015/010054.
Этап 1: Гидроксиламина гидрохлорид (178 мг, 2,58 ммол) добавляли к 2A (300 мг, 0,86 ммол) в безводном пиридинe (3 мл). Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 12 часов. Медленно добавляли воду, затем выпадал осадок практически твердого вещества. Твердое вещество фильтровали и выпаривали досуха. 2B (200 мг, 64%) собирали. Его использовали на следующем этапе без очистки.
1H NMR: (400 M Гц, метанoл-d4) δ 3,83-3,80 (м, 1H), 3,81-3,70 (м, 1H), 2,44-2,43 (м, 3H), 1,95-1,11 (м, 12H), 1,09 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 1,02-0,98 (м, 1H), 0,88-0,81 (м, 1H).
Этап 2: Раствор K2CO3 (330 мг, 3,3 ммол) в H2O (3 мл) добавляли к раствору NBS (290 мг, 1,65 ммол) в диоксане (2 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, и по каплям добавляли 2B (200 мг, 0,55 ммол) в диоксане (3 мл). Реакционная смесь быстро становилась бледно-зеленой, и ее перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. Раствор охлаждали до 0°C, и порциями добавляли NaBH4 (146,3 мг, 3,85ммол). Наблюдали выделение большого количества газа, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи, постепенно нагревая до комнатной температуры. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NH4Cl (30 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат=10:1) с получением соединения 119 (73 мг, 35%) в виде практически твердого вещества.
1H NMR: (400 M Гц, CDCl3) δ 4,33-4,30 (м, 1H), 3,96-3,95 (м, 1H), 3,71-3,31 (м, 1H), 3,34-3,30 (м, 4H), 3,23 (с, 3H), 2,55-2,51 (м, 2H), 2,10-1,92 (м, 1H), 1,89-1,74 (м, 5H), 1,54-1,10 (м, 9H), 1,08 (с, 3H), 0,98-0,91 (м, 1H), 0,89 (с, 3H), 0,79-0,76 (м, 1H).
Пример 104. Синтез соединений 120 и 121.
Синтез 3A описан в WO 2015/010054.
Этап 1: Гидроксиламина гидрохлорид (509 мг, 7,32 ммол) добавляли к 3A (800 мг, 2,38 ммол) в безводном пиридинe (5 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Смесь экстрагировали EtOAc (50 мл) и H2O (40 мл). Органическую фазу промывали HCl (80 мл, 0,5 M), сушили над Na2SO4 и выпаривали с получением неочищенного продукта 3B (700 мг, 84%) в виде практически твердого вещества.
Этап 2: Раствор K2CO3 (1,20 г, 11,96 ммол) в H2O (8 мл) добавляли к раствору NBS (1,05 г, 5,97 ммол) в диоксане (3 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, и по каплям добавляли 3B (700 мг, 1,99 ммол) в диоксане (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. Раствор охлаждали до 0°C, и порциями добавляли NaBH4 (529,34 мг, 13,93 ммол). Наблюдали выделение большого количества газа, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи, постепенно нагревая до комнатной температуры. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NH4Cl (30 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=10:1) с получением соединения 120 (400 мг, 55%) в виде практически твердого вещества.
1H NMR: (400 M Гц, CDCl3) δ 4,41-4,33 (м, 1H), 4,30-4,28 (м, 1H), 3,97-3,90 (м, 1H), 3,36-3,35 (м, 4H), 2,56-2,52 (м, 1H), 2,25-2,21 (м, 1H), 2,08-2,00 (м, 2H), 1,89-1,53 (м, 4H), 1,51-1,20(м, 8H), 1,17-1,10 (м, 4H), 1,09-1,07 (м, 1H), 1,10-0,94 (м, 4H), 0,83-0,79 (м, 1H).
Этап 3: К перемешиваемому раствору соединения 120 (250 мг, 0,68 ммол) в CH2Cl2 (3 мл) добавляли Ac2O (69,54 мг, 0,68 ммол) и DMAP (17 мг, 0,14 ммол). Затем добавляли Et3N (137,5 мг, 1,36 ммол). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь обрабатывали водой и экстрагировали CH2Cl2 (2×50 мл), и органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, затем концентрировали с получением неочищенного продукта 3C (200 мг, 80%), который использовали на следующем этапе без очистки.
Этап 4: К перемешиваемому раствору 3C (200 мг, 0,49 ммол) в CH2Cl2 (3 мл) добавляли PCC (211 мг, 0,98 ммол). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали флэш хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=5:1) с получением 3D (130 мг, 65%) в виде практически твердого вещества.
Этап 5: К перемешиваемому раствору 3D (130 мг, 0,32 ммол) в MeOH (3 мл) и H2O (1 мл) добавляли LiOH (60,8 мг, 1,60 ммол). Смесь перемешивали при 50°C в течение 4 часов. Растворитель удаляли, и остаток обрабатывали водой, затем экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, затем выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 121 (41 мг, 18%) в виде практически твердого вещества.
1H NMR: (400 M Гц, CDCl3) δ 4,57-4,52 (м, 1H), 4,30-4,28 (м, 1H), 3,93-3,92 (м, 1H), 3,37 (с, 3H), 3,28-3,27 (м, 1H), 2,78-2,74 (м, 1H), 2,64-2,57 (м, 2H), 2,46-2,43 (м, 1H), 2,25-2,19 (м, 1H), 1,90-1,73 (м, 6H), 1,53-1,48 (м, 2H), 1,33-1,20 (м, 3H), 1,18-1,10 (м, 5H), 0,68 (с, 3H).
Пример 105. Синтез соединений 5 и 6.
Синтез 4A описан в WO 2015/010054.
Этап 1: Раствор 4A (2,0 г, 6,57 ммол) в EtOH (20 мл) обрабатывали 5 каплями дымящейся H2SO4 при комнатной температуре. Через 1 час реакционную смесь блокировали водным раствором NaHCO3 (10 мл). Полученный раствор экстрагировали 2×100 мл этилацетатом, и органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=6:1) с получением 4B (800 мг, 35%) в виде практически твердого вещества.
1H NMR: (400 M Гц, CDCl3) δ 4,44-4,41 (м, 1H), 3,94-3,93 (м, 1H), 3,61-3,57 (м, 1H), 3,45-3,454 (м, 1H), 3,42-3,41 (м, 1H), 2,50-2,44 (м, 1H), 2,09-1,83 (м, 7H), 1,61-1,58 (м, 3H), 1,45-1,20 (м, 14H), 1,18-1,12 (м, 4H), 1,10 (с, 3H), 1,06-1,02 (м, 1H), 0,83-0,80 (м, 1H).
Этап 2: Гидроксиламина гидрохлорид (458 мг, 6,60 ммол) добавляли к 4B (770 мг, 2,20 ммол) в безводном пиридинe (5 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Смесь экстрагировали EtOAc (100 мл) и H2O (80 мл). Органическую фазу промывали HCl (80 мл, 0,5 M), сушили над Na2SO4 и выпаривали с получением неочищенного продукта 4C (720 мг, 90%) в виде практически твердого вещества.
Этап 3: Раствор K2CO3 (1,15 г, 11,5 ммол) в H2O (5 мл) добавляли к раствору NBS (1,0 г, 5,73 ммол) в диоксане (3 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, и по каплям добавляли 4C (700 мг, 1,91 ммол) в диоксане (3 мл). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. Раствор охлаждали до 0°C, и порциями добавляли NaBH4 (508,46 мг, 13,37 ммол). Наблюдали выделение большого количества газа, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи, постепенно нагревая до комнатной температуры. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NH4Cl (30 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=5:1) с получением соединения 5 (350 мг, 48%) в виде практически твердого вещества.
1H NMR: (400 M Гц, CDCl3) δ 4,41-4,40 (м, 1H), 4,33-4,28 (м, 1H), 4,00-3,90 (м, 1H), 3,62-3,60 (м, 1H), 3,45-3,42 (м, 1H), 3,40-3,38 (м, 1H), 2,56-2,53 (м, 1H), 2,25-2,21 (м, 1H), 2,10-2,00 (м, 2H), 1,89-1,70 (м, 4H), 1,54-1,19 (м, 8H), 1,18-1,15 (м, 7H), 1,12-1,10 (м, 1H), 1,05-0,98 (м, 4H), 0,83-0,79 (м, 1H).
Этап 4: К перемешиваемому раствору соединения 122 (350 мг, 0,92 ммол) в CH2Cl2 (3 мл) добавляли Ac2O (93,6 мг, 0,92 ммол) и DMAP (22,5 мг, 0,18 ммол). Затем добавляли Et3N (196,2 мг, 1,94 ммол). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь обрабатывали водой и экстрагировали CH2Cl2 (2×50 мл), и органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, затем концентрировали с получением неочищенного 4D (147 мг, 38%), которое использовали на следующем этапе без очистки.
Этап 5: К перемешиваемому раствору 4D (110 мг, 0,26 ммол) в CH2Cl2 (3 мл) добавляли PCC (112 мг, 0,52 ммол). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали флэш хроматографией (петролейный эфир:этилацетат=5:1) с получением 4E (88 мг, 81%) в виде практически твердого вещества.
1H NMR: (400 M Гц, CDCl3) δ 4,92-4,90 (м, 1H), 4,56-4,52 (м, 1H), 3,67-3,63 (м, 1H), 3,45-3,40 (м, 2H), 2,78-2,75 (м, 1H), 2,64-2,61 (м, 2H), 2,46-2,42 (м, 1H), 2,26-2,19 (м, 1H), 2,05 (с, 3H), 1,91-1,70 (м, 5H), 1,51-1,20 (м, 6H), 1,18-1,15 (м, 6H), 1,104-1,00 (м, 1H), 0,90-0,80 (м, 2H), 0,68(с, 3H).
Этап 6: К перемешиваемому раствору 4E (88 мг, 0,21 ммол) в MeOH (2 мл) и H2O (1 мл) добавляли LiOH (40 мг, 1,68 ммол). Смесь перемешивали при 50°C в течение 4 часов. Растворитель удаляли, и остаток обрабатывали водой, затем экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали флэш хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=3:1) с получением соединения 123 (28 мг, 34%) в виде практически твердого вещества.
1H NMR: (400 M Гц, CDCl3) δ 4,57-4,52 (м, 1H), 3,91-3,90 (м, 1H), 3,75-3,70 (м, 1H), 3,39-3,34 (м, 2H), 2,74-2,69 (м, 1H), 2,66-2,61 (м, 2H), 2,45-2,42 (м, 1H), 1,90-1,77 (м, 5H), 1,41-1,36 (м, 1H), 1,33-1,20 (м, 6 H), 1,18-1,15 (м, 8H), 1,33-1,20 (м, 3H), 0,90-0,81 (м, 1H), 0,68 (с, 3H).
Пример 106. Синтез соединений 124 и 125.
Синтез 5A описан в WO 2015/010054.
Этап 1: К раствору смеси 5A (0,6 г, 2 ммол) в пиридинe (5 мл) добавляли бензоилхлорид (0,8 г, 5,7 ммол). Затем смесь перемешивали при 20°C в течение 2 часов. Затем к смеси добавляли водный раствор NaHCO3, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом с получением смеси 5B (0,9 г, неочищенное) в виде светло-желтого масла.
1H NMR: (400 M Гц, CDCl3) δ 8,10-8,00 (м, 2H), 7,58-7,52 (м, 1H), 7,49-7,40 (м, 2H), 5,09-5,00 (м, 1H), 2,49-2,39 (м, 1H), 2,20-1,45 (м, 14H), 1,40-0,75 (м, 15H).
К раствору смеси 5B (0,9 г, неочищенное) в THF (4 мл) и MeOH (6 мл) добавляли CeCl3,7H2O (0,87 г, 2,2 ммол). Смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин. Затем порциями добавляли NaBH4 (90 мг, 2,4 ммол) при 0°C, отслеживая процесс методом TLC. Затем к смеси добавляли водный раствор NH4Cl, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=8:1 до 5:1) с получением смеси 5C (0,6 г, 73% за 2 этапа) в виде практически твердого вещества.
1H NMR: (400 M Гц, CDCl3) δ 8,08-8,00 (м, 2H), 7,58-7,52 (м, 1H), 7,49-7,41 (м, 2H), 5,08-4,98 (м, 1H), 3,64 (т, J=8,6 Гц, 1H), 2,20-0,65 (м, 31H).
Этап 2: К суспензии NaH (120 мг, 60%, 3 ммол) в THF (3 мл) добавляли раствор смеси 5D (0,6 г, 1,5 ммол) в THF (2 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Затем добавляли MeI (850 мг, 6 ммол), и затем смесь перемешивали при 40°C в течение 5 часов. Смесь выливали в водный раствор NH4Cl, экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=40:1). Затем смесь обрабатывали методом SFC с получением 5D (350 мг) и 5E (100 мг, общий выход: 72%) в виде практически твердого вещества.
1H ЯМР (5D): (400 M Гц, CDCl3) δ 8,20-8,08 (м, 2H), 7,63-7,55 (м, 1H), 7,52-7,44 (м, 2H), 5,08-5,00 (м, 1H), 3,37 (с, 3H), 3,24 (т, J=8,4 Гц, 1H), 2,20-1,40 (м, 13H), 1,37-0,70 (м, 17H).
1H ЯМР (5E): (400 M Гц, CDCl3) δ 8,20-8,08 (м, 2H), 7,61-7,53 (м, 1H), 7,51-7,42 (м, 2H), 5,10-5,04 (м, 1H), 3,36 (с, 3H), 3,24 (т, J=8,4 Гц, 1H), 2,08-1,15 (м, 16H), 1,07-0,70 (м, 14H).
Этап 3a: К раствору 5D (150 мг, 0,35 ммол) в THF (4 мл) добавляли MeOH (2 мл) и раствор LiOH.H2O (0,3 г, 7 ммол) в воде (1 мл). Смесь перемешивали при 30°C в течение 2 дней. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над Na2SO4, очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат=10:1) с получением соединения 124 (61 мг, 55%) в виде практически твердого вещества.
1H NMR: (400 M Гц, CDCl3) δ 3,80-3,75 (м, 1H), 3,34 (с, 3H), 3,21(т, J=8,4 Гц, 1H), 2,05-1,09 (м, 19H), 0,95-0,83 (м, 8H), 0,77-0,67 (м, 4H).
Этап 3b: К раствору 5E (300 мг, 0,7 ммол) в THF (4 мл) добавляли MeOH (2 мл) и раствор LiOH.H2O (0,3 г, 7 ммол) в воде (1 мл). Смесь перемешивали при 30°C в течение 2 дней. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над Na2SO4, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=10:1) с получением соединения 125 (189 мг, 86%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (ST-400-135): (400 M Гц, CDCl3) δ 3,75-3,65 (м, 1H), 3,34 (с, 3H), 3,21 (т, J=8,4 Гц, 1H), 2,05-1,84 (м, 3H), 1,75-1,08 (м, 16H), 1,05-0,82 (м, 8H), 0,76-0,64 (м, 4H).
Пример 107. Синтез соединения 126.
Синтез 6A описан в WO 2015/010054.
Этап 1: К раствору 6A (0,3 г, 0,9 ммол) в DMF (5 мл) добавляли имидазол (0,18 г, 2,7 ммол) и TBSCl (0,27 г, 1,8 ммол). Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов. К смеси добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали смесью петролейный эфир/этилацетат (8:1). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом с получением 6B (0,4 г, количеств.) в виде масла.
1H NMR: (400 M Гц, CDCl3) δ 3,78-3,68 (м, 2H), 3,23 (с, 3H), 2,52-2,43 (м, 1H), 2,30-2,20 (м, 1H), 2,06-1,88 (м, 4H), 1,70-0,70 (м, 32H), 0,13 (с, 6H).
Этап 2: К раствору 6B (0,4 г, 0,9ммол) в тетрагидрофуране (2 мл) и MeOH (4 мл) добавляли NaBH4 (0,08 г, 2 ммол) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин. Затем добавляли NH4Cl (водн.). Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом с получением 6C (0,5 г, неочищенный продукт) в виде практически твердого вещества.
1H NMR: (400 M Гц, CDCl3) δ 3,75-3,55 (м, 2H), 3,22 (с, 3H), 2,30-2,25 (м, 1H), 2,08-2,00 (м, 1H), 1,70-1,55 (м, 6H), 1,50-1,08 (м, 9H), 0,98-0,85 (м, 22H), 0,11 (с, 6H).
Этап 3: К раствору 6C (0,5 г, 1,1 ммол) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли NaH (0,2 г, 60%, 5 ммол) при 15°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Затем к смеси добавляли MeI (1,4 г, 10 ммол). Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Затем к смеси добавляли NH4Cl (водн.), экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом с получением 6D (0,5 г, неочищенное) в виде практически твердого вещества.
1H NMR: (400 M Гц, CDCl3) δ 3,75-3,62 (м, 2H), 3,35 (с, 3H), 3,25-3,15 (м, 4H), 2,40-2,30 (м, 1H), 2,03-1,92 (м, 1H), 1,70-1,60 (м, 3H), 1,50-0,75 (м, 32H), 0,14 (с, 6H).
Этап 4: К раствору 6D (0,5 г, 1,1 ммол) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли CF3COOH (0,5 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 3 часов. Затем к смеси добавляли NaHCO3 (водн.). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом, очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат=8:1) с получением соединения 125 (119 мг, 37% за 3 этапа) в виде практически твердого вещества.
1H NMR: (400 M Гц, CDCl3) δ 3,83-3,75 (м, 1H), 3,70-3,63 (м, 1H), 3,36 (с, 3H), 3,25 (с, 3H), 3,20 (т, J=8 Гц, 1H), 2,42-2,30 (м, 1H), 2,05-1,95 (м, 1H), 1,85-1,72 (м, 3H), 1,65-1,10 (м, 12H), 1,05-0,90 (м, 11H), 0,83-0,75 (м, 1H).
Пример 108. Синтез соединения 127.
Этап 1: К раствору 7A (50 г, 146 ммол) и Pd/C (2,5 г, 10% палладий на углероде, 50% воды, влажн.) в THF (500 мл) добавляли концентрированную бромистоводородную кислоту (1,0 мл, 48% в воде). Реакционную смесь гидрогенизировали в атмосфере 15 psi (103,4 кПа) водорода при 25°C в течение 16 часов. Реакцию проводили параллельно 4 раза. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали THF (1 л x 3) и DCM (1 л x 3). Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением 7B (196 г, неочищенное).
1H ЯМР (400M Гц, CDCl3) δ 2,64-2,53 (м, 1H), 2,52-2,41 (м, 1H), 2,30-2,03 (м, 6H), 2,01-1,91 (м, 1H), 1,90-1,69 (м, 3H), 1,68-1,48 (м, 5H), 1,47-1,29 (м, 4H), 1,28-1,13 (м, 2H), 0,68 (с, 3H).
Этап 2: К раствору 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (240 г, 1,08 мол) в толуоле (150 мл) по каплям добавляли AlMe3 (270 мл, 540 ммол, 2 M в толуоле) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа. 7B (50 г, 182 ммол) в толуоле (200 мл) добавляли по каплям к раствору при -70°C. После перемешивания при -70°C в течение 1 часа по каплям добавляли MeMgBr (63,6 мл, 190 ммол, 3M в этиловом эфире) при -70°C. Полученный раствор перемешивали при -70°C в течение 1 часа. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NH4Cl (200 мл) при -70°C. После перемешивания при 25°C в течение 0,5 часа полученную смесь фильтровали через слой целита, и фильтрат промывали EtOAc (500 мл). Объединенный органический слой отделяли, промывали солевым раствором (500 мл x 2) и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем, элюированным PE/EtOAc=50/1 до 3/1, с получением 7C (25 г, 47%) в виде практически твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 2,47-2,40 (м, 1H), 2,12-2,03 (м, 1H), 1,96-1,75 (м, 6H), 1,71-1,61 (м, 1H), 1,54-1,32 (м, 7H), 1,30-1,02 (м, 11H), 0,86 (с, 3H).
Этап 3: К раствору 7C (0,1 г, 0,34 ммол) в THF (5 мл) добавляли MeLi (4,29 мл, 1,6 M) при 15°C. Смесь перемешивали при 15°C в течение 16 часов и в течение 1 часа при 50°C и блокировали NH4Cl (5 мл, нас.). Смесь экстрагировали EtOAc (20 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного вещества, которое очищали на колонке с силикагелем (PE/EtOAc=от 4/1 до 3/1) с получением неочищенного соединения 126 (80 мг) в виде практически твердого вещества. Неочищенный продукт растворяли в MeCN (10 мл) при 50°C. Добавляли воду (3 мл). Смесь концентрировали под вакуумом при 15°C до 5 мл, и образовывалось практически твердое вещество. Смесь фильтровали. Твердое вещество промывали смесью MeCN/вода (5 мл, 1:1), сушили под вакуумом с получением соединения 126 (49 мг, выход: 47%) в виде практически твердого вещества.
1H ЯМР (400 M Гц, CDCl3) δ 1,90-1,60 (м, 7H), 1,57-1,38 (м, 8H), 1,37-1,18 (м, 13H), 1,17-0,99 (м, 3H), 0,85 (с, 3H).
ЖХ/МС Rt=0,818 мин в 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 100%, ESI МС вычисл. для C20H31 [M+H-2H2O]+ 271, найденное 271.
Для таблицы 2: TBPS: «A» означает IC50 <10 нМ, «B» означает IC50 от 10 до <50 нМ, «C» означает IC50 от 50 нМ до <100 нМ, «D» означает IC50 от 100 нМ до <500 нМ, и «E» означает IC50 большее или равное 500 нМ.
Эквиваленты и область применения
В формуле изобретения единственное число может означать один или более чем один, если не указано иное или иное не следует из контекста. Пункты формулы изобретения или описания, включающие союз «или» между одним или более членами группы, считаются выполненными, если один, более одного или все члены группы присутствуют, используются или иным образом относятся к данному продукту или процессу, если не указано иное или иное очевидным образом не следует из контекста. Изобретение включает варианты осуществления, в которых только один член группы присутствует, используется или иным образом относится к данному продукту или процессу. Изобретение включает варианты осуществления, в которых более одного или всех членов группы присутствуют, используются или иным образом относятся к данному продукту или процессу.
Кроме того, изобретение охватывает все варианты, комбинации и перестановки, в которых одно или более ограничений, элементов, положений и описательных терминов из одного или более из перечисленных пунктов формулы изобретения включены в другую формулу изобретения. Например, любой пункт формулы изобретения, который зависит от другого пункта, может быть изменен таким образом, чтобы он включал одно или более ограничений, указанных в любом другом пункте, который зависит от того же базового пункта. Когда элементы представлены в виде списков, например, в виде группы Маркуша, каждая подгруппа элементов также раскрыта, и любой элемент (ы) могут быть удалены из группы. Следует понимать, что, в целом, когда изобретение или аспекты изобретения упоминаются как включающие конкретные элементы и/или признаки, определенные варианты осуществления изобретения или аспекты изобретения состоят или по существу состоят из таких элементов и/или признаков. Для простоты эти варианты осуществления не были конкретно изложены в настоящем документе. Также следует отметить, что термины «содержащий» и «состоящий» являются открытыми и допускают включение дополнительных элементов или этапов. Там, где указаны диапазоны, включаются конечные точки. Кроме того, если иное не указано или не следует очевидным образом из контекста и не является очевидным для специалиста в данной области техники, значения, которые выражены в виде диапазонов, могут принимать любое конкретное значение или поддиапазон в пределах указанных диапазонов в различных вариантах осуществления изобретения, с точностью до десятичного знака нижнего предела диапазона, если из контекста в явном виде не следует иное.
В настоящей заявке имеются ссылки на различные выданные патенты, опубликованные патентные заявки, журнальные статьи и другие публикации, каждая из которых включена в настоящее описание в виде ссылки. Если существует конфликт между любой из включенных ссылок и настоящим описанием, описание является главным. Кроме того, любой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения, который попадает в уровень техники, может быть исключен в явном виде из любого одного или более пунктов формулы изобретения. Поскольку такие варианты осуществления считаются известными для специалиста в данной области техники, они могут быть исключены, даже если это исключение в явном виде не указано в настоящей заявке. Любой конкретный вариант осуществления изобретения может быть исключен из любого пункта формулы изобретения по любой причине, независимо от того, связано ли это с существованием предшествующего уровня техники.
Специалисты в данной области техники способны определить или установить при помощи обычных экспериментов множество эквивалентов конкретных вариантов осуществления, описанных в настоящей заявке. Объем настоящих вариантов осуществления, описанных в настоящей заявке, не ограничен вышеприведенным описанием, а только прилагаемой формулой изобретения. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что различные изменения и модификации этого описания могут быть сделаны без отклонения от сущности или объема настоящего изобретения, определяемые приведенной ниже формулой изобретения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ | 2018 |
|
RU2799448C2 |
| НЕЙРОАКТИВНЫЕ СТЕРОИДЫ, КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2012 |
|
RU2808165C2 |
| НЕЙРОАКТИВНЫЕ СТЕРОИДЫ, КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2012 |
|
RU2665571C2 |
| НЕЙРОАКТИВНЫЕ СТЕРОИДЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ В ПОЛОЖЕНИИ 10 ЦИКЛИЧЕСКОЙ ГРУППОЙ, ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАССТРОЙСТВ ЦНС | 2019 |
|
RU2796006C2 |
| КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ | 2018 |
|
RU2810331C2 |
| КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ ЦНС | 2015 |
|
RU2733756C2 |
| НЕЙРОАКТИВНЫЕ СТЕРОИДЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2014 |
|
RU2808166C2 |
| НЕЙРОАКТИВНЫЕ СТЕРОИДЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2014 |
|
RU2684103C2 |
| ОКСИСТЕРОЛЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2016 |
|
RU2742333C2 |
| МОДУЛЯТОРЫ АНДРОГЕНОВОГО РЕЦЕПТОРА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2019 |
|
RU2797622C2 |
Изобретение относится к соединению формулы (1-A) или его фармацевтически приемлемой соли, где: а) соединение формулы (1-A) представляет собой соединение формулы (1-A-1), где каждый RY4 независимо представляет собой С1-С20 алкил, циано или галоген; и e равно 0 или 2; или b) соединение формулы (1-A) представляет собой соединение формулы (1-A-3), где каждый RY1 представляет собой водород, C1-C6 алкил или C6 циклоалкил; и каждый RY2 независимо представляет собой С1-С6 алкил, С6 циклоалкил, С6 гетероциклил, имеющий 1-4 гетероатома, где каждый гетероатом выбирают из N, O или S, С6 арил или С6 гетероарил, имеющий 1-4 гетероатома, где каждый гетероатом выбирают из N, О или S; и b=0 или 1; или с) соединение формулы (1-A) представляет собой соединение формулы (1-A-5), где каждый RY3 представляет собой С6 арил или С5-С6 гетероарил, имеющий 1-4 гетероатома, где каждый гетероатом выбирают из N, О или S; или две RY3 группы соединены вместе с образованием 6-членного кольца; c равно 1, 2 или 3; и d равно 0, 1 или 2; и где R3 представляет собой С1-С6 алкил; RX независимо представляет собой водород, или С1-С6 алкил, RY независимо представляет собой C6 арил, C6 циклоалкил или C6 гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, где каждый гетероатом выбран из N, O или S; или RX и RY соединены вместе с образованием 6-членного гетероциклического кольца; R19 представляет собой водород или С1-С6 алкил; R5 представляет собой водород; и 
представляет одинарную связь. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей способностью ингибировать функцию ГАМК-рецептора, на основе указанных соединений. Технический результат – получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения нарушения, связанного с ЦНС. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 табл., 108 пр.
1. Соединение формулы (1-A)
(1-A)
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
а) соединение формулы (1-A) представляет собой соединение формулы (1-A-1)
(1-A-1)
где каждый RY4 независимо представляет собой С1-С20 алкил, циано или галоген;
и e равно 0 или 2; или
b) соединение формулы (1-A) представляет собой соединение формулы (1-A-3)
(1-A-3),
где каждый RY1 представляет собой водород, C1-C6 алкил или C6 циклоалкил; и каждый RY2 независимо представляет собой С1-С6 алкил, С6 циклоалкил, С6 гетероциклил, имеющий 1-4 гетероатома, где каждый гетероатом выбирают из N, O или S, С6 арил или С6 гетероарил, имеющий 1-4 гетероатома, где каждый гетероатом выбирают из N, О или S; и
b=0 или 1; или
с) соединение формулы (1-A) представляет собой соединение формулы (1-A-5)
(1-A-5),
где каждый RY3 представляет собой С6 арил или С5-С6 гетероарил, имеющий 1-4 гетероатома, где каждый гетероатом выбирают из N, О или S; или две RY3 группы соединены вместе с образованием 6-членного кольца;
c равно 1, 2 или 3; и
d равно 0, 1 или 2;
и где
R3 представляет собой С1-С6 алкил;
RX независимо представляет собой водород, или С1-С6 алкил, RY независимо представляет собой C6 арил, C6 циклоалкил или C6 гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, где каждый гетероатом выбран из N, O или S; или RX и RY соединены вместе с образованием 6-членного гетероциклического кольца;
R19 представляет собой водород или С1-С6 алкил;
R5 представляет собой водород; и
представляет одинарную связь.
2. Соединение или его соль по п.1, представляющее собой соединение формулы (1-A-2)
(1-A-2).
3. Соединение или его соль по п.2, где каждый RY4 независимо представляет собой водород, -CH3, -CN или -F.
4. Соединение или его соль по п.2, где RX представляет собой водород.
5. Соединение или его соль по п.1, представляющее собой соединение формулы (1-A-4)
(1-A-4).
6. Соединение или его соль по п.5, где RY1 представляет собой водород, -CH3 или -CH2CH3, -CH(CH3)2, или С6 циклоалкил.
7. Соединение или его соль по п.5, где RY2 представляет собой С6 гетероциклил, имеющий 1-4 гетероатома, где каждый гетероатом выбирают из N или O, С6 арил или С6 гетероарил, имеющий 1-4 гетероатома, где каждый гетероатом выбирают из N, О или S.
8. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
и
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать функцию ГАМК-рецептора, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из предшествующих пунктов и фармацевтически приемлемый носитель.
10. Способ лечения у нуждающегося в этом субъекта нарушения, связанного с ЦНС, включающий введение субъекту эффективного количества соединения или его соли по п.1 или 8 или фармацевтической композиции по п.9, где нарушение, связанное с ЦНС, представляет собой расстройство сна, расстройство настроения, расстройство шизофренического спектра, судорожное расстройство, расстройство памяти и/или когнитивное расстройство, двигательное расстройство, расстройство личности, расстройство аутистического спектра, боль, черепно-мозговую травму, сосудистое заболевание, заболевание химической зависимости и/или абстинентный синдром и звон в ушах.
12. Способ по п.10, где нарушение, связанное с ЦНС, представляет собой припадок.
13. Способ по п.10, где нарушение, связанное с ЦНС, представляет собой эпилепсию или эпилептический статус.
14. Способ по п.10, где нарушение, связанное с ЦНС, представляет собой тремор.
15. Способ по п.10, где нарушение, связанное с ЦНС, представляет собой биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа, генерализованное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, депрессию, послеродовую депрессию или глубокое депрессивное расстройство.
| WO 2013019711 A2, 07.02.2013 | |||
| WO 2016123056 A1, 04.08.2016 | |||
| J | |||
| F | |||
| Templeton et al | |||
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
| WO 2013056181 A1, 18.04.2013 | |||
| WO 2008157460 A1, 24.12.2008 | |||
| 3АЛЬФА-ГИДРОКСИ-3БЕТА-МЕТОКСИМЕТИЛ-21-ГЕТЕРОЦИКЛ-ЗАМЕЩЕННЫЕ СТЕРОИДЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ОБЛЕГЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ БЕССОННИЦЫ ИЛИ ПОГРУЖЕНИЯ В НАРКОЗ | 2000 |
|
RU2243232C2 |
