Применение композиции для негормональной контрацепции и упаковка Российский патент 2023 года по МПК A61K31/4045 A61K45/06 A61K9/22 A61K9/50 A61P15/16 

Область техники

Настоящее изобретение относится к негормональным композициям и методам для мужской контрацепции. В частности, настоящее изобретение относится к методу индуцирования обратимого состояния аспермии, азооспермии или тяжелой олигозооспермии у субъекта мужского пола, достаточного для оказания длительного контрацептивного действия.

Предшествующий уровень техники

Несмотря на то, что фармацевтические композиции и методы для женской контрацепции хорошо известны в данной области на протяжении десятилетий, то же самое нельзя сказать о мужской контрацепции. Высокий спрос на такой продукт основан на индивидуальных потребностях каждого субъекта мужского пола, которые могут включать, например, желание или потребность в уменьшении бремени пероральной гормональной контрацепции для партнера женского пола или в сведении к минимуму вероятности неэффективности женской контрацепции. Невзирая на такой спрос, разработка контрацептивных фармацевтических композиций и методов для мужской контрацепции оказалась важной и сложной медицинской задачей.

В настоящее время большинство доступных методов контрацепции представляют собой контрацептивы для женщин.

Существует лишь несколько вариантов для мужчин, желающих принять на себя ответственность за контроль зачатия, которые, главным образом, представляют собой использование профилактических средств, например, презервативов. В данной области хорошо известны многочисленные недостатки презервативов, которые включают как вероятность неэффективности (т.е. разрыв или неправильное использование), а также снижение чувствительности во время полового акта.

Другой вариант контрацепции, доступный для мужчин, представляет собой хирургический вариант выполнения пазэктомии, процедуры, при которой осуществляется удаление и последующая перевязка или закупоривание фрагмента семявыносящих протоков у мужчин с целью предотвращения поступления спермы в уретру. Вазэктомия обычно рассматривается в качестве способа постоянной стерилизации, и восстановление протоков осуществляется с трудом, в связи с чем такой вариант не подходит для субъектов мужского пола, которые хотят иметь детей в будущем.

В свете этого были предприняты попытки найти безопасное, эффективное, основанное на гормонах или на химических веществах средство обратимой контрацепции для мужчин. Изначально большинство терапевтических мишеней были гормональными, и, следовательно, для них существовала вероятность развития сексуальных, поведенческих, физиологических и психологических побочных действий, которые невозможно было устранить, таких как потеря сексуального желания, потеря потенции (например, эректильная дисфункция, нагрубание молочных желез и рост тканей молочной железы, атрофия семенников и пениса или потеря мышечной массы), депрессия, возможные мысли о самоубийстве, снижение уровня интеллекта, прибавка в весе, утомляемость или приливы жара.

Гормональные методы контрацепции также имеют другие недостатки, включая, например, потребность в высоких дозировках (Guerin et al, INTERNATIONAL JOURNAL OF ANDROLOGY, 1988, 11 (3), 187-199) или схемы частых инъекций (World Health Organization Task Force on Methods for the Regulation of Male Fertility, FERTIL. STERIL., 1996, 65(4), 821-829).

В гладкой мускулатуре мочевыводящих путей мужчин наблюдается высокая плотность альфа-1-адренорецепторов, и было выявлено нескольких подтипов альфа-1- адренорецепторов, а именно альфа-1а, альфа-1b и альфа-1d-адренорецепторы. Было определено, что подтип альфа-1а-адренорецепторов является преобладающим в человеческой простате и присутствует в тканях мужского репродуктивного тракта (семенниках, эпидидимисе, семенной железе и простате) (Patrão et al, MHR-BASIC SCIENCE OF REPRODUCTIVE MEDECINE, 2008, 14 (2), 85-96).

Антагонисты альфа-1-адренорецепторов (также известные как альфа-1 блокаторы или альфа-1- адреноблокаторы) образуют класс препаратов, которые блокируют альфа 1-адренорецепторы в тканях артерий, гладкой мускулатуры и центральной нервной системы. При введении человеку они не дают гормону норэпинефрину стягивать мышцы в стенках мелких артерий и вен, в результате чего сосуды остаются открытыми и расслабленными. Это улучшает кровоток и снижает артериальное давление. Поскольку альфа блокаторы также расслабляют других мышцы во всем организме, такие препараты могут помочь улучшить выделение мочи у мужчин старшего возраста с проблемами с простатой, например, с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Тем не менее, введение антагонистов альфа-1 адренорецепторов может вызвать отрицательные побочные действия, такие как гипотензию, блефароптоз, ринорею, утомляемость, головные боли или диарею.

Антагонист альфа-1-адренорецепторов тамсулозин продается как тамсулозина гидрохлорид, ((-)-(R)-5-[2-[[2-(о-этоксифенокси)этил]амино]пропил]-2-метокси-бензолсульфонамид, моногидрохлорид) под торговым наименованием, например, Flomax® для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Ванг и др. сообщили о дозозависимом снижении объема семенной жидкости после приема однократной дозы в 0,4 или 0,8 мг Тамсулозина (Wang J et al., Assessment of Tamsulosin as a Potential Male Contraceptive in Healthy Volunteers. UROLOGY (2012) 80: 614-617). Оценку объема семенной жидкости проводили через 4-6 часов после приема дозы. Полная эякуляция была достигнута при дозе в 0,8 мг, и авторы исследования сообщили, что «численность функциональных сперматозоидов значительным образом снизилась» при приеме дозы в 0,4 мг.Либидо и оргазм были нормальными у всех добровольцев. У некоторых субъектов наблюдались побочные действия, включая дискомфорт при эякуляции, а также побочные действия, характерные для антагонистов альфа -1 - адренорецепторов, такие как блефароптоз, утомляемость и ринорея.

Силодозин, также известный как (-)-(R)-1-(3-гидроксипропил)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси]этил]амино]пропил]индолин-7-карбоксамид, является высокоизбирательным антагонистом альфа-1а-адренорецепторов, который в настоящее время также известен и применяется в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы. В настоящее время он доступен на рынке и продается в качестве препарата для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы под торговым наименованием Urorec® или Rapaflo®. Исследования in vitro с участием людей доказали, что уроселективность силодозина, препарата, который уменьшает сокращение гладкой мускулатуры простаты (Moriyama N, Akiyama К, Murata S, et al., KMD-3213, a novel alphalA-adrenoceptor antagonist, potently inhibits the functional alpha 1-adrenoceptor in human prostate. EUR J PHARMACOL. 1997; 331(1):39-42) (Akiyama K, Tatemichi S, Katayama S, et al. Relationship between prostatic alpha(l)-adrenoceptor binding and reduction in intraurethral pressure following continuous infusion of KMD-3213 in rats. PHARMACOLOGY. 2002; 64(3):140-147), больше, чем у других альфа-1 блокаторов, таких как тамсулозин и нафтопидил (Tatemichi S, Tomiyama Y, Maruyama I, et al. Uroselectivity in male dogs of silodosin (KMD-3213), a novel drug for the obstructive component of benign prostatic hyperplasia. NEUROUROL URODYN. 2006; 25(7):792- 799. discussion 800-801).

Одним побочным действием силодозина при введении в необходимых количествах для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы является ретроградная эякуляция, также известная как уменьшение или отсутствие семенной жидкости во время эякуляции. Например, Саката и др. (Sakata К. et al.) продемонстрировали, что введение силодозина в количестве 4 мг два раза в сутки обусловило высокую частоту нарушений эякуляции (К. Sakata et al., ВМС Urology 2012, 12:29). Кобаяши и др. (Kobayashi et al.) сообщили, что прием силодозина в дозировке 4 мг дважды в сутки на протяжении 3 дней обусловил полное отсутствие выделения семенной жидкости у здоровых добровольцев (Kobayashi et al., International Journal of Impotence Research 2009, 21, 306-310). Кобаяши и др. также указали на дискомфорт при эякуляции у субъектов мужского пола, получавших силодозин, в 100% случаев (Kobayashi К, et al. Inhibition of seminal emission is the main cause of anejaculation induced by a new highly selective α1A-blocker in normal volunteers. J. SEX MED (2008) 5:2185-2190), а Шимизу и др. (Shimizu et al.) сообщают о снижении качества оргазма (Shimizu F, et al. Impact of dry ejaculation caused by highly selective alphala-blocker: randomized, double-blind, placebo-controlled crossover pilot study in healthy volunteer men. J. SEX MED. (2010) 7(3): 1277-83). Другие исследования указывают на снижение эректильной функции (Bozkurt О, et al. Silodosin causes impaired ejaculation and enlargement of seminal vesicles in sexually active men treated for lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia. UROLOGY (2015) 85(5): 1085-9) и сексуального желания (Capogrosso P, et al. Effects of silodosin on sexual function - realistic picture from the everyday clinical practice. ANDROLOGY (2015) 3:1076-1081).

Кроме того, известно, что влияние альфа-1, особенно альфа-1а блокираторов на эякуляторную функцию, а также их побочные действия зависят от дозировки (см., например, Hisasue SI, et al. Ejaculatory disorder caused by alpha-1 adrenoceptor antagonists is not retrograde ejaculation but a loss of seminal emission. INTERNATIONAL JOURNAL OF UROLOGY (2006) 13:1311-1316).

В предшествующем уровне техники Бхат и др. (INDIAN JOURNAL OF UROLOGY (2018) 34(5): S7) сообщили об исследовании, направленном на оценку эффективности силодозина с дозировкой 8 мг в качестве средства мужской обратимой пероральной контрацепции по требованию. Это исследование состояло из нескольких частей. В первой части участники получали 8 мг силодозина на протяжении 7 дней и проходили оценку через 2 часа после приема (результаты: отсутствие сперматозоидов в семенной жидкости и моче после анализа). Во второй части, начиная с Дня 8 и заканчивая Днем 15, они получали плацебо (результат: отсутствие информации в первые два дня, нормальный результат анализа семенной жидкости, начиная со Дня 2 приема плацебо). В третьей части на протяжении 6 месяцев они принимали 8 мг силодозина по требованию, нерегулярно, перед половым актом. В этот период анализ не проводился, и, согласно данным исследования, случаев нежелательной беременности не было.

Бхат и др. сообщают о средстве мужской контрацепции по требованию.

Тем не менее, исследование Бхата и др. не охватывает потребности субъектов, которым необходим безопасный метод контрацепции, обеспечивающий длительное контрацептивное действие, при котором эти субъекты будут уверены, что они не подвержены риску возникновения нежелательной беременности.

Настоящее изобретение направлено на разработку решения для таких субъектов. В частности, настоящее изобретение направлено на разработку композиций и методов, которые не повлияют на эректильную функцию, половое влечение, эякуляцию и качество оргазма мужчин и не будут иметь нежелательные побочные действия, из-за которых мужчины не захотят применять такие композиции и методы.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение направлено на разработку метода мужской контрацепции, при котором побочные действия будут в значительной степени ограничены, способ введения будет простым, действие будет обратимым, и, как и в случае с женской контрацепцией, при возникновении задержки по рекомендуемой схеме приема такая задержка не будет снижать эффективность. В целях определения удобной схемы приема и ее соблюдения мужчинами такой метод лечения должен напоминать методы женской гормональной контрацепции, при которых принимается одна таблетка в сутки в одно и то же время и задержка, допущенная субъектом при приеме одной таблетки в двадцать четыре часа не влияет на эффективность контрацепции.

Несмотря на то, что в некоторых работах на предшествующем уровне техники сообщалось о фармакологическом действии, т.е. аспермии, при приеме антагонистов альфа-адренорецепторов, ни в одном из документов предшествующего уровня техники никогда не содержалось описание или предположение, что антагонисты альфа-1 адренорецепторов, особенно антагонисты альфа-1а адренорецепторов, могут соответствовать всем требованиям и критериям метода длительной мужской контрацепции, который подходил бы большому контингенту без значительных ограничений.

До настоящего изобретения прежде никогда не предлагались схемы приема препаратов для мужской контрацепции, включающие однократный прием в сутки, и с регулярной длительностью действия.

Согласии настоящему изобретению неожиданно обнаружено, что можно предложить такой метод мужской контрацепции, и что однократный прием антагониста альфа-1 адренорецепторов в сутки может, в определенных условиях, соответствовать всем вышеизложенным здесь критериям. Применение композиций по настоящему изобретению также обеспечивает удобство и обратимость.

Более того, неожиданно было обнаружено, что одновременный прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетический профиль данного метода мужской контрацепции, что представляет собой значительное улучшение в плане оценки соотношения польза-риск изобретения и соблюдения субъектами правил лечения.

Также, неожиданно обнаружено, что у субъекта, применяющего метод по данному изобретению, качество оргазма и эректильная функция сохранились, согласно оставшемуся неизменным результату по цифровой оценочной шкале (NRS) для субъективного качества оргазма и оставшемуся неизменным международному индексу эректильной функции (IIEF): по многомерной шкале для оценки эректильной дисфункции.

Настоящее изобретение относится к применению композиции в рамках метода мужской негормональной контрацепции, при котором указанная композиция представляет собой фармацевтический состав с пролонгированным высвобождением, содержащий:

- антагонист альфа-1-адренорецепторов; и

- минимум один фармацевтически приемлемый носитель,

при этом данный метод контрацепции включает однократный прием указанной композиции в сутки приблизительно в одно и то же время, вызывающий длительную обратимую аспермию, азооспермию или тяжелую олигозооспермию у субъекта мужского пола, и при этом после первоначального периода минимум в два последовательных дня на эффективность контрацепции не влияет задержка последующего однократного приема в сутки.

Согласно одному варианту осуществления, данная композиция вводится перорально. Согласно другому варианту осуществления, после первоначального периода, состоящего из последовательных дней, задержка в приеме следующей дозы может составлять от 6 до 18 часов после последнего регулярного суточного приема, и состояние аспермии, азооспермии или тяжелой олигозооспермии у субъекта мужского пола поддерживается.

Согласно другому варианту осуществления, после первоначального периода, состоящего из последовательных дней, пропуск приема одной суточной дозы не влияет на длительное состояние аспермии, азооспермии или тяжелой олигозооспермии, и эффективность данного метода контрацепции сохраняется в течение 36-48 часов после приема последней дозы.

Согласно другому варианту осуществления, данный метод контрацепции применяется на протяжении минимум восьми дней. Согласно другому варианту осуществления, антагонист альфа-1-адренорецепторов используется в количестве, варьирующемся от около 0,1 до около 30 мг, предпочтительно от около 0,2 до около 20 мг.

Согласно другому варианту осуществления таким антагонистом альфа-1-адренорецепторов является (R)-силодозин.

Согласно другому варианту осуществления (R)-силодозин имеет полиморфную или аморфную форму.

Согласно другому варианту осуществления данная композиция представляет собой фармацевтический состав с пролонгированным высвобождением.

Согласно другому варианту осуществления композиция включает, как минимум, одну частицу или состоит, как минимум, из одной частицы, предпочтительно минимум одной покрытой частицы, и средний диаметр частицы находится в диапазоне от 0,01 до 5 мм, предпочтительно от 0,1 до 2 мм.

Согласно другому варианту осуществления эти частицы помещаются в капсулу, при этом каждая капсула заполняется частицами в количестве, достаточном для достижения суточной дозы. Согласно другому варианту осуществления контрацепция у субъектов мужского пола обеспечивается независимо от приема пищи.

Согласно другому варианту осуществления метод контрацепции, включающий однократный прием в сутки, также включает одновременный или последовательный прием дополнительной композиции, подходящей для лечения эректильной дисфункции; предпочтительно такая дополнительная композиция содержит ингибитор фосфодиэстеразы-5.

Настоящее изобретение также относится к упаковке, содержащей минимум 7, 14, 28, 56, 84 или от 168 до 365 однократных доз; или 10, 20, 30, 60, 90 или от 180 до 360 однократных доз композиции по изобретению, при этом каждая однократная доза является суточной дозой. Согласно одному варианту осуществления эта композиция включает антагонист альфа-1-адренорецепторов в количестве, варьирующемся от около 0,1 до около 30 мг, предпочтительно от около 0,2 до около 20 мг, предпочтительно таким антагонистом альфа- 1-адренорецепторов является (R)-силодозин в количестве от 8 до 12 мг.

Настоящее изобретение также относится к методу индуцирования обратимого состояния аспермии, азооспермии или тяжелой олигозооспермии у мужчины, достаточного для контрацептивного действия, методу, включающему введение однократных суточных доз композиции, содержащей:

- фармацевтический состав с пролонгированным высвобождением антагониста альфа-1-адренорецепторов в количестве, эффективном, при введении однократных суточных доз, для индуцирования обратимого состояния аспермии, азооспермии или тяжелой олигозооспермии, достаточного для контрацептивного действия у субъекта мужского пола; и

- фармацевтически приемлемый носитель,

при этом пропуск однократной суточной дозы после первоначального периода в два последовательных дня не влияет на продолжительное состояние аспермии, азооспермии или тяжелой олигозооспермии, достаточного для контрацептивного действия у субъекта мужского пола.

Согласно одному варианту осуществления, первоначальный период из последовательных дней составляет, как минимум, два последовательных дня, с приемом приблизительно в одно и то же время ежедневно.

Согласно одному варианту осуществления первоначальный период из последовательных дней составляет, как минимум, 5 дней. Согласно одному варианту осуществления данный метод подходит для краткосрочного, минимум из 8 дней, и длительного лечения. Согласно одному варианту осуществления последовательные суточные дозы можно пропускать, в результате чего доза не вводится на протяжении периода дольше приблизительно 48 часов.

Согласно одному варианту осуществления две последовательные суточные дозы можно пропускать, что не влияет на контрацептивное действие для субъекта мужского пола.

Согласно одному варианту осуществления количество антагониста альфа-1-адренорецепторов в композиции, вводимой один раз в сутки, составляет от около 4 до около 12 мг. Согласно одному варианту осуществления таким антагонистом альфа-1-адренорецепторов является (R)-силодозин. Согласно одному варианту осуществления, количество (R)-силодозина в композиции, вводимой один раз в сутки, составляет от около 4 до около 12 мг. Согласно одному варианту осуществления количество (R)-силодозина в композиции, вводимой один раз в сутки, составляет около 8 мг.

Согласно одному варианту осуществления данная композиция вводится перорально. Согласно одному варианту осуществления данная композиция вводится одновременно или последовательно с композицией, подходящей для лечения эректильной дисфункции; предпочтительно дополнительная композиция содержит ингибитор фосфодиэстеразы-5 (PDE5). Согласно одному варианту осуществления у субъекта мужского пола наблюдается доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

Согласно одному варианту осуществления у субъекта мужского пола наблюдается доброкачественная гиперплазия предстательной железы и эректильная дисфункция.

Согласно одному из вариантов осуществления композиция вводится с пищей.

Согласно одному из вариантов осуществления композиция вводится без пищи.

Согласно одному из вариантов осуществления фармацевтический состав с пролонгированным высвобождением имеет форму микрогранул. Согласно одному варианту осуществления диаметр микрогранул менее 2 миллиметров.

Согласно одному из вариантов осуществления микрогранулы имеют плотность около 1 или больше.

Настоящее изобретение также относится к методу для обратимой продолжительной негормональной контрацепции у субъекта мужского пола, методу, содержащему введение однократных суточных доз композиции, содержащей:

- фармацевтический состав с пролонгированным высвобождением антагониста альфа-1-адренорецепторов в количестве, эффективном при введении один раз в сутки для индуцирования обратимого состояния аспермии, азооспермии или тяжелой олигозооспермии, достаточного для контрацептивного действия у субъекта мужского пола; и

- фармацевтически приемлемый носитель,

при этом пропуск однократной суточной дозы после первоначального периода в два последовательных дня не влияет на продолжительное состояние аспермии, азооспермии или тяжелой олигозооспермии, достаточного для контрацептивного действия для субъекта мужского пола.

Настоящее изобретение также относится к методу предупреждения беременности, методу, включающему введение субъекту мужского пола однократных суточных доз композиции, содержащей:

- фармацевтический состав с пролонгированным высвобождением антагониста альфа-1-адренорецепторов в количестве, эффективном при введении один раз в сутки для индуцирования обратимого состояния аспермии, азооспермии или тяжелой олигозооспермии, достаточного для контрацептивного действия у субъекта мужского пола; и

- фармацевтически приемлемый носитель,

при этом пропуск однократной суточной дозы после первоначального периода в два последовательных дня не влияет на продолжительное состояние аспермии, азооспермии или тяжелой олигозооспермии, достаточного для контрацептивного действия для субъекта мужского пола.

Подробное описание изобретения

Использование композиции, содержащей антагонист альфа-1-адренорецепторов

Настоящее изобретение относится к использованию композиции по методу негормональной контрацепции для субъекта мужского пола, содержащей антагонист альфа-1-адренорецепторов, предпочтительно антагонист альфа-1а-адренорецепторов, предпочтительнее силодозин; и фармацевтически приемлемый носитель. Метод негормональной контрацепции включает введение композиции по настоящему изобретению один раз в сутки. Для поддержания эффективного воздействия на субъекта мужского пола метод контрацепции используется на протяжении минимум двух дней.

Такое введение один раз в сутки индуцирует контрацептивное действие, обусловленное аспермией, азооспермией или тяжелой олигозооспермией у субъекта мужского пола на протяжении минимум 24 часов.

Обеспечивается преимущество, заключающееся в том, что на контрацептивное действие, обусловленное вводом композиции по настоящему изобретению один раз в сутки, не влияет задержка в последующем введении один раз в сутки, которое предполагается через 24 часа после предыдущего введения, при этом указанная задержка не должна превышать 6 часов после первого введения и указанная задержка не должна превышать 24 часа после последующего введения. Таким образом, на контрацептивное действие, обусловленное введением композиции по настоящему изобретению один раз в сутки, не влияет задержка в последующем введении один раз в сутки, при этом указанная задержка не превышает 6 часов после первого введения и указанная задержка не превышает 24 часа после последующего введения.

В конкретном варианте осуществления ежедневное введение антагониста альфа-1-адренорецепторов выполняется приблизительно в одно и то же время ежедневно. В данном конкретном варианте осуществления «около» означает за два часа до или через два часа после одного и того же времени.

Регулярная схема введения имеет преимущество в том, что это способствует соблюдению пациентом графика ежедневного приема. Более того, что подробнее анализируется далее, обычно рекомендуется принимать контрацептивные препараты приблизительно в одно и то же время ежедневно для поддержания эффективного воздействия на пациента препарата на всем протяжении интервала между дозами. Согласно одному варианту осуществления данный метод контрацепции с ежедневным приемом препаратов - метод контрацепции с однократным суточным приемом препаратов.

Доза

В одном варианте осуществления использование ранее описанной композиции включает биологически эффективное количество антагониста альфа-1-адренорецепторов. Это биологически эффективное количество антагониста альфа-1-адренорецепторов может определить лицо, квалифицированное в данной области, на основании своих общих знаний, фармакокинетических параметров антагониста альфа-1 адренорецепторов, возраста, состояния здоровья субъекта и т.д.

В одном варианте осуществления антагонист альфа-1 адренорецепторов содержится в композиции в количестве от около 0,1 до около 30 мг. В одном конкретном варианте осуществления антагонист альфа-1 адренорецепторов содержится в количестве от около 0,2 до около 30 мг, предпочтительно от около 4 до около 20 мг.

В одном варианте осуществления терапевтическая доза антагониста альфа-1 адренорецепторов (альфа-блокатора), используемого в любой из дозированных форм, описанных или упомянутых здесь, может составлять или включать, только в качестве примера, около 0,1 мг, около 0,2 мг, около 0,4 мг, около 0,8 мг, около 1 мг, около 2 мг, около 4 мг, около 6 мг, около 8 мг, около 10 мг, около 12 мг, около 16 мг, около 20 мг, около 24 мг, около 26 мг или около 30 мг.

Фармацевтические составы для пероралъного приема

Варианты осуществления фармацевтического состава композиций, принимаемых согласно способу применения по изобретению, могут представлять собой, включать или напоминать разнообразные дозированные формы, хорошо известные в данной области. Например, они могут включать капсулы, таблетки, капсуловидные таблетки, капсулы в мягкой оболочке, желатиновые капсуловидные таблетки, жидкие композиции, порошки, концентрированные порошки, концентрированные порошки, смешиваемые с жидкостями, жевательные формы, проглатываемые формы, водорастворимые формы, гранулированные формы, таблетированные формы и жидкие суспензии для перорального применения.

Композиция может применяться в виде однократных суточных пероральных доз, выбираемых из группы, состоящей из: капсул в мягкой оболочке, капсуловидных таблеток, пилюль, таблеток, микротаблеток, капсул, гидроматричных таблеток и осмотических таблеток.

Все описанные здесь фармацевтические препараты хорошо известны специалистам в данной области, и определение рабочих методов для приготовления растворяющихся во рту композиций в любом конкретном случае будет, в целом, зависеть от возможностей специалиста в данной области.

Подробную информацию касательно любых вспомогательных веществ можно найти в работе WADE & WELLER, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS (2nd ed. 1994). Все активные ингредиенты, наполнители и вспомогательные вещества можно купить в таких компаниях, как Aldrich Chemical Co., FMC Corp, Bayer, BASF, Alexi Fres, Witco, Mallinckrodt, Rhodia, ISP и других. Вспомогательные вещества, используемые в перорально растворимых композициях, подпадают под несколько функциональных категорий и могут включать, в качестве примера, пластификаторы, эмульгаторы, усилители вкуса, подсластители и ароматизаторы. Дополнительно или в качестве варианта вспомогательные вещества могут относиться к типу, используемому в других пероральных контрацептивных продуктах, утвержденных FDA (Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США).

В одном варианте осуществления негормональные контрацептивные композиции содержат один или более неактивных ингредиентов. Неактивные ингредиенты могут включать один или несколько компонентов из следующих: сахар, кукурузный крахмал, воду, желатин, лимонную кислоту, молочную кислоту, одно или более глазирующих веществ (например, растительное масло, пчелиный воск, карнаубский воск), один или несколько натуральных ароматизаторов (например, сливу, яблоко, смесь ягод, вишню), один или несколько природных красителей (например, черную морковь) и один или несколько маскирующих ароматизаторов (например, винную кислоту, ментол).

В некоторых вариантах осуществления негормональные контрацептивные композиции могут содержать один или несколько неактивных ингредиентов, которые включают, помимо прочего, воду, буферы (включая в качестве примера и помимо прочего, фосфатные буферы, цитратные буферы, молочную кислоту и другие, известные специалистам в данной области), стабилизаторы (включая в качестве примера и помимо прочего, антиоксиданты (например, аскорбиновую кислоту, пропионовую кислоту, бисульфит натрия, сульфит натрия и подобные), хелатообразующие вещества (например, фумаровую кислоту, эдетат натрия и подобные) и другие, известные специалистам в данной области), поверхностно-активные вещества (включая в качестве примера и помимо прочего, смачивающие вещества (например, сорбитанмонолаурат и т.д.), противовспенивающие вещества (например, сорбитантриолеат и т.д.), детергенты (например, стеарат сахарозы и т.д.), солюбилизирующие вещества (например, моностеарат полиэтиленгликоля 400 и т.д.) и другие, известные специалистам в данной области), вспомогательные вещества, используемые в процессе производства (например, вещества, используемые в процессе производства, которые включают, в качестве примера и без ограничений, смазывающие вещества, антиоксиданты и другие, известные специалистам в данной области), смазывающие вещества (включающие, в качестве примера и без ограничений, стеариновую кислоту, стеарат кальция, стеарат магния, стеарат цинка, тальк, минеральные и растительные масла, бензойную кислоту, поли (этиленгликоль), глицерилбегенат, стеарилфумарат и другие, известные специалистам в данной области), эмульгаторы (включающие, в качестве примера и без ограничений, синтетические (например, лаурилсульфат натрия, лаурат калия и т.д.), природные (например, желатин, лецитин и т.д.) и мелкоизмельченные твердые эмульгаторы (например, бентонит, гидроксид магния и т.д.) и другие, известные специалистам в данной области), суспендирующие вещества (включающие, в качестве примера и без ограничений, производные целлюлозы (например, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу и т.д.), природные полимеры (например, альгинаты, ксантановую камедь, гуаровую камедь и т.д.), синтетические полимеры (например, карбомеры, поливинилпирролидон и т.д.), глины (например, алюмосиликат магния, гекторит и т.д.), и другие, известные специалистам в данной области), консерванты (включающие, в качестве примера и без ограничений, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, бензиловый спирт, цетримид, глицерин, пропиленгликоль, бензойную кислоту и бензоат натрия, сорбат калия и сорбиновую кислоту и другие, известные специалистам в данной области), кроющие вещества (включающие, в качестве примера и без ограничений, диоксид титана и другие, известные специалистам в данной области, вещества, способствующие скольжению (включающие, в качестве примера и без ограничений, диоксид кремния, коллоидальный или пирогенный диоксид кремния, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, кукурузный крахмал, тальк и другие, известные специалистам в данной области), разбавители (включающие, в качестве примера и без ограничений, кукурузный сироп, лактозу, хлорид натрия, сахарозу (сахар), и другие, известные специалистам в данной области), красители или красящие вещества (включающие, в качестве примера и без ограничений, FD&C Red No. 3, FD&C Red No. 20, FD&C Yellow No. 6, FD&C Blue No. 2, D&C Green No. 5, FD&C Orange No. 5, D&C Red No. 8, карамель, оксид железа, пигменты, красители, вещества, придающие оттенки, диоксид титана, природные красители, такие как экстракт кожицы винограда, порошок столовой красной свеклы, бетакаротин, аннато, кармин, куркуму, паприку, сок черной моркови и Другие, известные специалистам в данной области), подсластители или подслащивающие вещества (включающие, в качестве примера и без ограничений, сахарозу, фруктозу, кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы, декстрозу, сахарин натрия, мальтодекстрин, аспартам, ацесульфам калия, дигидрохалкон неогксперидина, сукралозу, моноаммония глицирризинат и другие, известные специалистам в данной области), ароматизирующие добавки (включающие, в качестве примера и без ограничений, натуральное ароматическое масло, натуральный экстракт ванили, синтетическое ароматическое масло и другие, известные специалистам в данной области), глазирующие вещества (включающие, в качестве примера и без ограничений, растительное масло, пчелиный воск, карнаубский воск и другие, известные специалистам в данной области), ароматические вещества или ароматизаторы (включающие, в качестве примера и без ограничений, натуральное ароматическое масло, синтетическое ароматическое масло и другие маскирующие ароматизаторы, известные специалистам в данной области) и охлаждающие вещества (включающие, в качестве примера, N-замещенные р-ментан-3-карбоксамиды, такие как N-этил р-ментан-3-карбоксамид (WS-3) (Millennium Specialty Chemicals, Джэксонвилл, Флорида). Дополнительные примеры других неактивных ингредиентов хорошо известны в данной области. См., например, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (21st ed. 2005).

Имеющиеся в настоящее время препараты антагониста альфа-1-адренорецепторов для лечения доброкачественной гипертрофии простаты, такие как коммерческие продукты Rapaflo® или Urorec®, высвобождают активный ингредиент немедленно после проглатывания и в связи с этим являются составами с немедленным высвобождением (НВ). Для контрацептивного средства, тем не менее, особенно желательными могут быть варианты осуществления изобретения, включающие состав негормональных контрацептивных композиций, в которых терапевтическое действие способно сохраняться после задержки в приеме. Такие составы можно назвать составами с пролонгированным высвобождением (или ПВ).

В таких вариантах осуществления задержка в приеме или пропуск приема мужчиной одной (или более) дозы (доз) не сведет на нет контрацептивное действие схемы лечения и также позволит производить ежедневную корректировку для выбора более удобного времени приема.

Согласно первому варианту осуществления при ежедневном приеме антагониста альфа-1-адренорецепторов допускается задержка приема на третий день после приемов в течение двух последовательных дней без влияния на контрацептивное действие для субъекта мужского пола, при этом такая задержка не превышает 2, 4, 6, 8, 10 12, 16, 20 или 24 часов со времени приема накануне, предпочтительно 2,4, 6 часов от времени приема накануне.

Согласно второму варианту осуществления при ежедневном приеме антагониста альфа-1-адренорецепторов допускается задержка приема на четвертый день после приема в течение трех последовательных дней без влияния на контрацептивное действие для субъекта мужского пола, при этом такая задержка не превышает 2, 4, 6, 8, 10 12, 16, 20 или 24 часов от времени приема накануне.

Согласно третьему варианту осуществления при ежедневном приеме антагониста альфа-1-адренорецепторов допускается задержка приема на пятый день после приема в течение четырех последовательных дней без влияния на контрацептивное действие для субъекта мужского пола, при этом такая задержка не превышает 2, 4, 6, 8, 10 12, 16, 20 или 24 часов от времени приема накануне.

Согласно четвертому варианту осуществления при ежедневном приеме антагониста альфа-1-адренорецепторов допускается задержка приема на шестой день после приема в течение пяти последовательных дней без влияния на контрацептивное действие для субъекта мужского пола, при этом такая задержка не превышает 2, 4, 6, 8, 10 12, 16, 20 или 24 часов от времени приема накануне.

Согласно пятому варианту осуществления при ежедневном приеме антагониста альфа-1-адренорецепторов допускается задержка приема на седьмой день после приема в течение шести последовательных дней без влияния на контрацептивное действие для субъекта мужского пола, при этом такая задержка не превышает 2, 4, 6, 8, 10 12, 16, 20 или 24 часов от времени приема накануне.

В одном варианте осуществления метод контрацепции с ежедневным приемом препарата применяется на протяжении минимум двух дней. В одном варианте осуществления метод контрацепции с ежедневным приемом препарата применяется на протяжении минимум трех дней. В одном варианте осуществления метод контрацепции с ежедневным приемом препарата применяется на протяжении минимум четырех дней. В одном варианте осуществления метод контрацепции с ежедневным приемом препарата применяется на протяжении минимум пяти дней. В одном варианте осуществления метод контрацепции с ежедневным приемом препарата применяется на протяжении минимум шести дней.

Согласно упомянутым выше вариантам осуществления задержка в последовательном ежедневном приеме не превышает 2, 4, 6, 8, 10 12, 16, 20 или 24 часов от времени приема накануне. В одном варианте осуществления задержка не превышает 2,4, 6, 8, 10 12, 16,20 или 24 часов от времени приема накануне. В одном варианте осуществления задержка не превышает 2 часов от времени приема накануне. В одном варианте осуществления задержка не превышает 4 часов от времени приема накануне. В одном варианте осуществления задержка не превышает 6 часов от времени приема накануне. В одном варианте осуществления задержка не превышает 8 часов от времени приема накануне. В одном варианте осуществления задержка не превышает 10 часов от времени приема накануне. В одном варианте осуществления задержка не превышает 12 часов от времени приема накануне. В одном варианте осуществления задержка не превышает 16 часов от времени приема накануне. В одном варианте осуществления задержка не превышает 20 часов от времени приема накануне. В одном варианте осуществления задержка не превышает 24 часов от времени приема накануне.

Исключительно для примера можно добиться такого контрацептивного действия, которое сохранилось бы с задержкой в приеме в 6 часов (например, контрацептивное действие сохраняется до 24 часов и еще на протяжении шести часов при задержке в приеме, то есть всего на протяжении 30 часов после приема дозы).

В вариантах осуществления изобретения такая продолжительность действия дольше, и допускается задержка при ежедневном приеме антагониста альфа-1- адренорецепторов с ежедневным приемом на первый, второй, третий, четвертый, пятый или шестой день.

Следует отметить, что типичный или традиционный способ увеличения продолжительности действия - повышение терапевтической дозы - не является эффективным вариантом в случае с антагонистами альфа-1-адренорецепторов, поскольку это может повысить риск ортостатической гипотензии для пациента.

В одном варианте осуществления пациент принимает дозированную форму самостоятельно.

Дозированная форма может быть энтеральной, в частности, пероральной, буккальной или подъязычной. Пероральный, буккальный, подъязычный или трансдермальный прием может выполняться незаметно для окружающих, без необходимости в каком-либо внешнем устройстве. В конкретном варианте осуществления изобретения дозированная форма может представлять собой гранулы в твердой оболочке, содержащие биологически эффективное количество антагониста альфа-1-адренорецепторов для оказания контрацептивного действия в течение необходимого периода. В таком варианте осуществления гранулы могут содержать (i) инертную сердцевину, (ii) слой лекарственного препарата, наносимый на инертную сердцевину, содержащий антагонист альфа-1-адренорецепторов и связующее вещество, а также (iii) покрытие для контролируемого высвобождения вокруг слоя лекарственного препарата. Другие варианты осуществления изобретения также могут опционально включать поверхностно-активное вещество в комбинации с компонентом (ii).

Дополнительно или в качестве варианта гранулы могут быть матричными гранулами антагониста альфа-1- адренорецепторов, окруженными покрытием с контролируемым высвобождением и помещенными в капсулу, такую как, например, твердая капсула. В качестве варианта гранулы могут быть спрессованы в таблетку. Композиции, описанные в данном пункте, включая методы для их приготовления, хорошо известны в фармацевтической области. WADE & WELLER, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS (2nd ed. 1994); REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (21st ed. 2005).

В таком варианте осуществления составы, которые будут применяться в методах по данному изобретению, также могут быть таблетками или микротаблетками в твердой капсуле, таблеткой с покрытием, гидроматричной таблеткой или осмотической таблеткой, содержащими биологически эффективное количество антагониста альфа-1-адренорецепторов для обеспечения контрацептивного действия в течение заданного периода, могут включать такие лекарственные формы или напоминать их. В связи с этим варианты осуществления изобретения могут включать таблетки, в частности, матричные таблетки антагониста афльфа-1-адренорецепторов, окруженные покрытием с контролируемым высвобождением и помещенные в твердую капсулу. Опционально на таблетках может быть нанесено покрытие с контролируемым высвобождением до их формирования в таблетку. На полученную таблетку далее может быть нанесено покрытие с контролируемым высвобождением. Таблетка с покрытием может быть матричной таблеткой антагониста альфа-1-адренорецепторов, окруженной покрытием с контролируемым высвобождением, либо может включать ее.

В таком варианте осуществления композициям, которые вводятся при использовании в соответствии с настоящим изобретением, придают лекарственные формы, содержащие гранулы или таблетки. Эти гранулы или таблетки могут быть опционально покрыты покрытием с контролируемым высвобождением.

Эти гранулы или таблетки, как описывалось ранее, можно далее поместить в капсулу, которая опционально имеет покрытие с контролируемым высвобождением.

В одном варианте осуществления композиция имеет форму, состоящую из множества частиц. В таком варианте осуществления далее капсула может быть заполнена ранее описанными частицами или гранулам. Достаточное число таких частиц или гранул в капсуле определяет специалист в данной области, исходя из достижения ежедневной дозы антагониста альфа-1-адренорецепторов.

В одном варианте осуществления контрацептивное действие, обусловленное инициированием аспермии, азооспермии или тяжелой олигозооспермии при отсутствии побочных действий, у субъекта мужского пола достигается независимо от приема пищи мужчиной.

В одном варианте осуществления контрацептивное действие, обусловленное инициированием аспермии, азооспермии или тяжелой олигозооспермии у субъекта мужского пола, имеет один и тот же профиль эффективности и/или безопасности независимо от приема пищи мужчиной.

В одном из вариантов осуществления композиция, содержащая антагонист альфа-1-адренорецепторов, включает минимум одну частицу или состоит из минимум одной частицы, предпочтительно минимум одной покрытой частицы, и средний диаметр частицы варьируется от 0,01 до 5 мм, предпочтительно от 0,1 до 2 мм.

Как описывалось ранее, варианты осуществления изобретения могут включать однократные дозированные формы, такие как гранулы или таблетки в капсуле, которые высвобождаются в желудке. Из-за достаточно малого размера (например, с диаметром ≤ 5 мм, предпочтительно ≤ 2 мм), чтобы поступать в кишечник с желудочным соком, гранулы или таблетки не остаются в желудке с пищей. Таким образом, обычное влияние пищи, наблюдаемое для силодозина- которое выражается в замедленной эвакуации из желудка в присутствии пищи - не имеет места в случае с такими составами. В таком варианте осуществления средний диаметр частиц варьируется от 0,01 до 5 мм, предпочтительно от 0,1 до 2 мм.

В одном варианте осуществления описанные ранее частицы помещаются в капсулу, при этом каждая капсула заполняется частицами в количестве, достаточном для формирования суточной дозы.

В вариантах осуществления изобретения гранулы или таблетки также могут быть изготовлены с определенной плотностью для предотвращения влияния пищи. Если плотность гранул или таблеток будет слишком низкой, они будут плавать на поверхности желудочного сока, находящегося в желудке в состоянии натощак, замедляя перемещение в кишечник. Соответственно, в вариантах осуществления изобретения целевая плотность гранул или таблеток может быть подобрана таким образом, чтобы предотвратить явление нахождения на поверхности. В вариантах осуществления изобретения желательной может быть плотность, варьирующаяся от около 1 до около 1,6. Тем не менее, специалистам в данной области должно быть понятно, что подходящими или идеальными могут быть другие плотности.

В вариантах осуществления изобретения в качестве дозированной формы также может использоваться гидроматричная таблетка, в частности, например, одно- или многослойная таблетка, содержащая антагонист альфа-1-адренорецепторов и гидрофильное вспомогательное вещество. Композиции, описанные в данном абзаце, включая методы их приготовления, хорошо известны в фармацевтической области. (Peter Timmins, Samuel R. Pygall,Colin D. Melia. Hydrophilic Matrix Tablets for Oral Controlled Release (2014), Rumondor ACF et al. Minitablets: Manufacturing, Characterization Methods, and Future Opportunities. July 30, 2016. Nokhodchi A. The Role of Oral Controlled Release Matrix Tablets in Drug Delivery Systems. Biolmpacts (2012) 2(4): 175-187).

Антагонист альфа-1-адренорецепторов

Настоящее изобретение может быть реализовано с использованием любого антагониста альфа-1-адренорецепторов. Специалист в данной области может изменить композицию на основе своих общих знаний фармакодинамических и фармакокинетических свойств указанного антагониста альфа-1-адренорецепторов. В одном варианте осуществления антагонист альфа-1-адренорецептров выбирается из группы, включающей силодозин, теразозин, доксазозин, тамсулозин и фидуксозин.

В предпочтительном варианте осуществления композиция, реализуемая в настоящем изобретении, содержит силодозин в качестве антагониста альфа-1-адренорецепторов. В другом варианте осуществления данная композиция содержит тамсулозин в качестве антагониста альфа-1-адренорецепторов.

В предпочтительном варианте осуществления антагонистом альфа-1-адренорецепторов является (R)-силодозин. В одном варианте осуществления антагонистом альфа-1-адренорецепторов является (R)-силодозин в полиморфной или аморфной форме, (R)-силодозин может быть особенно полезным, потому что он является известным антагонистом альфа-1-адренорецепторов и, в частности, имеет высокую аффинность и селективность к человеческим альфа-1a-адренорецепторам (pKi=10.4±0.07) (CDER, NDA 22-206, PHARMACOLOGY REVIEWS. Sep 2008).

В вариантах осуществления описанного здесь фармацевтического состава негормональные композиции также могут допускать прием вместе с пищей или независимо от нее. Обычно, что отмечалось здесь, альфа-1 блокаторы могут приниматься вместе с пищей для снижения пика их концентрации в плазме и, как следствие, ограничения возникновения побочных действий со стороны сердечно-сосудистой системы. Известно, что так называемое «влияние приема пищи» воздействует на фармакокинетический профиль традиционных фармацевтических составов (R)-силодозина, обуславливая замедленное T_max и более низкий показатель C_max. (ЕМА/793234/2009. СНМР assessment report for Urorec. Procedure No. EMEA/H/C/001092. 10 Jan 2010.) Предполагается, что эти воздействия обусловлены замедленным опорожнением желудка в присутствии пищи. В результате, использование композиции по изобретению представляет особый интерес, поскольку она может использоваться общей совокупностью населения, и не требуется особого предупреждения о необходимости приема препарата до, во время или после приема пищи.

В вариантах осуществления изобретения использование композиции гарантирует эффективное действие на протяжении около 30 часов, обеспечивая контрацептивное действие.

В конкретном варианте осуществления однократная суточная пероральная дозированная форма содержит около 12 мг антагониста альфа-1-адренорецепторов; и указанная композиция обеспечивает фармакокинетический профиль антагониста альфа-1-адренорецепторов, в котором:

i) T_max варьируется от около 3 часов до около 8 часов; и

ii) средний показатель C_max ниже около 70 нг/мл.

В другом конкретном варианте осуществления однократная суточная пероральная дозированная форма содержит около 8 мг антагониста альфа-1-адренорецепторов; и указанная композиция обеспечивает фармакокинетический профиль антагониста альфа-1-адренорецепторов, в котором:

i) T_max варьируется от около 3 часов до около 8 часов; и

ii) средний показатель C_max ниже около 50 нг/мл.

В вариантах осуществления изобретения допускается задержка в приеме дозы на последующий день приема в течение двадцати четырех часов (которая, исключительно для примера, составляет около 1, около 2, около 3, около 4, около 6, около 8, около 10, около 12, около 15, около 18 или около 21 часа), которая не влияет на контрацептивное действие композиции и не изменяет его. В вариантах осуществления изобретения прием препарата может быть отсрочен или пропущен, в результате чего дозу не принимают на протяжении дольше около 24 часов (на протяжении, исключительно для примера, около 24, около 36, около 48, около 60, около 72, около 84 или около 96 часов).

Таким образом, варианты осуществления изобретения включают методы и композиции приема антагониста альфа-1-адренорецепторов, или, в большей степени, в частности, силодозина, которые не снижают или незначительно снижают качество оргазма для мужчины (которое часто измеряется по Числовой оценочной шкале, NRS, для качества оргазма). Другие потенциальные побочные действия, которое заявленное изобретение позволит предотвратить или сдерживать на минимальном уровне, включают дискомфорт при эякуляции, снижение полового влечения, ощущения сниженной потенции, нарушения эякуляции, снижение удовольствия при удовлетворении половой потребности, нежелательное снижение или увеличение латентного периода интравагинальной эякуляции или преждевременную эякуляцию.

В вариантах осуществления изобретения антагонист альфа-1-адренорецепторов или силодозин, в частности, присутствует либо отдельно, либо на фоне приема другого активного агента, или в комбинации с другим активным агентством.

Одновременный прием

В варианте осуществления изобретения антагонист альфа-1-адренорецепторов, описанный ранее, может быть включен в негормональные контрацептивные композиции или может использоваться в негормональных контрацептивных композициях в любой конкретной описанной здесь форме. В другом варианте осуществления негормональные контрацептивные композиции могут включать или использовать описанную ранее комбинацию антагонистов альфа-1-адренорецепторов или другие компоненты в диапазонах или количествах, общеизвестных в данной области.

В одном варианте осуществления использование композиции по методу контрацепции с однократным суточным приемом далее включает одновременный или последовательный прием дополнительной композиции.

В одном варианте осуществления такая дополнительная композиция имеет или не имеет отношение к сексуальному здоровью мужчины. В одном варианте осуществления эта дополнительная композиция не влияет на сердечнососудистую систему мужчины. В другом варианте осуществления эта дополнительная композиция влияет на сердечно-сосудистую систему мужчины. Также, в частности, эта дополнительная композиция может вызвать понижение артериального давления мужчины.

Преимущество заключается в том, что профиль безопасности метода мужской контрацепции по настоящему изобретению допускает одновременный или последовательный прием дополнительной композиции, которая может понижать артериальное давление пациента, без риска гипотонического кризиса.

Ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5), например, являются классом препаратов, используемых в лечении эректильной дисфункции с таким неблагоприятным побочным действием, как снижение артериального давления пациента. Варианты осуществления изобретения могут включать одновременный прием ингибиторов PDE5 и (R)-силодозина пациентами мужского пола с эректильной дисфункцией, желающими применить метод мужской контрацепции.

В одном варианте осуществления использование композиции по методу контрацепции с однократным суточным приемом также включает одновременный или последовательный прием дополнительной композиции, подходящей для лечения эректильной дисфункции; предпочтительно эта дополнительная композиция содержит ингибитор фосфодиэстеразы-5.

Ингибиторы PDE5 являются мягко действующими вазодилататорами, которые ассоциируются с небольшими снижениями артериального давления. (Huang S; and Lie J. Phosphodiesterase-5 (PDE5) Inhibitors In the Management of Erectile Dysfunction. PT (2013) 38(7): 407, 414-419.) Альфа-блокаторы также являются хорошо известными вазоактивными соединениями. Таким образом, одновременный прием ингибиторов PDE5 и альфа-блокаторов может, в определенных обстоятельствах, привести к дополнительному сосудорасширяемому действию, особенно в группах пациентов, которым обычно назначают ингибиторы PDE5 в клинической практике. (Schwartz В, Kloner R. Drug Interactions With Phosphodiesterase-5 Inhibitors Used for the Treatment of Erectile Dysfunction or Pulmonary Hypertension. CIRCULATION (2010) 122:88-95) (CDER, NDA 22-206, Medical Reviews, Sep 2008.) Тем не менее, описанные здесь варианты осуществления изобретения включают препарат (R)-силодозина с ПВ со сниженной C_max альфа-блокатора. Поскольку побочные действия для сердечно-сосудистой системы альфа-блокаторов связываются с их C_max, препарат (R)-силодозина с ПВ, вероятно, снизит возможность развития дополнительных побочных действий при одновременном приеме с ингибиторами PDE5.

Другой распространенный способ ограничения риска развития побочных действий при одновременном приеме альфа- блокатора и ингибитора PDE5 заключается в раздельном приеме каждого препарата с разницей в несколько часов, согласно Шварцу и др. (Schwartz et al). Среднее T_max (время достижения максимальных концентраций в плазме) 4 представленных на рынке в настоящее время ингибиторов PDE-5 (силденафил, варденафил, тадалафил, аванафил) варьируется от 0,5 до 2 часов (Sharon А. Huang; and Janette D. Lie. Phosphodiesterase-5 (PDE5) Inhibitors In the Management of Erectile Dysfunction. P&T (2013) 38 (7):407-419). Среднее T_max (R)-силодозина L составляет около 2 часов (CDER, NDA 22-206, CLINICAL PHARMACOLOGY AND BIOPHARMACEUTICS REVIEWS. Jul 2008). Когда альфа-блокатор и ингибитор PDE-5 принимаются по-отдельности с разницей в несколько часов, C_max каждого соединения достигается не в одно и то же время, поэтому кумулятивный эффект ниже. Тем не менее, как было описано здесь ранее, в вариантах осуществления настоящего изобретения, таких как препарат (R)-силодозина с ПВ, C_max ниже, чем в традиционных препаратах/препаратах с НВ (R)-силодозина, и T_max наступает позже Tmax принимаемого совместно с ним ингибитора PDE5. Таким образом, существует возможность одновременного приема описанной здесь композиции альфа-блокатора с ингибитором PDE-5 для удобства пациента и повышения вероятности точного соблюдения схемы лечения.

Преимущество состоит в том, что препараты антагониста альфа-адренорецепторов с пролонгированным высвобождением допускают одновременный или последовательный прием дополнительной композиции, которая может понижать артериальное давление пациента, без риска наступления гипотонического кризиса. В одном варианте осуществления антагонистом альфа-адренорецепторов является антагонист альфа-1-адренорецептора, предпочтительно (R)-силодозин. В одном варианте осуществления фармацевтические составы с пролонгированным высвобождением изменяются в соответствии с общими знаниями квалифицированного специалиста в данной области. В одном варианте осуществления такими фармацевтическими составами с пролонгированным высвобождением являются фармацевтические составы по настоящему изобретению. Поскольку частота распространения эректильной дисфункции и доброкачественной гиперплазии предстательной железы повышается среди мужчин более старшего возраста, варианты осуществления настоящего изобретения могут включать одновременный прием ингибиторов PDE5 и (R)-силодозина в фармацевтических составах с пролонгированным высвобождением для лечения пациентов мужского пола, у которых наблюдаются обе патологии.

Упаковка

В определенном варианте осуществления различные активные ингредиенты могут быть включены в различные композиции в качестве набора. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь негормональные контрацептивные композиции могут упаковываться в качестве наборов с использованием материалов, известных специалистам в данной области.

Упаковка по настоящему изобретению может включать или использовать комбинацию композиций, включая, помимо прочего, ингибиторы PDE5. Дополнительно или в качестве варианта, наборы также могут включать, например, один или несколько резервных методов предупреждения беременности на случай возникновения такой необходимости. Например, варианты осуществления изобретения могут включать композицию с таким составом, который позволяет поддерживать контрацептивное действие для мужчины на протяжении около 30 часов.

В вариантах осуществления изобретения упаковка может представлять собой саше или пакет.

В таких вариантах осуществления упаковка может включать одну или несколько индивидуальных дозированных форм. В таких вариантах осуществления каждая упаковка может включать две индивидуальных дозированных формы. В таких вариантах осуществления каждая упаковка может включать три индивидуальных дозированных формы.

Дополнительно или как вариант, в вариантах осуществления настоящего изобретения единичная дозированная форма может быть упакована индивидуально, упакована как множество доз на бумажных полосках, предпочтительно блистерах, либо во флаконах любого размера, без ограничений. В одном варианте осуществления единичные дозы представляют собой извлекаемые по-отдельности пероральные дозированные формы, включающие композицию, используемую по настоящему изобретению. Растворимые во рту композиции по настоящему изобретению могут быть упакованы как отдельные дозы, в рулоны, в многодозовые бутыли и в их комбинации, без ограничений.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к упаковке единичных доз композиции по настоящему изобретению. Описанная ранее композиция включает антагонист альфа-1- адренорецепторов в количестве, варьирующемся от около 0,1 до около 30 мг, предпочтительно от около 0,2 до около 20 мг, предпочтительно таким антагонистом альфа-1-адренорецепторов является (R)- силодозин в количестве от 8 до 12 мг.

В одном варианте осуществления упаковка мужского контрацептивного препарата содержит минимум одну упаковочную единицу; при этом указанная упаковочная единица содержит от около 7 до около 30 отдельно упакованных единичных доз композиции, описанной в настоящем изобретении.

В одном варианте осуществления упаковка мужского контрацептивного препарата включает от около 7 до около 28 единичных доз. Упаковка мужского контрацептивного препарата может включать 7, 14, 28, 56 или 84 единичные дозы. Упаковка мужского контрацептивного препарата может подходить для более продолжительных периодов метода негормональной мужской контрацепции по настоящему изобретению. В таких вариантах осуществления упаковка мужского контрацептивного препарата содержит 7, 14, 28, 56, 84 или от 168 до 365 единичных доз композиции, описанной в настоящем изобретении.

Согласно другому варианту осуществления упаковка мужского контрацептивного препарата содержит от около 10 до около 30 единичных доз. Упаковка мужского контрацептивного препарата может содержать 10, 20, 30, 60 или 90 единичных доз. Упаковка мужского контрацептивного препарата может подходить для более длительных периодов применения метода негормональной мужской контрацепции по настоящему изобретению.

В таких вариантах осуществления упаковка мужского контрацептивного препарата содержит 10, 20, 30, 60, 90 или от 180 до 360 единичных доз композиции, описанной в настоящем изобретении.

В одном варианте осуществления единичные дозы помещаются минимум в один блистер. Упаковка мужского контрацептивного препарата имеет соответствующую этикетку и также может содержать инструкции по методу мужской контрацепции по настоящему изобретению. Парентеральные составы

Настоящее изобретение, тем не менее, не ограничивается пероральным приемом, например, капсул, таблеток и подобных им форм. Варианты осуществления изобретения могут представлять собой или могут включать другие дозированные формы или методы, такие как инъекция, трансдермальный пластырь или подкожный имплантат. Они также хорошо известны в данной области и вариантах осуществления изобретения могут быть аналогичны сопоставимым продуктам женской контрацепции, таким как, например, Depo-Provera®, Ortho Evra® и Nexplanon®, соответственно.

Методы

В одном аспекте изобретение относится к методу мужской контрацепции. Этот метод включает введение композиции, содержащей антагонист альфа-1-адренорецепторов, и фармацевтически приемлемый носитель, при этом композиция оказывает контрацептивное действие, индуцируя аспермию, азооспермию или тяжелую олигозооспермию, делая мужчину неспособным к зачатию.

В другом аспекте изобретение относится к методу индуцирования продолжительного состояния аспермии, азооспермии или тяжелой олигозооспермии у мужчины. Данный метод включает введение композиции, содержащей антагонист альфа-1-адренорецепторов, и фармацевтически приемлемого носителя. В таких аспектах антагонист альфа-1-адренорецепторов, композиции и составы, а также частота приема могут соответствовать описанным ранее.

Другие цели, характеристики и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из следующих конкретных примеров. Эти конкретные примеры, описывая конкретные варианты осуществления изобретения, приведены только для иллюстрации. Соответственно, настоящее изобретение также включает такие различные изменения и модификации в пределах сущности и объема изобретения, которые могут стать очевидными специалистам в данной области на основании настоящего подробного описания. Изобретение также будет проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.

Определения

В настоящем изобретении следующие термины имеют следующие значения:

- «Около» используется здесь в значении «приблизительно, на уровне» или «в районе». Когда термин «около» предшествует числу, это означает на 20% больше или меньше значения приведенного числа. Когда термин «около» используется вместе с численным диапазоном, он видоизменяет такой диапазон, увеличивая его на 20% в большую и меньшую сторону от указанных численных границ.

- «Аспермия» означает невозможность произвести семенную жидкость.

- «Азооспермия» означает отсутствие сперматозоидов в семенной жидкости.

- «Метод контрацепции» означает метод, определяющийся схемой приема и «правилом забывчивости» (возможность допустить задержку в приеме без отрицательных последствий в виде снижения действия), которые обеспечивают контрацептивное действие препарата и делают его эффективным и подходящим для регулярного и широкого использования общей совокупностью населения. Другими словами, в методе контрацепции в значении по настоящему изобретению пропуск приема одной суточной дозы при схеме ежедневного приема мужчиной не может повлиять на продолжающееся состояние аспермии, азооспермии или тяжелой олигозооспермии, особенно если пропуск приема происходит после непрерывного приема в течение минимум 2, предпочтительно минимум 5 предшествующих дней.

- «Дозированная форма» может быть формой, в которой дозу вводят субъекту или пациенту. Препарат или дополнительный препарат обычно вводятся как часть фармацевтического состава, который включает нелекарственные вещества. Дозированная форма имеет уникальные физические и фармацевтические характеристики. Дозированные формы, например, могут быть твердыми, жидкими или газообразными. «Дозированные формы» могут включать, например, капсулу, таблетку, капсуловидную таблетку, капсулу с мягкой оболочкой, такую как гелевую капсуловидную таблетку, сироп, жидкую композицию, порошок, концентрированный порошок, концентрированный порошок для смешивания с жидкостью, проглатываемую форму, гранулированную форму, пеллету и жидкий раствор для перорального приема. Дозированные формы также могут включать подкожный имплантат, трансдермальный пластырь, форму для инъекции, назальный спрей, адгезивные таблетки или растворы трансмукозальной доставки.

- «Вспомогательное вещество» означает любое соединение, которое является неактивным ингредиентом описанной композиции. Определение «неактивный ингредиент» в контексте настоящего документа соответствует определению, принятому

Управлением по контролю качества продуктов питания и лекарственных препаратов США, приведенному в 21 C.F.R. § 201.3(b)(8), а именно «любой компонент лекарственного препарата, отличающийся от активного ингредиента». В контексте настоящего документа термин «инертный» означает любое соединение, которое является неактивным ингредиентом описанной композиции. Термин «активный ингредиент» в значении настоящего изобретения включает любое соединение, направленное на оказание фармакологического действия и обеспечение фармацевтического профиля, необходимого для метода мужской контрацепции.

- «Мужская контрацепция» означает метод, применяемый мужчиной для предотвращения беременности его сексуального партнера женского пола; может означать индуцирование одного из состояний аспермии, азооспермии и/или тяжелой олигозооспермии таким образом, в результате которого мужчина становится не способным к зачатию.

- «Состоящий из множества частиц» означает «включающий больше одной частицы», при этом термин «частица» означает сферу, микросферу, таблетку, микротаблетку, капсулу или микрокапсулу. Термин «состоящий из множества частиц» может включать скопления частиц, гранулированные, спрессованные или свободные частицы.

- «Однократный суточный прием» означает прием приблизительно в одно и то же время, т.е. максимум за 2 часа или максимум через 2 часа после определенного времени.

- «Фармацевтически приемлемый» означает соединения, материалы,

- композиции и/или дозированные формы, которые в рамках здравого фармацевтического/медицинского суждения подходят для использования с тканями человека и животных без чрезмерных токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений в соответствии с разумным соотношением польза/риск. Таким образом, фраза «фармацевтически приемлемые носители» в контексте настоящего документа означает такие подходящие соединения и материалы, определение которым дано выше, которые могут быть добавлены к дозированной форме для обеспечения удовлетворительной обработки дозированной формы или придания желаемых физических характеристик дозированной форме. Например, термин «фармацевтически приемлемые носители» может включать, помимо прочего, связующие вещества, разбавители, смазочные вещества, вещества, способствующие скольжению, красители, эмульгаторы, разрыхлители, крахмалы, воду, масла, спирты, консерванты и сахара.

- «Тяжелая олигозооспермии» означает низкое общее число сперматозоидов или низкую концентрацию сперматозоидов в семенной жидкости, что обычно равно 1×10⁶ сперматозоидов в эякуляте или менее.

- «Силодозин» означает соединение 1-(3-гидроксипропил)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси]этил]амино]пропил]индолин-7-карбоксамид.

Молекулярная формула - C₂₅H₃₂F₃N₃O₄, а молекулярный вес - 495.53. В предпочтительном варианте осуществления используется (R) стереоизомер силодозина, «(R)-силодозин». (R)-силодозин, также известный как (-)-(R)-1-(3-гидроксипропил)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси]этил]амино]пропил]индолин-7-карбоксамид, имеет следующую формулу:

«(R)-силодозин» представляет собой порошок белого или бледно-желтого/белого цвета. Он плавится при температуре приблизительно от 105 до 109°С. Он очень быстро растворим в уксусной кислоте, легко растворим в спирте и очень мало растворим в воде.

- «Субъект» в контексте настоящего документа означает любые и все организмы и включает термин «пациент». «Субъект» может означать человека или любое другое животное. «Субъект» может означать «субъект(ы) мужского пола» или «субъект(ы) женского пола» в зависимости от их пола. В одном варианте осуществления «субъект» означает здорового человека мужского пола. Во втором варианте осуществления субъект означает мужчину с эректильной дисфункцией.

В третьем варианте осуществления субъект означает мужчину с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. В четвертом варианте осуществления субъект означает мужчину с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и эректильной дисфункцией.

Краткое описание фигур.

Фиг. 1 представляет собой график, иллюстрирующий скорость растворения состава (R)-силодозина с пролонгированным высвобождением (ПВ) А в сравнении с частотой растворения состава (R)-силодозина с немедленным высвобождением (НВ).

Фиг. 2 представляет собой график, иллюстрирующий профили концентрация в плазме-время для (R)- силодозина после многократных суточных пероральных приемов составов с пролонгированным высвобождением с 12 или 8 мг (R)-силодозина. Также на графике представлена концентрация в плазме, полученная через 24 часа после однократного приема 8 мг (R)-силодозина в составе с немедленным высвобождением (С24).

Фиг. 3 представляет собой график, иллюстрирующий профиль концентрация в плазме-время для (R)- силодозина после многократных суточных пероральных приемов составов с пролонгированным высвобождением (ПВ) с 12 или 8 мг (R)-силодозина и с 6-ым приемом с задержкой в 6 часов. Также на графике представлена концентрация в плазме, полученная через 24 часа после однократного приема 8 мг (R)-силодозина в составе с немедленным высвобождением (С24).

Фиг. 4 представляет собой график, иллюстрирующий профиль концентрация в плазме-время для (R)- силодозина после многократных суточных пероральных приемов составов с пролонгированным высвобождением (ПВ) с 12 или 8 мг (R)-силодозина и с пропуском 6-ого приема. Также на графике представлена концентрация в плазме, полученная через 24 часа после однократного приема 8 мг (R)-силодозина в составе с немедленным высвобождением (С24).

Примеры

Настоящее изобретение далее иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.

Пример 1: Состав пролонгированного высвобождения с (R)-силодозином

Данный пример относится к составам пролонгированного высвобождения с (R)-силодозином.

Гранулы (R)-силодозина с контролируемым высвобождением изготавливают в соответствии с настоящим изобретением следующим образом, (R)-силодозин суспендируют в водном растворе гидроксипропилметилцеллюлозы (Opadry©) и однозамещенного калия фосфата (KH₂PO₄). Состав суспензии с (R)-силодозином представлен в таблице 1.

Далее суспензию при непрерывном помешивании распыляют на инертные сердцевины целлюлозных сфер и полученные гранулы сушат. Состав полученных гранул представлен в таблице 2.

Далее водный покрывающий раствор, содержащий этилцеллюлозу (ECD Aquacoat®, 26.67% масс.) и дибутилсебацинат (DBS, 2.0% масс.), распыляют на гранулы с (R)-силодозином и сушат. Состав покрытых гранул представлен в таблице 3.

Покрытые гранулы далее покрывают посредством распыления водным покрывающим раствором этилцеллюлозы для пролонгированного высвобождения (ECD Aquacoat®, 25.25% масс), дибутилсебацината (DBS, 1.89% масс) и гуаровой камеди (0.53% масс). Гранулы с пролонгированным высвобождением сушат.

Их итоговый состав представлен в таблице 4, который в дальнейшем именуется составом А.

Средний размер частиц был менее 2 мм, а средняя плотность превышала 1.

Твердые капсулы заполнили достаточным количеством состава А до получения итогового содержания 10 8 и 12 мг на капсулу.

Пример 2: Скорость растворения (R)-силодозина с пролонгированным высвобождением

Тест на растворимость с целью сопоставления скорости растворения (R)-силодозина с опорной скоростью растворения состава с немедленным высвобождением (Urorec®) и скоростью растворения экспериментального состава А с пролонгированным высвобождением согласно примеру 1 на частоте 50 об/мин в 900 мл 15 раствора 0,1N HCl в аппарате USP типа 2 apparatus при температуре 25°С. Результаты такого сравнения скоростей растворения представлены на Фиг. 1.

Скорость растворения состава с пролонгированным высвобождением медленнее по сравнению со скоростью для опорных составов с немедленным высвобождением, таких как, например, Rapaflo® или Urorec®.

Пример 3: Контрацептивное действие при однократном приеме

Было проведено исследование для оценки эффективности композиций по настоящему изобретению в лечении субъектов мужского пола. Целью исследования было определение того, оказывает ли пероральный прием (R)-силодозина контрацептивное действие.

В открытом исследовании приняли участие всего 7 субъектов в возрасте от 18 до 40 лет.Был проведен первоначальный анализ семенной жидкости каждого субъекта, полученной посредством мастурбации через 3 дня полового воздержания.

Каждый субъект получил одну единичную дозу 12 мг (7?,)-силодозина.

Через 24 ч после приема дозы был проведен анализ семенной жидкости каждого субъекта. В результате анализа были получены результаты, приведенные далее в Таблице 5.

Как показано в Таблице 5, прием (R)-силодозина вызывает контрацептивное действие (аспермию или азооспермию) у 100% субъектов мужского пола.

Исследование также показало, что прием композиции не повлиял на эректильную функцию или на качество оргазма ни у кого из субъектов мужского пола.

Пример 4: Фармакокинетические свойства (R)-силодозина

Фармакокинетические свойства (R)-силодозина (СИЛ) были смоделированы на основании профилей концентрация в плазме-время, полученных после однократного приема 8 мг (R)-силодозина здоровыми добровольцами. Данные для (R)-силодозина были описаны при помощи двухкамерной модели с постоянной входной скоростью первого порядка. Фармакокинетические свойства (R)-силодозина измерили на основании наблюдаемых концентраций в плазме. Наблюдаемые концентрации в плазме подтверждают эффективность методов имитации концентрации плазмы для (R)-силодозина.

Поскольку фармакокинетические свойства (R)-силодозина являются линейными в диапазоне доз 1-24 мг и не зависят от времени, эти модели подходят для прогнозирования фармакокинетических профилей соединений, полученных при различных дозах в схемах многократного приема препарата.

Контрацептивное действие поддерживается на протяжении 24 ч после приема одной дозы в 12 мг 10 (R)-силодозина. С24 - концентрация в плазме (R)-силодозина через 24 часа после приема дозы. Таким образом, схема дозировки, поддерживающая концентрации в плазме (R)-силодозина значительно выше С24, обеспечивает длительное контрацептивное действие.

Должно быть достаточно поддерживать концентрацию (R)-силодозина на уровне, как минимум, равном С24; тем не менее, ввиду вариабельности фармакокинетических свойств (R)- силодозина и индивидуальной вариабельности метаболизма, важно обеспечить значительный запас надежности (т.е. минимальную концентрацию (R)-силодозина значительно выше С24).

Пример 5. Эффективное воздействие после повторных приемов (R)-силодозина

Данную модель использовали для имитации фармакокинетических свойств (R)-силодозина после 20 минимум двух - минимум пяти ежедневных приемов 8 мг (R)-силодозина. После приема состава А с (R)-силодозином концентрации в плазме (R)-силодозина были значительно выше С24, что показано на Фиг. 2. Эффективное воздействие концентрации (R)-силодозина значительно превосходит воздействие для концентрации С24 для второго приема, что доказывает, что эффективность контрацептивного действия сохраняется.

Более того, максимальная концентрация в плазме (C_max) ниже C_max, измеренной после приема составов с 8 мг (R)-силодозина с немедленным высвобождением, при этом органы здравоохранения считают риск ортостатической гипотензии приемлемым.

Таким образом, прием состава А с (R)-силодозином снижает риск неприемлемой ортостатической гипотензии.

Пример 6. Задержка в приеме или пропуск приема не влияют на контрацептивное действие

Прием составов с 8 и 12 мг (R)-силодозина с пролонгированным высвобождением согласно составу А позволяет поддерживать контрацептивное действие на всем протяжении схемы однократного суточного приема, включая как случай с задержкой в приеме, так и случай с однократным пропуском приема.

Задержка в 6 часов с 6-ым приемом (прием в 126 часов вместо 120 часов) не обуславливает падение концентрации (R)-силодозина ниже концентрации С24, что показано на Фиг. 3.

Более того, концентрация в плазме (R)-силодозина поддерживается на уровне выше С24 даже в том случае, если 6-ой прием пропускается, что показано на Фиг. 4.

Таким образом, согласно результатам, представленным на Рисунках 3 и 4, прием препарата по настоящему изобретению способен поддерживать контрацептивное действие на всем протяжении схемы приема, включая случай задержки с приемом и случай с пропуском приема препарата.

Изобретение относится к области мужской контрацепции. Предлагается способ негормональной контрацепции для субъекта мужского пола, включающий введение композиции один раз в день, причем указанная композиция является составом с пролонгированным высвобождением, содержащим: (R)-силодозин в качестве антагониста альфа-1-адренорецепторов и минимум один фармацевтически приемлемый носитель. Композицию вводят приблизительно в одно и то же время в эффективном количестве, что инициирует длительную обратимую аспермию, азооспермию или тяжелую олигозооспермию у субъекта мужского пола, и после первоначального периода минимум в два последовательных дня задержка в приеме последующей однократной суточной дозы не влияет на контрацептивное действие. Побочные действия при использовании способа в значительной степени ограничены, способ введения композиции является простым, действие - обратимым, при возникновении задержки по рекомендуемой схеме приема такая задержка не снижает эффективность контрацепции. 11 з.п. ф-лы, 5 табл., 6 пр., 4 ил.

1. Способ негормональной контрацепции для субъекта мужского пола, включающий введение композиции один раз в день, причем указанная композиция является составом с пролонгированным высвобождением, содержащим:

- (R)-силодозин в качестве антагониста альфа-1-адренорецепторов и

- минимум один фармацевтически приемлемый носитель;

приблизительно в одно и то же время в эффективном количестве, что инициирует длительную обратимую аспермию, азооспермию или тяжелую олигозооспермию у субъекта мужского пола, и после первоначального периода минимум в два последовательных дня задержка в приеме последующей однократной суточной дозы не влияет на контрацептивное действие.

2. Способ по п. 1, где композиция принимается перорально.

3. Способ по п. 1 или 2, где контрацепция применяется на протяжении по крайней мере восьми дней.

4. Способ по любому из пп. 1-3, где количество (R)-силодозина варьирует от 8 до 12 мг.

5. Способ по любому из пп. 1-4, где (R)-силодозин имеет полиморфную или аморфную форму.

6. Способ по любому из пп. 1-5, где композиция представляет собой форму, состоящую из множества частиц, и средний диаметр частиц находится в диапазоне от 0,01 до 5 мм.

7. Способ по п. 6, где частицы в композиции являются покрытыми.

8. Способ по п. 6 или 7, где средний диаметр частиц находится в диапазоне от 0,1 до 2 мм.

9. Способ по любому из пп. 6-8, где частицы композиции помещают в капсулу, при этом каждая капсула заполняется частицами в количестве, достаточном для получения суточной дозы.

10. Способ по любому из пп. 1-9, где контрацепция с ежедневным приемом также включает одновременный или последовательный прием дополнительной композиции, подходящей для лечения эректильной дисфункции.

11. Способ по п. 10, где дополнительная композиция содержит ингибитор фосфодиэстеразы-5.

12. Способ по любому из пп. 1-9, где композиция находится в упаковке, содержащей по крайней мере 7, 14, 28, 56, 84 или от 168 до 365 единичных доз; или 10, 20, 30, 60, 90 или от 180 до 360 единичных доз композиции согласно п.1 или пп. 4-9, при этом единичная доза является суточной дозой.