НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПРОСТОГО ЭФИРА ИЗОКСАЗОЛИЛА В КАЧЕСТВЕ ПАМ ГАМК A АЛЬФА5 Российский патент 2023 года по МПК C07D413/14 C07D471/04 C07D487/08 C07D491/107 C07D498/04 C07D498/08 A61K31/501 A61K31/506 A61P25/28 

Данное изобретение относится к органическим соединениям, полезным для лечения или профилактики млекопитающих, и, в частности, к положительным аллостерическим модуляторам (ПАМ) рецепторов ГАМК_А α5 для лечения или профилактики заболеваний, связанных с рецептором ГАМК_А α5, и заболеваний или нарушений, которые могут лечиться с помощью модуляции активности рецептора ГАМК_А α5, таких как болезнь Альцгеймера, легкие когнитивные нарушения (ЛКН), возрастной спад когнитивных функций, негативные и/или когнитивные симптомы, связанные с шизофренией, биполярными расстройствами, расстройствами аутистического спектра (РАС), синдромом Ангельмана, синдромом Ретта, синдромом Прадера-Вилли, эпилепсией, посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР), боковым амиотрофическим склерозом (БАС), расстройством ломкой Х-хромосомы.

В данном изобретении предложено новое соединение Формулы (I) и (II)

W выбирают из

i) N и

ii) CR⁴;

Y выбирают из

i) N и

ii) СН;

Z выбирают из

i) N и

ii) CH;

R⁹⁹ выбирают из

i) С_1-6-алкила,

ii) С_1-6-алкокси,

iii) галоген-С_1-6-алкокси,

iv) гидрокси-С_1-6-алкила,

v) С_3-8-циклоалкила,

vi) H и

vii) галогена;

R² выбирают из

i) Н,

ii) галогена,

iii) С_1-6-алкила,

iv) С_3-8-циклоалкила и

v) галоген-С_1-6-алкила;

R³ выбирают из

i) гетероциклоалкила, замещенного R⁶, R⁷ и R⁸,

ii) амино, замещенного по атому азота одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R⁹ и R¹⁰,

iii) арила, замещенного R¹¹, R¹² и R¹³ и

iv) гетероарила, замещенного R¹¹, R¹² и R¹³;

R⁴ выбирают из

1) Н,

ii) C_1-6-алкила,

iii) галоген-С_1-6-алкила,

iv) C_1-6-алкокси,

v) С_3-8-циклоалкила и

vi) галогена;

R⁵ выбирают из

i) Н,

ii) C_1-6-алкила,

iii) С_3-8-циклоалкила,

iv) галоген-С_1-6-алкила и

v) галогена;

R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбирают из

i) Н,

ii) С_1-6-алкила,

iii) С_1-6-алкокси,

iv) С_1-6-алкокси-С_1-6-алкила,

v) С_1-6-алкоксикарбонила,

vi) циано,

vii) амино, замещенного по атому азота одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²² и R²³,

viii) С_3-8-циклоалкила, где С_3-8-циклоалкил замещен R²⁴, R²⁵ и R²⁶,

ix) С_3-8-циклоалкокси, где С_3-8-циклоалкокси замещен R²⁴, R²⁵ и R²⁶,

x) С_3-8-циклоалкил-С_1-6-алкокси, где С_3-8-циклоалкил-С_1-6-алкокси замещен R²⁴, R²⁵ и R²⁶,

xi) С_3-8-циклоалкиламинокарбонила, где С_3-8-циклоалкиламинокарбонил замещен R²⁴, R²⁵ и R²⁶,

xii) С_3-8-циклоалкилкарбонила, где С_3-8-циклоалкилкарбонил замещен R²⁴, R²⁵ и R²⁶,

xiii) С_3-8-циклоалкил-С_1-6-алкоксикарбонила, где С_3-8-циклоалкил-С_1-6-алкоксикарбонил замещен R²⁴, R²⁵ и R²⁶,

xiv) арилокси, замещенного R²⁷, R²⁸ и R²⁹,

xv) арила, замещенного R²⁷, R²⁸ и R²⁹,

xvi) гетероарила, замещенного R²⁷, R²⁸ и R²⁹,

xvii) гетероарилокси, замещенного R²⁷, R²⁸ и R²⁹,

xviii) галоген-С_1-6-алкокси,

xix) галоген-С_1-6-алкила,

xx) галогена,

xxi) гидрокси,

xxii) гидрокси-С_1-6-алкила и

xxiii) оксо;

R⁹ и R¹⁰ независимо выбирают из

i) Н,

ii) галоген-С_1-6-алкила,

iii) С_1-6-алкила,

iv) гетероциклоалкила, замещенного R³⁰, R³¹ и R³²,

v) гетероциклоалкил-С_1-6-алкила, замещенного R³⁰, R³¹ и R³²,

vi) гидрокси-C_1-6-алкила,

vii) C_1-6-алкокси,

viii) С_3-8-циклоалкила и

ix) галогена;

R¹¹, R¹² и R¹³ независимо выбирают из

i) Н,

ii) гидрокси,

iii) гидрокси-С_1-6-алкила,

iv) С_1-6-алкокси,

v) C_1-6-алкила,

vi) циано,

vii) арила,

viii) С_3-8-циклоалкила,

ix) галоген-С_1-6-алкила,

x) галоген-С_1-6-алкокси,

xi) гетероарила,

xii) амино, замещенного по атому азота одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁴ и R¹⁵,

xiii) С_3-8-циклоалкил-С_1-6-алкила,

xiv) гетероциклоалкила, замещенного R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸,

xv) гетероциклоалкокси, замещенного R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸,

xvi) гетероциклоалкил-С_1-6-алкила, замещенного R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸,

xvii) галогена;

R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбирают из

i) Н и

ii) С_1-6-алкила;

R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ независимо выбирают из

i) Н,

ii) галогена,

iii) С_1-6-алкокси,

iv) С_3-8-циклоалкила,

v) C_1-6-алкила;

R²² и R²³ независимо выбирают из

i) Н,

ii) С_1-6-алкила и

iii) С_1-6-алкилкарбонил;

R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо выбирают из

i) C_1-6-алкила,

ii) Н,

iii) С_1-6-алкокси,

iv) С_3-8-циклоалкила,

v) галоген-С_1-6-алкила,

vi) галоген-С_1-6-алкокси,

vii) галогена,

viii) гидрокси и

ix) оксо;

R²⁷, R²⁸ и R²⁹ независимо выбирают из

i) Н,

ii) C_1-6-алкокси,

iii) С_1-6-алкила,

iv) С_3-8-циклоалкила и

v) галогена;

R³⁰, R³¹ и R³² независимо выбирают из

1) Н,

ii) галогена,

iii) C_1-6-алкокси,

vi) С_3-8-циклоалкила,

vii) C_1-6-алкила;

или фармацевтически приемлемые соли.

Рецепторы главного тормозного нейромедиатора, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), делятся на два основных класса: (1) рецепторы ГАМК_А, которые являются членами суперсемейства лиганд-зависимых ионных каналов, и (2) рецепторы ГАМК_В, которые являются членами семейства G-белок-связанных рецепторов. Комплекс рецепторов ГАМК_А, который является мембранно связанным гетеропентамерным белковым полимером, состоит преимущественно из α, β и γ субъединиц. Рецепторы ГАМК_А являются лиганд-зависимыми хлоридными каналами и главными медиаторами тормозной нейромедиации в человеческом мозге.

Существует 19 генов, кодирующих субъединицы рецептора ГАМК_А, которые собираются как пентамер, причем наиболее распространенной стехиометрией является две α, две β и одна γ-субъединица. Комбинации субъединиц ГАМК_А порождают функциональную, цепную и поведенческую специфику (Sieghart, 2006; Vithlani et al., 2011). Рецепторы ГАМК_А, содержащие субъединицу α5 (ГАМК_А α5), представляют особый интерес из-за их ограниченной схемы экспрессии и уникальных физиологических и фармакологических свойств (Sur et al., 1999; Mohler, 2011). Рецепторы, содержащие субъединицы ГАМК_А α5, преимущественно локализованы в гиппокампе, префронтальной коре, аккумулятивном ядре и миндалине, которые являются ключевыми регионами, которые, как полагают, участвуют в нейропатологии и патофизиологии различных расстройств ЦНС.

Гиперактивность гиппокампа в результате снижения экспрессии ГАМК_А α5 или дефицита ГАМК или других состояний является общим признаком различных расстройств ЦНС, характеризующихся снижением когнитивных функций (памяти и исполнительных функции). Для такого патологического состояния положительный аллостерический модулятор (ПАМ) ГАМК_А α5, а не отрицательный аллостерический модулятор (ОАМ), может быть эффективным средством лечения когнитивных нарушений, связанных с такими заболеваниями.

Многочисленные данные свидетельствуют о том, что дисбаланс между возбуждающей/тормозной нейромедиацией, возникающий вследствие ГАМК-ной дисфункции системы передачи сигналов, основной системы тормозной нейромедиации в головном мозге, должен находиться в основе патогенеза различных расстройств ЦНС. Учитывая распределение рецепторов ГАМК_А α5, они являются очень привлекательными мишенями для восстановления уровней внутрикортикального торможения и, следовательно, баланса цепи (В/Т) при этих нарушениях. Поэтому описанные в данном документе соединения и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры могут применяться как отдельно, так и в комбинации с другими лекарственными средствами как модифицирующие течение заболевания, или как симптоматические средства для лечения или профилактики острых неврологических расстройств, хронических неврологических расстройств, когнитивных расстройств, болезни Альцгеймера, дефицита памяти, шизофрении, позитивных, негативных и/или когнитивных симптомов, связанных с шизофренией, биполярными расстройствами, аутизмом, синдромом Ангельмана, синдромом Прадера-Вилли, синдромом Ретта, синдромом Дауна; нейрофиброматоза I типа, нарушения сна, расстройства циркадных ритмов, амиотрофического бокового склероза (АБС), расстройства ломкой Х-хромосомы, деменции, вызванной СПИДом, ухудшения памяти, связанного с возрастом, психотических расстройств, психотических расстройств, вызванных употреблением веществ, тревожных расстройств, генерализованного тревожного расстройства, панического расстройства, бредового расстройства, навязчивых/компульсивных расстройств, острого стрессового расстройства, посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), наркомании, двигательного расстройства, болезни Паркинсона, синдрома беспокойных ног, легких когнитивных нарушений (ЛКН), расстройств когнитивной недостаточности, возрастного спада когнитивных функций, мультиинфарктной деменции, расстройств настроения, депрессии, нервно-психических нарушений, психозов, дефицита внимания/гиперактивности, невропатической боли, эпилепсии, инсульта и расстройств внимания.

Наиболее предпочтительным показанием в соответствии с данным изобретением является расстройство аутистического спектра (РАС). РАС представляет собой сложное гетерогенное расстройство развития центральной нервной системы, характеризующееся ухудшением трех основных симптомов: социального взаимодействия, повторяющегося поведения и когнитивных дефицитов. По оценкам, распространенность РАС в США составляет 1 из 68 детей (ЦКЗ, 2014), и 1% населения мира имеет РАС (ВОЗ, 2013).

Не существует ни одного утвержденного фармакологического лечения для основных дефицитов социальной коммуникации и повторяющихся дефицитов при расстройстве аутистического спектра РАС, и это расстройство продолжает оставаться областью крайне неудовлетворенных медицинских потребностей. На сегодня утвержденные методы лечения сопутствующих симптомов РАС ограничены нейролептическими средствами (рисперидоном и арипипразола), предназначенными для лечения раздражительности, связанной с симптомами РАС. Новые данные свидетельствуют о том, что ГАМК-ная система, главная тормозная нейромедиаторная система мозга, играет ключевую роль в патофизиологии РАС (Dhossche et al., 2002; Pizzarelli and Cherubini, 2011; Robertson et al., 2016).

Как генетические, так и визуализационные исследования с помощью исследования позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ) и магнитно-резонансной спектроскопии (МРС) позволяют предположить изменения в ГАМК-ной сигнализации при РАС. Сообщается, что при исследовании ПЭТ с [¹²³I]-йомазенилом связывание с рецепторами ГАМКА резко снижается в верхней и медиальной лобной коре пациентов с РАС (Mori et al., 2012). Кроме того, пилотное исследование ПЭТ с [¹¹C]-RO154513 выявило пониженное связывание этого индикатора, что свидетельствует о снижении уровня рецептора ГАМК_А α5 при РАС (Mendez et al., 2012). Исследование МРС обнаружили изменение уровня ГАМК при РАС (Gaetz et al., 2014; Rojas et al., 2014) и, в частности некоторые недавние исследования показали снижение ГАМК и измененную соматосенсорную функцию у детей с РАС (Puts et al., 2016; Robertson et al., 2016). В соответствии с этими наблюдениями, в теменных и мозжечковых зонах коры пациентов с аутизмом было обнаружено посмертное снижение экспрессии субъединиц рецептора ГАМК_А, включая ГАМР_В3 (DeLorey, 2005; Abrahams and Geschwind, 2008) и синтезирующие ГАМК ферменты, декарбоксилазу глутаминовой кислоты (ГКД) 65 и 67 (Fatemi et al., 2002). Важно отметить, что было высказано мнение, что снижение ГАМК-ингибирующей активности приводит к повышенной возбудимости, которая наблюдается при РАС, включая высокую частоту судорог и слуховую и тактильную чувствительность (Rubenstein and Merzenich, 2003; Frye et al., 2016). Измененная ГАМК-ная функция может снизить порог развития приступов, что продемонстрировано высокой сопутствующей заболеваемостью эпилепсией при РАС, которая наблюдается примерно у трети пострадавших людей. Наконец, было показано, что усиление активности рецепторов ГАМК_А неселективными БЗД уменьшает поведенческий дефицит на мышиных моделях РАС, однако наблюдались очень узкие терапевтические границы в связи с седацией, опосредованной подтипом ГАМК_А α1 (Han et al., 2012, 2014; Soto et al. 2013). Эти результаты подтверждают мнение о том, что сбалансирование ГАМК-ной передачи через рецепторы ГАМК_А α5 может улучшить симптомы РАС без побочных эффектов, характерных для неселективных бензодиазепинов.

Объектами данного изобретения являются соединения Формулы (I) или (II) и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, получение вышеупомянутых соединений, лекарственные средства, содержащие их, и их изготовление, а также использование вышеупомянутых соединений для лечения или профилактики заболеваний, связанных с рецептором ГАМК_А α5, и заболеваний или нарушений, которые могут лечиться с помощью модуляции активности рецептора ГАМК_А α5, таких как болезнь Альцгеймера, легкие когнитивные нарушения (ЛКП), возрастной спад когнитивных функций, негативные и/или когнитивные симптомы, связанные с шизофренией, биполярными расстройствами, расстройствами аутистического спектра (РАС), синдромом Ангельмана, синдромом Ретта, синдромом Прадера-Вилли, эпилепсией, посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР), боковым амиотрофическим склерозом (БАС), расстройством ломкой Х-хромосомы. Соединения по данному изобретению являются селективными положительными аллостерическими модуляторами (ПАМ) рецептора ГАМК_А α5, поскольку они усиливают функцию рецепторов, которые содержат ГАМК_А α5, увеличивая ГАМК-ый поток (приток хлорида) при заданной концентрации ЕС₂₀ гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Соединения по данному изобретению имеют более высокий эффект в качестве ПАМ, чем соединения, известные из уровня техники. В предпочтительном варианте реализации изобретения соединения по данному изобретению связываются избирательно с субъединицами α5 по сравнению с субъединицами α1, α2 и α3. Совместимые с подтипом α5, распределенным в мозге, селективные ПАМ ГАМК_А α5 будут восстанавливать ГАМК-ую передачу сигналов в ключевых областях мозга {например, гиппокампе, миндалине, прилежащем ядре и префронтальной коре) без побочных эффектов неселективных модуляторов ГАМК_А {например, бензодиазепинов). В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединения по данному изобретению обладают повышенной химической стабильностью, особенно в условиях низкого и высокого рН.

Термин «C_1-6-алкил» означает одновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу с от 1 до 6 атомами углерода. Примеры C_1-6-алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил. Конкретные C_1-6-алкильные группы представляют собой метил, этил, изопропил, изобутил и трет-бутил. Более конкретным примером является метил.

Термин «С_1-6-алкокси» означает группу Формулы -O-R', где R' представляет собой С_1-6-алкильную группу. Примеры С_1-6-алкокси-групп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси. Конкретные примеры представляют собой трет-бутокси, метокси, этокси и изопропокси. Более конкретные примеры представляют собой этокси, метокси и трет-бутокси. Более конкретным примером является трет-бутокси.

Термины «галоген» и «гало» в данном документе используются взаимозаменяемо и означают фтор, хлор, бром или йод. Конкретные галогены включают фтор и хлор.

Термин «галоген-С_1-6-алкокси» означает С_1-6-алкокси-группу, где по меньшей мере один из атомов водорода С_1-6-алкокси-группы был заменен одинаковыми или разными атомами галогена. Термин «пергалоген-С_1-6-алкокси» означает С_1-6-алкокси-группу, где все атомы водорода С_1-6-алкокси-группы были заменены одинаковыми или разными атомами галогена. Примеры галоген-С_1-6-алкокси включают фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, фторэтокси, дифторэтокси, трифторэтокси, трифторметилэтокси, трифтордиметилэтокси и пентафторэтокси. Конкретные галоген-С_1-6-алкокси-группы включают трифторэтокси, дифторметокси, дифторэтокси, трифторметокси, трифторметилэтокси и трифтордиметилэтокси. Более конкретные примеры представляют собой трифторэтокси, дифторэтокси и дифторметокси.

Термин «галоген-С_1-6-алкил» означает С_1-6-алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода С_1-6-алкильной группы был заменен одинаковыми или разными атомами галогена. Термин «пергалоген-С_1-6-алкил-С_1-6-алкил» означает С_1-6-алкил-С_1-6-алкильную группу, где все атомы водорода алкильной группы были заменены одинаковыми или разными атомами галогена. Примеры галоген-С_1-6-алкила включают фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, трифторметилэтил и пентафторэтил. Конкретные галоген-С_1-6-алкильные группы включают дифторметил, трифторметил, фторметил, трифторэтил и дифторэтил. Более конкретные галоген-С_1-6-алкильные группы включают трифторметил и дифторметил.

Термин «гидрокси» означает группу -ОН.

Термин «оксо» означает группу =O.

Термин «гидрокси-С_1-6-алкил» означает С_1-6-алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода C_1-6-алкильной группы был заменен гидроксильной группой. Примеры гидрокси-С_1-6-алкила включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксиметилпропил, гидроксиметилэтил и гидроксибутил. Конкретные примеры включают гидроксиметилпропил и гидроксиметилэтил.

Термин «амино» означает группу -NH₂.

Термин «С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил» означает С_1-6-алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода С_1-6-алкильной группы был заменен С_1-6-алкокси-группой. Типичные С_1-6-алкокси-С_1-6-алкильные группы включают метоксиметил, этоксиметил, метоксиметил, этоксиэтил, метоксипропил и этоксипропил.

Термин «карбонил» означает группу -С(О)-.

Термин «С_1-6-алкоксикарбонил» означает группу Формулы -C(O)-R', где R' представляет собой С_1-6-алкокси-группу. Примеры С_1-6-алкоксикарбонильных групп включают группы, в которых R' представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси. Конкретные примеры С_1-6-алкоксикарбонильных групп включают группы, в которых R' представляет собой этокси или трет-бутокси.

Термин «C_1-6-алкилкарбонил» означает группу Формулы -C(O)-R', где R' представляет собой С_1-6-алкильную группу. Примеры С_1-6-алкилкарбонильных групп включают группы Формулы -C(O)-R', в которых R' представляет собой метил или этил. Конкретные примеры С_1-6-алкилкарбонильных групп включают группы Формулы -C(O)-R', в которых R' представляет собой метил.

Термин «пиано» означает группу -C≡N.

Термин «С_3-8-циклоалкил» означает одновалентную насыщенную моноциклическую или бициклическую углеводородную группу с от 3 до 8 атомами углерода. Бициклический означает кольцевую систему, состоящую из двух насыщенных карбоциклов, имеющих один или два совместных атомов углерода. Примерами моноциклического С_3-8-циклоалкила является циклопропил, циклобутанил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Примером бициклического С_3-8-циклоалкила является спиро[3.3]гептанил. Конкретными моноциклическими С_3-8-циклоалкильными группами являются циклопропил, циклобутанил. Более конкретные моноциклические С_3-8-циклоалкильные группы включают циклопропил.

Термин «С_3-8-циклоалкокси» означает группу Формулы -O-R', где R' представляет собой С_3-8-циклоалкильную группу. Примеры циклоалкокси-группы включают циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси. Конкретным примером является циклопропокси.

Термин «С_3-8-циклоалкил-C_1-6-алкокси» означает С_1-6-алкокси-группу, где по меньшей мере один из атомов водорода С_1-6-алкокси-группы заменен С_3-8-циклоалкильной группой. Примеры С_3-8-циклоалкил-C_1-6-алкокси включают циклопропилметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси, циклопропилэтокси, циклобутилэтокси, циклопентилэтокси и циклогексилэтокси. Конкретные примеры включают циклопропилэтокси.

Термин «С_3-8-циклоалкил-С_1-6-алкил» означает C_1-6-алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода C_1-6-алкильной группы заменен С_3-8-циклоалкильной группой. Примеры С_3-8-циклоалкил-C_1-6-алкила включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклопропилэтил, циклобутилэтил, циклопентилэтил и циклогексилэтил. Конкретным примером является циклопропилэтил.

Термин «С_3-8-циклоалкилкарбонил» означает группу Формулы -C(O)-R', где R' представляет собой С_3-8-циклоалкильную группу. Примеры С_3-8-циклоалкилкарбонильных групп включают группы Формулы -C(O)-R', в которых R' представляет собой циклопропил. Конкретные примеры включают группы, в которых R' представляет собой циклопропил.

Термин «С_3-8-циклоалкил-C_1-6-алкоксикарбонил» означает группу Формулы -C(O)-R', где R' представляет собой С_3-8-циклоалкил-C_1-6-алкокси-группу. Примеры С_3-8-циклоалкил-C_1-6-алкоксикарбонильных групп включают группы, в которых R' представляет собой циклопропилметокси, циклопропилэтокси, циклобутилпропокси или циклопропилбутокси.

Термин «С_3-8-циклоалкиламинокарбонил» означает группу Формулы -C(O)NR'R'', где R' представляет собой Н, и R'' представляет собой С_3-8-циклоалкильную группу. Примеры С_3-8-циклоалкиламинокарбонильных групп включают группы, где R' представляет собой Н, и R'' представляет собой циклопропил или циклобутил. Конкретные примеры включают группы, в которых R' представляет собой Н, и R'' представляет собой циклопропил.

Термин «C_1-6-алкил-С_3-8-циклоалкил-C_1-6-алкил» означает C_1-6-алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода С_1-6-алкильной группы заменен С_1-6-алкил-С_3-8-циклоалкильной группой. Примеры включают метилциклобутилметил, метилциклопропилметил, метилциклобутилэтил и метилциклопропилэтил.

Термин «C_1-6-алкил-С_3-8-циклоалкилкарбонил» означает группу Формулы -C(O)-R', где R' представляет собой C_1-6-алкил-С_3-8-циклоалкильную группу. Примеры C_1-6-алкил-С_3-8-циклоалкилкарбонила включают метилциклопропилкарбонил и метилциклобутилкарбонил. Конкретные примеры включают метилциклопропилкарбонил.

Термин «арил» означает одновалентную ароматическую карбоциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 10 циклообразующих атомов углерода. Примеры ар ильной группы включают фенил и нафтил. Конкретные ар ильные группы включают фенил.

Термин «арилокси» означает группу Формулы -O-R', где R' представляет собой арил. Конкретные арилокси-группы включают фенокси.

Термин «гетероарил» означает одновалентную ароматическую гетероциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему с 5-12 циклообразующими атомами, которая содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из N, О и S, а остальные циклообразующие атомы представляет собой углерод. Примеры гетероарильной группы включают пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, азепинил, диазепинил, изоксазолил, бензофуранил, изотиазолил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, изобензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензооксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил и хиноксалинил. Конкретные гетероарильные группы включают пиридинил, пиразолил, имидазолил, пиримидинил, пиридазинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, оксадиазолил. Более конкретные гетероарильные группы включают пиразолил.

Термин «гетероарилокси» означает группу Формулы -O-R', где R' представляет собой гетероарил. Конкретные примеры для R' включают пиридинил.

Термин «гетероциклоалкил» означает одновалентную насыщенную или частично ненасыщенную моно- или бициклическую кольцевую систему с 4-11 циклообразующими атомами, которая содержит 1, 2 или 3 циклообразующих гетероатома, выбранных из N, О и S, а остальные циклообразующие атомы представляет собой углерод. Бициклический означает состоящий из двух циклов, имеющих один или два совместных циклообразующих атомов углерода. Примеры моноциклических насыщенных гетероциклоалкилов представляют собой 4,5-дигидрооксазолил, оксетанил, азетидинил, пирролидинил, 2-оксопирролидин-3-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, азепанил, диазепанил, гомопиперазинил или оксазепанил. Примеры бициклических насыщенных гетероциклоалкилов представляют собой оксабицикло[2.2.1]гептанил, оксаспиро[3.3]гептанил, 8-азабицикло[3.2.1]октил, хинуклидинил, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октил, 9-азабицикло[3.3.1]нонил, 3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонил или 3-тиа-9-азабицикло[3.3.1]нонил. Примеры частично ненасыщенного гетероциклоалкила представляют собой дигидрофурил, имидазолинил, дигидрооксазолил, тетрагидропиридинил и дигидропиранил. Конкретные гетероциклоалкилы представляют собой пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразинил, 3,5,6,7,8,8а-гексагидро-1Н-оксазол[3,4-а]пиразинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил, 1-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил, 3,3а,4,5,6,6а-гексагидро-1Н-фуро[3,4-с]пирролил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил, 5-окса-2-азаспиро[3.4]октанил, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонанил, 3-окса-9-азаспиро[5.5]ундеканил, 5-окса-2-азаспиро[3.5]нонанил, 1-окса-9-азаспиро[5.5]ундеканил, 5-окса-2-азаспиро[3.6]деканил, 2-азаспиро[3.3]гептанил, 4,7-диазаспиро[2.5]октанил, 2-азаспиро[3.5]нонанил, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 1-окса-8-азаспиро[4.5]деканил, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-окса-6-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил и азетидинил. Более конкретные примеры включают морфолинил, пиперазинил, азетидинил, 5-окса-2-азаспиро[3.5]нонанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил, 5-окса-2-азаспиро[3.4]октанил, 2-азаспиро[3.3]гептанил. Еще более конкретные примеры включают морфолинил, пиперазинил, азетидинил, 5-окса-2-азаспиро[3.5]нонанил. Наиболее конкретные примеры включают азетидинил, 5-окса-2-азаспиро[3.5]нонанил.

Термин «гетероциклоалкил-С_1-6-алкил» означает С_1-6-алкильную группу, где один из атомов водорода С_1-6-алкильной группы был заменен гетероциклоалкильной группой. Конкретный гетероциклоалкил-С_1-6-алкил представляет собой метилоксетанил и метилтетрагидропиранил.

Термин «гетероциклоалкокси» означает группу Формулы -О-R', где R' представляет собой гетероциклоалкильную группу. Конкретный гетероциклоалкилокси представляет собой тетрагидрофуранилокси.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот и которые не являются биологически или в других отношениях нежелательными. Соли образуются с такими неорганическими кислотами, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.д., в частности соляная кислота, и такими органическими кислотами, как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, р-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и т.д. Кроме того, эти соли могут быть получены при добавлении неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганического основания, включают, но не ограничиваются ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и т.п. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе встречающихся в природе замещенных аминов, циклических аминов и основных ионообменных смол, например изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина, трипропиламина, этаноламина, лизина, аргинина, N-этилпиперидина, пиперидина, полиаминных смол и т.п. Конкретные фармацевтически приемлемые соли соединений Формулы (I) представляют собой гидрохлоридные соли, соли метансульфоновой кислоты и соли лимонной кислоты.

«Фармацевтически приемлемые сложные эфиры» означают, что соединения общей Формулы (I) или (II) могут быть дериватизированными в функциональных группах с получением производных, которые способны превращаться в исходные соединения in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные производные эфиров, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Кроме того, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей Формулы (I) или (II), подобные метаболически лабильным эфирам, которые способны продуцировать исходные соединения общей Формулы (I) или (II) in vivo, находятся в пределах объема данного изобретения.

Термин «защитная группа» (ЗГ) обозначает группу, которая селективно блокирует реакционноспособный сайт в мультифункциональном соединении, так что химическая реакция может быть осуществлена селективно по другому незащищенному реакционноспособному сайту в значении, традиционно связанном с ним в синтетической химии. Защитные группы могут быть удалены в подходящий момент. Иллюстративные защитные группы представляют собой защитные амино-группы, защитные карбокси-группы или защитные гидрокси-группы. Конкретные защитные группы представляют собой трет-бутоксикарбонильную (Boc), бензилоксикарбонильную (Cbz), фторэнилметоксикарбонильную (Fmoc) и бензильную (Bn) группы. Дополнительные конкретные защитные группы представляют собой трет-бутоксикарбонильную (Boc) и фторэнилметоксикарбонильную (Fmoc) группы. Более конкретная защитная группа представляет собой трет-бутоксикарбонильную (Boc) группу.

Аббревиатура мкМ означает микромолярный и является эквивалентом символа μМ.

Аббревиатура мкл означает микролитер и является эквивалентом символа μл.

Аббревиатура мкг означает микрограмм и является эквивалентом символа μг.

Соединения Формулы (I) или (II) могут содержать несколько асимметрических центров и могут находиться в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, а именно, например, рацематов, оптически чистых диастереомеров, смесей диастереомеров, диастереомерных рацематов или смесей диастереомерных рацематов.

В соответствии с правилом Кана-Ингольда-Прелога асимметрический атом углерода может находиться в «R»- или «S»-конфигурации.

Также вариант реализации данного изобретения представляет собой соединение Формулы (I) или (II), описанное в данном документе, и его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, в частности соединения Формулы (I), описанные в данном документе, и их фармацевтически приемлемые соли, более конкретно соединения Формулы (I), описанные в данном документе.

В конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение Формулы (I) или (II), описанное в данном документе, где

W выбирают из

i) N и

ii) CR⁴;

Y выбирают из

i) N и

ii) СН;

Z выбирают из

i) N и

ii) СН;

R⁹⁹ выбирают из

i) Н и

ii) галогена;

R² выбирают из

1) Н,

ii) С_1-6-алкила,

iii) С_3-8-циклоалкила и

iv) галоген-С_1-6-алкила;

R³ выбирают из

i) гетероциклоалкила, замещенного R⁶, R⁷ и R⁸, причем гетероциклоалкил выбирают из

a. пирролидинила,

b. пиперидинила,

c. морфолинила,

d. пиперазинила,

e. 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанила,

f. 1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразинила,

g. 3,5,6,7,8,8а-гексагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]пиразинила,

h. 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанила,

i. 1-окса-7-азаспиро[3.5]нонанила,

j. 3,3а,4,5,6,6а-гексагидро-1Н-фуро[3,4-с]пирролила,

k. 2,6-диазаспиро[3.3]гептанила,

l. 5-окса-2-азаспиро[3.4]октанила,

m. 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонанила,

n. 3-окса-9-азаспиро[5.5]ундеканила,

о. 5-окса-2-азаспиро[3.5]нонанила,

р. 1-окса-9-азаспиро[5.5]ундеканила,

q. 5-окса-2-азаспиро[3.6]деканила,

r. 2-азаспиро[3.3]гептанила,

s. 4,7-диазаспиро[2.5]октанила,

t. 2-азаспиро[3.5]нонанила,

u. 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептанила,

v. 1-окса-8-азаспиро[4.5]деканила,

w. 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октанила,

х. 3-окса-6-азабицикло[3.1.1]гептанила,

у. 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанила и

z. азетидинила;

ii) амино, замещенного по атому азота одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R⁹ и R¹⁰,

iii) фенила, замещенного R¹¹, R¹² и R¹³, где R¹¹, R¹² и R¹³ независимо выбирают из

а. Н,

b. С_1-6-алкокси,

c. галоген-С_1-6-алкила,

d. галоген-C_1-6-алкокси и

e. галогена;

iv) гетероарила, замещенного R¹¹, R¹² и R¹³, где R¹¹, R¹² и R¹³ независимо выбирают из

a. Н,

b. С_1-6-алкокси,

c. С_1-6-алкила,

d. циано,

e. С_3-8-циклоалкила,

f. галоген-С_1-6-алкила,

g. галоген-С_1-6-алкокси,

h. амино, замещенного по атому азота одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁴ и R¹⁵,

i. С_3-8-циклоалкил-C_1-6-алкила,

j. гетероциклоалкила, замещенного R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸, где R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ представляют собой Н и где гетероциклоалкил представляет собой пиперазинил,

k. гетероциклоалкокси, где гетероциклоалкокси замещен R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸, где R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ представляют собой Н, и где гетероциклоалкокси представляет собой тетрагидрофуранилокси,

l. гетероциклоалкил-С_1-6-алкила, где гетероциклоалкил-С_1-6-алкил замещен R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸, где R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ независимо выбирают из

i. Н и

ii. С_1-6-алкила;

и где гетероциклоалкил-С_1-6-алкил представляет собой оксетанил-С_1-6-алкил,

m. галогена;

и где гетероарил выбирают из пиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила и пиразолила;

R⁴ выбирают из

i) Н и

ii) галогена;

R⁵ выбирают из

i) С_1-6-алкила,

ii) С_3-8-циклоалкила,

iii) галоген-С_1-6-алкила и

iv) галогена;

R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбирают из

i) Н,

ii) C_1-6-алкила,

iii) С_1-6-алкокси,

iv) C_1-6-алкоксикарбонила,

v) циано,

vi) амино, замещенного по атому азота одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²² и R²³,

vii) С_3-8-циклоалкил-C_1-6-алкокси, где С_3-8-циклоалкил замещен R²⁴, R²⁵ и R²⁶, где R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо выбирают из Н и С_1-6алкина;

viii) С_3-8-циклоалкиламинокарбонила, где С_3-8-циклоалкил замещен R²⁴, R²⁵ и R²⁶, где R²⁴, R²⁵ и R²⁶ представляют собой Н;

ix) С_3-8-циклоалкилкарбонила, где С_3-8-циклоалкил замещен R²⁴, R²⁵ и R²⁶, где R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо выбирают из Н и С_1-6алкина;

x) С_3-8-циклоалкила, замещенного R²⁴, R²⁵ и R²⁶, где R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо выбирают из Н и С_1-6-алкила;

xi) С_3-8-циклоалкокси, замещенного R²⁴, R²⁵ и R²⁶, где R²⁴, R²⁵ и R²⁶ представляют собой Н;

xii) арилокси, где арил замещен R²⁷, R²⁸ и R²⁹, где R²⁷, R²⁸ и R²⁹ независимо выбирают из

a. Н и

b. галогена;

и где арил представляет собой фенил;

xiii) арила, замещенного R²⁷, R²⁸ и R²⁹, где R²⁷, R²⁸ и R²⁹ независимо выбирают из

a. Н и

b. алкокси;

и где арил представляет собой фенил;

xiv) гетероарила, замещенного R²⁷, R²⁸ и R²⁹, где R²⁷, R²⁸ и R²⁹ независимо выбирают из

a. Н и

b. С_1-6-алкила,

и где гетероарил выбирают из имидазолила, триазолила, пиримидинила, пиридазинила, пиразолила, пиридинила и оксадиазолила;

xv) гетероарилокси, где гетероарил замещен R²⁷, R²⁸ и R²⁹, где R²⁷, R²⁸ и R²⁹ независимо выбирают из

a. Н,

b. С_1-6-алкила и

c. галогена;

и где гетероарил выбирают из

a. пиридинила и

b. пиридазинила;

xvi) галоген-С_1-6-алкокси,

xvii) галоген-С_1-6-алкила,

xviii) галогена,

xix) оксо,

xx) гидрокси и

xxi) гидрокси-С_1-6-алкила;

R⁹ и R¹⁰ независимо выбирают из

i) Н,

ii) С_1-6-алкила,

iii) гетероциклоалкила, замещенного R³⁰, R³¹ и R³², где R³⁰, R³¹ и R³² независимо выбирают из

i) Н и

ii) С_3-8-циклоалкила;

и где гетероциклоалкил выбирают из азетидинила и оксетанила,

iv) гетероциклоалкил-С_1-6-алкила, где гетероциклоалкил-С_1-6-алкил замещен R³⁰, R³¹ и R³², где R³⁰, R³¹ и R³² представляют собой Н,

и где гетероциклоалкил-С_1-6-алкил представляет собой тетрагидропиранил-С_1-6-алкил,

v) гидрокси-С_1-6-алкила и

vi) С_3-8-циклоалкила;

R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбирают из

i) Н и

ii) C_1-6-алкила;

R²³ и R²² независимо выбирают из

i) С_1-6-алкила и

ii) C_1-6-алкилкарбонил;

или фармацевтически приемлемые соли.

В более конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение Формулы (I), описанное в данном документе,

W представляет собой CR⁴;

Y выбирают из

i) N и

ii) СН;

Z выбирают из

i) N и

ii) СН;

R⁹⁹ выбирают из

i) Н и

ii) галогена;

R² выбирают из

i) Н и

ii) C_1-6-алкила;

5-окса-2-азаспиро[3.5]нонанила, замещенного R⁶, R⁷ и R⁸;

R³ выбирают из

i) гетероциклоалкила, замещенного R⁶, R⁷ и R⁸ и

ii) гетероарила, замещенного R¹¹, R¹² и R¹³;

R⁴ представляет собой Н,

R⁵ выбирают из

i) С_1-6-алкила,

ii) галоген-С_1-6-алкила и

iii) галогена;

R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбирают из

i) Н,

ii) С_1-6-алкила,

iii) С_1-6-алкокси,

iv) С_3-8-циклоалкила,

v) С_3-8-циклоалкокси,

vi) галоген-С_1-6-алкокси,

vii) галоген-С_1-6-алкила,

viii) галогена;

R¹¹, R¹² и R¹³ независимо выбирают из

i) C_1-6-алкила,

ii) Н,

iii) С_3-8-циклоалкила и

iv) галоген-С_1-6-алкила;

R²⁴, R²⁵ и R²⁶ представляют собой Н;

или фармацевтически приемлемые соли.

В даже более конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение Формулы (I), описанное в данном документе,

W представляет собой CR⁴;

Y выбирают из

i) N и

ii) СН;

Z выбирают из

i) N и

ii) СН;

R⁹⁹ выбирают из Н или галогена;

R² выбирают из

i) Н и

ii) C_1-6-алкила;

R³ выбирают из

i) гетероциклоалкила, замещенного R⁶, R⁷ и R⁸, где гетероциклоалкил выбирают из пиперазинила, азетидинила, 5-окса-2-азаспиро[3.5]нонанила, 5-окса-2-азаспиро[3.4]октанила, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанила, морфолинила и 2-азаспиро[3.3]гептанила и

ii) пиразолила, замещенного R¹¹, R¹² и R¹³;

R⁴ представляет собой Н,

R⁵ выбирают из

i) C_1-6-алкила,

ii) галоген-С_1-6-алкила и

iii) галогена;

R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбирают из

i) Н,

ii) С_1-6-алкила,

iii) C_1-6-алкокси,

iv) С_3-8-циклоалкила,

v) С_3-8-циклоалкокси,

vi) галоген-С_1-6-алкокси,

vii) галоген-С_1-6-алкила,

viii) галогена;

R¹¹, R¹² и R¹³ независимо выбирают из

i) С_1-6-алкила,

ii) Н,

iii) С_3-8-циклоалкила и

iv) галоген-С_1-6-алкила;

R²⁴, R²⁵ и R²⁶ представляют собой Н;

или фармацевтически приемлемые соли.

В дополнительном конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение Формулы (I), описанное в данном документе,

W представляет собой CR⁴;

Y представляет собой N;

Z выбирают из

i) N и

ii) СН;

R⁹⁹ представляет собой Н;

R² представляет собой С_1-6-алкил;

R³ представляет собой гетероциклоалкил, замещенный R⁶, R⁷ и R⁸;

R⁴ представляет собой Н,

R⁵ выбирают из

i) С_1-6-алкила и

ii) галогена;

R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбирают из

i) Н,

ii) С_1-6-алкила,

iii) С_1-6-алкокси,

iv) С_3-8-циклоалкила,

v) С_3-8-циклоалкокси,

vi) галогена;

R²⁴, R²⁵ и R²⁶ представляют собой Н;

или фармацевтически приемлемые соли.

В наиболее конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение Формулы (I), описанное в данном документе,

W представляет собой CR⁴;

Y представляет собой N;

Z выбирают из

i) N и

ii) СН;

R⁹⁹ представляет собой Н;

R² представляет собой метил;

R³ представляет собой гетероциклоалкил, замещенный R⁶, R⁷ и R⁸, где гетероциклоалкил выбирают из пиперазинила, азетидинила, 5-окса-2-азаспиро[3.5]нонанила и морфолинила;

R⁴ представляет собой Н,

R⁵ выбирают из

i) метила и

ii) хлора;

R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбирают из

i) Н,

ii) метила,

iii) трет-бутокси,

iv) циклопропила,

v) С_3-8-циклоалкокси,

vi) фтора;

R²⁴, R²⁵ и R²⁶ представляют собой H;

или фармацевтически приемлемые соли.

В даже наиболее конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение Формулы (I), описанное в данном документе,

W представляет собой CR⁴;

Y представляет собой N;

Z выбирают из

i) N и

ii) СН;

R⁹⁹ представляет собой Н;

R² представляет собой С_1-6-алкил;

R³ представляет собой гетероциклоалкил, замещенный R⁶, R⁷ и R⁸;

R⁴ представляет собой Н,

R⁵ выбирают из

i) С_1-6-алкила и

ii) галогена;

R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбирают из

i) С_1-6-алкокси,

ii) Н,

iii) галогена;

или фармацевтически приемлемые соли.

В даже наиболее конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение Формулы (I), описанное в данном документе,

W представляет собой CR⁴;

Y представляет собой N;

Z выбирают из

i) N и

ii) СН;

R⁹⁹ представляет собой Н;

R² представляет собой метил;

R³ выбирают из

i) азетидинила, замещенного R⁶, R⁷ и R⁸ и

ii) 5-окса-2-азаспиро[3.5]нонанила, замещенного R⁶, R⁷ и R⁸,

R⁴ представляет собой H,

R⁵ выбирают из

i) метила и

ii) фтора;

R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбирают из

i) трет-бутокси,

ii) Н,

iii) фтора;

или фармацевтически приемлемые соли.

В конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение, описанное в данном документе, причем соединение представляет собой соединение Формулы (I).

В конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение, описанное в данном документе, причем W представляет собой CR⁴.

В конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение, описанное в данном документе, причем Y представляет собой N.

В конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение, описанное в данном документе, причем R⁹⁹ выбирают из Н или галогена.

В конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение, описанное в данном документе, причем R⁹⁹ представляет собой Н.

В конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение, описанное в данном документе, причем R² выбирают из Н, C_1-6-алкила, С_3-8-циклоалкила и галоген-С_1-6-алкила.

В конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение, описанное в данном документе, причем R² представляет собой C_1-6-алкил.

В дополнительном конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение, описанное в данном документе, причем R² представляет собой метил.

В конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение, описанное в данном документе, причем R³ выбирают из

i) гетероциклоалкила, замещенного R⁶, R⁷ и R⁸ и

ii) гетероарила, замещенного R⁶, R⁷ и R⁸.

В более конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение, описанное в данном документе, причем R³ выбирают из

i) гетероциклоалкила, замещенного R⁶, R⁷ и R⁸, причем гетероциклоалкил выбирают из

a. пирролидинила,

b. пиперидинила,

c. морфолинила,

d. пиперазинила,

e. 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанила,

f. 1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразинила,

g. 3,5,6,7,8,8а-гексагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]пиразинила,

h. 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанила,

i. 1-окса-7-азаспиро[3.5]нонанила,

j. 3,3а,4,5,6,6а-гексагидро-1Н-фуро[3,4-с]пирролила,

k. 2,6-диазаспиро[3.3]гептанила,

l. 5-окса-2-азаспиро[3.4]октанила,

m. 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонанила,

n. 3-окса-9-азаспиро[5.5]ундеканила,

о. 5-окса-2-азаспиро[3.5]нонанила,

р. 1-окса-9-азаспиро[5.5]ундеканила,

q. 5-окса-2-азаспиро[3.6]деканила,

r. 2-азаспиро[3.3]гептанила,

s. 4,7-диазаспиро[2.5]октанила,

t. 2-азаспиро[3.5]нонанила,

u. 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептанила,

v. 1-окса-8-азаспиро[4.5]деканила,

w. 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октанила,

х. 3-окса-6-азабицикло[3.1.1]гептанила,

у. 3-Окса-8-азабицикло[3.2.1]октанила и

z. азетидинила и

ii) гетероарила, замещенного R⁶, R⁷ и R⁸, причем гетероарил выбирают из

а. пиридинила,

b. имидазо[1,2-а]пиридинила и

c. пиразолила.

В еще более конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение, описанное в данном документе, причем R³ представляет собой гетероциклоалкил, замещенный R⁶, R⁷ и R⁸, причем гетероциклоалкил выбирают из

i) морфолинила,

ii) пиперазинила,

iii) азетидинила и

iv) 5-окса-2-азаспиро[3.5]нонанила.

В дополнительном конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение, описанное в данном документе, причем R³ представляет собой гетероциклоалкил, замещенный R⁶, R⁷ и R⁸, причем гетероциклоалкил выбирают из

i) азетидинила и

ii) 5-окса-2-азаспиро[3.5]нонанила.

В конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение, описанное в данном документе, причем R⁴ представляет собой Н или галоген.

В конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение, описанное в данном документе, причем R⁴ представляет собой Н.

В конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение Формулы (I), описанное в данном документе, причем R⁵ выбирают из C_1-6-алкила, С_3-8-циклоалкила, галоген-С_1-6-алкила и галогена.

В более конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение, описанное в данном документе, причем R⁵ представляет собой С_1-6-алкил или галоген.

В дополнительном конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение, описанное в данном документе, причем R⁵ представляет собой метил или хлор.

В конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение, описанное в данном документе, причем R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбирают из

i) H,

ii) C_1-6-алкила,

iii) C_1-6-алкокси,

iv) C_1-6-алкоксикарбонила,

v) циано,

vi) амино, замещенного по атому азота одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²² и R²³,

vii) С_3-8-циклоалкил-C_1-6-алкокси, где С_3-8-циклоалкил замещен R²⁴, R²⁵ и R²⁶, где R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо выбирают из Н и С_1-6-алкила;

viii) С_3-8-циклоалкиламинокарбонила, где С_3-8-циклоалкил замещен R²⁴, R²⁵ и R²⁶, где R²⁴, R²⁵ и R²⁶ представляют собой Н;

ix) С_3-8-циклоалкилкарбонила, где С_3-8-циклоалкил замещен R²⁴, R²⁵ и R²⁶, где R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо выбирают из Н и С_1-6-алкила;

x) С_3-8-циклоалкила, замещенного R²⁴, R²⁵ и R²⁶, где R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо выбирают из Н и С_1-6-алкила;

xi) С_3-8-циклоалкокси, замещенного R²⁴, R²⁵ и R²⁶, где R²⁴, R²⁵ и R²⁶ представляют собой Н;

xii) арилокси, где арил замещен R²⁷, R²⁸ и R²⁹, где R²⁷, R²⁸ и R²⁹ независимо выбирают из

a. Н и

b. галогена;

и где арил представляет собой фенил;

xiii) арила, замещенного R²⁷, R²⁸ и R²⁹, где R²⁷, R²⁸ и R²⁹ независимо выбирают из

a. Н и

b. алкокси;

и где арил представляет собой фенил;

xiv) гетероарила, замещенного R²⁷, R²⁸ и R²⁹, где R²⁷, R²⁸ и R²⁹ независимо выбирают из

a. Н и

b. С_1-6-алкила,

и где гетероарил выбирают из имидазолила, триазолила, пиримидинила, пиридазинила, пиразолила, пиридинила и оксадиазолила;

xv) гетероарилокси, где гетероарил замещен R²⁷, R²⁸ и R²⁹, где R²⁷, R²⁸ и R²⁹ независимо выбирают из

a. Н,

b. С_1-6-алкила и

c. галогена;

и где гетероарил выбирают из

a. пиридинила и

b. пиридазинила;

xvi) галоген-С_1-6-алкокси,

xvii) галоген-С_1-6-алкила,

xviii) галогена,

xix) оксо,

xx) гидрокси и

xxi) гидрокси-С_1-6-алкила.

В более конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение, описанное в данном документе, где R⁶ выбирают из

i) Н,

ii) С_1-6-алкила,

iii) С_1-6-алкокси,

iv) С_3-8-циклоалкила,

v) С_3-8-циклоалкокси и

vi) галогена.

В дополнительном конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение, описанное в данном документе, причем R⁶ выбирают из

i) С_1-6-алкокси и

ii) галогена.

В наиболее конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение, описанное в данном документе, причем R⁶ выбирают из

i) трет-бутокси и

ii) фтора.

В более конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение, описанное в данном документе, причем R⁷ выбирают из

i) Н,

ii) С_1-6-алкила и

iii) галогена.

В дополнительном конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение, описанное в данном документе, причем R⁷ представляет собой Н.

В более конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение, описанное в данном документе, причем R⁸ представляет собой Н.

В конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение, описанное в данном документе, причем R⁹ и R¹⁰ независимо выбирают из

i) Н,

ii) С_1-6-алкила,

iii) гетероциклоалкила, замещенного R³⁰, R³¹ и R³², где R³⁰, R³¹ и R³² независимо выбирают из

i) Н и

ii) С_3-8-циклоалкила;

и где гетероциклоалкил выбирают из азетидинила и оксетанила,

iv) гетероциклоалкил-С_1-6-алкила, где гетероциклоалкил-С_1-6-алкил замещен R³⁰, R³¹ и R³², где R³⁰, R³¹ и R³² представляют собой Н, и где гетероциклоалкил-С_1-6-алкил представляет собой тетрагидропиранил-С_1-6-алкил,

v) гидрокси-С_1-6-алкила и

vi) С_3-8-циклоалкила.

В конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение, описанное в данном документе, причем R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбирают из

i) Н и

ii) C_1-6-алкила.

В конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение, описанное в данном документе, причем R²² и R²³ независимо выбирают из

i) С_1-6-алкила и

ii) C_1-6-алкилкарбонил.

В конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение, описанное в данном документе, причем R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо выбирают из

i) Н и

ii) С_1-6-алкила.

В конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение, описанное в данном документе, причем R²⁴, R²⁵ и R²⁶ представляют собой Н.

В конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение, описанное в данном документе, причем R²⁷, R²⁸ и R²⁹ независимо выбирают из

i) Н,

ii) С_1-6-алкила,

iii) C_1-6-алкокси и

iv) галогена.

В конкретном варианте реализации данного изобретения предложено соединение, описанное в данном документе, причем R³⁰, R³¹ и R³² независимо выбирают из

i) Н и

ii) С_3-8-циклоалкила.

Конкретные примеры соединения Формулы (I) или (II), описанного в данном документе, выбирают из

N-метил-N-((3S)-1-(1-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метил)-6-оксопиридазин-4-ил)пирролидин-3-ил)ацетамида;

N-метил-N-((3R)-1-(1-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метил)-6-оксопиридазин-4-ил)пирролидин-3-ил)ацетамида;

5-((3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

5-((3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

5-(2,2-диметилморфолин-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

5-((2S,6R)-2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

этил-1-(1-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метил)-6-оксопиридазин-4-ил)пиперидин-4-карбоксилата;

5-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(1-метилциклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(4-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-морфолинопиридазин-3(2Н)-она;

5-(цис-2,6-диметилморфолино)-2-((3-(4-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(цис-2,6-диметилморфолино)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-циклопропилизоксазол-4-ил)метил)-5-(цис-2,6-диметилморфолино)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(4-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(1-метилциклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(1-метилциклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(трифторметил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(трет-бутил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-изопропил-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-этил-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

трет-бутил-4-(1-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-морфолинопиридазин-3(2Н)-она;

5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-циклопропилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-циклопропилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(1-метилциклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

N-циклопропил-1-(1-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамида;

5-((1R,5S)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-((2S,6S)-2,6-диметилморфолино)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-((2R,6R)-2,6-диметилморфолино)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(цис-2,6-диметилморфолино)-2-((3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-окса-6-азабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

1-(1-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)пиперидин-4-карбонитрила;

5-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-циклопропил-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(цис-2,6-диметилморфолино)-2-((5-метил-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(1-метилциклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(цис-2,6-диметилморфолино)-2-((3-(3-фторпиридин-4-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(3-фторпиридин-4-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(1-метилциклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-(1-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-6(2Н)-она;

7-(1-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]пиразин-3(5Н)-она;

5-(диметиламино)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-7-(1-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-3(2Н)-она;

(S)-7-(1-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-((3aR,6aS)-тетрагидро-1Н-фуро[3,4-с]пиррол-5(3Н)-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(3-метилпиперазин- 1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(3-метилпиперазин- 1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(цис-2,6-диметилморфолино)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(1-метилциклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-(3,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиперидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-(3,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиперидин-1-ил)-2-((3-(4-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-N-циклопропил-1-(1-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;

(S)-N-циклопропил-1-(1-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;

5-(6-циклопропил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(4-циклопропил-3-метилпиперазин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-5-(4-циклопропил-3-метилпиперазин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-(2-метоксифенил)пиперидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5,5'-диметил-[3,3'-биизоксазол]-4-ил)метил)-5-(цис-2,6-диметилморфолино)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-2-((5,5'-диметил-[3,3'-биизоксазол]-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(циклопропил(метил)амино)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(метил(оксетан-3-ил)амино)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-фенилпиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-фторфенил)-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-((2-гидрокси-2-метилпропил)(метил)амино)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(2-фторфенил)-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она;

5-(цис-2,6-диметилморфолино)-2-((3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(2-метоксифенил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-метоксифенил)-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(метиламино)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-этоксифенил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(трифторметил)фенил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(5-метоксипиридин-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

1-(1-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)азетидин-3-карбонитрила;

2-((3-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(6-циклопропил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(6-циклопропил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-((5,5'-диметил-[3,3'-биизоксазол]-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(2-метилморфолино)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(3-(трет-бутокси)пирролидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-5-(2-метилморфолино)-2-((3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(2-метилморфолино)-2-((3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпир идин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(3-феноксиазетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-((1-циклопропилазетидин-3-ил)амино)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-этоксиазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-(2-метоксипиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(диметиламино)-2-[[3-(5-фтор-6-метил-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она;

2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(1-метилпиразол-4-ил)пиридазин-3-она;

5-(3-метоксиазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(2-метилпиридин-4-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-(2-этил-1Н-имидазол-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-(циклопропилметокси)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-изопропоксиазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3,4-диметоксифенил)-2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(трифторметокси)фенил)пиридазин-3-она;

5-(4-изопропоксифенил)-2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

5-[6-(диметиламино)-3-пиридил]-2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

5-(3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-гидрокси-3-метилпирролидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-((3S)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)пирролидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

2-этил-7-(1-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)гексагидроимидазо [1,5-а]пиразин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-((3aS,6aS)-тетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-(4-фторфенокси)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(3-(пиридин-2-илокси)азетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-((3aR,6aS)-гексагидро-1Н-фуро[3,4-b]пиррол-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(3-(пиридин-3-илокси)азетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-(3-фторфенокси)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-(2-фторфенокси)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(3-(пиридин-4-илокси)азетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-((5-хлорпиридин-2-ил)окси)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-5-(7-гидрокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(7-гидрокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-5-(7-метокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(7-метокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(7-этокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-циклопропоксиазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-((1-циклопропилазетидин-3-ил)(метил)амино)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-((6-хлорпиридн-3-ил)окси)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-метоксипиперидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5,5'-диметил-[3,3'-биизоксазол]-4-ил)метил)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-(циклопропилметокси)азетидин-1-ил)-2-((5,5'-диметил-[3,3'-биизоксазол]-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5,5'-диметил-[3,3'-биизоксазол]-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-(циклопропилметокси)азетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(6-метокси-2-пиридил)-2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)азетидин-1-илд)-2-((5-метил-3-(6-метлпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(5-хлор-3-пиридил)-2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

5-(6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-(трет-бутокси)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(6-этоксипиридин-3-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(2-(диметиламино)пиридин-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(1-(циклопропилметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(3-(2,2,2-трифторэтокси)азетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-(4-метоксипиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(4-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(4-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-этоксиазетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(4-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(2-(пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-(3-метоксипиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)пиперидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)пиперидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-(дифторметокси)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-метоксиазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-этоксиазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(1-изобутилпиразол-4-ил)-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она;

5-(6-циклопропил-3-пиридил)-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она;

5-(6-(метиламино)-3-пиридил)-2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

5-(2-(дифторметокси)пиридин-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(1-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(2-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-4-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(3-метилпирролидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(6-этокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-фторазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-(дифторметил)-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-5-(4-изопропил-3-метилпиперазин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-(циклопропилметокси)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(3-((6-метилпиридазин-3-ил)окси)азетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(2-(азетидин-1-ил)пиридин-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(2-хлор-5-фтор-3-пиридил)-2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

5-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

5-(5-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(7,7-дифтор-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-((2R,3R)-3-метокси-2-метилазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(2-этил-4-пиридил)-2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

5-((2S,3S)-3-метокси-2-метилазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-((2S,3S)-3-этокси-2-метилазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(2-(метиламино)пиридин-4-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(7-(дифторметокси)-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-5-(7-(дифторметокси)-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-((2R,6S)-2,6-диметилморфолино)-2-((3-(5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-(2,2-дифторэтокси)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(2-метоксипиридин-4-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)-5-метоксиизоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(1-пропилпиразол-4-ил)пиридазин-3-она;

6-(1-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)-6-оксо-пиридазин-4-ил)пиридин-2-карбонитрила;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-этоксиазетидин-1-ил)-2-((3-(5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(2-метоксипиридин-4-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(7,7-дифтор-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-((2RS,6SR)-2,6-диметилморфолино)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метил-1,2-оксазол-4-ил)метил)-5-(3-этоксиазетидин-1-ил)пиридазин-3-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-(1-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-6(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-циклопропоксиазетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-7-(1-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(3-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(2-метилморфолино)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-((5-метил-3-(5-трифторметил)пиримидин-2-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-метоксиазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(5-трифторметил)пиримидин-2-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-7-(1-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-3(2Н)-она;

(S)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-(трет-бутокси)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(7-метокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-циклобутоксиазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-циклопропоксиазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(7-(дифторметокси)-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-((2S,6R)-2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-((5-(фторметил)-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

5-(3-(2,2-дифторэтокси)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-(2,2-дифторэтокси)азетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-5-(7-(дифторметокси)-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(3-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-циклопропоксиазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(5-трифторметил)пиримидин-2-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(7,7-дифтор-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-((5-метил-3-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-(трифторметокси)азетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридазин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-циклобутоксиазетидин- 1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-(2,2,2-трифторэтокси)азетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-(дифторметокси)азетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-циклопропил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-циклопропилпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(7,7-дифтор-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(3-(трет-бутокси)пирролидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-метокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(пиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(3-((1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S или R)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-((1,1,1-трифторпропан-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R или S)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-((1,1,1-трифторпропан-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-((6-метокси-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

4-хлор-5-(3-этоксиазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридазин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(7,7-дифтор-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(1-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-(трет-бутокси)азетидин-1-ил)-2-((3-(6-хлорпиридазин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

4-хлор-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-этоксиазетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-5-(8-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(8-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(пиримидин-5-ил)пиперазин- 1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-этоксиазетидин-1-ил)-2-((5-(фторметил)-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-метоксиазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-2-((3-(6-хлорпиридазин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(4-метилпиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-(3-хлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(2-метилпиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-((2S,3S) или (2R,3R)-3-метокси-2-метилазетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-5-(8-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-((2R,3R) или (2S,3S)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метил-1,2-оксазол-4-ил)метил)-5-(4-(4-метоксипиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-((2S,3S) или (2R,3R)-3-этокси-2-метилазетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(4-циклопропилпиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-(5-хлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-((2R,3R) или (2S,3S)-3-этокси-2-метилазетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-(фторметил)-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R или S)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(8-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R или S)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S или R)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(3-метилпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(4-хлорпиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(5-метилпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(1-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(6-метокси-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(3-метоксипиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(3-(1-метилциклопропокси)азетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-(2,2-дифторэтокси)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-5-(7-этил-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(6,6-диметил-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(8-(трифторметил)-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(8-(трифторметил)-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(6-(дифторметокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.6]декан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(8-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(8-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(7-(трифторметил)-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(7-(трифторметил)-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(8-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(7-(трифторметил)-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-этил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-2-((5-этил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-((4S)-4-фтор-1-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан-9-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

5-((4R)-4-фтор-1-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан-9-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

2-((5-(фторметил)-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-2-((5-(фторметил)-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-фтор-1-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-фтор-1-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-2-((5-метил-3-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(1-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

или фармацевтически приемлемых солей.

Дополнительные конкретные примеры соединения Формулы (I), описанные в данном документе, выбирают из

5-(2S,6R)-2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

5-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(2-метилморфолино)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-((2RS,6SR)-2,6-диметилморфолино)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-циклопропоксиазетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(2-метилморфолино)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R или S)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-(трет-бутокси)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

или фармацевтически приемлемых солей.

Дополнительные конкретные примеры соединения Формулы (I), описанные в данном документе, выбирают из

(R или S)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-(трет-бутокси)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

или фармацевтически приемлемых солей.

Способы получения соединения Формулы (I) или (II), описанного в данном документе, также является объектом изобретения.

Получение соединений Формулы (I) или (II) по данному изобретению может осуществляться последовательным или конвергентным синтетическим путем. Синтезы по изобретению показаны на следующих общих схемах. Навыки, необходимые для проведения реакций и очистки полученных продуктов, известны специалистам в данной области техники. Заместители и индексы, используемые в следующем описании способов, имеют значение, приведенное ранее в данном документе, если не указано обратное.

Подробнее, соединения Формулы (I) или (II) могут быть получены способами, приведенными ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Соответствующие условия реакции для отдельных этапов реакции известны специалисту в данной области техники. Последовательность реакции не ограничивается последовательностью, показанной на схемах 1-7, однако, в зависимости от исходных веществ и их соответствующей реакционной способности, последовательность этапов реакции может быть свободно изменена. Исходные материалы являются либо коммерчески доступными, либо их можно получить способами, аналогичными способам, приведенным ниже, способами, описанными в ссылках, приведенных в описании, или в примерах, или способами, известными в данной области техники.

Получение соединений Формулы (I) или (II) по данному изобретению может осуществляться последовательным или конвергентным синтетическим путем. Синтез соединений по изобретению показан на следующих схемах 1-6 и в описании 298 конкретных примеров. Навыки, необходимые для проведения реакций и очистки полученных продуктов, известны специалистам в данной области техники. Заместители и индексы, используемые в следующем описании способов, имеют значение, приведенное ранее в данном документе, если не указано обратное.

Подробнее, соединения Формулы (I) или (II) могут быть получены способами, приведенными ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Соответствующие условия реакции для отдельных этапов реакции известны специалисту в данной области техники. Последовательность реакции не ограничивается последовательностью, показанной на схемах 1-6, однако, в зависимости от исходных веществ и их соответствующей реакционной способности, последовательность этапов реакции может быть свободно изменена. Исходные материалы являются либо коммерчески доступными, либо их можно получить способами, аналогичными способам, приведенным ниже, способами, описанными в ссылках, приведенных в описании, или в примерах, или способами, известными в данной области техники.

Данные соединения Формулы (I) или (II) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способом, описанным ниже (Схема 1).

Схема 1: синтез пиридазинонов; где все определения являются такими, как описано выше и в формуле изобретения

По Схеме 1, соединение Формулы (I) или (II) может быть получено с помощью простой реакции N-алкилирования между алкилхлоридами (III) или (IV) и пиридазиноном Формулы (V) в присутствии основания (например, K₂CO₃).

Синтез алкилхлоридов (III) или (IV) очерчен на Схеме 2.

Схема 2: синтез алкилхлоридов (III) или (IV); где все определения являются такими, как описано выше и в формуле изобретения

Коммерчески доступные альдегиды (1а) или (1b) превращают в соответствующие оксимы (2) обработкой гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии основания (например, NaOH или Et₃N). После электрофильного хлорирования N-хлорсукцинимидом (NXC) промежуточные хлороксимы (3) в присутствии основания (Et₃N) подвергают 1,3-диполярной реакции циклоприсоединения с легкодоступными энаминами (4) или энолами (5) для получения изоксазолов Формулы (6). Их восстановление до спиртов (8) может быть осуществлено непосредственно с помощью LiAlH₄ или ДИБАЛ-Г при контролируемой температуре или в два этапа путем гидролиза в соответствующие им карбоновые кислоты (7) с последующим восстановлением (NaBH₄) с помощью обработки этилхлорформиатом в присутствии основания (Et₃N). Окончательное превращение в целевые алкилхлориды (III) или (IV) осуществляется под воздействием тионилхлорида.

Схема 3: синтез структурного элемента (A-Z)

Для удобства алкилхлориды (III) или (IV) могут реагировать в присутствии основания (K₂CO₃) с коммерчески доступным 4-хлор-1Н-пиридазин-6-оном (9) для получения стабильного в условиях изготовления образца структурного элемента (A-Z) 5-хлорпиридазинонов, как это показано на Схеме 3.

Схема 4: синтез пиридазинонов (I) или (II) из структурного элемента (A-Z); где R³ представляет собой амино, замещенный у атома азота одним или двумя заместителями, или замещенный гетероциклоалкил; все другие определения являются такими, как описано выше и в формуле изобретения

В определенных вариантах реализации изобретения, в которых R³ представляет собой азот, пиридазиноны Формулы (I) или (II) могут быть получены с помощью реакции нуклеофильного ароматического замещения между структурным элементом (A-Z) и первичным (R⁹=Н) или вторичным амином HNR⁹R¹⁰, включая большое разнообразие гетероциклоалкиламинов (Схема 4).

Схема 5: синтез пиридазинонов (I) или (II) из структурного элемента (A-Z); где R³ представляет собой арил или гетероарил; все другие определения являются такими, как описано выше и в формуле изобретения

В дополнительных вариантах реализации изобретения, в которых R³ представляет собой гетероарил или арил, пиридазиноны Формулы (I) или (II) могут быть получены с помощью реакции сочетания Судзуки, опосредованной палладием, между арилхлоридным структурным элементом (A-Z) и коммерчески доступными борными кислотами или боранам (Схема 5).

Схема 6: альтернативный синтез пиридазинонов (I); где R³ представляет собой арил или гетероарил; все другие определения являются такими, как описано выше и в формуле изобретения

В альтернативном варианте, проиллюстрированном на Схеме 6, арилхлориды могут быть преобразованы в соответствующие борные кислоты с помощью опосредованного палладием процесса и использованы в последующем сочетании Судзуки с коммерчески доступными арилбромидамы для получения пиридазинонов Формулы (I).

Также вариант реализации данного изобретения представляет собой способ получения соединения Формулы (I) или (II), описанного выше, включающий реакцию соединения Формулы (III) или (IV) с соединением Формулы (V) в присутствии основания, в частности K₂CO₃.

где R², R³, R⁵, R⁹⁹, W, Y и Z описаны в данном документе.

Объектом данного изобретения также является соединение Формулы (I) или (II), более конкретно соединения Формулы (I), описанные в данном документе для использования в качестве терапевтически активного вещества.

Аналогично объектом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение Формулы (I) или (II), более конкретно соединения Формулы (I), описанные в данном документе, и терапевтически инертный носитель.

Конкретным вариантом реализации данного изобретения является соединение Формулы (I) или (II), более конкретно соединения Формулы (I), описанные в данном документе, для лечения или профилактики, более конкретно для лечения болезни Альцгеймера, легкого когнитивного нарушения (ЛКН), возрастного спада когнитивных функций, негативных и/или когнитивных симптомов, связанных с шизофренией, биполярными расстройствами, расстройством аутистического спектра (РАС), синдромом Ангельмана, синдромом Ретта, синдромом Прадера-Вилли, эпилепсией, посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР), боковым амиотрофическим склерозом (БАС), расстройством ломкой Х-хромосомы, более конкретно для лечения расстройства аутистического спектра (РАС), синдрома Ангельмана, болезни Альцгеймера, негативных и/или когнитивных симптомов, связанных с шизофренией и посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР).

Данное изобретение также относится к применению соединения Формулы (I) или (II), более конкретно соединений Формулы (I), описанных в данном документе, для лечения или профилактики, более конкретно для лечения болезни Альцгеймера, легкого когнитивного нарушения (ЛКН), возрастного спада когнитивных функций, негативных и/или когнитивных симптомов, связанных с шизофренией, биполярными расстройствами, расстройством аутистического спектра (РАС), синдромом Ангельмана, синдромом Ретта, синдромом Прадера-Вилли, эпилепсией, посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР), боковым амиотрофическим склерозом (БАС), расстройством ломкой Х-хромосомы, более конкретно для лечения расстройства аутистического спектра (РАС), синдрома Ангельмана, болезни Альцгеймера, негативных и/или когнитивных симптомов, связанных с шизофренией и посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР).

Объектом изобретения также является способ лечения или профилактики, более конкретно лечения болезни Альцгеймера, легкого когнитивного нарушения (ЛКН), возрастного спада когнитивных функций, негативных и/или когнитивных симптомов, связанных с шизофренией, биполярными расстройствами, расстройством аутистического спектра (РАС), синдромом Ангельмана, синдромом Ретта, синдромом Прадера-Вилли, эпилепсией, посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР), боковым амиотрофическим склерозом (БАС), расстройством ломкой Х-хромосомы, более конкретно лечения расстройства аутистического спектра (РАС), синдрома Ангельмана, болезни Альцгеймера, негативных и/или когнитивных симптомов, связанных с шизофренией и посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР), где способ включает введение эффективного количества соединения Формулы (I) или (II), более конкретно соединений Формулы (I), описанных в данном документе.

Вариантом реализации данного изобретения также являются соединения Формулы (I) или (II), более конкретно соединения Формулы (I), описанные в данном документе, полученные любым из описанных способов.

Методики анализа

Получение мембраны и анализ связывания

Родство соединений к подтипам рецепторов ГАМКA измеряли путем конкуренции [3H]флумазенила (85 Ки/ммоль; Roche) и композиции α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 и α5β3γ2 при связывании с клетками HEK293, которые экспрессируются рецепторами крыс (стабильно трансфицированные) или человека (временно трансфицированные).

Клеточные массы суспендировали в буфере Кребс-Трис (4,8 мМ KCl, 1,2 мМ CaCl₂, 1,2 мМ MgCl₂, 120 мМ NaCl, 15 мМ Трис; рН 7,5; буфер для анализа связывания), гомогенизировали с помощью политрона в течение около 20 секунд на льду и центрифугировали в течение 60 мин при 4°С (50000 г Sorvall, ротор: SM24=20000 об/мин). Клеточные массы повторно суспендировали в буфере Кребс-Трис и гомогенизировали с помощью политрона в течение около 15 секунд на льду. Измерили уровень белка (метод Брэдфорда, Bio-Rad), приготовили аликвоты по 1 мл и хранили их при -80°С.

Анализы связывания радиолигандов проводили в объеме 200 мл (96-луночные планшеты), содержащем 100 мл клеточных мембран, [³Н]-флумазенил в концентрации 1 нМ для субъединиц α1, α2, α3 и 0,5 нМ для субъединиц α5 и исследуемое соединение в диапазоне 10-10^-3×10^-6 М. Неспецифическое связывание определялось с помощью 10^-5 М диазепама и, как правило, составляло менее 5% от общего связывания. Образцы для анализа инкубировали до достижения равновесия в течение 1 часа при 4°С, собирали на универсальные фильтры GF/C (Packard) фильтрованием с помощью комбайна Packard и промывали ледяным буфером для промывания (50 мМ Трис; рН 7,5). После высыхания радиоактивность, содержащаяся на фильтре, была обнаружена с помощью жидкостного сцинтилляционного подсчета. Значения Ки рассчитывались с помощью программы Excel-Fit (Microsoft) и представляли собой среднее для двух определений.

Соединения сопутствующих примеров испытывали в описанном анализе, и было установлено, что преимущественные соединения имеют значение K и для вытеснения [³Н]-флумазенила из субъединиц α5 человеческого рецептора ГАМК_А 100 нМ или менее. Наиболее предпочтительными являются соединения с Ки (нМ) < 35. В предпочтительном варианте реализации изобретения соединения по данному изобретению связываются избирательно с субъединицами α5 по сравнению с субъединицами α1, α2 и α3. Репрезентативные результаты испытаний, полученные с помощью описанного выше анализа по измерению способности к связыванию с клетками HEK293, которые экспрессируются рецепторами человека (ч), приведены в Таблице ниже.

Функциональная экспрессия рецепторов ГАМК_А:

Приготовление ооцитов Xenopus

Ооциты Xenopus laevis на этапах созревания V-VI использовали для экспрессии клонированной мРНК, кодирующей субъединицы рецептора ГАМК_А. Ооциты, готовые к микроинъекции РНК, были приобретены в Ecocyte, Кастроп-Рауксель, Германия, и до эксперимента хранились в модифицированной среде Барта (состав в мМ: NaCl 88, KCl 1, NaHCO₃ 2,4, ГЕПЕС 10, MgSO₄ 0,82, CaNO₃ 0,33, CaCl₂ 0,33, рН=7,5) при 20°С.

Микроинъекция ооцитов Xenopus

Ооциты высевали в 96-луночные планшеты для использования в автоматизированном приборе (Robo-ocyte, MultiChannelSystems, Ройтлинген, Германия) для записи микроинъекционных и электрофизиологических данных. Около 50 нл водного раствора, содержащего транскрипты РНК для субъединиц целевого рецептора ГАМК_А, вводили путем инъекции в каждый ооцит. Концентрации РНК находились в диапазоне от 0,3 до 16 нг/μл/субъединица и корректировались в пилотных экспериментах для получения ответов ГАМК соответствующей величины и максимального эффекта эталонного модулятора, бета-ККМ (β-ККМ), бетакарболинового негативного аллостерического модулятора (НАМ) в месте связывания бензодиазепина (БЗД) рецептором ГАМК_А, или мидазолама, бензодиазепинового положительного аллостерического модулятора (ПАМ) в месте связывания бензодиазепина (БЗД) рецептором ГАМК_А. Концентрация РНК, кодирующей субъединицы γ2, обычно была от 5 до 10 раз выше, чем концентрация РНК, кодирующей другие субъединицы. Ооциты до эксперимента хранили в модифицированной среде Барта (состав в мМ: NaCl 88, KCl 1, NaHCO₃ 4, ГЕПЕС 10, MgSO₄ 0,82, CaNO₃ 0,33, CaCl₂ 0,33, рН=7.5) при 20°С.

Электрофизиология

Электрофизиологические эксперименты проводили на 3-5 день после микроинъекции мРНК. Во время эксперимента ооциты постоянно орошали раствором, содержавшим (в мМ) NaCl 90, KCl 1, ГЕПЕС 5, MgCl₂ 1, CaCl₂ 1 (рН 7,4). Ооциты прокалывали двумя стеклянными микроэлектродами (сопротивление: 0,4 МОм), которые были заполнены раствором, содержавшим KCl 1М+K-ацетат 1,5 М, и напряжение фиксировали до -80 мВ. Записи проводили при комнатной температуре, используя двухэлектродную систему фиксации напряжения Roboocyte (многоканальная система). После начального периода уравновешивания 1,5 мин добавляли ГАМК в течение 1,5 мин при концентрации, вызывающей около 20% максимального отклика тока (ЕС₂₀). После очередного перерыва в 2,5 мин снова добавляли ГАМК, вызывающую ответ подобной амплитуды и формы. Через 0,5 мин после начала этого второго введения ГАМК добавляли исследуемое соединение в концентрации, соответствующей около 30-кратного ее Ки, пока ГАМК все еще присутствовала. Следы тока регистрировали со скоростью оцифровки 10 Гц при и незадолго до и после применения ГАМК.

Каждое соединение и концентрацию исследовали минимум на 3 ооцитах. Для различных концентраций соединений использовали различные ооциты. β-ККМ, отрицательный аллостерический модулятор, или мидазолам, положительный аллостерический модулятор, испытывали на нескольких (3-6) ооцитах на каждом 96-луночном планшете для положительного контроля при максимальной эффективности. β-ККМ подавлял ток, вызванный ГАМК, на около 50% (кратное увеличение ~ 0,5), тогда как мидазолам потенциировал ток, вызванный ГАМК, на около 150% (кратное увеличение ~ 2,5).

Анализ данных

Для анализа оцифрованные следы тока первого и второго ответа ГАМК были наложены и, при необходимости, промасштабированы до равных максимальных амплитуд. Соотношение между двумя ответами в течение временного интервала введение исследуемого соединения вычисляли пошагово. Экстремум полученного «следового соотношения» принимали за эффективность («кратное увеличение») соединения, выраженную как «% модуляции ГАМК ЕС₂₀» (100*(кратное увеличение-1)). Результаты приведены в Таблице 1.

В WO 2009/071476 раскрыто эталонное соединение RO-309 как Пример 309.

В WO 2009/071477 раскрыто эталонное соединения RO-035 как Пример 35, RO-036 как Пример 36, RO-039 как Пример 39 и RO-096 как Пример 96.

Эталонные соединения также испытывали на их сродство к подтипам α5β3γ2 рецептора ГАМКА, а также на их эффективность в ооцитах, которые сверхэкспрессируют ГАМКА α5β3γ2. Результаты приведены в Таблице 2.

Соединения Формулы (I) или (II) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы как лекарственные средства (например, в форме фармацевтических препаратов). Фармацевтические препараты могут вводиться внутрь, в частности, перорально (например, в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), назально (например, в форме назальных спреев), ректально (например, в форме суппозиториев) или местно для глаз (например, в форме растворов, мазей, гелей или водорастворимых полимерных вкладок). Однако введение может также осуществляться парентерально, а именно, внутримышечно, внутривенно или внутриокулярно (например, в форме стерильных инъекционных растворов).

Соединения Формулы (I) или (II) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть обработаны фармацевтически инертными, неорганическими или органическими вспомогательными веществами для производства таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых желатиновых капсул, инъекционных растворов или препаратов для местного применения. В качестве таких вспомогательных веществ для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул могут быть использованы, например, лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и тому подобное.

Соответствующими вспомогательными веществами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые вещества и жидкие полиолы и тому подобное.

Соответствующими вспомогательными веществами для производства растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза и др.

Соответствующими вспомогательными веществами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и тому подобное.

Соответствующими вспомогательными веществами для суппозиториев являются, например, натуральные или затвердевшие масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и тому подобное.

Соответствующими вспомогательными веществами для местных препаратов для глаз являются, например, циклодекстрины, манит или множество других носителей и эксципиентов, известных в данной области техники.

Более того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, вещества, повышающие вязкость, стабилизаторы, смачиватели, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать и другие терапевтически ценные вещества.

Дозировка может варьироваться в широких пределах и, как правило, будет соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. В общем, в случае перорального введения суточная доза составляет от около 0,1 мг до 20 мг на кг массы тела, преимущественно от около 0,5 мг до 4 мг на кг массы тела (например, около 300 мг на человека), разделенная преимущественно на 1-3 индивидуальные дозы, которые могут состоять, например, из одинаковых количеств, если это уместно. В случае местного введения препарат может содержать от 0,001% до 15% от массы лекарственного средства, и необходимую дозу, которая может составлять от 0,1 до 25 мг, можно вводить либо один раз в сутки или в неделю, либо несколько раз (от 2 до 4) в день, или с помощью нескольких доз в неделю. Однако будет понятно, что верхняя или нижняя граница, приведенная в данном документе, может быть превышена, если это указано как показание.

Приготовление фармацевтических композиций, содержащих соединения по изобретению:

Технология производства

1. Смешать ингредиенты 1, 2, 3 и 4 и гранулировать с очищенной водой.

2. Высушить гранулы при 50°С.

3. Пропустить гранулы через соответствующее помольное оборудование.

4. Добавить ингредиент 5 и перемешать в течение трех минут; спрессовать на соответствующем прессе.

Технология производства

1. Смешать ингредиенты 1, 2 и 3 в соответствующем смесителе в течение 30 минут.

2. Добавить ингредиенты 4 и 5 и смешивать в течение 3 минут.

3. Наполнить в соответствующие капсулы.

Соединение Формулы I, лактозу и кукурузный крахмал сначала смешивают в смесителе, а затем в машине для измельчения. Смесь возвращают в смеситель; туда же вводят тальк и перемешивают. С помощью машины смесью наполняют соответствующие капсулы, например, твердые желатиновые капсулы.

Изобретение далее иллюстрируется Примерами, которые не имеют ограничительного характера.

Если приготовленные примеры получают в виде смеси энантиомеров, чистые энантиомеры могут быть получены методами, описанными в данном документе, или методами, известными специалистам в данной области техники, такими как например хиральная хроматография или кристаллизация.

Примеры

а) (3Е)-6-метилпиридин-3-карбальдегидоксим

К раствору 6-метилникотинальдегида (9,86 г, 77,3 ммоль) в метаноле (35 мл) в атмосфере азота добавляли гидроксиламин (50% мас. в воде, 5,93 мл, 101 ммоль).

Полученную суспензию перемешивали в течение 3 ч при 40°С и в течение 20 ч при комнатной температуре. Концентрирование с помощью ротационного упаривания при пониженном давлении давало указанное в заголовке соединение (10,89 г, 98%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 137,0 ([М+Н]⁺).

b) этил-5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилат

К раствору (E)-6-метилникотинальдегидоксима (10,89 г, 80,0 ммоль) в ДМФ (95 мл) при 6°С добавляли N-хлорсукцинимид (11,7 г, 88,0 ммоль). После добавления цвет реакционной смеси изменялся с желтого на оранжевый, и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 1 ч смесь нагревали до 50°С в течение 2 ч. Полученную суспензию коричневого цвета охлаждали до 6°С, затем добавляли (E)-этил-3-(пирролидин-1-ил)бут-2-еноат (17,6 г, 96,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры по каплям добавляли воду (95 мл), и полученную суспензию коричневого цвета фильтровали через воронку Бюхнера. Остаток промывали водой, затем сушили в высоком вакууме, получая указанное в заголовке соединение (11,80 г, 60%) в виде твердого вещества коричневого цвета. МС (ЭРИ): 247,1 ([М+Н]⁺).

c) (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол

К раствору этил-5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилата (11,8 г, 47,9 ммоль) в тетрагидрофуране (160 мл) при 2°С в атмосфере азота добавляли алюмогидрид лития (2,55 г, 67,1 ммоль) в течение 20 мин. После перемешивания при 4°С в течение 1,5 ч осторожно добавляли воду (2,61 мл), и смесь перемешивали еще 50 мин, после чего гасили добавлением водного NaOH (15% мас., 2,61 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего добавляли воду (7,8 мл). После перемешивания в течение 1 ч полученную суспензию фильтровали через воронку Бюхнера, и остаток промывали тетрагидрофураном (20 мл) для получения указанного в заголовке соединения (9,08 г, 93%) в виде твердого вещества оранжевого цвета. МС (ЭРИ): 205,1 ([М+Н]⁺).

d) 4-(хлорметил)-5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол

К перемешанной суспензии (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанола (360 мг, 1,76 ммоль) в дихлорметане (3,2 мл) по каплям в атмосфере азота при 0°С добавляли тионилхлорид (257 дл, 3,53 ммоль) в течение 15 мин. Затем раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь подщелачивали путем добавления по каплям 1 М раствора гидрокарбоната натрия (20 мл). Затем органический слой промывали водой (30 мл), и водные слои экстрагировали дихлорметаном (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения (391 мг, 100%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 223,1 ([М+Н]⁺).

е) 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

К смеси 4-(хлорметил)-5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазола (870 мг, 3,91 ммоль), 5-хлорпиридазин-3(2Н)-она (663 мг, 5,08 ммоль) и карбоната калия (1,35 г, 9,77 ммоль) добавляли ацетон (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Очистка флэш-хроматограф и ей (диоксид кремния, градиент: от 0% до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (1,17 г, 94%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 317,1 ([М+Н]⁺).

а) этил-4-фтор-3-оксобутаноат

К перемешанному раствору этилацетата (9,59 г, 10,7 мл, 109 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (100 мл) в атмосфере аргона при -78°С (ванна с СО₂-ацетоном) добавляли ЛДА (2,0 М раствор в циклогексане/этилбензоле/ТГФ, 59 мл, 118 ммоль) в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С, затем в течение 15 мин добавляли этил-2-фторацетат (10,5 г, 9,62 мл, 99 ммоль). Ванну с СО₂-ацетоном убрали, реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь медленно выливали в холодную водную HCl (10% мас., 100 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при 35°С и пониженном давлении (650 мБар - 200 мБар). Полученную бесцветную жидкость очищали дистилляцией при пониженном давлении с помощью 30 см колонки Vigreux. Фракции, собранные при 13 мБар и 71°С (температура пара), давали указанное в заголовке соединение (12,67 г, 86%) в виде бесцветной жидкости. МС (ЭРИ): 149,1 ([М+Н]⁺).

b) этил-5-(фторметил)-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилат

К перемешанному раствору (E)-6-метилникотинальдегидоксима (1,00 г, 7,34 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (6,7 мл) при 6°С добавляли N-хлорсукцинимид (1,10 г, 8,08 ммоль). Через 30 мин смесь нагревали до 50°С в течение 1 ч, после чего весь растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток (хлороксим) растворяли в этаноле (6,7 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. В отдельной колбе к раствору этил-4-фтор-3-оксобутаноата (1,65 г, 7,34 ммоль) в тетрагидрофуране (6,6 мл) добавляли триэтиламин (2,05 мл, 14,7 ммоль), и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре. Через 30 мин суспензию охлаждали до 0°С, и с помощью канюли медленно добавляли предварительно приготовленную суспензию хлороксима в этаноле. Полученную суспензию желтого цвета перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), и органическую фазу промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, от 0% до 50% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (1,1 г, 57%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 265,2 ([М+Н]⁺).

c) (5-(фторметил)-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол

К перемешанной суспензии этил-5-(фторметил)-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилата (404 мг, 1,53 ммоль) в безводном толуоле (4 мл) при -78°С добавляли по каплям ДИБАЛ-Г (1,0 М в толуоле, 1,84 мл, 1,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, после чего гасили добавлением этилацетата (0,5 мл). Через 15 мин реакционной смеси давали нагреться до 0°С, и добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (5 мл). Реакционную смесь тщательно перемешивали в течение 20 мин, затем разбавляли этилацетатом (30 мл), и органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, от 0% до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (193 мг, 57%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 223,2 ([М+Н]⁺).

d) 4-(хлорметил)-5-(фторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол

Аналогично эксперименту со структурным элементом A d, (5-(фторметил)-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол вместо (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанола превращали в указанное в заголовке соединение (0,207 г, 99%), которое получали в виде маслянистой жидкости светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 241,0 ([М+Н]⁺).

e) 5-хлор-2-[[5-(фторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

К смеси 4-(хлорметил)-5-(фторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазола (218 мг, 0,906 ммоль), 5-хлорпиридазин-3(2Н)-она (142 мг, 1,09 ммоль) и карбоната калия (0,376 г, 2,72 ммоль) добавляли ацетон (2,5 мл) и ДМФ (0,25 мл). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 1 часа. Полученную суспензию фильтровали еще в горячем состоянии на воронке Бюхнера и промывали ацетоном (10 мл), затем этилацетатом (10 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, от 0% до 80% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (165 мг, 54%) в виде кристаллического вещества желтого цвета. МС (ЭРИ): 335,1 ([М+Н]⁺).

a) (3Е)-6-(трифторметил)пиридин-3-карбальдегидоксим

Аналогично эксперименту со структурным элементом А а, 6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксальдегид вместо 6-метилникотинальдегида превращали в указанное в заголовке соединение (10,94 г, 96%), которое получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 191,1 ([М+Н]⁺).

b) этил-5-метил-3-(б-(трифторметил)-3-пиридил)изоксазол-4-карбоксилат

Аналогично эксперименту со структурным элементом А b, используя (3Е)-6-(трифторметил)пиридин-3-карбальдегидоксим вместо (Е)-6-метилникотинальдегидоксима, (E)-этил-3-(пирролидин-1-ил)бут-2-еноат превращали в указанное в заголовке соединение (7,95 г, 96%), которое получали в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ЭРИ): 301,1 ([М+Н]⁺).

c) 5-метил-3-(6-(трифторметил)-3-пиридил)изоксазол-4-карбоновая кислота

К перемешанному раствору этил-5-метил-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилата (5,91 г, 19,7 ммоль) в смеси с тетрагидрофураном (21 мл), метанолом (21 мл) и водой (21 мл) при 0°С добавляли моногидрат гидроксида лития (2,03 г, 48,4 ммоль). Ледяную баню убирали, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь повторно охлаждали до 0°С, затем подкисляли водной лимонной кислотой (5% мае.) до рН ~ 5 (образовывался осадок). Органические растворители удаляли ротационным упариванием при пониженном давлении. Полученную водную суспензию охлаждали до 0°С, затем фильтровали на воронке Бюхнера. Собранное твердое вещество промывали водой, охлажденной до температуры замерзания, (50 мл) и сушили в высоком вакууме для получения указанного в заголовке соединения (4,88 г, выход 91%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 273,1 ([М+Н]⁺).

d) (5-метил-3-(б-(трифторметил)-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанол

Аналогично эксперименту со структурным элементом Е с 5-метил-3-(6-трифторметил)-3-пиридил)изоксазол-4-карбоновую кислоту вместо 3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-карбоновой кислоты превращали в указанное в заголовке соединение (3,87 г, 84%), которое получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 259,1 ([М+Н]⁺).

е) 4-(хлорметил)-5-метил-3-[6-(трифторметил)-3-пиридил]изоксазол

Аналогично эксперименту со структурным элементом A d (5-метил-3-(6-(трифторметил)-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанол вместо (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанола превращали в указанное в заголовке соединение (0,206 г, 96%), которое получали в виде твердого вещества коричневого цвета. МС (ЭРИ): 277,0 ([М+Н]⁺).

f) 5-хлор-2-[[5-метил-3-[6-(трифторметил)-3-пиридил]изоксазол-4-ил] метил] пир ид азин-3-он

Аналогично эксперименту со структурным элементом В е 4-(хлорметил)-5-метил-3-[6-(трифторметил)-3-пиридил]изоксазол вместо 4-(хлорметил)-5-(фторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазола превращали в указанное в заголовке соединение (0,142 г, 71%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 371,0 ([М+Н]⁺).

а) (Е)-6-хлорникотинальдегидоксим

К раствору 6-хлороникотинальдегида (100 мг, 0,706 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (73,6 мг, 1,06 ммоль) и трикалий фосфат (75 мг, 0,353 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин перед добавлением воды (0,2 мл). Через 1 ч полученную суспензию разбавляли водой (5 мл), и твердое вещество собирали фильтрованием на воронке Бюхнера, затем сушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения (57 мг, 51%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 157,0 ([М+Н]⁺).

b) этил-3-(6-хлорпиридн-3-ил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат

Аналогично эксперименту со структурным элементом А b, используя (Е)-6-хлорникотинальдегидоксим вместо (E)-6-метилникотинальдегидоксима, (Е)-этил-3-(пирролидин-1-ил)бут-2-еноат превращали в указанное в заголовке соединение (92 мг, 78%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 267,1 ([М+Н]⁺).

c) (3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метанол

К перемешанному раствору этил-3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилата (77 мг, 0,289 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) при 0°С по каплям добавляли ДИБАЛ-Г (1,0 М в гексане, 0,924 мл, 0,924 ммоль). Полученный раствор светло-желтого цвета оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4,5 ч перед повторным охлаждением до 0°С (ледяная ванна) и гашением путем добавления водного Na/K тартрата (10% мас., 7 мл). Смесь энергично перемешивали при комнатной температуре (ледяную баню убирали) в течение 30 мин, затем разбавляли этилацетатом (10 мл). После добавления водного раствора хлорида аммония (20% мас., 3 мл) и водной HCl (1,0 М, 1 мл) водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (2 × 15 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, от 0% до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (48 мг, 74%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 225,0 ([М+Н]⁺).

d) 4-(хлорметил)-3-(б-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол

Аналогично эксперименту со структурным элементом A d (3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метанол вместо (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4 ил)метанола превращали в указанное в заголовке соединение (44 мг, 88%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 243,0 ([М+Н]⁺).

е) 5-хлор-2-[[3-(б-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил] метил] пир ид азин-3-он 4-(хлорметил)-3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол (100 мг, 0,411 ммоль), 5-хлорпиридазин-3(2Н)-он (78,5 мг, 0,601 ммоль) и карбонат калия (171 мг, 1,23 ммоль) суспендировали в N,N-диметилацетамиде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 35 мин, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, от 0% до 50% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (108 мг, 78%) в виде твердого вещества белого цвета. МС: 337,0; 339,1 [М+Н]⁺; 359,0 [M+Na]⁺.

Структурный элемент Е

5-хлор-2-[[3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

a) этил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-карбоксилат

Аналогично эксперименту со структурным элементом А b, используя этил-(E)-3-(диметиламино)проп-2-еноат вместо (E)-этил-3-(пирролидин- 1-ил)бут-2-еноата, (E)-6-метилникотинальдегидоксим превращали в указанное в заголовке соединение (2,45 г, 57%), которое получали в виде маслянистой жидкости светло-коричневого цвета. МС (ЭРИ): 233,1 ([М+Н]⁺).

b) 3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-карбоновая кислота

Аналогично эксперименту со структурным элементом С с этил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-карбоксилат вместо этил-5-метил-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилата превращали в указанное в заголовке соединение (1,48 г, 70%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 205,0 ([М+Н]⁺).

c) (3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанол

К перемешанной суспензии 3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (1,48 г, 7,25 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (24 мл) добавляли триэтиламин (1,1 мл, 7,9 ммоль). Полученный раствор охлаждали до -15°С (NaCl/ледяная ванна) перед тем, как по каплям добавлять раствор этилхлороформиата (0,73 мл, 7,6 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл). Через 2 ч полученный осадок белого цвета фильтровали через воронку Бюхнера, и собранное твердое вещество промывали минимальным количеством тетрагидрофурана. Фильтрат повторно охлаждали до -15°С (NaCl/ледяная ванна), и по каплям добавляли раствор борогидрида натрия (686 мг, 18,1 ммоль) в воде (16 мл). После добавления реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Добавляли дополнительное количество борогидрида натрия (137 мг, 3,62 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили добавлением водного NaOH (2,0 М, 30 мл), затем экстрагировали этилацетатом (2 × 160 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, от 0% до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (606 мг, 44%) в виде твердого вещества беловатого цвета. МС (ЭРИ): 191,1 ([М+Н]⁺).

d) 4-(хлорметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол

Аналогично эксперименту со структурным элементом A d (3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанол вместо (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанола превращали в указанное в заголовке соединение (329 мг, 95%), которое получали в виде маслянистой жидкости коричневого цвета. МС (ЭРИ): 209,1 ([М+Н]⁺).

e) 5-хлор-2-[[3-(б-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту со структурным элементом В е 4-(хлорметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол вместо 4-(хлорметил)-5-(фторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазола превращали в указанное в заголовке соединение (0,320 г, 66%), которое получали в виде маслянистой жидкости желтого цвета. МС (ЭРИ): 303,1 ([М+Н]⁺).

Структурный элемент F

5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

a) (Е)-6-метилпиридазин-3-карбальдегидоксим

К перемешанному раствору 6-метилпиридазин-3-карбальдегида (880 мг, 7,21 ммоль) в этаноле (1,25 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (551 мг, 7,93 ммоль), а затем водный NaOH (2,0 М, 9,2 мл, 18,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем обрабатывали уксусной кислотой до рН ~ 5. Полученный осадок собирали фильтрацией и сушили в высоком вакууме для получения указанного в заголовке соединения (943 мг, 95%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 138,1 ([М+Н]⁺).

b) этил-5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилат

Аналогично эксперименту со структурным элементом A b (E)-6-метилпиридазин-3-карбальдегидоксим вместо (E)-6-метилникотинальдегидоксима превращали в указанное в заголовке соединение (1,15 г, 67%), которое получали в виде маслянистой жидкости коричневого цвета. МС (ЭРИ): 248,1 ([М+Н]⁺).

c) (5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол

К перемешанной суспензии хлорида кальция (1,8 г, 16,2 ммоль) в смеси безводного тетрагидрофурана (50 мл) и этанола (33 мл) при 0°С добавляли этил-5-метил-3-(6-метилпиридазин-3 ил)изоксазол-4-карбоксилат (1,0 г, 4,04 ммоль), а затем борогидрид натрия (1,22 г, 32,4 ммоль, добавление порциями). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали еще 1 ч. Реакционную смесь повторно охлаждали до 0°С и гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Органические растворители удаляли ротационным упариванием при пониженном давлении, а полученный водный слой экстрагировали дихлорметаном (2 × 50 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, от 20% до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (407 мг, 49%) в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ЭРИ): 206,1 ([М+Н]⁺).

d) 4-(хлорметил)-5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол

Аналогично эксперименту со структурным элементом A d (5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол вместо (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанола превращали в указанное в заголовке соединение (320 мг, 98%), которое получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. МС (ЭРИ): 224,1 ([М+Н]⁺).

e) 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту со структурным элементом D е 4-(хлорметил)-5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол вместо 4-(хлорметил)-3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазола превращали в указанное в заголовке соединение (0,455 г, 67%), которое получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. МС (ЭРИ): 318,2 ([М+Н]⁺).

Структурный элемент G

5-хлор-2-[[5-(дифторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

a) (Z)-4,4-дифтор-3-пирролидин-1-илбут-2-еноат

К перемешанному раствору этил-4,4-дифтор-3-оксобутаноата (1,6 мл, 15,5 ммоль) в циклогексане (11 мл) добавляли пирролидин (1,4 мл, 16,9 ммоль). Перед охлаждением до комнатной температуры реакционную смесь нагревали до 110°С в течение ночи с помощью ловушки Дина-Старка. Реакционную смесь сразу фильтровали через слой сульфата натрия, и фильтрат концентрировали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения (2,49 г, 62%) в виде маслянистой жидкости коричневого цвета. МС (ЭРИ): 220,2 ([М+Н]⁺).

b) этил-5-(дифторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-карбоксилат

Аналогично эксперименту со структурным элементом А b, используя этил-(Z)-4,4-дифтор-3-пирролидин-1-илбут-2-еноат вместо (E)-этил-3-(пирролидин-1-ил)бут-2-еноата, (3E)-6-метилпиридин-3-карбальдегидоксим превращали в указанное в заголовке соединение (362 мг, 58%), которое получали в виде маслянистой жидкости оранжевого цвета. МС (ЭРИ): 283,2 ([М+Н]⁺).

c) (5-(дифторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанол

К перемешанному раствору этил-5-(дифторметил)-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилата (0,490 г, 1,56 ммоль) в безводном толуоле (16 мл) при -78°С по каплям добавляли ДИБАЛ-Г (1,0 М в толуоле, 3,2 мл, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 3,5 ч, после чего добавляли дополнительное количество ДИБАЛ-Г (1,0 М в толуоле, 0,78 мл, 0,78 ммоль). Через 1,5 ч реакционную смесь осторожно гасили добавлением водного Na/K тартрата (10% мас., 10 мл). Двухфазную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и интенсивно перемешивали в течение 1 ч перед экстрагированием этилацетатом (2 × 40 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (5 мл) и рассолом (5 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, от 0% до 70% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (165 мг, 44%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 241,1 ([М+Н]⁺).

d) 4-(хлорметил)-5-(дифторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол

Аналогично эксперименту со структурным элементом A d (5-(дифторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанол вместо (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанола превращали в указанное в заголовке соединение (300 мг, 97%), которое получали в виде маслянистой жидкости светло-серого цвета. МС (ЭРИ): 224,1 ([М+Н]⁺).

е) 5-хлор-2-[[5-(дифторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту со структурным элементом В е 4-(хлорметил)-5-(дифторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол вместо 4-(хлорметил)-5-(фторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол превращали в указанное в заголовке соединение (0,237 г, 58%), которое получали в виде маслянистой жидкости желтого цвета. МС (ЭРИ): 353,1 ([М+Н]⁺).

Структурный элемент Н

5-хлор-2-[[3-(6-циклопропил-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридтин-3-он

a) (Z)-N-((6-бромпиридин-3-ил)метилиден)гидроксиламин

К перемешанному раствору гидрохлорида гидроксиламина (11,0 г, 161 ммоль) в этаноле (300 мл) добавляли триэтиламин (33,0 мл, 242 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин перед добавлением 6-бромпиридин-3-карбальдегида (15,0 г, 80,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа, после чего все летучие вещества удаляли ротационным упариванием при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2 × 200 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, 10% этилацетата в гексане) давала указанное в заголовке соединение (12,5 г, 77%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 201,3 ([М+Н]⁺).

b) этил-3-(6-бром-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат

Аналогично эксперименту со структурным элементом A b (Z)-N-((6-бромпиридин-3-ил)метилиден)гидроксиламин вместо (E)-6-метилникотинальдегидоксима превращали в указанное в заголовке соединение (16 г, 86%), которое получали в виде маслянистой жидкости коричневого цвета. МС (ЭРИ): 311,0 ([М+Н]⁺).

c) этил-3-(6-циклопропил-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат

В круглодонную колбу загружали этил-3-(6-бром-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат (8,00 г, 25,7 ммоль), циклопропилборную кислоту (8,80 г, 102 ммоль), К₃РО₄ (19,0 г, 90 ммоль), трициклогексилфосфин (2,89 г, 10,2 ммоль) и Pd(OAc)₂ (1,16 г, 5,14 ммоль). Колбу дегазировали путем альтернативной откачки и обратного наполнения аргоном. Добавляли предварительно дегазированный раствор толуола/воды 10:1 (264 мл), и полученную смесь продували аргоном в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры и сразу фильтровали через слой целита. Осадок на фильтре промывали этилацетатом, и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, 10% этилацетата в гексане) давала указанное в заголовке соединение (5,5 г, 78%) в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ЭРИ): 272,7 ([М+Н]⁺).

d) 3-(6-циклопропил-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил)метанол

К перемешанному раствору этил-3-(6-циклопропил-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилата (2,7 г, 11,4 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) при -10°С по каплям добавляли алюмогидрид лития (1,0 М в тетрагидрофуране, 13,7 мл, 13,7 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°С, прежде чем гасить добавлением декагидрата сульфата натрия. Реакционную смесь сразу фильтровали через слой целита. Осадок на фильтре промывали этилацетатом, и фильтрат концентрировали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения (1,8 г, 81%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 236,1 ([М+Н]⁺).

е) 4-(хлорметил)-3-(6-циклопропил-3-пиридил)-5-метилизоксазол

Аналогично эксперименту со структурным элементом A d (5-(дифторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанол вместо (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанола превращали в указанное в заголовке соединение (157 мг, 93%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 249,1 ([М+Н]⁺).

f) 5-хлор-2-[[3-(6-циклопропил-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту со структурным элементом В е 4-(хлорметил)-3-(6-циклопропил-3-пиридил)-5-метилизоксазол вместо 4-(хлорметил)-5-(фторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазола превращали в указанное в заголовке соединение (0,110 г, 69%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 343,0 ([М+Н]⁺).

Структурный элемент I

5-хлор-2-[[5-циклопропил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

a) этил-5-циклопропил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилат

Аналогично эксперименту со структурным элементом А b, используя этил-3-циклопропил-3-(пирролидин-1-ил)акрилат вместо (Е)-этил-3-(пирролидин-1-ил)бут-2-еноата, 6-метилпиридазин-3-карбальдегидоксим превращали в указанное в заголовке соединение (352 мг, 42%), которое получали в виде маслянистой жидкости оранжевого цвета. МС (ЭРИ): 274,1 ([М+Н]⁺).

b) 5-циклопропил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-карбоновая кислота

Аналогично эксперименту со структурным элементом С с этил-5-циклопропил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилат вместо этил-5-метил-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилата превращали в указанное в заголовке соединение (260 мг, 95%), которое получали в виде твердого вещества оранжевого цвета. МС (ЭРИ): 246,1 ([М+Н]⁺).

c) (5-циклопропил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол

Аналогично эксперименту со структурным элементом Е с 5-циклопропил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-карбоновую кислоту вместо 3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)карбоновой кислоты превращали в указанное в заголовке соединение (85 мг, 47%), которое получали в виде твердого вещества оранжевого цвета. МС (ЭРИ): 232,1 ([М+Н]⁺).

d) 4-(хлорметил)-5-циклопропил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол

Аналогично эксперименту со структурным элементом A d (5-циклопропил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол вместо (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанола превращали в указанное в заголовке соединение (38 мг, 99%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 250,1 ([М+Н]⁺).

е) 5-хлор-2-[[5-циклопропил-3-(б-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту со структурным элементом В е 4-(хлорметил)-5-циклопропил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол вместо 4-(хлорметил)-5-(фторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазола превращали в указанное в заголовке соединение (30 мг, 88%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 344,3 ([М+Н]⁺).

Структурный элемент J

5-хлор-2-[[3-(5-фтор-6-метил-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

a) (3E)-5-фтор-6-метилпиридин-3-карбальдегидоксим

К перемешанной суспензии 5-фтор-6-метилпиридин-3-карбальдегида (450 мг, 3,23 ммоль) в этаноле (0,7 мл) в атмосфере аргона добавляли воду, охлажденную до температуры замерзания, (4,3 мл) и гидрохлорид гидроксиламина (247 мг, 3,56 ммоль). Через 10 мин по каплям добавляли водный NaOH (2,0 М, 4,12 мл, 8,25 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученный прозрачный раствор обрабатывали уксусной кислотой до рН ~ 5 (образовывался белый осадок). После перемешивания в течение 15 мин осадок собирали фильтрацией на воронке Бюхнера, промывали водой и сушили в высоком вакууме для получения указанного в заголовке соединения (383 мг, 77%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 155,1 ([М+Н]⁺).

b) этил-3-(5-фтор-6-метил-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат

К перемешанному раствору (3E)-5-фтор-6-метилпиридин-3-карбальдегидоксима (380 мг, 2,47 ммоль) в ДМФ (5 мл) при комнатной температуре добавляли N-хлорсукцинимид (329 мг, 2,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч, после чего добавляли (Е)-этил-3-(пирролидин-1-ил)бут-2-еноат (452 мг, 2,47 ммоль). Смесь нагревали до 50°С в течение ночи для получения прозрачного коричневого раствора. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, от 0% до 30% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (475 мг, 73%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. МС (ЭРИ): 265,2 ([М+Н]⁺).

c) (3-(5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)-5-метил-1,2-оксазол-4-ил)метанол

К перемешанному раствору этил-3-(5-фтор-6-метил-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилата (470 мг, 1,78 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С осторожно, в атмосфере аргона, добавляли алюмогидрид лития (94,5 мг, 2,49 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч, после чего повторно охлаждали до 0°С и осторожно гасили добавлением воды (0,1 мл). После прекращения выделения газа добавляли водный NaOH (4,0 М, 0,1 мл), затем воду (0,35 мл), и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Полученную суспензию светло-желтого цвета отфильтровывали и осадок промывали тетрагидрофураном. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, от 0% до 5% МеОН в дихлорметане) для получения указанного в заголовке соединения (221 мг, 56%) в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ЭРИ): 223,2 ([М+Н]⁺).

d) 4-(хлорметил)-3-(5-фтор-6-метил-3-пиридил)-5-метилизоксазол

Аналогично эксперименту со структурным элементом A d (3-(5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)-5-метил-1,2-оксазол-4-ил)метанол вместо (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанола превращали в указанное в заголовке соединение (193 мг, 81%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 241,1 ([М+Н]⁺).

е) 5-хлор-2-[[3-(5-фтор-6-метил-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту со структурным элементом В е 4-(хлорметил)-3-(5-фтор-6-метил-3-пиридил)-5-метилизоксазол вместо 4-(хлорметил)-5-(фторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазола превращали в указанное в заголовке соединение (279 мг, 82%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 335,1 ([М+Н]⁺).

Структурный элемент К

5-хлор-2-[[5-(фторметил)-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

a) этил-(E)-4-фтор-3-пирролидин-1-илбут-2-еноат

К перемешанному раствору этил-4-фтор-3-оксобутаноата (1,0 г, 6,75 ммоль) в циклогексане (10 мл) по каплям добавляли (осторожно экзотермический) пирролидин (0,60 мл, 7,22 ммоль), затем каталитическое количество моногидрата р-толуолсульфоновой кислоты (64,2 мг, 0,338 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем нижнюю колбу оборудовали ловушкой Дина-Старка и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего все летучие вещества удаляли ротационным упариванием при пониженном давлении. Полученный неочищенный остаток (маслянистая жидкость оранжевого цвета) сразу использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

b) этил-5-(фторметил)-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилат

К перемешанной суспензии (E)-6-метилпиридазин-3-карбальдегидоксима (350 мг, 2,55 ммоль) в ДМФ (5 мл) при 6°С добавляли N-хлорсукцинимид (375 мг, 2,81 ммоль). После добавления цвет реакционной смеси изменялся с желтого на оранжевый, и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Спустя 1 ч смесь нагревали до 50°С в течение 2 ч. Полученную суспензию коричневого цвета повторно охлаждали до 6°С, затем по каплям добавляли раствор этил-(E)-4-фтор-3-пирролидин-1-илбут-2-еноата (685 мг, 3,06 ммоль, чистота 90%) в ДМФ (1,0 мл), и реакционную смесь перемешивали при 50 °С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 40 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, от 0% до 50% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (498 мг, 74%) в виде маслянистой жидкости оранжевого цвета. МС (ЭРИ): 266,1 ([М+Н]⁺).

c) (5-(фторметил)-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол

К перемешанной суспензии этил-5-(фторметил)-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилата (498 мг, 1,88 ммоль) в безводном толуоле (16 мл) при -78°С по каплям добавляли ДИБАЛ-Г (1,0 М в толуоле, 5,63 мл, 5,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем гасили добавлением водного NaOH (1,0 М, 15 мл), затем этилацетата (20 мл). Смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 40 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, от 0% до 100% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (105 мг, 25%) в виде порошка светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 224,2 ([М+Н]⁺).

d) 4-(хлорметил)-5-(фторметил)-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол

Аналогично эксперименту со структурным элементом A d (5-(фторметил)-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол вместо (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанола превращали в указанное в заголовке соединение (267 мг, 97%), которое получали в виде маслянистой жидкости коричневого цвета. МС (ЭРИ): 242,1 ([М+Н]⁺).

e) 5-хлор-2-[[5-(фторметил)-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту со структурным элементом В е 4-(хлорметил)-5-(фторметил)-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол вместо 4-(хлорметил)-5-(фторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазола превращали в указанное в заголовке соединение (75 мг, 20%), которое получали в виде маслянистой жидкости желтого цвета. МС (ЭРИ): 336,1 ([М+Н]⁺).

Структурный элемент L

5-хлор-2-[[3-(4-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Получение [3-(4-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил]метанола описано в следующих патентах: US 20090143371, US 20090143385, WO 2010127975, WO 2013057123, WO 2013057124

a) 4-(хлорметил)-3-(4-фторфенил)-5-метилизоксазол

Аналогично эксперименту со структурным элементом A d [3-(4-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил]метанол вместо (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанола превращали на указанное в заголовке соединение (1,09 г, 95%), которое получали в виде твердого вещества беловатого цвета. МС (ЭРИ): 226,1 ([М+Н]⁺).

b) 5-хлор-2-[[3-(4-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту со структурным элементом В е 4-(хлорметил)-3-(4-фторфенил)-5-метилизоксазол вместо 4-(хлорметил)-5-(фторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазола превращали в указанное в заголовке соединение (0,822 г, 76%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 320,1 ([М+Н]⁺).

Структурный элемент М

5-хлор-2-[[3-(5-хлор-2-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Получение [3-(5-хлор-2-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метанола описано в следующих патентах: US 20090143371, US 20090143385

a) 4-(хлорметил)-3-(5-хлор-2-пиридил)-5-метилизоксазол

Аналогично эксперименту со структурным элементом A d [3-(5-хлор-2-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метанол вместо (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4 ил)метанола превращали в указанное в заголовке соединение (0,566 г, 95%), которое получали в виде твердого вещества беловатого цвета. МС (ЭРИ): 243,1 ([М+Н]⁺).

b) 5-хлор-2-[[3-(5-хлор-2-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту со структурным элементом В е 4-(хлорметил)-3-(5-хлор-2-пиридил)-5-метилизоксазол вместо 4-(хлорметил)-5-(фторметил)-3-(6-метил-3 пиридил)изоксазола превращали в указанное в заголовке соединение (0,374 г, 76%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 337,0 ([М+Н]⁺).

Структурный элемент N 5-хлор-2-[[3-(5-хлор-2-пиридил)-5-циклопропилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

a) (2Е)-5-хлорпиридин-2-карбальдегидоксим

Аналогично эксперименту со структурным элементом J а 5-хлор-2-формилпиридин вместо 5-фтор-6-метилпиридин-3-карбальдегида превращали в указанное в заголовке соединение (4,23 г, 96%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 157,0 ([М+Н]⁺).

b) этил-3-(5-хлор-2-пиридил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат

К перемешанному раствору (2Е)-5-хлорпиридин-2-карбальдегидоксима (1,8 г, 11,5 ммоль) в ДМФ (24 мл) при комнатной температуре тремя порциями добавляли N-хлорсукцинимид (1,71 г, 12,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего добавляли (Е)-этил-3-(пирролидин-1-ил)бут-2-еноат (2,63 г, 14,4 ммоль). Смесь нагревали до 50°С в течение ночи для получения прозрачного коричневого раствора. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли ТБМЭ (100 мл), промывали водой (30 мл) и рассолом (30 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, от 0% до 15% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (2,60 г, 85%) в виде маслянистой жидкости светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 267,1 ([М+Н]⁺).

c) [3-(5-хлор-2-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метанол

К перемешанному раствору этил-3-(5-хлор-2-пиридил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилата (800 мг, 3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (16 мл) при 0°С осторожно, в атмосфере аргона, добавляли 1,0 М раствор алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (1,5 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего повторно охлаждали до -15°С и осторожно гасили добавлением воды (0,06 мл). После прекращения выделения газа добавляли водный NaOH (4,0 М, 0,06 мл), затем воду (0,17 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,25 ч. После добавления сульфата натрия полученную суспензию отфильтровывали и осадок промывали тетрагидрофураном. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, от 0% до 30% этилацетата в гептане) для получения указанного в заголовке соединения (545 мг, 81%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 225,1 ([М+Н]⁺).

d) 4-(хлорметил)-3-(5-хлор-2-пиридил)-5-циклопропилизоксазол

Аналогично эксперименту со структурным элементом A d [3-(5-хлор-2-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метанол вместо (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4 ил)метанола превращали в указанное в заголовке соединение (0,554 г, 96%), которое получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 269,1 ([М+Н]⁺).

е) 5-хлор-2-[[3-(5-хлор-2-пиридил)-5-циклопропилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту со структурным элементом В е 4-(хлорметил)-3-(5-хлор-2-пиридил)-5-циклопропилизоксазол вместо 4-(хлорметил)-5-(фторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазола превращали в указанное в заголовке соединение (0,418 г, 79%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 363,1 ([М+Н]⁺).

Структурный элемент О

5-хлор-2-[[5-метил-3-(5-метилизоксазол-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

a) (5-метилизоксазол-3-ил)метанол

К перемешанному раствору метилового эфира 5-метилизоксазол-3-карбоновой кислоты (5 г, 35,4 ммоль) в метаноле (50 мл) при 0°С добавляли борогидрид натрия (2,94 г, 77,9 ммоль). Затем реакционную смесь оставляли перемешиваться при 25°С в течение 2 ч. После добавления воды реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2х 100 мл). Органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, от 0% до 30% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (3,8 г, 76%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ЭРИ): 114,0 ([М+Н]⁺).

b) 5-метилизоксазол-3-карбальдегид

К раствору (5-метилизоксазол-3-ил)метанола (2 г, 17,6 ммоль) в сухом дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли MnO₂ (15,3 г, 176 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 7 часов. Твердое вещество черного цвета фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (1,5 г, 76%) в виде маслянистой жидкости коричневого цвета. МС (ЭРИ): 209,1 ([М+Н]⁺).

c) (3Е)-5-метилизоксазол-3-карбальдегидоксим

К перемешанному раствору 5-метилизоксазол-3-карбальдегида (250 мг, 2,25 ммоль) в метаноле (3 мл) при 0°С добавляли гидроксиламин (50% в воде; 2,25 мл, 27,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, затем концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (200 мг, 70%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 183,9 ([М+Н]⁺).

d) этил-5-метил-3-(5-метилизоксазол-3-ил)изоксазол-4-карбоксилат

К раствору (3Е)-5-метилизоксазол-3-карбальдегидоксима (1,1 г, 8,73 ммоль) в ДМФ (15 мл) в инертной атмосфере при 0°С порционно добавляли N-хлорсукцинимид (1,75 г, 13 1 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. К этому раствору при 25°С добавляли этил-(2Е)-3-(пирролидин-1-ил)бут-2-еноат (4 г, 21,8 ммоль) в ДМФ (5 мл), и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в темноте, и полученный остаток разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали Na₂CO₃ (1 M в Н₂О), водой (100 мл) и рассолом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, от 0% до 20% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (1,5 г, 73%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 237 ([М+Н]⁺).

e) [5-метил-3-(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил]метанол

К раствору этил-5-метил-3-(5-метилизоксазол-3-ил)изоксазол-4-карбоксилата (2,7 г, 11,4 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при -10°С по каплям добавляли 1 М раствор алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (13,7 мл, 13,7 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили декагидратом сульфата натрия при 0°С, и реакционную массу фильтровали через слой целита. Фильтрат упаривали для получения указанного в заголовке соединения (1,8 г, 81%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 195,1 ([М+Н]⁺).

f) 4-(хлорметил)-5-метил-3-(5-метилизоксазол-3-ил)изоксазол

Аналогично эксперименту со структурным элементом A d [5-метил-3-(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил]метанол вместо (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанола превращали в указанное в заголовке соединение (0,422 г, 92%), которое получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. МС (ЭРИ): 213,1 ([М+Н]⁺).

g) 5-хлор-2-[[5-метил-3-(5-метилизоксазол-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту со структурным элементом В е 4-(хлорметил)-5-метил-3-(5-метилизоксазол-3-ил)изоксазол вместо 4-(хлорметил)-5-(фторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазола превращали в указанное в заголовке соединение (0,495 г, 87%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 307,1 ([М+Н]⁺).

Структурный элемент Р

5-хлор-2-[[3-(6-(трифторметил)-3-пиридил]изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

a) (3Е)-6-(трифторметил)пиридин-3-карбальдегидоксим

Аналогично эксперименту со структурным элементом А а 6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксальдегид вместо 6-метилникотинальдегида превращали в указанное в заголовке соединение (5,28 г, 100%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 191,1 ([М+Н]⁺).

b) этил-3-[6-(трифторметил)-3-пиридил]изоксазол-4-карбоксилат

Аналогично эксперименту со структурным элементом А b, используя этил-3-(диметиламино)акрилат вместо (E)-этил-3-(пирролидин-1-ил)бут-2-еноата, (3Е)-6-(трифторметил)пиридин-3-карбальдегидоксим вместо (Е)-6-метилникотинальдегидоксима превращали в указанное в заголовке соединение (1,70 г, 75%), которое получали в виде маслянистой жидкости светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 287,2 ([М+Н]⁺).

c) 3-[6-(трифторметил)-3-пиридил1изоксазол-4-карбоновая кислота

К перемешанному раствору этил-3-[6-(трифторметил)-3-пиридил]изоксазол-4-карбоксилата (1,43 г, 5,70 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) и метаноле (6 мл) при 0°С добавляли моногидрат гидроксида лития (586 мг, 13,9 ммоль) с последующим добавлением воды (6 мл). Затем ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. После охлаждения до 0°С реакционную смесь подкисляли 5%-ным раствором лимонной кислоты до рН 5. Суспензию фильтровали и промывали водой. Органические растворители фильтрата выпаривали, а водный остаток экстрагировали этилацетатом (3х 100 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, объединяли с беловатым твердым веществом, упомянутым выше, и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (1,00 г, 66%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 259,1 ([М+Н]⁺).

d) [3-[6-(трифторметил)-3-пиридил1изоксазол-4-ил]метанол

К перемешанному раствору 3-[6-(трифторметил)-3-пиридил]изоксазол-4-карбоновой кислоты (0,97 г, 3,76 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) и триэтиламине (0,56 мл, 4,02 ммоль) при -15°С по каплям добавляли раствор этилхлорформиата (0,38 мл, 3,96 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл). После перемешивания при -15°С в течение 2 ч суспензию отфильтровывали и промывали минимальным количеством тетрагидрофурана. Затем фильтрат охлаждали до -15°С и при -15°С по каплям добавляли раствор борогидрида натрия (355 мг, 9,39 ммоль) в воде (10 мл). После окончания добавления ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (80 мл) и 2 М раствором NaOH (15 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта этилацетатом (80 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (885 мг, 87%) в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ЭРИ): 245,1 ([М+Н]⁺).

e) 4-(хлорметил)-3-[6-(трифторметил)-3-пиридил]изоксазол

Аналогично эксперименту со структурным элементом A d [3-[6-(трифторметил)-3-пиридил]изоксазол-4-ил]метанол вместо (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанола превращали в указанное в заголовке соединение (0,403 г, 94%), которое получали в виде маслянистой жидкости желтого цвета. МС (ЭРИ): 263,0 ([М+Н]⁺).

f) 5-хлор-2-[[3-(6-(трифторметил)-3-пиридил]изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту со структурным элементом В е 4-(хлорметил)-3-[6-(трифторметил)-3-пиридил]изоксазол вместо 4-(хлорметил)-5-(фторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазола превращали в указанное в заголовке соединение (0,281 г, 58%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 357,0 ([М+Н]⁺).

Структурный элемент Q

5-хлор-2-[[3-(4-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Получение [3-(4-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил]метанола описано в следующих патентах: US 20090143371, WO 2013057123.

a) 4-(хлорметил)-3-(4-хлорфенил)-5-метилизоксазол

Аналогично эксперименту со структурным элементом A d [3-(4-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил]метанол вместо (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанола превращали в указанное в заголовке соединение (2,20 г, 91%), которое получали в виде твердого вещества беловатого цвета. МС (ЭРИ): 242,0 ([М+Н]⁺).

b) 5-хлор-2-[[3-(4-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту со структурным элементом А е 4-(хлорметил)-3-(4-хлорфенил)-5-метилизоксазол вместо 4-(хлорметил)-5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазола превращали в указанное в заголовке соединение (1,62 г, 57%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 336,1 ([М+Н]⁺).

Структурный элемент R

5-хлор-2-[[5-метил-3-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

a) (2Е)-5-(трифторметил)пиримидин-2-карбальдегидоксим

Аналогично эксперименту со структурным элементом J а 5-(трифторметил)пиримидин-2-карбальдегид вместо 5-фтор-6-метилпиридин-3-карбальдегида превращали в указанное в заголовке соединение (0,769 г, 79%), которое получали в виде твердого вещества коричневого цвета. МС (ЭРИ): 192,1 ([М+Н]⁺).

b) этил-5-метил-3-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил1изоксазол-4-карбоксилат

Аналогично эксперименту со структурным элементом J b (2Е)-5-(трифторметил)пиримидин-2-карбальдегидоксим вместо (3Е)-5-фтор-6-метилпиридин-3-карбальдегидоксима превращали в указанное в заголовке соединение (0,735 г, 61%), которое получали в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ЭРИ): 302,1 ([М+Н]⁺).

c) 5-метил-3-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]изоксазол-4-карбоновая кислота

Аналогично эксперименту со структурным элементом Р с этил-5-метил-3-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]изоксазол-4-карбоксилат вместо этил-3-[6-(трифторметил)-3-пиридил]изоксазол-4-карбоксилата превращали в указанное в заголовке соединение (0,720 г, 86%), которое получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 274,1 ([М+Н]⁺).

d) [5-метил-3-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]изоксазол-4-ил]метанол

Аналогично эксперименту со структурным элементом Р d 5-метил-3-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]изоксазол-4-карбоновую кислоту вместо 3-[6-(трифторметил)-3-пиридил]изоксазол-4-карбоновой кислоты превращали в указанное в заголовке соединение (107 мг, 28%), которое получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 260,0 ([М+Н]⁺).

е) 4-(хлорметил)-5-метил-3-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]изоксазол

Аналогично эксперименту со структурным элементом A d [5-метил-3-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]изоксазол-4-ил] метанол вместо (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанола превращали в указанное в заголовке соединение (303 мг, 100%), которое получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. МС (ЭРИ): 277,9 ([М+Н]⁺).

f) 5-хлор-2-[[5-метил-3-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту со структурным элементом В е 4-(хлорметил)-5-метил-3-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]изоксазол вместо 4-(хлорметил)-5-(фторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазола превращали в указанное в заголовке соединение (235 мг, 73%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 372,4 ([М+Н]⁺).

Структурный элемент S

5-хлор-2-[[3-(6-хлорпиридазин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

a) (3Е)-6-хлорпиридазин-3-карбальдегидоксим

Аналогично эксперименту со структурным элементом D а 6-хлорпиридазин-3-карбальдегид вместо 6-хлорникотинальдегида превращали в указанное в заголовке соединение (1,028 г, 98%), которое получали в виде твердого вещества коричневого цвета. МС (ЭРИ): 158,0 ([М+Н]⁺).

b) этил-3-(6-хлорпиридазин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат

Аналогично эксперименту со структурным элементом J b (3Е)-6-хлорпиридазин-3-карбальдегидоксим вместо (3E)-5-фтор-6-метилпиридин-3-карбальдегидоксима превращали в указанное в заголовке соединение (0,224 г, 66%), которое получали в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ЭРИ): 306,1 ([М+Н]⁺).

c) [3-(6-хлорпиридазин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил] метанол

Аналогично эксперименту со структурным элементом D с этил-3-(6-хлорпиридазин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат вместо этил-3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилата превращали в указанное в заголовке соединение (81 мг, 32%), которое получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 226,1 ([М+Н]⁺).

d) 4-(хлорметил)-3-(6-хлорпиридазин-3-ил)-5-метилизоксазол

Аналогично эксперименту со структурным элементом A d [3-(6-хлорпиридазин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил] метанол вместо (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4 ил)метанола превращали в указанное в заголовке соединение (83 мг, 96%), которое получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 244,1; 246,0 ([М+Н]⁺).

e) 5-хлор-2-[[3-(6-хлорпиридазин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Смесь 4-(хлорметил)-3-(6-хлорпиридазин-3-ил)-5-метилизоксазола (66 мг, 0,270 ммоль), 5-хлорпиридазин-3(2Н)-она (38,8 мг, 0,297 ммоль) и карбоната калия (74,7 мг, 0,541 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (1,3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, от 0% до 100% этилацетата в гептане) для получения указанного в заголовке соединения (72 мг, 79%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 338,0; 340,0 ([М+Н]⁺).

Структурный элемент Т

5-хлор-2-[[5-метил-3-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

а) (3Е)-6-хлорпиридазин-3-карбальдегидоксим

К раствору 6-(трифторметил)пиридазин-3-карбальдегида (900 мг, 5,11 ммоль) в смеси ацетонитрила (8,1 мл) и воды (0,900 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (533 мг, 7,67 ммоль) и трикалий фосфат (542 мг, 2,56 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную смесь оранжевого цвета выливали на ледяную баню и разбавляли водой. Водный слой трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения (550 мг, 56%) в виде твердого вещества оранжевого цвета. МС (ЭРИ): 190,2 ([М+Н]⁺).

b) этил-5-метил-3-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]изоксазол-4-карбоксилат

Аналогично эксперименту со структурным элементом J b (3Е)-6-хлорпиридазин-3-карбальдегидоксим вместо (3E)-5-фтор-6-метилпиридин-3-карбальдегидоксима превращали в указанное в заголовке соединение (0,744 г, 86%), которое получали в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ЭРИ): 302,4 ([М+Н]⁺).

c) [5-метил-3-Г6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]изоксазол-4-ил]метанол

Раствор этил-5-метил-3-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилата (100 мг, 0,332 ммоль) в толуоле (2,21 мл) охлаждали до -68°С. Через 10 мин по каплям при -68°С добавляли раствор ДИБАЛ-Г (1,0 М в толуоле, 0,670 мл, 0,667 ммоль) в течение 3 мин. После окончания добавления раствор перемешивали при -68°С в течение 30 мин. Реакцию гасили при -68°С добавлением по каплям водного NaOH (1,0 М, 2,5 мл). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры перед распределением между водой (35 мл) и этилацетатом (50 мл). Фазы разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (1 × 50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения (78 мг, 91%) в виде твердого вещества белого цвета. Соединение использовали без дополнительной очистки. МС (ЭРИ) m/z: 260,1 ([М+Н]⁺).

d) 4-(хлорметил)-5-метил-3-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]изоксазол

Аналогично эксперименту со структурным элементом A d [5-метил-3-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]изоксазол-4-ил]метанол вместо (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанола превращали в указанное в заголовке соединение (80 мг, 95%), которое получали в виде твердого вещества коричневого цвета. МС (ЭРИ): 277,8 ([М+Н]⁺).

е) 5-хлор-2-[[5-метил-3-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту со структурным элементом В е 4-(хлорметил)-5-метил-3-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]изоксазол вместо 4-(хлорметил)-5-(фторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазола превращали в указанное в заголовке соединение (60,2 мг, 59%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 371,9 ([М+Н]⁺).

Структурный элемент U

5-хлор-2-[[5-этил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

a) этил-5-этил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилат

Аналогично эксперименту со структурным элементом А b, используя (Z)-этил-3-(пирролидин-1-ил)пент-2-еноат вместо (E)-этил-3-(пирролидин- 1-ил)бут-2-еноата, (E)-6-метилпиридазин-3-карбальдегидоксим вместо (3E)-5-фтор-6-метилпиридин-3-карбальдегидоксима превращали в указанное в заголовке соединение (179 мг, 63%), которое получали в виде маслянистой жидкости желтого цвета. МС (ЭРИ): 262,2 ([М+Н]⁺).

b) [5-этил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метанол

Аналогично эксперименту со структурным элементом К с этил-5-этил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилат вместо этил-5-(фторметил)-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилата превращали в указанное в заголовке соединение (80 мг, 41%), которое получали в виде порошка белого цвета. МС (ЭРИ): 220,1 ([М+Н]⁺).

с) 4-(хлорметил)-5-этил-3-(б-метилпиридазин-3-ил)изоксазол

Аналогично эксперименту со структурным элементом A d [5-этил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метанол вместо (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанола превращали в указанное в заголовке соединение (85 мг, 98%), которое получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. МС (ЭРИ): 238,1; 240,0 ([М+Н]⁺).

е) 5-хлор-2-[[5-этил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту со структурным элементом В е 4-(хлорметил)-5-этил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол вместо 4-(хлорметил)-5-(фторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазола превращали в указанное в заголовке соединение (84 мг, 71%), которое получали в виде маслянистой жидкости светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 332,0 ([М+Н]⁺).

Структурный элемент V

5-хлор-2-[[3-(5-хлор-3-фтор-2-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

a) (2Е)-5-хлор-3-фторпиридин-2-карбальдегидоксим

Аналогично эксперименту со структурным элементом J а 5-хлор-3-фторпиридин-2-карбальдегид вместо 5-фтор-6-метилпиридин-3-карбальдегида превращали в указанное в заголовке соединение (791 мг, 98%), которое получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 185,0 ([М+Н]⁺).

b) этил-3-(5-хлор-3-фтор-2-пиридил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат

К перемешанному раствору (2Е)-5-хлор-3-фторпиридин-2-карбальдегидоксима (0,785 г, 4,5 ммоль) в ДМФ (16 мл) при комнатной температуре четырьмя порциями добавляли N-хлорсукцинимид (0,661 г, 4,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч и при 50°С в течение 1 ч, после чего при комнатной температуре добавляли (E)-этил-3-(пирролидин-1-ил)бут-2-еноат (0,989 г, 5,4 ммоль). Смесь нагревали до 50°С в течение ночи для получения прозрачного коричневого раствора. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли ТБМЭ (100 мл), промывали водой (30 мл) и рассолом (30 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, от 0% до 15% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (1,19 г, 89%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 285,1 ([М+Н]⁺).

c) 3-(5-хлор-3-фтор-2-пиридил)-5-метилизоксазол-4-карбоновая кислота

К перемешанному раствору этил-3-(5-хлор-3-фтор-2-пиридил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилата (1,19 г, 8,91 ммоль) в тетрагидрофуране (4,4 мл) и метаноле (4,4 мл) при 0°С добавляли моногидрат гидроксида лития (408 мг, 9,73 ммоль) с последующим добавлением воды (4,4 мл). Затем ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. После охлаждения до 0°С реакционную смесь подкисляли 5%-ным раствором лимонной кислоты до рН 5. Суспензию фильтровали и промывали водой. Органические растворители фильтрата выпаривали, и водный остаток экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, объединяли с беловатым твердым веществом, упомянутым выше, и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (769 мг, 76%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 257,0 ([М+Н]⁺).

d) [3-(5-хлор-3-фтор-2-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метанол

К перемешанному раствору 3-(5-хлор-3-фтор-2-пиридил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты (0,760 г, 2,96 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (9,0 мл) и триэтиламине (0,44 мл, 3,16 ммоль) при -15°С в атмосфере аргона добавляли раствор этилхлорформиата (0,30 мл, 3,12 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при -15°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь отфильтровывали и промывали тетрагидрофураном. Фильтрат охлаждали до -15°С и при -15°С по каплям добавляли раствор борогидрида натрия (280 мг, 7,4 ммоль) в воде (8 мл). После окончания добавления ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (80 мл) и 2 М раствором NaOH (10 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта этилацетатом (80 мл). Затем органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, от 0% до 100% этилацетата в гептане) для получения указанного в заголовке соединения (513 мг, 71%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 243,1 ([М+Н]⁺).

е) 3-(5-хлор-3-фтор-2-пиридил)-4-(хлорметил)-5-метилизоксазол

Аналогично эксперименту со структурным элементом A d [3-(5-хлор-3-фтор-2-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метанол вместо (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанола превращали в указанное в заголовке соединение (430 мг, 97%), которое получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. МС (ЭРИ): 244,1; 261,0 ([М+Н]⁺).

f) 5-хлор-2-[[5-метил-3-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту со структурным элементом В е 3-(5-хлор-3-фтор-2-пиридил)-4-(хлорметил)-5-метилизоксазол вместо 4-(хлорметил)-5-(фторметил)-3-(б-метил-3-пиридил)изоксазола превращали в указанное в заголовке соединение (420 мг, 86%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 355,0 ([М+Н]⁺).

Структурный элемент Z

[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил] борная кислота

В круглодонную колбу загрузили 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент А, 1,00 г, 3,16 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (1,20 г, 4,74 ммоль), сухой ацетат калия (775 мг, 7,89 ммоль), (19,0 г, 90 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (183 мг, 0,316 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (145 мг, 0,158 ммоль). Колбу дегазировали путем альтернативной откачки и обратного наполнения аргоном. Добавляли предварительно дегазированный 1,4-диоксан (20 мл), и полученную смесь продували аргоном в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры и сразу фильтровали через слой целита. Осадок на фильтре промывали этилацетатом, и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка препаративной ВЭЖХ (колонка: С-18, элюент: Н₂О и CH₃CN с 0,05% НСО₂Н) давала указанное в заголовке соединение (506 мг, 46%) в виде порошка белого цвета. МС (ЭРИ): 327,2 ([М+Н]⁺).

Получение аминов и гетероциклических соединений

(2R,3R)-2-метилазетидин-3-ола гидрохлорид

a) (2R,3R)-1-бензгидрил-2-метилазетидин-3-ол

К раствору 2-(бромметил)-3-метилоксирана (7,2 г, 40,5 ммоль) в метаноле (24 мл) добавляли дифенилметанамин (8,21 мл, 47,5 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 дней реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 4 дней. Затем смесь концентрировали в вакууме, разбавляли этилацетатом (50 мл) и дважды промывали 1 М раствором К₂СО₃, водой (50 мл) и рассолом (50 мл). Водные слои экстрагировали из экстракта этилацетатом (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, от 20% до 100% этилацетата в гептане) и ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение (1,19 г, 12%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 254,2 ([М+Н]⁺). Очистка с помощью хиральной ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение (430 мг) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 254,2 ([М+Н]⁺).

b) (2R,3R)-2-метилазетидин-3-ола гидрохлорид

К раствору (2R,3R)- 1-бензгидрил-2-метилазетидин-3-ола (443 мг, 1,75 ммоль) в метаноле (10 мл) в атмосфере аргона добавляли палладий на углероде 10% (184 мг, 0,173 ммоль). Колбу осторожно вакуумировали, наполняли водородом пять раз и энергично перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 48 часов. Реакционную смесь фильтровали через Hyflo и тщательно промывали метанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме. После добавления ацетонитрила (30 мл) смесь концентрировали и сушили в высоком вакууме для получения указанного в заголовке неочищенного соединения (480 мг, чистота <45%, 100%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 88,1 ([М+Н]⁺).

(2S,3S)-2-метилазетидин-3-ола гидрохлорид

a) (2S,3S)-1-бензгидрил-2-метилазетидин-3-ол

Аналогично эксперименту с (2R,3R)-1-бензгидрил-2-метилазетидин-3-олом 2-(бромметил)-3-метилоксиран превращали в указанное в заголовке соединение (478 мг), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 254,2 ([М+Н]⁺).

b) (2S,3S)-2-метилазетидин-3-ола гидрохлорид

Аналогично эксперименту с (2R,3R)-2-метилазетидин-3-ола гидрохлоридом (2S,3S)-1-бензгидрил-2-метилазетидин-3-ол вместо (2R,3R)-1-бензгидрил-2-метилазетидин-3-ола превращали в указанное в заголовке соединение (260 мг, чистота <88%, 100%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 88,1 ([М+Н]⁺).

6,6-диметил-5-окса-2-азаспиро[3.4]октана гидрохлорид

а) 1-бензгидрил-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)азетидин-3-ол

Раствор 4-хлор-2-метилбутан-2-ола (775 мг, 6,32 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) охлаждали в атмосфере азота до -30°С. Затем по каплям при ниже -20°С добавляли хлорид метилмагния 3 М в тетрагидрофуране (2,11 мл, 6,32 ммоль). Затем реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и добавляли порошок магния (230 мг, 9,48 ммоль). Затем добавляли 1,2-дибромэтан (5,5 μл, 0,063 ммоль), и реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 3 ч. Через один и два часа добавляли 1,2-дибромэтан (5 μл, 0,063 ммоль). После охлаждения до комнатной температуры по каплям добавляли раствор 1-бензгидрилазетидин-3-она (500 мг, 2,11 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После охлаждения до 0°С осторожно добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл). Реакционную смесь отфильтровали и тщательно промыли этилацетатом (20 мл). Водный слой трижды экстрагировали этилацетатом (10 мл). Затем объединенный органический экстракт сушили над сульфатом магния и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, от 30% до 70% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (250 мг, 37%) в виде маслянистой жидкости светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 326,3 ([М+Н]⁺).

b) 2-бензгидрил-6,6-диметил-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан

К раствору 1-бензгидрил-3-(3-гидрокси-3-метилбутил)азетидин-3-ола (240 мг, 0,737 ммоль) в тетрагидрофуране (2,4 мл) при комнатной температуре добавляли N,N-диизопропилэтиламин (322 μл, 1,84 ммоль), ДМАП (9,01 мг, 0,074 ммоль) и метансульфонилхлорид (63,2 μл, 0,811 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 минут раствор перемешивали при 70°С в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли N,N-диизопропилэтиламин (322 μл, 1,84 ммоль), ДМАП (9,01 мг, 0,074 ммоль) и метансульфонилхлорид (63,2 μл, 0,811 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом (15 мл) и промывали карбонатом натрия 1 М (15 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (15 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, от 0% до 50% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (60 мг, 27%) в виде маслянистой жидкости светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 308,3 ([М+Н]⁺).

c) 6,6-диметил-5-окса-2-азаспиро[3.4]октана гидрохлорид

В атмосфере азота 2-бензгидрил-6,6-диметил-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан (58 мг, 0,189 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл). Затем добавляли 10% палладия на углероде (7 мг, 0,007 ммоль) и 1 М водный раствор соляной кислоты (226 μл, 0,226 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через Hyflo и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали и сушили в высоком вакууме для получения указанного в заголовке неочищенного соединения (55 мг, чистота <61%, выход 100%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 142,1 ([М+Н]⁺).

(1-метилциклопропил)пиперазин-1-илметанона гидрохлорид

a) трет-бутил-4-(1-метилциклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (1,56 г, 8,4 ммоль) в ДМФ (12 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли N,N-диизопропилэтиламин (5,43 г, 7,34 мл, 42 ммоль) и 1-метилциклопропанкарбоновую кислоту (1,01 г, 10,1 ммоль). Затем добавляли ТБТУ (3,24 г, 10,1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме. Затем остаток разбавляли этилацетатом (50 мл), и органическую фазу промывали 1 М раствором карбоната натрия (50 мл), водой (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток осаждали добавлением холодного гептана (30 мл), а затем отфильтровывали. Собранный продукт промывали дополнительным количеством гептана, затем сушили в высоком вакууме для получения указанного в заголовке соединения (1,92 г, 85%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 269,2 ([М+Н]⁺).

b) (1-метилциклопропил)пиперазин-1-илметанона гидрохлорид

К перемешанной суспензии трет-бутил-4-(1-метилциклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбоксилата (1,92 г, 7,15 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) при 0°С добавляли 4,0 М раствор HCl в диоксане (8,94 мл, 35,8 ммоль). Затем ледяную баню удаляли, и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и, наконец, при 60°С в течение 4 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры. Полученную суспензию фильтровали через воронку Бюхнера. Собранную гидрохлоридную соль промывали дополнительным количеством 1,4-диоксана, затем сушили в высоком вакууме для получения указанного в заголовке соединения (1,63 г, 99%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 169,1 ([М+Н]⁺).

2-циклопропил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2,2,2-трифторуксусная кислота

a) трет-бутил-6-циклопропил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат

К перемешанному раствору гемиоксалата трет-бутил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (2,01 г, 4,13 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5,2 мл) и метаноле (5,2 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли (1-этоксициклопропокси)триметилсилан (3,4 мл, 16,9 ммоль), затем цианоборогидрид натрия (779 мг, 12,4 ммоль) и уксусную кислоту (0,76 мл, 13,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (4 мл) и 2 М NaOH (16 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 10 мин реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), и органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, от 0% до 5% метанола в дихлорметане) давала указанное в заголовке соединение (1,434 г, 73%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ЭРИ): 239,1 ([М+Н]⁺).

b) 2-циклопропил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-бис(2,2,2-трифторацетат)

К перемешанному раствору трет-бутил-6-циклопропил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (0,480 г, 2,01 ммоль) в дихлорметане (5,2 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (1,63 г, 1,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего оставляли ее нагреваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (1,350 г, чистота 50%, выход 92%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ЭРИ): 139,1 ([М+Н]⁺).

(S)-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-7-ол-2,2,2-трифторуксусная кислота

а) (7S)-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-7-ол-2,2,2-трифторуксусная кислота

(S)-терт-бутил-7-гидрокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат (0,210 г, 916 цмоль) растворяли в дихлорметане (2,4 мл), и бесцветный раствор охлаждали до 0°С. При 0°С по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (0,38 мл, 4,93 ммоль). После завершения добавления ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (342 мг, 92%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ЭРИ): 130,1 ([М+Н]⁺).

(7R)-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-7-ол-2,2,2-трифторуксусная кислота

а) (7R)-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-7-ол-2,2,2-трифторуксусная кислота

(R)-терт-бутил-7-гидрокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат (0,220 г, 960 μмоль) растворяли в дихлорметане (2,4 мл), и бесцветный раствор охлаждали до 0°С. При 0°С по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (0,38 мл, 4,93 ммоль). После завершения добавления ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (367 мг, 94%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ЭРИ): 130,1 ([М+Н]⁺).

3-(циклопропокси)азетидин-2,2,2-трифторуксусная кислота

К перемешанному раствору трет-бутил-3-циклопропоксиазетидин-1-карбоксилата (43 мг, 202 μмоль) в дихлорметане (0,6 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (0,09 мл, 1,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего оставляли ее нагреваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ЭРИ): 113,2 ([М+Н]⁺).

3-(2,2,2-трифторэтокси)азетидин-2,2,2-трифторуксусная кислота

К перемешанному раствору трет-бутил-3-(2,2,2-трифторэтокси)азетидин-1-карбоксилата (80 мг, 313 μмоль) в дихлорметане (0,6 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (0,13 мл, 1,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего оставляли ее нагреваться при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ЭРИ): 155,1 ([М+Н]⁺).

(7R)-7-фтор-5-окса-2-азониаспиро[3.4]октан-2,2,2-трифторуксусная кислота

К перемешанному раствору (R)-трет-бутил-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (70 мг, 303 μмоль) в дихлорметане (0,6 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (130 μл, 1,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ЭРИ): 131,1 ([М+Н]⁺).

(7S)-7-фтор-5-окса-2-азониаспиро[3.4]октан-2,2,2-трифторуксусная кислота

К перемешанному раствору (S)-трет-бутил-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (70 мг, 303 μмоль) в дихлорметане (0,9 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (0,13 мл, 1,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ЭРИ): 131,1 ([М+Н]⁺).

(7R)-7-(дифторметокси)-5-окса-2-азониаспиро[3.4]октан-2,2,2-трифторуксусная кислота

К перемешанному раствору (R)-трет-бутил-7-(дифторметокси)-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (109 мг, 390 μмоль) в дихлорметане (0,9 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (0,17 мл, 2,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ЭРИ): 179,3 ([М+Н]⁺).

(7S)-7-(дифторметокси)-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2,2,2-трифторуксусная кислота

К перемешанному раствору (S)-трет-бутил-7-(дифторметокси)-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (95 мг, 340 μмоль) в дихлорметане (0,6 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (0,16 мл, 2,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ЭРИ): 179,3 ([М+Н]⁺).

3-(циклопропокси)азетидин

a) трет-бутил-3-винилоксиазетидин-1-карбоксилат

В 100-мл круглодонной колбе трет-бутил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат (1,50 г, 8,66 ммоль), ацетат палладия (II) (20 мг, 89,1 μмоль) и 4,7-дифенил-1,10-фенантролин (29 мг, 87,2 (μмоль) растворяли в бутилвиниловом эфире (22 мл, 171 ммоль) и триэтиламине (1,0 мл, 7,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение выходных. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, адсорбировали на Isolute HM-N и очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, от 0% до 10% этилацетата в гептане) для получения указанного в заголовке соединения (1,139 г, 66%) в виде маслянистой жидкости желтого цвета. МС (ИЭР): безрезультатно; масса не найдена.

¹H-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d, 300 МГц): δ (ppm) 6,37 (dd, J=14,4, 7,0 Гц, 1H), 4,53-4,64 (m, 1H), 4,17 (dd, J=9,7, 6,5 Гц, 2Н), 4,08 (dd, J=6,9, 2,4 Гц, 1H), 3,97 (dd, J=14,5, 2,4 Гц, 1H), 3,90 (dd, J=9,9, 4,2 Гц, 2Н), 1,44 (s, 9Н).

b) 3-(циклопропокси)азетидин

В 50-мл 3-горловую круглодонную колбу с 4,0 мл дихлорметана добавляли диэтилцинк (1,0 М раствор в гексане, 4,0 мл, 4 ммоль) и охлаждали до 0°С.Очень медленно через шприц добавляли раствор трифторуксусной кислоты (0,30 мл, 3,89 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл). После перемешивания в течение 20 мин при 0°С добавляли раствор дийодметана (0,32 мл, 3,97 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл). После дополнительных 20 мин перемешивания при 0°С добавляли раствор трет-бутил-3-(винилокси)азетидин-1-карбоксилата (0,395 г, 1,98 ммоль) в дихлорметане (3 мл). После завершения добавления ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (40 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта дихлорметаном (40 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали для получения маслянистой жидкости оранжевого цвета, которая не является продуктом. Водный слой подщелачивали 5 М NaOH до рН 10. Затем водный слой четыре раза экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (270 мг, 48%) в виде маслянистой жидкости желтого цвета. МС (ЭРИ): 114,1 ([М+Н]⁺).

(7R)-7-метокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октана гидрохлорид

a) трет-бутил-(7R)-7-метокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат

(R)-трет-бутил-7-гидрокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат (200 мг, 741 μмоль) растворяли в ДМФ (2 мл) и тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли гидрид натрия (60%, 47,4 мг, 1,19 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли йодометан (92,7 ил, 1,48 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой, затем экстрагировали этилацетатом (2 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3 × 10 мл) и рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали комбинированной флэш-хроматографией ISCO (диоксид кремния, от 0% до 5% метанола в дихлорметане) для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости (124 мг, 65%). МС: 188,1 ([М- С₄Н₈+Н]⁺).

b) (R)-7-метокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октана гидрохлорид

К перемешанному раствору (R)-трет-бутил-7-метокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (124 мг, 484 μмоль) в 1,4-диоксане (2 мл) при 0°С добавляли 4,0 М раствор HCl в диоксане (1,82 мл, 7,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный осадок фильтровали через воронку Бюхнера, промывали дополнительным количеством 1,4-диоксана, затем сушили в высоком вакууме для получения указанного в заголовке соединения (95,8 мг, 99%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 144,0 ([М+Н]⁺-Cl).

7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2,2,2-трифторуксусная кислота

Трет-бутил-7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат (70 мг, 308 ц.моль) растворяли в дихлорметане (0,7 мл), и бесцветный раствор охлаждали до 0°С. При 0°С по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (0,14 мл, 1,82 ммоль). После завершения добавления ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (39,2 мг, 99%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ЭРИ): 127,1 ([М+Н]⁺).

(7R)-7-(дифторметокси)-5-окса-2-азаспиро[3.4] октана гидрохлорид

К перемешанному раствору (R)-трет-бутил-7-(дифторметокси)-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (70 мг, 251 ц.моль) в диоксане (1 мл) добавляли 4,0 М раствор HCl в диоксане (940 μл, 3,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную суспензию фильтровали через воронку Бюхнера и сушили в высоком вакууме для получения указанного в заголовке соединения (51,3 мг, 95%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 180,1 ([М+Н]⁺).

(7S)-7-(дифторметокси)-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2,2,2-трифторуксусная кислота

а) трет-бутил-7-бензоилокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат

В 10-мл 2-горловой круглодонной колбе в дихлорметане (3,4 мл) растворяли трет-бутил-7-гидрокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат (0,200 г, 872 (хмоль) и бесцветный раствор охлаждали до 0°С. Добавляли пиридин (0,22 мл, 2,72 ммоль) с последующим добавлением по каплям бензоилхлорида (0,20 мл, 1,72 ммоль). После завершения добавления ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл) и 1 М HCl (5 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта дихлорметаном (20 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, от 0% до 30% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (257 мг, 89%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ИЭР): 278,2 ([М-С₄Н₈+Н]⁺).

b) трет-бутил-(7S)-7-бензоилокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат и трет-бутил-(7R-7-бензоилокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат

Трет-бутил-7-(бензоилокси)-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат (1,160 г, 3,48 ммоль) отделяли с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ для получения указанного в заголовке (-) энантиочистого (S)-соединения (470 мг, 41%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР): безрезультатно; масса не найдена, указанного в заголовке (+) энантиочистого (R)-соединения (549 мг, 47%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР): безрезультатно; масса не найдена.

c) (S)-трет-бутил-7-гидрокси-5-окса-2-азаспиро [3.4] октан-2-карбоксилат

В герметичной колбе растворяли (S)-терт-бутил-7-(бензоилокси)-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат (100 мг, 300 (μмоль) в аммиаке, 7 Н в метаноле (1,71 мл, 12 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме.

Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, от 0% до 70% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (68,4 мг, 85%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР): безрезультатно; масса не найдена.

d) (S)-трет-бутил-7-(дифторметокси)-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат

(S)-трет-бутил-7-гидрокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат (300 мг, 1,31 ммоль) растворяли в ацетонитриле (8,0 мл) и добавляли йодид меди (I) (49,8 мг, 262 (μмоль). Реакционную смесь нагревали до 45°С. Затем по каплям в течение 40 мин при 45°С добавляли раствор 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)уксусной кислоты (270 μл, 2,62 ммоль) в ацетонитриле (84,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и рассолом (30 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, от 0% до 30% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (193 мг, 57%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР): безрезультатно; масса не найдена.

е) (7S)-7-(дифторметокси)-5-окса-2-азаспиро [3.4] октан; 2,2,2-трифтор уксусная кислота

К перемешанному раствору (S)-трет-бутил-7-(дифторметокси)-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (170 мг, 609 μмоль) в дихлорметане (3,04 мл) добавляли ТФК (469 μл, 6,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный осадок сушили в высоком вакууме для получения указанного в заголовке соединения (206,6 мг, 116%) в виде маслянистой жидкости светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 180,1 ([М+Н-114]⁺).

3-(2,2,2-трифторэтокси)азетидин-бис-2,2,2-трифторуксусная кислота

а) трет-бутил-3-(2,2,2-трифторэтокси)азетидин-1-карбоксилат

К раствору трет-бутил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (500 мг, 2,89 ммоль), растворенного в ДМФ (8,0 мл), добавляли гидрид натрия, 60%-ную дисперсию в минеральном масле (173 мг, 4,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С. По каплям при 0°С добавляли 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (0,67 мл, 4,65 ммоль). После завершения добавления ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой и затем экстрагировали ТБМЭ (90 мл) и водой (15 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта ТБМЭ (90 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×15 мл) и рассолом (15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Очистка флэш хроматографией (диоксид кремния, от 0% до 30% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (428 мг, 58%) в виде маслянистой жидкости светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 256,3 ([М+Н]⁺).

b) 3-(2,2,2-трифторэтокси)азетидин-бис-2,2,2-трифторуксусная кислота

К раствору трет-бутил-3-(2,2,2-трифторэтокси)азетидин-1-карбоксилата (340 мг, 1,33 ммоль) в дихлорметане (3,5 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли трифторуксусную кислоту (616 μл, 7,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (463 мг, 91%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ЭРИ): 156,1 ([М+Н]⁺).

3-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтокси)азетидина гидрохлорид

a) (1-бензгидрилазетидин-3-ил)метансульфонат

К раствору 1-(дифенилметил)-3-гидроксиазетидина (1,087 г, 4,54 ммоль) в дихлорметане (6,0 мл) добавляли триэтиламин (1,27 мл, 9,08 ммоль), и реакционную смесь охлаждали до 0°С. При этой температуре по каплям добавляли метансульфонилхлорид (425 μл, 5,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (1,563 г, 100%) в виде маслянистой жидкости желтого цвета, которое использовали без дальнейшей очистки. МС (ЭРИ): 318,2 ([М+Н]⁺).

b) 1-бензгидрил-3-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтокси)азетидин

К раствору 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ола (144 мг, 123 ил, 1,12 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли гидрид натрия 60% (44,9 мг, 1,12 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин добавляли 1-бензгидрилазетидин-3-илметансульфонат (178 мг, 561 (μмоль). Суспензию перемешивали при 70°С в течение 18 ч, при 110°С в течение 2 ч и, наконец, при 130°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта этилацетатом (20 мл). Органические слои промывали рассолом (20 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, от 0% до 40% этилацетата в гептане) давала указанное в заголовке соединение (71 мг, 36%) в виде маслянистой жидкости коричневого цвета. МС (ЭРИ): 350,2 ([М+Н]⁺).

с) 3-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтокси)азетидина гидрохлорид

К раствору 1-бензгидрил-3-((1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)окси)азетидина (71 мг, 203 цмоль) в метаноле (4 мл) добавляли соляную кислоту 4M в диоксане (152 μл, 610 μмоль). В атмосфере аргона добавляли палладий на древесном угле (10%, 35 мг, 32,9 (μмоль). Затем колбу дегазировали путем альтернативного откачивания и обратного наполнения водородом. Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 8 часов. Затем реакционную смесь фильтровали через Hyflo и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения (77,3 мг, 100%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 184,1 ([М+Н]⁺).

3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)азетидин-2,2,2-трифторуксусная кислота

а) трет-бутил-3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)азетидин-1-карбоксилат

К суспензии гидрида натрия (60%, 166 мг, 4,16 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) по каплям добавляли раствор трет-бутил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (600 мг, 3,46 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) при охлаждении на ледяной бане. После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. При 0°С по каплям добавляли раствор 1,1,1-трифторпропан-2-илтрифторметансульфоната (1,02 г, 4,16 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, охлаждали на ледяной бане и гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, от 0 % до 50% EtOAC в гептане) давала указанное в заголовке соединение (215 мг, 23%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ЭРИ): 214,1 ([М+Н-56]⁺).

b) 2,2,2-трифторуксусная кислота; 3-(2,2.2-трифтор-1-метилэтокси)азетидин

Раствор трет-бутил-3-((1,1,1-трифторпропан-2-ил)окси)азетидин-1-карбоксилата (215 мг, 798 μмоль) в дихлорметане (3,3 мл) охлаждали на ледяной бане. Добавляли трифторуксусную кислоту (306 μл, 3,99 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли трифторуксусную кислоту (306 μл, 3,99 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме для получения указанного в заголовке соединения (254 мг, 100%) в виде маслянистой жидкости светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 170,0 ([М+Н]⁺).

(R)-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорид или энантиомер

a) 2-фторпроп-2-ен-1-ол

К смеси алюмогидрида лития (131,2 г, 3,46 моль) в диэтиловом эфире (3 л) осторожно добавляли AlCl₃ (63,0 мл, 1,15 моль) при -5°С. Смесь перемешивали при -5°С в течение 30 мин, затем при -5°С по каплям добавляли метил-2-фторпроп-2-еноат (240 г, 2,31 моль). Смесь перемешивали при -5°С в течение 3,5 часов. При 0°С добавляли влажный сульфат натрия и смесь фильтровали. Фильтрат выделяли атмосферной дистилляцией при 50°С, получая указанное в заголовке соединение (163,0 г, 46%) в виде бесцветной жидкости в эфире. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 4,63 (dd, J1 = 2,8 Гц, J2 = 17,2 Гц, 1Н), 4,53 (dd, J1 = 2,8 Гц, J2 = 51,6 Гц, 1H), 4,08 (dd, J1 = 3,2 Гц, J2 = 10,8 Гц, 1Н), 3,30 (m, 1Н).

b) 2-фторпроп-2-енилметансульфонат

К смеси 2-фторпроп-2-ен-1-ола (160,0 г, 1,05 моль) и триэтиламина (219 мл, 1,58 моль) в дихлорметане (400 мл) при -30°С добавляли MsCl (97,6 мл, 1,26 моль). Смесь перемешивали при -30°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (500 мл) и промывали водой (3×700 мл). Органическую фазу сушили с сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения (119,3 г, неочищенное) в виде маслянистой жидкости желтого цвета. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 4,95 (dd, J1 = 3,6 Гц, J2 = 15,2 Гц, 1Н), 4,86-4,70 (m, 3Н), 3,08 (s, 3Н).

c) трет-бутил-3-аллил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат

К смеси трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилата (150,0 г, 876 ммоль) в тетрагидрофуране (1 л) при -78°С добавляли аллилмагния бромид (1 М, 876 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч, затем гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 л) и экстрагировали этилацетатом (3×2 л). Объединенные органические фазы сушили с сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения (192,5 г, неочищенное) в виде маслянистой жидкости оранжевого цвета. МС (ИЭР): 158,1 ([М-С₄Н₈+Н]⁺).

d) трет-бутил-3-аллил-3-((2-фтораллил)окси)азетидин-1-карбоксилат

К смеси трет-бутил-3-аллил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (150,0 г, 703 ммоль) в ДМФ (750 мл) добавляли гидрид натрия (60%, 42,2 г, 1,05 моль) при 0°С и перемешивали в течение 1 ч. 2-фторпроп-2-енилметансульфонат (119,2 г, 773 ммоль) добавляли к смеси при 0°С и перемешивали в течение 1 ч. Смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (1,5 л) и экстрагировали МТБЭ (3×800 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (3×500 мл), сушили с сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, петролейный эфир/этилацетат) давала указанное в заголовке соединение (80 г, неочищенное) в виде маслянистой жидкости оранжевого цвета. Продукт сразу использовали на следующем этапе. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 5,86-5,76 (m, 1H), 5,25-5,20 (m, 2Н), 4,77 (d, J1 = 16,4 Гц, 1Н), 4,62 (d, J1 = 48,4 Гц, 1H), 3,99-3,92 (m, 4Н), 3,80-3,73 (m, 2Н), 2,58-2,54 (m, 2Н), 1,47 (s, 9Н).

e) трет-бутил-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нон-7-ен-2-карбоксилат

К раствору трет-бутил-3-аллил-3-((2-фтораллил)окси)азетидин-1-карбоксилата (1,51 г, 5,57 ммоль) в сухом дегазированной толуоле (928 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли хлорид (1,3-димезитилимидазолидин-2-илиден)-(2-изопропоксибензилиден)рутения (VI) (349 мг, 557 (μмоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 1,5 ч, затем фильтровали через дикалит. Фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, этилацетат/гептан) давала указанное в заголовке соединение (1,28 г, 95%) в виде маслянистой жидкости зеленого цвета. МС (ИЭР): 188,1 ([M-C₄H₈+H]⁺).

f) трет-бутил-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат

К раствору трет-бутил-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нон-7-ен-2-карбоксилата (1,26 г, 5,18 ммоль) в метаноле (51,8 мл) при комнатной температуре добавляли Pd-C (10%, 276 мг, 259 μмоль). Смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через дикалитовый слой и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения (1,18 г, 93%) в виде твердого вещества зеленого цвета. МС (ИЭР): 190,1 ([М-С₄Н₈+Н]⁺).

g) 7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорид

К раствору трет-бутил-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата (1,18 г, 4,81 ммоль) в дихлорметане (14,5 мл) при комнатной температуре добавляли HCl в диоксане (4 М, 6,01 мл, 24,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, концентрировали в вакууме и сушили для получения указанного в заголовке соединения (845 мг, 97%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 146,1 ([М+Н]⁺).

h) (S)-бензил-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат и (R)-бензил-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат

К суспензии 7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорида (4,43 г, 23,9 ммоль) в дихлорметане (44,4 мл) при 0-5°С добавляли триэтиламин (10,4 мл, 74,6 ммоль) и бензилхлорформиат (7,13 мл, 49,9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Спустя 2 ч добавляли триэтиламин (2,5 мл, 17,9 ммоль) и бензилхлорформиат (1,71 мл, 12,0 ммоль). Спустя 3 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли 1 М HCl. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Смесь разделяли с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (Chiralpak AD, 60:40 гептан/этанол, 203 нм) для получения указанного в заголовке (+) энантиочистого (S)-соединения или энантиомера (2,06 г, 31%) в виде маслянистой жидкости оранжевого цвета, МС (ИЭР): 280,2 ([М+Н]⁺). указанного в заголовке (-) энантиочистого (R)-соединения или энантиомера (2,07 г, 31%) в виде маслянистой жидкости оранжевого цвета, МС (ИЭР): 280,2 ([М+Н]⁺).

i) (R)-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорид или энантиомер

К раствору (R)-бензил-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата или энантиомера (2 г, 7,16 ммоль) в метаноле (71,6 мл) при комнатной температуре добавляли Pd-C (10%, 762 мг, 716 (μмоль) и водный HCl (4 H, 2,15 мл, 8,59 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через дикалитовый слой и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения (1,27 г, 97%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР): 146,2 ([М+Н]⁺), удельное оптическое вращение: -41,488° (метанол, 0,667 г/100 мл).

(S)-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорид или энантиомер

К раствору (S)-бензил-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата или энантиомера (2 г, 7,16 ммоль) в метаноле (71,6 мл) при комнатной температуре добавляли Pd-C (10%, 762 мг, 716 μмоль) и водный HCl (4 Н, 2,15 мл, 8,59 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 19 ч. Реакционную смесь фильтровали через дикалитовый слой и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения (1,10 г, 85%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР): 146,2 ([М+Н]⁺), удельное оптическое вращение: +38,593° (метанол, 0,667 г/100 мл).

(R)-7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорид или энантиомер

a) трет-бутил-3-аллил-3-((2-метилаллил)окси)азетидин-1-карбоксилат

Аналогично экспериментальной методике с трет-бутил-3-аллил-3-((2-фтораллил)окси)азетидин-1-карбоксилатом 3-бром-2-метилпроп-1-ен превращали в указанное в заголовке соединение (1,05 г, 84%), которое получали в виде маслянистой жидкости светло-желтого цвета. МС (ИЭР): 265,5 ([М+Н]⁺).

b) трет-бутил-7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нон-7-ен-2-карбоксилат

К раствору трет-бутил-3-аллил-3-((2-метилаллил)окси)азетидин-1-карбоксилата (1,02 г, 3,82 ммоль) в сухом дегазированной дихлорметане (636 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли катализатор Граббс II (324 мг, 382 μмоль). Смесь перемешивали при 40°С в течение 19 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, этилацетат/гептан) давала указанное в заголовке соединение (859 мг, 94%) в виде маслянистой жидкости коричневого цвета. МС (ИЭР): 184,4 ([М-С₄Н₈+Н]⁺).

c) трет-бутил-7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат

Аналогично экспериментальной методике с трет-бутил-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилатом трет-бутил-7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нон-7-ен-2-карбоксилат превращали в указанное в заголовке соединение (807 мг, 100%), которое получали в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР): 186,5 ([М-С₄Н₈+Н]⁺).

d) 7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорид

Аналогично экспериментальной методике с 7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлоридом трет-бутил-7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат превращали в указанное в заголовке соединение (592 мг, 100%), которое получали в виде твердого вещества светло-серого цвета. МС (ЭРИ): 142,3 ([М+Н]⁺).

е) (S)-бензил-7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат и (R)-бензил-7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат

Аналогично экспериментальной методике с (S)-бензил-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилатом и (R)-бензил-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилатом 7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорид превращали в бензил-7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат. Смесь разделяли хиральной СФХ (AD-H, 10% этанол) для получения указанного в заголовке (+) энантиочистого (S)-соединения или энантиомера (8,60 г, 42%) в виде маслянистой жидкости желтого цвета, МС (ИЭР): 276,0 ([М+Н]⁺), удельное оптическое вращение: +31,609° (метанол, 0,1 г/л) указанного в заголовке (-) энантиочистого (11)-соединения или энантиомера (9,01 г, 44%) в виде маслянистой жидкости желтого цвета, МС (ИЭР): 276,1 ([М+Н]⁺), удельное оптическое вращение: -35,979° (метанол, 0,1 г/л).

f) (R)-7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорид или энантиомер

Аналогично экспериментальной методике с (R)-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлоридом или энантиомером (R)-бензил-7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2 карбоксилат или энантиомер превращали в указанное в заголовке соединение (5,82 г, 100%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 142,3 ([М+Н]⁺).

7-(трифторметил)-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорид

a) трет-бутил-3-аллил-3-((2-(трифторметил)аллил)окси)азетидин-1-карбоксилат

Аналогично экспериментальной методике с трет-бутил-3-аллил-3-((2-фтораллил)окси)азетидин-1-карбоксилатом 2-(трифторметил)проп-2-енил-4-метилбензолсульфонат (J.Org. Chem., 2006, 71, 7527-7532) превращали в указанное в заголовке соединение (3,2 г, 54%), которое получали в виде жидкости светло-коричневого цвета. МС (ИЭР): 266,2 ([М-С₄Н₈+Н]⁺).

b) трет-бутил-7-(трифторметил)-5-окса-2-азаспиро[3.5]нон-7-ен-2-карбоксилат

Аналогично экспериментальной методике с трет-бутил-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нон-7-ен-2-карбоксилатом трет-бутил-3-аллил-3-((2-(трифторметил)аллил)окси)азетидин-1-карбоксилат превращали в указанное в заголовке соединение (146 мг, 70%), которое получали в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ИЭР): 238,1 ([М-С₄Н₈+Н]⁺).

c) трет-бутил-7-(трифторметил)-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат

Аналогично экспериментальной методике с трет-бутил-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилатом трет-бутил-7-(трифторметил)-5-окса-2-азаспиро[3.5]нон-7-ен-2-карбоксилат превращали в указанное в заголовке соединение (147 мг, 91%), которое получали в виде твердой веществ светло-серого цвета. МС (ИЭР): 240,2 ([М-С₄Н₈+Н]⁺).

d) 7-(трифторметил)-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорид

Аналогично экспериментальной методике с 7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлоридом трет-бутил-7-(трифторметиил)-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат превращали в указанное в заголовке соединение (111 мг, 97%), которое получали в виде твердого вещества серого цвета. МС (ЭРИ): 196,1 ([М+Н]⁺).

8-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорид

а) трет-бутил-3-(2-фтораллил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат

К предварительно дегазированному раствору тетрагидрофурана (2,5 мл) и воды (2,5 мл) при комнатной температуре добавляли трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилат (250 мг, 1,46 ммоль), индий (50,3 мг, 438 μмоль) и 3-бром-2-фторпроп-1-ен (223 мг, 1,61 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 3,5 ч, затем разводили этилацетатом. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, этилацетат/гептан) давала указанное в заголовке соединение (130 мг, 39%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ЭРИ): 230,1 ([М+Н]⁺).

b) трет-бутил-3-(аллилокси)-3-(2-фтораллил)азетидин-1-карбоксилат

Аналогично экспериментальной методике с трет-бутил-3-аллил-3-((2-фтораллил)окси)азетидин-1-карбоксилатом трет-бутил-3-(2-фтораллил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат и 3-бромпроп-1-ен превращали в указанное в заголовке соединение (130 мг, 85%), которое получали в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР): 216,2 ([М-С₄Н₈+Н]⁺).

c) трет-бутил-8-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нон-7-ен-2-карбоксилат

Аналогично экспериментальной методике с трет-бутил-7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нон-7-ен-2-карбоксилатом трет-бутил-3-(аллилокси)-3-(2-фтораллил)азетидин-1-карбоксилат превращали в указанное в заголовке соединение (40 мг, 37%), которое получали в виде маслянистой жидкости коричневого цвета. МС (ИЭР): 188,1 ([М-С₄Н₈+Н]⁺).

d) трет-бутил-8-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат

Аналогично экспериментальной методике с трет-бутил-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилатом трет-бутил-8-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нон-7-ен-2-карбоксилат превращали в указанное в заголовке соединение.

e) 8-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорид

Аналогично экспериментальной методике с 7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлоридом трет-бутил-8-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат превращали в указанное в заголовке соединение.

8-(трифторметил)-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорид

а) трет-бутил-3-гидрокси-3-(2-(трифторметил)аллил)азетидин-1-карбоксилат

Аналогично экспериментальной методике с трет-бутил-3-(аллилокси)-3-(2-фтораллил)азетидин-1-карбоксилатом трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилат и 2-(бромметил)-3,3,3-трифторпроп-1-ен превращали в указанное в заголовке соединение (1,17 г, 36%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ИЭР): 182,2 ([М-С₄Н₈+Н]⁺).

b) трет-бутил-3-(аллилокси)-3-(2-(трифторметил)аллил)азетидин-1-карбоксилат

Аналогично экспериментальной методике с трет-бутил-3-аллил-3-((2-фтораллил)окси)азетидин-1-карбоксилатом трет-бутил-3-гидрокси-3-(2-(трифторметил)аллил)азетидин-1-карбоксилат и 3-бромпроп-1-ен превращали в указанное в заголовке соединение (194 мг, 68%), которое получали в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР): 266,2 ([М-С₄Н₈+Н]⁺).

c) трет-бутил-8-(трифторметил)-5-окса-2-азаспиро[3.5]нон-7-ен-2-карбоксилат

Аналогично экспериментальной методике с трет-бутил-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нон-7-ен-2-карбоксилатом трет-бутил-3-(аллилокси)-3-(2-(трифторметил)аллил)азетидин-1-карбоксилат превращали в указанное в заголовке соединение (900 мг, 79%), которое получали в виде твердого вещества коричневого цвета. МС (ЭРИ): 294,2 ([М+Н]⁺).

d) трет-бутил-8-(трифторметил)-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат

Аналогично экспериментальной методике с трет-бутил-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилатом трет-бутил-8-(трифторметил)-5-окса-2-азаспиро[3.5]нон-7-ен-2-карбоксилат превращали в указанное в заголовке соединение (628 мг, 99%), которое получали в виде твердого вещества светлосерого цвета. МС (ИЭР): 240,5 ([М-С₄Н₈+Н]⁺).

d) 8-(трифторметил)-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорид

Аналогично экспериментальной методике с 7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлоридом трет-бутил-8-(трифторметил)-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат превращали в указанное в заголовке соединение (537 мг, 100%), которое получали в виде твердого вещества серого цвета. МС (ЭРИ): 196,4 ([М+Н]⁺).

8-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорид

a) трет-бутил-3-гидрокси-3-(2-(трифторметил)аллил)азетидин-1-карбоксилат

Аналогично экспериментальной методике с трет-бутил-3-(аллилокси)-3-(2-фтораллил)азетидин-1-карбоксилатом трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилат и 3-бром-2-метилпроп-1-ен превращали в указанное в заголовке соединение (789 мг, 30%), которое получали в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ИЭР): 172,4 ([М-С₄Н₈+Н]⁺).

b) трет-бутил-3-(аллилокси)-3-(2-(трифторметил)аллил)азетидин-1-карбоксилат

Аналогично экспериментальной методике с трет-бутил-3-аллил-3-((2-фтораллил)окси)азетидин-1-карбоксилатом трет-бутил-3-гидрокси-3-(2-метилаллил)азетидин-1-карбоксилат и 3-бромпроп-1-ен превращали в указанное в заголовке соединение (670 мг, 72%), которое получали в виде маслянистой жидкости желтого цвета. МС (ИЭР): 212,5 ([М-С₄Н₈+Н]⁺).

c) трет-бутил-8-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нон-7-ен-2-карбоксилат

Аналогично экспериментальной методике с трет-бутил-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нон-7-ен-2-карбоксилатом трет-бутил-3-(аллилокси)-3-(2-метилаллил)азетидин-1-карбоксилат превращали в указанное в заголовке соединение (560 мг, 93%), которое получали в виде маслянистой жидкости зеленого цвета. МС (ЭРИ): 183,9 ([М+Н]⁺).

d) трет-бутил-8-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат

Аналогично экспериментальной методике с трет-бутил-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилатом трет-бутил-8-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нон-7-ен-2-карбоксилат превращали в указанное в заголовке соединение (423 мг, 75%), которое получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. МС (ИЭР): 186,1 ([М-С₄Н₈+Н]⁺).

e) 8-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорид

Аналогично экспериментальной методике с 7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлоридом трет-бутил-8-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат превращали в указанное в заголовке соединение (312 мг, 100%), которое получали в виде твердого вещества оранжевого цвета. МС (ЭРИ): 142,3 ([М+Н]⁺).

4-фтор-1-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан

a) 9-бензил-1-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан-4-ол

К смеси 1-бензил-4-пиперидона (4,9 мл, 26,42 ммоль) и 3-бутен-1-ола (1,91 г, 26,42 ммоль) медленно добавляли серную кислоту (70%, 10,0 мл, 26,42 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь энергично перемешивают в течение ночи, затем разбавляли водой (100 мл) и рН доводили до 7-8 бикарбонатом натрия. Органический слой экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка хроматографией (диоксид кремния, функционализированный NH, этилацетат/гексан) давала указанное в заголовке соединение (5 г, выход 65%) в виде бесцветной жидкости. МС (ЭРИ): 262,5 ([М+Н]⁺).

b) 9-бензил-4-фтор-1-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан

К перемешанному раствору тригидрофторида триэтиламина (1,87 мл, 11,48 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре последовательно добавляли Xtalfluor-e (1,97 г, 8,61 ммоль) и 9-бензил-1-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан-4-ол (1,5 г, 5,74 ммоль). Через 24 ч реакционную смесь охлаждали до 0-5°С, гасили 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия, и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение (505 мг, 33%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ЭРИ): 263,9 ([М+Н]⁺).

c) 4-фтор-1-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан

Аналогично экспериментальной методике с трет-бутил-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилатом 9-бензил-4-фтор-1-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан превращали в указанное в заголовке соединение (329 мг, 73 %), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 172,3 ([М+Н]⁺).

Пример 1

N-метил-N-[(3S)-1-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопирид азин -4-ил]пирролидин-3-ил]ацетамид

К раствору 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она (структурный элемент А, 88,5 мг, 0,279 ммоль) в ДМСО (1 мл) в атмосфере аргона добавляли N-метил-N-(пирролидин-3-ил)ацетамид (55,7 μл, 0,419 ммоль) и карбонат калия (116 мг, 0,838 ммоль). Флакон закрывали крышкой и нагревали до 80°С в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (20 мл) и промывали водой (15 мл) и рассолом (15 мл). Водные слои дважды экстрагировали EtOAc (20 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, градиент: от 0% до 10% МеОН в CH₂Cl₂) давала указанное в заголовке рацемическое соединение (107 мг, 90%) в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 423,3 ([М+Н]⁺).

Разделение энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralpak AD) давало указанное в заголовке (+)-соединение, которое получали в виде беловатой пены.

Пример 2

N-метил-N-[(3R)-1-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопирид азин-4-ил]пирролидин-3-ил]ацетамид

Аналогично эксперименту из Примера 1, разделение энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel OD) давало указанное в заголовке (-)-соединение (39 мг), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 423,2 ([М+Н]⁺).

Пример 3

5-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

К перемешанной суспензии 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она (структурный элемент А, 300 мг, 0,947 ммоль) и (R)-3-гидроксипирролидина (0,14 мл, 1,73 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) и ацетонитриле (3 мл) добавляли карбонат калия (393 мг, 2,84 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc (80 мл), трижды промывали водой (10 мл) и рассолом (10 мл). Водные слои дважды экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (80 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, градиент: от 0% до 10% МеОН в CH₂Cl₂) давала указанное в заголовке соединение (341 мг, 93%) в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 368,2 ([М+Н]⁺).

Пример 4

5-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя (S)-3-гидроксипирролидин вместо (R)-3-гидроксипиролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (378 мг, 82%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 368,2 ([М+Н]⁺).

Пример 5

5-(4-гидрокси-1-пиперидил)-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

К перемешанному раствору 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она (структурный элемент А, 51,2 мг, 0,162 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) в атмосфере аргона добавляли карбонат калия (67 мг, 0,49 ммоль) и пиперидин-4-ол (24,5 мг, 0,242 ммоль). Флакон закрывали крышкой и нагревали до 80°С в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAC (20 мл) и промывали водой (15 мл) и рассолом (15 мл). Водные слои дважды экстрагировали EtOAc (20 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, градиент: от 0% до 10% МеОН в CH₂Cl₂) давала указанное в заголовке соединение (341 мг, 93%) в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 382,3 ([М+Н]⁺).

Пример 6

5-(2,2-диметилморфолин-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя 2,2-диметилморфолин вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (40,6 мг, 64%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 396,3 ([М+Н]⁺).

Пример 7

5-(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя цис-2,6-диметилморфолин вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4 ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (205 мг, 71%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 396,2 ([М+Н]⁺).

Пример 8

этил-1-(1-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метил)-6-оксопиридазин-4-ил)пиперидин-4-карбоксилат

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя этилпиперидин-4-карбоксилат вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (181 мг, 71%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 438,3 ([М+Н]⁺).

Пример 9

5-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя циклопропил(пиперазин-1-ил)метанон вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4 ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (142 мг, 64%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 435,4 ([М+Н]⁺).

Пример 10

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(1-метилциклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя (1-метилциклопропил)(пиперазин-1-ил)метанона гидрохлорид вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (36,7 мг, 59%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 449,3 ([М+Н]⁺).

Пример 11

2-((3-(4-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-морфолинопиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примеру 3, используя морфолин вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[3-(4-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент L) превращали в указанное в заголовке соединение (36 мг, 41%), которое получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 371,2 ([М+Н]⁺).

Пример 12

5-(цис-2,6-диметилморфолино)-2-((3-(4-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя цис-2,6-диметилморфолин вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[3-(4-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент L) превращали в указанное в заголовке соединение (64 мг, 52%), которое получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 399,3 ([М+Н]⁺).

Пример 13

2-((3-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(цис-2,6-диметилморфолино)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя цис-2,6-диметилморфолин вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[3-(5-хлор-2-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент М) превращали в указанное в заголовке соединение (66 мг, 68%), которое получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 416,2 ([М+Н]⁺).

Пример 14

2-((3-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-циклопропилизоксазол-4-ил)метил)-5-(цис-2,6-диметилморфолино)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя цис-2,6-диметилморфолин вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[3-(5-хлор-2-пиридил)-5-циклопропилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент N) превращали в указанное в заголовке соединение (19 мг, 19%), которое получали в виде пены светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 442,3 ([М+Н]⁺).

Пример 15

2-((3-(4-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(1-метилциклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя (1-метилциклопропил)пиперазин-1-ил-метанона гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[3-(4-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент L) превращали в указанное в заголовке соединение (210 мг, 52%), которое получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 452,3 ([М+Н]⁺).

Пример 16

2-((3-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(1-метилциклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя (1-метилциклопропил)пиперазин-1-илметанона гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[3-(5-хлор-2-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент М) превращали в указанное в заголовке соединение (33 мг, 33%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 469,3 ([М+Н]⁺).

Пример 22

2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-5-морфолинопиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя морфолин вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (61 мг, 88%), которое получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 368,2 ([М+Н]⁺).

Пример 24

2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-5-[4-(трифторметил)-1-пиперидил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя 4-(трифторметил)пиперидин вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (70 мг, 85%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 434,2 ([М+Н]⁺).

Пример 25

2-((3-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-циклопропилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя циклопропил(пиперазин-1-ил)метанон вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[3-(5-хлор-2-пиридил)-5-циклопропилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент N) превращали в указанное в заголовке соединение (49 мг, 62%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 481,3 ([М+Н]⁺).

Пример 26

2-((3-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-циклопропилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(1-метилциклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя (1-метилциклопропил)(пиперазин-1-ил)метанона гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[3-(5-хлор-2-пиридил)-5-циклопропилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент N) превращали в указанное в заголовке соединение (48 мг, 58%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 495,2 ([М+Н]⁺).

Пример 27

N-циклопропил-1-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]пиперидин-4-карбоксамид

а) этил-1-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]пиперидин-4-карбоксилат

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя этилпиперидин-4-карбоксилат вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (40,6 мг, 64%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 438,3 ([М+Н]⁺).

b) 1-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил] пиперидин-4-карбоновая кислота

К раствору этил-1-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]пиперидин-4-карбоксилата (170 мг, 0,389 ммоль) в ТГФ (0,9 мл) и метаноле (0,9 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (50 мг, 1,19 ммоль), затем воду (0,9 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь подкисляли 5%-ным раствором лимонной кислоты, а затем экстрагировали EtOAc. Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc. Органические слои промывали водой и рассолом. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (145 мг, 91%) в виде пены светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 410,2 ([М+Н]⁺).

c) N-циклопропил-1-[1-[[5-метил-3-(б-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]пиперидин-4-карбоксамид

К раствору 1-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (50 мг, 0,11 ммоль) в EtOAc (2 мл) добавляли циклопропиламин (16 μл, 0,23 ммоль), триэтиламин (100 μл, 0,72 ммоль) и раствор ангидрида пропилфосфоновой кислоты >50% мас. в EtOAc (0,14 мл, 0,24 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После добавления циклопропиламина (16 μл, 0,23 ммоль) и раствора ангидрида пропилфосфоновой кислоты >50% мас. в EtOAc (70 μл, 0,12 ммоль) реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали EtOAc (30 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (5 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (30 мл). Органические слои промывали водой (5 мл) и рассолом (5 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, градиент: от 0% до 10% МеОН в CH₂Cl₂) давала указанное в заголовке соединение (43 мг, 87%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 449,3 ([М+Н]⁺).

Пример 28

2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-5-[(1R,5S)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя (1R,5S)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (76 мг, 87%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 394,2 ([М+Н]⁺).

Пример 29

5-[(2S,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он или энантиомер

Аналогично эксперименту из Примеру 5, используя транс-2,6-диметилморфолин вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке рацемическое соединение (109 мг, 87%), которое получали в виде пены желтого цвета. МС (ИЭР): 396,3 ([М+Н]⁺). Разделение энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Reprosil Chiral-NR) давало указанное в заголовке (+)-соединение (33 мг), которое получали в виде пены светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 396,2 ([М+Н]⁺).

Пример 30

5-[(2R,6R)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он или энантиомер

Аналогично эксперименту из Примера 29, разделение энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Reprosil Chiral-NR) давало указанное в заголовке (-)-соединение (37 мг), которое получали в виде пены светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 396,2 ([М+Н]⁺).

Пример 31

2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-5-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперазина гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (81 мг, 82%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 449,2 ([М+Н]⁺).

Пример 32

5-(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-[[3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя цис-2,6-диметилморфолин вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент Е) превращали в указанное в заголовке соединение (436 мг, 77%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 382,2 ([М+Н]⁺).

Пример 33

2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-5-(3-окса-6-азабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 3-окса-6-азабицикло[3.1.1]гептан-2,2,2-трифторацетат вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (51 мг, 77%), которое получали в виде пены светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 380,2 ([М+Н]⁺).

Пример 34

1-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]пиперидин-4-карбонитрил

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя пиперидин-4-карбонитрил вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (38 мг, 69%), которое получали в виде пены светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 391,2 ([М+Н]⁺).

Пример 35

2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-5-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (29 мг, 52%), которое получали в виде пены светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 394,2 ([М+Н]⁺).

Пример 36

5-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя гидрохлорид 1-циклопропилпиперазина вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (65 мг, 84%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 407,2 ([М+Н]⁺).

Пример 38

2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-5-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана оксалат вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (55 мг, 66%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 380,1 ([М+Н]⁺).

Пример 39

5-(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-[[5-метил-3-[6-(трифторметил)-3-пиридил]изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя цис-2,6-диметилморфолин вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-[6-(трифторметил)-3-пиридил]изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент С) превращали в указанное в заголовке соединение (72 мг, 91%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 450,2 ([М+Н]⁺).

Пример 40

5-[4-(1-метилциклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-[[5-метил-3-[6-(трифторметил)-3-пиридил]изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя (1-метилциклопропил)(пиперазин-1-ил)метанона гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-[6-(трифторметил)-3-пиридил]изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент С) превращали в указанное в заголовке соединение (49 мг, 56%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 503,2 ([М+Н]⁺).

Пример 43

2-(1-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-6(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя гексагидропиррололо[1,2-а]пиразин-6(2Н)-он вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (20 мг, 15%), которое получали в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ЭРИ): 421,21 ([М+Н]⁺).

Пример 44

7-(1-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]пиразин-3(5Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя тетрагидро-1Н-оксазол[3,4-а]пиразин-3(5Н)-она гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (46 мг, 37%), которое получали в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ЭРИ): 423,2 ([М+Н]⁺).

Пример 45

5-(диметиламино)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 64 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он, используя диметиламин вместо N-метилциклопропанамина оксалата, превращали в указанное в заголовке соединение (19 мг, 19%), которое получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 326,1 ([М+Н]⁺).

Пример 46

2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-5-(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-2,2,2-трифторацетат вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (60 мг, 78%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 408,2 ([М+Н]⁺).

Пример 49

5-[(3aR,6aS)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидрофуро[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил)-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя (3aR,6aS)-3,3a,4,5,6,6a-гексагидро-1Н-фуро[3,4-с]пиррола гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5 хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (59 мг, 68%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 394,2 ([М+Н]⁺).

Пример 50

2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-5-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]пиридазин-3-он

а) трет-бутил-(2R)-2-метил-4-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя трет-бутил-(2R)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (123 мг, 74%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 481,3 ([М+Н]⁺).

b) 2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-5-[(-3-метилпиперазин-1-ил]пиридазин-3-он

К раствору трет-бутил-(2R)-2-метил-4-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (120 мг, 0,250 ммоль) в диоксане (1,2 мл) при комнатной температуре добавляли 4 М раствор соляной кислоты в диоксане (0,35 мл, 1,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и остаток экстрагировали дихлорметаном (30 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (5 мл). Водный слой дважды экстрагировали из экстракта с помощью дихлорметана (30 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (85 мг, 90%) в виде маслянистой жидкости светло-коричневого цвета. МС (ЭРИ): 381,2 ([М+Н]⁺).

Пример 51

2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-5-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]пиридазин-3-он

а) трет-бутил-(2S)-2-метил-4-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил] пиперазин-1-карбоксилат

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя трет-бутил-(2S)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (123 мг, 74%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 481,3 ([М+Н]⁺).

b) 2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-5-[(3S)-3-метилпиперазин- 1-ил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 50 b трет-бутил-(2S)-2-метил-4-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат вместо трет-бутил-(2R)-2-метил-4-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата превращали в указанное в заголовке соединение (84 мг, 88%), которое получали в виде маслянистой жидкости светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 381,3 ([М+Н]⁺).

Пример 52

2-[[3-(5-хлор-3-фтор-2-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]-5-(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя цис-2,6-диметилморфолин вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[3-(5-хлор-3-фтор-2-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент V) превращали в указанное в заголовке соединение (57 мг, 78%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 434,2 ([М+Н]⁺).

Пример 53

2-[[3-(5-хлор-3-фтор-2-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]-5-[4-(1-метилциклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя (1-метилциклопропил)(пиперазин-1-ил)метанона гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[3-(5-хлор-3-фтор-2-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент V) превращали в указанное в заголовке соединение (53 мг, 60%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 487,2 ([М+Н]⁺).

Пример 54

5-[4-(3,5-диметил-1,2,4-триазол-4-ил)-1-пиперидил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 4-(3,5-диметил-1,2,4-триазол-4-ил)пиперидин вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (56 мг, 62%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 461,3 ([М+Н]⁺).

Пример 55

5-(4-(3,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиперидин-1-ил)-2-((3-(4-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 4-(3,5-диметил-1,2,4-триазол-4-ил)пиперидин вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[3-(4-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент L) превращали в указанное в заголовке соединение (68 мг, 78%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 464,3 ([М+Н]⁺).

Пример 56

(3R)-N-циклопропил-1-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]пирролидин -3-карбоксамид

а) этил-(3R)-1-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]пирролидин-3-карбоксилат

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя этил-(3R)-пирролидин-3-карбоксилата гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (147 мг, 88%), которое получали в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ЭРИ): 424,2 ([М+Н]⁺).

b) (3R)-1-[1[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]пирролидин-3-карбоновая кислота

Аналогично эксперименту из Примера 27b этил-(3R)-1-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]пирролидин-3-карбоксилат вместо этил-1-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]пиперидин-4-карбоксилата превращали в указанное в заголовке соединение (82 мг, 74%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 396,2 ([М+Н]⁺).

с) (3R)-N-циклопропил-1-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]пирролидин-3-карбоксамид

К раствору (3R)-1-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]пирролидин-3-карбоновой кислоты (11,4 мг, 0,200 ммоль) в ДМФ (0,6 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (70 μл, 0,401 ммоль) с последующим добавлением ТБТУ (34 мг, 0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (30 мл) и водой (3 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (30 мл). Органические слои промывали водой (3 мл) и рассолом (3 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, градиент: от 0% до 10% МеОН в CH₂Cl₂) давала указанное в заголовке соединение (23 мг, 55%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 435,2 ([М+Н]⁺).

Пример 57

(3S)-N-циклопропил-1-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]пирролидин-3-карбоксамид

а) этил-(3S)-1-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил1пирролидин-3-карбоксилат

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя этил-(3S)-пирролидин-3-карбоксилата гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (146 мг, 88%), которое получали в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ЭРИ): 424,2 ([М+Н]⁺).

b) (3S)-1-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]пирролидин-3-карбоновая кислота

Аналогично эксперименту из Примера 27b этил-(3S)-1-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]пирролидин-3-карбоксилат вместо этил-1-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]пиперидин 4-карбоксилата превращали в указанное в заголовке соединение (75 мг, 68%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 396,2 ([М+Н]⁺).

c) (3S)-N-циклопропил-1-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]пирролидин-3-карбоксамид

Аналогично эксперименту из Примера 56с (3S)-1-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]пирролидин-3-карбоновую кислоту вместо (3R)-1-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]пирролидин-3-карбоновой кислоты превращали в указанное в заголовке соединение (30 мг, 59%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 435,3 ([М+Н]⁺).

Пример 58

5-(2-циклопропил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил)-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 2-циклопропил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2,2,2-трифторацетат вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (393 мг, 83%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 419,2 ([М+Н]⁺).

Пример 59

5-[(3R)-4-циклопропил-3-метилпиперазин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

К раствору 2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-5-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]пиридазин-3-она (85 мг, 0,201 ммоль) в ТГФ (0,4 мл) и метаноле (0,4 мл) добавляли (1-этоксициклопропокси)триметилсилан (85 ил, 0,42 ммоль), цианоборогидрид натрия (20 мг, 0,32 ммоль) и уксусную кислоту (20 ил, 0,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили 2 М раствором NaOH (3 мл), а затем экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Водные слои экстрагировали из экстракта с помощью дихлорметана (30 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, градиент: от 0% до 5% МеОН в CH₂Cl₂) давала указанное в заголовке соединение (61 мг, 72%) в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 421,3 ([М+Н]⁺).

Пример 60

5-[(3S)-4-циклопропил-3-метилпиперазин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 59 2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-5-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]пиридазин-3-он вместо 2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-5-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]пиридазин-3-она превращали в указанное в заголовке соединение (266 мг, 68%), которое получали в виде пены светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 421,2 ([М+Н]⁺).

Пример 61

5-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперидил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 4-(2-метоксифенил)пиперидин вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (34 мг, 23%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 472,3 ([М+Н]⁺).

Пример 62

5-(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-[[5-метил-3-(5-метилизоксазол-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя цис-2,6-диметилморфолин вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(5-метилизоксазол-3-ил)изоксазол-4 ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент О) превращали в указанное в заголовке соединение (67 мг, 88%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 386,2 ([М+Н]⁺).

Пример 63

5-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-2-[[5-метил-3-(5-метилизоксазол-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 1-циклопропилпиперазина гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(5-метилизоксазол-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент О) превращали в указанное в заголовке соединение (70 мг, 91%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 397,2 ([М+Н]⁺).

Пример 64

5-(циклопропил(метил)амино)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

К раствору 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она (структурный элемент А, 50 мг, 0,158 ммоль) в EtOH (5 мл) в атмосфере аргона добавляли триэтиламин (0,219 мл, 1,58 ммоль) и N-метилциклопропанамина оксалат (254 мг, 1,58 ммоль). Флакон закрывали крышкой и нагревали до 110°С в течение 17 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (20 мл) и промывали водой (15 мл) и рассолом (15 мл). Водные слои дважды экстрагировали EtOAc (20 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, градиент: от 0% до 10% МеОН в CH₂Cl₂) давала указанное в заголовке соединение (40 мг, 68%) в виде резиноподобного вещества светло-коричневого цвета. МС (ЭРИ): 352,2 ([М+Н]⁺).

Пример 65

5-(метил(оксетан-3-ил)амино)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 64, используя N-метилоксетан-3-амин вместо N-метилциклопропанамина оксалата, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (12 мг, 20%), которое получали в виде воскообразного твердого вещества светло-коричневого цвета. МС (ЭРИ): 368,2 ([М+Н]⁺).

Пример 66

5-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-2-[[5-метил-3-[6-(трифторметил)-3-пиридил]изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 1-циклопропилпиперазина гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-[6-(трифторметил)-3-пиридил]изоксазол-4-ил] метил] пир ид азин-3-он (структурный элемент С) превращали в указанное в заголовке соединение (70 мг, 87%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 461,2 ([М+Н]⁺).

Пример 67

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-фенилпиридазин-3(2Н)-он

В круглодонную колбу загружали 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент А, 60 мг, 0,189 ммоль), фенилборную кислоту (46,2 мг, 0,379 ммоль), водный раствор карбоната натрия (2,0 М, 0,21 мл, 0,420 ммоль) и 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпаладий (II) (4,25 мг, 0,0581 ммоль). Колбу дегазировали путем альтернативной откачки и обратного наполнения аргоном. Добавляли предварительно дегазированный 1,4-диоксан (3,0 мл), и полученную смесь продували аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры и сразу фильтровали через слой целита. Осадок на фильтре промывали EtOAc, и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка с помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния, 5% МеОН в CH₂Cl₂) давала указанное в заголовке соединение (64 г, 94%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 359,1 ([М+Н]⁺).

Пример 68

5-(4-фторфенил)-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 67, используя (4-фторфенил)борную кислоту вместо фенилборной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (51 мг, 86%), которое получили в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 377,1 ([М+Н]⁺).

Пример 69

5-(2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 2-азаспиро[3.3]гептана гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (67 мг, 94%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 378,1 ([М+Н]⁺).

Пример 70

5-((2-гидрокси-2-метилпропил)(метил)амино)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 64, используя 2-метил-1-(метиламино)пропан-2-ол вместо N-метилциклопропанамина оксалата, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (21 мг, 33%), которое получали в виде беловатого резиноподобного вещества. МС (ЭРИ): 384,2 ([М+Н]⁺).

Пример 72

5-(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-[[3-[6-(трифторметил)-3-пиридил]изоксазол-4-л]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя цис-2,6-диметилморфолин вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[3-[6-(трифторметил)-3-пиридил]изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент Р) превращали в указанное в заголовке соединение (60 мг, 82%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 436,1 ([М+Н]⁺).

Пример 74

5-(4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ил)-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

а) трет-бутил-7-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]-4,7-диазаспиро[2.5]октан-4-карбоксилат

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя трет-бутил-4,7-диазаспиро[2.5]октан-4-карбоксилата гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6 метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (146 мг, 85%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 493,3 ([М+Н]⁺).

b) 5-(4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ил)-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

К раствору трет-бутил-7-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]-4,7-диазаспиро[2.5]октан-4-карбоксилата (105 мг, 0,213 ммоль) в дихлорметане (0-7 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (0,14 мл, 1,8 ммоль). После перемешивания в течение 2,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали. Затем остаток экстрагировали дихлорметаном (30 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (5 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью дихлорметана (30 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали для получения указанного в заголовке соединения (63 мг, 75%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 393,1 ([М+Н]⁺).

Пример 75

2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-5-пиперазин-1-илпиридазин-3-он

а) трет-бутил-4-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил1-6-оксопиридазин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4 ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (337 мг, 76%), которое получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 467,3 ([М+Н]⁺).

b) 2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил1-5-пиперазин-1-илпиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 74b трет-бутил-4-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат вместо трет-бутил-7-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]-4,7-диазаспиро[2.5]октан-4-карбоксилата превращали в указанное в заголовке соединение (247 мг, 94%), которое получали в виде пены светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 367,2 ([М+Н]⁺).

Пример 76

5-(4-метоксифенил)-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 67, используя (4-метоксифенил)борную кислоту вместо фенилборной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (17 мг, 28%), которое получили в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. МС (ЭРИ): 389,1 ([М+Н]⁺).

Пример 77

5-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

а) трет-бутил-6-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил1-6-оксопиридазин-4-ил1-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя трет-бутил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (131 мг, 91%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 479,3 ([М+Н]⁺).

b) 5-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пир ид азин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 74b трет-бутил-6-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат вместо трет-бутил-7-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]-4,7-диазаспиро[2.5]октан-4-карбоксилата превращали в указанное в заголовке соединение (34 мг, 43%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 379,2 ([М+Н]⁺).

Пример 78

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(метиламино)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 64, используя метиламин (33%-ный раствор в этаноле) вместо N-метилциклопропанамина оксалата, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4 ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (95 мг, 88%), которое получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. МС (ЭРИ): 312,2 ([М+Н]⁺).

Пример 79

5-(4-этоксифенил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 67, используя (4-этоксифенил)борную кислоту вместо фенилборной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превратили в указанное в заголовке соединение (59 мг, 93%), которое получили в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. МС (ЭРИ): 403,2 ([М+Н]⁺).

Пример 80

5-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 67, используя (3-фтор-4-метоксифенил)борную кислоту вместо фенилборной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (60 мг, 94%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 407,1 ([М+Н]⁺).

Пример 81

5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 67, используя 2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин вместо фенилборной кислоты, 5-хлор-2-[[5 метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (26 мг, 42%), которое получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 390,1 ([М+Н]⁺).

Пример 82

5-(6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 2-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3 пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (29 мг, 38%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 393,2 ([М+Н]⁺).

Пример 83

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(трифторметил)фенил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 67, используя (4-(трифторметил)фенил)борную кислоту вместо фенилборной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (38 мг, 57%), которое получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. МС (ЭРИ): 427,2 ([М+Н]⁺).

Пример 84

5-(5-метоксипиридин-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 67, используя 5-метокси-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин вместо фенилборной кислоты, 5-хлор-2-[[5 метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (8,2 мг, 11%), которое получали в виде твердого вещества коричневого цвета. МС (ЭРИ): 390,1 ([М+Н]⁺).

Пример 85

1-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]азетидин-3-карбонитрил

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя азетидин-3-карбонитрила гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (45 мг, 56%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 363,2 ([М+Н]⁺).

Пример 86

2-[[3-(5-хлор-2-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]-5-(2-циклопропил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 2-циклопропил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-бис(2,2,2-трифторацетат) вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[3-(5-хлор-2-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент М) превращали в указанное в заголовке соединение (74 мг, 81%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 439,2 ([М+Н]⁺).

Пример 87

5-(2-циклопропил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-6-ил)-2-[[5-метил-3-(5-метилизоксазол-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 2-циклопропил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2,2,2-трифторуксусную кислоту вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(5-метилизоксазол-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент О) превращали в указанное в заголовке соединение (63 мг, 79%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 409,2 ([М+Н]⁺).

Пример 88

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 64, используя (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамин вместо N-метилциклопропанамина оксалата, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (80 мг, 85%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 396,2 ([М+Н]⁺).

Пример 89

2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-5-[(2S)-2-метилморфолин-4-ил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя (2S)-2-метилморфолина гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (65 мг, 89%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 382,2 ([М+Н]⁺).

Пример 90

5-[(3R)-3-трет-бутоксипирролидин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя (3R)-3-трет-бутоксипирролидина оксалат вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (74 мг, 92%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 424,3 ([М+Н]⁺).

Пример 91

5-[(2S)-2-метилморфолин-4-ил]-2-[[3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя (S)-2-метилморфолина гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент Е) превращали в указанное в заголовке соединение (54 мг, 74%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 368,2 ([М+Н]⁺).

Пример 92

5-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]-2-[[3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя (R)-2-метилморфолина гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент Е) превращали в указанное в заголовке соединение (54 мг, 74%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 368,2 ([М+Н]⁺).

Пример 93

5-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

а) трет-бутил-цис-2,6-диметил-4-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя трет-бутил-цис-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилат вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил 3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (546 мг, 71%), которое получали в виде твердого вещества оранжевого цвета. МС (ЭРИ): 495,5 ([М+Н]⁺).

b) 5-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 74b трет-бутил-цис-2,6-диметил-4-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат вместо трет-бутил-7-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]-4,7-диазаспиро[2.5]октан-4-карбоксилата превращали в указанное в заголовке соединение (234 мг, 87%), которое получали в виде маслянистого вещества оранжевого цвета. МС (ЭРИ): 395,3 ([М+Н]⁺).

Пример 94

2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-5-(3-феноксиазетидин-1-ил)пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя гидрохлорид 3-феноксиазетидина вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (73 мг, 90%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 430,3 ([М+Н]⁺).

Пример 95

2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-5-(5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 5-окса-2-азаспиро[3.4]октана гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (68 мг, 91%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 394,2 ([М+Н]⁺).

Пример 96

5-((1-циклопропилазетидин-3-ил)амино)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

а) трет-бутил-3-[[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]амино]азетидин-1-карбоксилат

Аналогично эксперименту из Примера 64, используя трет-бутил-3-аминоазетидин-1-карбоксилат вместо N-метилциклопропанамина оксалата, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (292 мг, 87%), которое получали в виде вязкой маслянистой жидкости светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 453,2 ([М+Н]⁺).

b) 5-(азетидин-3-иламино)-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 50b трет-бутил-3-[[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил] метил]-6-оксопиридазин-4-ил]амино]азетидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил-(2R)-2-метил-4-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата превращали в указанное в заголовке соединение (55 мг, 38%), которое получали в виде пены белого цвета. МС (ЭРИ): 353,1 ([М+Н]⁺).

с) 5-((1-циклопропилазетидин-3-ил)амино)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 59 5-(азетидин-3-иламино)-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он вместо 2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-5-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]пиридазин-3-она превращали в указанное в заголовке соединение (24 мг, 46%), которое получали в виде пены белого цвета. МС (ЭРИ): 393,3 ([М+Н]⁺).

Пример 97

5-(азетидин-1-ил)-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя азетидин вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (331 мг, 91%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 338,2 ([М+Н]⁺).

Пример 98

5-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 3-метилазетидин-3-ола гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (260 мг, 93%), которое получали в виде пены белого цвета. МС (ЭРИ): 368,3 ([М+Н]⁺).

Пример 99

5-(3-этоксиазетидин-1-ил)-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя гидрохлорид 3-этоксиазетидина вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (449 мг, 83%), которое получали в виде беловатого порошка. МС (ЭРИ): 382,2 ([М+Н]⁺).

Пример 100

2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-5-(6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептана оксалат вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (43 мг, 72%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 380,3 ([М+Н]⁺).

Пример 101

5-[4-(2-метокси-3-пиридил)пиперазин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

К раствору 2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-5-пиперазин-1-илпиридазин-3-она (70 мг, 0,19 ммоль) в толуоле (1 мл) добавляли 3-бром-2-метоксипиридин (35 дл, 0,23 ммоль) и трет-бутоксид натрия (46 мг, 0,48 ммоль). Колбу вакуумировали и повторно наполняли аргоном. После добавления аддукта хлороформа и трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (18 мг, 0,017 ммоль) и рацемического БИНАФ (24 мг, 0,039 ммоль) реакционную смесь нагревали до 100 °С в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали EtOAc (30 мл) и водой (3 мл). Водный слой дважды экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (30 мл). Органические слои дважды промывали водой (3 мл) и рассолом (3 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, градиент: от 0% до 10% МеОН в CH₂Cl₂) давала указанное в заголовке соединение (35 мг, 39%) в виде пены светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 474,3 ([М+Н]⁺).

Пример 102

5-(диметиламино)-2-[[3-(5-фтор-6-метил-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

К перемешанному раствору 4-(диметиламино)-1Н-пиридазин-6-она (80 мг, 0,57 ммоль) в диметилформамиде (2,5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли Cs₂CO₃ (654 мг, 2,01 ммоль) и 4-(хлорметил)-3-(5-фтор-6-метил-3-пиридил)-5-метилизоксазол (207 мг, 0,86 ммоль). Запаянную пробирку закупоривали и нагревали до 60°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь отфильтровывали через воронку Бюхнера и промывали минимальным количеством диметилформамида (~ 1,0 мл). Фильтрат сразу очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: YMC Triart С-18, элюент: CH₃CN и 10 мМ NH₄OAC в воде) для получения указанного в заголовке соединения (74 мг, 37%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 344,0 ([М+Н]⁺).

Пример 103

2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(1-метилпиразол-4-ил)пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 67, используя (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)борную кислоту вместо фенилборной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (299 мг, 52%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 363,2 ([М+Н]⁺).

Пример 104

5-(3-метоксиазетидин-1-ил)-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя гидрохлорид 3-метоксиазетидина вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (31 мг, 53%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 368,3 ([М+Н]⁺).

Пример 105

5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя гидрохлорид 3-гидроксиазетидина вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (108 мг, 97%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 354,2 ([М+Н]⁺).

Пример 106

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(2-метилпиридин-4-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 67, используя (2-метилпиридин-4-ил)борную кислоту вместо фенилборной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (58 мг, 98%), которое получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. МС (ЭРИ): 374,1 ([М+Н]⁺).

Пример 107

5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 67, используя (2-метоксипиридин-4-ил)борную кислоту вместо фенилборной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (289 мг, 78%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 390,2 ([М+Н]⁺).

Пример 108

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 67, используя (2-(трифторметил)пиридин-4-ил)борную кислоту вместо фенилборной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (32 мг, 48%), которое получали в виде твердого вещества светло-серого цвета. МС (ЭРИ): 428,2 ([М+Н]⁺).

Пример 109

5-[4-(2-этилимидазол-1-ил)-1-пиперидил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 4-(2-этилимидазол-1-ил)пиперидин-2,2,2-трифторацетат вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (72 мг, 76%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 460,3 ([М+Н]⁺).

Пример 110

5-[4-(2-метилимидазол-1-ил)-1-пиперидил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 4-(2-метилимидазол-1-ил)пиперидин-2,2,2-трифьороацетат вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (66 мг, 78%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 446,3 ([М+Н]⁺).

Пример 111

5-[3-(циклопропилметокси)азетидин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 3-(циклопропилметокси)азетидин-2,2,2-трифторацетат вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (67 мг, 87%), которое получали в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ЭРИ): 408,3 ([М+Н]⁺).

Пример 112

5-(3-изопропоксиазетидин-1-ил)-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 3-изопропоксиазетидин-2 2,2-трифторацетат вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (52 мг, 93%), которое получали в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ЭРИ): 396,3 ([М+Н]⁺).

Пример 113

5-(3,4-диметоксифенил)-2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 145, используя (3,4-диметоксифенил)борную кислоту вместо (6-метоксипиридин-2-ил)борной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (52 мг, 39%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 419,0 ([М+Н]⁺).

Пример 114

2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(трифторметокси)фенил)пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 145, используя [4-(трифторметокси)фенил]борную кислоту вместо (6-метоксипиридин-2-ил)борной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (54 мг, 38%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 442,9 ([М+Н]⁺⁾.

Пример 115

5-(4-изопропоксифенил)-2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 145, используя (4- изопропоксифенил)борную кислоту вместо (6-метоксипиридин-2-ил)борной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (54 мг, 41%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 417,0 ([М+Н]⁺).

Пример 116

5-[6-(диметиламино)-3-пиридил]-2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 145, используя [6-(диметиламино)-3-пиридил]борную кислоту вместо (6-метоксипиридин-2-ил)борной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (29 мг, 23%), которое получали в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ЭРИ): 403,1 ([М+Н]⁺).

Пример 117

5-(3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 64, используя 3-(трифторметил)азетидин-3-ола гидрохлорид вместо N-метилциклопропанамина оксалата, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (45 мг, 68%), которое получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. МС (ЭРИ): 422,1 ([М+Н]⁺).

Пример 118

5-(3-гидрокси-3-метилпирролидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 64, используя 3-метилпирролидин-3-ол вместо N-метилциклопропанамина оксалата, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (34 мг, 57%), которое получали в виде бесцветной вязкой маслянистой жидкости. МС (ЭРИ): 382,2 ([М+Н]⁺).

Пример 119

5-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 64, используя 4-метилпиперидин-4-ол вместо N-метилциклопропанамина оксалата, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (60 мг, 96%), которое получали в виде бесцветной вязкой маслянистой жидкости. МС (ЭРИ): 396,2 ([М+Н]⁺).

Пример 120

5-((3S)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)пирролидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 64, используя (S)-2-(пирролидин-3-ил)пропан-2-ол вместо N-метилциклопропанамина оксалата, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил 3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (60 мг, 93%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 410,4 ([М+Н]⁺).

Пример 123

5-[3-(4-фторфенокси)азетидин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 3-(4-фторфенокси)азетидин вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (49 мг, 58%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 448,3 ([М+Н]⁺).

Пример 124

2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-5-[3-(2-пиридилокси)азетидин-1-ил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 2-(азетидин-3-илокси)пиридин-бис(2,2,2-трифторацетат) вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (93 мг, 98%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 431,3 ([М+Н]⁺).

Пример 126

2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-5-[3-(3-пиридилокси)азетидин-1-ил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 3-(азетидин-3-илокси)пиридин-2,2,2-трифторацетат вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6 метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (46 мг, 48%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 431,4 ([М+Н]⁺).

Пример 127

5-[3-(3-фторфенокси)азетидин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 3-(3-фторфенокси)азетидин-2,2,2-трифторацетат вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (67 мг, 79%), которое получали в виде пены белого цвета. МС (ЭРИ): 448,4 ([М+Н]⁺).

Пример 128

5-[3-(2-фторфенокси)азетидин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 3-(2-фторфенокси)азетидин-2,2,2-трифторацетат вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (65 мг, 77%), которое получали в виде пены белого цвета. МС (ЭРИ): 448,4 ([М+Н]⁺).

Пример 129

2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-5-[3-(4-пиридилокси)азетидин-1-ил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 4-(азетидин-3-илокси)пиридин-2,2,2-трифторацетат вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6 метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (32 мг, 34%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 431,4 ([М+Н]⁺).

Пример 130

5-[3-[(5-хлор-2-пиридил)окси]азетидин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 2-(азетидин-3-илокси)-5-хлорпиридин-2,2,2-трифторацетат вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (52 мг, 59%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 465,1 ([М+Н]⁺).

Пример 131

5-[(7S)-7-гидрокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя (7SR)-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-7-ол-2,2,2-трифторацетат вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (218 мг, 89%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 410,3 ([М+Н]⁺).

Пример 132

5-[(7R)-7-гидрокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя (7R)-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-7-ол-2,2,2-трифторацетат вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (240 мг, 91%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 410,3 ([М+Н]⁺).

Пример 133

5-[(7S)-7-метокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

К раствору 5-[(7S)-7-гидрокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она в ДМФ (1 мл) и ТГФ (1 мл) добавляли гидрид натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) (16 мг, 0,40 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин добавляли йодистый метил (31 μл, 0,50 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили водой, а затем экстрагировали EtOAc (40 мл) и водой (5 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (40 мл). Органические слои трижды промывали водой (5 мл) и рассолом (5 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, градиент: от 0% до 5% МеОН в CH₂Cl₂) давала указанное в заголовке соединение (67 мг, 64%) в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 424,3 ([М+Н]⁺).

Пример 134

5-[(7R)-7-метокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 133 5-[(7R)-7-гидрокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он вместо 5-[(7S)-7-гидрокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она превращали в указанное в заголовке соединение (80 мг, 77%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 424,3 ([М+Н]⁺).

Пример 135

5-[(7R)-7-этокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 133 5-[(7R)-7-гидрокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он вместо 5-[(7R)-7-гидрокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил] метил] пир идазин-3-она, применяя йодистый этил вместо йодистого метила, превращали в указанное в заголовке соединение (82 мг, 77%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 438,3 ([М+Н]⁺).

Пример 136

5-[3-(циклопропокси)азетидин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 3-циклопропоксиазетидин вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (191 мг, 57%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 394,2 ([М+Н]⁺).

Пример 137

5-((1-циклопропилазетидин-3-ил)(метил)амино)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

a) трет-бутил-3-[метил-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил] амино]азетидин-1-карбоксилат

Аналогично эксперименту из Примера 64, используя трет-бутил-3-(метиламино)азетидин-1-карбоксилат вместо N-метилциклопропанамина оксалата, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (196 мг, 67%), которое получали в виде пены светло-коричневого цвета. МС (ЭРИ): 467,2 ([М+Н]⁺).

b) 5-[азетидин-3-ил(метил)амино]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 50b трет-бутил-3-[метил[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]амино]азетидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил-(2R)-2-метил-4-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата превращали в указанное в заголовке соединение (80 мг, 68%), которое получали в виде пены белого цвета. МС (ЭРИ): 367,1 ([М+Н]⁺).

c) 5-((1-циклопропилазетидин-3-ил)(метил)амино)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин- 3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 59 5-[азетидин-3-ил(метил)амино]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он вместо 2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-5-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]пиридазин-3-она превращали в указанное в заголовке соединение (10 мг, 30%), которое получали в виде вязкой маслянистой жидкости белого цвета. МС (ЭРИ): 407,2 ([М+Н]⁺).

Пример 138

5-[3-[(6-хлор-3-пиридил)окси]азетидин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

К суспензии 5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она (100 мг, 0,283 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли 2-хлор-5-гидроксипиридин (48 мг, 0,37 ммоль) и трифенилфосфин (97 мг, 0,37 ммоль). После охлаждения до 0°С по каплям при 0°С добавляли диизопропилазодикарбоксилат (72 μл, 0,37 ммоль), растворенный в ТГФ (0,5 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и при 50°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем экстрагировали EtOAc (20 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (5 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (20 мл). Органические слои промывали водой (5 мл) и рассолом (5 мл). Органические слои объединяли, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, градиент: от 0% до 10% МеОН в CH₂Cl₂) давала указанное в заголовке соединение (38 мг, 29%) в виде пены белого цвета. МС (ЭРИ): 465,3 ([М+Н]⁺).

Пример 139

5-(4-метокси-1-пиперидил)-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 4-метоксипиперидин вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превратили в указанное в заголовке соединение (58 мг, 93%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 396,3 ([М+Н]⁺).

Пример 140

5-(3-метоксиазетидин-1-ил)-2-[[5-метил-3-(5-метилизоксазол-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 3-метоксиазетидина гидрохлорида вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(5-метилизоксазол-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент О) превращали в указанное в заголовке соединение (57 мг, 98%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 358,2 ([М+Н]⁺).

Пример 141

5-[3-(циклопропилметокси)азетидин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(5-метилизоксазол-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 3-(циклопропилметокси)азетидин-2,2,2-трифторуксусную кислоту вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(5-метилизоксазол-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент О) превращали в указанное в заголовке соединение (62 мг, 96%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 398,3 ([М+Н]⁺).

Пример 142

2-[[5-метил-3-(5-метилизоксазол-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]-5-(5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 5-окса-2-азаспиро[3.4]октана гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(5-метилизоксазол-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент О) превращали в указанное в заголовке соединение (59 мг, 94%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 384,2 ([М+Н]⁺).

Пример 143

2-((3-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-(циклопропилметокси)азетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 3-(циклопропилметокси)азетидин-2,2,2-трифторацетат вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[3-(5-хлор-2-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент М) превращали в указанное в заголовке соединение (74 мг, 81%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 428,3 ([М+Н]⁺).

Пример 144

2-((3-(5-хлоропиридин-2-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 5-окса-2-азаспиро[3.4]октана гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[3-(5-хлор-2-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент М) превращали в указанное в заголовке соединение (58 мг, 94%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 414,2 ([М+Н]⁺).

Пример 145

5-(6-метокси-2-пиридил)-2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-он

К перемешанному раствору 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она (100 мг, 0,31 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и воде (0,5 мл) при 25°С в атмосфере аргона добавляли (6-метоксипиридин-2-ил)борную кислоту (148 мг, 0,63 ммоль), а затем Na₂CO₃ (100 мг, 1,94 ммоль). Этот раствор продували аргоном при 25°С в течение 20 мин. При 25°С добавляли Pd(PPh₃)₄ (11 мг, 0,009 ммоль) и снова продували аргоном при 25°С в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 часов. После охлаждения до 25°С реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом (10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: YMC Triart С-18, элюент: CH₃CN и 10 мМ NH₄OAC в воде) для получения указанного в заголовке соединения (73 мг, 59%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 390,1 ([М+Н]⁺).

Пример 147

5-[3-[(2-хлор-4-пиридил)окси]азетидин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 138, используя 2-хлор-4-гидроксипиридин вместо 2-хлор-5-гидроксипиридина, 5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-[[5-метил-3-(6-метил 3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (68 мг, 52%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 465,1 ([М+Н]⁺).

Пример 148

5-(5-хлор-3-пиридил)-2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 145, используя (5-хлорпиридин-3-ил)борную кислоту вместо (6-метоксипиридин-2-ил)борной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (52 мг, 42%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 394,1 ([М+Н]⁺).

Пример 149

5-(6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 67, используя 2-(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин вместо фенилборной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (76 мг, 71%), которое получали в виде резиноподобного вещества светло-коричневого цвета. МС (ЭРИ): 426,2 ([M+H]⁺).

Пример 150

5-(3-трет-бутоксиазетидин-1-ил)-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 3-(трет-бутокси)азетидина гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (378 мг, 82%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 410,3 ([M+H]⁺).

Пример 151

5-(6-этоксипиридин-3-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 67, используя 2-этокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин вместо фенилборной кислоты, 5-хлор-2-[[5 метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (95 мг, 75%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 404,3 ([M+H]⁺).

Пример 152

5-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 67, используя 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол вместо фенилборной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (50 мг, 82%), которое получали в виде твердого вещества коричневого цвета. МС (ЭРИ): 389,4 ([M+H]⁺).

Пример 153

5-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 67, используя 1-(2,2-дифторэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол вместо фенилборной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (55 мг, 85%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 413,2 ([M+H]⁺).

Пример 154

5-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 67, используя 1-(дифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол вместо фенилборной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (52 мг, 83%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 399,2 ([M+H]⁺).

Пример 155

5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 67, используя (1-этил-1Н-пиразол-4-ил)борную кислоту вместо фенилборной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (56 мг, 83%), которое получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. МС (ЭРИ): 377,2 ([M+H]⁺).

Пример 156

5-(2-(диметиламино)пиридин-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 67, используя (2-(диметиламино)пиридин-4-ил)борную кислоту вместо фенилборной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (43 мг, 45%), которое получали в виде твердого вещества коричневого цвета. МС (ЭРИ): 403,2 ([M+H]⁺).

Пример 157

5-(1-(циклопропилметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 67, используя 1-(циклопропилметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол вместо фенилборной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (11,5 мг, 18%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 403,2 ([M+H]⁺).

Пример 158

2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-5-[3-(2,2,2-трифторэтокси)азетидин-1-ил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 146, используя трет-бутил-3-(2,2,2-трифторэтокси)азетидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил-7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2 карбоксилата, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (78 мг, 95%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 436,3 ([M+H]⁺).

Пример 160

2-[[3-(4-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя 3-метоксиазетидина гидрохлорид вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[3-(4-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент Q) превращали в указанное в заголовке соединение (49 мг, 86%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 387,3 ([M+H]⁺).

Пример 161

2-[[3-(4-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]-5-(3-этоксиазетидин-1-ил)пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя 3-этоксиазетидина гидрохлорид вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[3-(4-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент Q) превращали в указанное в заголовке соединение (51 мг, 86%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 401,2 ([M+H]⁺).

Пример 162

2-[[3-(4-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]-5-(5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя 3-этоксиазетидина гидрохлорид вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[3-(4-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3 он (структурный элемент Q) превращали в указанное в заголовке соединение (57 мг, 93%), которое получали в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ЭРИ): 413,2 ([M+H]⁺).

Пример 163

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(2-(пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)пиридазин-3(2Н)-он

a) трет-бутил-4-[4-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]-2-пиридил]пиперазин-1-карбоксилат

Аналогично эксперименту из Примера 67, используя трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат вместо фенилборной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (108 мг, 84%), которое получали в виде пены белого цвета. МС (ЭРИ): 544,3 ([M+H]⁺).

b) 2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(2-(пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 50 b трет-бутил-4-[4-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4 ил]-2-пиридил]пиперазин-1-карбоксилат вместо трет-бутил-(2R)-2-метил-4-[1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил] метил]-6-оксопиридазин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата превращали в указанное в заголовке соединение (61 мг, 75%), которое получали в виде пены желтого цвета. МС (ЭРИ): 444,3 ([M+H]⁺).

Пример 166

2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-5-[4-(2-метилпиразол-3-ил)-1-пиперидил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиперидин вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (68 мг, 97%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 446,3 ([M+H]⁺).

Пример 167

5-[4-(2-этилпиразол-3-ил)-1-пиперидил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя 4-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)пиперидин вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (69 мг, 95%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 460,4 ([M+H]⁺).

Пример 168

5-[3-(дифторметокси)азетидин-1-ил] 2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 146, используя трет-бутил-3-(дифторметокси)азетидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил-7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (73 мг, 96%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 404,2 ([M+H]⁺).

Пример 169

5-(3-метоксиазетидин-1-ил)-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя 3-метоксиазетидина гидрохлорид вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент F) превращали в указанное в заголовке соединение (30 мг, 51%), которое получали в виде кристаллического вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 369,2 ([M+H]⁺).

Пример 170

5-(3-этоксиазетидин-1-ил)-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя 3-этоксиазетидина гидрохлорид вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент F) превращали в указанное в заголовке соединение (54 мг, 90%), которое получали в виде кристаллического вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 383,3 ([M+H]⁺).

Пример 171

2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]-5-(5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя 5-окса-2-азаспиро[3.4]октана гидрохлорид вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент F) превращали в указанное в заголовке соединение (46 мг, 74%), которое получали в виде кристаллического вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 395,3 ([M+H]⁺).

Пример 172

5-(1-изобутилпиразол-4-ил)-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 145, используя 1-(2-метилпропил)-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол вместо (6-метоксипиридин-2-ил)борной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (83 мг, 65%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 405,1 ([M+H]⁺).

Пример 173

5-(6-циклопропил-3-пиридил)-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 145, используя (6-циклопропилпиридин)-3-ил)борную кислоту вместо (6-метоксипиридин-2-ил)борной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (87 мг, 68%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 400,1 ([M+H]⁺).

Пример 174

5-(6-(метиламино)-3-пиридил)-2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 145, используя N-метил-5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин вместо (6-метоксипиридин-2-ил)борной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (41 мг, 33%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 389,1 ([M+H]⁺).

Пример 175

5-(2-(дифторметокси)пиридин-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 67, используя 4-бром-2-(дифторметокси)пиридин вместо фенилборной кислоты, [1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]борную кислоту (структурный элемент Z) превращали в указанное в заголовке соединение (57 мг, 67%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 426,3 ([M+H]⁺).

Пример 176

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(1-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 67, используя 4-бром-1-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-1Н-пиразол вместо фенилборной кислоты, [1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил)борную кислоту (структурный элемент Z) превращали в указанное в заголовке соединение (25 мг, 38%), которое получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. МС (ЭРИ): 433,3 ([M+H]⁺).

Пример 177

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(2-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-4-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 67, используя 2-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин вместо фенилборной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (85 мг, 81%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 446,3 ([M+H]⁺).

Пример 178

2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-5-[(3R)-3-метилпирролидин-1-ил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя (R)-гидроксипирролидина гидрохлорид вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (44,2 мг, 77%), которое получали в виде маслянистой жидкости светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 366,3 ([M+H]⁺).

Пример 179

5-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 67, используя (5,6-диметоксипиридин-3-ил)борную кислоту вместо фенилборной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (59 мг, 59%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 420,2 ([M+H]⁺).

Пример 180

5-(6-этокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 67, используя 5-бром-2-этокси-3-метилпиридин вместо фенилборной кислоты, [1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]борную кислоту (структурный элемент Z) превращали в указанное в заголовке соединение (37 мг, 57%), которое получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. МС (ЭРИ): 418,3 ([M+H]⁺).

Пример 181

5-(3-фторазетидин-1-ил)-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя гидрохлорид 3-фтороазетидина вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (65 мг, 96%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 356,2 ([M+H]⁺).

Пример 182

2-((5-(дифторметил)-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя цис-2,6-диметилморфолин вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-(дифторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент G) превращали в указанное в заголовке соединение (76 мг, 86%), которое получали в виде пены светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 432,3 ([M+H]⁺).

Пример 183

5-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 67, используя (5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)борную кислоту вместо фенилборной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (69 мг, 72%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 408,2 ([M+H]⁺).

Пример 184

5-[(3S)-4-изопропил-3-метилпиперазин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

К раствору 2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-5-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]пиридазин-3-она в ТГФ (1 мл) добавляли ацетон (67 μл, 0,91 ммоль), триацетоксиборогидрид натрия (59 мг, 0,27 ммоль) и уксусную кислоту (10,4 μл, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч, после чего концентрировали и суспендировали в дихлорэтане (15 мл). Органический слой промывали водным раствором Na₂CO₃ (20 мл) и водой/рассолом (1:1) (20 мл). Водные слои экстрагировали из экстракта с помощью дихлорэтана (15 мл). Органические слои объединяли, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Очистка препаративной ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение (51 мг, 66%) в виде порошка белого цвета. МС (ЭРИ): 423,3 ([M+H]⁺).

Пример 185

5-[3-(циклопропилметокси)азетидин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

а) 5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя гидрохлорид азетидин-3-ола вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент F) превращали в указанное в заголовке соединение (101 мг, 62%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 355,2 ([M+H]⁺).

b) 5-[3-(циклопропилметокси)азетидин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 133 5-(3-гидроксиазетидин-1-ил) 2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он вместо 5-[(7S)-7-гидрокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она, используя (бромметил)циклопропан вместо йодистого метила, превращали в указанное в заголовке соединение (38 мг, 72%):, которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 409,3 ([M+H]⁺).

Пример 186

2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-5-[3-(6-метилпиридазин-3-ил)оксиазетидин-1-ил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 138, используя трет-бутил-3-((6-метилпиридазин-3-ил)окси)азетидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил-7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (75 мг, 89%), которое получали в виде пены белого цвета. МС (ЭРИ): 446,3 ([M+H]⁺).

Пример 188

5-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 67, используя (5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)борную кислоту вместо фенилборной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (72 мг, 72%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 424,2 ([M+H]⁺).

Пример 189

5-(2-хлор-5-фтор-3-пиридил)-2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 145, используя (2-хлор-5-фторпиридин-3-ил)борную кислоту вместо (6-метоксипиридин-2-ил)борной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (78 мг, 46%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 412,0 ([M+H]⁺).

Пример 190

5-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 145, используя [6-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]борную кислоту вместо (6-метоксипиридин-2-ил)борной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (109 мг, 68%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 418,2 ([M+H]⁺).

Пример 191

5-(5-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 67, используя (5-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)борную кислоту вместо фенилборной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (61 мг, 63%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 408,2 ([M+H]⁺).

Пример 192

5-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 67, используя (2,6-диметилпиридин-4-ил)борную кислоту вместо фенилборной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (66 мг, 72%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 388,2 ([M+H]⁺).

Пример 193

5-(7,7-дифтор-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 7,7-дифтор-5-окса-2-азониаспиро[3.4]октан-2,2,2-трифторацетат вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5 метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (78 мг, 96%), которое получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 430,7 ([M+H]⁺).

Пример 194

5-[(2R,3R)-3-метокси-2-метилазетидин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

a) 5-[(2R,3R)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя (2R,3R)-2-метилазетидин-3-ола гидрохлорид вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (489 мг, 94%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 368,2 ([M+H]⁺).

b) 5-[(2R,3R)-3-метокси-2-метилазетидин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 133 5-[(2R,3R)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4 ил]метил]пиридазин-3-он вместо 5-[(7S)-7-гидрокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она превращали в указанное в заголовке соединение (63 мг, 87%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 382,2 ([M+H]⁺).

Пример 195

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 2-азаспиро[3.5]нонан вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4 ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (101 мг, 79%), которое получали в виде пены светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 406,2 ([M+H]⁺).

Пример 196

5-(2-этил-4-пиридил)-2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 145, используя (2-этилпиридин-4-ил)борную кислоту вместо (6-метоксипиридин-2-ил)борной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (97 мг, 61%), которое получали в виде бесцветной вязкой маслянистой жидкости. МС (ЭРИ): 388,1 ([M+H]⁺).

Пример 197

5-[(2S,3S)-3-метокси-2-метилазетидин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

a) 5-[(2S,3S)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя (2S,3S)-2-метилазетидин-3-ona гидрохлорид вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (470 мг, 69%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 368,2 ([M+H]⁺).

b) 5-[(2S,3S)-3-метокси-2-метилазетидин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 133 5-[(2S,3S)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4 ил]метил]пиридазин-3-он вместо 5-[(7S)-7-гидрокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она превращали в указанное в заголовке соединение (50 мг, 80%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 382,2 ([M+H]⁺).

Пример 198

5-[(2S,3S)-3-этокси-2-метилазетидин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 133 5-[(2S,3S)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4 ил]метил]пиридазин-3-он вместо 5-[(7S)-7-гидрокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она, используя иодэтан вместо йодометана, превращали в указанное в заголовке соединение (45 мг, 55%), которое получали в виде маслянистой жидкости светло-коричневого цвета. МС (ИЭР): 396,3 ([M+H]⁺).

Пример 199

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (100 мг, 78%), которое получали в виде пены светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 408,2 ([M+H]⁺).

Пример 200

5-[(7R)-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя (7R)-7-фтор-5-окса-2-азониаспиро[3.4]октан-2,2,2-трифторацетат вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (78 мг, 100%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 412,2 ([M+H]⁺).

Пример 201

5-[(7S)-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя (7S)-7-фтор-5-окса-2-азониаспиро[3.4]октан-2,2,2-трифторацетат вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (63 мг, 81%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 412,4 ([M+H]⁺).

Пример 202

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(2-(метиламино)пиридин-4-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 67, используя N-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин вместо фенилборной кислоты, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (71 мг, 77%), которое получали в виде пены желтого цвета. МС (ЭРИ): 389,2 ([M+H]⁺).

Пример 203

5-[(7R)-7-(дифторметокси)-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя (7R)-7-(дифторметокси)-5-окса-2-азониаспиро[3.4]октан-2,2,2-трифторацетат вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (98 мг, 90%), которое получали в виде пены светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 460,2 ([M+H]⁺).

Пример 204

5-[(7S)-7-(дифторметокси)-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя (7S)-7-(дифторметокси)-5-окса-2-азониаспиро[3.4]октан-2,2,2-трифторацетат вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (97 мг, 89%), которое получали в виде пены светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 460,3 ([M+H]⁺).

Пример 205

5-((2R,6S)-2,6-диметилморфолино)-2-((3-(5-(фтор-6-метилпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 64, используя цис-2,6-диметилморфолин вместо N-метилциклопропанамина оксалата, 5-хлор-2-[[3-(5-фтор-6-метил-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4 ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент J) превращали в указанное в заголовке соединение (54 мг, 95%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 414,2 ([M+H]⁺).

Пример 206

5-[3-(2,2-дифторетокси)азетидин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 133, используя 2,2-дифторэтилтрифторметансульфонат вместо йодометана, 5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (45 мг, 69%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 418,3 ([M+H]⁺).

Пример 207

2-((3-(5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(2-метоксипиридин-4-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 67, используя (2-метоксипиридин-4-ил)борную кислоту вместо фенилборной кислоты, 5-хлор-2-[[3-(5-фтор-6-метил-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент J) превращали в указанное в заголовке соединение (42 мг, 69%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 408,2 ([M+H]⁺).

Пример 208

2-((3-(5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 64, используя 5-окса-2-азаспиро[3.4]октана оксалат вместо N-метилциклопропанамина оксалата, 5-хлор-2-[[3-(5-фтор-6-метил-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент J) превращали в указанное в заголовке соединение (55 мг, 89%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 412,2 ([M+H]⁺).

Пример 209

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 5-окса-2-азаспиро[3.4]октана оксалат вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке соединение (21 мг, 62%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 414,2 ([M+H]⁺).

Пример 210

2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(1-пропилпиразол-4-ил)пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 145, используя 1-пропил-4-(тетраметил-1,3:,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол вместо (6-метоксипиридин-2-ил)борной кислоты и Pd(amphos)Cl₂ вместо Pd(PPh₃)₄, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (41 мг, 34%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 391,1 ([M+H]⁺).

Пример 211

6-(1-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)-6-оксопиридазин-4-ил)пиридин-2-карбонитрил

Аналогично эксперименту из Примера 145, используя 6-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-карбонитрил вместо (6-метоксипиридин-2-ил)борной кислоты и Pd(amphos)Cl₂ вместо Pd(PPh₃)₄, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (18 мг, 18%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 385,1 ([M+H]⁺).

Пример 212

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 3-метоксиазетидина гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке соединение (23 мг, 65%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 388:, 1 ([M+H]⁺).

Пример 213

5-(3-этоксиазетидин-1-ил)-2-((3-(5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примеру 64, используя 3-этоксиазетидина гидрохлорид вместо N-метилциклопропанамина оксалата, 5-хлор-2-[[3-(5-фтор-6-метил-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент J) превращали в указанное в заголовке соединение (32 мг, 38%):, которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 400,2 ([M+H]⁺).

Пример 214

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(2-метоксипиридин-4-ил)пиридазин-3(2Н)-он

а) 4-(2-метокси-4-пиридил)-1H-пиридазин-6-он

К раствору 4-хлор-1Н-пиридазин-6-она (125 мг, 0,958 ммоль) в этаноле (2,5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли (2-метоксипиридин-4-ил)борную кислоту (161 мг, 1,05 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (55,9 мг, 0,0479 ммоль) и водный Na₂CO₃ (2,0 М, 1,44 мл, 2,87 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи до 120°С в течение 10 мин, а затем до 150°С в течение 10 мин. Реакционную смесь упаривали и сразу очищали препаративной ВЭЖХ для получения указанного в заголовке соединения (75 мг, 39%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 204,2 ([M+H]⁺).

b) 2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(2-метоксипиридин-4-ил)пиридазин-3(2Н)-он

К раствору 4-(хлорметил)-3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол (30 мг, 0,123 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (0,60 мл) добавляли K₂CO₃ (22,2 мг, 0,160 ммоль) и 4-(2-метокси-4-пиридил)-1Н-пиридазин-6-он (27,6 мг, 0,136 ммоль). Смесь нагревали до 70°С на масляной бане в течение 45 мин, после чего охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Водный слой трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, градиент: от 0% до 100% EtOAc в гептане) давала указанное в заголовке соединение (37 мг, 73%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 410,1 ([M+H]⁺).

Пример 215

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3(2Н)-он

а) 4-(1-метилпиразол-4-ил)-1Н-пиридазин-6-он

Аналогично эксперименту из Примера 214 а, используя 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол вместо (2-метоксипиридин-4-ил)борной кислоты, 4-хлор-1Н-пиридазин-6-он превращали в указанное в заголовке соединение (471 мг, 37%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 177,0 ([M+H]⁺).

b) 2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 214 b, используя 4-(1-метилпиразол-4-ил)-1H-пиридазин-6-он вместо 4-(2-метокси-4-пиридил)-1Н-пиридазин-6-она, 4-(хлорметил)-3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол превращали в указанное в заголовке соединение (37 мг, 78%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 383,1 ([M+H]⁺).

Пример 216

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана оксалат вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (53 мг, 82%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 408,2 ([M+H]⁺).

Пример 217

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(7,7-дифтор-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 7,7-дифтор-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2,2,2-трифторацетат вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель на N,N-диметилацетамид, 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке соединение (386 мг, 71%):, которое получали в виде твердого вещества светло-серого цвета. МС (ЭРИ): 450,2 ([M+H]⁺).

Пример 218

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 67, используя 6-бром-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин вместо фенилборной кислоты [1-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]-6-оксопиридазин-4-ил]борную кислоту (структурный элемент Z) превращали в указанное в заголовке соединение (28 мг, 29%), которое получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 413,2 ([M+H]⁺).

Пример 219

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-((2RS,6SR)-2,6-диметилморфолино)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя цис-2,6-диметилморфолин вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель N,N-диметилацетамидом, 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке соединение (53 мг, 77%), которое получали в виде пены белого цвета. МС (ЭРИ): 416,1 ([M+H]⁺).

Пример 220

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метил-1,2-оксазол-4-ил)метил)-5-(3-этоксиазетидин-1-ил)пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 3-этоксиазетидина гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель на N,N-диметилацетамид, 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке соединение (27 мг, 82%), которое получали в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ЭРИ): 402,1 ([M+H]⁺).

Пример 221

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3(2Н)-он

a) 4-(1-этилпиразол-4-ил')-1Н-пиридазин-6-он

Аналогично эксперименту из Примера 214 а, используя (1-этил-1Н-пиразол-4-ил)борную кислоту вместо (2-метоксипиридин-4-ил)борной кислоты, 4-хлор-1Н-пиридазин-6-он превращали в указанное в заголовке соединение (95 мг, 46%), которое получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 191,1 ([M+H]⁺).

b) 2-((3-(6-хлорпирид ин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 214 b, используя 4-(1-этилпиразол-4-ил)-1Н-пиридазин-6-он вместо 4-(2-метокси-4-пиридил)-1Н-пиридазин-6-она, 4 (хлорметил)-3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол превращали в указанное в заголовке соединение (20 мг, 56%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 397,1 ([M+H]⁺).

Пример 222

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3(2Н)-он

a) 4-(1-циклопропилпиразол-4-ил)-1H-пиридазин-6-он

Аналогично эксперименту из Примера 214 а, используя 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол вместо (2-метоксипиридин-4-ил)борной кислоты, 4-хлор-1Н-пиридазин-6-он превращали в указанное в заголовке соединение (159 мг, 68%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 203,1 ([M+H]⁺).

b) 2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 214 b, используя 4-(1-циклопропилпиразол-4-ил)-1Н-пиридазин-6-он вместо 4-(2-метокси-4-пиридил)-1Н-пиридазин-6-она, 4 (хлорметил)-3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол превращали в указанное в заголовке соединение (28 мг, 83%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 409,1 ([M+H]⁺).

Пример 223

2-(1-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-6(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-6(2Н)-он вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель на N,N-диметилацетамид, 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке соединение (8,6 мг, 28%), которое получали в виде маслянистой жидкости оранжевого цвета. МС (ЭРИ): 441,2 ([M+H]⁺).

Пример 224

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-циклопропоксиазетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 3-циклопропоксиазетидин вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель на N,N-диметилацетамид, 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке соединение (39 мг, 46%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 414,1 ([M+H]⁺).

Пример 226

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(3-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 3-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он превращали в указанное в заголовке соединение (107 мг, 78%), которое получали в виде порошка желтого цвета. МС (ЭРИ): 436,3 ([M+H]⁺).

Пример 227

(S)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(2-метилморфолино)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя (S)-2-метилморфолина гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель N,N-диметилацетамидом, 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке соединение (16 мг, 47%), которое получали в виде пены светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 402,2 ([M+H]⁺).

Пример 228

5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-((5-метил-3-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 214 b 4-(хлорметил)-5-метил-3-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]изоксазол превращали в указанное в заголовке соединение (17 мг, 59%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 445,2 ([M+H]⁺).

Пример 229

5-(3-метоксиазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 3-метоксиазетидина гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель N,N-диметилацетамидом, 5-хлор-2-[[5-метил-3-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент R) превращали в указанное в заголовке соединение (10,8 мг, 39%), которое получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 423,1 ([M+H]⁺).

Пример 230

(R)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя (R)-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2,2,2-трифторацетат вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель на N,N-диметилацетамид, 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке соединение (5 мг, 20%), которое получали в виде пены белого цвета. МС (ЭРИ): 432,1 ([M+H]⁺).

Пример 232

(S)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя (S)-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.4]октана гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель на N,N-диметилацетамид, 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке соединение (8 мг, 31%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 432,1 ([M+H]⁺).

Пример 233

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана оксалат вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель на N,N-диметилацетамид, 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке соединение (31 мг, 88%), которое получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 428,2 ([M+H]⁺).

Пример 234

5-(3-(трет-бутокси)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя 3-(трет-бутокси)азетидина гидрохлорид вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4 ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент F) превращали в указанное в заголовке соединение (53 мг, 92%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 411,3 ([M+H]⁺).

Пример 235

2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя 5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана оксалат вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент F) превращали в указанное в заголовке соединение (295 мг, 92%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 409,2 ([M+H]⁺).

Пример 236

5-[3-[(2-хлор-4-пиридил)окси]азетидин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя 4-(азетидин-3-илокси)-2-хлорпиридин-2,2,2-трифторуксусную кислоту вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент F) превращали в указанное в заголовке соединение (57 мг, 88%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 466,2 ([M+H]⁺).

Пример 237

5-[(7R)-7-метокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил]-2-[[5-метил-3-[6-(трифторметил)-3-пиридил]изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя (7R)-7-метокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октана гидрохлорид вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[5-метил-3-[6-(трифторметил)-3-пиридил]изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент С) превращали в указанное в заголовке соединение (31 мг, 47%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 478,3 ([M+H]⁺).

Пример 238

5-[3-(циклобутокси)азетидин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя 3-циклобутоксиазетидина гидрохлорид вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент F) превращали в указанное в заголовке соединение (16 мг, 33%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 409,3 ([M+H]⁺).

Пример 239

5-[3-(циклопропокси)азетидин-1-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя 3-циклопропоксиазетидин вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент F) превращали в указанное в заголовке соединение (2,5 мг, 5%), которое получали в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ЭРИ): 395,2 ([M+H]⁺).

Пример 240

2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]-5-[(7R)-7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил]пиридазин-3-он или энантиомер

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя рацемическую 7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2,2,2-трифторуксусную кислоту вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент F) превращали в указанное в заголовке рацемическое соединение (82 мг, 91%), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 409,3 ([M+H]⁺). Разделение энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel OD) давало указанное в заголовке (-)-соединение (29 мг), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 409,2 ([M+H]⁺).

Пример 241

2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]-5-[(7S)-7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил]пиридазин-3-он или энантиомер

Аналогично эксперименту из Примера 240, разделение энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel OD) давало указанное в заголовке (+)-соединение (31 мг), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 409,2 ([M+H]⁺).

Пример 242

5-[(7R)-7-(дифторметокси)-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя (R)-7-(дифторметокси)-5-окса-2-азаспиро[3.4] октана гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метилпирид азин-3-ил)изоксазол-4-ил] метил] пиридазин-3-он (структурный элемент F) превращали в указанное в заголовке (+)-соединение (38 мг, 89%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 461,2 ([M+H]⁺).

Пример 243

5-((2S,6R)-2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-((5-(фторметил)-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя цис-2,6-диметилморфолин вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-(фторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент В) превращали в указанное в заголовке соединение (20 мг, 56%), которое получали в виде пены желтого цвета. МС (ЭРИ): 414,2 ([M+H]⁺).

Пример 244

5-[3-(2,2-дифторэтокси)азетидин-1-ил]-2-[[5-метил-3-[6-(трифторметил)-3-пиридил]изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

а) 5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-[[5-метил-3-[6-трифторметил)-3-пиридил]изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя азетидин-3-ола гидрохлорид вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[5-метил-3-[6-(трифторметил)-3-пиридил]изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он вместо 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она превращали в указанное в заголовке соединение (199 мг, 88%), которое получали в виде пены белого цвета. МС (ЭРИ): 408,2 ([М+Н]⁺).

b) 5-[3-(2.2-дифторэтокси)азетидин-1-ил]-2-[[5-метил-3-[б-(трифторметил)-3-пиридил]изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 133, используя 2,2-дифторэтилтрифторметансульфонат вместо йодистого метила, 5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-[[5-метил-3-[6-(трифторметил)-3-пиридил]изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он вместо 5- [(7S)-7-гидрокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она превращали в указанное в заголовке соединение (38 мг, 66%), которое получали в виде бесцветного аморфного вещества. МС (ЭРИ): 472,2 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 3-(2,2-дифторэтокси)азетидина гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель на N,N-диметилацетамид, 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке соединение (253 мг, 65%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 438,3 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя (S)-7-(дифторметокси)-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2,2,2-трифторацетат вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент F) превращали в указанное в заголовке (-)-соединение (35 мг, 81%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 461,2 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 3-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент F) превращали в указанное в заголовке соединение (31 мг, 73%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 437,1 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 3-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель на N,N-диметилацетамид, 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке соединение (17 мг, 46%), которое получали в виде маслянистого вещества зеленого цвета. МС (ЭРИ): 456,3 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 3-циклопропоксиазетидин вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель N,N-диметилацетамидом, 5-хлор-2-[[5-метил-3-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент R) превращали в указанное в заголовке соединение (11 мг, 34%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 449,2 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 7,7-дифтор-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2,2,2-трифторацетат вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель N,N-диметилацетамидом, 5-хлор-2-[[5-метил-3-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент R) превращали в указанное в заголовке соединение (23 мг, 57%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 485,2 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 3-(трифторметокси)азетидина гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель на N,N-диметилацетамид, 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке соединение (23 мг, 64%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 442,1 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 3-метоксиазетидина гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель на N,N-диметилацетамид, 5-хлор-2-[[3-(6-хлорпиридазин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент S) превращали в указанное в заголовке соединение (18 мг, 50%), которое получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 389,1 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 3-циклобутоксиазетидина гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель на N,N-диметилацетамид, 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке соединение (13,5 мг, 53%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 428,1 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 3-(2,2,2-трифторэтокси)азетидин-бис(2,2,2-трифторацетат) вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель на N,N-диметилацетамид, 5 хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке соединение (14 мг, 37%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 456,1 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 3-(дифторметокси)азетидин вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель на N,N-диметилацетамид, 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке соединение (7 мг, 22%), которое получали в виде пены светло-коричневого цвета. МС (ЭРИ): 424,1 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 1-окса-8-азаспиро[4.5]декан вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель на N,N-диметилацетамид, 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке соединение (13 мг, 40%), которое получали в виде пены белого цвета. МС (ЭРИ): 442,1 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гемиоксалат вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель на N,N-диметилацетамид, 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке соединение (16 мг, 50%), которое получали в виде пены белого цвета. МС (ЭРИ): 428,1 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонана оксалат вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель на N,N-диметилацетамид, 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке соединение (21 мг, 66%), которое получали в виде пены белого цвета. МС (ЭРИ): 428,1 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-циклопропил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент I) превращали в указанное в заголовке соединение (7,6 мг, 19%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 435,3 ([М+Н]⁺).

К раствору 2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(7,7-дифтор-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она (Пример 217, 20 мг, 0,0445 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (0,50 мл) в атмосфере аргона добавляли раствор циклопропилцинка (II) бромида в тетрагидрофуране (0,5 М, 0,107 мл, 53,4 ммоль) и Pd(Ph₃)₄ (5,14 мг, 4,45 μмоль). Смесь нагревали до 70°С в течение 4 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси, которую затем нагревали до 70°С в течение 18 ч, добавляли дополнительную порцию циклопропилцинка (II) бромида в ТГФ (0,5 М, 88,9 μл, 44,5 μмоль) и Pd(Ph₃)₄ (5,14 мг, 4,45 μмоль). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего гасили добавлением водного раствора NH₄Cl 20% мас. Водный слой трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, градиент: от 0% до 100% EtOAc в гептане) для получения указанного в заголовке соединения (3 мг, 15%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 456,3 ([М+Н]⁺).

К смеси 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она (структурный элемент F, 33 мг, 0,10 ммоль), (3R)-3-трет-бутоксипирролидина оксалата (49 мг, 0,21 ммоль) и карбоната калия (72 мг, 0,52 ммоль) добавляли ацетонитрил (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc (20 мл) и водой (10 мл). Водный слой экстрагировали из экстракта с помощью EtOAc (20 мл). Органические слои промывали рассолом (20 мл). Органические слои объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, градиент: от 0% до 10% МеОН в EtOAc) давала указанное в заголовке соединение (43 мг, 97%) в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 425,2 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 4-метокси-4-метилпиперидина гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель N,N-диметилацетамидом, 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке соединение (13 мг, 41%), которое получали в виде пены белого цвета. МС (ЭРИ): 430,2 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 4-(пиперазин-1-ил)пиридазина гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель на N,N-диметилацетамид, 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке соединение (6 мг, 17%), которое получали в виде пены светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 465,2 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 261, используя 3-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтокси)азетидина гидрохлорид вместо (3R)-3-трет-бутоксипирролидина оксалата, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент F) превращали в указанное в заголовке соединение (45 мг, 93%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 465,2 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 3-((1,1,1-трифторпропан-2-ил)окси)азетидин-2,2,2-трифтоацетат вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель на N,N-диметилацетамид, 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке рацемическое соединение (307 мг, 88%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 470,1 ([М+Н]⁺). Разделение энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralpack AD) давало указанное в заголовке энантиомерно чистое соединение (130 мг, % е.е., >99%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 470,0 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 265, разделение энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralpack AD) давало указанное в заголовке энантиомерно чистое соединение (101 мг, % е.е., >99%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 470,0 ([М+Н]⁺).

а) 4,5-дихлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Смесь 4-(хлорметил)-5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазола (100 мг, 0,449 ммоль), 4,5-дихлорпиридазин-3(2Н)-она (81,5 мг, 0,494 ммоль) и карбоната калия (93,1 мг, 0,674 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (1,0 мл) нагревали до 70°С в течение 30 мин. Смесь разбавляли водой и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, градиент: от 0% до 100% EtOAc в гептане) давала указанное в заголовке соединение (110 мг, 70%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 351,0; 353,0 ([М+Н]⁺).

b) 4-хлор-5-(3-этоксиазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(б-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Смесь 4,5-дихлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она (50 мг, 0,142 ммоль), 3-этоксиазетидина гидрохлорида (21,6 мг, 0,157 ммоль) и карбоната калия (59 мг, 0,427 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (1 мл) нагревали до 70°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и 3 раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, градиент: от 0% до 100% EtOAc в гептане) давала указанное в заголовке соединение (23 мг, 39%) в виде бесцветного резиноподобного вещества. МС (ЭРИ): 416,1 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 268 b, используя 7,7-дифтор-5-окса-2-азаспиро[3.4]октана гидрохлорид вместо 3-этоксиазетидина гидрохлорида, 5-хлор-2-[[3-(6-хлорпиридазин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент S) превращали в указанное в заголовке соединение (3,5 мг, 19%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 451,2 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 1-окса-7-азаспиро[3.5]нонана оксалат вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель на N,N-диметилацетамид, 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке соединение (13 мг, 51%), которое получали в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ЭРИ): 428,2 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 268 b, используя 3-(трет-бутокси)азетидина гидрохлорид вместо 3-этоксиазетидина гидрохлорида, 5-хлор-2-[[3-(6-хлорпиридазин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент S) превращали в указанное в заголовке соединение (7,3 мг, 28%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 431,1 ([М+Н]⁺).

а) 4,5-дихлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 268 а 4-(хлорметил)-3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол вместо 4-(хлорметил)-5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазола превращали в указанное в заголовке соединение (71 мг, 57%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 436,1; 438,0 ([М+Н]⁺).

b) 4-хлор-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-этоксиазетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 268 b 4,5-дихлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он вместо 4,5-дихлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она превращали в указанное в заголовке соединение (16 мг, 69%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 436,2; 438,2 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 261, используя региоизомерную смесь 7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2,2,2-трифторуксусной кислоты и 8-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2,2,2-трифторуксусной кислоты вместо (3R)-3-трет-бутоксипирролидина оксалата, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент А) превращали в указанное в заголовке соединение в виде рацемической смеси региоизомеров. Разделение хиральной СФХ давало указанное в заголовке соединение (66,5 мг, 43%), которое получали в виде полутвердого вещества коричневого цвета. МС (ЭРИ): 426,2 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 273 разделение хиральной СФХ давало указанное в заголовке соединение (54,1 мг, 35%), которое получали в виде полутвердого вещества коричневого цвета. МС (ЭРИ): 426,2 ([М+Н]⁺).

К раствору 5-хлор-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она (250 мг, 0,789 ммоль) в ацетонитриле (2,63 мл) при комнатной температуре добавляли (R)-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорид или энантиомер (186 мг, 1,03 ммоль) и карбонат калия (545 мг, 3,95 ммоль). Смесь перемешивали при 82°С в течение 4 ч, затем распределяли между водой и EtOAc. Водный слой три раза экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, градиент: от 50% до 80% EtOAc в гептане) с последующей кристаллизацией в AcOEt/гептане давала указанное в заголовке соединение (250 мг, 74%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ) m/z: 426,3 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 275, используя (S)-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорид или энантиомер вместо (R)-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорида или энантиомера, 5-хлор-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он (структурный элемент А) превращали в указанное в заголовке соединение (3,4 мг, 18%), которое получали в виде бесцветного полутвердого вещества. МС (ЭРИ): 426,2 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 5-(пиперазин-1-ил)пиримидина гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель на N,N-диметилацетамид, 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке соединение (5,3 мг, 15%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 465,3 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 1-(пиридин-3-ил)пиперазин вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель на N,N-диметилацетамид, 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке соединение (14 мг, 41%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 464,3 ([М+Н]⁺).

а) 4-(3-этоксиазетидин-1-ил)-1Н-пиридазин-6-он

К раствору 5-хлорпиридазин-3(2Н)-она (130 мг, 0,946 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (2,5 мл) добавляли карбонат калия (654 мг, 4,73 ммоль) и 3-этоксиазетидина гидрохлорид (174 мг, 1,23 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь сразу очищали препаративной ВЭЖХ для получения указанного в заголовке соединения (66 мг, 36%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. МС (ЭРИ): 196,1 ([М+Н]⁺).

b) 5-(3-этоксиазетидин-1-ил)-2-((5-(фторметил)-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

К раствору 4-(хлорметил)-5-(фторметил)-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазола (25 мг, 0,103 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (0,50 мл) добавляли карбонат калия (15,7 мг, 0,114 ммоль) и 4-(3-этоксиазетидин-1-ил)-1Н-пиридазин-6-он (30,3 мг, 0,155 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение 16 ч, после чего оставляли ее охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали на воронке Бюхнера и промывали минимальным количеством N,N-диметилацетамида. Фильтрат сразу очищали препаративной ВЭЖХ для получения указанного в заголовке соединения (18 мг, 55%) в виде порошка белого цвета. МС (ЭРИ): 401,1 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 3-метил-4-(пиперазин-1-ил)-1,2,5-оксадиазола гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель на N,N-диметилацетамид, 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке соединение (5 мг, 14%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 469,3 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примеру 268 b, используя 3-метоксиазетидина гидрохлорид вместо 3-этоксиазетидина гидрохлорида, 5-хлор-2-[[5-метил-3-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент Т) превращали в указанное в заголовке соединение (4,7 мг, 39%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 423,3 ([М+Н]⁺).

а) 4-(5-хлор-6-метокси-3-пиридил)-1Н-пиридазин-6-он

Аналогично эксперименту из Примера 67, используя (5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)борную кислоту вместо фенилборной кислоты, 4-хлор-1Н-пиридазин-3-он вместо 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она превращали в указанное в заголовке соединение (396 мг, 44%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 238,1 ([М+Н]⁺).

b) 5-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-2-((3-(6-хлорпиридазин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 214 b, используя 4-(5-хлор-6-метокси-3-пиридил)-1Н-пиридазин-6-он вместо 4-(2-метокси-4-пиридил)-1Н-пиридазин-6 она, 4-(хлорметил)-3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол превращали в указанное в заголовке соединение (19,5 мг, 67%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 445,3; 447,2 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 1-(2-метилпиридин-3-ил)пиперазина дигидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель на N,N-диметилацетамид, 5-хлор-2-[[3-(6-хлора-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке соединение (18 мг, 42%), которое получали в виде пены белого цвета. МС (ЭРИ): 478,3 ([М+Н]⁺).

a) 2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]-5-[(2S,3S)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя (2S,3S)-2-метилазетидин-3-ола гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель N,N-диметилацетамидом, 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке соединение (310 мг, 69%), которое получали в виде пены белого цвета. МС (ЭРИ): 388,5 ([М+Н]⁺).

b) 2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-((2S,3S)-3-метокси-2-метилазетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 133 2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]-5-[(2S,3S)-3-гидрокси-5-метилазетидин-4-ил]пиридазин-3-он вместо 5-[(7S)-7-гидрокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она превращали в указанное в заголовке соединение (8 мг, 26%), которое получали в виде пены светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 402,2 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 261, используя региоизомерную смесь 7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2,2,2-трифторуксусной кислоты и 8-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2,2,2-трифторуксусной кислоты вместо (3R)-3-трет-бутоксипирролидина оксалата, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент F) превращали в указанное в заголовке рацемическое соединение в виде смеси двух изомеров (114 мг, 100%) в виде маслянистой жидкости коричневого цвета. МС (ЭРИ): 427,3 ([М+Н]⁺). Разделение энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralpak IB 20×250 мм, 5 мкм Daicel) давало указанное в заголовке соединение (19 мг), которое получали в виде беловатой пены. МС (ЭРИ): 427,2 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 275, используя (S)-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорид или энантиомер вместо (R)-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорида или энантиомера, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент F) превращали в указанное в заголовке (+)-соединение (32 мг, 16%) в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ЭРИ) m/z: 427,6 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя (2R,3R)-2-метилазетидин-3-ола гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель N,N-диметилацетамидом, 5-хлор-2-[[3-(6-хлора-3-пиридил)-5-метилизоксазол-3-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке соединение (195 мг, 34%), которое получали в виде пены белого цвета. МС (ЭРИ): 388,5 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 133, используя йодэтан вместо йодметана, 2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]-5-[(2S,3S)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]пиридазин-3-он вместо 5-[(7S)-7-гидрокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она превращали в указанное в заголовке соединение (1,0 мг, 3%), которое получали в виде пены светло-желтого цвета. МС (ЭРИ): 416,6 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 133, используя йодэтан вместо йодметана, 2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]-5-[(2R,3R)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил]пиридазин-3-он вместо 5-[(7S)-7-гидрокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она превращали в указанное в заголовке соединение (21 мг, 39%), которое получали в виде пены белого цвета. МС (ЭРИ): 416,6 ([М+Н]⁺).

a) 4-(5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-1H-пиридазин-6-он

Аналогично эксперименту из Примера 279 а, используя 5-окса-2-азаспиро[3.4]октана гемиоксалат вместо 3-этоксиазетидина гидрохлорида, 5-хлорпиридазин-3(2Н)-он превращали в указанное в заголовке соединение (226 мг, 75%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 208,1 ([М+Н]⁺).

b) 2-((5-(фторметил)-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 279 b, используя 4-(5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-1Н-пиридазин-6-он вместо 4-(3-этоксиазетидин-1-ил)-1Н-пиридазин-6-она, 4-(хлорметил)-5-(фторметил)-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол превращали в указанное в заголовке соединение (4,5 мг, 20%) в виде порошка белого цвета. МС (ЭРИ): 413,2 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя региоизомерную смесь 7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2,2,2-трифторуксусной кислоты и 8-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2,2,2-трифторуксусной кислоты вместо (R)-3-гидроксипирролидина, в реакцию вступал 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D). Разделение энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralpak IB 20×250 мм, 5 мкм Daicel) давало указанное в заголовке соединение (20 мг, 23%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 446,2 ([М+Н]).

Аналогично эксперименту из Примера 275 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке (-)-соединение (5,31 г, 53%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ) m/z: 446,0 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 275, используя (5,)-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорид вместо (R)-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорида, 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке (+)-соединение (353 мг, 36%) в виде беловатой пены. МС (ЭРИ) m/z: 446,1 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя 1-окса-9-азаспиро[5.5]ундекана гидрохлорид вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент F) превращали в указанное в заголовке соединение (38 мг, 92%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 437,4 ([М+Н]⁺).

а) 2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]-5-(6-гидрокси-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 2-азаспиро[3.3]гептан-6-ола гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель на N,N-диметилацетамид, 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке соединение (255 мг, 80%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 414,1 ([М+Н]⁺).

b) 2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(1-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиридазин-3(2Н)-он

Аналогично эксперименту из Примера 133, заменив растворитель на тетрагидрофуран, 2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]-5-(6-гидрокси-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридазин-3-он вместо 5-[(7S)-7-гидрокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она превращали в указанное в заголовке соединение (25 мг, 81%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 428,2 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя 3-(1-метилциклопропокси)азетидина гидрохлорид вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4 ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент F) превращали в указанное в заголовке соединение (3,5 мг, 18%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 409,3 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 3-(2,2-дифторэтокси)азетидин гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина и заменив растворитель на N,N-диметилацетамид, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент F) превращали в указанное в заголовке соединение (11 мг, 28%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 419,3 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя 6,6-диметил-5-окса-2-азаспиро[3.4]октана гидрохлорид вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент F) превращали в указанное в заголовке соединение (20 мг, 90%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 423,4 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 275, используя 8-(трифторметил)-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорид вместо (R)-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорида, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент F) превращали в указанное в заголовке рацемическое соединение (81 мг, 85%) в виде маслянистой жидкости желтого цвета. Разделение энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralpak AD) давало указанное в заголовке (-)-соединение (1,9 мг, 2%), которое получали в виде бесцветного резиноподобного вещества. МС (ЭРИ) m/z: 477,7 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 311, разделение энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralpak AD) давало указанное в заголовке (+)-соединение (3,3 мг, 3%), которое получали в виде бесцветного резиноподобного вещества. МС (ЭРИ) m/z: 477,7 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 275, используя (R)-7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорид вместо (R)-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорида, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент F) превращали в указанное в заголовке (-)-соединение (255 мг, 77%) в виде пены оранжевого цвета. МС (ЭРИ) m/z: 423,4 ([М+Н]⁺).

а) 5-(6-гидрокси-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя 2-азаспиро[3.3]гептан-6-ола гидрохлорид вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент F) превращали в указанное в заголовке соединение (177 мг, 95%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 395,3 ([М+Н]⁺).

b) 5-[6-(дифторметокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил]-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил] метил] пиридазин-3-он

Суспензию 5-(6-гидрокси-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она (30 мг, 0,076 ммоль) в ацетонитриле (0,75 мл) вакуумировали и трижды наполняли аргоном. Затем добавляли йодид меди (I) (2,9 мг, 0,015 ммоль) с последующим добавлением 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)уксусной кислоты (27 мг, 0,153 ммоль). Прозрачный раствор перемешивали в закупоренной пробирке при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (15 мл) и дважды промывали водным карбонатом натрия (1,0 М, 15 мл). Водные слои экстрагировали EtOAc (15 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (диоксид кремния, градиент: от 0% до 10% МеОН в EtOAc) давала указанное в заголовке соединение (3,1 мг, 9,3%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ЭРИ): 445,3 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя 5-окса-2-азаспиро[3.6]декана гидрохлорид вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент F) превращали в указанное в заголовке соединение (67 мг, 81%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 423,3 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 275, используя 8-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорид вместо (R)-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорида, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент F) превращали в указанное в заголовке рацемическое соединение (268 мг, 99%) в виде твердого вещества оранжевого цвета. Разделение энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralpak AD) давало указанное в заголовке (-)-соединение (61 мг, 23%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ) m/z: 423,3 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 317, разделение энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralpak AD) давало указанное в заголовке (+)-соединение (65 мг, 24%), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ) m/z: 423,3 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 275 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент F) превращали в указанное в заголовке (-)-соединение (660 мг, 84%), которое получали в виде пены оранжевого цвета. МС (ЭРИ) m/z: 427,3 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 275, используя 7-(трифторметил)-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорид вместо (R)-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорида, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент F) превращали в указанное в заголовке рацемическое соединение (850 мг, 99%) в виде маслянистой жидкости оранжевого цвета. Разделение энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralpak OD) давало указанное в заголовке (+)-соединение (14,5 мг, 15%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ) m/z: 477,6 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 320, разделение энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralpak OD) давало указанное в заголовке (-)-соединение (13,6 мг, 14%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ) m/z: 477,6 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 275, используя 8-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорид вместо (R)-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорида, 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке рацемическое соединение (86 мг, 99%) в виде маслянистой жидкости оранжевого цвета. Разделение энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralpak OD) давало указанное в заголовке (-)-соединение (40 мг, 45%), которое получали в виде бесцветного резиноподобного вещества. МС (ЭРИ) m/z: 442,6 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 275, используя 7-(трифторметил)-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорид вместо (R)-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорида, 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке рацемическое соединение (60 мг, 99%) в виде маслянистой жидкости желтого цвета. Разделение энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralpak OD) давало указанное в заголовке (-)-соединение (23 мг, 37%), которое получали в виде бесцветного резиноподобного вещества. МС (ЭРИ) m/z: 496,6 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 3, используя 5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорид вместо (R)-3-гидроксипирролидина, 5-хлор-2-[[5-этил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент U) превращали в указанное в заголовке соединение (19 мг, 97%), которое получали в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ЭРИ): 423,6 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 275 5-хлор-2-[[5-этил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент U) превращали в указанное в заголовке соединение (250 мг, 94%), которое получали в виде порошка белого цвета. МС (ЭРИ) m/z: 441,5 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 275, используя 4-фтор-1-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан вместо (R)-7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорида, 5-хлор-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент F) превращали в указанное в заголовке рацемическое соединение (210 мг, 28%) в виде твердого вещества белого цвета. Разделение энантиомеров с помощью хиральной СФХ (Chiralpak IA) давало указанное в заголовке соединение (53,1 мг, 7%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. МС (ЭРИ) m/z: 455 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 326. Разделение энантиомеров с помощью хиральной СФХ (Chiralpak IA) давало указанное в заголовке соединение (63,8 мг, 9%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. МС (ЭРИ) m/z: 455 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя 5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорид вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[5-(трифторметил)-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент К) превращали в указанное в заголовке соединение (23 мг, 58%), которое получали в виде порошка белого цвета. МС (ЭРИ): 427,5 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 275 5-хлор-2-[[5-(трифторметил)-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент К) превращали в указанное в заголовке соединение (19 мг, 55%), которое получали в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ЭРИ): 445,3 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя 4-фтор-1-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан вместо пиперидн-4-ола, 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке рацемическое соединение (42 мг, 59%), которое получали в виде маслянистой жидкости желтого цвета. МС (ЭРИ): 474,2 ([М+Н]⁺). Разделение энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel OD) давало указанное в заголовке соединение (12 мг), которое получали в виде маслянистой жидкости серого цвета. МС (ЭРИ): 474,2 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 330 разделение энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiracel OD) давало указанное в заголовке соединение (12 мг), которое получали в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭРИ): 474,2 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 275 5-хлор-2-[[5-метил-3-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]изоксазол-4-ил] метил] пир ид азин-3-он (структурный элемент R) превращали на указанное в заголовке соединение (205 мг, 68%), которое получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭРИ): 481,6 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя 1-окса-9-азаспиро[5.5]ундекана гидрохлорид вместо пиперидн-4-ола, 5-хлор-2-[[3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент D) превращали в указанное в заголовке соединение (68 мг, 90%), которое получали в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ЭРИ): 456,2 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 275 5-хлор-2-[[5-метил-3-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент Т) превращали на указанное в заголовке соединение (30 мг, 99%), которое получали в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ЭРИ): 481,6 ([М+Н]⁺).

Аналогично эксперименту из Примера 5, используя 5-окса-2-азаспиро[3.5]нонана гидрохлорид вместо пиперидин-4-ола, 5-хлор-2-[[5-метил-3-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-он (структурный элемент Т) превращали в указанное в заголовке соединение (26 мг, 89%), которое получали в виде бесцветной маслянистой жидкости. МС (ЭРИ): 463,2 ([М+Н]⁺).

Изобретение относится к органическим соединениям, полезным для лечения или профилактики заболеваний млекопитающих. В изобретении предложены новые соединения, которые имеют общую формулу (I) или (II), где R², R³, R⁵, R⁹⁹, W, Y и Z представлены в формуле изобретения, и фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения. Соединения обладают активностью положительного аллостерического модулятора рецепторов ГАМК_А α5 и могут быть использованы для лечения или профилактики болезни Альцгеймера, легкого когнитивного расстройства, возрастного спада когнитивных функций, негативных и/или когнитивных симптомов, связанных с шизофренией, биполярными расстройствами, расстройством аутистического спектра, синдромом Ангельмана, синдромом Ретта, синдромом Прадера-Вилли, эпилепсией, посттравматическим стрессовым расстройством, амиотрофическим боковым склерозом, расстройством ломкой Х-хромосомы. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 табл., 335 пр.

1. Соединение Формулы (I) или (II)

где W выбирают из

i) N и

ii) CR⁴;

Y выбирают из

i) N и

ii) СН;

Z выбирают из

i) N и

ii) СН;

R⁹⁹ выбирают из

i) Н и

ii) галогена;

R² выбирают из

i) Н,

ii) C_1-6-алкила,

iii) С_3-8-циклоалкила и

iv) галоген-С_1-6-алкила;

R³ выбирают из

i) гетероциклоалкила, замещенного R⁶, R⁷ и R⁸, причем гетероциклоалкил выбирают из

a. пирролидинила,

b. пиперидинила,

c. морфолинила,

d. пиперазинила,

e. 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанила,

f. 1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразинила,

g. 3,5,6,7,8,8а-гексагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]пиразинила,

h. 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанила,

i. 1-окса-7-азаспиро[3.5]нонанила,

j. 3,3а,4,5,6,6а-гексагидро-1Н-фуро[3,4-с]пирролила,

k. 2,6-диазаспиро[3.3]гептанила,

l. 5-окса-2-азаспиро[3.4]октанила,

m. 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонанила,

n. 3-окса-9-азаспиро[5.5]ундеканила,

о. 5-окса-2-азаспиро[3.5]нонанила,

р. 1-окса-9-азаспиро[5.5]ундеканила,

q. 5-окса-2-азаспиро[3.6]деканила,

r. 2-азаспиро[3.3]гептанила,

s. 4,7-диазаспиро[2.5]октанила,

t. 2-азаспиро[3.5]нонанила,

u. 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептанила,

v. 1-окса-8-азаспиро[4.5]деканила,

w. 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октанила,

х. 3-окса-6-азабицикло[3.1.1]гептанила,

у. 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанила и

z. азетидинила;

ii) амино, замещенного по атому азота одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R⁹ и R¹⁰,

iii) фенила, замещенного R¹¹, R¹² и R¹³, где R¹¹, R¹² и R¹³ независимо выбирают из

a. Н,

b. С_1-6-алкокси,

c. галоген-C_1-6-алкила,

d. галоген-C_1-6-алкокси и

e. галогена;

iv) гетероарила, замещенного R¹¹, R¹² и R¹³, где R¹¹, R¹² и R¹³ независимо выбирают из

a. Н,

b. С_1-6-алкокси,

c. С_1-6-алкила,

d. циано,

e. С_3-8-циклоалкила,

f. галоген-С_1-6-алкила,

g. галоген-С_1-6-алкокси,

h. амино, замещенного по атому азота одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁴ и R¹⁵,

i. С_3-8-циклоалкил-С_1-6-алкила,

j. гетероциклоалкила, замещенного R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸, где R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ представляют собой Н и где гетероциклоалкил представляет собой пиперазинил,

k. гетероциклоалкокси, где гетероциклоалкокси замещен R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸, где R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ представляют собой Н, и где гетероциклоалкокси представляет собой тетрагидрофуранилокси,

l. гетероциклоалкил-С_1-6-алкила, где гетероциклоалкил-C_1-6-алкил замещен R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸, где R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ независимо выбирают из

i) Н и

ii) С_1-6-алкила;

и где гетероциклоалкил-С_1-6-алкил представляет собой оксетанил-С_1-6-алкил,

m. галогена;

и где гетероарил выбирают из пиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила и пиразолила;

R⁴ выбирают из

i) Н и

ii) галогена;

R⁵ выбирают из

i) С_1-6-алкила,

ii) С_3-8-циклоалкила,

iii) галоген-С_1-6-алкила и

iv) галогена;

R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбирают из

i) H,

ii) С_1-6-алкила,

iii) С_1-6-алкокси,

iv) С_1-6-алкоксикарбонила,

v) циано,

vi) амино, замещенного по атому азота одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²² и R²³,

vii) С_3-8-циклоалкил-С_1-6-алкокси, где С_3-8-циклоалкил замещен R²⁴, R²⁵ и R²⁶, где R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо выбирают из Н и С_1-6-алкила;

viii) С_3-8-циклоалкиламинокарбонила, где С_3-8-циклоалкил замещен R²⁴, R²⁵ и R²⁶, где R²⁴, R²⁵ и R²⁶ представляют собой Н;

ix) С_3-8-циклоалкилкарбонила, где С_3-8-циклоалкил замещен R²⁴, R²⁵ и R²⁶, где R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо выбирают из Н и С_1-6-алкила;

x) С_3-8-циклоалкила, замещенного R²⁴, R²⁵ и R²⁶, где R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо выбирают из Н и С_1-6-алкила;

xi) С_3-8-циклоалкокси, замещенного R²⁴, R²⁵ и R²⁶, где R²⁴, R²⁵ и R²⁶ представляют собой Н;

xii) арилокси, где арил замещен R²⁷, R²⁸ и R²⁹, где R²⁷, R²⁸ и R²⁹ независимо выбирают из

a. Н и

b. галогена;

и где арил представляет собой фенил;

xiii) арила, замещенного R²⁷, R²⁸ и R²⁹, где R²⁷, R²⁸ и R²⁹ независимо выбирают из

a. Н и

b. алкокси;

и где арил представляет собой фенил;

xiv) гетероарила, замещенного R²⁷, R²⁸ и R²⁹, где R²⁷, R²⁸ и R²⁹ независимо выбирают из

a. Н и

b. С_1-6-алкила,

и где гетероарил выбирают из имидазолила, триазолила, пиримидинила, пиридазинила, пиразолила, пиридинила и оксадиазолила;

xv) гетероарилокси, где гетероарил замещен R²⁷, R²⁸ и R²⁹, где R²⁷, R²⁸ и R²⁹ независимо выбирают из

a. Н,

b. С_1-6-алкила и

c. галогена;

и где гетероарил выбирают из

a. пиридинила и

b. пиридазинила;

xvi) галоген-С_1-6-алкокси,

xvii) галоген-С_1-6-алкила,

xviii) галогена,

xix) оксо,

xx) гидрокси и

xxi) гидрокси-С_1-6-алкила;

R⁹ и R¹⁰ независимо выбирают из

i) H,

ii) С_1-6-алкила,

iii) гетероциклоалкила, замещенного R³⁰, R³¹ и R³², где R³⁰, R³¹ и R³² независимо выбирают из

i) Н и

ii) С_3-8-циклоалкила;

и где гетероциклоалкил выбирают из азетидинила и оксетанила,

iv) гетероциклоалкил-C_1-6-алкила, где гетероциклоалкил-С_1-6-алкил замещен R³⁰, R³¹ и R³², где R³⁰, R³¹ и R³² представляют собой Н, и где гетероциклоалкил-С_1-6-алкил представляет собой тетрагидропиранил-С_1-6-алкил,

v) гидрокси-С_1-6-алкила и

vi) С_3-8-циклоалкила;

R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбирают из

i) Н и

ii) С_1-6-алкила;

R²² и R²³ независимо выбирают из

i) С_1-6-алкила и

ii) С_1-6-алкилкарбонил;

или фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение формулы (I) по п. 1, в котором

W представляет собой CR⁴;

Y представляет собой N;

Z выбран из

i) N и

ii) СН;

R⁹⁹ представляет собой Н;

R² представляет собой метил;

R³ выбран из

iii) азетидинила, замещенного R⁶, R⁷ и R⁸ и

iv) 5-окса-2-азаспиро[3.5]нонанила, замещенного R⁶, R⁷ и R⁸;

R⁴ представляет собой Н,

R⁵ выбран из

v) метила и

vi) фтора;

R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбраны из

vii) трет-бутокси,

viii) Н,

ix) фтора;

или фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение по п. 1 или 2, в котором R² выбран из Н, С_1-6-алкила, С_3-8-циклоалкила и галоген-С_1-6-алкила.

4. Соединение по любому из пп. 1-3, в котором R³ выбран из

i) гетероциклоалкила, замещенного R⁶, R⁷ и R⁸, причем гетероциклоалкил выбран из

a. пирролидинила,

b. пиперидинила,

c. морфолинила,

d. пиперазинила,

e. 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанила,

f. 1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразинила,

g. 3,5,6,7,8,8а-гексагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]пиразинила,

h. 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанила,

i. 1-окса-7-азаспиро[3.5]нонанила,

j. 3,3а,4,5,6,6а-гексагидро-1Н-фуро[3,4-с]пирролила,

k. 2,6-диазаспиро[3.3]гептанила,

l. 5-окса-2-азаспиро[3.4]октанила,

m. 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонанила,

n. 3-окса-9-азаспиро[5.5]ундеканила,

о. 5-окса-2-азаспиро[3.5]нонанила,

р. 1-окса-9-азаспиро[5.5]ундеканила,

q. 5-окса-2-азаспиро[3.6]деканила,

r. 2-азаспиро[3.3]гептанила,

s. 4,7-диазаспиро[2.5]октанила,

t. 2-азаспиро[3.5]нонанила,

u. 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептанила,

v. 1-окса-8-азаспиро[4.5]деканила,

w. 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октанила,

х. 3-окса-6-азабицикло[3.1.1]гептанила,

у. 3-Окса-8-азабицикло[3.2.1]октанила и

z. азетидинила; и

ii) гетероарила, замещенного R⁶, R⁷ и R⁸, причем гетероарил выбран из

a. пиридинила,

b. имидазо[1,2-а]пиридинила и

c. пиразолила.

5. Соединение по любому из пп. 1-4, в котором R⁵ выбран из С_1-6-алкила, С_3-8-циклоалкила, галоген-С_1-6-алкила и галогена.

6. Соединение по любому из пп. 1-5, в котором R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбраны из

i) H,

ii) С_1-6-алкила,

iii) С_1-6-алкокси,

iv) С_1-6-алкоксикарбонила,

v) циано,

vi) амино, замещенного по атому азота одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²² и R²³,

vii) С_3-8-циклоалкил-С_1-6-алкокси, где С_3-8-циклоалкил замещен R²⁴, R²⁵ и R²⁶, при этом R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо выбраны из Н и С_1-6-алкила;

viii) С_3-8-циклоалкиламинокарбонила, где С_3-8-циклоалкил замещен R²⁴, R²⁵ и R²⁶, при этом R²⁴, R²⁵ и R²⁶ представляют собой Н;

ix) С_3-8-циклоалкилкарбонила, где С_3-8-циклоалкил замещен R²⁴, R²⁵ и R²⁶, при этом R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо выбраны из Н и C_1-6-алкила;

x) С_3-8-циклоалкила, замещенного R²⁴, R²⁵ и R²⁶, где R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо выбраны из Н и С_1-6-алкила;

xi) С_3-8-циклоалкокси, замещенного R²⁴, R²⁵ и R²⁶, где R²⁴, R²⁵ и R²⁶ представляют собой Н;

xii) арилокси, где арил замещен R²⁷, R²⁸ и R²⁹, при этом R²⁷, R²⁸ и R²⁹ независимо выбраны из

a. Н и

b. галогена;

и где арил представляет собой фенил;

xiii) арила, замещенного R²⁷, R²⁸ и R²⁹, где R²⁷, R²⁸ и R²⁹ независимо выбраны из

a. Н и

b. алкокси;

и где арил представляет собой фенил;

xiv) гетероарила, замещенного R²⁷, R²⁸ и R²⁹, где R²⁷, R²⁸ и R²⁹ независимо выбраны из

a. Н и

b. С_1-6-алкила,

и где гетероарил выбран из имидазолила, триазолила, пиримидинила, пиридазинила, пиразолила, пиридинила и оксадиазолила;

xv) гетероарилокси, где гетероарил замещен R²⁷, R²⁸ и R²⁹, при этом R²⁷, R²⁸ и R²⁹ независимо выбраны из

a. Н,

b. С_1-6-алкила и

c. галогена;

и где гетероарил выбран из

a. пиридинила и

b. пиридазинила;

xvi) галоген-С_1-6-алкокси,

xvii) галоген-С_1-6-алкила,

xviii) галогена,

xix) оксо,

xx) гидрокси и

xxi) гидрокси-С_1-6-алкила.

7. Соединение по любому из пп. 1-6, которое отличается тем, что R⁶ выбран из

i) H,

ii) С_1-6-алкила,

iii) С_1-6-алкокси,

iv) С_3-8-циклоалкила,

v) С_3-8-циклоалкокси и

vi) галогена.

8. Соединение по любому из пп. 1-7, в котором R⁷ выбран из

i) H,

ii) С_1-6-алкила и

iii) галогена.

9. Соединение по любому из пп. 1-8, в котором R⁸ представляет собой Н.

10. Соединение, выбранное из

N-метил-N-((3S)-1-(1-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метил)-6-оксопиридазин-4-ил)пирролидин-3-ил)ацетамида;

N-метил-N-((3R)-1-(1-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метил)-6-оксопиридазин-4-ил)пирролидин-3-ил)ацетамида;

5-((3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

5-((3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

5-(2,2-диметилморфолин-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

5-((2S,6R)-2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

этил-1-(1-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метил)-6-оксопиридазин-4-ил)пиперидин-4-карбоксилата;

5-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(1-метилциклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(4-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-морфолинопиридазин-3(2Н)-она;

5-(цис-2,6-диметилморфолино)-2-((3-(4-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(цис-2,6-диметилморфолино)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-циклопропилизоксазол-4-ил)метил)-5-(цис-2,6-диметилморфолино)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(4-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(1-метилциклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(1-метилциклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(трифторметил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(трет-бутил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-изопропил-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-этил-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

трет-бутил-4-(1-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-морфолинопиридазин-3(2Н)-она;

5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-циклопропилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-циклопропилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(1-метилциклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

N-циклопропил-1-(1-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамида;

5-((1R,5S)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-((2S,6S)-2,6-диметилморфолино)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-((2R,6R)-2,6-диметилморфолино)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(цис-2,6-диметилморфолино)-2-((3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-окса-6-азабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

1-(1-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)пиперидин-4-карбонитрила;

5-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-циклопропил-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(цис-2,6-диметилморфолино)-2-((5-метил-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(1-метилциклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(цис-2,6-диметилморфолино)-2-((3-(3-фторпиридин-4-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(3-фторпиридин-4-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(1-метилциклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-(1-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-6(2Н)-она;

7-(1-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)тетрагидро-1Н-оксазоло[3,4-а]пиразин-3(5Н)-она;

5-(диметиламино)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-7-(1-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-3(2Н)-она;

(S)-7-(1-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-((3aR,6aS)-тетрагидро-1Н-фуро[3,4-с]пиррол-5(3Н)-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(3-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(3-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(цис-2,6-диметилморфолино)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(1-метилциклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-(3,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиперидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-(3,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиперидин-1-ил)-2-((3-(4-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-N-циклопропил-1-(1-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;

(S)-N-циклопропил-1-(1-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;

5-(6-циклопропил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(4-циклопропил-3-метилпиперазин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-5-(4-циклопропил-3-метилпиперазин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-(2-метоксифенил)пиперидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5,5'-диметил-[3,3'-биизоксазол]-4-ил)метил)-5-(цис-2,6-диметилморфолино)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-2-((5,5'-диметил-[3,3'-биизоксазол]-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(циклопропил(метил)амино)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(метил(оксетан-3-ил)амино)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-фенилпиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-фторфенил)-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-((2-гидрокси-2-метилпропил)(метил)амино)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(2-фторфенил)-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она;

5-(цис-2,6-диметилморфолино)-2-((3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(2-метоксифенил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-метоксифенил)-2-[[5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(метиламино)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-этоксифенил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(трифторметил)фенил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(5-метоксипиридин-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

1-(1-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)азетидин-3-карбонитрила;

2-((3-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(6-циклопропил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(6-циклопропил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-((5,5'-диметил-[3,3'-биизоксазол]-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(2-метилморфолино)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(3-(трет-бутокси)пирролидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-5-(2-метилморфолино)-2-((3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(2-метилморфолино)-2-((3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(3-феноксиазетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-((1-циклопропилазетидин-3-ил)амино)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-этоксиазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-(2-метоксипиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(диметиламино)-2-[[3-(5-фтор-6-метил-3-пиридил)-5-метилизоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она;

2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(1-метилпиразол-4-ил)пиридазин-3-она;

5-(3-метоксиазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(2-метилпиридин-4-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-(2-этил-1Н-имидазол-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-(циклопропилметокси)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-изопропоксиазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3,4-диметоксифенил)-2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(трифторметокси)фенил)пиридазин-3-она;

5-(4-изопропоксифенил)-2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

5-[6-(диметиламино)-3-пиридил]-2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

5-(3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-гидрокси-3-метилпирролидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-((3S)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)пирролидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

2-этил-7-(1-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-((3aS,6aS)-тетрагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол-4(5Н)-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-(4-фторфенокси)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(3-(пиридин-2-илокси)азетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-((3aR,6aS)-гексагидро-1Н-фуро[3,4-b]пиррол-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(3-(пиридин-3-илокси)азетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-(3-фторфенокси)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-(2-фторфенокси)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(3-(пиридин-4-илокси)азетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-((5-хлорпиридин-2-ил)окси)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-5-(7-гидрокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(7-гидрокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-5-(7-метокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(7-метокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(7-этокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-циклопропоксиазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-((1-циклопропилазетидин-3-ил)(метил)амино)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-((6-хлорпиридин-3-ил)окси)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-метоксипиперидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5,5'-диметил-[3,3'-биизоксазол]-4-ил)метил)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(5-(3-циклопропилметокси)азетидин-1-ил)-2-((5,5'-диметил-[3,3'-биизоксазол]-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5,5'-диметил-[3,3'-биизоксазол]-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-(циклопропилметокси)азетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(6-метокси-2-пиридил)-2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(5-хлор-3-пиридил)-2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

5-(6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-(трет-бутокси)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(6-этоксипиридин-3-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(2-(диметиламино)пиридин-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(1-(циклопропилметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(3-(2,2,2-трифторэтокси)азетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-(4-метоксипиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(4-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(4-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-этоксиазетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(4-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(2-(пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-(3-метоксипиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиперидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)пиперидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-(дифторметокси)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-метоксиазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-этоксиазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(1-изобутилпиразол-4-ил)-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она;

5-(6-циклопропил-3-пиридил)-2-[[5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил]метил]пиридазин-3-она;

5-(6-(метиламино)-3-пиридил)-2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

5-(2-(дифторметокси)пиридин-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(1-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(2-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-4-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(3-метилпирролидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(6-этокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-фторазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-(дифторметил)-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-5-(4-изопропил-3-метилпиперазин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-(циклопропилметокси)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(3-((6-метилпиридазин-3-ил)окси)азетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(2-(азетидин-1-ил)пиридин-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(2-хлор-5-фтор-3-пиридил)-2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

5-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

5-(5-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(7,7-дифтор-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-((2R,3R)-3-метокси-2-метилазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(2-этил-4-пиридил)-2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

5-((2S,3S)-3-метокси-2-метилазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-((2S,3S)-3-этокси-2-метилазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(2-(метиламино)пиридин-4-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(7-(дифторметокси)-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-5-(7-(дифторметокси)-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-((2R,6S)-2,6-диметилморфолино)-2-((3-(5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-(2,2-дифторэтокси)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(2-метоксипиридин-4-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)-5-метоксиизоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(1-пропилпиразол-4-ил)пиридазин-3-она;

6-(1-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метил)-6-оксо-пиридазин-4-ил)пиридин-2-карбонитрила;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-этоксиазетидин-1-ил)-2-((3-(5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(2-метоксипиридин-4-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(7,7-дифтор-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-((2RS,6SR)-2,6-диметилморфолино)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метил-1,2-оксазол-4-ил)метил)-5-(3-этоксиазетидин-1-ил)пиридазин-3-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-(1-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-6(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-циклопропоксиазетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-7-(1-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(3-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(2-метилморфолино)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-((5-метил-3-(5-трифторметил)пиримидин-2-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-метоксиазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-7-(1-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)гексагидроимидазо[1,5-а]пиразин-3(2Н)-она;

(S)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-(трет-бутокси)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(7-метокси-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-циклобутоксиазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-циклопропоксиазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(7-(дифторметокси)-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-((2S,6R)-2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-((5-(фторметил)-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

5-(3-(2,2-дифторэтокси)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-(2,2-дифторэтокси)азетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-5-(7-(дифторметокси)-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(3-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-циклопропоксиазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(7,7-дифтор-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-((5-метил-3-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-(трифторметокси)азетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридазин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-циклобутоксиазетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-(2,2,2-трифторэтокси)азетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-(дифторметокси)азетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-циклопропил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-циклопропилпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(7,7-дифтор-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(3-(трет-бутокси)пирролидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-метокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(пиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(3-((1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S или R)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-((1,1,1-трифторпропан-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R или S)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-((1,1,1-трифторпропан-2-ил)окси)азетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-((6-метокси-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

4-хлор-5-(3-этоксиазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридазин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(7,7-дифтор-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(1-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-(трет-бутокси)азетидин-1-ил)-2-((3-(6-хлорпиридазин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

4-хлор-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(3-этоксиазетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-5-(8-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(8-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(пиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-этоксиазетидин-1-ил)-2-((5-(фторметил)-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-метоксиазетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-2-((3-(6-хлорпиридазин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(4-метилпиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-(3-хлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(2-метилпиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-((2S,3S) или (2R,3R)-3-метокси-2-метилазетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-5-(8-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-((2R,3R) или (2S,3S)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метил-1,2-оксазол-4-ил)метил)-5-(4-(4-метоксипиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-((2S,3S) или (2R,3R)-3-этокси-2-метилазетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(4-циклопропилпиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(4-(5-хлорпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-((2R,3R) или (2S,3S)-3-этокси-2-метилазетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-(фторметил)-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R или S)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(8-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R или S)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S или R)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(3-метилпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(4-хлорпиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(5-метилпиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(1-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(6-метокси-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-(3-метоксипиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(3-(1-метилциклопропокси)азетидин-1-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(3-(2,2-дифторэтокси)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-5-(7-этил-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(6,6-диметил-5-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(8-(трифторметил)-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(8-(трифторметил)-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(7-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-(6-(дифторметокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.6]декан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(8-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(8-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(7-(трифторметил)-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(7-(трифторметил)-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(8-метил-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(7-(трифторметил)-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-этил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-2-((5-этил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

5-((4S)-4-фтор-1-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан-9-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

5-((4R)-4-фтор-1-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан-9-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3-она;

2-((5-(фторметил)-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-2-((5-(фторметил)-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-фтор-1-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(S)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(4-фтор-1-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-2-((5-метил-3-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(1-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

(R)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-2-((5-метил-3-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-3-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)-5-(5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-она;

или фармацевтически приемлемых солей.

11. Соединение по любому из пп. 1-10, где указанное соединение представляет собой

(R или S)-2-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метил)-5-(7-фтор-5-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он;

5-(3-(трет-бутокси)азетидин-1-ил)-2-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метил)пиридазин-3(2Н)-он;

или фармацевтически приемлемые соли.

12. Соединение по любому из пп. 1-11 для применения в качестве терапевтически активного вещества.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью положительного аллостерического модулятора рецепторов ГАМК_А α5, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-11 и терапевтически инертный носитель.

14. Соединение по любому из пп. 1-11 для лечения или профилактики болезни Альцгеймера, легкого когнитивного расстройства, возрастного спада когнитивных функций, негативных и/или когнитивных симптомов, связанных с шизофренией, биполярными расстройствами, расстройством аутистического спектра, синдромом Ангельмана, синдромом Ретта, синдромом Прадера-Вилли, эпилепсией, посттравматическим стрессовым расстройством, амиотрофическим боковым склерозом, расстройством ломкой Х-хромосомы.