ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к соединениям, ингибирующим P2X пуринергический рецептор 3 (далее ингибиторы P2X3); в частности, изобретение относится к соединениям, которые являются производными пиридопиримидинов, способам получения таких соединений, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их терапевтическому использованию.
Соединения по изобретению могут применяться в лечении многих нарушений, связанных с механизмами P2X3 рецепторов, таких как респираторные заболевания, включая кашель, астму, идиопатический легочный фиброз (IPF) и хроническая обструктивная болезнь легких (COPD).
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Рецепторы P2X представляют собой ионные каналы клеточной поверхности, активируемые внеклеточным аденозин-5-трифосфатом (ATP). Семейство рецепторов P2X представляет собой тримерные сборки, состоящие из семи различных подтипов субъединиц (P2X1-7), которые собираются как гомомерные и гетеромерные каналы. Все субъединицы имеют общую топологию, содержащую внутриклеточные концы, две трансмембранные спирали, образующие ионные каналы, и большой внеклеточный домен, содержащий сайт связывания АТР. Гомомерные каналы P2X1, P2X2, P2X3, P2X4, P2X5 и P2X7 и гетеромерные каналы P2X2/3 и P2X1/5 были полностью охарактеризованы после гетерологичной экспрессии. Рецепторы P2X широко распространены, и функциональные ответы наблюдаются в нейронах, глии, эпителии, эндотелии, костях, мышцах и гемопоэтических тканях. На гладких мышцах рецепторы P2X отвечают на АТР, высвобождаемый из симпатических двигательных нервов (например, при эякуляции). На сенсорных нервах они вовлечены в инициацию афферентных сигналов в нескольких внутренних органах (например, мочевом пузыре, кишечнике) и играют ключевую роль в восприятии стимулов повреждения ткани и воспаления. Паракринная роль в передаче сигналов АТР через рецепторы P2X вероятна в нейрогипофизе, протоковых железах, эпителии дыхательных путей, почках, костях и гемопоэтических тканях. (RA. North: Molecular Physiology of P2X Receptors; Physiol Rev, Vol 82, Oct 2002). Все рецепторы P2X являются неселективными катионными каналами, проницаемыми для ионов Na+ и Ca+ и активируются АТР; однако фармакология подтипов рецепторов варьируется в зависимости от чувствительности к АТР и к антагонистам малых молекул. (K Kaczmarek-Hajek et al: Molecular and functional properties of P2X receptors - recent progress and persisting challenges; Purinergic Signalling 8: 375-417, 2012).
У людей рецептор P2X3 обнаружен в сердце и спинном мозге на уровне мРНК, а также в DRG, кишечнике (нейронах мышечно-кишечного сплетения), мочевом пузыре (уротелии и субуротелии) и пульпе зубов на уровне белка (Garcia-Guzman M et al: Molecular characterization and pharmacological properties of the human P2X3 purinoceptor: Brain Res Mol Brain Res. 1997; 47(1-2): 59-66).
Нейрофизиологическая роль рецепторов P2X3 в функции сенсорных нервов в дыхательных путях сходна с ролью, опосредующей соматическую ноцицепцию (Undem BJ and Nassenstein C: Airway nerves and dyspnea associated with inflammatory airway disease, Respir Physiol Nerobiol 167: 36-44, 2009). Это сходство привело к появлению гипотез, касающихся участия рецепторов P2X3 в симптомах дисфункции дыхательных путей, включая кашель и гиперреактивность бронхов (Ford AP: In pursuit of P2X3 antagonists: novel therapeutics for chronic pain and afferent sensitization, Purinergic signal 8 (suppl 1): 3-26, 2012; North RA, Jarvis MF P2X Receptors as Drug Targets; Mol Pharmacol, 83: 759-769, 2013). Субъединицы P2X3 также совместно локализуются во многих нейронах, особенно в DRG, узловых ганглиях, ядре одиночного пути и вкусовых рецепторах (Cheung KK, Burnstock G: Localization of P2X3 receptors and coexpression with P2X2 receptors during rat embryonic neurogenesis. J Comp Neurol 443(4): 368-382 2002).
Антагонисты P2X3 были предложены для лечения диабетической невропатической боли (Guo J et al: Contributions of purinergic P2X3 receptors within the midbrain periaqueductal gray to diabetes-induced neuropathic pain, J Physiol Sci Jan; 65(1): 99-104 2015).
Каналы P2X3 и P2X2/3 играют важную роль в развитии суставной гипералгезии артритных суставов (Teixeira JM et al: P2X3 and P2X2/3 Receptors Play a Crucial Role in Articular Hyperalgesia Development Through Inflammatory Mechanisms in the Knee Joint Experimental Synovitis, Mol Neurobiol Oct; 54(8): 6174-6186, 2017).
P2X3 также являются потенциальной мишенью для терапевтического лечения боли в мочевом пузыре. Они также были предложены в качестве анальгетических мишеней для лечения боли при коликах в мочеточнике и для облегчения прохождения камней из мочеточника (Canda AE et al: Physiology and pharmacology of the human ureter: basis for current and future treatments, Urol Int. 78(4): 289-98, 2007).
Сверхэкспрессия P2X3 вовлечена в плохую безрецидивную выживаемость у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой и определяет P2X3 как потенциальную терапевтическую мишень (Maynard JP et al: P2X3 purinergic receptor overexpression is associated with poor recurrence-free survival in hepatocellular carcinoma patients Oncotarget Dec 1; 6(38): 41162-79, 2015).
Было высказано предположение, что антагонисты P2X3 могут улучшить восстановление эректильной функции (Li CL et al: Effects of intracavernous injection of P2X3 and NK1 receptor antagonists on erectile dysfunction induced by spinal cord transection in rats, Andrologia . Feb; 47(1): 25-9, 2015).
АТР усиливает кашель, вызванный лимонной кислотой и гистамином, на доклинических моделях, то есть эффекты, которые могут быть ослаблены селективными антагонистами P2X3 (Kamei J and Takahashi Y: Involvement of ionotropic purinergic receptors in the histamine-induced enhancement of the cough reflex sensitivity in guinea pigs,Oct 10;547(1-3): 160-4, 2006). У людей местная доставка АТР вызывает кашель и бронхоспазм (Basoglu OK et al: Effects of aerosolized adenosine 5'-triphosphate vs adenosine 5'-monophosphate on dyspnea and airway caliber in healthy nonsmokers and patients with asthma, Chest. Oct; 128(4): 1905-9, 2005).
Терапевтические перспективы антагонистов P2X3 для лечения хронического кашля были впервые признаны Ford и Undem (Ford AP, Undem BJ: The therapeutic promise of ATP antagonism at P2X3 receptors in respiratory and urological disorders, Front Cell Neurosci, Dec 19;7:267, 2013). P2X3 экспрессируются афферентными нервами дыхательных путей и опосредуют гиперчувствительность кашлевого рефлекса, который резко снижается пероральным антагонистом P2X3, AF-219 (Abdulqawi et al: P2X3 receptor antagonist (AF-219) in refractory chronic cough: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 study, Lancet 385, 1198-205, 2015).
АТР является ключевым нейротрансмиттером во вкусовой системе, действуя в основном через рецепторы гетеромультимера P2X2/3. Следовательно, нарушение вкусовой функции может быть непреднамеренным последствием терапевтических испытаний боли, хронического кашля и других состояний с использованием пуринергических антагонистов P2X3 (Vandenbeuch A et al: Role of the ectonucleotidase NTPDase2 in taste bud function, Proc Natl Acad Sci U S A, Sep 3; 110(36): 14789-94, 2013. Bo X et al: Localization of ATP-gated P2X2 and P2X3 receptor immunoreactive nerves in rat taste buds, Neuroreport, 10(5): 1107-11, 1999).
Различные соединения описаны в литературе как ингибиторы P2X3 и/или P2X2/3.
WO 2017058645 (Afferent Pharmaceuticals INC) описывает применение антагонистов диаминопиримидина P2X3/P2X2/3 для лечения расстройств, включая кашель, хронический кашель и позывы к кашлю, включая кашель, связанный с респираторным заболеванием или нарушением, путем введения эффективного количества описанного соединения. Однако производные пиридопиримидинов не описаны.
WO 2017011729 (Patara Pharma LLC) описывает применение кромолина или его фармацевтически приемлемой соли и антагониста рецептора P2X3 и/или P2X2/3 в качестве противокашлевого агента для лечения заболеваний и состояний легких.
WO 2016091776 (Evotec AG) описывает 1,3-тиазол-2-ил-замещенные бензамидные соединения, которые ингибируют рецептор P2X3, и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, а также применение соединений для лечения некоторых заболеваний, включая респираторные заболевания.
WO 2016088838 (Shionogi) описывает соединения производных пурина, обладающие новым антагонистическим эффектом к рецепторам P2X3 и/или P2X2/3.
WO 2016084922, (Shionogi) описывает соединения производных триазина, обладающие новым антагонистическим действием на рецепторы P2X3 и/или P2X2/3.
WO 2008123963 (Renovis) относится к конденсированным гетероциклическим соединениям класса тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидинов и фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения. Также представлены способы профилактики и/или лечения нескольких нарушений, таких как нейродегенеративные нарушения, боль, астма, аутоиммунные нарушения, с применением описанных соединений.
WO 2008130481 (Renovis) описывает конденсированные с 2-цианофенилом гетероциклические соединения класса тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидинов и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения.
WO 2010033168 (Renovis) описывает ряд бензамидов, замещенных фенилом или пиридилом, которые, как утверждается, полезны для лечения заболеваний, связанных с пуринергическими рецепторами P2X, и более конкретно, с антагонистами рецептора P2X3 и/или рецептора P2X2/3. Однако производные пиридопиримидинов не описаны.
WO 2009110985 (Renovis) относится к фенил- и пиридил-замещенным бензамидным соединениям и фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, но не тиазол-замещенным бензамидам, что делает указанные соединения отличными от соединений по настоящему изобретению.
WO 2008000645 (Roche) описывает антагонисты рецепторов P2X3 и/или P2X2/3 на основе тетразол-замещенных ариламидных соединений, полезные для лечения мочеполовых, болевых, желудочно-кишечных и респираторных заболеваний, состояний и нарушений.
Сохраняется потенциал для разработки новых и фармакологически улучшенных ингибиторов P2X3 и/или P2X2/3 во многих терапевтических областях, таких как, в частности, респираторные заболевания.
Несмотря на процитированный выше известный уровень техники, все еще существует потребность в новых соединениях пиридопиримидинов для лечения заболеваний, связанных с рецепторами P2X3, во многих терапевтических областях, таких как, в частности, респираторные заболевания, предпочтительно, обладающих селективным действием на рецептор P2X3.
Следует отметить, что известный уровень техники не описывает и не предлагает производные пиридопиримидинов общей формулы (I) по настоящему изобретению, которые представляют собой решение вышеупомянутой потребности.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
где X1, X2 и X3 независимо являются CH или N,
Z является H или выбран из группы, состоящей из (C1-C4)алкила-, гетероарила, арила, где любой из такого гетероарила и арила может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из (C1-C3)алкила, галогена, CN, (RARB)NC(O)-;
R1 является H;
R2 выбирают из группы, состоящей из гетероарил(C1-C4)алкила-, (C3-C8)гетероциклоалкил-(C1-C6)алкила-, где любой из такого алкила, гетероарила и гетероциклоалкила может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из (C1-C3)алкила, гало, RAO(C1-C4)алкилена-, (C1-C6) галоалкила, RAO-;
RA и RB в каждом случае независимо являются H или (C1-C4)алкилом-, или
RA и RB вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 6-членную насыщенную гетероциклическую моноциклическую кольцевую систему, необязательно содержащую дополнительный гетероатом, который является азотом, который может быть необязательно замещен RC(O)C-;
RC является (C1-C6)алкилом;
J является H или (RARB)N-.
Во втором аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, отдельно или в комбинации с другим одним или несколькими активными ингредиентами, в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами.
В третьем аспекте, изобретение представляет соединение формулы (I) для использования в качестве лекарственного средства.
В дополнительном аспекте, изобретение представляет применение соединения формулы (I) для лечения любого заболевания, в котором задействованы рецепторы P2X3.
В дополнительном аспекте, изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в профилактике и/или лечении респираторных заболеваний, включая кашель, подострый или хронический кашель, устойчивый к лечению кашель, идиопатический хронический кашель, послевирусный кашель, ятрогенный кашель, астму, идиопатический фиброз легких (IPF), хроническую обструктивную болезнь легких (COPD) и кашель, связанный с респираторными заболеваниями, такими как COPD, астма и бронхоспазм.
В дополнительном аспекте, изобретение относится к соединению формулы IIIa.
где X является N или CH,
R7 является OH и/или Cl;
R8 является галогеном.
В дополнительном аспекте, изобретение относится к применению соединения формулы (IIIa) в качестве промежуточного соединения при получении соединений формулы (I).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к соединению формулы (I)
где X1, X2 и X3 независимо являются CH или N,
Z является H или выбран из группы, состоящей из (C1-C4)алкила-, гетероарила, арила, где любой из такого гетероарила и арила может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из (C1-C3)алкила, галогена, CN, (RARB)NC(O)-;
R1 является H;
R2 выбирают из группы, состоящей из гетероарил(C1-C4)алкила-, (C3-C8)гетероциклоалкил-(C1-C6)алкила-, где любой из такого алкила, гетероарила и гетероциклоалкила может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из (C1-C3)алкила, галогена, RAO(C1-C4)алкилена-, (C1-C6) галоалкила, RAO-;
RA и RB в каждом случае независимо являются H или (C1-C4)алкилом-, или
RA и RB вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 6-членную насыщенную гетероциклическую моноциклическую кольцевую систему, необязательно содержащую дополнительный гетероатом, который является азотом, который может быть необязательно замещен RC(O)C-;
RC является (C1-C6)алкилом;
J является H или выбран из группы, состоящей из (RARB)N-.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Термин «фармацевтически приемлемые соли», используемый в данном документе, относится к производным соединений формулы (I), где исходное соединение соответствующим образом модифицировано путем превращения любой из свободной кислотной или основной группы, если она присутствует, в соответствующую аддитивную соль с любым основанием или кислотой, обычно считающимися фармацевтически приемлемыми.
Таким образом, подходящие примеры указанных солей могут включать минеральные или органические кислотно-аддитивные соли основных остатков, таких как аминогруппы, а также минеральные или органические основно-аддитивные соли кислотных остатков, таких как карбоксильные группы.
Катионы неорганических оснований, которые можно подходящим образом использовать для получения солей, включают ионы щелочных или щелочноземельных металлов, таких как калий, натрий, кальций или магний.
Соединения, полученные взаимодействием основного соединения, действующего как основание, с неорганической или органической кислотой с образованием соли, включают, например, соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты и лимонной кислоты.
Термин «галоген» или «атомы галогена» в настоящем описании включает атом фтора, хлора, брома и йода, предпочтительно хлор или фтор.
Термин «(Cx-Cy) алкил», где x и y являются целыми числами, относится к алкильному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему от x до y атомов углерода. Таким образом, когда x равно 1 и y равно 6, например, термин включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.
Используемый здесь термин «(Cx-Cy) алкилен», где x и y являются целыми числами, относится к Cx-Cyалкильному радикалу, имеющему всего две ненасыщенные валентности, такому как двухвалентный метиленовый радикал.
Выражения «(Cx-Cy) галоалкил», где x и y являются целыми числами, относятся к определенным выше группам «Cx-Cyалкил», где один или несколько атомов водорода замещены одним или несколькими атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или разными.
Примеры указанных «(Cx-Cy) галоалкильных» групп могут, таким образом, включать галогенированные, поли-галогенированные и полностью галогенированные алкильные группы, в которых все атомы водорода замещены атомами галогена, например трифторметильные или дифторметильные, трифторэтильные группы.
По аналогии, термины «(C1-C6) гидроксиалкил» или «(C1-C6) аминоалкил» относятся к определенным выше «(C1-C6) алкильным» группам, в которых один или несколько атомов водорода замещены одной или несколькими гидрокси (ОН) или аминогруппами, соответственно. Примеры включают, соответственно, гидроксиметил, аминометил, диметиламинопропил и подобные.
В настоящем описании, если не указано иное, аминоалкил охватывает алкильные группы (т.е. «(C1-C6) алкильные» группы), замещенные одной или несколькими аминогруппами (-NRARB). Таким образом, примером аминоалкила является моноаминоалкильная группа, такая как RARBN-(C1-C6) алкил.
Что касается заместителя RA и RB, как определено выше и ниже, когда RA и RB взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 5-6-членного гетероциклического радикала, по крайней мере, один дополнительный кольцевой атом углерода в указанном гетероциклическом радикале необязательно замещен, по меньшей мере, одним гетероатомом (например, N, S или O) и/или может нести -оксо (=O) группы заместителей. Понятно, что указанный гетероциклический радикал может быть дополнительно необязательно замещен в любом доступном положении в кольце, а именно в атоме углерода, или в любом гетероатоме, доступном для замещения. Замещение на атоме углерода включает спиро дизамещение, а также замещение на двух соседних атомах углерода, таким образом, в обоих случаях образуется дополнительное 5-6-членное гетероциклическое кольцо. Примерами указанных гетероциклических радикалов являются 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, 4-метилпиперазинил, пиперазин-4-ил-2-он, 4-морфолинил, морфолинил-3-он, 1-(пиперазин-1-ил)этенон.
Термин «(Cx-Cy) циклоалкил», где x и y являются целыми числами, относится к насыщенным циклическим углеводородным группам, содержащим указанное количество атомов углерода в кольце. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил.
Термин «арил» относится к моноциклическим углеродным кольцевым системам, которые имеют 6 кольцевых атомов, где кольцо является ароматическим. Примеры подходящих арильных моноциклических кольцевых систем включают, например, фенил.
Термин «гетероарил» относится к моно- или бициклическому ароматическому радикалу, содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из S, N и O, и включает радикалы, имеющие два таких моноциклических кольца, или одно такое моноциклическое кольцо и одно моноциклическое арильное кольцо, которые конденсированы через общую связь. Примерами подходящего 5,6-членного гетероарила являются: тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пирадазинил, пиримидинил, пиразинил, тетразолил и триазинил.
Термин «гетероциклил» или «гетероциклический» относится к насыщенному моно-, би- или трициклическому не ароматическому радикалу, содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из S, N и О. В случае бициклических гетероциклических систем, в объем термина включены конденсированные, спиро и мостиковые бициклические системы.
Термин «(Cx-Cy) гетероциклоалкил», где x и y являются целыми числами, относится к насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим (Cx-Cy) циклоалкильным группам, в которых, по меньшей мере, один кольцевой атом углерода замещен, по меньшей мере, одним гетероатомом (например, N, S или O) или может нести -оксо (=O) группу заместителя. Указанный гетероциклоалкил (т.е. гетероциклический радикал или группа) может быть дополнительно необязательно замещен в доступных положениях в кольце, а именно, на атоме углерода или на гетероатоме, доступном для замещения. Замещение на атоме углерода включает спиро дизамещение, а также замещение на двух соседних атомах углерода, в обоих случаях, таким образом, образуется дополнительное конденсированное 5-6-членное гетероциклическое кольцо. Примеры (Cx-Cy) гетероциклоалкила представлены: пирролидинильным, имидазолидинильным, тиазолидинильным, пиперазинильным, пиперидинильным, морфолинильным, тиоморфолинильным, дигидро- или тетрагидропиридинильным, тетрагидротиофенильным, азетидинильным, оксетанильным, тетрагидропиранильным, пиранильным, 2Н- или 4Н-пиранильным, дигидро- или тетрагидрофуранильным, дигидроизоксазолильным, пирролидин-2-онильным, дигидропирролильным радикалами и подобными.
Конкретными примерами указанных гетероциклических радикалов являются тетрагидротиофен, 1,1-диоксид, 3,3-дифторпирролидинил, 1-пирролидинил, 1-метил-2-пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, 4-морфолинил.
Выражения «арилоксил» и «арил (C1-C6) алкоксил», а также «гетероарилоксил» и «гетероарил (C1-C6) алкоксил» относятся к арильным или гетероарильным группам, присоединенным через кислородный мостик, и связанным арил-алкоксильным или гетероарил-алкоксильным группам. Примерами таких групп являются фенилокси, бензилокси и пиридинилокси, соответственно.
Термин «арил (C1-C6) алкил» относится к арильному кольцу, связанному с линейными или разветвленными алкильными группами, где число атомов углерода составляет от 1 до 6, например фенилметилу (т.е. бензилу), фенилэтилу или фенилпропилу.
Термин (Cz-Ck) гетероциклоалкил-(Cx-Cy) алкил, где z и k являются целыми числами, относится к гетероциклическому кольцу, связанному с линейными или разветвленными алкильными группами, имеющими от x до y атомов углерода.
Аналогично, термин «гетероарил (Cx-Cy) алкил» или «арил (Cx-Cy) алкил» относится к гетероарильному или арильному кольцу, связанному с линейными или разветвленными алкильными группами, имеющими от x до y атомов углерода.
Выражение «кольцевая система» относится к моно- или бициклическим или полициклическим кольцевым системам, которые могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ненасыщенными, таким как арил, (C3-C10) циклоалкил, (C3-C6) гетероциклоалкил или гетероарил.
Термины «группа», «радикал», «фрагмент» или «заместитель» являются синонимами и предназначены для обозначения функциональных групп или фрагментов молекул, которые могут быть присоединены к связи, или другим фрагментам или молекулам. Таким образом, в качестве примера, «гетероциклический радикал» в данном документе относится к моно- или бициклическому насыщенному или частично насыщенному гетероциклическому фрагменту (группе, радикалу), предпочтительно к 4-11-членному моноциклическому радикалу, где, по меньшей мере, один дополнительный атом углерода кольца в указанном гетероциклическом радикале необязательно замещен, по меньшей мере, одним дополнительным гетероатомом, независимо выбранным из N, S или O, и/или может нести -оксо (=O) группу заместителя, где указанный гетероциклический радикал дополнительно необязательно включает спиро дизамещение, а также замещение на двух соседних или вицинальных атомах, образующее дополнительное 5-6-членное циклическое или гетероциклическое, насыщенное, частично насыщенное или ароматическое кольцо. Примерами указанных гетероциклических радикалов являются 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, 4-морфолинил и подобные.
Тире («-»), которое не находится между двумя буквами или символами, означает место присоединения заместителя. При графическом представлении точка присоединения в циклической функциональной группе указывается точкой («•»), локализованной в одном из доступных кольцевых атомов, где функциональная группа может присоединяться к связи или другому фрагменту молекулы.
Оксо группа представлена (O) в качестве альтернативы другому общепринятому представлению, например (=O). Таким образом, в терминах общей формулы, карбонильная группа здесь представлена как -C(O)-. В общем, группа в скобках представляет собой боковую группу, не включенную в цепочку, и скобки используют, когда они считаются полезными, чтобы помочь устранить неоднозначность линейных химических формул; например сульфонильная группа -SO2- также может быть представлена как -S(O)2- для устранения неоднозначности, например, по отношению к сульфиновой группе -S(O)O-.
Когда в соединениях формулы I присутствуют основные амино- или четвертичные аммониевые группы, могут присутствовать физиологически приемлемые анионы, выбранные из хлорида, бромида, йодида, трифторацетата, формиата, сульфата, фосфата, метансульфоната, нитрата, малеата, ацетата, цитрата, фумарата, тартрата, оксалата, сукцината, бензоата, п-толуолсульфоната, памоата и нафталиндисульфоната. Аналогичным образом, в присутствии кислотных групп, таких как группы COOH, также могут присутствовать соответствующие физиологические катионные соли, например, включая ионы щелочных или щелочноземельных металлов.
Очевидно, что соединения формулы (I), если они содержат один или несколько стереогенных центров, могут существовать в виде оптических стереоизомеров.
Если соединения по изобретению имеют, по меньшей мере, один стереогенный центр, они могут соответственно существовать в виде энантиомеров. Если соединения по изобретению обладают двумя или несколькими стереогенными центрами, они могут дополнительно существовать в виде диастереоизомеров. Все такие отдельные энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси в любой пропорции входят в объем настоящего изобретения. Абсолютная конфигурация (R) или (S) для углерода, несущего стереогенный центр, назначается на основе правил номенклатуры Кана-Ингольда-Прелога на основе приоритетов групп.
Изобретение также относится к соответствующим дейтерированным производным соединений формулы (I).
Все предпочтительные группы или варианты осуществления, описанные выше и ниже для соединений формулы I, могут быть объединены друг с другом и применяться также mutatis mutandis.
В предпочтительном варианте осуществления, изобретение направлено на соединения формулы (I) как определено выше, где
X1, X2 и X3 независимо являются CH или N,
Z выбирают из группы, состоящей из
гетероарила, предпочтительно, пиридинила, тиазолила и тиенила, и
арила, предпочтительно, фенила,
где любой из такого гетероарила и арила может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из (C1-C3)алкила и галогена, предпочтительно, из метила, фтора и хлора;
R1 является H;
R2 является гетероарил(C1-C4)алкилом-, предпочтительно, (пиридазил)метила, (пиридазил)этила, (пиридинил)метила, (пиримидинил)этила, (оксадиазолил)этила, где любой из такого гетероарила может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из (C1-C3)алкила, галогена и (C1-C6)галоалкила, предпочтительно, из метила, фтора и трифторметила; и
J является H.
Согласно предпочтительным вариантам осуществления, изобретение относится к, по меньшей мере, одному из соединений, перечисленных в таблице 1 ниже, и их фармацевтически приемлемым солям.
В предпочтительном варианте осуществления, изобретение направлено на соединения формулы (I), как определены выше, где X1 является N, X2 и X3 являются CH, представленные формулой (Ia)
Z является H или выбран из группы, состоящей из (C1-C4)алкила-, гетероарила, арила, где любой из такого гетероарила и арила может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из (C1-C3)алкила, галогена, CN, (RARB)NC(O)-;
R1 является H;
R2 выбирают из группы, состоящей из гетероарил(C1-C4)алкила-, (C3-C8)гетероциклоалкил-(C1-C6)алкила, где любой из такого алкила, гетероарила может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из (C1-C3)алкила, галогена, RAO(C1-C4)алкилена-, (C1-C6) галоалкила, RAO-;
RA и RB в каждом случае независимо являются H или (C1-C4)алкилом-, или
RA и RB вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 6-членную насыщенную гетероциклическую моноциклическую кольцевую систему, необязательно содержащую дополнительный гетероатом, который является азотом, который может быть необязательно замещен RC(O)C-;
RC является (C1-C6)алкилом;
J является H или (RARB)N-.
В другом предпочтительном варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы (Ia), где
Z является H или выбран из группы, состоящей из
(C1-C4)алкила-, предпочтительно, метила,
(RARB)N-, где RA является H и RB является фенилом, где указанный фенил необязательно дополнительно замещен одним или несколькими фтором;
гетероарила, которым является пиридинил, тиазолил, тиофенил, где каждый из указанного гетероарила дополнительно необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из метила или хлора;
арила, предпочтительно, фенила, где каждый из указанного арила дополнительно необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из метила, фтора, CN и (RARB)NC(O)-, где RA и RB являются H;
R1 является H;
R2 выбирают из группы, состоящей из
гетероарил(C1-C4)алкила-, предпочтительно, (пиридазил)метила, (пиридазил)этила, (пиридинил)метил, (пиридинил)этила, (пиримидил)этила, (оксадиазолил)этила,
гетероарил (C1-C6) алкоксила, предпочтительно, пиридинилокси,
гетероарил-(C1-C6)гидроксиалкила, предпочтительно (пиридинил)этанола,
(C3-C8)гетероциклоалкил-(C1-C6)алкила, предпочтительно, (морфолинил)этила,
каждый из указанных гетероарилов необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из метила, фтора, трифторметила, RAO-, где RA является метилом;
J является H или (RARB)N-, где RA и RB вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членную насыщенную гетероциклическую моноциклическую кольцевую систему, необязательно содержащую дополнительный гетероатом, который является азотом, где указанный гетероциклический радикал, в свою очередь, необязательно дополнительно замещен RC(O)C-, где RC является метилом.
Согласно предпочтительным вариантам осуществления, изобретение относится к, по меньшей мере, одному из соединений, перечисленных в таблице 2 ниже, и их фармацевтически приемлемым солям.
В еще более предпочтительном варианте осуществления, изобретение дополнительно относится к соединению формулы (Ia), где
Z выбирают из группы, состоящей из гетероарила, арила, где любой из такого гетероарила и арила может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из (C1-C3)алкила, галогена;
R1 является H;
R2 выбирают из группы, состоящей из гетероарил(C1-C4)алкила, где любой из такого алкила, гетероарила может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из (C1-C3)алкила, галогена, (C1-C6) галоалкила, -оксо;
J является H.
Согласно предпочтительным вариантам осуществления, изобретение относится к, по меньшей мере, одному из соединений, перечисленных в таблице 3 ниже, и их фармацевтически приемлемым солям.
В другом предпочтительном варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы (Ia), где
Z выбирают из группы, состоящей из фенил, пиридинил и тиенил, где любой из такого фенила, пиридинила и тиенила может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из метила и фтора;
R1 является H;
R2 выбирают из группы, состоящей из гетероарил(C1-C2)алкила, где любой из такого гетероарила может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из метила, фтора и трифторметила;
J является H.
Согласно предпочтительным вариантам осуществления, изобретение относится к, по меньшей мере, одному из соединений, перечисленных в таблице 4 ниже, и их фармацевтически приемлемым солям.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления, изобретение направлено на соединения формулы (I) как определено выше, где X1 является CH, представленные формулой Ib
где X2 и X3 независимо являются CH или N,
Z выбирают из группы, состоящей из гетероарила и арила, где любой из такого арила и гетероарила может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из (C1-C3)алкила, галогена;
R1 является H;
R2 выбирают из группы, состоящей из гетероарил(C1-C4)алкила-, где любой из такого алкила и гетероарила может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из (C1-C3)алкила, (C1-C6) галоалкила;
J является H.
В другом предпочтительном варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы Ib, где X2 и X3 независимо являются CH или N,
Z выбирают из группы, состоящей из
гетероарила, который является пиридинилом, тиазолилом, где каждый из указанного гетероарила дополнительно необязательно замещен одним или несколькими метилами,
арила, который является фенилом, где каждый из указанного арила дополнительно необязательно замещен одним или несколькими фторами;
R1 является H;
R2 выбирают из группы, состоящей из
гетероарил(C1-C4)алкила-, который является (пиримидил)этилом, (пиридазил)метилом, (оксадиазолил)этилом,
каждый из указанного гетероарилалкила дополнительно необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из метила и трифторметила;
J является H.
Согласно предпочтительным вариантам осуществления, изобретение относится к, по меньшей мере, одному соединению, перечисленному в таблице 5 ниже, и их фармацевтически приемлемым солям.
В другом предпочтительном варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы Ib где X2 и X3 независимо являются CH или N,
Z выбирают из группы, состоящей из пиридинила, тиазолила и фенила,
где каждый из указанного пиридинила, тиазолила и фенила необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из метила и фтора;
R1 является H;
R2 выбирают из группы, состоящей из (пиримидил)этила и (пиридазил)метила,
где каждый из указанных (пиримидил)этила и (пиридазил)метила необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из метила и трифторметила;
J является H.
Согласно предпочтительным вариантам осуществления, изобретение относится к, по меньшей мере, одному из соединений, перечисленных в таблице 6 ниже, и их фармацевтически приемлемым солям.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления, изобретение направлено на соединения формулы (I) как определено выше, где X1 и X3 являются N и X2 является CH, представленные формулой Ic
Z выбирают из группы, состоящей из арила и гетероарила, где любой из такого арила и гетероарила может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена и (C1-C3)алкила;
R1 является H;
R2 выбирают из группы, состоящей из гетероарил(C1-C4)алкила-, где любой из такого гетероарила может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из (C1-C3)алкила, (C1-C6) галоалкила;
J является H.
В другом предпочтительном варианте осуществления, изобретение относится к соединению формулы Ic, где
Z является арилом, предпочтительно, фенилом, где каждый из указанного арила дополнительно необязательно замещен одним или несколькими фторами;
R1 является H;
R2 выбирают из группы, состоящей из
гетероарил(C1-C4)алкила-, который является (пиридинил)метилом, (пиридазил)метилом, (оксадиазолил)этилом, (пиримидинил)этилом,
каждый из указанного гетероарилалкила дополнительно необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из метила и трифторметила;
J является H;
Согласно предпочтительным вариантам осуществления, изобретение относится к, по меньшей мере, одному из соединений, перечисленных в таблице 7 ниже, и их фармацевтически приемлемым солям.
Соединения формулы (I), включая все вышеперечисленные соединения, могут быть получены методами, показанными на схемах ниже с применением известных способов.
Схема 1
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, соединение (Ia) может быть получено согласно СХЕМЕ 1 из промежуточных соединений (II).
Промежуточные соединения (III) могут быть получены из промежуточного соединения (IIa) реакцией деоксиаминирования, опосредованной такими реагентами, как PyBOP или аналогичными, в присутствии подходящего амина (Реаг. 1) или, альтернативно, промежуточного соединения (IIb) через реакцию с подходящим амином (Реаг. 1).
Соединение (Ia) может быть получено из промежуточного соединения (III) через реакции кросс-сочетания, катализируемые металлами, такие как Стилл или Сузуки или аналогичные, с подходящим реагентом (Реаг. 2), таким как, например, борорганические реагенты.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, промежуточное соединение (IV) может быть получено из промежуточных продуктов (IIa) через реакции кросс-сочетания, катализируемые металлами, такие как Стилл или Сузуки или аналогичные, с подходящим реагентом (Реаг. 2), например, например, борорганическими реагентами.
Соединение (Ia) может быть получено из промежуточного соединения (IV) реакцией дезоксиаминирования, опосредованной такими реагентами, как PyBOP или аналогичными, в присутствии подходящего амина (Реаг. 1).
Промежуточные соединения (IVa) могут быть получены из промежуточного соединения (IV) с использованием подходящего хлорирующего агента, такого как, например, оксихлорид фосфора (V) или тионилхлорид.
Соединения (Ia) могут быть получены из промежуточного соединения (IVa) реакцией аминирования с подходящим амином (Реаг. 1) в присутствии основания, такого как, например, ДИПЭА.
Схема 2
В другом варианте настоящего изобретения, соединение (Ia) может быть получено согласно СХЕМЕ 2 из промежуточного соединения (V).
Промежуточное соединение (VI) может быть получено из промежуточного соединения (V) реакцией аминирования с подходящим амином (Реаг. 1) в присутствии основания, такого как, например, ДИПЭА.
Промежуточное соединение (VII) может быть получено из промежуточного соединения (VI) реакцией аминирования с подходящим амином (Реаг. 4) в присутствии основания, такого как, например, ДИПЭА.
Соединение (Ia) может быть получено из промежуточного соединения (VII) реакциями кросс-сочетания, катализируемыми металлами, такими как Стилл или Сузуки или аналогичные, с подходящим реагентом (Реаг. 2), таким как, например, борорганическими реагентами.
Схема 3
В одном из вариантов настоящего изобретения соединение (Ib) может быть получено согласно СХЕМЕ 3 из промежуточного соединения (VIII).
Промежуточное соединение (IX) может быть получено из промежуточного соединения (VIII) через реакции кросс-сочетания, катализируемые металлами, такие как Стилл или Сузуки или аналогичными, с подходящим реагентом (Реаг. 2), таким как, например, борорганические реагенты.
Соединения (Ib) могут быть получены из промежуточного соединения (IX) реакцией деоксиаминирования, опосредованной реагентами, подобными PyBOP или аналогичными, в присутствии подходящего амина (Реаг. 1).
В другом варианте осуществления настоящего изобретения промежуточное соединение (X) может быть получено из промежуточных продуктов (VIII) реакцией деоксиаминирования, опосредованной реагентами, такими как PyBOP или аналогичными, в присутствии подходящего амина (Реаг. 1).
Соединение (Ib) может быть получено из промежуточного соединения (X) через реакции кросс-сочетания, катализируемые металлами, такие как Стилл или Сузуки или подобные с подходящим реагентом (Реаг. 2), таким как, например, борорганические реагенты.
Схема 4
В одном из вариантов настоящего изобретения соединение (Ib) может быть получено согласно СХЕМЕ 4 из промежуточного соединения (IX).
Промежуточные соединения (XII) могут быть получены из промежуточного соединения (XI) реакцией деоксиаминирования, опосредованной реагентами, подобными PyBOP или аналогичными, в присутствии подходящего амина (Реаг. 1).
Соединение (Ib) может быть получено из промежуточного соединения (XII) через реакции кросс-сочетания, катализируемые металлами, такие как Стилл или Сузуки или подобные с подходящим реагентом (Реаг. 2), таким как, например, борорганические реагенты.
Схема 5
В одном из вариантов настоящего изобретения соединение (Ic) может быть получено согласно СХЕМЕ 5 из промежуточного соединения (XIII).
Промежуточное соединение (XIV) может быть получено из промежуточного соединения (XIII) через реакцию создания кольца, опосредованную подходящими реагентами, такими как, например, триэтилортоформиат.
Промежуточное соединение (XV) может быть получено из промежуточного соединения (XIV) через реакции кросс-сочетания, катализируемые металлами, такие как Стилл или Сузуки или аналогичными, с подходящим реагентом (Реаг. 2), таким как, например, борорганические реагенты.
Промежуточные соединения (XVI) могут быть получены из промежуточного соединения (XV) реакцией деоксигалошенирования, опосредованной реагентами, такими как тионилхлорид или подобные.
Соединения (Ic) могут быть получены из промежуточного соединения (XVI) реакцией аминирования с подходящим амином R1 в присутствии основания, такого как, например, ДИПЭА.
В конкретном аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (IIIa)
(IIIa)
где X является N или CH,
R7 является OH и/или Cl;
R8 является галогеном.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (IIIa) в качестве промежуточного соединения при получении соединений формулы (I), как описано выше.
Неожиданно было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению эффективно ингибируют рецептор P2X3, и указанные соединения полезны для лечения респираторных заболеваний.
В одном варианте осуществления типовых соединений формулы (I) по настоящему изобретению, неожиданно было обнаружено, что они эффективно и селективно ингибируют рецептор P2X3, и указанные соединения полезны для лечения респираторных заболеваний, избегая неблагоприятных эффектов, таких как потеря вкусовых ощущений.
Соединения формулы (I) являются селективным антагонистом P2X3, где селективный антагонист P2X3 является, по меньшей мере, в 10 раз более селективным в отношении антагонизма гомомерного рецептора P2X3 по сравнению с антагонизмом гетеромерного рецептора P2X2/3.
В предпочтительном варианте осуществления, селективный антагонист P2X3 является, по меньшей мере, в 30 раз более селективным в отношении антагонизма гомомерного рецептора P2X3 по сравнению с антагонизмом гетеромерного рецептора P2X2/3.
В другом предпочтительном варианте осуществления, селективный антагонист P2X3 является, по меньшей мере, в 50 раз более селективным в отношении антагонизма гомомерного рецептора P2X3 по сравнению с антагонизмом гетеромерного рецептора P2X2/3.
Настоящее изобретение также представляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами, либо отдельно, либо в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными ингредиентами.
В одном аспекте, изобретение относится к соединению формулы (I) по изобретению для использования в качестве лекарственного средства.
В дополнительном аспекте, изобретение относится к применению соединения формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения расстройств, связанных с механизмом рецепторов P2X3, предпочтительно, для лечения респираторных заболеваний.
Предпочтительно, изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в профилактике и/или лечении респираторных заболеваний, предпочтительно, кашля, подострого или хронического кашля, устойчивого к лечению кашля, идиопатического хронического кашля, послевирусного кашля, ятрогенного кашля, астмы, идиопатического фиброза легких (IPF), хронической обструктивной болезни легких (COPD) и кашля, связанного с респираторными заболеваниями, такими как COPD, астма и бронхоспазм.
Более конкретно, изобретение относится к соединениям формулы (I) для применения в профилактике и/или лечении хронического кашля и кашля, связанного с респираторными заболеваниями, такими как COPD, астма и бронхоспазм.
Изобретение также относится к способу профилактики и/или лечения нарушений, связанных с механизмами рецепторов P2X3, где указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
В другом варианте осуществления, нарушение, которое можно лечить с помощью соединений по настоящему изобретению, выбрано из группы, состоящей из кашля, подострого или хронического кашля, устойчивого к лечению кашля, идиопатического хронического кашля, послевирусного кашля, ятрогенного кашля, астмы, идиопатического фиброза легких (IPF), хронической обструктивной болезни легких (COPD) и кашля, связанного с респираторными заболеваниями, такими как COPD, астма и бронхоспазм.
В другом предпочтительном варианте осуществления, нарушение выбрано из кашля и хронического кашля.
Способы лечения по изобретению включают введение безопасного и эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом. Используемый в настоящем документе термин «безопасное и эффективное количество» в отношении соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или другого фармацевтически активного агента означает количество соединения, достаточное для лечения состояния пациента, но достаточно низкое, чтобы избежать серьезных побочных эффектов, и, тем не менее, оно может быть определено в обычном порядке специалистом в данной области техники. Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить однократно или в соответствии со схемой дозирования, где ряд доз вводят с различными интервалами времени в течение заданного периода времени. Типовые суточные дозировки могут варьироваться в зависимости от конкретного выбранного пути введения.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям соединений формулы (I) в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами, например, описанными в Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.
Введение соединений по изобретению и их фармацевтических композиций может осуществляться в соответствии с потребностями пациента, например, перорально, назально, парентерально (подкожно, внутривенно, внутримышечно, интрастернально и инфузией) и ингаляцией.
Предпочтительно, соединения по настоящему изобретению вводят перорально и ингаляцией.
Для введения соединений по изобретению можно использовать различные твердые пероральные дозированные формы, включая такие твердые формы, как таблетки, желатиновые капсулы, капсулы, каплеты, гранулы, лепешки и сыпучие порошки. Соединения по изобретению можно вводить отдельно или в сочетании с различными фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями (такими как сахароза, маннит, лактоза, крахмалы) и известными эксципиентами, включая суспендирующие агенты, солюбилизаторы, буферные агенты, связующие агенты, разрыхлители, консерванты, красители, ароматизаторы, смазывающие агенты и подобные. Капсулы, таблицы и гели с замедленным высвобождением также полезны при введении соединений по изобретению.
Предпочтительно, соединения по изобретению вводят в форме таблеток.
Для введения соединений по настоящему изобретению также можно использовать различные жидкие пероральные лекарственные формы, включая водные и не водные растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры. Такие дозированные формы могут также содержать подходящие известные инертные разбавители, такие как вода, и подходящие известные эксципиенты, такие как консерванты, смачивающие агенты, подсластители, ароматизаторы, а также агенты для эмульгирования и/или суспендирования соединений по изобретению. Соединения по изобретению можно вводить, например, внутривенно в форме изотонического стерильного раствора.
Для лечения заболеваний дыхательных путей, соединения по изобретению предпочтительно вводить ингаляцией.
Препараты для ингаляции включают порошки для ингаляции, дозирующие аэрозоли, содержащие пропеллент, или составы для ингаляции, не содержащие пропеллент.
Для введения в виде сухого порошка можно использовать одно- или многодозовые ингаляторы, известные из известного уровня техники. В этом случае порошок может быть помещен в желатиновые, пластиковые или другие капсулы, картриджи или блистерные упаковки или в резервуар.
Разбавитель или носитель, химически инертный по отношению к соединениям по изобретению, например лактоза или любая другая добавка, подходящая для улучшения вдыхаемой фракции, может быть добавлена к порошкообразным соединениям по изобретению.
Аэрозоли для ингаляции, содержащие пропеллент, такой как гидрофторалканы, могут содержать соединения по изобретению либо в растворе, либо в диспергированной форме. Составы, управляемые пропеллентом, могут также содержать другие ингредиенты, такие как сорастворители, стабилизаторы и, возможно, другие эксципиенты.
Составы для ингаляции без пропеллента, содержащие соединения по настоящему изобретению, могут быть в форме растворов или суспензий в водной, спиртовой или водно-спиртовой среде, и они могут быть доставлены струйными или ультразвуковыми небулайзерами, известными из известного уровня техники, или небулайзерами с мягким туманом.
Предпочтительно, соединения по настоящему изобретению вводят перорально.
Соединения по изобретению можно вводить в качестве единственного активного агента или в комбинации с другими фармацевтически активными ингредиентами.
Дозировки соединений по изобретению зависят от множества факторов, включая, среди прочего, конкретное заболевание, подлежащее лечению, тяжесть симптомов, путь введения и подобное.
Изобретение также направлено на устройство, содержащее фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) в соответствии с изобретением, в форме одно- или многодозового ингалятора сухого порошка или дозирующего ингалятора.
Различные аспекты изобретения, описанные в этой заявке, проиллюстрированы следующими примерами, которые никоим образом не предназначены для ограничения изобретения. Следующие примеры иллюстрируют изобретение.
Примеры экспериментов по тестированию, описанные в настоящем документе, служат для иллюстрации настоящего изобретения, и изобретение не ограничивается приведенными примерами.
ПОЛУЧЕНИЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ПРИМЕРОВ
Химические названия были созданы с использованием программного обеспечения Dotmatics. В некоторых случаях общепринятые названия коммерчески доступных реагентов используют вместо названий, сгенерированных программным обеспечением Dotmatics.
Все реагенты, синтез которых не описан в экспериментальной части, либо коммерчески доступны, либо являются известными соединениями, либо могут быть получены из известных соединений известными способами специалистом в данной области техники.
(R)-1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанамин HCl, (R)-1-(6-метилпиридазин-3-ил)этан-1-амин HCl получают по методике, описанной в WO 2016/091776.
Сокращения - значения
Et2O: диэтиловый эфир;
Et3N: триэтиламин;
ТЭА: триэтиламин;
ДЦК: N, N'-дициклогексилкарбодиимид;
PyBOP: гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония;
ДМФ: диметилформамид;
EtOAc: этилацетат;
КТ: комнатная температура;
ТГФ: тетрагидрофуран;
ДХМ: дихлорметан;
MeOH: метиловый спирт;
EtOH: этиловый спирт;
ТФК: трифторуксусная кислота;
ЖХ-МС: жидкостная хроматография/масс спектрометрия;
ЖХВД: жидкостная хроматография высокого давления;
ЖХСД: жидкостная хроматография среднего давления;
СЖХ: сверхкритическая жидкостная хроматография;
dppf: 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен;
ДИЭА или ДИПЭА: N, N-диизопропилэтиламин;
MeCN: ацетонитрил;
МТБЭ: метил-трет-бутиловый эфир;
TBDMSCl: трет-бутил(хлор)диметилсилан;
ДМСО: диметилсульфоксид;
Boc2O: ди-трет-бутилдикарбонат;
УЭЖХ: ультраэффективная жидкостная хроматография
Общие детали эксперимента и способы
Аналитические способы
Жидкостная хроматография-масс спектрометрия
Способ 1
УЭЖХ-МС проводят на Waters Acquity I-Class с Waters Diode Array Detector, соединенным с Waters SQD2 одноквадрупольным масс спектрометром с применением Waters HSS C18 колонки (1,8 мкм, 100×2,1 мм) которую изначально выдерживают при 5% ацетонитриле/воде (с 0,1% муравьиной кислоты в каждой подвижной фазе) в течение 1,2 минут, с последующим линейным градиентом 5-100% в течение 3,5 минут, и затем выдерживают при 100% в течение 1,5 минут (F=0,5 мл/мин).
Способ 2
УЭЖХ-МС проводят на Waters Acquity I-Class с Waters Diode Array Detector соединенным с Waters SQD2 одноквадрупольным масс спектрометром с применением Waters BEH Shield RP18 колонки (1,7 мкм, 100×2,1 мм) которую изначально выдерживают при 5% ацетонитриле/воде (с 10 мм бикарбоната аммония в каждой подвижной фазе) в течение 1,2 минут, с последующим линейным градиентом 5-100% в течение 3,5 минут и затем выдерживают при 100% в течение 1,5 минут (F=0,5 мл/мин).
Способ 3
УЭЖХ-МС проводят на Waters DAD+Waters SQD2, одноквадрупольном УЭЖХ-МС спектрометре с применением Acquity UPLC BEH Shield RP18 1,7 мкм 100×2,1 мм (Plus guard картридж), выдерживают при температуре колонки, которую изначально выдерживают при 5% ацетонитриле/воде (с 10 мм бикарбоната аммония в каждой подвижной фазе) в течение 0,4 минуты, с последующим линейным градиентом 5-95% в течение 6,4 минут и затем выдерживают при 95% в течение 1,2 минут (F=0,4 мл/мин).
Способ 4
УЭЖХ-МС проводят на Waters DAD+Waters SQD2, одноквадрупольном УЭЖХ-МС спектрометре с применением Acquity UPLC BEH Shield RP18 1,7 мкм 100×2,1 мм (Plus guard картридж), выдерживают при температуре колонки, которую изначально выдерживают при 5% Ацетонитриле (Far UV чистота) с 0,1% (об./об.) муравьиной кислоты/воды (высокой чистоты через устройство PureLab Option) с 0,1% муравьиной кислоты в течение 0,4 минут, с последующим линейным градиентом 5-95% в течение 6,4 минут и затем выдерживают при 95% в течение 1,2 минут (F=0,4 мл/мин).
Способ 4.1
Acquity UPLC - QDa масс спектрометр с C18 колонкой с обращенной фазой (50×2,1 мм Acquity CSH с 1,7 мкм размером частиц), выдерживают при 40°C, элюирование A: 95/5 вода/ацетонитрил+0,05% муравьиной кислоты; B: 95/5 ацетонитрил/вода+0,05% муравьиной кислоты.
Градиент:
Определение-МС, УФ ФДМ
Способ ионизации МС - электрораспыление (положительный/отрицательный ион).
Способ 4.2
Acquity UPLC - QDa масс спектрометр с C18 колонкой с обращенной фазой (50×2,1 мм Acquity CSH с 1,7 мкм размером частиц), выдерживают при 40°C, элюирование A: 95/5 вода/ацетонитрил+0,05% муравьиной кислоты; B: 95/5 ацетонитрил/вода+0,05% конц.аммиак.
Градиент:
Определение-МС, УФ ФДМ
Способ ионизации МС - электрораспыление (положительный/отрицательный ион).
ЯМР
Спектроскопию 1H ядерного магнитного резонанса (ЯМР) проводят с использованием приборов Bruker или Varian, работающих на частоте 400 МГц, с использованием указанного растворителя при примерно комнатной температуре, если не указано иное. Во всех случаях данные ЯМР соответствуют предложенным структурам. Характеристические химические сдвиги (δ) даны в частях на миллион с использованием общепринятых сокращений для обозначения основных пиков: например, с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квартет; дд, дуплет дублетов; дт, дуплет триплетов; м, мультиплет; ш, широкий.
Условия препаративной ЖХВД с обращенной фазой
Очистку препаративной ЖХВД проводят ЖХВД с обращенной фазой с применением системы препаративной ЖХВД Waters Fractionlynx (насос 2525, детектор 2996/2998 УФ/ВИД, жидкостной манипулятор 2767) или эквивалентной системы ЖХВД, такой, как УФ-направленная система Gilson Trilution. Жидкостной манипулятор Waters 2767 действует и как автоматический пробоотборник, и как сборщик фракций. Для препаративной очистки соединений используют колонки Waters Sunfire OBD Phenomenex Luna Phenyl Hexyl или Waters Xbridge Phenyl размером 10 мкм 19×150 мм или колонку Waters CSH Phenyl Hexyl, 19×150, 5 мкм. Соответствующие сфокусированные градиенты выбирают на основе систем растворителей ацетонитрила и метанола в кислых или основных условиях. Модификаторами, используемыми в кислых/основных условиях, являются муравьиная кислота или трифторуксусная кислота (0,1% об./об.) и бикарбонат аммония (10 мМ), соответственно. Очистку контролируют с помощью программного обеспечения Waters Fractionlynx через мониторинг при 210-400 нм и запуск при пороговом значении сбора при 260 нм и, при использовании Fractionlynx, присутствие целевого молекулярного иона, наблюдаемое в условиях API. Собранные фракции анализируют с помощью ЖХМС (Waters Acquity systems с Waters SQD).
Хиральная сверхкритическая жидкостная хроматография (СЖХ), протокол разделения
Диастереомерное разделение соединений проводят сверхкритической жидкостной хроматографией (СЖХ) с использованием препаративной системы СЖХ Waters Thar Prep100 (насос P200 CO2, насос модификатора 2545, детектор 2998 УФ/ВИД, жидкостной манипулятор 2767 с многоуровневым инжекторным модулем). Жидкостной манипулятор Waters 2767 действует и как автоматический пробоотборник, и как сборщик фракций. Соответствующие изократные способы были выбраны на основе систем растворителей метанол, этанол или изопропанол в не модифицированных или основных условиях. Стандартным применяемым способом СЖХ является модификатор, CO2, 100 мл/мин, противодавление 120 бар, температура колонки 40°C. Модификатором, используемым в основных условиях, является диэтиламин (0,1% об./об.). Модификатором, используемым в кислых условиях, является муравьиная кислота (0,1% об./об.) или трифторуксусная кислота (0,1% об./об.). Очистку СЖХ контролирует программное обеспечение Waters Fractionlynx через мониторинг при 210-400 нм и запуск при пороговом значении сбора, обычно 260 нм. Собранные фракции анализируют с помощью СЖХ (Waters/Thar SFC systems с Waters SQD). Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрируют вакуумным центрифугированием.
Сверхкритическая жидкостная хроматография - масс спектрометрия, аналитические условия
Способ 5
СЖХ-МС проводят на системах Waters/Thar SFC с Waters SQD с применением Lux Cellulose-3 колонки с 15% метиловым спиртом/CO2 (м 0,1% диэтиламином) изократный прогон при 5 мл/мин, 120 Бар противодавление, 40°C температура колонки.
Способ 6
СЖХ-МС проводят на системах Waters/Thar SFC с Waters SQD с применением Lux Cellulose-3 колонки с 20% метиловым спиртом/CO2 (с 0,1% диэтиламином) изократный прогон при 5 мл/мин, 120 Бар противодавление, 40°C температура колонки.
Способ 7
СЖХ-МС проводят на системах Waters/Thar SFC с Waters SQD с применением Lux Cellulose-4 колонки с 55% этиловым спиртом/CO2 (с 0,1% диэтиламином) изократный прогон при 5 мл/мин, 120 Бар противодавление, 40°C температура колонки.
Способ 8
СЖХ-МС проводят на системах Waters/Thar SFC с Waters SQD с применением Lux Cellulose-4 колонки с 20% изо-пропиловым спиртом/CO2 (с 0,1% диэтиламином) изократный прогон при 5 мл/мин, 120 Бар противодавление, 40°C температура колонки.
Способ 9
СЖХ-МС проводят на системах Waters/Thar SFC с Waters SQD с применением Lux Cellulose-4 колонки с 30% изо-пропиловым спиртом/CO2 (с 0,1% диэтиламином) изократный прогон при 5 мл/мин, 120 Бар противодавление, 40°C температура колонки.
Способ 10
СЖХ-МС проводят на системах Waters/Thar SFC с Waters SQD с применением Lux Cellulose-4 колонки с 50% изо-пропиловым спиртом/CO2 (с 0,1% диэтиламином) изократный прогон при 5 мл/мин, 120 Бар противодавление, 40°C температура колонки.
Способ 11
СЖХ-МС проводят на системах Waters/Thar SFC с Waters SQD с применением Lux Cellulose-4 колонки с 25% метиловым спиртом/CO2 (с 0,1% диэтиламином) изократный прогон при 5 мл/мин, 120 Бар противодавление, 40°C температура колонки.
Способ 12
СЖХ-МС проводят на системах Waters/Thar SFC с Waters SQD с применением YMC Amylose-C колонки с 15% этиловым спиртом/CO2 (с 0,1% диэтиламином) изократный прогон при 5 мл/мин, 120 Бар противодавление, 40°C температура колонки.
Способ 13
СЖХ-МС проводят на системах Waters/Thar SFC с Waters SQD с применением YMC Amylose-C колонки с 25% изо-пропиловым спиртом/CO2 (с 0,1% диэтиламином) изократный прогон при 5 мл/мин, 120 Бар противодавление, 40°C температура колонки.
Способ 14
СЖХ-МС проводят на системах Waters/Thar SFC с Waters SQD с применением YMC Amylose-C колонки с 35% изо-пропиловым спиртом/CO2 (с 0,1% диэтиламином) изократный прогон при 5 мл/мин, 120 Бар противодавление, 40°C температура колонки.
Способ 15
СЖХ-МС проводят на системах Waters/Thar SFC с Waters SQD с применением YMC Amylose-C колонки с 55% изо-пропиловым спиртом/CO2 (с 0,1% диэтиламином) изократный прогон при 5 мл/мин, 120 Бар противодавление, 40°C температура колонки.
Способ 16
СЖХ-МС проводят на системах Waters/Thar SFC с Waters SQD с применением YMC Amylose-C колонки с 15% метиловым спиртом/CO2 (с 0,1% диэтиламином) изократный прогон при 5 мл/мин, 120 Бар противодавление, 40°C температура колонки.
Способ 17
СЖХ-МС проводят на системах Waters/Thar SFC с Waters SQD с применением YMC Amylose-C колонки с 20% метиловым спиртом/CO2 (с 0,1% диэтиламином) изократный прогон при 5 мл/мин, 120 Бар противодавление, 40°C температура колонки.
Способ 18
СЖХ-МС проводят на системах Waters/Thar SFC с Waters SQD с применением YMC Cellulose-C колонки с 15% изо-пропиловым спиртом/CO2 (с 0,1% диэтиламином) изократный прогон при 5 мл/мин, 120 Бар противодавление, 40°C температура колонки.
Способ 19
СЖХ-МС проводят на системах Waters/Thar SFC с Waters SQD с применением YMC Cellulose-C колонки с 15% метиловым спиртом/CO2 (с 0,1% диэтиламином) изократный прогон при 5 мл/мин, 120 Бар противодавление, 40°C температура колонки.
Способ 20
СЖХ-МС проводят на системах Waters/Thar SFC с Waters SQD с применением YMC Cellulose-C колонки с 25% метиловым спиртом/CO2 (с 0,1% диэтиламином) изократный прогон при 5 мл/мин, 120 Бар противодавление, 40°C температура колонки.
Способ 21
СЖХ-МС проводят на системах Waters/Thar SFC с Waters SQD с применением YMC Cellulose-SC колонки с 55% изо-пропиловым спиртом/CO2 (с 0,1% диэтиламином) изократный прогон при 5 мл/мин, 120 Бар противодавление, 40°C температура колонки.
Способ 22
СЖХ-МС проводят на системах Waters/Thar SFC с Waters SQD с применением Lux Cellulose-3 колонки с 10% метиловым спиртом/CO2 (с 0,1% диэтиламином) изократный прогон при 5 мл/мин, 120 Бар противодавление, 40°C температура колонки.
Способ 23
СЖХ-МС проводят на системах Waters/Thar SFC с Waters SQD с применением Lux Cellulose-3 колонки с 30% метиловым спиртом/CO2 (с 0,1% диэтиламином) изократный прогон при 5 мл/мин, 120 Бар противодавление, 40°C температура колонки.
Способ 24
СЖХ-МС проводят на системах Waters/Thar SFC с Waters SQD с применением Lux Cellulose-4 колонки с 20% метиловым спиртом/CO2 (с 0,1% диэтиламином) изократный прогон при 5 мл/мин, 120 Бар противодавление, 40°C температура колонки.
Способ 25
СЖХ-МС проводят на системах Waters/Thar SFC с Waters SQD с применением Lux Cellulose-4 колонки с 40% метиловым спиртом/CO2 (с 0,1% диэтиламином) изократный прогон при 5 мл/мин, 120 Бар противодавление, 40°C температура колонки.
Способ 26
СЖХ-МС проводят на системах Waters/Thar SFC с Waters SQD с применением Lux Cellulose-4 колонки с 55% метиловым спиртом/CO2 (с 0,1% диэтиламином) изократный прогон при 5 мл/мин, 120 Бар противодавление, 40°C температура колонки.
Способ 27
СЖХ-МС проводят на системах Waters/Thar SFC с Waters SQD с применением Lux Cellulose-4 колонки с 55% изо-пропиловым спиртом/CO2 (с 0,1% диэтиламином) изократный прогон при 5 мл/мин, 120 Бар противодавление, 40°C температура колонки.
Способ 28
СЖХ-МС проводят на системах Waters/Thar SFC с Waters SQD с применением YMC Amylose-C колонки с 20% этиловым спиртом/CO2 (с 0,1% диэтиламином) изократный прогон при 5 мл/мин, 120 Бар противодавление, 40°C температура колонки.
Способ 29
СЖХ-МС проводят на системах Waters/Thar SFC с Waters SQD с применением YMC Amylose-C колонки с 25% метиловым спиртом/CO2 (с 0,1% диэтиламином) изократный прогон при 5 мл/мин, 120 Бар противодавление, 40°C температура колонки.
Способ 30
СЖХ-МС проводят на системах Waters/Thar SFC с Waters SQD с применением YMC Amylose-C колонки с 55% метиловым спиртом/CO2 (с 0,1% диэтиламином) изократный прогон при 5 мл/мин, 120 Бар противодавление, 40°C температура колонки.
Способ 31
СЖХ-МС проводят на системах Waters/Thar SFC с Waters SQD с применением YMC Amylose-C колонки с 30% изо-пропиловым спиртом/CO2 (с 0,1% диэтиламином) изократный прогон при 5 мл/мин, 120 Бар противодавление, 40°C температура колонки.
Способ 32
СЖХ-МС проводят на системах Waters/Thar SFC с Waters SQD с применением YMC Cellulose-C колонки с 40% изо-пропиловым спиртом/CO2 (с 0,1% диэтиламином) изократный прогон при 5 мл/мин, 120 Бар противодавление, 40°C температура колонки.
ПОЛУЧЕНИЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ПРИМЕРОВ
Промежуточное соединение 1
6-Бромпиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он
Смесь 2-амино-5-бромникотиновой кислоты (35 г, 0,16 моль) и формамида (56 мл, 1,41 моль) нагревают до 140°C в течение 20 часов. Смесь охлаждают до 40°C и добавляют воду (100 мл). Смесь перемешивают в течение 30 минут, затем добавляют еще воду (300 мл). Реакционную смесь фильтруют, и твердое вещество промывают водой (3×100 мл), раствором 10% метанола в диэтиловом эфире (3×100 мл) и диэтиловым эфиром (3×100 мл) с получением указанного в заголовке соединения (33,0 г, 90% выход) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 12,78-12,77 (м, 1 H), 9,09 (д, J=2,5 Гц, 1 H), 8,67 (д, J=2,5 Гц, 1 H), 8,41 (с, 1 H). ЖХМС (Способ 4): [MH+]=226 при 2,38 мин.
Промежуточное соединение 2
6-(4-Фторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он
Азот барботируют в течение 5 мин через смесь 6-бромпиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она (Промежуточное соединение 1) (1,0 г, 4,42 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (929 мг, 6,64 ммоль) и карбоната цезия (4,32 г, 13,27 ммоль) в N, N-диметилформамиде (10 мл) и воде (2 мл), затем добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (664 мг, 0,57 ммоль). Полученную смесь нагревают до 95°C в течение 16 часов. После возвращения к комнатной температуре, реакционную смесь разбавляют водой (20 мл), фильтруют, и твердое вещество промывают диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (965 мг, 90%) в виде бежевого твердого вещества.
ЖХМС (Способ 4): [MH+]=242 при 2,90 мин.
Следующее соединение синтезируют согласно методике, описанной для получения 6-(4-Фторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она:
Пример 1
6-(4-Фторфенил)-N-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амин
К раствору 6-(4-фторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она (Промежуточное соединение 2) (516 мг, 2,14 ммоль) в N, N-диметилформамиде (15 мл) по очереди добавляют гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония (1,17 г, 2,25 ммоль) и ди-изопропилэтиламин (1,7 мл, 9,63 ммоль). Полученную смесь нагревают до 45°C в течение 45 минут, затем добавляют гидрохлорид 1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этан-1-амина (600 мг, 3,0 ммоль) и нагревание поддерживают при 45°C в течение 16 часов. После возвращения к комнатной температуре, смесь разбавляют этилацетатом (25 мл) и водой (70 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (2×20 мл), пропускают через гидрофобную фритту и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают препаративной ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (190 мг, 25%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,45 (д, J=2,3 Гц, 1 H), 9,26-9,21 (м, 2 H), 8,69 (с, 1 H), 8,04-7,99 (м, 2 H), 7,49 (дд, J=8,8, 8,8 Гц, 2 H), 5,88 (д, J=6,8 Гц, 1 H), 2,38 (с, 3 H), 1,81 (д, J=7,1 Гц, 3 H). ЖХМС (Способ 3): [MH+]=351 при 3,68 мин.
Промежуточное соединение 20
6-(5-Метилтиазол-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он
Стадия 1: Получение 6-бром-4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)пиридо[2,3-d]пиримидина
6-Бромпиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он (7,0 г, 30,97 ммоль) растворяют в N, N-диметилформамиде (260 мл) и реакционную смесь охлаждают до 0°C. Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 1,49 г, 37,16 ммоль) добавляют порциями, и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. (2-хлорметоксиэтил)триметилсилан (8,2 мл, 46,45 ммоль) затем добавляют по каплям. Реакционную смесь затем перемешивают при 0°C в течение 1 часа и затем позволят нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасят водой (50 мл) и разделяют с этилацетатом (50 мл). Фазы разделяют, и водный слой промывают этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-70% этилацетатом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (6,0 г, 54%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,01 (д, J=2,4 Гц, 1 H), 8,74 (д, J=2,4 Гц, 1 H), 8,40 (с, 1 H), 5,52 (с, 2 H), 3,66-3,62 (м, 2 H), 0,98-0,95 (м, 2 H), 0,02 (с, 9 H).
Стадия 2: Получение 5-метил-2-(4-((2-(триметилсилил)этокси)-метокси)пиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил)тиазола
Азот барботируют в течение 5 минут через суспензию 6-бром-4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)пиридо[2,3-d]пиримидина (3500 мг, 9,82 ммоль), бис(пинаколато)диборона (2993 мг, 11,79 ммоль), комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (401 мг, 0,49 ммоль), ацетата калия (1928 мг, 19,65 ммоль) в 1,4-диоксане (80 мл). Реакционную смесь нагревают до 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. К полученной суспензии добавляют воду (16 мл), 2-бром-5-метил-1,3-тиазол (1836 мг, 10,3 ммоль), карбонат цезия (6401 мг, 19,7 ммоль) и еще одну аликвоту комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (22 мг, 0,027 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 100°C в течение еще 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане и пропускают через гидрофобную фритту. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 30-50% этилацетатом в дихлорметане. Полученный остаток растирают с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (2400 мг, 65%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
ЖХМС (Способ 4): [MH+]=375 при 5,09 мин.
Стадия 3: Получение 6-(5-Метилтиазол-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она
5-Метил-2-(4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)пиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил)тиазол (1000 мг, 2,67 ммоль) растворяют в дихлорметане (15 мл) и тирфторуксусной кислоте (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток гасят насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Твердое вещество фильтруют и сушат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (458 мг, 70%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС (Способ 4): [MH+]=245 при 2,73 мин.
Следующие соединения синтезируют по методике, описанной для получения 6-(5-метилтиазол-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она:
Пример 49
6-(5-метилтиазол-2-ил)-N-[[3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амин
6-(5-Метилтиазол-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он (60 мг, 0,25 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,21 мл, 1,23 ммоль) суспендируют в толуоле (2,5 мл). Реакционную смесь нагревают при 95°C и добавляют оксизлорид фосфора(V) (0,027 мл, 0,30 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 95°C в течение 2 часов и охлаждают до комнатной температуры. Растворитель удаляют в вакууме. К полученному остатку добавляют гидрохлорид [3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метанамина (75 мг, 0,37 ммоль), карбонат калия (102 мг, 0,74 ммоль) и N, N-диметилформамид (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и фильтруют через слой Celite®. Растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения (3,1 мг, 3%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,90-9,86 (м, 1 H), 9,60 (д, J=2,3 Гц, 1 H), 9,30 (д, J=2,3 Гц, 1 H), 8,69 (с, 1 H), 7,83-7,81 (м, 1 H), 5,25 (д, J=3,7 Гц, 2 H), 2,63 (д, J=1,1 Гц, 3 H). ЖХМС (Способ 4): [MH+]=394 при 3,69 мин.
Следующие соединения синтезируют по методике, описанной для получения 6-(5-метилтиазол-2-ил)-N-[[3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина:
Промежуточное соединение 24
6-(1-((6-(4-фторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)пиридин-2(1H)-он
Стадия 1: Получение 4-Хлор-6-(4-фторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидина
Оксихлорид фосфора (0,5 мл, 5,39 ммоль) добавляют под азотом к перемешиваемой суспензии 6-(4-фторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она (1 г, 4,15 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламина (3,6 мл, 20,7 ммоль) в безводном толуоле (20 мл). Смесь нагревают до 90°C в течение 2 часов, после чего анализ ЖХ-МС показывает превращение в желаемый продукт. Растворители удаляют под вакуумом и полученный остаток разделяют между ДХМ (40 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл). Слои тщательно смешивают, перед разделением, и водную фазу повторно экстрагируют ДХМ (20 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и затем водой (10 мл) перед сушкой пропусканием через фритту для разделения фаз. Растворители удаляют в вакууме, с получением темно-коричневого полутвердого вещества, которое применяют сразу же на следующей стадии без дальнейшей очистки (1,6 г, >100%).
Стадия 2: Получение 6-(1-((6-(4-фторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)пиридин-2(1H)-она
4-Хлор-6-(4-фторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин (150 мг, 0,58 ммоль), 6-(1-аминоэтил)пиридин-2(1H)-он⋅HBr (152 мг, 0,69 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,40 мл, 2,31 ммоль) перемешивают в N, N-диметилформамиде (4 мл) при 40°C в течение 4 дней. Желтый осадок отфильтровывают и очищают препаративной ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения (61 мг, 29%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 11,76-11,75 (м, 1 H), 9,42 (д, J=2,5 Гц, 1 H), 9,22 (д, J=2,5 Гц, 1 H), 8,83 (д, J=6,8 Гц, 1 H), 8,65 (с, 1 H), 8,03 (ддд, J=3,2, 5,4, 12,0 Гц, 2 H), 7,50 (дд, J=8,8, 8,8 Гц, 2 H), 7,40 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1 H), 6,28-6,21 (м, 2 H), 5,38 (дд, J=6,9, 6,9 Гц, 1 H), 1,65 (д, J=7,1 Гц, 3 H). ЖХМС (Способ 4): [MH+]=362 при 2,85 мин.
Следующие соединения синтезируют по методике, описанной для получения 6-(1-((6-(4-фторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)пиридин-2(1H)-она с применением подходящего аминового реагента:
Пример 2
(R)-5-(1-((6-(4-фторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-2-(трифторметил)пиридине 1-оксид
6-(4-Фторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он (промежуточное соединение 2) (23,5 г, 97,4ммоль, 1 экв.) суспендируют в SOCl2 (240 мл), затем ДМФ (2,5 мл) добавляют по каплям. Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником до получения прозрачного раствора. Реакцию затем завершают и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Остаток вымачивают с EtOAc, затем фильтруют и сушат с получением 4-хлор-6-(4-фторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидина (23,6 г, 91,9 ммоль, 94% выход).
ДИПЭА (0,3 мл, 1,722 ммоль) добавляют к смеси 4-хлор-6-(4-фторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидина (100 мг, 0,385 ммоль) и (R)-5-(1-аминоэтил)-2-(трифторметил)пиридина 1-оксид гидрохлорида (112 мг, 0,462 ммоль) в ДМФ (объем: 2 мл). Перемешивание продолжают при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют AcOEt, промывают полунасыщенным водным раствором NaCl, затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка DP хроматографией (Biotage Isolera, 28 g NH картридж, градиентное элюирование от 0 до 60% AcOEt в дихлорметане) с последующей ОФ хроматографией (Biotage Isolera, 30 g C18 картридж, градиентное элюирование от 0 до 35% B в A. A: вода/ацетонитрил 95:5+0,05% HCOOH, B: ацетонитрил/вода 95:5+0,05% HCOOH) с получением (R)-5-(1-((6-(4-фторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-2-(трифторметил)пиридина 1-оксида (122 мг, 0,284 ммоль, 73,8% выход) в виде беловатого порошка.
ЖХМС (Способ 4.1): 0,70 мин, 430,1 [M+H]+.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,36 (д, J=2,19 Гц, 1 H) 9,14 (д, J=2,19 Гц, 1 H) 8,88 (д, J=6,80 Гц, 1 H) 8,61 (с, 1 H) 8,59 (с, 1 H) 7,97 (дд, J=8,47, 5,38 Гц, 2 H) 7,91 (д, J=8,33 Гц, 1 H) 7,58 (д, J=8,33 Гц, 1 H) 7,44 (т, J=8,77 Гц, 2 H) 5,55 (квин, J=6,96 Гц, 1 H) 1,66 (д, J=7,02 Гц, 3 H).
Следующие примеры синтезируют адаптациями этой методики.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,36 (д, J=1,75 Гц, 1 H) 9,22 (д, J=1,75 Гц, 1 H) 9,02 (шд, J=7,23 Гц, 1 H) 8,54 (с, 1 H) 7,98 (дд, J=8,22, 5,59 Гц, 2 H) 7,64 (д, J=8,77 Гц, 1 H) 7,50 (д, J=8,65 Гц, 1 H) 7,43 (т, J=8,66 Гц, 2 H) 5,76 (квин, J=7,02 Гц, 1 H) 2,58 (с, 3 H) 1,71 (д, J=7,02 Гц, 3 H).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,30 (с, 1 H) 9,14 (с, 1 H) 8,78-9,46 (м, 1 H) 8,76 (шд, J=7,67 Гц, 1 H) 8,54 (д, J=0,88 Гц, 1 H) 8,23 (шс, 1 H) 7,93 (дд, J=7,34, 5,37 Гц, 2 H) 7,77 (шд, J=8,55 Гц, 1 H) 7,40 (т, J=8,12 Гц, 2 H) 6,76 (д, J=8,55 Гц, 1 H) 5,48 (кв, J=6,94 Гц, 1 H) 5,10 (т, J=5,48 Гц, 1 H) 3,78 (д, J=1,38 Гц, 5 H)
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,28 (д, J=2,41 Гц, 1 H) 8,95 (д, J=2,41 Гц, 1 H) 8,62 (шт, J=4,82 Гц, 1 H) 8,57 (с, 1 H) 7,86-7,92 (м, 2 H) 7,39 (т, J=8,88 Гц, 2 H) 3,61-3,76 (м, 2 H) 3,51-3,57 (м, 4 H) 2,58 (т, J=6,91 Гц, 2 H) 2,39-2,45 (м, 4 H).
Промежуточное соединение 3 - Методика A
6-Бром-N-(1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амин
К смеси 6-бромпиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она (Промежуточное соединение 1) (1,0 г, 4,42 ммоль) и 1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этан-1-амина гидрохлорида (996 мг, 4,98 ммоль) в N, N-диметилформамиде (25 мл) добавляют N, N-диизопропилэтиламин (3,9 мл, 22,12 ммоль) и гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония (2,76 г, 5,31 ммоль) и смесь нагревают до 40°C в течение 5 часов и при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтруют, и твердое вещество промывают этилацетатом (20 мл). Фильтрат промывают водой (100 мл), затем водный слой экстрагируют этилацетатом (3×40 мл). Органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором соли (50 мл), пропускают через гидрофобную фритту и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% метанолом в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, объединяют и растирают с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (766 мг, 46% выход) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (Способ 3): [MH+]=335 при 2,94 мин.
Промежуточное соединение 4 - Методика B
6-бром-N-((6-метилпиридин-3-ил)метил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амин
Смесь 6-бром-4-хлорпиридо[2,3-d]пиримидина (1 г, 4,09 ммоль), (6-метилпиридин-3-ил)метанамина (0,500 г, 4,09 ммоль) и триэтиламина (3 мл, 21,52 ммоль) в 1,4-диоксане/ДМФ 5:1 (Объем: 12 мл) перемешивают при 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией (Biotage Isolera, 55 g NH картридж, градиентное элюирование от 0 до 100% ацетон в гептане) с получением 6-бром-N-((6-метилпиридин-3-ил)метил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина (1,21 г, 3,66 ммоль, 90% выход) в виде бледно-желтого порошка. Ожидаемый продукт восстанавливают и в фракциях, и в верхней части картриджа в виде нерастворимого остатка.
ЖХМС (CSH основной способ 2 мин): 0,66 мин, m/z 329,8 и 331,7 [M]+ и [M+2]+.
Следующие промежуточные соединения синтезируют через адаптации методики A или B (см. таблицу для конкретной методики), взаимодействуя с подходящим субстратом и промежуточным амином.
Пример 6
N-(1-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)-6-(5-метилтиазол-2-ил)пиридо[2,3-d]-пиримидин-4-амин
Азот барботируют в течение 5 мин через раствор 5-метил-2-(трибутилстаннил)тиазола (902 мг, 2,67 ммоль), 6-бром-N-(1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина (Промежуточное соединение 3) (2,75 мг, 0,82 ммоль) в N, N-диметилформамиде (12 мл), затем добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (142 мг, 0,123 ммоль). Полученную смесь нагревают до 95°C в течение 18 часов. После возвращения к комнатной температуре, реакционную смесь разбавляют водой (60 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические фазы фильтруют через Celite® картридж, промывают водой (50 мл), сушат над MgSO4 и фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле элюируя 0-100% метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 48% выход) в виде беловатого твердого вещества.
ЖХМС (Способ 3): [MH+]=354 при 3,25 мин.
Следующие соединения синтезируют по методике, описанной для получения N-(1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)-6-(5-метилтиазол-2-ил)пиридо[2,3-d]-пиримидин-4-амина с применением подходящего станнанового реагента и начиная с промежуточного соединения, показанного в таблице.
Промежуточное соединение 7
6-(5-Хлорпиридин-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он
Азот барботируют в течение 5 мин через раствор 6-бромпиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она (Промежуточное соединение 1) (832 мг, 3,68 ммоль), 5-хлор-2-(трибутилстаннил)тиазола (2,0 г, 4,97 ммоль) в N, N-диметилформамиде (35 мл). Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (638 мг, 0,552 ммоль) и смесь нагревают до 95°C в течение 18 часов. После возвращения к комнатной температуре, реакционную смесь фильтруют, и твердое вещество промывают N, N-диметилформамидом (50 мл) затем 10% метанолом в дихлорметане (3×25 мл) с получением указанного в заголовке соединения (470 мг, 49%) в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 12,72-12,72 (м, 1 H), 9,70-9,66 (м, 1 H), 9,15 (с, 1 H), 8,85 (с, 1 H), 8,42 (с, 1 H), 8,34 (д, J=8,6 Гц, 1 H), 8,16 (д, J=7,3 Гц, 1 H).
Пример 11
(R)-6-(5-Хлорпиридин-2-ил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амин
К раствору 6-(5-хлорпиридин-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она (промежуточное соединение 7) (80 мг, 0,31 ммоль) в N, N-диметилформамиде (8 мл) добавляют дигидрохлорид (6-метилпиридазин-3-ил)метанамина (69 мг, 0,35 ммоль), N, N-диизопропилэтиламина (0,27 мл, 1,55 ммоль) и гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония (1,93 мг, 0,37 ммоль). Полученную смесь нагревают до 60°C в течение 48 часов. После возвращения к комнатной температуре, реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (10 мл) и водой (20 мл) и фильтруют. Твердое вещество промывают водой (5 мл) и дихлорметаном (10 мл), и фильтрат разделяют. Водную фазу далее экстрагируют с дихлорметаном (2×15 мл). Органические фазы объединяют, пропускают через гидрофобную фритту и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают препаративной ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения (9,5 мг, 7%) в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,74 (д, J=2,0 Гц, 1 H), 9,55 (д, J=2,0 Гц, 1 H), 9,25 (с, 2 H), 9,21 (д, J=6,1 Гц, 1 H), 8,88 (д, J=2,0 Гц, 1 H), 8,67 (с, 1 H), 8,32 (д, J=8,6 Гц, 1 H), 8,25 (дд, J=2,3, 8,6 Гц, 1 H), 5,77-5,71 (м, 1 H), 1,81 (д, J=7,1 Гц, 3 H). ЖХМС (Способ 4): [MH+]=432 при 3,71 мин.
Следующие соединения синтезируют по методике, описанной для получения (R)-6-(5-хлорпиридин-2-ил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина с применением подходящего аминового реагента:
Пример 13
(R)-6-(4-Фторфенил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амин
Азот барботируют в течение 10 мин через смесь (R)-6-бром-N-(1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина (100 мг, 0,251 ммоль), карбоната калия (104 мг, 0,752 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (39 мг, 0,276 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (18 мг, 0,0251 ммоль), 1,4-диоксана (2 мл) и воды (0,5 мл). Реакционную смесь нагревают до 110°C в течение 20 минут в микроволновом реакторе. После возвращения к комнатной температуре, добавляют воду (2 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO4, фильтруют, и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя 0-20% метанолом в дихлорметане, затем препаративной ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 35%) в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,21 (д, J=2,4 Гц, 1 H), 8,56 (д, J=2,3 Гц, 1 H), 7,51 (д, J=1,0 Гц, 1 H), 7,44 (д, J=8,5 Гц, 1 H), 7,36 (д, J=8,7 Гц, 1 H), 5,04 (д, J=4,8 Гц, 2 H), 4,03-4,03 (м, 2 H), 3,97-3,96 (м, 2 H), 3,69 (дд, J=5,1, 5,1 Гц, 2 H), 3,53 (дд, J=5,1, 5,1 Гц, 2 H), 2,75 (с, 3 H), 2,54 (с, 3 H), 2,16 (с, 3 H). ЖХМС (Способ 3): [MH+]=476,0 при 3,06 мин.
Соединение 18 получают как побочный продукт при получении Примера 17.
Следующие промежуточные соединения синтезируют через адаптации этой методики, начиная с подходящих промежуточных соединений:
Пример 19
N-((3,5-дифторпиридин-2-ил)метил)-6-(4-фторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амин
ДИПЭА (0,15 мл, 0,861 ммоль) добавляют к смеси 6-бром-4-хлорпиридо[2,3-d]пиримидина (100 мг, 0,409 ммоль) и гидрохлорида (3,5-дифторпиридин-2-ил)метанамина (73,9 мг, 0,409 ммоль) в ДМФ (объем: 2 мл). Перемешивание продолжают в течение 6 ч при 80°C. После завершения превращения исходных материалов в 6-бром-N-((3,5-дифторпиридин-2-ил)метил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амин, добавляют воду (1 мл) в реакционную смесь, затем 4-фторфенилбороновую кислоту (86 мг, 0,614 ммоль), фосфат калия (174 мг, 0,818 ммоль) и Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2 (33,4 мг, 0,041 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 16 ч при 80°C. Смесь охлаждают до кт, затем добавляют муравьиную кислоту (0,154 мл, 4,09 ммоль). Очищают ОФ хроматографией (Biotage Isolera, 30 g C18 картридж, градиентное элюирование от 100:0 до 30:70 A/B, A: вода/ацетонитрил 95:5+0,1% HCOOH, B: ацетонитрил:вода 95:5 +0,1% HCOOH в 15 CV) с получением N-((3,5-дифторпиридин-2-ил)метил)-6-(4-фторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина (35,8 мг, 0,097 ммоль, 23,83% выход) в виде беловатого порошка.
ЖХМС: 0,70 мин, m/z 367,9 [M+H]+, (Способ 4.1).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,29-9,47 (м, 1 H), 9,20 (т, 1 H), 9,10 (д, J=2,41 Гц, 1 H), 8,54-8,63 (м, 1 H), 8,38-8,49 (м, 1 H), 7,81-8,04 (м, 3 H), 7,42 (т, J=8,88 Гц, 2 H), 4,93-5,03 (м, 2 H).
Следующие примеры синтезируют адаптациями этой методики с применением подходящих аминов и бороновых кислот или сложных эфиров, и начиная с 6-бром-4-хлорпиридо[2,3-d]пиримидина.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ч./млн. 9,34-9,40 (м, 2 H), 9,10 (д, J=2,6 Гц, 1 H), 8,59 (с, 1 H), 7,85-8,01 (м, 2 H), 7,47-7,65 (м, 2 H), 7,42 (т, J=9,0 Гц, 2 H), 5,05 (д, J=4,8 Гц, 2 H), 2,59 (с, 3 H).
Промежуточное соединение 8
6-Бромпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-диол
2-Амино-5-бром-пиридин-3-карбоновую кислоту (3 г, 13,82 ммоль) мелко измельчают с мочевиной (4,90 г, 81,59 ммоль). Смесь нагревают до температуры выпаривания мочевины (280°C) с применением песчаной бани до отверждения. После охлаждения, полученное твердое вещество растворяют в 50 мл 2 N гидроксида натрия и затем фильтруют горячим. 6 N HCl раствор добавляют по каплям к смеси до pH 8. Полученный осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г, 89,5%).
ЖХМС (Способ 4): [MH+]=242,0 при 2,58 мин.
Промежуточное соединение 9
6-Бром-2,4-дихлорпиридо[2,3-d]пиримидин
К суспензии 6-бромпиридо[2,3-d]пиримидин-2,4-диола (Промежуточное соединение 8) (500 мг, 2,07 ммоль) в POCl3 (5 мл, 53,65 ммоль) добавляют N, N-диизопропилэтиламин (1,0 мл, 5,74 ммоль). Смесь нагревают до 120°C в течение 18 часов. Реакционную смесь выливают в лед, разбавляют с дихлорметаном (15 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Водную фазу экстрагируют с дихлорметаном (2×70 мл). Органические фазы объединяют, промывают насыщенным водным раствором NaHCO3, сушат над MgSO4 и фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (470 мг, 82%) в виде красного твердого вещества.
ЖХМС (Способ 4): [MH+]=278,0 при 4,30 мин.
Промежуточное соединение 10
1-(4-(6-Бром-4-(((6-метилпиридазин-3-ил)метил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-он
Стадия 1: Получение 6-бром-2-хлор-N-((6-метилпиридазин-3-ил)метил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина
К раствору 6-бром-2,4-дихлорпиридо[2,3-d]пиримидина (Промежуточное соединение 9) (370 мг, 1,33 ммоль) и дигидрохлорида (6-метилпиридазин-3-ил)метанамина (312 мг, 1,59 ммоль) в трет-бутаноле (10 мл) добавляют N, N-диизопропилэтиламин (0,69 мл, 3,98 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 40°C в течение одного часа. Растворитель удаляют в вакууме и остаток берут на следующую стадию без дальнейшей очистки.
ЖХМС (Способ 3): [MH+]=365,0 при 2,95 мин.
Стадия 2: Получение 1-(4-(6-бром-4-(((6-метилпиридазин-3-ил)метил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-она (Промежуточное соединение 10)
6-Бром-2-хлор-N-((6-метилпиридазин-3-ил)метил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амин (485 мг, 1,33 ммоль), 1-ацетилпиперазин (340 мг, 2,65 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (1,2 мл, 6,63 ммоль) растворяют в 1-бутаноле (10 мл). Реакционную смесь нагревают до 140°C в течение одного часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют с дихлорметаном (20 мл) и промывают водой (50 мл). Органическую фазу сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (350 мг, 58%) в виде красного твердого вещества.
ЖХМС (Способ 3): [MH+]=457,0 при 2,86 мин.
Пример 21 и 22
1-(4-(6-(4-фторфенил)-4-(((6-метилпиридазин-3-ил)метил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-он (Пр. 21) и 1-(4-(4-(((6-метилпиридазин-3-ил)метил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-он (Пр. 22)
1-(4-(6-Бром-4-(((6-метилпиридазин-3-ил)метил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-он (Промежуточное соединение 10) (50 мг, 0,11 ммоль), карбонат калия (45 мг, 0,33 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (17 мг, 0,12 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (8 мг, 0,01 ммоль) помещают в микроволновую пробирку. Добавляют 1,4-диоксан (2 мл) и воду (0,5 мл), и раствор дегазируют с азотом в течение 10 минут. Реакционную смесь нагревают до 110°C в течение 20 минут в микроволновом реакторе. После возвращения к комнатной температуре, добавляют воду (2 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (2×20 мл). Органическую фазу объединяют, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают препаративной ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 21 (18 мг, 35%)
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,00 (д, J=2,5 Гц, 1 H), 8,14 (д, J=2,5 Гц, 1 H), 7,61-7,56 (м, 3 H), 7,47 (д, J=8,5 Гц, 1 H), 7,40 (д, J=8,5 Гц, 1 H), 7,20-7,15 (м, 2 H), 5,03 (д, J=4,4 Гц, 2 H), 4,07 (дд, J=3,7, 5,5 Гц, 2 H), 3,99 (дд, J=3,4, 5,8 Гц, 2 H), 3,71 (дд, J=5,3, 5,3 Гц, 2 H), 3,55 (дд, J=5,2, 5,2 Гц, 2 H), 2,76 (с, 3 H), 2,17 (с, 3 H). ЖХМС (Способ 3): [MH+]=473,0 при 3,4 мин.
Пример 22 (9,0 мг, 21%)
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,79 (д, J=3,3 Гц, 1 H), 8,07 (д, J=8,1 Гц, 1 H), 7,47-7,38 (м, 3 H), 7,07 (дд, J=4,8, 8,1 Гц, 1 H), 5,00 (д, J=3,8 Гц, 2 H), 4,05 (т, J=6,2 Гц, 2 H), 3,99 (т, J=4,5 Гц, 2 H), 3,72-3,68 (м, 2 H), 3,54 (дд, J=4,5, 4,5 Гц, 2 H), 2,75 (с, 3 H), 2,16 (с, 3 H). ЖХМС (Способ 3): [MH+]=379,0 при 2,36 мин.
Пример 23
1-(4-(4-(((6-Метилпиридазин-3-ил)метил)амино)-6-(5-метилтиазол-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-он
Азот барботируют в течение 5 мин через смесь 1-(4-(6-бром-4-(((6-метилпиридазин-3-ил)метил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-она (Промежуточное соединение 10) (50 мг, 0,109 ммоль), 5-метил-2-(три-н-бутилстаннил)тиазола (0,077 мл, 0,219 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (19 мг, 0,0164 ммоль) в N, N-диметилформамиде (2 мл). Смесь нагревают до 80°C в течение 18 часов. После возвращения к комнатной температуре, реакционную смесь разбавляют в метаноле (5 мл) и загружают в SCX картридж. Картридж промывают метанолом и фильтрат собирают, элюируя 7M раствором аммиака в метаноле. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают препаративной ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 29%) в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,21 (д, J=2,4 Гц, 1 H), 8,56 (д, J=2,3 Гц, 1 H), 7,51 (д, J=1,0 Гц, 1 H), 7,44 (д, J=8,5 Гц, 1 H), 7,36 (д, J=8,7 Гц, 1 H), 5,04 (д, J=4,8 Гц, 2 H), 4,03-4,03 (м, 2 H), 3,97-3,96 (м, 2 H), 3,69 (дд, J=5,1, 5,1 Гц, 2 H), 3,53 (дд, J=5,1, 5,1 Гц, 2 H), 2,75 (с, 3 H), 2,54 (с, 3 H), 2,16 (с, 3 H). ЖХМС (Способ 3): [MH+]=476,0 при 3,06 мин.
Следующие соединения синтезируют по методике, описанной для получения 1-(4-(4-(((6-метилпиридазин-3-ил)метил)амино)-6-(5-метилтиазол-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-она:
Промежуточное соединение 25
N-[1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]-6-(4-фторфенил)пиридо-[2,3-d]пиримидин-4-амин
6-(4-Фторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он (200 мг, 0,83 ммоль) суспендируют в тионилхлориде (1,2 мл, 16,6 ммоль) и ДМФ (0,6 мкл, 0,008 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 95°C в течение 16 часов и охлаждают до комнатной температуры. Растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток суспендируют в диоксане (5,0 мл) и затем добавляют ДИПЭА (0,72 мл, 4,15 ммоль) и гидрохлорид [1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]амина (236 мг, 1,24 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 95°C в течение 3 часов и затем охлаждают до комнатной температуры. Воду добавляют, и полученное твердое вещество фильтруют и сушат в вакууме. Остаток очищают препаративной ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения (257 мг, 82%) в виде беловатого твердого вещества в виде смеси двух энантиомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,47-9,43 (м, 1 H), 9,19-9,16 (м, 2 H), 8,68 (с, 1 H), 8,05-7,98 (м, 2 H), 7,53-7,45 (м, 2 H), 5,86-5,79 (м, 1 H), 2,20-2,12 (м, 1 H), 1,76 (д, J=6,8 Гц, 3 H), 1,10 (д, J=8,4 Гц, 2 H), 0,95-0,87 (м, 2 H). ЖХМС (Способ 3): [MH+]=377 при 4,09 мин.
Следующие соединения синтезируют по методике, описанной для получения N-[1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]-6-(4-фторфенил)-пиридо-[2,3-d]пиримидин-4-амина:
Пример 83
Единственный энантиомер 1 6-(5-фтор-2-пиридил)-N-[1-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина (Пример 83)
Пример 84
Единственный энантиомер 2 6-(5-фтор-2-пиридил)-N-[1-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина
6-(5-Фторпиридин-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он (200 мг, 0,64 ммоль) суспендируют в тионилхлорида (1,2 мл, 16,5 ммоль) и ДМФ (0,001 мл). Реакционную смесь нагревают при 95°C в течение 22 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток разбавляют насыщенным раствором NaHCO3 и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические фазы сушат, и растворитель удаляют в вакууме. Остаток (145 мг) растворяют в хлороформе (1,0 мл) и добавляют 1-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этан-1-амин (93 мг, 0,65 ммоль). Реакционную смесь нагревают в герметично закрытой пробирке под азотом в течение 18 часов при 70°C. После этого полученную смесь охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют холодной водой и перемешивают в течение 10 минут. Твердое вещество собирают фильтрацией и затем добавляют этилацетат и воду. Две фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют 5% метанолом в этилацетате (2×50 мл). Объединенные органические фазы пропускают через бумагу для разделения фаз, и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают хиральной препаративной ЖХВД, затем хиральной препаративной СЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества.
Пример 83, единственный энантиомер 1: 24,7 мг, 13%
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,71 (д, J=2,4 Гц, 1 H), 9,47 (д, J=2,4 Гц, 1 H), 9,35 (д, J=7,4 Гц, 1 H), 8,80 (д, J=3,0 Гц, 1 H), 8,70 (с, 1 H), 8,28 (дд, J=4,3, 8,8 Гц, 1 H), 8,05-7,99 (м, 1 H), 6,02-5,97 (м, 1 H), 2,67 (с, 3 H), 1,82 (д, J=7,0 Гц, 3 H). ЖХМС (Способ 4): [MH+]=368 при 2,60 мин. Хиральный анализ (Способ 30) при 1,69 мин.
Пример 84, единственный энантиомер 2: 27,3 мг, 14%
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,71 (д, J=2,4 Гц, 1 H), 9,47 (д, J=2,5 Гц, 1 H), 9,35 (д, J=7,5 Гц, 1 H), 8,80 (д, J=2,9 Гц, 1 H), 8,70 (с, 1 H), 8,28 (дд, J=4,3, 8,8 Гц, 1 H), 8,05-7,99 (м, 1 H), 6,02-5,97 (м, 1 H), 2,67 (с, 3 H), 1,82 (д, J=7,0 Гц, 3 H). ЖХМС (Способ 4): [MH+]=368 при 2,60 мин. Хиральный анализ (Способ 30) при 3,1 мин.
Следующие соединения, представленные в таблице ниже, получают в виде единственных изомеров хиральной препаративной СЖХ очисткой по методике, описанной для получения единственных энантиомеров 6-(5-фтор-2-пиридил)-N-[1-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина:
Пример 91
6-(4-Фторфенил)-N-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амин
6-(4-Фторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он (90 мг, 0,37 ммоль) и ДИПЭА (0,32 мл, 1,87 ммоль) суспендируют в толуоле (3,5 мл). Реакционную смесь нагревают при 95°C и добавляют оксизлорид фосфора(V) (0,042 мл, 0,45 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 95°C в течение 2 часов и затем охлаждают до комнатной температуры. Растворитель удаляют в вакууме, и к полученному остатку добавляют гидрохлорид (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метанамина (93 мг, 0,56 ммоль), ДИПЭА (0,32 мл, 1,87 ммоль) и диоксан (3,5 мл). Реакционную смесь нагревают при 95°C в течение еще 5 часов. Реакционную смесь разбавляют водой, и твердое вещество собирают. Осадок суспендируют в ДМСО и фильтруют. Твердое вещество промывают водой, затем этилацетатом и сушат под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (31 мг, 24%) в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,62-9,56 (м, 1 H), 9,45 (д, J=1,7 Гц, 1 H), 9,09 (с, 1H), 8,77 (с, 1 H), 8,02-7,96 (м, 2 H), 7,49 (т, J=8,6 Гц, 2 H), 5,19 (д, J=5,2 Гц, 2 H), 2,72 (с, 3 H). ЖХМС (Способ 4): [MH+]=353 при 2,78 мин.
Следующие соединения синтезируют по методике, описанной для получения 6-(4-фторфенил)-N-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина:
Промежуточное соединение 11
6-Хлор-N-((6-метилпиридазин-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амин
6-Хлорпиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он (50 мг, 0,27 ммоль), гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония (158 мг, 0,30 ммоль) и гидрохлорид (6-метилпиридазин-3-ил)метанамина (59 мг, 0,30 ммоль) растворяют в N, N-диметилформамиде (1 мл) и N, N-диизопропилэтиламине (1,2 мл, 7 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 50°C в течение 16 часов. После возвращения к комнатной температуре, насыщенным раствором соли (10 мл) добавляют и смесь экстрагируют этилацетатом (3×15 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-20% метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 65%).
ЖХМС (Способ 4): [MH+] =288,0 при 2,33 мин.
Следующее соединение получают по методике, описанной для получения 6-хлор-N-((6-метилпиридазин-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амина (Промежуточное соединение 11):
Пример 26
6-(4-Фторфенил)-N-((6-метилпиридазин-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амин
6-Хлор-N-((6-метилпиридазин-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амин (50 мг, 0,17 ммоль), карбонат калия (96 мг, 0,70 ммоль), 4-фторфенилбороновую кислоту (73 мг, 0,52 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (30 мг, 0,026 ммоль) помещают в микроволновую пробирку. Диоксан (2 мл) и воду (0,5 мл) добавляют, и раствор дегазируют азотом в течение 10 минут. Реакционную смесь нагревают до 110°C в течение 20 минут в микроволновом реакторе. После возвращения к комнатной температуре, добавляют воду (2 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (2×15 мл). Объединенную органическую фазу сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-20% метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, 15%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,57 (т, J=5,1 Гц, 1 H), 9,32 (с, 1 H), 8,97 (с, 1 H), 8,71 (с, 1 H), 8,39 (дд, J=5,6, 8,6 Гц, 2 H), 7,76 (д, J=8,6 Гц, 1 H), 7,66 (д, J=8,6 Гц, 1 H), 7,55 (дд, J=8,8, 8,8 Гц, 2 H), 5,21 (д, J=5,6 Гц, 2 H), 2,74 (с, 3 H). ЖХМС (Способ 4): [MH+]=347,0 при 3,18 мин.
Следующее соединение получают по методике, описанной для получения 6-(4-фторфенил)-N-((6-метилпиридазин-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амина:
Пример 28
N-[(6-Метилпиридазин-3-ил)метил]-6-(5-метилтиазол-2-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амин
Азот барботируют в течение 5 мин через смесь 6-хлор-N-((6-метилпиридазин-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амина (промежуточное соединение 11) (100 мг, 0,35 ммоль), 5-метил-2-(трибутилстаннил)тиазола (271 мг, 0,7 ммоль) и карбоната калия (96 мг, 0,70 ммоль) в N, N-диметилформамиде (2 мл), затем добавляют комплекс [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (57 мг, 0,07 ммоль) и Cu(I)I (13 мг, 0,07 ммоль). Полученную смесь нагревают до 100°C в течение одного часа. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом (30 мл) и промывают водой (10 мл). Органическую фазу фильтруют через celite® и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают препаративной ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, 7%) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,72 (т, J=5,5 Гц, 1 H), 9,13 (с, 1 H), 8,99 (с, 1 H), 8,59-8,57 (м, 1 H), 7,75 (с, 1 H), 7,62-7,58 (м, 1 H), 7,53-7,49 (м, 1 H), 5,05-5,01 (м, 2 H), 2,60 (с, 3 H), 2,55 (с, 3 H). ЖХМС (Способ 4): [MH+]=350 при 3,01 мин.
Следующие соединения получают по методике, описанной для получения N-[(6-метилпиридазин-3-ил)метил]-6-(5-метилтиазол-2-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амина:
Промежуточное соединение 13
6-Бром-N-((6-метилпиридазин-3-ил)метил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин
6-Бромпиридо[3,2-d]пиримидин-4(3H)-он (150 мг, 0,66 ммоль), гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония (380 мг, 0,73 ммоль) и гидрохлорид (6-метилпиридазин-3-ил)метанамина (143 мг, 0,73 ммоль) растворяют в N, N-диметилформамиде (1 мл) и N, N-диизопропилэтиламине (2,9 мл, 16 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 50°C в течение 6 часов. После возвращения к комнатной температуре, добавляют насыщенный раствор соли (10 мл) и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (3×15 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-20% метанол в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 23%) в виде беловатого твердого вещества.
ЖХМС (Способ 4): [MH+]=331,0 при 2,92 мин.
Следующее соединение получают по методике, описанной для получения 6-Бром-N-((6-метилпиридазин-3-ил)метил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (Промежуточное соединение 13):
Пример 31
6-(4-Фторфенил)-N-((6-метилпиридазин-3-ил)метил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин
6-Бром-N-((6-метилпиридазин-3-ил)метил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин (Промежуточное соединение 13) (50 мг, 0,15 ммоль), карбонат калия (63 мг, 0,45 ммоль), 4-фторфенилбороновую кислоту (23 мг, 0,16 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (11 мг, 0,016 ммоль) помещают в микроволновую пробирку. Добавляют 1,4-диоксан (2 мл) и воду (0,5 мл), и раствор дегазируют азотом в течение 10 минут. Реакционную смесь нагревают до 110°C в течение 20 минут в микроволновом реакторе. После возвращения к комнатной температуре, добавляют воду (2 мл), и смесь экстрагируют этилацетатом (2×15 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO4, фильтруют, и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-20% метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 42%) в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,65 (с, 1 H), 8,22 (т, J=5,9 Гц, 1 H), 8,19-8,08 (м, 4 H), 7,54 (д, J=8,6 Гц, 1 H), 7,33 (д, J=8,6 Гц, 1 H), 7,23 (т, J=6,9 Гц, 2 H), 5,19 (д, J=6,1 Гц, 2 H), 2,73 (с, 3 H). ЖХМС (Способ 4): [MH+]=347,0 при 2,93 мин.
Пример 32
N-((6-метилпиридазин-3-ил)метил)-6-(5-метилпиридин-2-ил)пиридо[3,2-d]-пиримидин-4-амин
Азот барботируют в течение 5 мин через смесь 6-хлор-N-((6-метилпиридазин-3-ил)метил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (70 мг, 0,21 ммоль), 5-метил-2-(трибутилстаннил)пиридина (0,15 мл, 0,42 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (37 мг, 0,032 ммоль) в N, N-диметилформамиде (2 мл). Реакционную смесь нагревают до 80°C в течение 18 часов. Неочищенный продукт охлаждают до комнатной температуры, разбавляют в метаноле и загружают в SCX картридж. Картридж промывают метанолом, и фильтрат собирают, элюируя 7M раствором аммиака в метаноле. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают препаративной ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения (19 мг, 26% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,84 (д, J=8,8 Гц, 1 H), 8,67 (с, 1 H), 8,54 (д, J=1,8 Гц, 1 H), 8,46 (д, J=8,0 Гц, 1 H), 8,27 (дд, J=5,3, 5,3 Гц, 1 H), 8,20 (д, J=8,9 Гц, 1 H), 7,69 (дд, J=1,9, 8,2 Гц, 1 H), 7,56 (д, J=8,5 Гц, 1 H), 7,34 (д, J=8,7 Гц, 1 H), 5,20 (д, J=5,9 Гц, 2 H), 2,74 (с, 3 H), 2,43 (с, 3 H). ЖХМС (Способ 3): [MH+]=344,2 при 3,34 мин.
Следующие соединения синтезируют по методике, применяемой для получения N-((6-метилпиридазин-3-ил)метил)-6-(5-метилпиридин-2-ил)пиридо[3,2-d]-пиримидин-4-амина:
Пример 35
(R)-6-(5-Метилпиридин-2-ил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин
К (R)-6-бром-N-(1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амину (Промежуточное соединение 14) (210 мг, 0,53 ммоль) в N, N-диметилформамиде (4,0 мл) добавляют карбонат калия (145 мг, 1,05 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (86 мг, 0,10 ммоль) и йодид меди (20 мг). Смесь перемешивают в течение 10 минут и затем добавляют 3-метил-5-трибутилстаннилтиазол (402 мг, 1,05 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 100°C в течение 16 часов. После возвращения к комнатной температуре, добавляют воду (10 мл) и реакционную смесь экстрагируют с дихлорметаном (3×10 мл). Объединенные органические фазы фильтруют через гидрофобную фритту. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают препаративной ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения (7,1 мг, 33%) в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,25 (с, 2 H), 8,94 (д, J=8,0 Гц, 1 H), 8,88 (д, J=8,2 Гц, 1 H), 8,83 (д, J=8,8 Гц, 1 H), 8,61 (д, J=1,4 Гц, 1 H), 8,52 (с, 1 H), 8,24 (д, J=8,8 Гц, 1 H), 7,89 (дд, J=1,7, 8,1 Гц, 1 H), 5,80 (д, J=7,3 Гц, 1 H), 2,43 (с, 3 H), 1,83 (д, J=7,2 Гц, 3 H). ЖХМС (Способ 3): [M+H]=412,2 при 4,60 мин.
Пример 36
(R)-6-(5-метилтиазол-2-ил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этил)-пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин
Азот барботируют в течение 5 мин через смесь (R)-6-бром-N-(1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (промежуточное соединение 14) (100 мг, 0,25 ммоль), карбоната калия (69 мг, 0,501 ммоль), 3-метил-5-трибутилстаннилтиазола (195 мг, 0,50 ммоль) и йодида меди (9,5 мг, 0,05 ммоль) в N, N-диметилформамид (4,0 мл), затем добавляют комплекс [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (41 мг, 0,05 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 100°C в течение одного часа. После возвращения к комнатной температуре, добавляют воду (10 мл) и реакционную смесь экстрагируют с дихлорметаном (3×10 мл). Объединенные органические фазы фильтруют через гидрофобную фритту. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают препаративной ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения (6,8 мг, 7%) в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,24 (с, 2 H), 8,59 (д, J=8,0 Гц, 1 H), 8,53-8,48 (м, 2 H), 8,24 (д, J=8,8 Гц, 1 H), 7,79 (д, J=1,1 Гц, 1 H), 5,76-5,71 (м, 1 H), 2,58 (с, 3 H), 1,82 (д, J=7,0 Гц, 3 H). ЖХМС (Способ 3): [M+H]=418,2 при 4,20 мин.
Промежуточное соединение 15
6-(4-Фторфенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4(3H)-он
Азот барботируют в течение 15 минут через смесь 6-бромпиридо[3,2-d]пиримидин-4(3H)-она (286 мг, 1,27 ммоль), карбоната калия (252 мг, 3,80 ммоль), 4-фтор(фенилбороновой кислоты) (195 мг, 1,40 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и добавляют воду (0,5 мл), затем комплекс [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (93 мг, 0,127 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывают и нагревают до 110°C в течение 30 минут в микроволновом реакторе. После возвращения к комнатной температуре, добавляют воду (5 мл) и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (10 мл) и пропускают через гидрофобную фритту. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-15% метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (294 мг, 96%) в виде красного порошка.
ЖХМС (Способ 4): [M+H]=242,0 при 3,15 мин.
Пример 37
(R)-6-(4-фторфенил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин
К раствору 6-(4-фторфенил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4(3H)-она (промежуточное соединение 15) (150 мг, 0,62 ммоль) в N, N-диметилформамиде (2 мл) по очереди добавляют гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония (356 мг, 0,68 ммоль) и ди-изопропилэтиламин (2,7 мл, 15,6 ммоль). Полученную смесь нагревают до 50°C в течение одного часа затем добавляют гидрохлорид (R)-1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этан-1-амина (156 мг, 0,68 ммоль) и нагревание поддерживают при 50°C в течение 2 часов. После возвращения к комнатной температуре, смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и водой (10 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (2×20 мл), пропускают через гидрофобную фритту и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают препаративной ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 5%) в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,21 (с, 2 H), 8,53-8,44 (м, 4 H), 8,19 (д, J=8,8 Гц, 1 H), 7,40 (дд, J=8,8, 8,8 Гц, 2 H), 5,74 (кв, J=6,9 Гц, 1 H), 2,07 (с, 1 H), 1,81 (д, J=7,0 Гц, 3 H). ЖХМС (Способ 3): [M+H]=414,4 при 4,96 мин.
Следующее соединение синтезируют по методике, описанной для получения (R)-6-(4-фторфенил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина:
Промежуточное соединение 16
6-Бромптеридин-4(3H)-он
Уксусный ангидрид (10 мл, 105,79 ммоль) добавляют к суспензии 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксамида (2 г, 9,22 ммоль) в триэтилортоформиате (20 мл, 120,24 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 120°C в течение одного часа и при 90°C в течение 2 дней. После возвращения к комнатной температуре, реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растирают в ИПС, фильтруют и сушат с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 62%) в виде коричневого твердого вещества.
ЖХМС (Способ 4): [MH+]=227,0 при 1,81 мин.
Промежуточное соединение 17
6-(4-Фторфенил)птеридин-4(3H)-он
6-Бромптеридин-4(3H)-он (Промежуточное соединение 16) (300 мг, 1,32 ммоль), карбонат калия (548 мг, 3,96 ммоль), 4-фторфенилбороновую кислоту (203 мг, 1,45 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (97 мг, 0,132 ммоль) помещают в микроволновую пробирку. Добавляют диоксан (5 мл) и воду (0,5 мл), и раствор дегазируют азотом в течение 10 минут. Реакционную смесь нагревают до 110°C в течение 35 минут в микроволновом реакторе. После возвращения к комнатной температуре, добавляют воду (5 мл) и смесь экстрагируют смесь CHCl3/ИПС (60:40) (3×20 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (280 мг, 88%) в виде красного твердого вещества.
ЖХМС (Способ 4): [MH+]=243,0 при 2,93 мин.
Пример 39
6-(4-Фторфенил)-N-((6-метилпиридазин-3-ил)метил)птеридин-4-амин
Стадия 1: Получение 4-хлор-6-(4-фторфенил)птеридина
К раствору 6-(4-фторфенил)птеридин-4(3H)-она (Промежуточное соединение 17) (280 мг, 1,16 ммоль) в тионилхлориде (2,6 мл, 35,98 ммоль) добавляют N, N-диметилформамид (0,1 мл, 0,01 ммоль) и смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение трех часов. После возвращения к комнатной температуре, добавляют толуол (5 мл) и растворитель удаляют в вакууме. Толуол добавляют еще два раза и выпаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое берут на следующую стадию без дальнейшей очистки.
Стадия 2: Получение 6-(4-фторфенил)-N-((6-метилпиридазин-3-ил)метил)птеридин-4-амина
4-Хлор-6-(4-фторфенил)птеридин (120 мг, 0,460 ммоль), дигидрохлорид 6-метилпиридазин-3-ил)метанамина (81 мг, 0,506 ммоль) и триэтиламин (0,19 мл, 1,38 ммоль) растворяют в изопропаноле (2,0 мл) и нагревают до 70°C в течение 3 часов. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и загружают в SCX картридж. Картридж промывают метанолом, и фильтрат собирают, элюируя 7M раствором аммиака в метаноле. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают препаративной ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения (8,6 мг, 7% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,48 (с, 1 H), 8,81 (с, 1 H), 8,36 (с, 1 H), 8,16 (дд, J=5,3, 8,6 Гц, 2 H), 7,53 (д, J=8,6 Гц, 1 H), 7,36 (д, J=8,6 Гц, 1 H), 7,25-7,22 (м, 2 H), 5,18 (д, J=5,6 Гц, 2 H), 2,75 (с, 3 H). ЖХМС (Способ 4): [MH+]=348,0 при 3,17 мин.
Пример 40
6-(4-Фторфенил)-N-(1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)птеридин-4-амин
К раствору 6-(4-фторфенил)птеридин-4(3H)-она (Промежуточное соединение 17) (40 мг, 0,165 ммоль) в N, N-диметилформамиде (4 мл) по очереди добавляют гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония (95 мг, 0,18 ммоль), ди-изопропилэтиламин (0,71 мл, 4,1 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этан-1-амина (36 мг, 0,18 ммоль). Полученную смесь нагревают до 50°C в течение 2 часов. После возвращения к комнатной температуре, смесь разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические фазы пропускают через гидрофобную фритту и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают препаративной ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения (113 мг, 12%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,81 (с, 1 H), 9,46 (д, J=8,2 Гц, 1 H), 8,67-8,60 (м, 3 H), 7,47 (дд, J=8,9, 8,9 Гц, 2 H), 5,94-5,88 (м, 1 H), 2,35 (с, 3 H), 1,81 (д, J=7,2 Гц, 3 H). ЖХМС (Способ 3): [MH+]=352,2 при 3,93 мин.
Следующие соединения, представленные в таблице ниже, получают по методике, описанной для получения 6-(4-фторфенил)-N-(1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)птеридин-4-амина:
Следующие соединения, представленные в таблице ниже, получают в виде отдельных изомеров хиральной препаративной СЖХ очисткой подходящей рацемической смеси, описанной выше.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СОЕДИНЕНИЙ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ
Анализ электрофизиологии iin vitro для P2X3.
Клетки, экспрессирующие рецепторы P2X3, выращивают в соответствии со стандартной практикой и поддерживают при 37°C в атмосфере CO2 с 5% увлажнением. Клетки высевают в колбу T175 за 2 дня до дня анализа и диссоциируют из колб с использованием TrypLE при выращивании до конфлюэнтности 80-90%. Диссоциированные клетки ресуспендируют в бессывороточной среде при плотности клеток 3×106 клеток/мл и загружают в автоматизированную систему фиксации патч-кламп Sophion Qube. Внеклеточный аналитический буфер содержит 145 мМ NaCl, 4 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 10 мМ HEPES и 10 мМ глюкозы при pH 7,4. Внутриклеточный аналитический раствор содержит 140 мМ CsF, 10 мМ NaCl, 10 мМ EGTA, 10 мМ HEPES при pH 7,2. Исходные растворы агонистов готовят в H2O и разбавляют в омывающей жидкости перед использованием. Все антагонисты готовят в виде 10 мМ исходных растворов в ДМСО и разбавляют в омывающей жидкости перед использованием. Все эксперименты проводят в конфигурации пэтч-кламп для целых клеток при комнатной температуре, при этом напряжение на 384 отдельных клетках фиксировалось на уровне -60 мВ одновременно на приборе Sophion Qube. Два исходных ответа получают с применением, α,β-MeATP (800 нМ), с последующими применениями агонистов, промываемых с использованием внеклеточного аналитического буфера, содержащего 0,5 Ед/мл апиразы. После применения второго агониста, антагонист инкубируют в отсутствие α,β-MeATP в течение 10 минут. После предварительной инкубации антагониста, совместно вводят 800 нМ α,β-MeATP и антагонист для определения ингибирующего действия антагониста. Одну концентрацию антагониста оценивают по отношению к отдельной клетке, при этом различные концентрации антагониста применяют к другим клеткам на регистрирующем субстрате 384. Амплитуду тока контрольного P2X3 берут из амплитуды пикового тока из ответа второго агониста до предварительной инкубации с антагонистом. Пиковую амплитуду тока P2X3 в присутствии антагониста используют для расчета ингибирующего эффекта при каждой концентрации антагониста в соответствии со следующим уравнением:
Доля ингибирования P2X3=(амплитуда контрольного пика P2X3 - амплитуда пика антагониста P2X3)/амплитуда контрольного пика P2X3) * 100.
Кривые «концентрация-ответ» строят для десяти различных концентраций, где каждую концентрацию антагониста тестируют, по меньшей мере, на двух отдельных клетках. Концентрацию антагониста для ингибирования тока P2X3 на 50% (IC50) определяют путем аппроксимации данных со следующим уравнением:
Y=a+[(b-a)/(1+10^((log c-x)d)]
Где «a» является минимальным ответом, «b» является максимальным ответом, «c» является IC50 и «d» является наклоном Хилла.
Результаты для отдельных соединений представлены ниже в Таблице 8 и выражены в виде диапазона активности.
где соединения классифицированы по эффективности в отношении их ингибирующего действия на изоформу P2X3 согласно следующим критериям классификации:
+++: pIC50 hP2X3 > 6,5
++: 6,5 <pIC50 hP2X3 > 5,5
+: pIC50 hP2X3<5,5
Анализ электрофизиологии in vitro для P2X2/3
Тот же протокол исследования применяют для анализа P2X2/3, что и для анализа P2X3 с двумя модификациями: 1) 10 мкм ATP применяют в качестве агониста; и 2) среднюю амплитуду тока измеряют через семь секунд после применения агониста.
Результаты из Таблицы 9 показывают, что типовые соединения по настоящему изобретению являются селективными агонистами P2X3.
где соединения классифицированы по эффективности в отношении их ингибирующего действия на изоформы P2X3 и P2X2/3 согласно следующим критериям классификации:
+++: pIC50 hP2X3 или hP2X2/3 > 6,5
++: 6,5 <pIC50 hP2X3 или hP2X2/3 > 5,5
+: pIC50 hP2X3 или hP2X2/3<5,5
Сравнительный пример A
6-(4-фторфенил)-4-[(6-метил-3-пиридил)метокси]пиридо[2,3-d]пиримидин
Стадия 1: Синтез 6-бром-4-((6-метилпиридин-3-ил)метокси)пиридо[2,3-d]пиримидин
6-Бромпиридо[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он (202 мг, 0,89 ммоль) (промежуточное соединение 1), 5-гидроксиметил-2-мметилпиридин (110 мг, 0,89 ммоль) и трифенилфосфин (328 мг, 1,25 ммоль) перемешивают в сухом ТГФ (7 мл) и раствор диизопропилазодикарбокстлата (229 мкл, 1,16 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) добавляют по каплям и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь фильтруют, и осадок промывают (2:1) ДХМ/MeOH (20 мл). Фильтраты объединяют, и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в ДХМ с получением 6-бром-4-((6-метилпиридин-3-ил)метокси)пиридо[2,3-d]пиримидина (164 мг, 55%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,08 (д, J=2,6 Гц, 1 H), 8,89 (с, 1 H), 8,67 (д, J=2,6 Гц, 1 H), 8,55 (д, J=2,1 Гц, 1 H), 7,72 (дд, J=2,4, 8,0 Гц, 1 H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1 H), 5,20 (с, 2 H), 2,44 (с, 3 H).
Стадия 2: Синтез 6-(4-фторфенил)-4-[(6-метил-3-пиридил)метокси]пиридо[2,3-d]пиримидин
Азот барботируют через смесь 6-бром-4-((6-метилпиридин-3-ил)метокси)пиридо[2,3-d]пиримидина (84 мг, 0,254 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты, пинаколового эфира (76 мг, 0,342 ммоль) и фторида цезия (116 мг, 0,761 ммоль) в ДМФ (1 мл) и воды (0,3 мл). Через 5 мин добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (29 мг, 0,025 ммоль) и полученную смесь нагревают при 95°C в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют водой (6 мл) и EtOAc (3 мл). Водную фазу экстрагируют EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические фазы пропускают через гидрофобную фритту, объединяют и растворитель удаляют в вакууме. Очистка препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой дает 6-(4-фторфенил)-4-[(6-метил-3-пиридил)метокси]пиридо[2,3-d]пирмидин (52 мг, 59%) в виде 0,5 экв. формиата.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,35 (д, J=2,8 Гц, 1 H), 8,92 (с, 1 H), 8,73 (д, J=2,5 Гц, 1 H), 8,61 (д, J=1,5 Гц, 1 H), 8,32 (с, 0,5 H), 7,97 (дд, J=5,3, 8,6 Гц, 2 H), 7,77 (дд, J=2,1, 8,0 Гц, 1 H), 7,42 (дд, J=8,8, 8,8 Гц, 2 H), 7,29 (д, J=8,1 Гц, 1 H), 5,27 (с, 2 H), 2,49 (с, 3 H).
ЖХМС (Способ 4): [MH+]=347 при 2,82 мин.
Следующее соединение, представленное в таблице ниже, получают по методике, описанной для получения 6-(4-фторфенил)-4-[(6-метил-3-пиридил)метокси]пиридо[2,3-d]пиримидина.
6-(5-метилпиридин-2-ил)-4-((6-метилпиридин-3-ил)метокси)пиридо[2,3-d]пиримидин
Активность сравнительных примеров A и B тестируют в анализе электрофизиологии in vitro для P2X3, как описано выше.
Результаты для отдельных соединение представлены ниже в таблице 10 и выражаются как диапазон активности.
Не активно: pIC50 hP2X3<4,5.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОХИНАЗОЛИНА В КАЧЕСТВЕ P2X3 ИНГИБИТОРОВ | 2020 |
|
RU2821714C2 |
| ПИРРОЛОПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ПОТЕНЦИАТОРОВ МВТР | 2017 |
|
RU2757457C2 |
| БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ЛАКТАМЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2016 |
|
RU2716136C2 |
| ИНГИБИТОРЫ КАНАЛОВ С ТРАНЗИТОРНЫМ ПОТЕНЦИАЛОМ НА ОСНОВЕ ОКСАДИАЗОЛОВ | 2019 |
|
RU2818244C2 |
| СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ HDAC6 | 2018 |
|
RU2764718C2 |
| БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ЛАКТАМЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2016 |
|
RU2827714C1 |
| ИНГИБИТОРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2013 |
|
RU2673079C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИН-2,4-ДИАМИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА | 2013 |
|
RU2672916C2 |
| БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2020 |
|
RU2811612C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАДИАЗОЛАМИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ГИСТОНДЕАЦЕТИЛАЗЫ 6 И СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 2016 |
|
RU2695133C1 |
Изобретение относится к соединениям, выбранным из (R)-6-(4-фторфенил)-N-(1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина, N-((6-метилпиридазин-3-ил)метил)-6-(5-метилпиридин-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина, (R)-6-(5-метилпиридин-2-ил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина, (R)-6-(5-хлорпиридин-2-ил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина, (R)-6-(4-фторфенил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина, N-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-6-(п-толил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина, N-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-6-(5-метилтиофен-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина, N-((3,5-дифторпиридин-2-ил)метил)-6-(4-фторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина, 6-(4-фторфенил)-N-[(1R)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил]пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амина и т.д., которые обладают ингибирующим действием на пуринергический рецептор 3 (Р2Х3) и могут найти применение при лечении заболевания, в которое вовлечены P2X3 рецепторы. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения. 6 н. и 5 з.п. ф-лы, 10 табл., 107 пр.
1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
(R)-6-(4-фторфенил)-N-(1-(6-метилпиридазин-3-ил)этил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
N-((6-метилпиридазин-3-ил)метил)-6-(5-метилпиридин-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
(R)-6-(5-метилпиридин-2-ил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
(R)-6-(5-хлорпиридин-2-ил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
(R)-6-(4-фторфенил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
N-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-6-(п-толил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
N-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-6-(5-метилтиофен-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
N-((3,5-дифторпиридин-2-ил)метил)-6-(4-фторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
6-(4-фторфенил)-N-[(1R)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил]пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амина,
N-((6-метилпиридазин-3-ил)метил)-6-(5-метилпиридин-2-ил)пиридо[3,2-d]-пиримидин-4-амина,
N-[(6-метилпиридазин-3-ил)метил]-6-(5-метилтиазол-2-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина,
6-(4-фторфенил)-N-((6-метилпиридин-3-ил)метил)птеридин-4-амина,
6-(4-фторфенил)-N-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
единственного энантиомера 1 6-(4-фторфенил)-N-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
единственного энантиомера 2 6-(4-фторфенил)-N-[1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
6-(5-метилтиазол-2-ил)-N-[[3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
6-(5-метилтиазол-2-ил)-N-[[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]метил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
N-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-6-(5-метилтиазол-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
N-[(6-метилпиридазин-3-ил)метил]-6-(5-метилтиазол-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
6-(4-фторфенил)-N-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
6-(5-метилпиридин-2-ил)-N-((3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
6-(5-фтор-2-пиридил)-N-[(1R)-1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
(R)-6-(5-фторпиридин-2-ил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
N-[(1R)-1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]-6-(5-метилпиримидин-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
6-(4-фторфенил)-N-[(1R)-1-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]этил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
6-(5-фторпиридин-2-ил)-N-((3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
N-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-6-(5-метилтиазол-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
N-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-6-(5-метилтиазол-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
6-(4-фторфенил)-N-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
6-(5-метилтиазол-2-ил)-N-[(2-метилтиазол-4-ил)метил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
6-(4-фторфенил)-N-[1-[3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]этил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
6-(4-фторфенил)-N-[(3-метилизоксазол-5-ил)метил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
N-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]-6-(5-метилтиазол-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
6-(4-фторфенил)-N-[(2-метилтиазол-4-ил)метил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
6-(4-фторфенил)-N-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
N-[(3-метилизоксазол-5-ил)метил]-6-(5-метилтиазол-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
единственного энантиомера 1 6-(5-фтор-2-пиридил)-N-[1-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
единственного энантиомера 2 6-(5-фтор-2-пиридил)-N-[1-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
единственного энантиомера 1 N-(1-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этил)-6-(5-метилпиридин-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
единственного энантиомера 2 N-(1-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этил)-6-(5-метилпиридин-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
6-(4-фторфенил)-N-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
6-(4-фторфенил)-N-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
6-(4-фторфенил)-N-[[3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
6-(5-хлор-2-пиридил)-N-[(1S)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
6-фенил-N-[(1R)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
единственного энантиомера 1 6-(4-фторфенил)-N-[1-[3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]этил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
единственного энантиомера 1 6-(4-фторфенил)-N-(1-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
единственного энантиомера 2 6-(4-фторфенил)-N-(1-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
единственного энантиомера 1 N-[1-(3,5-дифтор-2-пиридил)этил]-6-(4-фторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
единственного энантиомера 2 N-[1-(3,5-дифтор-2-пиридил)этил]-6-(4-фторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
N-[1-(3,5-дифтор-2-пиридил)этил]-6-(4-фторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
6-(5-метилтиазол-2-ил)-N-[(1R)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина.
2. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
(S)-2-((6-(4-фторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)этан-1-ола;
6-(4-фторфенил)-N-(2-морфолиноэтил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина формиата;
N-(1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)-6-(5-метилтиазол-2-ил)пиридо[2,3-d]-пиримидин-4-амина;
6-(5-хлорпиридин-2-ил)-N-((6-метилпиридазин-3-ил)метил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина;
6-(5-метилпиридин-2-ил)-N-((6-метилпиридин-3-ил)метил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина;
6-(5-хлорпиридин-2-ил)-N-(1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина;
6-(4-фторфенил)-N-((6-метилпиридин-3-ил)метил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина;
2-(4-(((6-метилпиридин-3-ил)метил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил)бензонитрила;
2-(4-(((6-метилпиридин-3-ил)метил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил)бензамида;
6-(4-фторфенил)-N-((6-метилпиридазин-3-ил)метил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина;
1-(4-(6-(4-фторфенил)-4-(((6-метилпиридазин-3-ил)метил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-она;
1-(4-(4-(((6-метилпиридазин-3-ил)метил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-она;
1-(4-(4-(((6-метилпиридазин-3-ил)метил)амино)-6-(5-метилтиазол-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-она;
1-(4-(4-(((6-метилпиридазин-3-ил)метил)амино)-6-(5-метилпиридин-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-она;
1-(4-(6-метил-4-(((6-метилпиридазин-3-ил)метил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-она,
2-((6-(4-фторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этан-1-ола,
(R)-6-(4-фторфенил)-N-(1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
6-(4-фторфенил)-N-(1-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)этил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
(R)-6-(4-фторфенил)-N-(1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
6-(4-фторфенил)-N-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропан-2-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина,
N-(1-(3,5-дифторпиридин-2-ил)этил)-6-(4-фторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-амина.
3. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
6-(4-фторфенил)-N-((6-метилпиридазин-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амина;
N-[(6-метилпиридазин-3-ил)метил]-6-(5-метилтиазол-2-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амина;
N-[(6-метилпиридазин-3-ил)метил]-6-(5-метил-2-пиридил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амина;
6-(5-метилтиазол-2-ил)-N-[(1R)-1-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]этил]пиридо[3,4-d]пиримидин-4-амина;
6-(4-фторфенил)-N-((6-метилпиридазин-3-ил)метил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина;
N-(1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)-6-(5-метилпиридин-2-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина;
(R)-6-(5-метилпиридин-2-ил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина;
(R)-6-(5-метилтиазол-2-ил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этил)-пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина;
(R)-6-(4-фторфенил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина;
6-(4-фторфенил)-N-(1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина.
4. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
6-(4-фторфенил)-N-((6-метилпиридазин-3-ил)метил)птеридин-4-амина;
6-(4-фторфенил)-N-(1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)птеридин-4-амина;
(R)-6-(4-фторфенил)-N-(1-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)этил)птеридин-4-амина.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием на рецептор Р2Х3, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, определенного по любому из пп. 1-4, или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5 для перорального введения.
7. Соединение по любому из пп. 1-4 или его фармацевтическая композиция по пп. 5 и 6 для применения в качестве лекарственного средства, обладающего ингибирующим действием на рецептор Р2Х3.
8. Соединение по любому из пп. 1-4 или фармацевтическая композиция по пп. 5 и 6 для применения в лечении любого заболевания, в которое вовлечены P2X3 рецепторы.
9. Соединение по любому из пп. 1-4 или фармацевтическая композиция по пп. 5 и 6 для применения в профилактике и/или лечении респираторных заболеваний, включая кашель, подострый или хронический кашель, устойчивый к лечению кашель, идиопатический хронический кашель, послевирусный кашель, ятрогенный кашель, астму, идиопатический фиброз легких (IPF), хроническую обструктивную болезнь легких (COPD) и кашель, связанный с респираторными заболеваниями, такими как COPD, астма и бронхоспазм.
10. Соединение или фармацевтическая композиция по п. 9 для применения в лечении хронического кашля.
11. Соединение (R)-5-(1-((6-(4-фторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)этил)-2-(трифторметил)пиридина 1-оксид.
| Способ получения цианистых соединений | 1924 |
|
SU2018A1 |
| Изложница с суживающимся книзу сечением и с вертикально перемещающимся днищем | 1924 |
|
SU2012A1 |
| M | |||
| SPULAK et al., Novel bronchodilatory quinazolines and quinoxalines: Synthesis and biological evaluation, EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2014, v | |||
| Приспособление в центрифугах для регулирования количества жидкости или газа, оставляемых в обрабатываемом в формах материале, в особенности при пробеливании рафинада | 0 |
|
SU74A1 |
| Разборное приспособление для накатки на рельсы сошедших с них колес подвижного состава | 1920 |
|
SU65A1 |
| R.F | |||
| LLOYD et al., 4-(Substituted)pteridines, analogues of kinetin, CANADIAN | |||
