СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СРЕДНЕЙ СКОРОСТИ ОБРАЗОВАНИЯ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ В+С Российский патент 2023 года по МПК A61B8/08 

Данное изобретение относится к области клинической медицины, решает проблему определения средней скорости образования фиброза печени у пациентов с хроническим микст-гепатитом В+С (ХГВ+С) и может быть использовано в области инфекционных болезней и гепатологии. Хронические гепатиты В и С являются ведущей проблемой инфекционной гепатологии в России и мире [Глобальная стратегия сектора здравоохранения по вирусному гепатиту на 2016-2021 гг. Доступно по адресу: www. who.int/hepatitis/strategy2016-2021/ghss-hep/ru/]. Это связано с их широким распространением, высокой частотой развития неблагоприятных исходов (цирроз и гепатокарцинома), отсутствием специфической иммунопрофилактики при гепатите С, высокой стоимостью первичной диагностики, терапии и мониторинга.

В связи с длительным хроническим течением гепатитов В и С, а также схожими путями передачи, создаются условия для формирования микст-инфекции. Больные с ХГВ+С составляют особую клиническую группу, для которой затраты на диагностику, лечение и мониторинг удваиваются. Из-за разнонаправленного действия HBV и HCV-вирусов на гепатоциты (прямого и иммуноопосредованного), скорость цитолиза повышается в несколько раз, что приводит также к более раннему развитию неблагоприятных исходов (цирроз и первичный рак печени).

В связи со значительными экономическими затратами на обследование, лечение больных с ХГВ и С и ограниченностью финансовых средств, разрабатываются критерии скорости фиброзирования как показания к первоочередному доступу пациентов к проведению противовирусной терапии [Ивашкин В.Т., Ющук Н.Д., редакторы. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитами В и С. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2015; EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol. 2018;69(2):461-511.]. Согласно последним рекомендациям ВОЗ расчетный индекс APRI для определения уровня фиброза печени [APRI = (АСТ/(верхний предел АСТ)) * 100 / тромбоциты (109/л); A Simple Noninvasive Index Can Predict Both Significant Fibrosis and Cirrhosis in Patients With Chronic Hepatitis C. Chun-Tao Wai, Joel K. Greenson, Robert J. Fontana, HEPATOLOGY, Vol. 38, No. 2, 2003: 518-526.] сопоставим по чувствительности и специфичности пункционной биопсии печени и может быть использован в клинической практике [ВОЗ. Гепатит С. Информационный бюллетень ВОЗ. №164. Женева: ВОЗ; 2018. Доступно по: www.who.int/entity/mediacentre/factsheets/fs164/r].

По данным собственных исследований и результатам других авторов, скорость образования фиброза печени при ХГВ и С зависит не только от особенностей вирусов (генотип, вирусная нагрузка, наличие микст- инфекции с другими вирусами), но и от факторов пациента - иммуногенетических характеристик, а также наличия сопутствующих заболеваний. Так, ХГВ оказывает неблагоприятное влияние на течение сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, метаболический синдром, хронические заболевания почек), что чаще приводит к развитию осложнений, чем в популяции. Установлено, что у больных с ХГВ выше частота внепеченочных форм рака пищеварительной и других систем. [Yan, L. B., Liao, J., Han, N., Zhou, L. Y., Wang, X. E., Wang, Y. J., & Tang, H. Association between hepatitis B virus infection and metabolic syndrome in southwest China: a cross-sectional study. Scientific reports, 2020, 10(1), 6738. https://doi.org/10.1038/s41598-020-62609-4; Si, J., Yu, C., Guo, Y. et al. Chronic hepatitis B virus infection and risk of chronic kidney disease: a population-based prospective cohort study of 0,5 million Chinese adults. BMC Med. 2018, 16:93. https://doi.org/10.1186/s12916-018-1084-9; Song C, Lv J, Liu Y, et al. Associations between hepatitis B virus infection and risk of all cancer types. JAMA Netw Open. 2019;2(6): 195718. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.5718].

Нередко тяжелая сопутствующая патология значительно сокращает продолжительность жизни больных с ХГС, в том числе за счет высокой скорости развития фиброза в печени и декомпенсации заболевания [Lee M-H, Yang H-I, Jen C-L et al. Chronic hepatitis C virus infection increases mortality from hepatitis and extrahepatic diseases: a community based long-term prospective study. Journal of Infectious Diseases. 2012 Aug 15;206(4):469-77.]. Также ХГС оказывает неблагоприятное влияние на течение сопутствующих заболеваний, например, ИБС и ГБ, что чаще приводит к развитию осложнений (инфаркт, инсульт) в более молодом возрасте, чем в популяции. Необходимо отметить, что исследований, посвященным влиянию микст-инфекции ХГВ+С на течение сопутствующих заболеваний проведено недостаточно.

Таким образом, учет существующих, и первичная диагностика значимых сопутствующих заболеваний являются важными прогностическими факторами скорости образования фиброза печени.

Известные методы определения степени фиброза печени и скорости его образования делятся на инвазивные (биопсия печени), лабораторные (малоинвазивные) и инструментальные (неинвазивные - эластометрия, эластография печени). В последнее время чрескожная биопсия печени практически не применяется для диагностики фиброза при ХГВ и С в клинической практике, напротив мало- и неинвазивные методики приобретают все большее значение. Использование прямых (гиалуроновая кислота, проколлагеновые пептиды, коллаген IV и VI, матриксные металлопротеиназы и т.д.), и непрямых маркеров фиброза (тест ФиброМетр [Süleyman Sayar. Diagnostic performance of non-invasive fibrosis indexes in hepatitis B related fibrosis. Viral Hepatitis Journal 2020 26(2):78-84 DOI: 10.4274/vhd.galenos.2020.2019.0038; Ивашкин В.Т., Ющук Н.Д., редакторы. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитами В и С. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2015.; Calès P, Ledinghen V, Halfon P et al. Evaluating the accuracy and increasing the reliable diagnosis rate of blood tests for liver fibrosis in chronic hepatitis C. Liver International. V.28, I.10. 2008 https://doi.org/10.1111/j.1478-3231.2008.01789.x] и др.), позволяет определять уровень фиброза в настоящий момент. Но эти дорогостоящие исследования редко применяются в рутинной клинической практике. Напротив, все чаще используется для определения стадии фиброза у больных с ХГВ и С эластометрия печени, которая сопоставима по чувствительности и специфичности с чрескожной биопсией печени. [Диденко В.И. Современные методы определения фиброза печени. Гастроэнтерология. 2013. №2 (48). 28-35.; EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C. 2018. J Hepatol. 2018;69(2):461-511.]

Несмотря на существование различных методик определения фиброза печени в реальном времени, нет разработанных критериев скорости образования фиброза печени у больных с микст-инфекцией ХГВ+С, что позволило бы прогнозировать сроки наступления неблагоприятного исхода у конкретного больного с учетом не только его клинико-инструментальных показателей, но и сопутствующей патологии.

В настоящее время известен способ определения скорости развития фиброза печени при вирусных гепатитах В и С у лиц, употребляющих эфедрон, при котором проводят морфометрическую оценку степени склерозирования печеночной ткани с использованием иммуногистохимического исследования на парафиновых срезах и определением числа Ki-67 позитивных ядер синусоидальных клеток и число Ki-67 позитивных ядер гепатоцитов [Цекатунов Д.А., Евсеев А.Н. «Способ определения скорости развития фиброза в печени при вирусных гепатитах В и С у лиц, употребляющих эфедрон» /Патент на изобретение RU 2 252 416 C1, 20.05. 2005. Заявка № 2004102021/15, от 22.01.2004.]. Рассчитывают коэффициент К как соотношение числа Ki-67 позитивных ядер синусоидальных клеток к числу Ki-67 позитивных ядер гепатоцитов. При К больше 0,5 прогнозируют развитие фиброза в срок до 24 месяцев, при К меньше 0,5 прогнозируют формирование фиброза в сроки более 24 месяцев. Данный способ ограничен в применении у лиц без эфедроновой наркомании и при отсутствии прижизненно проведенной биопсии печени, также при проведении данного метода не учитывается сопутствующая соматическая патология. Помимо этого, способ является прогностическим, при котором оценивается вероятность той или иной скорости образования фиброза печени, а не действительная, присущая данному пациенту.

Также известен способ лабораторной диагностики оценки состояния печени у больных ХГС [Щекотова А. П., Булатова И. А., Щекотов В. В. и др. «Способ диагностики стадии фиброза печени у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С» /Патент на изобретение RU 2 592371 C1, 20.07. 2016. Заявка № 2015121005/15, 02.06.2015.], при котором в цельной крови больного определяют количество тромбоцитов, в сыворотке крови - уровень фактора некроза опухоли альфа и альбумина, рассчитывают по следующей формуле индекс фиброза печени: ИФ=3,79-0,0056·ТР+0,0855·ФНО-α-0,0352·АЛЬБУМИН. При значении индекса фиброза в интервале от 0 до 0,5 определяют отсутствие фиброза (стадия F0), значение индекса фиброза в интервале от 0,6 до 2,5 соответствует умеренной стадии фиброза (F1-2), значение индекса фиброза более 2,5 соответствует выраженной стадии фиброза (F3-4). Указанный способ оценивает настоящий уровень фиброза печени, а не скорость прогрессирования заболевания. Несмотря на то, что изобретение обеспечивает снижение травматичности, оно не является неинвазивным. Кроме того, не во всех лабораториях определяют фактор некроза опухоли альфа, и способ не учитывает влияние на скорость образования фиброза сопутствующей патологии пациента.

Разработан способ прогнозирования развития фиброза печени у больных ХГС на основе генетических (определение полиморфизма генов AGT, CYBA) и клинико-демографических показателей (пол и возраст на момент инфицирования) при помощи расчета логистической регрессии [Таратина О.В., Самоходская Л.М., Краснова Т.Н. и др. Прогнозирование скорости развития фиброза печени у больных хроническим гепатитом С на основе комбинации генетических и средовых факторов. /Альманах клинической медицины. 2017 июль-август; 45 (5) 392-407.]. Для выявления больных с риском «быстрого» развития фиброза печени авторы считают целесообразным проведение анализа полиморфизма гена AGT (локусы M235T и G-6A) и гена СYBA (локус C242T). Неблагоприятными в этом случае являются генотипы 242ТТ гена CYBA, (-6) AA и 235MT гена AGT. Для уточнения прогноза необходимо учитывать демографические показатели (пол и возраст на момент инфицирования) - мужской пол и более старший возраст инфицирования увеличивали вероятность быстропрогрессирующего течения ХГС. Данный способ является очень трудоемким, затратным и не применим в рутинной практике. Также при его применении не учитывается влияние сопутствующей патологии на образование фиброза печени. Помимо этого, метод является прогностическим, при котором оценивается вероятность той или иной скорости образования фиброза печени, а не действительная, характерная для данного больного.

Также в настоящее время разработан способ определения стадии фиброза печени на основе комплексной оценки и сопоставлении данных, полученных при исследовании электрических и вязкоупругих параметров эритроцитов методом диэлектрофореза с помощью электрооптической системы детекции клеток и метода непрямой эластометрии. [Кручинина М.В., Курилович С.А., Громов А.А. и др. Способ комплексной оценки стадии фиброза печени: сопоставление оптического метода исследования эритроцитов и непрямой эластометрии печени. Архивъ внутренней медицины. 2017;7(2):121-130. https://doi.org/10.20514/2226-6704-2017-7-2-121-130]. Авторами отмечается, что одновременное применение обоих методов с использованием расчетных дискриминирующих значений позволяет повысить диагностическую точность в определении стадий фиброза печени. Однако данная методика не позволяет оценить скорость образования фиброза печени и оценить влияние сопутствующих заболеваний на этот процесс.

Известен способ лабораторной диагностики оценки состояния печени у больных ХГВ [Попов А.Ф, Михайлов А.О., Симакова А. И. «Способ диагностики стадии фиброза печени у пациентов с хроническим вирусным гепатитом B» /Патент на изобретение RU 2697054 C1, 2019. 08. 09. Заявка № 2019103931, 2019.02.12.], при котором проводят клинический и биохимический анализ крови, а в лимфоцитах периферической крови методом ДНК-комет фиксируют процент повреждений ДНК. Затем при помощи предсказательной математической модели, по результатам указанных тестов, рассчитывают коэффициенты логистической регрессии с регуляризацией по запатентованным формулам, что позволяет определять стадии фиброза печени у данной категории пациентов. Преимуществами метода являются малая инвазивность и отсутствие противопоказаний. Однако указанный способ оценивает настоящий уровень фиброза печени у пациентов с ХГВ, а не скорость прогрессирования заболевания. Кроме того, не во всех лабораториях проводится определение повреждения ДНК лимфоцитов, а также способ не учитывает влияние на скорость образования фиброза сопутствующей патологии больного.

Разработан также способ малоинвазивного определения стадии фиброза печени у больных с хроническими вирусными гепатитами на основе инструментальных (проведение комплексного УЗИ органов брюшной полости) и клинико-демографических показателей (возраст на момент исследования, абсолютное содержание тромбоцитов, относительное содержание альбумина, тимоловой пробы) при помощи вычисления по оригинальной формуле [Васильев С.Ю., Попова Л.Л., Недугов Г.В и др., «Способ неинвазивного определения стадии фиброза печени у пациентов с хроническим вирусным гепатитом» /Патент на изобретение RU 2 639 432 C1, 2017.12.21., Заявка №2016145498, 2016.11.21.]. Способ позволяет малотравматично и точно определить стадию фиброза печени по комплексу наиболее важных клинико-лабораторных данных с учетом возраста пациента. Несмотря на это, предложенный метод является трудоемким, требует создания специальной компьютерной программы для расчета значений функций классификации стадии фиброза печени, поэтому является достаточно сложным для применения в рутинной практике. Также при его использовании не учитывается этиология хронического вирусного гепатита и влияние сопутствующей патологии на образование фиброза печени. Помимо этого, метод оценивает статическую характеристику процесса образования фиброза (стадию фиброза печени), а не динамическую (скорость образования фиброза печени), характерную для данного больного.

Реализация указанные способов, предложенных ранее, использующих различные генетические и биохимические данные, неинвазивные инструментальные способы, остается достаточно трудоемкой и дорогостоящей в связи с необходимостью овладения сложными методиками, наличием лабораторной базы и/или лицензионных компьютерных программ, которые позволяют производить расчет уровня фиброза мало- и неинвазивными способами, но не формулируют критерии скорости образования фиброза печени у больных с ХГВ+С.

Отсутствие до настоящего времени четких показателей скорости образования фиброза печени у больных с ХГВ+С с учетом сопутствующей патологии, объясняет целесообразность их разработки и оптимального использования в практике инфектологии и гепатологии, благодаря неинвазивным и доступным методикам определения фиброза печени и прогностического индекса коморбидности Charlson, которые внедрены в медицинскую практику в России.

Представленные ранее способы определения средней скорости образования фиброза у больных с ХГС и ХГВ на основе транзиентной эластометрии печени, расчетных индексов APRI и Charlson [Барамзина С.В. «Способ определения средней скорости образования фиброза печени у больных с хроническим гепатитом С»/Патент на изобретение RU 2 739 687 C1, 2020.12.28., Заявка №2020114016, 2020.04.03., Барамзина С.В. «Способ определения средней скорости образования фиброза печени у больных с хроническим гепатитом В» /Патент на изобретение RU 2 776 039 C1, 12.07.2022, Заявка №2021106788, 15.03.2022] не применимы к когорте пациентов с ХГВ+С из-за значимых различий в патогенезе заболевания и особенностях течения инфекционного процесса.

Технический результат предлагаемого изобретения представляет способ определения средней скорости образования фиброза печени на основе результата транзиентной эластометрии печени, расчетных индексов APRI и Charlson с целью составления индивидуального прогноза течения ХГВ+С, что также может служить дополнительным показанием к первоочередному и более раннему доступу пациентов к проведению комбинированной противовирусной терапии для предотвращения неблагоприятных исходов.

Технический результат достигается путём сравнения средней скорости образования фиброза печени в год у конкретного больного с ХГВ+С на основе значения эластометрии печени, индексов APRI и Charlson с вычисленной средней скоростью образования фиброза печени в год на основе указанных показателей у больных с ХГВ+С при динамическом наблюдении.

Способ реализуется следующим образом.

У больных с ХГВ+С оценивают результаты транзиентной эластометрии печени, вычисляют индексы APRI (по формуле) и Charlson (по таблице), затем вычисляют разность результатов последнего и предшествующего измерения, делят её на количество лет, прошедших до дня последнего измерения для каждого показателя.

Полученные средние значения трех показателей у данного больного сравнивают с рассчитанными критериями средней скорости образования фиброза печени у больных с ХГВ+С в год, которые составляют по данным эластометрии - 1,7 kPa, индекса APRI - 0,2 балла, с учетом влияния сопутствующих заболеваний согласно индексу Charlson - 0,4 балла.

Если у больного с ХГВ+С отмечается превышение по одному из трех показателей - скорость образования фиброза считают высокой и проводят противовирусной терапии; если все результаты у больного с ХГВ+С равны средней скорости образования фиброза печени в год, то в этом случае скорость образования фиброза печени считают средней и противовирусную терапию проводят в течение 1-2 лет, если все показатели у больного с ХГВ+С ниже указанных, то скорость фиброза считается низкой и проведение противовирусной терапии откладывают.

Для определения указанных выше критериев было обследовано 22 взрослых пациента с ХГВ+С и 7 больных с HCV-циррозом печени класса A-B по Child-Pugh у которых был рассчитан средний возраст при разном уровне фиброза печени. Всем больным, разделенным на группы по уровню фиброза от F0 до F4, была проведена транзиентная эластометрия печени, рассчитаны индексы фиброза APRI и коморбидности Charlson в баллах [Charlson ME, Pompei P, Ales KL, McKenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chron Dis 1987; 40 (5): 373-383.].

В результате исследования было установлено, что сопутствующие заболевания негативно влияли на течение ХГВ+С. Так, лица с ХГВ+С без сопутствующих заболеваний, демонстрировали достоверно меньший уровень фиброза по данным эластометрии (6,7±0,2 и 8,1±0,3; p<0,001) и индекса APRI (0,6±0,04 и 0,8±0,05; p<0,05), по сравнению с больными ХГВ+С, имеющими сопутствующую патологию. А индексы Charlson были достоверно более высокими у больных с ХГВ+С при наличии фиброза уровня F2-F4 по сравнению с F0-1 (табл.1). Достоверность различий оценивали при помощи критерия Стьюдента для не связанных совокупностей.

Таблица 1
Индекс коморбидности у взрослых с различными степенями фиброза при хроническом гепатите В+С Индекс коморбидности
(баллы) Степени фиброза F0 F1 F2 F3 F4 m±mp m±mp m±mp m±mp m±mp Charlson при ХГB+С 1,6±0,3 +++ 1,9±0,5 ++ 1,7±0,3 ++ 2,8±0,3 + 5,6±0,1

t- р<0,05 - по сравнению с больными с F3; +р<0,05; ++р<0,01; +++ р<0,001 - по сравнению с больными с F4.

При изучении темпов образования фиброза печени при ХГВ+С, периоды развития каждой последующей стадии от F0 до F4 длились от 1 до 10 лет, и в среднем длительность прогрессирования процесса до формирования цирроза печени оказалась очень короткой и составила 10 лет. Для расчета скорости образования фиброза печени в год у больных с ХГВ+С по каждому из 3 показателей расчет производили следующим образом: например, из показателя эластометрии у больных с HCV/HBV-циррозом вычитали значение эластометрии у больных с F0 и полученную разницу делили на 10. Также рассчитывали и 2 других критерия.

Таким образом, за год средний прирост фиброза при оценке эластометрии происходил по 1,7 kPa, в баллах критерия APRI +0,2. Нарастание индекса коморбидности Charlson за весь период от F0 до F4 составило +4,0 балла, в год по 0,4 балла со снижением общей выживаемости до 20% на стадии цирроза печени (табл.2).

Таблица 2
Темпы фиброзирования при ХГВ+С Всего В год F0 F1 F2 F3 F4 Средний возраст 33 [25;47] 36 [30;48] 37 [32;52] 38 [32;54] 43 [33;65] Длительность образования фиброза (годы) 10 - - 3 1 1 5 Эластометрия (kPa) 17,3 1,7 4,1 [3,9;5] 5,2 [4,8;6] 8,1 [10;11] 10,4 [10;11] 17,3 [14,8;20,9] APRI (баллы) 1,6 0,2 0,3 [0,1;0,4]* 0,6 [0,5;0,8] 1,0 [0,8;1,4] 1,3 [0,8;1,4] 1,9 [1,3;4] Индекс Charlson (баллы) +4,0 0,4 1,6±0,3 +++ 1,9±0,5 ++ 1,7±0,3 ++ 2,8±0,3 + 5,6±0,1

t- или - *p<0,05- по сравнению с больными с F3-4; +р<0,05; ++р<0,01%; +++ р<0,001- по сравнению с больными с F4; p<0,05; р<0,01 - по сравнению с больными с F3-4;

Полученные показатели прогрессирования фиброза печени в год у больных ХГВ+С можно считать критериями средней скорости образования фиброза с учетом влияния сопутствующих заболеваний. Отклонения от этих показателей будут указывать на низкие или высокие темпы образования фиброза печени у пациентов с ХГВ+С.

Клинические примеры:

Клинический пример №1

Больная В., 60 лет, врач акушер-гинеколог в прошлом (на пенсии), поступила в инфекционную больницу 01.07.17 г. с жалобами на слабость, недомогание, чувство тяжести в области печени, пастозность голеней, периодический кожный зуд. Из анамнеза заболевания выяснено, что страдает ХГВ+С в течение 30 лет, не привита от гепатита В. В течение последнего года появилась одышка при ходьбе по лестнице, отечность стоп и голеней. Из анамнеза жизни известно, что больная в течение 35 лет работала оперирующим акушером-гинекологом. Регулярно наблюдалась у врача-инфекциониста, противовирусная терапия не проводилась. Диагноз пациентки согласно амбулаторной карте: ХГВ+С, 1в генотип (HCV), активность слабовыраженная, фиброз, F2. Распространенный остеохондроз позвоночника, ГБ 1 стадия, риск 2. Аллергологический анамнез не отягощен, не курит и не злоупотребляет алкоголем. Эпидемиологический анамнез: В возрасте 25 лет перенесла ОГВ с последующей хронизацией. ХГС диагностирован 20 лет назад (выявлены анти-HCV), 30 лет назад - операция по поводу внематочной беременности с последующей ГТФ, 20 лет назад операция по поводу спаечной непроходимости, неоднократно была донором, постоянно посещает стоматолога, не исключает порезы кистей во время профессиональной деятельности. Результаты планового обследования в 2014 г., выявлена РНК HCV, генотип 1b, DNA HBV качественный анализ (+). Проведена эластометрия печени: 7,4 kPa, фиброз печени, многочисленные порто-портальные септы, что соответствует степени фиброза F2 по шкале METAVIR. По УЗИ органов брюшной полости: умеренная гепатомегалия, диффузные изменения печени и поджелудочной железы. АЛТ-80, АСТ-55 Ед, тромбоциты -190-10⁹/л. Объективно: состояние удовлетворительное, сознание ясное, ориентирована в месте и времени. Нормостенического телосложения, индекс массы тела - 27, кожа физиологической окраски, желтухи нет, единичные телеангиоэктазии на груди и животе. Язык у корня обложен белым налетом. Дыхание в легких везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритмичные, пульс - 84 уд/мин, артериальное давление (АД) - 145 и 90 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий безболезненный, размеры печени по Курлову - 11(+2)-10-7 см, край печени уплотнен, болезненный, пальпируется нижний полюс селезенки. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Стул и диурез в пределах нормы. Предварительный диагноз: «Хронический гепатит В+С, генотип 1b, активность? фиброз F2 по шкале METAVIR. ГБ 2 ст, ИБС, ХСН?. Распространенный остеохондроз позвоночника». Проведено обследование: общий анализ крови от 01.07.17 г. Hb - 125 г/л, эритроциты - 3,9 × 10¹²/л, цветной показатель (ЦП) - 0,87, тромбоциты - 155 × 10⁹/л, лейкоциты - 3,6 × 10⁹/л, палочкоядерные - 4%, сегментоядерные - 27%, лимфоциты - 56%, моноциты - 10%, эозинофилы - 2%, СОЭ - 15 мм/ч. В общем анализе мочи - удельный вес 1017, белка нет, лейкоциты - 3-4 в поле зрения, эпителий плоский 1-2 в поле зрения. В биохимическом анализе крови: билирубин общий - 25,6 мкмоль/л, прямой - 11,6 мкмоль/л, АЛТ - 65 Ед (N - 30 Ед), АСТ - 85,0 Ед (N - 30 Ед), тимоловая проба - 5,8 Ед, общий белок - 66 г/л, альбумины - 38,2%, протромбин - 65,3%, ЩФ - 290 U/L (N - 64-258), ГГТП - 64 U/L (N до 61,0), креатинин, мочевина и амилаза крови в пределах нормы. Кровь на RW и ВИЧ - отр. ЭКГ - синусовая тахикардия, ЧСС - 100 в мин., электрическая ось сердца смещена влево, признаки диффузного нарушения реполяризации в V5-V6. Маркеры вирусных гепатитов: DNA HBV- 1,8 × 10⁴ МЕ/мл, РНК HСV - 6,6 × 10⁶ МЕ/мл, HBsAg+, анти HBcor+, анти- HBe+, HbeAg-, анти-HCV сумм. - обнаружены; анти - HCV IgM - обнаружены, анти-HCV core - обнаружены; NS3, 4, 5 - обнаружены. УЗИ органов брюшной полости от 05.07.17 г: Заключение: Диффузные изменения печени и селезенки, гепато-спленомегалия, УЗ-признаки перехода хронического гепатита в цирроз печени, УЗ-признаки портальной гипертензии. Результаты эластометрии от 06.07.2017 г. соответствуют стадии F4 по шкале METAVIR (15,3 kPa), что свидетельствует о переходе ХГВ+С в цирроз печени. Заключительный диагноз: «Хронический гепатит В+С на стадии цирроза печени, класс «A» по Чайлд-Пью (F4 по шкале METAVIR - 15,3 kPa), генотип 1b, активность слабовыраженная. ГБ 2 ст,, ИБС, ХСН 2б. Распространенный остеохондроз позвоночника.

Сравнение показателей для оценки скорости прогрессирования у больного Г. представлено в таблице 3.

Таблица 3 Больная В., 60 лет APRI (баллы) Эластометрия (kPa) Charlson (баллы) 2014 г 0,96 7,4 3 2017 г 1,83 15,3 6 Прирост (всего)
за год +0,87
+0,3 +7,9
+2,6 3
+1 Средние показатели скорости образования фиброза печени у больных с ХГВ+С за год +0,2 +1,7 +0,4

Расчет индекса Charlson:

2014 г. Charlson (баллы) возраст 56 лет 1 балл + умеренное поражение печени +2 балла = 3 балла

2017 г. Charlson (баллы) возраст 60 лет 2 б+ сердечная недостаточность+1 б+ тяжелое поражение печени +3б = 6 баллов

Таким образом, у больной произошло значительное увеличение 3 исследуемых показателей, превышающих средние критерии фиброзирования, поэтому скорость прогрессирования является высокой и пациентке требуется скорейшее проведение комбинированной противовирусной терапии, с целью предотвращения декомпенсации цирроза печени.

Клинический пример №2

Больной В., 42 года, частный предприниматель, направлен на госпитализацию в инфекционный стационар 15.12.18 г. с жалобами на слабость, желтушность склер, недомогание и периодические тупые боли в области печени. Из анамнеза болезни известно, что длительное время наблюдается у инфекциониста с диагнозом ХГВ+С, противовирусную терапию не проводил, периодически принимал гепатопротекторы и симптоматические средства. Ухудшение состояния связывает с приемом алкоголя. Эпидемиологический анамнез: От гепатита В не привит, на протяжении 5 лет употреблял героин, ХГВ+С диагностирован 7 лет назад, переливания крови и плазмы отрицает. В 2015 г. прошел углубленное обследование: выявлена RNA HCV, генотип 3, DNA HBV качественная реакция (+). Проведена эластометрия печени: 5,9 kPa, что соответствует степени фиброза F1 по шкале METAVIR. УЗИ органов брюшной полости: гепато-спленомегалия, диффузные изменения печени. АЛТ- 100,1 Ед; АСТ -55,4 Ед, уровень общего и прямого билирубина 25 и 10 мкмоль/л, тромбоциты - 250-10⁹/л. Аллергологический анамнез не отягощен, курит и периодически злоупотребляет алкоголем, из сопутствующих заболеваний - язвенная болезнь желудка.

При объективном обследовании: состояние удовлетворительное, на коже груди выявлены единичные телеангиоэктазии, нормостенического телосложения, индекс массы тела - 26. Определялась гепатомегалия, размеры печени по Курлову - 12 (+3) -10 (+2) -9 (+2) см, край печени плотный, безболезненный, селезенка не пальпируется. Стул и диурез в пределах нормы. Проведено обследование: общий анализ крови от 15.12.18 г. Hb - 145 г/л, эритроциты - 4,2 × 10¹²/л, цветной показатель (ЦП) - 0,97, тромбоциты - 200 × 10⁹/л, лейкоциты - 3,8 × 109/л, палочкоядерные - 3%, сегментоядерные - 43%, лимфоциты - 39%, моноциты - 11%, эозинофилы - 3%, СОЭ - 12 мм/ч. В общем анализе мочи: удельный вес 1021, белка нет, лейкоциты - 0-2 в поле зрения, эпителий плоский 1-2 в поле зрения. В биохимическом анализе крови: билирубин общий - 35,8 мкмоль/л, прямой - 10,5 мкмоль/л, АЛТ - 120,5 Ед (N - 40 Ед), АСТ - 80,0 Ед (N - 40 Ед), общий белок - 70,4 г/л, альбумины - 51%, протромбин - 79,3%, ЩФ - 233,1 U/L (N - 64-258), ГГТП - 240,1 U/L (N до 49,0), креатинин, мочевина и амилаза крови в пределах нормы. Кровь на RW и ВИЧ - отр. ЭКГ -патологии не выявлено.

Маркеры вирусных гепатитов: DNA HBV- 1,3 × 10³ МЕ/мл, РНК HСV - 3,3 × 10⁷ МЕ/мл, HBsAg+, анти HBcor+, анти- HBe+, HbeAg-, анти-HCV сумм. - обнаружены; анти-HCV IgM - обнаружены, анти-HCV core - обнаружены; NS3, 4, 5 - обнаружены. УЗИ органов брюшной полости 03.04.18 г: Заключение: умеренная гепатомегалия, ультразвуковые признаки диффузных изменений печени, данных за очаговую патологию нет. ФГДС: язвенная болезнь желудка, ремиссия.

Результаты эластометрии от апреля 2018 г. соответствуют стадии F3 по шкале METAVIR (10,6kPa), что свидетельствует о прогрессировании фиброза печени при ХГВ+С.

Окончательный диагноз: «Хронический гепатит В+С, генотип 3, активность слабо - выраженная, фиброз F3 по шкале METAVIR, язвенная болезнь желудка, стадия ремиссии.

Сравнение показателей для оценки скорости прогрессирования фиброза у больного В., с учетом вклада сопутствующих заболеваний, представлено в таблице 4.

Таблица 4 Больной В., 42 года APRI (баллы) Эластометрия (kPa) Charlson (баллы) 2015 г 0,55 5,9 2 2018 г 1 10,6 3 Прирост (всего)
За год +0,45
+0,2 +4,7
+1,6 +1
+0,33 Средние показатели скорости образования фиброза печени у больных с ХГВ+С за год +0,2 +1,7 +0,4

Расчет индекса Charlson:

2015 г. Charlson (баллы): легкое поражение печени -1 б + язвенная болезнь желудка 1б = 1 балл

2018 г. Charlson (баллы): умеренное поражение печени 2б+ ЯЖБ 1б = 3 балла

В данном примере у больного В. за 3 года произошло увеличение всех показателей, указывающих на прогрессирование фиброза печени и влияющих на выживание больных с ХГС (значений индекса APRI, эластометрии печени и Charlson (развитие умеренного фиброза)). Согласно расчетам, все 3 показателя соответствовали или были незначительно меньше средних показателей скорости образования фиброза печени у больных с ХГВ+С в год. Учитывая приведенные, скорость прогрессирования заболевания у больного является средней и проведение противовирусной терапии может быть отложено на 1 год.

Клинический пример №3

Больная О., 41 год, лаборант, нерегулярно наблюдается в диагностическом центре с диагнозом ХГВ+С с 2010 года, периодически беспокоят жалобы на слабость, тошноту и тянущие боли в области печени, связанные с нарушением диеты. Из анамнеза болезни известно, что в возрасте 10 лет был диагностирован острый лейкоз, по поводу которого получала многократные ГТФ. Через год от начала лечения у пациентки диагностировали ХГВ, а еще через год ХГС. Эпидемиологический анамнез: контакт с инфекционными больными отрицает. От гепатита В не привита. Длительное время наблюдается у инфекциониста с диагнозом ХГВ+С, противовирусная терапия не проводилась. Аллергологический анамнез не отягощен, не курит и не употребляет алкоголь. Страдает язвенной болезнью желудка.

В 2015 г. прошла углубленное обследование: выявлена РНК HCV, генотип 1b. Проведена эластометрия печени: 6,6 kPa, что соответствует степени фиброза F-1 по шкале METAVIR. УЗИ органов брюшной полости: умеренная гепатомегалия, диффузные изменения печени и поджелудочной железы. АЛТ- 80 Ед; АСТ -62 Ед, уровень общего и прямого билирубина в пределах нормы, тромбоциты -280-10⁹/л. состоит на учете у инфекциониста, но регулярно не наблюдается. Обратилась в связи с вышеперечисленными жалобами.

При объективном обследовании состояние больной - удовлетворительное, кожа физиологической окраски, нормостеник, ИМТ - 26. Определялась незначительная гепатомегалия, размеры печени по Курлову - 11 (+2) -10 (+2) -8 (+1) см, край печени плотный, безболезненный при пальпации. Стул и диурез в пределах нормы. Предварительный диагноз: «Хронический гепатит В+С, генотип 1b, активность? Фиброз F1? по шкале METAVIR. ЯБЖ, неполная ремиссия.

Проведено обследование: общий анализ крови от 21.09.18 г. Hb - 125 г/л, эритроциты - 4,1 × 10¹²/л, цветной показатель (ЦП) - 0,89, тромбоциты - 220 × 10⁹/л, лейкоциты - 5,8 × 10⁹/л, палочкоядерные - 2%, сегментоядерные - 41%, лимфоциты - 41%, моноциты - 13%, эозинофилы - 3%, СОЭ - 8 мм/ч. В общем анализе мочи: удельный вес 1019, белка нет, лейкоциты - 2-3 в поле зрения, эпителий плоский 0-1 в поле зрения. В биохимическом анализе крови: билирубин общий - 20,5 мкмоль/л, прямой - 2,5 мкмоль/л, АЛТ - 75,5 Ед (N - 40 Ед), АСТ - 57,0 Ед (N - 40 Ед), общий белок - 69,2 г/л, альбумины - 51%, протромбин - 81,3%, ЩФ - 173,5 U/L (N- 64-258), ГГТП - 119,4 U/L (N до 49,0), креатинин, мочевина и амилаза крови в пределах нормы. Кровь на RW и ВИЧ - отр., ЭКГ -патологии не выявлено.

Маркеры вирусных гепатитов: РНК HСV - 7,2 × 10⁷ МЕ/мл, анти-HCV сумм. - обнаружены; анти-HCV IgM - обнаружены, анти-HCV core - обнаружены; NS3, 4, 5 - обнаружены, индекс авидности - 98%. DNA HBV- 1,8 × 10³ МЕ/мл, HBsAg+, HbeAg-, анти HBcor+, анти- HBe+.

УЗИ органов брюшной полости 10.06.17 г: Заключение: умеренная гепатомегалия, ультразвуковые признаки диффузных изменений печени, данных за очаговую патологию нет. ФГДС: ЯБЖ, ремиссия, хронический гастродуоденит, эрозии. Результаты эластометрии от апреля 2017 г. соответствуют стадии F2 по шкале METAVIR (7,1 kPa), что свидетельствует о прогрессировании фиброза печени при ХГС. Окончательный диагноз: «Хронический гепатит В+С, генотип 1b, активность - слабо-выраженная, фиброз F2 по шкале METAVIR. ЯБЖ, ремиссия, хронический гастродуоденит в стадии обострения.

Сравнение показателей для оценки скорости прогрессирования фиброза у больной О. представлено в таблице 5.

Таблица 5 Больная О., 41 год APRI (баллы) Эластометрия (kPa) Charlson (баллы) 2015 г 0,55 6,6 1 2018 г 0,65 7,1 1 Прирост (всего)
За год +0,1
+0,03 +0,5
+0,16 0
0 Средние показатели скорости образования фиброза печени у больных с ХГВ+С за год +0,2 +1,7 +0,4

Расчет индекса Charlson:

2015 г. Charlson (баллы) возраст 38 года 0 б за возраст + ЯБЖ +1 б = 1 балл

2018 г. Charlson (баллы) возраст 41 год 0 б за возраст + ЯБЖ +1 б = 1 балл

В данном примере у больной О. за 3 года произошло минимальное увеличение 2 показателей, указывающих на прогрессирование фиброза печени. Однако среднегодовой прирост значений всех 3-х показателей был намного ниже расчетных критериев, поэтому скорость образования фиброза являлась низкой, темпы прогрессирования заболевания и влияние сопутствующих заболеваний - минимальным, поэтому сроки проведения противовирусной терапии могут быть отложены.

Полученные результаты подтверждают работоспособность способа.

Таким образом, разработанный способ позволил определить среднюю скорость образования фиброза печени в год у больных ХГВ+С с учетом влияния на прогноз сопутствующих заболеваний.

Возможность определения средней скорости образования фиброза печени на основе результатов транзиентной эластометрии печени, индекса APRI, с оценкой влияния сопутствующих заболеваний путем расчета индекса коморбидности Charlson для определения индивидуального прогноза течения ХГВ+С является достоинством и преимуществом предлагаемого технического решения по сравнению с прототипом.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, гепатологии и инфекционным болезням, и может быть использовано для определения средней скорости образования фиброза печени у больных с хроническим гепатитом ХГВ+С (ХГВ+С). Для этого оценивают результаты транзиентной эластометрии печени, индексов APRI и Charlson больного как разность результатов последнего и предшествующего измерений, поделенных на количество лет, прошедших со дня последнего измерения для каждого показателя. Затем их сравнивают с рассчитанными значениями средней скорости образования фиброза печени при ХГВ+С в год, которые составляют по данным эластометрии - 1,7 kPa, индекса APRI - 0,2 балла, с учётом влияния сопутствующих заболеваний согласно индексу Charlson - 0,4 балла. Если у больного с ХГВ+С отмечается превышение по одному из трех показателей - скорость образования фиброза печени считают высокой и проводят противовирусную терапию. Если все результаты у больного с ХГВ+С равны средней скорости образования фиброза печени в год, то в этом случае скорость образования фиброза печени считают средней и противовирусную терапию проводят в течение 1-2 лет. В случаи, если все показатели у больного с ХГВ+С ниже указанных, то скорость фиброза считают низкой и проведение противовирусной терапии откладывают. Изобретение обеспечивает определение средней скорости образования фиброза печени в год у данной категории пациентов с учетом сопутствующей патологии, что, в свою очередь, обеспечивает дифференцированный подход в выборе лечебной тактики при проведении противовирусной терапии и, как следствие, предотвращает неблагоприятные исходы. 5 табл., 3 пр.

Способ определения средней скорости образования фиброза печени у больных с хроническим гепатитом В+С (ХГВ+С), отличающийся тем, что его осуществляют путём оценки результатов транзиентной эластометрии печени, индексов APRI и Charlson больного как разность результатов последнего и предшествующего измерений, поделенных на количество лет, прошедших со дня последнего измерения для каждого показателя, и сравнения их с рассчитанными значениями средней скорости образования фиброза печени при ХГВ+С в год, которые составляют по данным эластометрии - 1,7 kPa, индекса APRI - 0,2 балла, с учётом влияния сопутствующих заболеваний согласно индексу Charlson - 0,4 балла; при этом, если у больного с ХГВ+С отмечается превышение по одному из трех показателей - скорость образования фиброза печени считают высокой и проводят противовирусную терапию; если все результаты у больного с ХГВ+С равны средней скорости образования фиброза печени в год, то в этом случае скорость образования фиброза печени считают средней и противовирусную терапию проводят в течение 1-2 лет; если все показатели у больного с ХГВ+С ниже указанных, то скорость фиброза считают низкой и проведение противовирусной терапии откладывают.