Способ прогнозирования повышенного риска декомпенсации цирроза печени или развития гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с циррозом печени в исходе хронического гепатита С после достижения устойчивого вирусологического ответа Российский патент 2023 года по МПК A61B8/08 A61B8/13 G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, в частности к способам оценки риска декомпенсации цирроза или развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у пациентов с циррозом печени (ЦП), получивших этиотропную терапию хронического гепатита С (ХГС) и достигших устойчивого вирусологического ответа (УВО), определяемого методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), как отсутствие РНК вируса гепатита С в крови пациента через 6 месяцев после окончания терапии. Изобретение может найти применение для оптимизации диспансерного наблюдения за пациентами после противовирусной терапии (ПВТ).

ХГС является ведущей проблемой инфекционной гепатологии в России и мире [Глобальная стратегия сектора здравоохранения по вирусному гепатиту на 2016-2021 гг. Доступно по адресу: www.who.int/hepatitis/strategy2016-2021/ghss-hep/ru/]. Это связано с его широким распространением, высокой частотой неблагоприятных исходов (ЦП и ГЦК), отсутствием специфической иммунопрофилактики, высокой стоимостью первичной диагностики, терапии и мониторинга за больными.

Доказано, что УВО ассоциируется со снижением риска развития печеночной недостаточности и улучшением выживаемости по сравнению с нелечеными больными и больными с неудачей лечения, независимо от схемы ПВТ [Carrat F., Fontaine Н., Dorival С. et al. Clinical outcomes in patients with chronic hepatitis С after direct-acting antiviral treatment: a prospective cohort study. Lancet. 2019; 393(10179): 1453-1464; Simmons B, Saleem J, Heath K, Cooke GS, Hill A. Long-term treatment outcomes of patients infected with hepatitis С virus: a systematic review and meta-analysis of the survival benefit of achieving a sustained virological response. Clin Infect Dis 2015; 61: 730-40].

По мере накопления опыта долгосрочного наблюдения за пациентами после успешной ПВТ ХГС становится очевидным, что остается риск прогрессирования фиброза печени, декомпенсации цирроза и развития ГЦК после эрадикации вируса [Ogasawara N., Saitoh S. et al. Long-term outcome of hepatocellular carcinoma occurrence, esophageal varices exacerbation, and mortality in hepatitis С virus-related liver cirrhosis after interferon-based therapy. Hepatol Res 2019; 49: 1441-1450; Kanwal F, Kramer JR, Asch SM, Cao Y, Li L, El-Serag HB. Long-term risk of hepatocellular carcinoma in HCV patients treated with direct acting antiviral agents. Hepatology 2020; 71: 44-55; Жданов К.В., Козлов К.В. и др. Элиминация HCV-инфекции: история с продолжением. Журнал Инфектологии. 2018; 10(4): 6-13.]. Стратификация таких рисков и разработка критериев выздоровления от инфекции вируса гепатита С для оптимизации наблюдения за пациентами после ПВТ представляет важную практическую задачу.

Мировые клинические рекомендации и новые Российские по ведению пациентов с ХГС указывают на необходимость длительного наблюдения за пациентами с выраженным фиброзом и циррозом после достижения УВО с мониторированием альфа-фетопротеина (АФП) крови и ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости не реже чем каждые 6 месяцев [Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) у взрослых. Клинические рекомендации. Национальное научное общество инфекционистов. Российское общество по изучению печени. Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация. Министерство здравоохранения РФ. (Электронный ресурс). - Режим доступа: cr.minzdrav.gov.ru (дата обращения: 6.07.2022); EASL recommendations on treatment of hepatitis С: Final update of the series. J Hepatol 2020 Nov; 73(5): 1170-1218]. В условиях действия глобальной программы элиминации вирусных гепатитов и увеличения охвата терапией, пациентов с ЦП, достигших УВО будет становится все больше. Программы длительного наблюдения за пациентами связаны с большими экономическими затратами и нагрузкой на специалистов здравоохранения. Поэтому актуален поиск предикторов повышенного риска декомпенсации и развития ГЦК. В последние годы в зарубежной и отечественной литературе описаны клинические признаки и простые рутинные биохимические показатели, а также неинвазивные шкалы оценки фиброза как недорогие и простые инструменты, которые могут быть использованы для повышения точности прогнозирования.

Одним из решений, сходных с заявленным по сущности и достигаемому результату является прогностическая система оценки, разработанная О. El-Sherif и соавторами, использующая пять факторов, предшествующих лечению (по одному баллу за индекс массы тела (ИМТ) <25, отсутствие энцефалопатии, отсутствие асцита, аланинаминотрансфераза >60 МЕ/л и альбуминемии >3,5 г/дл). Такая оценка в диапазоне от 0 до 5 получла название ВЕ3А (BMI, encephalopathy, ascites, ALT, albumin). Сумма балов по ВЕ3А 4 или 5 была связана с 75% шансом компенсации цирроза печени с класса С или В до класса А по Чайлд-Пью, а у пациентов с суммой баллов 0 или 1 шансы декомпенсации оценивались как <5% и 25% соответственно. Эти же авторы предоставили сведения по поводу прогностической ценности индекса MELD, определив порог 12 баллов как уже прогностически неблагоприятный [El-Sherif, О., Jiang, Z.G. et. al. Baseline Factors Associated With Improvements in Decompensated Cirrhosis After Direct-Acting Antiviral Therapy for Hepatitis С Virus Infection. Gastroenterology, 154(8), 2111-2121].

Индекс MELD (model for end-stage liver disease) принят для определения очередности трансплантации печени в листе ожидания (в связи с ограниченным количеством донорских органов) и определяется по формуле: MELD = 9,57Ln (уровень креатинина) + 3,78Ln (уровень общего билирубина) + 11,2(МНО) + 6,43, где Ln - натуральный логарифм, MHO - международное нормализованное отношение, минимальное значение для любой из трех переменных - 1 мг/дл, максимальный возможный уровень креатинина - 4 мг/дл, максимальное значение для индекса MELD - 40. Чем выше значение индекса, тем тяжелее протекает заболевание печени. Неблагоприятый жизненный прогноз ассоциирован со значением MELD>18 [Durand F., Valla D. Assessment of the prognosis of cirrhosis: Child-Pugh versus MELD. Journal of hepatology. 2005. 42(1), 100-107].

Еще одним аналогом является опубликованное отечественное исследование Е.А. Набатчиковой и соавторов, в котором исходно декомпенсированный ЦП и 3-й генотип вируса гепатита С определены независимыми факторами риска развития опасных для жизни осложнений ЦП после успешного лечения ХГС [Набатчикова Е.А. с соавт. Течение и исходы цирроза печени после элиминации вируса гепатита С: результаты долгосрочного проспективного наблюдения. Терапевтический архив. 2020; 92 (2): 34-42.].

Приведенные возможные предикторы в описанных аналогах являются полезными, но только в случае уже исходно субкомпенсированного и декомпенсированного цирроза печени и не учитывают пациентов с компенсированным циррозом, у которых также остается риск развития ГЦК и декомпенсации.

Наиболее близким к техническому решению по совокупности существенных признаков, т.е прототипом явилось опубликованное исследование S. Alonso и M.L. Manzano, в котором разработаны две бальные модели прогнозирования низкого риска развития ГЦК. Первая модель предусматривает присуждение по 1 баллу в случае плотности печени ≥17,3 Кпа перед ПВТ по данным эластометрии, уменьшения плотности печени через год после лечения менее чем на 25,5% и уровня альбумина крови меньше 4,2 г/дл перед ПВТ. Недостатком данной модели является необходимость проводить повторную эластометрию печени, что связано с большими экономическими затратами. Вторая модель, предложенная авторами основана на индексе FIB-4 перед терапией ≥3,7, FIB-4 через год после ПВТ ≥3,7, уровне альбумина крови меньше 4,2 г/дл перед ПВТ и уровню гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТП) крови более 42 Ед/л через год после терапии. Недостатком модели является отсутствие прогнозирования ГЦК на сроках до года после ПВТ и декомпенсации функции печени [Alonso L.S., Manzano M.L. et al. A model based on noninvasive markers predicts very low hepatocellular carcinoma risk after viral response in hepatitis С virus-advanced fibrosis. Hepatology 2020 Oct 6. 72(6), 1924-1934].

Индекс FIB-4 (the Fibrosis-4 score) является некоммерческим расчетным показателем для оценки степени фиброза печени до ПВТ, основанном на результатах общепринятых лабораторных обследований и вычисляется по формуле: FIB-4 = Возраст (лет)) * ACT / тромбоциты (109/л) * √ALT, где ACT - значение аспарагиновой аминотрансферазы пациента, тромбоциты (109/л) - число тромбоцитов пациента в 1 л крови, √ALT - квадратный корень значения аланинаминотрансферазы пациента. Выраженный фиброз и цирроз печени ассоциированы со значением FIB-4>3,25. [Yen Y.Н. et al. APRI and FIB-4 in the evaluation of liver fibrosis in chronic hepatitis С patients stratified by AST level. PloS one. 2018. 13(6), e0199760].

Изобретение направлено на поиск предикторов повышения риска неблагоприятных исходов ХГС у пациентов с циррозом печени после достижения УВО. При этом обеспечивается возможность определения группы пациентов, нуждающихся в более частом и длительном обследовании после терапии и возможность в будущем скорректировать длительность диспансерного наблюдения за пациентами после лечения с сокращением срока наблюдения за пациентами с низким риском развития декомпенсации цирроза и развития ГЦК.

Суть настоящего изобретения заключается в разработке способа прогнозирования повышенного риска декомпенсации функции печени или развития ГЦК у пациентов с ЦП, получивших противовирусную терапию и достигших УВО на основании значения эластометрии перед лечением, индекса MELD на старте терапии и FIB4 в точке УВО с чувствительностью 60% и специфичностью 80%.

Для решения поставленной задачи было выполнено проспективное наблюдение за 52 пациентами с ХГС на стадии цирроза печени, которые получили ПВТ и достигли УВО. У 17 из этих пациентов в ходе долгосрочного наблюдения выявлены признаки декомпенсации и у четырех пациентов выявлена ГЦК. В качестве предикторов в ходе сравнения групп с развитием неблагоприятных исходов и без выбрано 3 фактора: плотность печени ≥30 Кпа, MELD≥10 на старте терапии и ПВ-4≥3,25 в точке УВО. По нижней границе доверительного интервала отношения шансов (ОШ) каждому фактору присвоены баллы и получена прогностическая шкала. MELD≥10 на старте ПВТ (ОШ 9,5±0,8; 95% ДИ 2-43) - 2 балла; плотность печени ≥30 Кпа на старте ПВТ (ОШ 3,6±0,6; 95% ДИ 1,5-55) - 1 балл и ПВ-4≥3,25 в точке УВО (ОШ 3,6±0,6; 95% ДИ 1,1-12) - 1 балл.

Для проверки прогностической точности шкалы построена ROC кривая и определено значения в 2 балла как прогностически значимое. Площадь под кривой была равна 0,83. Чувствительность метода составила 64%, а специфичность - 80%. У 76% пациентов с неблагоприятными исходами сумма была два и выше. У 86% пациентов с отсутствием отрицательной динамики сумма баллов была менее двух.

Сущность изобретения поясняется чертежом, где на ФИГ. 1 представлены ROC-кривая, характеризующая взаимозависимость чувствительности и специфичности бальной шкалы при сравнении групп больных с развитием неблагоприятных исходов ХГС и без отрицательной динамики.

Изобретение реализуется следующим способом.

Пример 1. Прогнозирование декомпенсации цирроза печени или развитие ГЦК после успешной терапии на основе предлагаемого метода.

Больной 55 лет.

Диагноз на старте ПВТ: хронический вирусный гепатит С (анти - HCV «+», РНК HCV «+», генотип 3а), цирротическая стадия, класс А по чайлд-Пью (5 баллов).

При обследовании перед терапией по результатам эластометрии плотность печени составила 36 Кпа, рассчитанный по формуле индекс MELD=6,43. Пациент пролечен, через 24 недели после окончания терапии методом ПЦР подтверждено достижение УВО (РНК вируса гепатита С не определялась) и по результатам проведения рутинных биохимических исследований рассчитан индекс FIB-4=5,4. Таким образом у пациента индекс MELD на старте терапии меньше 10, не присваиваем баллы, плотность печени ≥30 Кпа перед лечением, присваиваем 1 балл и индекс FIB-4≥3,25 в точке УВО, присваиваем 1 балл. Сумма баллов равна двум. Что позволяет отнести пациента к группе повышенного риска декомпенсации цирроза печени или развития ГЦК. Через 6 месяцев при выполнении УЗИ выявлено очаговое образование печени, определено увеличение АФП в крови и в последующем подтверждена ГЦК.

Пример 2. Прогнозирование декомпенсации цирроза печени или развитие ГЦК после успешной терапии на основе предлагаемого метода.

Больной 47 лет.

Диагноз на старте ПВТ: хронический вирусный гепатит С (анти - HCV «+», РНК HCV «+», генотип 1b), цирротическая стадия, класс А по Чайлд-Пью (6 баллов).

При обследовании перед терапией по результатам эластометрии плотность печени составила 75 Кпа, рассчитанный по формуле индекс MELD=12. Пациент пролечен, через 24 недели после окончания терапии методом ПЦР подтверждено достижение УВО и по результатам проведения рутинных биохимических исследований расчитан индекс FIB4=2,5. Таким образом у пациента индекс MELD≥10 на старте терапии, присваиваем 2 балла, плотность печени ≥30 Кпа перед лечением, присваиваем 1 балл и индекс FIB-4 меньше 3,25 в точке УВО, баллов не присваиваем. Сумма баллов равна трем, что позволяет отнести пациента к группе повышенного риска декомпенсации цирроза печени и/или развития ГЦК. Через 2 года наблюдения после окончания терапии у пациента наблюдалась декомпенсация цирроза печени до класса В по Чайлд-Пью и развилось кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода.

Пример 3. Прогнозирование декомпенсации цирроза печени или развитие ГЦК после успешной терапии на основе предлагаемого метода.

Больная 63 лет.

Диагноз на старте ПВТ: хронический вирусный гепатит С (анти - HCV «+», РНК HCV «+», генотип 2), цирротическая стадия, класс А по чайлд-Пью (6 баллов).

При обследовании перед терапией по результатам эластометрии плотность печени составила 36 Кпа, рассчитанный по формуле индекс MELD=7. Пациент пролечен, через 24 недели после окончания терапии методом ПЦР подтверждено достижение УВО и по результатам проведения рутинных биохимических исследований расчитан индекс FIB4=2,4. Таким образом у пациента индекс MELD на старте терапии меньше 10, не присваиваем баллов, плотность печени ≥30 Кпа перед лечением, присваиваем 1 балл и индекс FIB-4 меньше 3,25 в точке УВО, не присваиваем баллов. Таким образом, сумма баллов равна одному, что позволяет отнести пациента к группе низкого риска декомпенсации цирроза печени и/или развития ГЦК. Через 2 года наблюдения после терапии у пациентки не зафиксировано декомпенсации, при проведении УЗИ образований не выявлено, АФП крови в норме.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использовано для прогнозирования повышенного риска декомпенсации цирроза печени или развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у пациентов с циррозом печени в исходе хронического гепатита С после достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО). Для этого рассчитывают индексы MELD (Model for End-Stage Liver Disease), FIB-4 (The Fibrosis-4 Index). Выполняют эластометрию печени. Значениям индексов MELD, FIB-4 и величине плотности печени присваивают баллы: при значении MELD более или равном 10 на старте противовирусной терапии (ПВТ) присваивают 2 балла, при значении плотности печени более или равном 30 кПа на старте ПВТ - 1 балл, при значении FIB-4 более или равном 3,25 в точке УВО - 1 балл. При сумме баллов по всем показателям не менее двух прогнозируется повышенный риск декомпенсации цирроза печени или развития ГЦК. Изобретение позволяет выявлять группы пациентов, нуждающихся в более частом и длительном обследовании после терапии, и возможность в будущем скорректировать длительность диспансерного наблюдения за пациентами после лечения с сокращением срока наблюдения за пациентами с низким риском развития декомпенсации цирроза и развития ГЦК. 1 ил., 3 пр.

Способ прогнозирования повышенного риска декомпенсации цирроза печени или развития гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с циррозом печени в исходе хронического гепатита С после достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО), включающий расчет индексов MELD (Model for End-Stage Liver Disease) на основе сывороточного билирубина, креатинина и международного нормализованного отношения, FIB-4 (The Fibrosis-4 Index) на основе возраста, значения аспарагиновой аминотрансферазы пациента, числа тромбоцитов пациента в 1 л крови, значения аланинаминотрансферазы пациента и выполнение эластометрии печени у пациентов с оценкой степени фиброза и степени тяжести цирроза печени по значению указанных индексов, отличающийся тем, что определенным значениям индексов MELD, FIB-4 и величине плотности печени присваивают баллы по результатам расчета отношений шансов, где по нижней границе доверительного интервала MELD более или равной 10 на старте противовирусной терапии (ПВТ) присваивают 2 балла, плотности печени более или равной 30 кПа на старте - 1 балл и FIB-4 более или равному 3,25 в точке УВО - 1 балл, сумму значений которых сопоставляют с пороговым значением, полученным с помощью анализа ROC кривой, при этом прогноз повышенного риска декомпенсации функции печени или развития ГЦК делают при сумме баллов по всем показателям не менее двух.