КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ N-[4-(ХЛОРДИФТОРМЕТОКСИ)ФЕНИЛ]-6-[(3R)-3-ГИДРОКСИПИРРОЛИДИН-1-ИЛ]-5-(1H-ПИРАЗОЛ-5-ИЛ)ПИРИДИН-3-КАРБОКСАМИДА Российский патент 2025 года по МПК C07D401/12 A61K31/4439 A61P35/00 

Описание патента на изобретение RU2836337C2

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение направлено на кристаллические формы N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида, способы их получения, фармацевтические композиции, содержащие их, и способы лечения с их применением.

Уровень техники

Полиморфизм означает существование более чем одной кристаллической формы вещества. Полиморфы (или кристаллические модификации) характеризуются идентичной химической структурой, но часто совершенно разными физико-химическими свойствами. Полиморфы включают энантиотропные полиморфы и монотропные полиморфы. Такая способность химического вещества кристаллизоваться более чем в одну кристаллическую форму может оказывать огромное влияние на срок хранения, растворимость, свойства состава и технологические свойства лекарственного средства. Кроме того, действие лекарственного средства может зависеть от полиморфизма молекулы лекарственного средства. Разные полиморфы могут характеризоваться разными значениями скорости всасывания в организме, что приводит к пониженной или повышенной биологический активности, чем необходимо. В экстремальных случаях нежелательный полиморф может даже проявлять токсичность. Появление при изготовлении неизвестной кристаллической формы может иметь значительные последствия.

Таким образом, понимание и управление полиморфизмом обеспечивает явное превосходство введения на рынок новых лекарственных средств. В первую очередь, можно использовать поиск любых возможных полиморфов лекарственного продукта для уменьшения вероятности загрязнения другими полиморфными формами при изготовлении лекарственного средства или при хранении. Неспособность уловить загрязнение в некоторых случаях может иметь опасные для жизни последствия. Кристаллизация нежелательного полиморфа при изготовлении может означать недели или даже месяцы простоя производства, пока ученые находят и устраняют причину появления новой кристаллической формы, или проходят еще один круг испытаний для получения одобрения новой кристаллической формы.

Во-вторых, понимание того, какие кристаллические формы лекарственного средства являются возможными в определенных случаях, дает возможность исследователям максимально повышать необходимые свойства соединения, такие как растворимость, свойства состава, технологические свойства и срок хранения. Раннее понимание данных факторов при разработке нового лекарственного средства может означать более активное, более стабильное или менее дорогостоящее в изготовлении лекарственное средство.

Соединение N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамид формулы

(I)

представляет собой ингибитор тирозинкиназы BCR-ABL. Соединение формулы (I), получение соединения формулы (I) и фармацевтических композиций соединения формулы (I) изначально описаны в WO 2013/171639 A1 в качестве примера 9. Соединение формулы (I) также известно как (R)-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-5-(1H-пиразол-5-ил)никотинамид, или асциминиб.

В WO 2013/171639 A1 представлены соединения формулы (I), пригодные для лечения заболеваний, которые отвечают на ингибирование ферментативной активности тирозинкиназы белка Абельсона (ABL1), связанного с геном Абельсона белка (ABL2) и связанных химерных белков, в частности, BCR-ABL1. Хотя в WO 2013/171639 A1 описана фармацевтическая композиция, содержащая аморфную дисперсию N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида, в ней конкретно не раскрыты какие-либо кристаллические формы N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида или фармацевтические составы, содержащие их.

Были разработаны кристаллические формы N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида, и они демонстрируют новые физические свойства, которые могут быть разработаны с целью получения новых фармакологических свойств, и которые можно применять в разработке лекарственного продукта на основе N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение направлено на кристаллические формы свободного основания N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида.

Также настоящее изобретение направлено на кристаллические формы гидрохлоридной соли N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида.

Также в настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция, содержащая (a) терапевтически эффективное количество кристаллической формы свободного основания N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида или его гидрохлоридной соли по настоящему изобретению; и (b) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

Также настоящее изобретение направлено на способ лечения опосредованного ABL1/BCR-ABL1 нарушения, предусматривающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллической формы свободного основания N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида или его гидрохлоридной соли по настоящему изобретению.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 изображена порошковая рентгеновская дифрактограмма (XRPD) для кристаллической формы A свободного основания N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида по настоящему изобретению.

На фиг. 2 изображена кривая дифференциальной сканирующей калориметрии для кристаллической формы A свободного основания N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида по настоящему изобретению.

На фиг. 3 изображен график термогравиметрического анализа для кристаллической формы A свободного основания N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида по настоящему изобретению.

На фиг. 4 изображена дифрактограмма XRPD для формы SA свободного основания N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида по настоящему изобретению.

На фиг. 5 изображена дифрактограмма XRPD для формы SB свободного основания N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида по настоящему изобретению.

На фиг. 6 изображена дифрактограмма XRPD для формы SC свободного основания N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида по настоящему изобретению.

На фиг. 7 изображена дифрактограмма XRPD для формы SD свободного основания N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида по настоящему изобретению.

На фиг. 8 изображена дифрактограмма XRPD для кристаллической формы A гидрохлоридной соли N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида по настоящему изобретению.

На фиг. 9 изображена кривая дифференциальной сканирующей калориметрии для кристаллической формы A гидрохлоридной соли N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида по настоящему изобретению.

На фиг. 10 изображен график термогравиметрического анализа для кристаллической формы A гидрохлоридной соли N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида по настоящему изобретению.

На фиг. 11 изображена дифрактограмма XRPD для кристаллической формы B гидрохлоридной соли N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида по настоящему изобретению.

На фиг. 12 изображены дифрактограммы XRPD для форм A и B гидрохлоридной соли N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида по настоящему изобретению.

На фиг. 13 изображена дифрактограмма XRPD для формы HA гидрохлоридной соли N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида по настоящему изобретению.

На фиг. 14 изображена блок-схема способа изготовления, применяемого для изготовления таблеток, содержащих кристаллическую форму A гидрохлорида N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида.

Подробное описание изобретения

В контексте настоящего изобретения следующие определения имеют указанное значение, если конкретно не указано иное.

Используемый в данном документе термин “комнатная температура” или “к. т.” означает температуру в диапазоне от 20 до 30°C.

В контексте данного документа термин “отражение” относительно порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) означает пики на рентгеновской дифрактограмме, которые вызваны при определенных значениях угла дифракции (значения угла Брэгга) за счет конструктивной интерференции рентгеновских лучей, рассеянных параллельными плоскостями атомов в твердом материале, которые распределены в упорядоченном и повторяющемся порядке в дальнем позиционном порядке. Такой твердый материал классифицируется как кристаллический материал, тогда как аморфный материал определяется как твердый материал, в котором отсутствует дальний порядок, и проявляется только ближний порядок, что приводит к широкому рассеянию. В соответствии с литературными источниками, дальний порядок, например, распространяется примерно на 100-1000 атомов, тогда как ближний порядок распространяется только на несколько атомов (см. “Fundamentals of Powder Diffraction and Structural Characterization of Materials” by Vitalij K. Pecharsky and Peter Y. Zavalij, Kluwer Academic Publishers, 2003, стр. 3).

Кристаллические формы по настоящему изобретению могут упоминаться в данном документе как характеризующиеся графическими данными, "показанными" на фигуре, например, XRPD. Специалист в данной области техники понимает, что такие факторы, как изменения типа прибора, отклик и изменения направленности пробы, концентрация пробы и чистота пробы могут привести к небольшим изменениям таких данных, если они представлены в графической форме, например, изменения, относящиеся к точному положению и интенсивности пиков. Однако сравнение графических данных на фигурах в данном документе с графическими данными, полученными для другой или неизвестной твердой формы, и подтверждение того, что два набора графических данных относятся к одной и той же кристаллической форме, являются общеизвестными специалисту в данной области техники.

Используемые в данном документе термины “твердая форма” или “форма в твердом состоянии” взаимозаменяемо означают любую кристаллическую и/или аморфную фазу соединения.

Используемый в данном документе термин “аморфный” означает твердую форму соединения, которая не является кристаллической. Аморфное соединение не имеет структуры дальнего порядка и не демонстрирует четкую дифрактограмму XRPD с отражениями.

Используемый в данном документе термин “полиморф” означает кристаллические формы с таким же химическим составом, но различными пространственными расположениями молекул, атомов и/или ионов, образующих кристалл.

Используемый в данном документе термин “гидрат” означает кристаллическое твердое вещество, в котором вода взаимодействует с кристаллической структурой либо размещается в ней, например, является частью кристаллической структуры, либо заключена в кристалл (включения воды). Таким образом, вода может присутствовать в стехиометрическом или нестехиометрическом количестве. Если вода присутствует в стехиометрическом количестве, гидрат может обозначаться добавлением греческих числовых префиксов. Например, гидрат может называться полугидратом или моногидратом, в зависимости от стехиометрии воды/соединения. Содержание воды можно измерить, например, с помощью кулонометрии по Карлу Фишеру.

Используемые в данном документе термины “дегидратирующий” или “дегидратация” описывают по меньшей мере частичное удаление воды из кристаллической структуры молекулы-хозяина.

Используемый в данном документе термин “сольват” означает кристаллическое твердое вещество, где один или несколько органических растворителей либо взаимодействуют с кристаллической структурой или размещаются в ней, например, являются частью кристаллической структуры, или заключены в кристалл (включения воды). Таким образом, один или несколько органических растворителей могут присутствовать в стехиометрическом или нестехиометрическом количестве. Если один или несколько органических растворителей присутствуют в стехиометрическом количестве, сольват может обозначаться добавлением греческих цифровых префиксов. Например, сольват может называться гемисольватом или моносольватом, в зависимости от стехиометрии растворителя(растворителей)/соединения. Содержание растворителя можно измерить, например, с помощью GC, ЯМР, SXRD и/или TGA/MS.

Используемый в данном документе термин “фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество” означает вещества, которые не демонстрируют значительной фармакологической активности в указанной дозе, и которые добавляют в фармацевтическую композицию в дополнение к активному фармацевтическому ингредиенту. Вспомогательные вещества могут выполнять, среди прочего, функцию носителя, разбавителя, разделительного средства, разрыхлителя, модифицирующего средства, способствующего растворению, усилителя абсорбции, стабилизатора или технологической добавки. Вспомогательные вещества могут включать наполнители (разбавители), связующие, разрыхлители, смазывающие вещества и вещества, способствующие скольжению.

Используемые в данном документе термины “наполнитель” или “разбавитель” означают вещества, применяемые для разбавления активного фармацевтического ингредиента перед доставкой. Разбавители и наполнители также могут служить стабилизаторами.

Используемый в данном документе термин “связующее” означает вещества, которые связывают активный фармацевтический ингредиент и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество между собой для поддержания сцепленных и дискретных участков.

Используемые в данном документе термины “разрыхлитель” или “разрыхляющее средство” означают вещества, которые при добавлении в твердую фармацевтическую композицию усиливают ее разрушение или распад после введения и обеспечивают высвобождение активного фармацевтического ингредиента наиболее эффективным образом для обеспечения его быстрого растворения.

Используемый в данном документе термин “смазывающее вещество” означает вещества, которые добавляют в порошковую смесь для предотвращения прилипания прессованной порошковой массы к оборудованию в процессе таблетирования или инкапсулирования. Они способствуют извлечению таблетки из матрицы и могут улучшать текучесть порошка.

Используемый в данном документе термин “средство, способствующее скольжению” означает вещества, которые применяют для составов таблеток и капсул с целью улучшения свойств текучести в ходе прессования таблетки и для обеспечения эффекта предотвращения слеживания.

В одном аспекте настоящего изобретения представлены отличные кристаллические формы свободного основания и гидрохлоридной соли соединения, представляющего собой N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамид. Такие "кристаллическая(кристаллические) форма(формы)" (или "формы кристалла" или "кристаллическая(кристаллические) модификация(модификации)" или "полиморфная(полиморфные) форма(формы)" или "полиморф(полиморфы)" в качестве терминов используются в данном документе взаимозаменяемо) отличаются в отношении термодинамической стабильности, физических параметров, рентгеновской структуры и способов получения. Полиморфы существуют в двух основных категориях: энантиотропной или монотропной. “Энантиотропные” полиморфы представляют собой полиморфы, которые могут взаимопревращаться в зависимости от температуры при указанном давлении или в зависимости от давления при указанной температуре, которые называют температурой или давлением перехода. Относительная термодинамическая стабильность становится обратной выше и ниже температуры или давления перехода. Если один полиморф является более стабильным независимо от температуры, он является “монотропным”. Хотя полиморфизм классически означает способность соединения кристаллизоваться в более чем один отдельный вид кристаллов (имеющих идентичную химическую структуру, но достаточно разные физико-химические свойства), к сольватным и гидратным кристаллическим формам обычно применяют термин псевдополиморфизм. Тем не менее, для целей настоящего изобретения как истинные полиморфы, так и псевдополиморфы, то есть гидратные и сольватные формы, включены в объем «кристаллических форм». Кроме того, “аморфный” означает неупорядоченное твердое состояние. Следует отметить, что разные образцы конкретной кристаллической формы будут иметь общие основные “пики” и “отражения” порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), но могут существовать различия на порошковой дифрактограмме в отношении незначительных пиков. Кроме того, термин "приблизительно" относительно значений пика XRPD (в градусах) обычно означает в пределах 0,3°, более предпочтительно в пределах 0,2° и наиболее предпочтительно в пределах 0,1° от указанного значения. В качестве альтернативы, термин "приблизительно" означает (в данном и всех контекстах) в пределах общепринятой стандартной ошибки среднего, при рассмотрении специалистом средней квалификации в данной области техники. Используемый в данном документе термин "по сути не содержит" означает, что более чем 50% кристаллического N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида или его гидрохлоридной соли представлено в одной из форм, описанных в данном документе, и предпочтительно по меньшей мере 70%, более предпочтительно по меньшей мере 80% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90% представлено в одной из кристаллических форм, описанных в данном документе.

В одном варианте осуществления представлена кристаллическая форма N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида, называемая кристаллической формой A свободного основания. Форма A свободного основания является негигроскопичной (демонстрирует менее 0,1% поглощения воды при температуре 25°C и относительной влажности до 92%) и имеет достаточно низкую растворимость при pH выше 3. Как измерено на приборе VanKel с применением фотометра Cary 100, скорость собственного растворения формы A была определена в среде с pH 4,5, pH 6,8 и 0,1 н. HCl следующим образом.

Таблица 1. Результаты собственного растворения формы А свободного основания

Среда для растворения Действительное значение DR [мг/мин./см2] HCl 0,1 н. 1,8; 1,9 Ацетатный буфер pH 4,5 н. п. (не растворяется) pH=6,8 н. п. (не растворяется)

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме A N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида, характеризующейся наличием дифрактограммы XRPD, содержащей отражения при значениях угла 2-тета (значениях 2-тета):

12,7 ± 0,2°, 18,9 ± 0,2° и 20,8 ± 0,2°; или

12,7 ± 0,2°, 15,3 ± 0,2°, 18,9 ± 0,2°, 20,8 ± 0,2° и 25,0 ± 0,2°; или

5,8° ± 0,2°, 11,3° ± 0,2°, 11,6° ± 0,2°, 12,2° ± 0,2°, 12,7° ± 0,2°, 13,2° ± 0,2°, 14,7° ± 0,2°, 15,3° ± 0,2°, 17,0° ± 0,2°, 17,4° ± 0,2°, 18,6° ± 0,2°, 18,9° ± 0,2°, 19,4° ± 0,2°, 19,8° ± 0,2°, 20,8° ± 0,2°, 21,8° ± 0,2°, 22,2° ± 0,2°, 22,7° ± 0,2°, 23,4° ± 0,2°, 24,0° ± 0,2°, 24,5° ± 0,2°, 25,0° ± 0,2°, 25,5° ± 0,2°, 26,7° ± 0,2°, 27,1° ± 0,2°, 27,7° ± 0,2°, 28,7° ± 0,2°, 29,3° ± 0,2°, 29,6° ± 0,2°, 30,2° ± 0,2°, 31,2° ± 0,2°, 32,0° ± 0,2°, 32,3° ± 0,2°, 32,8° ± 0,2°, 33,7° ± 0,2°, 34,5° ± 0,2°, 35,3° ± 0,2°, 37,0° ± 0,2°, 38,4° ± 0,2° и 38,6° ± 0,2°, при измерении при температуре в диапазоне от 20 до 25°C с использованием излучения Cu-K-альфа-1,2 с длиной волны 0,1541 Å.

В другом варианте осуществления кристаллическая форма A N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида характеризуется наличием дифрактограммы XRPD, содержащей по меньшей мере три, или по меньшей мере четыре, или по меньшей мере пять, или все значения угла 2-тета, выбранные из группы, состоящей из 5,8°, 11,3°, 11,6°, 12,2°, 12,7°, 13,2°, 14,7°, 15,3°, 17,0°, 17,4°, 18,6°, 18,9°, 19,4°, 19,8°, 20,8°, 21,8°, 22,2°, 22,7°, 23,4°, 24,0°, 24,5°, 25,0°, 25,5°, 26,7°, 27,1°, 27,7°, 28,7°, 29,3°, 29,6°, 30,2°, 31,2°, 32,0°, 32,3°, 32,8°, 33,7°, 34,5°, 35,3°, 37,0°, 38,4° и 38,6° (градусы 2θ ± 0,2°), при измерении при температуре в диапазоне от 20 до 25°C с использованием излучения Cu-K-альфа-1,2 с длиной волны 0,1541 Å.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма A свободного основания N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида характеризуется дифрактограммой XRPD на фиг. 1.

Термические свойства кристаллической формы A N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида анализировали с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) со скоростью сканирования 5°C/мин. (фиг. 2) и термогравиметрического анализа (TGA) (фиг. 3).

Кроме того, в ходе исследований с использованием уравновешивания, кристаллизации и осаждения было обнаружено несколько сольватов кристаллической формы A N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида. Форму сольвата с метанолом SA, форму сольвата с 1-пропанолом SB и форму сольвата с этанолом SC выделяли во время исследований с использованием уравновешивания и кристаллизации с помощью соответствующих растворителей. Форму сольвата с ацетоном SD выделяли при исследовании с использованием осаждения с помощью ацетона и воды. Формы сольватов SA, SB, SC и SD характеризуются дифрактограммами XRPD, показанными на фиг. 4-7 соответственно.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллическим формам гидрохлоридной соли N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида, называемым кристаллическими формами A и B и тригидратом, модификацией HA. Формы A и B являются энантиотропно связанными. Форма A обладает большей физической стабильностью при значениях температуры ниже диапазона значений температуры энантиотропного перехода от 65°C до 90°C, а форма B обладает большей физической стабильностью выше данного диапазона. Форма B самопроизвольно преобразуется в форму A при условиях окружающей среды. Форма A может преобразовываться в модификацию HA или форму HA при уравновешивании в воде при pH 1.

Форма A гидрохлоридной соли является негигроскопичной (демонстрирует менее 0,4% поглощения воды при 25°C и относительной влажности до 95%) и характеризуется достаточно низкой растворимостью при pH выше 3. Как измерено на приборе VanKel с применением фотометра Cary 100, скорость собственного растворения формы A была определена в среде с pH 3,5, pH 4,5 и 0,1 н. HCl следующим образом.

Таблица 2. Результаты собственного растворения формы А соли HCl

Среда для растворения Действительное значение DR [мг/мин./см2] HCl 0,1 н. (pH 1) 0,16 HCl 0,01 н. (pH 2) 2,25 Цитратный буфер (pH 3,5) 0,02 Ацетатный буфер (pH 4,5) 0,01

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме A гидрохлорида N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида, характеризующейся наличием дифрактограммы XRPD, содержащей отражения при значениях угла 2-тета (значениях 2-тета):

12,6 ± 0,2°, 18,9 ± 0,2° и 20,9 ± 0,2°; или

12,6 ± 0,2°, 17,0 ± 0,2°, 18,9 ± 0,2°, 20,9 ± 0,2° и 32,5 ± 0,2°; или

8,5°± 0,2°, 9,5°± 0,2°, 11,8°± 0,2°, 12,3°± 0,2°, 12,6°± 0,2°, 13,9°± 0,2°, 14,8°± 0,2°, 15,9°± 0,2°, 16,5°± 0,2°, 17,0°± 0,2°, 17,6°± 0,2°, 18,9°± 0,2°, 19,1°± 0,2°, 19,8°± 0,2°, 20,4°± 0,2°, 20,9°± 0,2°, 21,2°± 0,2°, 22,4°± 0,2°, 22,7°± 0,2°, 23,9°± 0,2°, 24,3°± 0,2°, 24,8°± 0,2°, 25,0°± 0,2°, 25,9°± 0,2°, 26,8°± 0,2°, 27,0°± 0,2°, 28,3°± 0,2°, 28,6°± 0,2°, 28,9°± 0,2°, 29,8°± 0,2°, 30,5°± 0,2°, 31,3°± 0,2°, 31,5°± 0,2°, 31,8°± 0,2°, 32,1°± 0,2°, 32,5°± 0,2°, 32,9°± 0,2°, 33,6°± 0,2°, 34,0°± 0,2°, 34,6°± 0,2°, 35,0°± 0,2°, 35,6°± 0,2°, 36,3°± 0,2° и 38,8°± 0,2°, при измерении при температуре в диапазоне от 20 до 25°C с использованием излучения Cu-K-альфа-1,2 с длиной волны 0,1541 Å.

В другом варианте осуществления дифрактограмма XRPD кристаллической формы A гидрохлорида N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида характеризуется по меньшей мере тремя, или по меньшей мере четырьмя, или по меньшей мере пятью, или всеми значениями угла 2-тета, выбранными из группы, состоящей из 8,5°, 9,5°, 11,8°, 12,3°, 12,6°, 13,9°, 14,8°, 15,9°, 16,5°, 17,0°, 17,6°, 18,9°, 19,1°, 19,8°, 20,4°, 20,9°, 21,2°, 22,4°, 22,7°, 23,9°, 24,3°, 24,8°, 25,0°, 25,9°, 26,8°, 27,0°, 28,3°, 28,6°, 28,9°, 29,8°, 30,5°, 31,3°, 31,5°, 31,8°, 32,1°, 32,5°, 32,9°, 33,6°, 34,0°, 34,6°, 35,0°, 35,6°, 36,3°, 38,8° (градусы 2θ ± 0,2°), при измерении при температуре в диапазоне от 20 до 25°C с использованием излучения Cu-K-альфа-1,2 с длиной волны 0,1541 Å.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма A гидрохлорида N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида характеризуется дифрактограммой XRPD на фиг. 8 и/или фиг. 12.

Термические свойства кристаллической формы A гидрохлорида N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида анализировали с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) со скоростью сканирования 2°C/мин. (фиг. 9) и термогравиметрического анализа (TGA) (фиг. 10).

Дифрактограмма XRPD кристаллической формы B гидрохлорида N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида характеризуется по меньшей мере тремя, или по меньшей мере четырьмя, или по меньшей мере пятью, или всеми значениями 2-тета, выбранными из группы, состоящей из 8,5°, 8,6°, 9,2°, 10,8°, 11,8°, 12,7°, 13,8°, 14,7°, 15,6°, 14,8°, 15,9°, 16,1°, 16,9°, 18,0°, 18,4°, 18,9°, 19,2°, 19,5°, 19,8°, 20,2°, 20,4°, 20,8°, 20,9°, 21,1°, 21,6°, 21,9°, 22,3°, 22,6°, 23,1°, 23,4°, 23,7°, 24,0°, 24,1°, 24,3°, 24,6°, 24,7°, 25,2°, 25,5°, 25,9°, 26,5°, 27,0°, 27,6°, 28,4°, 28,5°, 28,9°, 29,5°, и 29,8° (градусы 2θ ± 0,2°), при измерении при температуре в диапазоне от 100 до 125°C с использованием излучения Cu-K-альфа-1,2 с длиной волны 0,1541 Å.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма В гидрохлорида N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида характеризуется дифрактограммой XRPD на фиг. 11 и/или фиг. 12.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме тригидрата HA гидрохлорида N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида, характеризующейся наличием дифрактограммы XRPD, содержащей отражения при значениях угла 2-тета (значениях 2-тета):

10,4 ± 0,2°, 21,8 ± 0,2° и 30,6 ± 0,2°; или

10,4 ± 0,2°, 12,0 ± 0,2°, 16,8 ± 0,2°, 21,8 ± 0,2° и 30,6 ± 0,2°; или

7,9°± 0,2°, 10,4°± 0,2°, 12,0°± 0,2°, 13,0°± 0,2°, 13,3°± 0,2°, 13,8°± 0,2°, 15,5°± 0,2°, 15,9°± 0,2°, 16,4°± 0,2°, 16,8°± 0,2°, 17,5°± 0,2°, 19,7°± 0,2°, 20,1°± 0,2°, 20,5°± 0,2°, 20,8°± 0,2°, 21,1°± 0,2°, 21,8°± 0,2°, 22,2°± 0,2°, 22,7°± 0,2°, 23,0°± 0,2°, 23,5°± 0,2°, 23,9°± 0,2°, 24,2°± 0,2°, 24,6°± 0,2°, 25,0°± 0,2°, 26,0°± 0,2°, 26,3°± 0,2°, 26,5°± 0,2°, 26,8°± 0,2°, 27,8°± 0,2°, 28,2°± 0,2°, 28,5°± 0,2°, 28,8°± 0,2°, 29,5°± 0,2°, 30,0°± 0,2°, 30,6°± 0,2°, 31,0°± 0,2°, 31,3°± 0,2°, 31,7°± 0,2°, 32,0°± 0,2°, 33,2°± 0,2°, 34,0°± 0,2°, 34,2°± 0,2°, 35,3°± 0,2°, 35,9°± 0,2°, 36,7°± 0,2°, 37,0°± 0,2°, 37,4°± 0,2°, 37,7°± 0,2°, 38,2°± 0,2°, 28,9°± 0,2° и 39,6° ± 0,2°, при измерении при температуре в диапазоне от 20 до 25°C с использованием излучения Cu-K-альфа-1,2 с длиной волны 0,1541 Å.

В другом варианте осуществления дифрактограмма XRPD кристаллической формы HA тригидрата гидрохлорида N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида характеризуется по меньшей мере тремя, или по меньшей мере четырьмя, или по меньшей мере пятью, или всеми значениями 2-тета, выбранными из группы, состоящей из 7,9°, 10,4°, 12,0°, 13,0°, 13,3°, 13,8°, 15,5°, 15,9°, 16,4°, 16,8°, 17,5°, 19,7°, 20,1°, 20,5°, 20,8°, 21,1°, 21,8°, 22,2°, 22,7°, 23,0°, 23,5°, 23,9°, 24,2°, 24,6°, 25,0°, 26,0°, 26,3°, 26,5°, 26,8°, 27,8°, 28,2°, 28,5°, 28,8°, 29,5°, 30,0°, 30,6°, 31,0°, 31,3°, 31,7°, 32,0°, 33,2°, 34,0°, 34,2°, 35,3°, 35,9°, 36,7°, 37,0°, 37,4°, 37,7°, 38,2°, 38,9°, и 39,6° (градусы 2θ ± 0,2°), при измерении при температуре в диапазоне от 20 до 25°C с использованием излучения Cu-K-альфа-1,2 с длиной волны 0,1541 Å.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма HA тригидрата гидрохлорида N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида характеризуется дифрактограммой XRPD на фиг. 13.

Можно применять различный способы для достижения кристаллических форм свободного основания (форм A, SA, SB, SC и SD) и гидрохлоридной соли (форм A, B, и HA) N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида. Такие способы изложены выше и изложены в представленных ниже примерах и включают уравновешивание с растворителями, кристаллизацию при комнатной температуре, кристаллизацию из горячих насыщенных растворов и осаждение путем добавления растворителя.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения направлен на фармацевтическую композицию, содержащую

терапевтически эффективное количество кристаллической формы свободного основания N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида или его гидрохлоридной соли в соответствии с описанными ранее вариантами осуществления настоящего изобретения; и

по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, среду-носитель или вспомогательное вещество.

В предпочтительном варианте осуществления кристаллическая форма представляет собой форму A гидрохлоридной соли N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида. Предпочтительно более 50%, более предпочтительно по меньшей мере 70%, еще более предпочтительно по меньшей мере 80% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90% кристаллической формы, присутствующей в композиции, представляет собой одну из выбранных форм.

Как подробно описано ниже, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть конкретно составлены для введения в твердой или жидкой форме, включая формы, предназначенные для следующего: (1) перорального введения, например, жидких лекарственных форм для перорального введения (водных или неводных растворов или суспензий), таблеток, например, предназначенных для трансбуккальной, сублингвальной и системной абсорбции, болюсов, порошков, гранул, паст для нанесения на язык; (2) парентерального введения, например, путем подкожной, внутримышечной, внутривенной или эпидуральной инъекции, например, в виде стерильного раствора или суспензии или состава с замедленным высвобождением; (3) местного введения, например, в виде крема, мази, или пластыря с контролируемым высвобождением, или спрея, наносимого на кожу; (4) интравагинального или внутриректального введения, например, в виде пессария, крема или пены; (5) подъязычного введения; (6) введения через глаза; (7) чрескожного введения; (8) введения через нос; (9) легочного введения; или (10) интратекального введения.

Общие термины, применяемые в данном документе выше и далее, предпочтительно имеют в контексте настоящего изобретения следующие значения, если не указано иное, где более общие термины, независимо от места их применения, могут независимо друг от друга заменяться более конкретными определениями или оставаться без изменения с определением, таким образом, более подробных вариантов осуществления настоящего изобретения.

Термин “разрыхлитель” означает вещество, которое вызывает расширение и растворение таблетки при смачивании, что вызывает распад таблетки в пищеварительном тракте и высвобождает активный ингредиент для абсорбции. Разрыхлители обеспечивают быстрое разрушение таблетки при контакте с водой, что облегчает растворение. Разрыхлители выбраны из группы, состоящей из сшитого поливинилпирролидона (кросповидона), сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия, например, кроскармеллозы натрия, и крахмалгликолята натрия, предпочтительно кроскармеллозы натрия.

Термин “наполнитель”, также известный как “разбавитель”, означает инертный ингредиент, часто применяемый в таблетках и капсулах для увеличения содержания лекарственной формы, поскольку количество активного лекарственного средства является слишком малым для удобного обращения с ним (сложно изготавливать и обрабатывать). Примеры наполнителей/разбавителей включают без ограничения крахмал, декстрин, сахарозу, сорбит, сахарин натрия, ацесульфам калия, ксилит, аспартам, маннит, крахмал, PVP (поливинил пирролидон), низкомолекулярную HPC (гидроксипропилцеллюлозу), микрокристаллическую целлюлозу (MCC), низкомолекулярную HPMC (гидроксипропилметилцеллюлозу), низкомолекулярную карбоксиметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, фосфат дикальция, силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу, альгинаты, желатин, полиэтиленоксид, аравийскую камедь, декстрин, сахарозу, алюмосиликат магния, полиметакрилаты, лактит, лактозу, подходящие неорганические соли кальция, сахарозу, глюкозу, маннит, салициловую кислоту и любые их комбинации. Наполнители представляют собой внутригранулярный компонент, составляющий в процентах по весу от приблизительно 60% до приблизительно 80% в пересчете на общий вес состава в виде таблетки.

Термин “средства, способствующие скольжению” означает вещество, которое добавляют в порошок для улучшения способности порошка “течь” или текучести. Примеры включают без ограничения стеарат магния, стеарилфумарат натрия, тальк, карбонат магния, коллоидный диоксид кремния (диоксид кремния), силикагель, аэросил(коллоидный безводный/коллоидный диоксид кремния) и крахмал, или любые их комбинации.

Термин “смазывающие вещества” означает соединение, которое действует с обеспечением снижения трения путем размещения промежуточного слоя между компонентами таблетки и стенкой матрицы во время прессования и извлечения. Примеры смазывающих веществ включают без ограничения стеараты, стеарилфумарат натрия, соли магния и стеарат магния.

Подразумевается, что “терапевтически эффективное количество” означает количество кристаллической формы по настоящему изобретению, которое при введении субъекту, нуждающемуся в этом, является достаточным для эффективного лечения болезненных состояний, облегчаемых путем ингибирования ферментативной активности тирозинкиназы белка Абельсона (ABL1), связанного с геном Абельсона белка (ABL2) и связанных химерных белков, в частности, BCR-ABL1. Количество данного соединения по настоящему изобретению, которое будет терапевтически эффективным, будет варьироваться в зависимости от таких факторов, как болезненное состояние и его тяжесть, особенности субъекта, нуждающегося в нем, и т. д., причем данное количество обычно может быть определено специалистом средней квалификации в данной области техники.

Выражение "фармацевтически приемлемый" используется в данном документе для обозначения тех соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые, по результатам тщательной медицинской оценки, являются подходящими для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения в соответствии с разумным соотношением польза/риск.

Используемое в данном документе выражение «фармацевтически приемлемый носитель» означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или среду-носитель, такие как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, технологическая добавка (например, смазывающее вещество, тальк, стеарат магния, кальция или цинка, или стеариновая кислота) или материал для инкапсулирования растворителя, которые участвуют в переносе или транспортировке данного соединения из одного органа или части тела в другой орган или часть тела. Каждый носитель должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и не причинять вреда пациенту. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) виды крахмала, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) вспомогательные вещества, такие как масло какао и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные средства, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотонический солевой раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) буферные растворы для доведения pH; (21) сложные полиэфиры, поликарбонаты и/или полиангидриды; и (22) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических составах.

В композициях также могут присутствовать смачивающие средства, эмульгаторы и смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красящие средства, средства для высвобождения, средства для нанесения покрытия, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты.

Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают: (1) водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и т. п.; (2) жирорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и т. п.; и (3) металл-хелатирующие средства, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т. п.

Составы по настоящему изобретению включают составы, подходящие для перорального, назального, местного (в том числе трансбуккального и подъязычного), ректального, вагинального и/или парентерального введения. Для удобства составы могут быть представлены в виде стандартной лекарственной формы и могут быть получены с помощью любых способов, общеизвестных в области фармацевтики. Количество активного ингредиента, который можно объединять с материалом носителя для получения единичной лекарственной формы, будет варьироваться в зависимости от хозяина, подлежащего лечению, конкретного способа введения. Количество активного ингредиента, который можно объединять с материалом носителя для получения единичной лекарственной формы, обычно будет представлять такое количество соединения, которое оказывает терапевтический эффект. Как правило, из ста процентов данное количество находится в диапазоне от приблизительно 0,1 процента до приблизительно девяносто девяти процентов активного ингредиента, предпочтительно от приблизительно 5 процентов до приблизительно 70 процентов, наиболее предпочтительно от приблизительно 10 процентов до приблизительно 30 процентов.

В конкретных вариантах осуществления состав по настоящему изобретению содержит вспомогательное вещество, выбранное из группы, состоящей из циклодекстринов, форм целлюлозы, липосом, мицеллообразующих средств, например, желчных кислот и полимерных носителей, например, сложных полиэфиров и полиангидридов; и кристаллическую форму по настоящему изобретению. В конкретных вариантах осуществления указанный выше состав обеспечивает пероральную биодоступность кристаллической формы по настоящему изобретению.

Способы получения данных составов или композиций включают стадию объединения кристаллической формы по настоящему изобретению с носителем и необязательно одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Как правило, составы получают путем однородного и тщательного объединения кристаллической формы по настоящему изобретению с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, или и тем, и другим, а затем при необходимости придания продукту формы.

Составы по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в форме капсул, саше, пилюль, таблеток, пастилок (с применением ароматизированной основы, обычно с сахарозой и аравийской камедью или трагакантом), порошков, гранул или раствора, суспензии или твердой дисперсии в водной или неводной жидкости, или в виде жидкой эмульсии типа масло-в-воде или типа вода-в-масле, или в виде настойки или сиропа, или пастилок (с использованием инертной основы, такой как желатин и глицерин, или сахароза и аравийская камедь), и/или в виде ополаскивателей для рта и т. п., каждое из которых содержит предварительно определенное количество кристаллической формы по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Кристаллическую форму по настоящему изобретению можно также вводить в виде болюса, электуария или пасты.

Настоящее изобретение также относится к составу в виде таблетки, содержащему кристаллическую форму свободного основания или гидрохлоридной соли N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида и к способам его применения.

В одном варианте осуществления состав в виде таблетки, представленный в данном документе, может быть составлен в стандартную лекарственную форму, при этом каждая дозировка предусматривает от приблизительно 5 до приблизительно 500 мг кристаллической формы свободного основания или гидрохлоридной соли N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида.

В дополнительном варианте осуществления стандартная лекарственная форма содержит от 10 мг до 200 мг кристаллической формы свободного основания или гидрохлоридной соли N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида.

В дополнительном варианте осуществления стандартная лекарственная форма содержит от 25 мг до 150 мг кристаллической формы свободного основания или гидрохлоридной соли N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида.

В дополнительном варианте осуществления стандартная лекарственная форма содержит 20 мг, 40 мг или 60 мг кристаллической формы свободного основания или гидрохлоридной соли N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида.

В другом варианте осуществления состав в виде таблетки по настоящему изобретению содержит в процентах по весу: 10-30% кристаллической формы свободного основания или гидрохлоридной соли N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида, 60-80% одного или нескольких наполнителей, 2-10% одного или нескольких разрыхлителей и 0,2-3% одного или нескольких средств, способствующих скольжению.

В дополнительном варианте осуществления наполнитель представляет собой один или несколько из выбранных из лактозы, безводной лактозы, высушенной распылением лактозы, прямо прессуемого крахмала, гидролизованного крахмала, MCC (Cellulose MK GR, Avicel PH 101), других производных целлюлозы (Natrium-CMC XL), двухосновного дигидрата фосфата кальция, сорбита, сахарозы, безводного сульфата кальция и декстрозы.

В дополнительном варианте осуществления разрыхлитель представляет собой один или несколько из выбранных из сшитого поливинилпирролидона (кросповидона), гипромеллозы (гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения), сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия (кроскармеллозы натрия) и крахмалгликолята натрия.

В дополнительном варианте осуществления средство, способствующее скольжению, представляет собой одно или несколько из выбранных из стеарата магния, стеарилфумарата натрия, карбоната магния, коллоидного диоксида кремния, диоксида кремния, аэрозоля (коллоидного безводного/коллоидного диоксида кремния; Aerosil 200 PH) и крахмала.

В другом варианте осуществления состав в виде таблетки по настоящему изобретению содержит внутригранулярную фазу, внегранулярную фазу и пленочную оболочку.

В дополнительном варианте осуществления внутригранулярная фаза содержит кристаллическую форму свободного основания или гидрохлоридной соли N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида, лактозу, Avicel PH101, HP-Cellulose low subst_40UM, Natrium-CMC XL, Aerosil 200 PH и стеарат магния.

В дополнительном варианте осуществления внегранулярная фаза содержит лактозу, Cellulose MK GR, Natrium-CMC XL, Aerosil 200 PH и стеарат магния.

В дополнительном варианте осуществления состав в виде таблетки по настоящему изобретению может быть покрыт пленочной оболочкой.

В дополнительном варианте осуществления пленочная оболочка может содержать одно или несколько пленкообразующих веществ и может дополнительно содержать вещества, такие как пластификаторы, смазывающие вещества, красители и/или пигменты.

В дополнительном варианте осуществления пленочная оболочка содержит очищенную воду и смесь одной или нескольких смесей для нанесения оболочки, выбранных из белой, желтой, красной и черной.

В другом варианте осуществления внутригранулярная фаза содержит в процентах по весу: 22% кристаллической формы A гидрохлорида N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида, 33% лактозы, 17% Avicel PH 101, 5% HP-Cellulose low subst_40UM, 2% Natrium-CMC XL, 0,25% Aerosil 200 PH и 0,50% стеарата магния.

В дополнительном варианте осуществления внегранулярная фаза содержит в процентах по весу:

10% лактозы, 6% Cellulose MK GR, 3% Natrium-CMC XL, 0,25% Aerosil 200 PH и 1% стеарата магния.

В дополнительном варианте осуществления пленочная оболочка содержит в процентах по весу: 4,83% белой смеси для нанесения оболочки; 0,16% желтой смеси для нанесения оболочки; 0,008% красной смеси для нанесения оболочки и 85% очищенной воды.

В дополнительном варианте осуществления пленочная оболочка содержит в процентах по весу: 7,96% белой смеси для нанесения оболочки; 0,019% красной смеси для нанесения оболочки; 0,024% черной смеси для нанесения оболочки и 85% очищенной воды.

В дополнительном варианте осуществления состав в виде таблетки содержит внутригранулярную фазу, внегранулярную фазу и пленочную оболочку, где указанная внутригранулярная фаза содержит кристаллическую форму A гидрохлорида N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида, лактозу, Avicel PH101, HP-Cellulose low subst_40UM, Natrium-CMC XL, Aerosil 200 PH и стеарат магния; указанная внегранулярная фаза содержит лактозу, Cellulose MK GR, Natrium-CMC XL, Aerosil 200 PH, и стеарат магния; и указанная пленочная оболочка может содержать одно или несколько пленкообразующих веществ и может дополнительно содержать вещества, такие как пластификаторы, смазывающие вещества для кишечника, красители и/или пигменты.

В дополнительном варианте осуществления состав в виде таблетки содержит внутригранулярную фазу, внегранулярную фазу и пленочную оболочку, где указанная внутригранулярная фаза содержит в процентах по весу приблизительно 22% кристаллической формы A гидрохлорида N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида, приблизительно 33% лактозы, приблизительно 17% Avicel PH 101, приблизительно 5% HP-Cellulose low subst_40UM, приблизительно 2% Natrium-CMC XL, приблизительно 0,25% Aerosil 200 PH и приблизительно 0,50% стеарата магния.

В дополнительном варианте осуществления внегранулярная фаза содержит в процентах по весу приблизительно 10% лактозы, приблизительно 6% Cellulose MK GR, приблизительно 3% Natrium-CMC XL, приблизительно 0,25% Aerosil 200 PH, приблизительно 1% стеарата магния; и пленочная оболочка содержит в процентах по весу приблизительно 4,83% белой смеси для нанесения оболочки; приблизительно 0,16% желтой смеси для нанесения оболочки; приблизительно 0,008% красной смеси для нанесения оболочки и приблизительно 85% очищенной воды.

В следующем варианте осуществления внегранулярная фаза содержит в процентах по весу приблизительно 10% лактозы, приблизительно 6% Cellulose MK GR, приблизительно 3% Natrium-CMC XL, приблизительно 0,25% Aerosil 200 PH, приблизительно 1% стеарата магния; и пленочная оболочка содержит в процентах по весу приблизительно 7,96% белой смеси для нанесения оболочки; приблизительно 0,019% красной смеси для нанесения оболочки; приблизительно 0,024% черной смеси для нанесения оболочки и приблизительно 85% очищенной воды.

Настоящее изобретение также относится к способу получения таблетки, содержащей кристаллическую форму свободного основания или гидрохлоридной соли N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида, при этом способ предусматривает:

смешивание ингредиентов внутригранулярной фазы: кристаллической формы A гидрохлорида N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида, Avicel PH101, HP-Cellulose low subst_40UM, Natrium-CMC XL, Aerosil 200 PH и стеарата магния;

просеивание, смешивание, вальцевание и размалывание смешанных ингредиентов со стадии (a);

смешивание ингредиентов внегранулярной фазы: лактозы, Cellulose MK GR, Natrium-CMC XL, Aerosil 200 PH и стеарата магния;

просеивание ингредиентов со стадии (c);

смешивание ингредиентов со стадии (b) и стадии (d);

прессование ингредиентов со стадии (e) в таблетки и обеспыливание указанных таблеток;

образование суспензии пленочной оболочки: содержит очищенную воду и смесь одной или нескольких смесей для нанесения оболочки, выбранных из белой, желтой, красной и черной; и

нанесение пленочной оболочки на обеспыленные таблетки (f).

Другой аспект настоящего изобретения направлен на способ лечения опосредованного ABL1/BCR-ABL1 нарушения, предусматривающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллической формы свободного основания N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида или его гидрохлоридной соли в соответствии с одним из описанных выше вариантов осуществления настоящего изобретения. В предпочтительном варианте осуществления кристаллическая форма представляет собой форму A гидрохлоридной соли N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида. Предпочтительно более 50%, более предпочтительно по меньшей мере 70%, еще более предпочтительно по меньшей мере 80% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90% введенной кристаллической формы, представляет собой одну из форм по настоящему изобретению. Как указано выше, иллюстративные способы введения включают пероральный, назальный, парентеральный, наружный, чрескожный и ректальный. Введение кристаллической формы можно осуществлять путем введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению или с помощью любых других эффективных средств.

Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения далее будут продемонстрированы со ссылкой на следующие примеры. Следует понимать, что данные примеры раскрыты исключительно для иллюстрации настоящего изобретения и никоим образом они не должны приниматься как ограничивающие объем настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

Общие условия испытания

Следующие процедуры применяли при каждом условии испытания.

Уравновешивание с растворителем при 25°C

Для уравновешивания при 25°C приблизительно 50 мг лекарственного вещества уравновешивали с 1 мл растворителя в течение по меньшей мере 1 недели и приблизительно 4 недель в шейкере для пробирок типа Eppendorf при 25°C ± 0,5. Растворы фильтровали и высушивали в течение 10 минут на воздухе. Твердую часть исследовали с помощью XRPD (порошковой рентгеновской дифракции). Если информации от XRPD было недостаточно для оценки изменения, проводили дополнительные исследования с применением TG и ЯМР.

Уравновешивание с растворителем при 50°C

Для уравновешивания с растворителем при 50°C приблизительно 50 мг лекарственного вещества уравновешивали с 1 мл растворителя в течение 2 дней в шейкере для пробирок типа Eppendorf при 50°C ± 0,1. Фильтрат исследовали, как указано выше.

Кристаллизация при 25°C

В сочетании с уравновешиванием, если растворимость определяли с помощью гравиметрии, остаток исследовали в отношении его полиморфной формы.

Кристаллизация из горячих насыщенных растворов

Для кристаллизации из горячих насыщенных растворов растворяли примерно 300 мг лекарственного вещества в минимальном количестве растворителя при 60°C и фильтровали в горячем состоянии. Каких-либо оставшихся кристаллов не наблюдали. Растворы помещали на ледяную баню и перемешивали. Осадки собирали на фильтре, высушивали и исследовали, как описано в примере уравновешивания.

Осаждение путем добавления растворителя

Для осаждения путем добавления растворителя лекарственное вещество растворяли в растворителе, в котором растворимость является высокой, и добавляли растворитель, в котором вещество является совсем нерастворимым. Осадок обрабатывали, как описано в примере уравновешивания.

Рентгеновская дифракция

Порошковые рентгеновские дифрактограммы (XRPD), описанные в данном документе, записывали на дифрактометре Bruker D8 Advance с использованием излучения CuKα. Дифрактограмму XRPD записывали между значениями угла 2° и 40° (2-тета).

Специалисту средней квалификации в данной области техники будет понятно, что дифрактограмма XRPD может быть получена с ошибкой измерения, которая зависит от применяемых условий измерения. В частности, общеизвестно, что значения интенсивности на дифрактограмме XRPD могут колебаться в зависимости от применяемых условий измерения. Кроме того, следует понимать, что относительные значения интенсивности также могут изменяться в зависимости от условий эксперимента и длины волны применяемого рентгеновского излучения. Согласование значений угла дифракции 2-тета между образцом и эталоном находится в пределах 0,2° для одной и той же кристаллической формы, и такую погрешность измерения следует учитывать в отношении вышеупомянутых значений угла дифракции. Следовательно, следует понимать, что кристаллические формы по настоящему изобретению не ограничиваются кристаллическими формами, которые обеспечивают рентгеновские дифрактограммы, полностью идентичные дифрактограммам XRPD, изображенным на прилагаемых фигурах, раскрытых в данном документе. Любые кристаллические формы, которые обеспечивают дифрактограммы XRPD, по сути идентичные раскрытым на прилагаемых фигурах, входят в объем настоящего изобретения. Возможность установить существенные идентичности дифрактограмм XRPD находится в компетенции специалиста средней квалификации в данной области техники.

Термогравиметрический способ

Инструменты TGA, применяемые для испытания кристаллических форм, представляли собой TA Q5000. Образцы по 10-20 миллиграмм анализировали при скорости нагревания, составляющей 20°C в минуту, в диапазоне значений температуры от 30°C до приблизительно 300°C.

Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC)

Инструмент DSC, применяемый для испытания кристаллических форм, представлял собой Mettler DSC1 или Perkin Elmer Diamond. Инструмент программировали на нагревание со скоростью 10°C в минуту в диапазоне значений температуры от 30°C до 300°C в потоке азота при 30 мл/мин.

ПРИМЕР 1

Получение формы A свободного основания N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида

Получали N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамид, исходный материал, в соответствии с примером 9 в WO 2013/171639 A1. Исходный материал суспендируют в метаноле и нагревают при 30°C с получением раствора. Воду добавляют для кристаллизации свободного основания. Суспензию охлаждают до 10°C и кристаллическую форму A свободного основания выделяют путем фильтрации и высушивания.

Дифрактограмма XRPD для кристаллической формы A свободного основания показана на фиг. 1. Кривая дифференциальной сканирующей калориметрии формы A свободного основания продемонстрировала начало плавления при температуре, составляющей приблизительно 194°C, за которым следовал пик при температуре, составляющей приблизительно 198°C, как показано на фиг. 2. На фиг. 3 изображен график термогравиметрического анализа для кристаллической формы A свободного основания. Данные монокристалла кристаллической формы А свободного основания при 100 К являются следующими.

Молекулярная формула: C20H18ClF2N5O3 Молекулярная масса: 449,84 Пространственная симметрия моноклинная Пространственная группа C2 Объем ячейки (Å3) 2001,0(8) Плотность кристаллов (г/см3) 1,493 a (Å) 14,422(3) b (Å) 9,368(2) c (Å) 14,989(4) бета (°) 98,853(12) z 4

ПРИМЕР 2

Получение формы SA свободного основания N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида

Форму сольвата с метанолом SA свободного основания получали путем уравновешивания кристаллической формы A свободного основания в метаноле при 50°C и кристаллизации из горячих насыщенных растворов кристаллической формы A свободного основания в метаноле при 60°C. Дифрактограмма XRPD для кристаллической формы SA свободного основания показана на фиг. 4.

ПРИМЕР 3

Получение формы SB свободного основания N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида

Форму сольвата с 1-пропанолом SB свободного основания получали путем уравновешивания кристаллической формы A свободного основания в 1-пропаноле при 25°C (в течение 1 и 4 недель) и при 50°C, а также кристаллизации при 25°C и в горячих насыщенных растворах при температуре 60°C в 1-пропаноле. Дифрактограмма XRPD для кристаллической формы SB свободного основания показана на фиг. 5.

ПРИМЕР 4

Получение формы SC свободного основания N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида

Форму сольвата с этанолом SC свободного основания получали путем уравновешивания кристаллической формы A свободного основания в этаноле при 50°C и кристаллизации из горячих насыщенных растворов при 60°C в этаноле. Дифрактограмма XRPD для кристаллической формы SC свободного основания показана на фиг. 6.

ПРИМЕР 5

Получение формы SD свободного основания N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида

Форму сольвата с ацетоном SD свободного основания получали путем осаждения посредством добавления растворителя кристаллической формы A свободного основания в ацетон и воду. Дифрактограмма XRPD для кристаллической формы SD свободного основания показана на фиг. 7.

ПРИМЕР 6

Получение формы A гидрохлорида N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида

Кристаллическую форму A свободного основания N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида суспендируют в метаноле и добавляют хлористоводородную кислоту. Суспензию нагревают с получением раствора. Добавляют трет-бутилметиловый эфир (TBME) с образованием кристаллической формы A гидрохлоридной соли. Суспензию охлаждают и кристаллическую форму A гидрохлоридной соли выделяют путем фильтрации и высушивания.

В качестве альтернативы, кристаллическую форму A гидрохлоридной соли также можно выделять при следующих условиях.

Растворяют N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамид (1 вес.) в метаноле (8 вес.) при температуре 35°C. Хлористоводородную кислоту (1,15 экв.) добавляют в раствор с образованием кристаллической формы A гидрохлоридной соли. Раствор нагревают до 50°C. Добавляют трет-бутилметиловый эфир (TBME) (5 вес.) в течение 35 минут. В раствор вводят затравки кристаллической формы A гидрохлоридной соли (0,0009 вес.), суспендированной в TBME (0,01 об.). Суспензию выдерживают в течение 135 минут. Добавляют TBME (9,25 вес.) в течение 1,5 часа. Суспензию охлаждают до IT=0°C в течение 3 часов и выдерживают при 0°C. После этого суспензию фильтруют и осадок на фильтре промывают смесью метанол:TBME 1:9 вес/вес (2 об.), а затем с помощью TBME (2 об.). Влажный осадок на фильтре высушивают в вакууме при 50°C в течение 24 часов.

Дифрактограмма XRPD для кристаллической формы A гидрохлоридной соли показана на фиг. 8. Кривая дифференциальной сканирующей калориметрии формы A гидрохлоридной соли демонстрирует эндотермическое явление при приблизительно 90°C, как показано на фиг. 9. На фиг. 10 изображен график термогравиметрического анализа для кристаллической формы A гидрохлоридной соли. Данные о монокристалле для кристаллической формы A гидрохлоридной соли при 100 K являются следующими.

Пространственная симметрия триклинная Пространственная группа P1 Объем ячейки (Å3) 1053,6(6) Плотность кристаллов (г/см3) 1,533 a (Å) 8,203(3) b (Å) 11,116(3) c (Å) 12,627(4) бета (°) 97,711(12) Z 2

Данные о монокристалле для кристаллической формы A гидрохлоридной соли при 298K являются следующими.

Пространственная симметрия триклинная Пространственная группа P1 Объем ячейки (Å3) 1082,9(6) Плотность кристаллов (г/см3) 1,491 a (Å) 8,245(3) b (Å) 11,352(4) c (Å) 12,697(4) бета (°) 97,289(18) Z 2

ПРИМЕР 7

Получение затравочных кристаллов формы A гидрохлорида N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида

Кристаллическую форму A свободного основания N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида и хлористоводородной кислоты растворяют в изопропаноле и нагревают до полного растворения твердых веществ. Обеспечивают уравновешивание прозрачного раствора при к. т. и наблюдают самопроизвольную кристаллизацию. Твердый материал выделяют, высушивают и анализируют с помощью XRPD, NMR и HPLC.

ПРИМЕР 8

Получение формы В гидрохлорида N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида

Кристаллические формы A и B гидрохлоридной соли являются энантиотропно связанными. При нагревании кристаллическая форма A гидрохлорида N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида самопроизвольно преобразуется в форму B. Данное явление является полностью обратимым, если не происходит разложения (при температуре выше 240°C наблюдается разложение). Форма B самопроизвольно преобразуется обратно в форму A при условиях окружающей среды. Несмотря на то, что температуру перехода точно определить не удалось, был определен диапазон от 65°C до 90°C. Кристаллическая форма A гидрохлоридной соли представляет собой термодинамически стабильную форму при температуре ниже данной температуры перехода, и кристаллическая форма B является преимущественной формой при температуре выше нее.

Дифрактограмма XRPD для кристаллической формы B гидрохлоридной соли показана на фиг. 11. Наложение дифрактограмм XRPD кристаллических форм A и B гидрохлоридной соли показано на фиг. 12. Данные о монокристалле для кристаллической формы B гидрохлоридной соли при 363 К являются следующими.

Пространственная симметрия триклинная Пространственная группа P1 Объем ячейки (Å3) 1114,6(15) Плотность кристаллов (г/см3) 1,449 a (Å) 9,957(8) b (Å) 10,461(8) c (Å) 11,146(8) бета (°) 75,71(5) Z 2

ПРИМЕР 9

Термодинамическая стабильность форм A и B гидрохлорида N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида

В ходе термического исследования не удалось определить температуру плавления ни для одной из кристаллических форм A и B гидрохлоридной соли, поскольку было обнаружено, что форма B разлагается до плавления при нагревании до 300°C.

Влияние скорости нагревания на температуру перехода оценивали по циклам нагревания и охлаждения при различных значениях скорости, составляющих 40, 20, 10, 5, 1 и 0,5°C в минуту от −20°C до 200°C, а затем обратно до −20°C. Для всех данных измерений применяли герметично закрытые золотые тигли.

Для каждого эксперимента (различная скорость нагревания) получали свежий образец. Наблюдаемые значения температуры перехода приведены в таблице 3.

Таблица 3. Значения температуры перехода

Формы A и B идентифицировали и подтверждали посредством их соответствующих дифрактограммы XRPD и термических параметров.

ПРИМЕР 10

Получение формы HA гидрохлорида N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида

При уравновешивании в воде, в зависимости от pH, кристаллическая форма A гидрохлоридной соли либо склонна к диспропорционированию (pH более 3,5) и перекристаллизации в виде кристаллической формы A свободного основания, либо остается стабильной, либо преобразуется в тригидрат HA (pH 1). Дифрактограмма XRPD для кристаллической формы HA свободного основания показана на фиг. 13.

ПРИМЕР 11

Состав в виде таблетки, содержащий кристаллическую форму A гидрохлорида N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида

Проводили ряд испытаний для разработки подходящего состава N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида, который обеспечивает приемлемую дозировку со свойствами немедленного высвобождения и приемлемым размером, благоприятным профилем растворения и экономичным способом изготовления. Было обнаружено, что покрытые пленочной оболочкой таблетки на основе кристаллической формы A гидрохлорида N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида демонстрируют предпочтительные фармакологические свойства для разработки лекарственного средства.

Состав в виде таблетки 20 мг и 40 мг

Компонент Композиция (%) Композиция API 20 мг на единицу (мг/единица) Композиция API 40 мг на единицу (мг/единица) Внутренняя фаза Соединение 11,2 21,62 21,62 43,24 Лактоза2 32,91 32,91 65,82 Avicel PH 1012 17,72 17,72 35,44 HP-Cellulose Low
Subst_40UM.001
5,00 5,00 10,00
Natrium-CMC XL 2,00 2,00 4,00 Aerosil 200PH 0,25 0,25 0,50 Стеарат магния 0,50 0,50 1,00 Внешняя фаза Лактоза 10,20 10,20 20,40 Cellulose MK GR 5,55 5,55 11,10 Natrium-CMC XL 3,00 3,00 6,00 Aerosil 200PH 0,25 0,25 0,50 Стеарат магния 1,00 1,00 2,00 Общее ядро таблетки 100,00 100,00 200,00 Белая смесь для нанесения оболочки FMP 4,832 7,957 Желтая смесь для нанесения оболочки FMP 0,160 Красная смесь для нанесения оболочки FMP 0,008 0,019 Черная смесь для нанесения оболочки FMP 0,024 Очищенная вода3 Всего с оболочкой 105,0 208,0

1соединение 1 представляет собой ингредиент активного продукта (API) кристаллической формы A гидрохлорида N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида.

2Избыточное количество принимают для компенсации эффективности любого лекарственного вещества ниже 100%.

3 Удалено в ходео бработки.

ПРИМЕР 12

Способ изготовления таблеток с пленочным покрытием, содержащих кристаллическую форму A гидрохлорида N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида

Способ, описанный ниже, может быть приемлемо скорректирован при сохранении тех же основных стадий изготовления для компенсации различных размеров партии и/или характеристик оборудования, и/или на основе опыта.

Изготовление ядер таблеток состоит из стандартных стадий смешивания, просеивания, сухого гранулирования, таблетирования и нанесения пленочной оболочки. Процедура является следующей.

Стадия 1. Все компоненты внутренней фазы смешивали в следующем порядке: лактоза, соединение 1, Natrium-CMC XL, Aerosil 200 PH, HP-Cellulose low subst_40UM и Avicel PH101 в подходящем контейнере. Смесь перемешивали в диффузионном смесителе.

Стадия 2. Смесь со стадии 1 просеивали с применением ситовой мельницы, оснащенной ручным ситом 0,800 мм, или осциллирующей мельницы. Далее смесь перемешивали в диффузионном смесителе со стеаратом магния.

Стадия 3. Смесь, полученную на стадии 2, прессуют с применением роликового пресса и измельчают с использованием ситовой мельницы, оснащенной ситом 0,8 мм.

Стадия 4. Вспомогательное вещество внешней фазы загружали в подходящий смесительный чан в следующем порядке: лактоза, Natrium-CMC XL, Aerosil 200 PH и Cellulose MK GR после просеивания с применением просеивающей мельницы, оснащенной ручным ситом 0,800 мм или осциллирующей мельницей. Смесь смешивали со смесью, полученной на стадии 3, в диффузионном смесителе.

Стадия 5. Смесь после смешивания на стадии 4 дополнительно перемешивали в диффузионном смесителе со стеаратом магния.

Стадия 6. Смесь со стадии 5 прессовали в таблетки с применением ротационного устройства для таблетирования. Ядро таблеток обеспыливали и проверяли в отношении металла.

Стадия 7. Смеси для нанесения оболочки и очищенную воду смешивали с образованием суспензии для нанесения оболочки, которую применяли для нанесения оболочки на обеспыленные таблетки со стадии 6 в перфорированном котле для нанесения оболочек.

Иллюстрация данного способа представлена на фиг. 14.

ПРИМЕР 13

Фармакокинетическое исследование

Было проведено исследование на собаках с составами в виде капсул твердой аморфной дисперсии N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида и кристаллической формы A N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида для демонстрации прогноза эффекта пищи у людей. Средние значения ± стандартное отклонение фармакокинетических параметров состава твердой дисперсии и кристаллической формы оценивали в плазме модели собаки (n=3) на группу после перорального приема дозы 150 мг при голодании в течение ночи перед дозой и в течение 2 часов после введения дозы, в состоянии натощак и в сытом состоянии для наблюдения за влиянием сытого состояния на абсорбцию. Серийные образцы крови собирали от каждого животного до введения дозы и в моменты 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 30, и 48 ч. после дозирования.

Таблица 4. Краткое изложение исследования и среднее значение ± стандартное отклонение фармакокинетических параметров

Состав/
лечение
Состав в виде твердой дисперсии без пищи Состав в виде твердой дисперсии с пищей Кристаллический состав без пищи Кристаллический состав с пищей
T max (ч.)* 2,0 (2,0-2,0) 3,3 (2,0-4,0) 2,0 (1,0-4,0) 3,3 (2,0-4,0) C max (нг/мл) 5600 ± 2520 3880 ± 764 2900 ± 1690 3080 ± 857 Явное T1/2 (ч.) 3,29 ± 0,135 3,68 ± 0,163 3,25 ± 0,115 3,4 ± 0,0791 AUC 0-48 ч.(нг·ч./мл) 41300 ± 18200 32000 ± 7920 10300 ± 1520 26000 ± 8450 AUC inf (нг·ч./мл) 41400 ± 18200 32100 ± 7930 11200 ± 2990 26100 ± 8600

*T max приведено в виде среднего и диапазона

Пищевой эффект зависит от состава. Были сделаны следующие наблюдения.

1. В случае кристаллического состава наблюдалось повышение на 133% (AUC inf, 26100 по сравнению с 11200 нг·ч./мл) воздействия после дозирования с пищей по сравнению с дозированием без пищи (положительный эффект пищи).

2. В случае состава в виде твердой дисперсии наблюдалось снижение на 22,5% (AUC inf, 41400 по сравнению с 32100 нг·ч./мл) воздействия после приема пищи по сравнению с воздействием без пищи (отрицательный эффект пищи).

3. В условиях голодания наблюдалось 3,7-кратное повышение (AUC inf, 41400 по сравнению с 11200 нг·ч./мл) воздействия в случае состава в виде твердой дисперсии по сравнению с кристаллическим составом.

ПРИМЕР 14

Фармакокинетическое исследование

Исследование на собаках проводили для состава на основе кристаллической формы A гидрохлорида N-[4-(хлордифторметокси)фенил]-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-5-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-карбоксамида для демонстрации прогнозирования эффекта пищи у людей. Среднее значение ± стандартное отклонение фармакокинетических параметров состава оценивали в плазме модели собаки (n=3) после перорального введения 150 мг, голодания в течение приблизительно 18 часов и кормления через 2 часа после дозы для наблюдения эффекта пищи в отношении абсорбции. Серийные образцы крови собирали от каждого животного до введения дозы и в моменты 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 30, и 48 ч. после дозирования.

Таблица 5. Краткое изложение исследования и среднее значение ± стандартное отклонение фармакокинетических параметров

Состав/лечение Состав на основе соли HCl T max (ч.)* 3,3 (2-4) C max (нг/мл) 6540 ± 920 Явное T1/2 (ч.) 5,0 ± 1,4 AUC 0-48 ч.(нг·ч./мл) 51600 ± 7060 AUC inf (нг·ч./мл) 51800 ± 7180 AUC inf/доза (нг·ч./мл)/мг 3450 ± 479

*T max приведено в виде среднего и диапазона

Были сделаны следующие наблюдения.

1. Наблюдалось 1,6-кратное повышение (AUC inf, 51800 по сравнению с 32000 нг·ч./мл) воздействия в случае состава на основе гидрохлоридной соли по сравнению с составом в виде твердой дисперсии, которую принимали без пищи.

2. Ожидается, что состав на основе гидрохлоридной соли и состав в виде твердой дисперсии будут обеспечивать сопоставимую биодоступность у людей.

Похожие патенты RU2836337C2

название год авторы номер документа
ПОЛИМОРФНЫЕ МОДИФИКАЦИИ N-[(3-ФТОР-4-МЕТОКСИПИРИДИН-2-ИЛ)МЕТИЛ]-3-(МЕТОКСИМЕТИЛ)-1-({ 4-[(2-ОКСОПИРИДИН-1-ИЛ)МЕТИЛ]ФЕНИЛ} МЕТИЛ)ПИРАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИДА И ИХ СОЛИ 2017
  • Битон Хейдн
  • Кроу Дэвид Малкольм
  • Эдвардс Ханнах Джой
  • Гриффитс-Хейнс Николас Джеймс
RU2756273C2
ЖИДКИЕ СОСТАВЫ (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ДИФТОРФЕНИЛ)ПИРРОЛИДИН-1-ИЛ)ПИРАЗОЛО[1,5-A]ПИРИМИДИН-3-ИЛ)-3-ГИДРОКСИПИРРОЛИДИН-1-КАРБОКСАМИДА 2017
  • Рейнолдс Марк
  • Смит Стивен А.
RU2751767C2
ХИМИЧЕСКИЙ СПОСОБ 2020
  • Бланк, Джарред
  • Кехер, Кристиан
  • Пахингер, Вернер Хайнц
  • Паредес, Галатеа
  • Шпаэти, Маркус
RU2820241C2
КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ДИФТОРФЕНИЛ)-ПИРРОЛИДИН-1-ИЛ)-ПИРАЗОЛО[1,5-A]ПИРИМИДИН-3-ИЛ)-3-ГИДРОКСИПИРРОЛИДИН-1-КАРБОКСАМИДА ГИДРОСУЛЬФАТА 2015
  • Эрриго Алиша Б.
  • Джуэнгст Деррик
  • Шах Халид
RU2723990C2
СОЛИ 4-МЕТИЛ-N-[3-(4-МЕТИЛИМИДАЗОЛ-1-ИЛ)-5-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ]-3-(4-ПИРИДИН-3-ИЛПИРИМИДИН-2-ИЛАМИНО)БЕНЗАМИДА 2006
  • Манли Пол У.
  • Ши Вэньчун
  • Саттон Пол Аллен
  • Карпински Пётр Х.
  • Ву Раин
  • Моннье Стефани
  • Броцио Йёрг
RU2509767C1
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИНГИБИТОРА TLR7/TLR8 2019
  • Бири, Николь
  • Кордиковски, Андреас
  • Ли, Бинь
  • Лустенбергер, Филипп
  • Рамос, Рита
  • Сетураман, Виджай
  • Чжан, Сиси
RU2792005C2
СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ДЕТСКИХ РАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2017
  • Кокс Майкл
  • Нанда Ниша
  • Рейнолдс Марк
  • Смит Стивен А.
RU2751636C2
КРИСТАЛЛЫ АЛКИНИЛСОДЕРЖАЩЕГО СОЕДИНЕНИЯ, ЕГО СОЛИ И СОЛЬВАТА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПУТИ ПРИМЕНЕНИЯ 2021
  • Вэнь, Цзяньфэн
  • Линь, Яньцюн
  • Фэн, Цзяньпэн
  • У, Тяньчжу
  • Шао, Чжэнчжун
  • Ли, Вэйдун
RU2829609C1
ПРОИЗВОДНЫЕ 3-АМИНОПИРРОЛИДИНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ ХЕМОКИНОВ 2003
  • Сюэ Чу-Бяо
  • Меткаф Брайан
  • Фэн Хао
  • Цао Ганьфэн
  • Хуан Тайшинг
  • Чжэн Чаншэн
  • Робинсон Дариус Дж
  • Хань Эми Ци
RU2355679C2
2-ОКСА-5-АЗАБИЦИКЛО[2.2.1]ГЕПТАН-3-ИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2015
  • Чечере Джузеппе
  • Галлей Гуидо
  • Ху Иминь
  • Норкросс Роджер
  • Пфлигер Филипп
  • Шэнь Хун
RU2697651C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 836 337 C2

Реферат патента 2025 года КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ N-[4-(ХЛОРДИФТОРМЕТОКСИ)ФЕНИЛ]-6-[(3R)-3-ГИДРОКСИПИРРОЛИДИН-1-ИЛ]-5-(1H-ПИРАЗОЛ-5-ИЛ)ПИРИДИН-3-КАРБОКСАМИДА

Изобретение относится к способу получения кристаллической формы A гидрохлорида асциминиба, порошковая рентгеновская дифрактограмма которой содержит отражения при значениях угла 2-тета, составляющих 12,6 ± 0,2°, 17,0 ± 0,2°, 18,9 ± 0,2°, 20,9 ± 0,2° и 32,5 ± 0,2°, измеренные при температуре в диапазоне от 20 до 25°C с использованием излучения Cu-K-альфа1,2 с длиной волны 0,1541 . Способ осуществляют путем растворения асциминиба в смеси хлористоводородной кислоты и метанола; добавления в смесь трет-бутилметилового эфира и выделения кристаллической формы A гидрохлорида асциминиба. Технический результат – получение термодинамически стабильной кристаллической формы гидрохлорида асциминиба. 14 ил., 6 табл., 14 пр.

Формула изобретения RU 2 836 337 C2

Способ получения кристаллической формы A гидрохлорида асциминиба, порошковая рентгеновская дифрактограмма которой содержит отражения при значениях угла 2-тета, составляющих 12,6 ± 0,2°, 17,0 ± 0,2°, 18,9 ± 0,2°, 20,9 ± 0,2° и 32,5 ± 0,2°, измеренные при температуре в диапазоне от 20 до 25°C с использованием излучения Cu-K-альфа1,2 с длиной волны 0,1541 , предусматривающий

растворение асциминиба в смеси хлористоводородной кислоты и метанола;

добавление в смесь трет-бутилметилового эфира; и

выделение кристаллической формы A гидрохлорида асциминиба.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2025 года RU2836337C2

АППАРАТ ДЛЯ ОЧИСТКИ СЕРЫ ОТ ПРИМЕСЕЙ 1929
  • Короткевич И.В.
SU24391A1
СПОСОБ СУХОГО ГРАНУЛИРОВАНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИЦИЙ МЕТФОРМИНА В ВИДЕ ТАБЛЕТОК И ЕГО КОМПОЗИЦИИ 2013
  • Ашхар Гёзде
  • Оран Умут
  • Битик Наджи
  • Адыяман Мустафа
RU2647421C2
ТАБЛЕТКИ С ПЛЕНОЧНЫМ ПОКРЫТИЕМ, СОДЕРЖАЩИЕ ОКСАКАРБАЗЕПИН 1998
  • Шлютерманн Буркхард
RU2201218C2
WO 2016012963 A1, 28.01.2016
Richard J.Bastin et al.: "Salt selection and Optimisation Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities", ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, 2000, vol.4, p.427-435
MINO R
CAIRA: "Crystalline Polymorphism of Organic Compounds",

RU 2 836 337 C2

Авторы

Додд, Стефани Кей

Грандери, Арно

Рузаки, Евгения

Зуфферт, Эммануэль

Даты

2025-03-13Публикация

2020-05-15Подача