Способ получения амидов 6-амино-7-фенил-3-(фенилимино)-4,7-дигидро-3H-[1,2]дитиоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты Российский патент 2023 года по МПК C07D495/04 C07C255/34 

Изобретение относится к способу получения амидов 6-амино-7-фенил-3-(фенилимино)-4,7-дигидро-3H-[1,2]дитиоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты общей формулы 1:

где Ar = незамещенный или замещенный ароматический или гетероциклический заместитель.

Соединения 1 могут найти применение в качестве биологически активных веществ для фармацевтической отрасли, либо в качестве агрохимикатов в сельском хозяйстве.

Соединения ряда 3-(фенилимино)-3H-[1,2]дитиоло[3,4-b]пиридина являются структурными аналогами производных 3-аминотиено[2,3-b]пиридина, которые известны своим противоопухолевым, ноотропным, противомикробным и т.п. действием [Litvinov V.P., Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G. // Adv. Heterocycl. Chem. 2007. Vol. 93. P. 117; Литвинов В.П., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г. Химия тиенопиридинов и родственных систем. М.: Наука, 2006; Доценко В.В., Бурый Д.С., Лукина Д.Ю., Кривоколыско С.Г. // Изв. АН. Сер. Хим. 2020. № 10. С. 1829].

Известен способ [Dotsenko, V.V.; Krivokolysko, S.G.; Frolov, K.A.; Chigorina, E.A.; Polovinko, V.V.; Dmitrienko, A.O.; Bushmarinov, I.S. Synthesis of [1,2]dithiolo[3,4-b]pyridines via the reaction of dithiomalondianilide with arylmethylidenemalononitriles // Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2015. Vol. 51. №. 4. P. 389-392] получения нитрилов 6-амино-7-фенил-3-(фенилимино)-4,7-дигидро-3H-[1,2]дитиоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты общей формулы 2 взаимодействием дитиомалондианилида 3 с арилметиленмалононитрилами 4 в присутствии морфолина в этаноле:

Известным способом не могут быть получены амиды 6-амино-7-фенил-3-(фенилимино)-4,7-дигидро-3H-[1,2]дитиоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты 1.

Известен способ [Jian, F.; Zheng, J.; Li, Y.; Wang, J. Novel ((3Z,5Z)-3,5-bis(phenylimino)-1,2-dithiolan-4-yl) and 3H-[1,2]dithiolo[3,4-b]quinolin-4 (9H)-one heterocycles: an effective and facile green route // Green Chem. 2009, Vol. 11, P. 215-222] получения 3-(фенилимино)-3H-[1,2]дитиоло[3,4-b]хинолинов 5 реакцией 2-хлорацетофенонов с фенилизотиоцианатом с последующей обработкой нитратом церия:

Известный способ не позволяет получать амиды 6-амино-7-фенил-3-(фенилимино)-4,7-дигидро-3H-[1,2]дитиоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты общей формулы 1.

Известен способ получения [Borgna, P.; Pregnolato, M.; Invernizzi, A.G.; Mellerio, G. On the reaction between 3H-1,2-dithiolo[3,4-b]pyridine-3-thione and primary alkyl and arylalkylamines // J. Heterocycl. Chem. 1993. Vol. 30. P. 1079-1084] смеси 3-(R-имино)-3H-[1,2]дитиоло[3,4-b]пиридина 6 и изотиазоло[5,4-b]пиридина 7 окислением замещенных 2-меркаптопиридин-3-тиокарбоксамидов 8 действием йода в присутствии гидрокарбоната натрия:

Известным способом не могут быть получены амиды 6-амино-7-фенил-3-(фенилимино)-4,7-дигидро-3H-[1,2]дитиоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты 1.

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по получению амидов 6-амино-7-фенил-3-(фенилимино)-4,7-дигидро-3H-[1,2]дитиоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты общей формулы 1.

Задачей изобретения является расширение арсенала способов получения производных 4,7-дигидро-3H-[1,2]дитиоло[3,4-b]пиридина.

Техническим результатом предлагаемого способа является создание способа получения амидов 6-амино-7-фенил-3-(фенилимино)-4,7-дигидро-3H-[1,2]дитиоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты.

Технический результат предлагаемого изобретения достигается последовательным взаимодействием эквимольных количеств ароматических альдегидов с цианоацетамидом в присутствии каталитических количеств морфолина в этаноле при нагревании (40-50°С) с последующим добавлением к образовавшемуся продукту конденсации 9 эквимольного количества дитиомалондианилида 3 и избытка (1.5 эквивалента по молям) морфолина. Полученную смесь перемешивают при нагревании (50-60°С) до завершения реакции, растворитель упаривают в вакууме, остаток обрабатывают этилацетатом или смесью этанол : бутанол (1:1), выделяют амиды 6-амино-7-фенил-3-(фенилимино)-4,7-дигидро-3H-[1,2]дитиоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты общей формулы 1. Реакция протекает следующим образом:

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных соединений арилметиленмалононитрилов 4. Известный способ не позволяет получать амиды 6-амино-7-фенил-3-(фенилимино)-4,7-дигидро-3H-[1,2]дитиоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты общей формулы 1.

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются ароматические альдегиды, цианоацетамид и дитиомалондианилид 3, взятые в эквимольных количествах.

Способ поясняется следующими примерами.

Пример 1. 6-Амино-7-фенил-3-(фенилимино)-4-(2-хлорфенил)-4,7-дигидро-3H-[1,2]дитиоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид (1а).

Смесь 0.19 мл (1.7 ммоль) 2-хлорбензальдегида и 0.14 г (1.7 ммоль) цианоацетамида перемешивали в 10 мл 96%-ного этанола в присутствии 2 капель морфолина 30 минут при 50°С. К реакционной массе добавили 500 мг (1.7 ммоль) дитиомалондианилида 3, 0.2 мл морфолина и 2 мл этанола. Смесь перемешивали 5 ч при 60°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении, смолистый остаток обработали смесью этанол : бутанол (10 мл) при перемешивании, полученный желтый порошок отфильтровали, получили 156 мг (19%) соединения 1а. ИК-спектр, ν, см^-1: 3446, 3471, 3317 (N-H), 1650 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 5.30 с (1Н, Н⁴), 6.25 уш с (2Н, NH₂), 6.79 д (2H, H Ar, ³J = 8.0 Гц), 7.02-7.06 м (1Н, H Ar), 7.20-7.36 м (8Н, H Ar, NH₂), 7.75-7.81 м (5Н, H Ph). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 30.7 (C⁴), 78.5 (C⁶), 110.6 (C^3a), 120.0 (2C, C², C⁶ Ph), 124.1 (C⁴ Ph), 127.1 (С Ar), 128.0 (С Ar), 129.3 (С Ar), 129.5 (C Ar), 130.3 (C Ar), 130.4 (C Ar), 131.0 (C Ph), 132.0 (C Ar), 132.3 (C Ar), 135.7 (C Ar), 142.5 (C Ar), 150.4 (C¹ Ph), 151.1 (С⁶), 154.7 (С^7а), 162.0 (С=N), 171.4 (CONH₂). Найдено, %: C 61.29; H 4.13; N 11.20. C₂₅H₁₉ClN₄OS₂ (М 491.03). Вычислено, %: C, 61.15; H, 3.90; N, 11.41.

Пример 2. 6-Амино-4-(2-нитрофенил)-7-фенил-3-(фенилимино)-4,7-дигидро-3H-[1,2]дитиоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид (1б).

Смесь 0.26 г (1.7 ммоль) 2-нитробензальдегида и 0.14 г (1.7 ммоль) цианоацетамида перемешивали в 15 мл 96%-ного этанола в присутствии 2 капель морфолина 30 минут при 50°С. К реакционной массе добавили 500 мг (1.7 ммоль) дитиомалондианилида 3, 0.2 мл морфолина и 2 мл этанола. Смесь перемешивали 3 ч при 50°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток при перемешивании обработали этилацетатом, полученный желтый порошок отфильтровали, получили 470 мг (55%) соединения 1б. ИК-спектр, ν, см^-1: 3438, 3349 (N-H), 1668 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 5.63 с (1Н, Н⁴), 6.63 уш с (2Н, NH₂), 6.73 д (2H, H Ph, ³J = 7.0 Гц), 7.04-7.08 м (1Н, H Ph), 7.28-7.32 м (2Н, H Ph), 7.47-7.50 м (1Н, H Ar), 7.60-7.70 м (7Н, H Ar, NH₂), 7.80-7.83 м (3Н, H Ar). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 34.7 (C⁴), 77.6 (C⁶), 111.1 (C^3a), 120.0 (2C, C², C⁶ Ph), 123.4 (С Ar), 124.2 (C⁴ Ph), 127.9 (С Ar), 129.4 (2C, С Ar), 130.2 (С Ar), 130.4 (С Ar), 131.1 (C Ph), 134.2 (C Ar), 135.5 (C Ar), 140.0 (C Ar), 148.6 (C-NO₂), 150.6 (C¹ Ph), 152.0 (С⁶), 154.4 (С^7а), 163.3 (С=N), 171.1 (CONH₂). Найдено, %: C 59.70; H 4.00; N 13.79. C₂₅H₁₉N₅O₃S₂ (М 501.58). Вычислено, %: C, 59.86; H, 3.82; N, 13.96.

Пример 3. 6-Амино-4-(3-нитрофенил)-7-фенил-3-(фенилимино)-4,7-дигидро-3H-[1,2]дитиоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид (1в).

Смесь 0.26 г (1.7 ммоль) 3-нитробензальдегида и 0.14 г (1.7 ммоль) цианоацетамида перемешивали в 15 мл 96%-ного этанола в присутствии 2 капель морфолина 30 минут при 40°С. К реакционной массе добавили 500 мг (1.7 ммоль) дитиомалондианилида 3, 0.2 мл морфолина и 2 мл этанола. Смесь перемешивали 3 ч при 60°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток при перемешивании обработали этилацетатом, полученный желтый порошок отфильтровали, получили 200 мг (23%) соединения 1в. ИК-спектр, ν, см^-1: 3441, 3342, 3211 (N-H), 1646 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 5.33 с (1Н, Н⁴), 6.60 уш с (2Н, NH₂), 6.73 дд (2H, H Ph, ³J = 7.2 Гц, ⁴J = 1.2 Гц), 7.08-7.11 м (1Н, H Ph), 7.34-7.37 м (2Н, H Ph), 7.42 уш с (2Н, CONH₂), 7.60-7.69 м (6Н, H Ar), 8.02 д (1H, H Ar, ³J = 7.6 Гц), 8.08-8.10 м (1Н, H Ar), 8.59-8.60 м (1Н, H Ar). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 38.7 (C⁴), 78.8 (C⁶), 111.2 (C^3a), 120.0 (2C, C², C⁶ Ph), 121.4 (С Ar), 122.7 (С Ar), 124.3 (C⁴ Ph), 129.5 (С Ar), 129.7 (С Ar), 130.0 (С Ar), 130.4 (С Ar), 130.9 (C Ph), 134.2 (C Ar), 135.8 (C Ar), 147.3 (C Ar), 148.0 (C-NO₂), 150.9 (C¹ Ph), 151.4 (С⁶), 154.8 (С^7а), 163.2 (С=N), 171.2 (CONH₂). Найдено, %: C 59.81; H 3.90; N 13.86. C₂₅H₁₉N₅O₃S₂ (М 501.58). Вычислено, %: C, 59.86; H, 3.82; N, 13.96.

Как видно из приведенных примеров конкретного выполнения, амиды 6-амино-7-фенил-3-(фенилимино)-4,7-дигидро-3H-[1,2]дитиоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты могут быть получены последовательным взаимодействием эквимольных количеств ароматических альдегидов с цианоацетамидом в присутствии каталитических количеств морфолина в этаноле при нагревании (40-50°С) с последующим добавлением к образовавшемуся продукту конденсации эквимольного количества дитиомалондианилида и избытка (1.5 эквивалента по молям) морфолина при нагревании (50-60°С).

На основании изложенного следует вывод, что предлагаемое техническое решение является новым, обладает отличительными признаками и может быть масштабировано для использования в тонком органическом синтезе.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения амидов 6-амино-7-фенил-3-(фенилимино)-4,7-дигидро-3H-[1,2]дитиоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты общей формулы 1, где Ar = незамещенный или замещенный ароматический или гетероциклический заместитель. Способ включает взаимодействие эквимольных количеств ArCHO, где Ar представляет собой незамещенный или замещенный ароматический или гетероциклический заместитель, с цианоацетамидом в присутствии каталитических количеств морфолина в этаноле при температуре 40-50°C; добавление к образовавшемуся продукту эквимольного количества дитиомалондианилида и избытка морфолина при температуре 50-60°С в течение 3-5 часов. Технический результат: создание способа получения амидов 6-амино-7-фенил-3-(фенилимино)-4,7-дигидро-3H-[1,2]дитиоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты. 3 пр.

Способ получения амидов 6-амино-7-фенил-3-(фенилимино)-4,7-дигидро-3H-[1,2]дитиоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, характеризующихся общей формулой 1:

где Ar = незамещенный или замещенный ароматический или гетероциклический заместитель,

включающий последовательное взаимодействие эквимольных количеств ароматических альдегидов, отвечающих формуле ArCHO, где Ar представляет собой незамещенный или замещенный ароматический или гетероциклический заместитель, с цианоацетамидом в присутствии каталитических количеств морфолина в этаноле при нагревании при температуре 40–50°С с последующим добавлением к образовавшемуся продукту конденсации эквимольного количества дитиомалондианилида и избытка морфолина при нагревании при температуре 50–60°С в течение 3–5 часов.