СПОСОБ ОЧИСТКИ ПОЛИГЛИКОЛИДА И ЕГО СОПОЛИМЕРОВ С ВЫСОКИМ СОДЕРЖАНИЕМ ГЛИКОЛИДА Российский патент 2023 года по МПК C08G63/90 C08G63/08 

Изобретение относится к химической промышленности, а именно к способу очистки полигликолида (ПГ) и сополимеров лактида и гликолида (ПЛГ), принадлежащих к классу биосовместимых биоразлагаемых полимеров, которые находят широкое применение в медицине, фармацевтике, легкой, пищевой промышленности и в современных аддитивных технологиях. При использовании ПЛГ в медицине и фармацевтике к ним применяют строгие требования к их химической чистоте. Сложность очистки ПГ и ПЛГ, имеющих высокое содержание гликолида (более 50 мол.%), заключается в том, что они не растворяются в традиционных общедоступных органических растворителях. Они растворяются преимущественно в высоко фторированных растворителях, таких как гексафторизопропанол и гексафторацетон, которые являются дорогостоящими и высокотоксичными.

Известен способ (Schmidt C. et al. Synthesis of high molecular weight polyglycolide in supercritical carbon dioxide // RSC advances. – 2014. – Т. 4. – №. 66. – С. 35099-35105. doi:10.1039/c4ra06815g), в котором полученный в виде порошка ПГ очищают экстракцией в аппарате Сокслета в среде этилацетата в течение 4 часов.

Известен способ получения гликолида, способного полимеризоваться в полигликолевую кислоту со стабильно высокой молекулярной массой (патент US 3597450, C07D 319/12, C08G 063/08, опубл. 03.08.1971 г.). В способе получения гликолида олигомер гликолевой кислоты получают выпариванием ее водного раствора при нагревании при пониженном давлении, после чего проводят деполимеризацию полученного олигомера нагреванием при пониженном давлении без катализатора с отгонкой летучих продуктов реакции. В результате получают гликолид с примесями, который далее подвергают трехкратной очистке перекристаллизацией в двух разных органических растворителях, в результате получают чистый продукт с выходом 42%.

Известен способ очистки полигликолида (патент SU 596600, C08G 65/30, опубл. 05.03.1978 г.). Способ по изобретению заключается в том, что полигликолид, полученный методом катионной полимеризации гликолида в расплаве, растворяют при нагревании в сульфолане (тетраметиленсульфоне), хорошо растворяющем полигликолид при 130 – 160 ⁰С и не вызывающем сколько-нибудь заметной деструкции полимера при этих температурах. Выделенный и высушенный полимер представляет собой тонкодисперсный порошок, что позволяет также существенно упростить технологический процесс переработки полигликолида в изделие медицинского назначения, с т. пл. 224-229°С. Приведенная вязкость в сульфолане 0,28 (5 г/дл, 130°С).

Известен способ получения полигидроксикарбоновой кислоты (патент US 7067611 B2, C08G 063/02, C08G 063/06, C08G 063/08, C08G 063/78, C08G 063/80, C08L 101/16, опубл. 27.06.2006 г.), выбранный в качестве прототипа. Настоящее изобретение в целом относится к полигидроксикарбоновой кислоте, полученной полимеризацией с раскрытием цикла циклических сложных эфиров, таких как гликолид или лактид, и обладающей способностью к биологическому разложению, и к способу ее получения, а более конкретно к менее окрашенной полигидроксикарбоновой кислоте, имеющей контролируемую скорость биоразложения, и к ее получению. процесс. В частности, настоящее изобретение касается полигликолевой кислоты (т.е. полигликолида), которая менее окрашена и обладает улучшенной стабильностью расплава, и процесса ее получения. В изобретении описывается процесс очистки ПГ, предполагающий промывку измельченного полимера в ацетоне.

Главными недостатками рассматриваемых способов очистки ПГ, которые также применимы к ПЛГ с высоким содержанием гликолида, являются использование растворителей, которые не позволяют эффективно удалять непрореагировавшие мономеры и остатки катализаторов вследствие своей низкой растворяющей способности полимера. Этот негативный фактор может усиливаться в случае полимеров с величиной среднемассовой молекулярной массы около 100 000-200 000 и более, поскольку увеличивающаяся степень кристалличности при растворении затрудняет диффузию молекул используемых растворителей и, следовательно, снижает эффективность метода очистки. Другим недостатком, является то, что образующиеся в процесс синтеза ПГ (ПЛГ) низкомолекулярные олигомеры гликолевой кислоты не могут быть удалены при таком способе очистке, поскольку они аналогично ПГ растворяются только в высоко фторированных органических растворителях. При этом, олигомеры гликолевой кислоты могут влиять на эксплуатационные свойства полимеров, их гидролитическую устойчивость и на процессы переработки в готовые изделия.

Задачей изобретения является разработка способа очистки ПГ и ПЛГ с высоким содержанием гликолида методом переосаждения раствора полимера в подходящий осадитель. Преимуществом метода является то, что он позволяет добиться высокой степени очистки полимеров без использования дорогостоящих и специфических реагентов, а также специализированного оборудования, что позволяет реализовывать процесс при сравнительно небольших временных и материальных затратах.

Технический результат достигается за счет проведения очистки ПГ и ПЛГ с высоким содержанием гликолида методом переосаждения, где в качестве растворителя используется диметилсульфоксид (ДМСО), а в качестве осадителя – низкокипящие алифатические спирты (С1-С4), циклические простые и линейные сложные эфиры, кетоны и др. органические растворители с высокой растворяющей способностью применительно к гликолиду и лактиду.

Поставленная задача решается тем, что способ очистки полигликолида и его сополимеров с высоким содержанием гликолида, включает удаление непрореагировавших мономеров с использованием выбранного растворителя или смесей растворителей. Очистку полимеров проводят методом переосаждения из 10-15 масс. % раствора в диметилсульфоксиде, полученного при 140-180 °С в условиях интенсивного перемешивания, и последующего высаживания полимера в 5-10-кратный избыток осадителя, относящегося к классам низкокипящих алифатических спиртов С1-С4, циклических простых и линейных сложных эфиров, кетонов и других органических растворителей с высокой растворяющей способностью применительно к гликолиду и лактиду.

Очистка ПГ или ПЛГ c высоким содержанием гликолида проводится следующим образом:

Этап 1. Растворение полимера

Навеска измельченного полимера растворяется в ДМСО, объем которого рассчитывается исходя из концентрации раствора не более 15 масс.%, при повышенной температуре, близкой к температуре кипения растворителя. Растворение проводят при интенсивном перемешивании с помощью магнитной или верхнепогружной мешалки.

Этап 2. Осаждение полимера

Полученный однородный раствор полимера в ДМСО порциями добавляют при интенсивном перемешивании с помощью магнитной или верхнепогружной мешалки к подходящему объему осадителя, взятого в 5-10-кратном избытке относительно объема растворителя. Высаженный полимер отделяют фильтрованием или центрифугированием, промывают не менее трех раз свежими порциями осадителя и сушат в вакуумном сушильном шкафу при температуре 50-70 °С и остаточном давлении не менее 20 мм рт.ст. до постоянной массы.

Ниже представлены примеры осуществления изобретения.

Пример 1. Очистка ПГ методом переосаждения из раствора в ДМСО в изопропиловый спирт.

5 г измельченного ПГ растворяли в 25,7 мл ДМСО при 160 °С в условиях интенсивного перемешивания на магнитной мешалке (1300 об/мин). Процесс растворения прекращали после образования однородного раствора полимера. Полученный раствор порциями добавляли к 179,9 мл изопропилового спирта при интенсивном перемешивании. Высаженный полимер отделяли центрифугированием (не менее 8000 об/мин), промывали свежими порциями изопропилового спирта (по 20 мл каждая, центрифугирование повторяли) и сушили в вакуумном сушильном шкафу при температуре 50-70 °С и остаточном давлении не менее 20 мм рт.ст. до постоянной массы. Остаточное содержание непрореагировавших мономеров составило 0,2 % (подтверждали методом газовой хроматографии).

Пример 2. Очистка ПЛГ методом переосаждения из раствора в ДМСО в этилацетат.

7 г измельченного ПЛГ (соотношение гликолид:лактид = 90:10 мол.%) растворяли в 42,5 мл ДМСО при 165 °С в условиях интенсивного перемешивания на магнитной мешалке (1300 об/мин). Процесс растворения прекращали после образования однородного раствора полимера. Полученный раствор порциями добавляли к 297,5 мл этилацетата при интенсивном перемешивании. Высаженный полимер отделяли центрифугированием (не менее 8000 об/мин), промывали свежими порциями этилацетата (по 20 мл каждая, центрифугирование повторяли) и сушили в вакуумном сушильном шкафу при температуре 50-70 °С и остаточном давлении не менее 20 мм рт.ст. до постоянной массы. Остаточное содержание непрореагировавших мономеров составило 0,35 % (подтверждали методом газовой хроматографии).

Пример 3. Очистка ПЛГ методом переосаждения из раствора в ДМСО в тетрагидрофуран.

5 г измельченного ПЛГ (соотношение гликолид:лактид = 75:25 мол.%) растворяли в 40.9 мл ДМСО при 170 °С в условиях интенсивного перемешивания на магнитной мешалке (1300 об/мин). Процесс растворения прекращали после образования однородного раствора полимера. Полученный раствор порциями добавляли к 327,2 мл тетрагидрофурана при интенсивном перемешивании. Высаженный полимер отделяли центрифугированием (не менее 8000 об/мин), промывали свежими порциями тетрагидрофурана (по 20 мл каждая, центрифугирование повторяли) и сушили в вакуумном сушильном шкафу при температуре 50-70 °С и остаточном давлении не менее 20 мм рт.ст. до постоянной массы. Остаточное содержание непрореагировавших мономеров составило 0,45 % (подтверждали методом газовой хроматографии).

Пример 4. Очистка ПЛГ методом переосаждения из раствора в ДМСО в ацетон.

6 г измельченного ПЛГ (соотношение гликолид:лактид = 60:40 мол.%) растворяли в 40.0 мл ДМСО при 170 °С в условиях интенсивного перемешивания на магнитной мешалке (1300 об/мин). Процесс растворения прекращали после образования однородного раствора полимера. Полученный раствор порциями добавляли к 280,0 мл ацетона при интенсивном перемешивании. Высаженный полимер отделяли центрифугированием (не менее 8000 об/мин), промывали свежими порциями ацетона (по 20 мл каждая, центрифугирование повторяли) и сушили в вакуумном сушильном шкафу при температуре 50-70 °С и остаточном давлении не менее 20 мм рт.ст. до постоянной массы. Остаточное содержание непрореагировавших мономеров составило 0,4 % (подтверждали методом газовой хроматографии).

Изобретение относится к способу очистки полигликолида и сополимеров лактида и гликолида. Предложен способ очистки полигликолида и его сополимеров с высоким содержанием гликолида, в котором очистка полимеров проводится методом переосаждения из 10-15 мас.% раствора в диметилсульфоксиде, полученного при 140-180 °С в условиях интенсивного перемешивания, с последующим осаждением полимера в 5-10-кратный избыток осадителя, который относится к классам низкокипящих алифатических спиртов С1-С4, циклических простых и линейных сложных эфиров, кетонов с высокой растворяющей способностью применительно к гликолиду и лактиду. Технический результат – разработка способа очистки полигликолида и его сополимеров, позволяющего добиться высокой степени очистки полимеров без использования специфических реагентов. 4 пр.

Способ очистки полигликолида и его сополимеров с высоким содержанием гликолида, включающий удаление непрореагировавших мономеров с использованием выбранного растворителя или смесей растворителей, отличающийся тем, что очистка полимеров проводится методом переосаждения из 10-15 мас.% раствора в диметилсульфоксиде, полученного при 140-180 °C в условиях интенсивного перемешивания, и последующего высаживания полимера в 5-10-кратный избыток осадителя, относящегося к классам низкокипящих алифатических спиртов С1-С4, циклических и линейных сложных эфиров, кетонов с высокой растворяющей способностью применительно к гликолиду и лактиду.