СПОСОБ НЕИНВАЗИВНОЙ ДИАГНОСТИКИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ У МУЖЧИН Российский патент 2023 года по МПК A61B5/107 G01N33/49 

Изобретение относится к медицине и касается способа неинвазивной диагностики неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) у мужчин.

НАЖБП на сегодняшний день является наиболее распространенным заболеванием печени, которым страдает 25,24% жителей нашей планеты (Younossi Z.M., Koenig А.В., Abdelatif D. et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease - meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016;64(l):73-84, DOI:10.1002/hep.28431). Крупнейший в нашей стране многоцентровой скрининг заболеваний печени DIREG_2 2014 года, показал, что НАЖБП встречается у 37,1% населения, составив 71,6% среди всех заболеваний печени (В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина, Ю.О. Шупелькова. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени: методические рекомендации. М.: М-Вести, 2009, 20 с.). В период с 2007 по 2014 г. распространенность данного заболевания выросла более чем на 10%, доля неалкогольного стеатогепатита в структуре НАЖБП увеличилась с 17,1% до 24,4%, а число цирротических форм - на 5% (Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2 / В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина, И.В. Маев, А.С. Трухманов, Д.В. Блинов, Л.К. Пальгова, В.В. Цуканов, Т.И. Ушакова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2015. - №6. - С. 31-41).

Общепризнанным «золотым стандартом» диагностики НАЖБП является пункционная биопсия печени с морфологическим исследованием (Bedossa P. Consortium FLIP. Utility and appropriateness for the fatty liver inhibition of progression (FLIP) algorithm and steatosis, activity, and fibrosis (SAF) score in the evaluation of biopsies of nonalcoholic liver disease. Hepatology. 2014; 60(2):565-575. doi:10.1002/hep.27173. Sayiner M., Koenig A, Henry L., Younossi Z.M. Epidemiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis in the United States and the Rest of the World. Clinics in Liver Disease.2016.20(2):205-14.doi:10.1016/j.cld.2015.10.001). Недостатками биопсии являются угроза сопутствующих осложнений, ошибка взятия образца, неверная трактовка полученных результатов ввиду малого количества исследуемого материала, широкая вариабельность результатов у разных исследователей, а также отсутствие возможности динамической оценки фиброза (Ratziu V., Charlotte F., Heurtier A. et al. Sampling variability of liver biopsy in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2005; 128(7):1898-1906.doi:10.1053/j.gastro.2005.03.084).

Указанные недостатки послужили поводом для поиска новых неинвазивных методов диагностики НАЖБП, которые могли бы заменить биопсию печени.

Наиболее близким к заявляемому является способ диагностики стеатоза печени по биохимическим маркерам, получившим название «СтеатоСкрин» (Poynard Т., Lassailly G., Diaz Е., Clement K., Canazzo R., Tordjman J., Munteanu M., et al. Performance of biomarkers FibroTest, ActiTest, SteatoTest, and NashTest in patients with severe obesity: meta analysis of individual patient data. PLoS One. 2012.7(3):e30325, патент РФ RU2403576C2). Показатель рассчитывается на основании концентрации 10 биохимических маркеров крови: α-2-макроглобулина, гаптоглобина, аполипопротеина А1, общего билирубина, ГГТП, АЛТ, ACT, общего холестерина, триглицеридов (ТГ), глюкозы натощак. Основным ограничением метода является значительное количество необходимых показателей и высокая стоимость, препятствующие его применению в широкой практике.

Существуют более доступные некоммерческие тесты диагностики НАЖБП. Индекс жировой болезни печени FLI (fatty liver index) использует в качестве исходных показателей значения ИМТ, ОТ, ГГТП и ТГ (Bedogni G., Bellentani S., Miglioli L., Masutti F., Passalacqua M., Castiglione A., Tiribelli C. The Fatty Liver Index: a simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the general population. BMC Gastroenterology.2006.6:33. doi: 10.1186/1471-230X-6-33). Шкала стеатоза печени при НАЖБП NAFLD-LFS (Non-alcoholic fatty liver disease liver fat score) задействует данные о наличии метаболического синдрома, сахарного диабета, уровень инсулина, АЛТ и ACT (Kotronen А., Peltonen М., Hakkarainen A., Sevastianova K., Bergholm R., Johansson L.M., Lundbom N., Rissanen A., Ridderstrale M., Groop L., Orho-Melander M., Yki-Jarvinen H. Prediction of non-alcoholic fatty liver disease and liver fat using metabolic and genetic factors. Gastroenterology. 2009.137(3):865-872. doi: 10.1053/j.gastro.2009.06.005). Индекс печеночного стеатоза HIS (hepatic steatosis index) берет в расчет показатели ИМТ, пол пациента, наличие сахарного диабета, а также уровни АЛТ и ACT (Lee С-Н., Yang J.I., Kim W., Kim Y.J., Yoon J.-H., Cho S.-H., Sung M.-W., Lee H.-S. Hepatic steatosis index: a simple screening tool reflecting nonalcoholic fatty liver disease. Digestive and liver disease. 2010.42(7):503-508. doi:10.1016/j.dld.2009.08.002). Несмотря на общедоступность и легкость применения указанных диагностических индексов, общим для них являются невысокие показатели диагностической точности.

Цель изобретения - повысить эффективность диагностики НАЖБП у мужчин для улучшения профилактики этого заболевания и лечения. В основу изобретения положена задача - создать такой способ неинвазивной диагностики НАЖБП у мужчин, который, используя обычные клинические данные, не требует дополнительных исследований, вмешательств, квалификации, затрат и ресурсов при выполнении.

Решение поставленной задачи обеспечивается тем, что в способе неинвазивной диагностики НАЖБП у мужчин для индивидуальной экспресс-оценки риска возникновения этого заболевания используют формулу:

Р=1/(1+e^-z),

где Р - вероятность наличия НАЖБП, е (математическая константа) = 2,72; a Z - вспомогательная функция:

Z=-53,465+0,736×A+0,360×B-3,297×C-6,724×D+0,952×E-4,015×F, где:

А - индекс массы тела (ИМТ) (кг/м²);

В - окружность талии (ОТ) (см);

С - наличие гиподинамии, выявленное по опроснику IPAQ (0 - нет, 1 - имеется);

D - наличие нарушения углеводного обмена (0 - нет, 1 - имеется);

Е - уровень инсулина (мкЕд/мл),

F - уровень ЛПВП (ммоль/л).

Изобретение поясняется фиг. 1, на которой представлена зависимость вероятности наличия ХДЗП от значения логистической функции Р с помощью ROC-анализа; фиг. 2, на которой показано пороговое значение логистической функции Р в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена.

При отборе группы предикторов, которые будут включены в конечную модель, производилась оценка информативности каждого из них в дисперсионном однофакторном анализе с произведением их экспертной оценки.

Анализ зависимости предикторов модели и вероятности НАЖБП, нескорректированное соотношение шансов (COR - crude odds ratio) и скорректированное соотношение шансов (AOR - adjusted odds ratio) представлены в таблице 1.

При оценке зависимости вероятности наличия ХДЗП от значения логистической функции Р с помощью ROC-анализа была получена следующая кривая (Фиг. 1).

Площадь под ROC-кривой составила 0,991±0,006 с 95% ДИ: 0,980 - 1,000, что характеризует качество диагностической модели как отличное.

Полученная регрессионная модель являлась статистически значимой (р<0,001), чувствительность метода составила 95,7%, специфичность -98,5%. Исходя из значения коэффициента детерминации Найджелкерка, модель объясняла 91,1% наблюдаемой дисперсии показателя «наличие НАЖБП».

Пороговое значение логистической функции Р в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 0,754 (Фиг. 2).

Наличие прогнозировалось при значении логистической функции Р выше данной величины или равном ей.

Рассмотрим на примерах валидность полученной формулы.

Пример 1

Пациент И., 45 лет, поступил в клинику госпитальной терапии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова для прохождения углубленного медицинского обследования. Масса тела составила 94 кг, рост 179 см, ИМТ 29,3 кг/м², ОТ 97 см. При изучении анамнеза определяли уровень физической активности с помощью опросника IPAQ, выявлены признаки гиподинамии. В биохимическом анализе крови: липопротеины высокой плотности 1,3 ммоль/л, глюкоза 6,5 ммоль/л, инсулин 18,5 мкЕд/мл, АЛТ 28 ед/л, ACT 26 ед/л, ГГТП 41 ед/л. При ультразвуковом исследовании печени размеры не увеличены, выявлены сомнительные признаки диффузных изменений.

Вставляем значение переменных в уравнение:

Z=-53,465+0,736×29,3+0,360×97-3,297×1-6,724×1+0,952×18,5-4,015×1,3=5,389

Вероятность наличия НАЖБП рассчитывали по формуле:

Р=1/(1+e^-z)=1/(1+2,72^-5,389)=1/(1+0,0045)=1/1,0045=0,995 или 99,5%

Значение 0,995 выше порогового уровня, что свидетельствует о наличии НАЖБП.

Было назначено дополнительное обследование, заключающееся в выполнении стеатометрии методом оценки контролируемого параметра затухания ультразвука (САР), результат составил 265 дБ/м, что соответствовало 1 степени стеатоза печени. При выписке из стационара пациенту были даны соответствующие рекомендации по снижению массы тела и увеличению физической активности.

Пример 2

Пациент В., 39 лет, находился на обследовании в клинике госпитальной терапии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова по поводу выявленной артериальной гипертензии. При измерении антропометрических показателей масса тела составила 82 кг, рост 180 см, ИМТ 25,3 кг/м², ОТ 89 см. При определении уровня физической активности с помощью опросника IPAQ признаки гиподинамии не выявлены. В биохимическом анализе крови: липопротеины высокой плотности 1,4 ммоль/л, глюкоза 5,5 ммоль/л, инсулин 5,5 мкЕд/мл, АЛТ 25 ед/л, ACT 23 ед/л, ГГТП 43 ед/л. При ультразвуковом исследовании печени выявлены незначительные диффузные изменения.

Вставляем значение переменных в уравнение:

Z=-53,465+0,736×25,3+0,360×89-3,297×0-6,724×0+0,952×5,5-4,015×1,4=-53,465+18,62+32,04+5,236-5,62=-3,189

Вероятность наличия НАЖБП рассчитывали по формуле:

Р=1/(1+e^-z)=1/(1+2,72^3,189)=1/(1+24,3)=1/25,3=0,0395 или 3,95%

Значение 0,0395 ниже порогового уровня, что свидетельствует об отсутствии НАЖБП. При выполнении исследования SteatoTest значение составило 0,29, что свидетельствует об отсутствии стеатоза печени.

Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и может быть использовано для неинвазивной диагностики неалкогольной жировой болезни печени у мужчин. Проводят обследование у пациента с определением роста, массы тела, окружности талии и расчетом индекса массы тела. Выявляют наличие гиподинамии при помощи заполнения пациентом опросника IPAQ, наличие нарушений углеводного обмена, уровень иммунореактивного инсулина и липопротеидов высокой плотности. После чего вычисляют вероятность наличия заболевания по оригинальной формуле. Способ позволяет повысить точность прогнозирования, выявить группы риска, обеспечить проведение исследования в амбулаторных условиях. 2 ил., 1 табл., 2 пр.

Способ неинвазивной диагностики неалкогольной жировой болезни печени у мужчин, отличающийся тем, что вероятность наличия неалкогольной жировой болезни печени Р определяют по формуле:

P=1/(1+e^-z), где Z - вспомогательная функция:

Z=-53,465+0,736×A+0,360×B-3,297×C-6,724×D+0,952×E-4,015×F, где:

А - индекс массы тела в кг/м²;

В - окружность талии в см;

С - наличие гиподинамии, выявленное по опроснику IPAQ, и присваивают 0 - если нет гиподинамии, 1 - если имеется;

D - наличие нарушения углеводного обмена, присваивают 0 - если нет нарушения, 1 - если имеется;

Е - уровень инсулина в мкЕд/мл,

F - уровень липопротеидов высокой плотности в ммоль/л;

затем делают вывод о наличии неалкогольной жировой болезни печени, если Р ≥ 0,754.