Способ определения риска выраженного стеатоза печени Российский патент 2023 года по МПК G01N33/92 G01N33/573 G01N33/74 

Изобретение относится к области медицины, а именно к гастроэнтерологии и гепатологии, и может быть использовано для скринингового определения наличия стеатоза печени у взрослых.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – это хроническое заболевание, при котором более 5% гепатоцитов аккумулируют жир и при котором отсутствует чрезмерное употребление алкоголя [Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Туркина С.В. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов, третья версия. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;185(1): 4–52. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-185-1-4-52]. Заболевание связано с нарушением обмена веществ и развивается у лиц с наличием факторов риска (ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемия и др.) и отсутствием других патогенных факторов (алкоголь, гепатотропные вирусы, гепатотоксичные медикаменты, аутоиммунные состояния и др.). НАЖБП может существовать в форме простого, или изолированного стеатоза печени (НАСП), сопряжённого с низким риском прогрессирования, или переходить в форму неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). НАЖБП является наиболее частым хроническим заболеванием печени [Yeh M.M., Brunt E.M. Pathological features of fatty liver disease. Gastroenterology 2014;147:754–764. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.07.056] и увеличивает частоту сердечно-сосудистых заболеваний в среднем в 2 раза, а также может вести к развитию таких жизнеугрожающих состояний как цирроз и рак печени, что более характерно для НАСГ [Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Туркина С.В. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов, третья версия. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;185(1): 4–52. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-185-1-4-52].

По различным оценкам, более миллиарда взрослых во всем мире в настоящее время страдают НАЖБП, таким образом, её глобальная распространённость в среднем превышает 32% [Devarbhavi H., Asrani S.K., Arab P. et al. Global burden of Liver Disease: 2023 Update, Journal of Hepatology 2023 DOI: 10.1016/S0168-8278(23)00126-5; Xing Y., Chen J., Liu J., Ma H. Associations Between GGT/HDL and MAFLD: A Cross-Sectional Study. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy. Volume 15, 2022, p. 383 – 394]. В России распространённость НАЖБП изучалась в двух кросс-секционных исследованиях: DIREG-1 (2007–2008 гг.) и DIREG-2 (2015-2017 гг.). В ходе исследований было обследовано 30 417 и 50 145 человек соответственно в возрасте от 18 до 80 лет. Результаты показали, что распространенность НАЖБП выросла за 7 лет с 27% до 37,3%. Кроме того, достоверно возросла частота НАСГ, а количество случаев ГЦР в исходе НАЖБП достигло 6% [Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маев И.В. и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015; 6: 31–41].

Международным консенсусом в 2020 году взамен НАЖБП предложен термин метаболически ассоциированной жировой болезни печени (МАЖБП) [Eslam M., Newsome P.N., Sarin S. K. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement. Journal of Hepatology. (2020), DOI: 10.1016/j.jhep.2020.03.039], как более корректно отражающий причину и патогенез заболевания и позволяющий формировать группы риска для раннего выявления и лечения.

К инструментальным методам, позволяющим подтвердить наличие стеатоза печени, относятся биопсия печени, УЗИ, МРТ и стеатометрия печени с помощью аппарата Фиброскан [Бакулин И.Г., Сандлер Ю.Г., Кейян В.А. и др. Оценка стеатоза печени с помощью неинвазивного метода: миф или реальность? Доктор.Ру. 2015. № 12(113). с. 57-64]. Биопсия печени в связи с рядом ограничений (инвазивность, высокая стоимость, необходимость госпитализации и привлечения различных специалистов) рутинно не используется для постановки диагноза НАЖБП / МАЖБП; МРТ – неинвазивный, но также сравнительно дорогостоящий метод, недоступный для использования в качестве скринингового. УЗИ печени является широкодоступным, однако недостаточно точным методом, что связано с субъективной оценкой наличия стеатоза, отсутствием объективной числовой шкалы его выраженности, зависимостью от класса УЗ-аппарата и опыта оператора. Стеатометрия является современным перспективным, неинвазивным и быстрым методом количественной и объективной оценки стеатоза, однако доступность метода меньше, чем УЗИ (требуется наличие специфического дорогостоящего оборудования) [Бакулин И.Г., Сандлер Ю.Г., Кейян В.А. Новый неинвазивный метод оценки стеатоза при хронических заболеваниях печени. Терапевтический архив. 2016. Т. 88, № 2. с. 49-57. DOI 10.17116/terarkh201688249-57]. Целью предлагаемого нами решения является определение риска наличия у пациента выраженного стеатоза и, как следствие, необходимости скринингового проведения стеатометрии.

Известен способ диагностики неалкогольного стеатоза печени [Способ диагностики неалкогольного стеатоза печени: патент RU2755974, Российская Федерация, заявка RU2021106422, заявл. 11.03.2021, опубл. 23.09.2021], в ходе которого у пациента измеряют массу и рост тела для расчета индекса массы тела, в сыворотке крови определяют уровень гамма-глутамилтранспептидазы, васкулоэндотелиального фактора роста и интерлейкина-6 и рассчитывают индекс стеатоза по формуле:

ИС=-1,2390+0,0575*ИМТ+0,0064*ГГТП+0,0006*ВЭФР+0,0001*ИЛ6,

где ИС (округленный до целого) - индекс стеатоза,

-1,2390 - константа, вычисленная методом множественной регрессии,

0,0575, 0,0064, 0,0006 и 0,0001 - коэффициенты показателей, вычисленные методом множественной регрессии,

ИМТ - индекс массы тела (кг/м²),

ГГТП - уровень гамма-глутамилтранспептидазы (ед/л),

ВЭФР - концентрация васкулоэндотелиального фактора роста (пг/мл),

ИЛ6 - уровень интерлейкина-6 (пг/мл);

и при значении индекса стеатоза, равном или более 0,5, диагностируют наличие неалкогольного стеатоза печени, при индексе стеатоза менее 0,5 - отсутствие неалкогольного стеатоза печени.

К недостаткам указанного способа можно отнести его сложность для повсеместного использования из-за необходимости определения уровня интерлейкина-6 и концентрации васкулоэндотелиального фактора роста. Такие исследования являются труднодоступными, дорогостоящими и не могут быть широко применены в клинической практике. Кроме экономического аспекта также важно учесть, что на концентрацию интерлейкина-6 оказывает влияние множество факторов, к которым относится любое активно текущее воспаление, поражение печени любой этиологии, заболевания почек, поджелудочной железы и кишечника, аутоиммунная патология. Все это может негативно повлиять на точность диагностики.

Также известен способ диагностики неалкогольного стеатоза печени у женщин в менопаузе [Способ диагностики неалкогольного стеатоза печени у женщин в менопаузе: патент RU2785905, Российская Федерация, заявка RU2022125229, заявл. 26.09.2022, опубл. 14.12.2022], в ходе которого у пациенток измеряют объём талии, массу и рост тела для расчёта индекса массы тела, в сыворотке крови определяют уровень триглицеридов и липопротеидов низкой плотности, и рассчитывают индекс стеатоза печени по формуле:

ИСП=-1,4672+0,0096×ИМТ+0,0151×ОТ+0,0157×ТГ+0,1406×ЛПНП, где

где ИСП - индекс стеатоза печени,

-1,4672 - константа, вычисленная методом множественной регрессии,

0,0096, 0,0151, 0,0157 и 0,1406 - коэффициенты показателей, вычисленные методом множественной регрессии,

ИМТ - индекс массы тела (кг/м²),

ОТ - объем талии (см),

ТГ - уровень триглицеридов (ммоль/л),

ЛПНП - уровень липопротеидов низкой плотности (ммоль/мл);

и при значении индекса стеатоза печени, равном 0,5 и более, диагностируют наличие неалкогольного стеатоза печени у женщин в менопаузе, при индексе стеатоза менее 0,5 - отсутствие неалкогольного стеатоза печени.

К недостаткам рассматриваемого способа можно отнести невозможность его применения для широкого круга пациентов, поскольку метод предназначен для диагностики стеатоза печени только у женщин в менопаузе. Кроме того, использование в качестве переменных уровней триглицеридов и липопротеинов низкой плотности без учёта приёма терапии, влияющей на эти показатели, может привести к снижению точности результата.

Наиболее близким аналогом предлагаемого нами решения является способ, известный как st-index, описанный в статье И.В. Маева, А.В. Самсонова, Л.Б. Лазебника и соавторов, опубликованной в журнале Advances in Therapy [Maev I.V., Samsonov A.A., Lazebnik L.B. A New, Non-Invasive Scale for Steatosis Developed Using Real-World Data From Russian Outpatients to Aid in the Diagnosis of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Advances in Therapy. 2020 Nov;37(11):4627-4640. DOI: 10.1007/s12325-020-01493-w], в ходе которого используют математическую модель для оценки риска наличия НАЖБП в отсутствие результатов ультразвукового исследования печени. Модель была разработана на когорте популяционного исследования, изучавшего распространённость НАЖБП в России, для создания метода были использованы результаты обследования 45277 пациентов, у 20281 из которых была подтверждена НАЖБП. Модель продемонстрировала чувствительность 93,8% для исключения стеатоза и специфичность 91,4% для подтверждения стеатоза.

К недостаткам ближайшего аналога можно отнести то, что в модели используется только факт наличия или отсутствия сахарного диабета 2 типа, возраст и отношение окружности живота к росту. При этом к известным факторам риска развития МАЖБП относятся также предиабетические нарушения обмена углеводов, нарушение обмена холестерина, наличие артериальной гипертензии, которые не учитываются в вышеприведенном способе. Также к недостаткам ближайшего аналога можно отнести то, что целью расчётной модели является определение показаний к проведению УЗИ органов брюшной полости – широкодоступного недорогого исследования, и без факторов риска развития НАЖБП рекомендуемого к ежегодному профилактическому проведению всем взрослым людям. Ещё один недостаток заключается в использовании в качестве фактора риска наличие сахарного диабета 2 типа. При наличии ранее установленного диагноза сложностей не возникает, однако для подтверждения отсутствия сахарного диабета может потребоваться весьма объёмное обследование, включающее в себя оценку гликемии натощак, уровня гликированного гемоглобина и интерпретацию этих результатов врачом-терапевтом или эндокринологом. В случае получения пограничных значений дополнительно требуется проведение время затратного глюкозотолерантного теста с последующей повторной консультацией врача-специалиста и окончательного объективного подтверждения отсутствия сахарного диабета. Перечисленные недостатки накладывают определённые ограничения на широкое применение прототипа и снижают целесообразность его применения.

Технической проблемой является необходимость разработки простого, легко применимого способа оценки риска наличия стеатоза печени для обоснованного направления пациента на прохождение стеатометрии, лишенного вышеприведенных недостатков.

Технический результат состоит в обеспечении возможности простой и точной оценки риска наличия стеатоза печени.

Технический результат изобретения достигается тем, что пациенту проводится биохимический анализ крови с определением рутинных показателей: аланинаминотрансфераза (АЛТ), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП), холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), инсулин; выясняется анамнез: факт приёма гипотензивных препаратов и/или наличие артериальной гипертензии (АГ) ≥ 130/85 мм рт.ст., измеряется окружность живота. Полученные результаты АЛТ и ГГТП следует выразить в виде частного (отношение актуального значения к верхней границе нормы), инсулин в ммоль/л, окружность живота в сантиметрах, наличие АГ и/или гипотензивная терапия – 1, отсутствие АГ – 0. В таком виде значения используют для расчёта риска стеатоза:

ROST (Risk of Steatosis) = –3,813 + 0,567 × АЛТ/ВГН + 0,16 × ГГТП/ВГН –

0,217 × ЛПВП + 0,342 × АГ + 0,022 × инс + 0,037 × ОЖ (1)

где ROST – числовой результат, отражающий риск наличия выраженного стеатоза печени, рассчитанный при помощи множественного линейного регрессионного анализа;

АЛТ/ВГН – результат деления актуальной активности аланинаминотрансферазы сыворотки крови к верхней границе референсного интервала, выраженный округлённым до десятой доли числом;

ГГТП/ВГН – результат деления актуальной активности гамма-глутамилтранспептидазы сыворотки крови к верхней границе референсного интервала, выраженный округлённым до десятой доли числом;

ЛПВП – актуальная концентрация холестерина липопротеидов высокой плотности сыворотки крови, измеренное в ммоль/л;

АГ – факт приёма гипотензивных препаратов и/или наличие артериальной гипертензии ≥ 130/85 мм рт.ст. отражается значением 1, отсутствие – значением 0;

Инс – концентрация инсулина сыворотки крови натощак в ммоль/л.

ОЖ – окружность живота на уровне пупка в сантиметрах.

Результат подлежит математическому округлению до одной десятой, при значении меньше 0,5 делают вывод о низком риске выраженного стеатоза, при значении от 0,6 до 1,9 делают вывод об умеренном риске стеатоза, а при значении 2,0 и выше делают вывод о высокой вероятности выраженного стеатоза. В клинической практике применение этой модели позволяет заподозрить выраженный стеатоз и определить необходимость проведения стеатометрии и детального обследования на МАЖБП у пациентов без ранее установленного диагноза стеатоза. Модель легка в использовании и позволяет обоснованно назначить пациенту детальное обследование при получении расчётного результата 2 и более.

Метод основывается на использовании предлагаемой математической модели, позволяющей с большой достоверностью заподозрить у пациента выраженный стеатоз печени и обосновать необходимость направления на прохождение стеатометрии печени.

С помощью заявляемого способа нами было проведено определение риска выраженного стеатоза у 74 пациентов с наличием метаболических факторов риска развития жировой болезни печени, каждому из которых было проведено рутинное обследование, включающее в себя биохимический анализ крови, общий анализ крови, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, эластометрию и стеатометрию печени с использованием прибора Фиброскан.

В ходе исследования была проанализирована частота и выраженность метаболических факторов риска (МФ), к которым относятся индекс массы тела более 25 кг/м², окружность талии ≥102 см у мужчин и ≥88 см у женщин, артериальное давление ≥130/85 мм рт.ст. или применение гипотензивной терапии, концентрация триглицеридов крови ≥1,7 ммоль/л или применение специфической терапии, ЛПВП крови <1,0 для мужчин и <1,3 для женщин или применение специфической терапии, сахарный диабет 2 типа, предиабет (уровень глюкозы натощак в пределах 5,6-6,9 ммоль/л или через 2 часа после нагрузки в пределах 7,8-11 ммоль/л или значение гликированного гемоглобина в пределах 5,7-6,4 %) или индекса инсулинорезистентности HOMA ≥2,5.

У каждого пациента в исследованной когорте количество выявленных МФ составило от двух до семи: 2 МФ в 15 (20,3%), 3 МФ – в 18 (24,3%), 4 МФ – в 15 (20,3%), 5 МФ – в 16 (21,6%), 6 МФ – в 5 (6,8%), 7 МФ – в 5 (6,8%) из 74 случаев. Полученная в результате стеатометрии количественная характеристика стеатоза (в дБ/м), показала прямую корреляцию с количеством МФ (rs=0,37, p<0,05). В зависимости от результатов стеатометрии когорта была условно разделена на две подгруппы: с минимальным стеатозом (стадии S0 и S1 по шкале NAS, соответствующие значениям до 309 дБ/м включительно), насчитывавшую 48 (64,9%) из 74 случаев, и подгруппу с выраженным стеатозом (стадии S2 и S3, соответствующие значениям 310 дБ/м и выше) – 26 (35,1%) из 74 случаев. В подгруппе выраженного стеатоза в сравнении с подгруппой минимального стеатоза количество МФ было достоверно выше (p=0,014 для критерия Манна-Уитни).

В подгруппе с выраженным стеатозом (S2-3) количество случаев с минимальным количеством МФ (2-3) составило 6 (23,1%) из 26, с большим количеством МФ (4-7) – 20 (76,9%) из 26. В подгруппе с минимальным стеатозом (S0-1) случаев с минимальным количеством МФ насчитывалось 27 (56,3%) из 48, а случаев с большим количеством МФ – 21 (43,8%) из 48. Разница по количеству МФ между подгруппами с минимальным и выраженным стеатозом оказалась статистически значимой (критерий Фишера φ=2,85, p<0,01).

В результате исследования было установлено, что получаемая в результате стеатометрии количественная характеристика стеатоза (в дБ/м) применима в качестве предиктора течения жировой болезни печени. Так, высокий уровень стеатоза, сопровождавший большинство случаев НАСГ, может рассматриваться в качестве фактора риска перехода «простой» жировой болезни печени в её агрессивную форму (НАСГ), активность которой тем выше, чем выше уровень стеатоза. Кроме того, выраженность стеатоза печени может также рассматриваться в качестве предиктора фиброза печени: риск формирования и прогрессирования фиброза был значимо выше при выраженном стеатозе. Таким образом, стеатометрия является прогностически важным исследованием у пациентов с факторами риска развития и прогрессирования НАЖБП/МАЖБП.

Также было установлено, что большее количество МФ ассоциировано с более выраженным стеатозом, для определения вклада каждого отдельного МФ в общий риск развития стеатоза был проведён множественный линейный регрессионный анализ.

Математическая модель была рассчитана с применением множественного линейного регрессионного анализа при помощи программного пакета XLSTAT (разработчик Lumivero). В качестве зависимой переменной выступал результат стеатометрии, выраженный в стадиях стеатоза в соответствии с рекомендуемой шкалой интерпретации, где S0 соответствует значениям до 293 дБ/м, S1 – 294-309 дБ/м, S2 – 310-330 дБ/м, S3 – 310 дБ/м и выше. В качестве независимых переменных выступали все изученные параметры (лабораторные и антропометрические).

Различные варианты регрессионного анализа показали, что такие факторы как пол, возраст, рост, сывороточная концентрация щелочной фосфатазы, общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, гликированного гемоглобина, глюкозы натощак не имели прямого влияния на выраженность стеатоза.

В результате статистической обработки получены расчётные характеристики: R-Square = 0,509; Adjusted R-Square = 0,465; F = 11,58, p < 0,0001; Intercept = -3,813.

R-Square – квадрат множественного коэффициента корреляции (коэффициент детерминации), Adjusted R-Square – «скорректированный» коэффициент детерминации. По значению R-квадрат можно определить, насколько хорошо модель описывает данные. Значение R-квадрат выше 0,5 показывает, что с помощью нашей модели объясняется бОльшая часть изменчивости зависимой переменной. Результаты дисперсионного анализа для проверки гипотезы об адекватности модели: величина F-критерия и уровень значимости (р), составляющий <0,0001 и позволяющий отвергнуть нулевую гипотезу.

В ходе дальнейшего анализа подбиралась аппроксимирующая модель, которая может быть представлена в виде уравнения регрессии в общем виде:

Y = const + B1×X1 + B2×X2 + …+ Bk×Xk,

где В1, В2 … Bk служат оценками генеральных параметров β1, β2 … βk. Величина Вj показывает, насколько в среднем изменяется результирующая выраженность стеатоза (признак Y) при увеличении соответствующего независимого признака Xj на единицу (шкалы его измерения) при фиксированных значениях других признаков, входящих в уравнение регрессии. Эти коэффициенты – величины размерные. В таблице 1 для каждого коэффициента приведены их стандартные ошибки (Standard error), а также значения критерия Стьюдента, уровень значимости (обозначен как p-уровень) для проверки гипотезы о равенстве коэффициентов нулю, границы доверительного 95% интервала.

Таблица 1 – Коэффициенты B, их стандартные ошибки, критерий Стьюдента, нижняя и верхняя границы 95% доверительного интервала.

Source Value Standard error t Pr ≥ |t| Lower bound (95%) Upper bound (95%) p-values Intercept -3,813 1,148 -3,321 0,001 -6,104 -1,522 < 0.01 АЛТ/ВГН 0,567 0,140 4,046 0,000 0,287 0,847 < 0.001 ГГТП/ВГН 0,160 0,092 1,735 0,087 -0,024 0,344 < 0.1 ЛПВП -0,217 0,408 -0,532 0,597 -1,032 0,598 < 1 АГ 0,342 0,223 1,537 0,129 -0,102 0,786 < 1 инс 0,022 0,012 1,800 0,076 -0,002 0,046 < 0.1 ОЖ 0,037 0,009 4,122 0,000 0,019 0,055 < 0.001

Окончательное уравнение регрессии выглядит следующим образом:

ROST (Risk of Steatosis) = –3,813 + 0,567 × АЛТ/ВГН + 0,16 × ГГТП/ВГН –

0,217 × ЛПВП + 0,342 × АГ + 0,022 × инс + 0,037 × ОЖ (1)

R²=0,51; F = 11,58, p < 0,0001

где ROST – числовой результат, отражающий риск наличия выраженного стеатоза печени, рассчитанный при помощи множественного линейного регрессионного анализа;

АЛТ/ВГН – отношение актуальной активности аланинаминотрансферазы сыворотки крови к верхней границе референсного интервала, выраженное в числе, округлённом до десятой доли;

ГГТП/ВГН – отношение актуальной активности гамма-глутамилтранспептидазы сыворотки крови к верхней границе референсного интервала, выраженное в числе, округлённом до десятой доли;

ЛПВП – актуальная концентрация холестерина липопротеидов высокой плотности сыворотки крови, измеренная в ммоль/л;

АГ – факт приёма гипотензивных препаратов и/или наличие артериальной гипертензии ≥ 130/85 мм рт.ст. принимает значение 1, отсутствие принимает значение 0;

Инс – концентрация инсулина сыворотки крови, сданной натощак, измеренная в ммоль/л.

ОЖ – окружность живота, измеренная в сантиметрах на уровне пупка.

Для определения диагностической точности предлагаемого способа оценки риска наличия выраженного стеатоза печени был проведён ROC-анализ с определением чувствительности, специфичности и точности модели при использовании различных пороговых значений. Полученное значение меньше 0,5 позволяет исключить наличие выраженного стеатоза с чувствительностью 96,2%, значение 2,0 и выше позволяет заподозрить наличие выраженного стеатоза со специфичностью 97,9%. Наибольшая точность модели достигается при использовании порогового значения 1,2 и выше: чувствительность 65,4%, специфичность 93,8%, точность 83,8%, AUC-ROC 0,796. Наилучший баланс между чувствительностью и специфичностью достигается при использовании значения 1,0 и выше: чувствительность 76,9%, специфичность 85,4%, точность 82,4%, AUC-ROC 0,812.

Сравнение результатов ROC-анализа предлагаемой модели и прототипа.

В настоящей работе AUC-ROC предлагаемой модели составила 0,741, 0,812, 0,759 при использовании пороговых значений 0,5, 1,0 и 2,0 соответственно, в прототипе приводится только одно значение AUC-ROC, равное 0,653. Предлагаемая модель демонстрирует более высокие значения AUC-ROC, что отражает лучшую точность. В публикации прототипа не предоставлены данные о количестве истинно положительных и истинно отрицательных результатов, в связи с чем провести статистический анализ с расчётом z-критерия для оценки достоверности разницы значений AUC-ROC не представляется возможным.

Соответствие результатов предлагаемой модели результатам стеатометрии представлено на фиг.

Заявляемый способ осуществляют следующим образом.

Пациенту проводят биохимический анализ крови натощак с определением рутинных показателей: активность аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), концентрация холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), инсулина; выясняется анамнез: факт приёма гипотензивных препаратов и/или наличие артериальной гипертензии (АГ) ≥ 130/85 мм рт.ст., измеряется окружность живота. Полученные результаты АЛТ и ГГТП выражают в виде частного (отношение актуального значения к верхней границе нормы), инсулин оценивают в ммоль/л, окружность живота - в сантиметрах, наличие АГ и/или терапия – 1, отсутствие АГ – 0. В таком виде значения подставляют в формулу, полученную в результате множественного линейного регрессионного анализа, и после расчёта получают значение риска выраженного стеатоза:

ROST (Risk of Steatosis) = –3,813 + 0,567 × АЛТ/ВГН + 0,16 × ГГТП/ВГН –

0,217 × ЛПВП + 0,342 × АГ + 0,022 × инс + 0,037 × ОЖ (1)

где ROST – числовой результат, отражающий риск наличия выраженного стеатоза печени, рассчитанный при помощи множественного линейного регрессионного анализа;

АЛТ/ВГН – отношение актуальной активности аланинаминотрансферазы сыворотки крови к верхней границе референсного интервала, выраженное в числе, округлённом до десятой доли;

ГГТП/ВГН – отношение актуальной активности гамма-глутамилтранспептидазы сыворотки крови к верхней границе референсного интервала, выраженное в числе, округлённом до десятой доли;

ЛПВП – актуальная концентрация холестерина липопротеидов высокой плотности сыворотки крови, измеренная в ммоль/л;

АГ – факт приёма гипотензивных препаратов и/или наличие артериальной гипертензии ≥ 130/85 мм рт.ст. принимает значение 1, отсутствие принимает значение 0;

Инс. – концентрация инсулина сыворотки крови, сданной натощак, измеренная в ммоль/л.

ОЖ – окружность живота, измеренная в сантиметрах на уровне пупка.

Результат подлежит математическому округлению до одной десятой. При значении меньше 0,5 делают вывод о низком риске выраженного стеатоза, при значении от 0,6 до 1,9 делают вывод об умеренном риске стеатоза, а при значении 2,0 и выше делают вывод о высокой вероятности выраженного стеатоза.

Заявляемый способ поясняется примерами.

Пример 1.

Пациент Б., 32 года. Окружность живота 129 см, АЛТ = 1,56 ВГН, ГГТП = 0,65 ВГН, инсулин 13,5 ммоль/л, ЛПВП 0,9 ммоль/л, в анамнезе артериальная гипертензия.

ROST (Risk of Steatosis) = –3,813 + 0,567 × АЛТ/ВГН + 0,16 × ГГТП/ВГН – 0,217 × ЛПВП + 0,342 × АГ + 0,022 × инс + 0,037 × ОЖ = 2,4.

Полученный с помощью математической модели результат составляет больше 2, что соответствует высокому риску выраженного стеатоза и является показанием к проведению стеатометрии с целью определения выраженности стеатоза. Результат стеатометрии составил 332 дБ/м – выраженный стеатоз (S3).

Пример 2.

Пациентка А., 29 лет. Окружность живота 102 см, АЛТ = 0,82 ВГН, ГГТП = 0,9 ВГН, инсулин 7,4 ммоль/л, ЛПВП 1,4 ммоль/л, артериальной гипертензии нет, препараты не принимает.

ROST (Risk of Steatosis) = –3,813 + 0,567 × АЛТ/ВГН + 0,16 × ГГТП/ВГН – 0,217 × ЛПВП + 0,342 × АГ + 0,022 × инс + 0,037 × ОЖ = 0,4.

Полученный с помощью математической модели результат составляет меньше 0,5, что с соответствует низкому риску выраженного стеатоза. В рамках исследования пациентке была проведена стеатометрия, результат составил 260 дБ/м, что соответствует отсутствию стеатоза (S0).

Пример 3.

Пациент К., 64 года. Окружность живота 106 см, АЛТ = 0,78 ВГН, ГГТП = 0,25 ВГН, инсулин 8,6 ммоль/л, ЛПВП 1,2 ммоль/л, медикаментозно контролируемая артериальная гипертензия.

ROST (Risk of Steatosis) = –3,813 + 0,567 × АЛТ/ВГН + 0,16 × ГГТП/ВГН – 0,217 × ЛПВП + 0,342 × АГ + 0,022 × инс + 0,037 × ОЖ = 0,9.

Полученный с помощью математической модели результат составляет 0,9, что соответствует умеренному риску стеатоза. Пациенту было рекомендовано плановое прохождение стеатометрии. Результат стеатометрии составил 302 дБ/м, что соответствует первой стадии стеатоза (S1).

С помощью приведённых клинических примеров наглядно продемонстрирована эффективность работы предлагаемой математической модели, что особенно актуально при наличии метаболических факторов риска и необходимости оптимизировать диагностические мероприятия.

Таким образом, заявляемый способ определения риска выраженного стеатоза печени позволяет:

Обоснованно в обязательном порядке направить пациента на прохождение стеатометрии печени при получении результата 2 и выше;

Рекомендовать прохождение стеатометрии при результате 1-1,9;

Определить категорию пациентов, имеющих низкий риск выраженного стеатоза печени и не нуждающихся в обязательной стеатометрии в настоящий момент – при получении результата менее 0,5.

Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии и гепатологии, и может быть использовано для определения риска выраженного стеатоза печени у пациентов с метаболическими факторами риска. Проводят биохимический анализ крови с определением активности аланинаминотрансферазы, гамма-глутамилтранспептидазы, концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности и инсулина. Выявляют факт приёма гипотензивных препаратов и/или наличия артериальной гипертензии ≥ 130/85 мм рт.ст. Измеряют окружность живота. Полученные результаты используют для расчёта риска наличия выраженного стеатоза печени (ROST). При значении меньше 0,5 делают вывод о низком риске выраженного стеатоза. При значении от 0,6 до 1,9 делают вывод об умеренном риске стеатоза. При значении 2,0 и выше делают вывод о высокой вероятности выраженного стеатоза. Способ обеспечивает возможность простой и точной оценки риска наличия стеатоза печени за счет расчёта ROST при помощи множественного линейного регрессионного анализа. 1 ил., 1 табл., 3 пр.

Способ определения риска выраженного стеатоза печени у пациентов с метаболическими факторами риска, включающий антропометрические измерения и сбор анамнеза, отличающийся тем, что проводят биохимический анализ крови с определением активности аланинаминотрансферазы, гамма-глутамилтранспептидазы, концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности, инсулина; выявление факта приёма гипотензивных препаратов и/или наличия артериальной гипертензии ≥ 130/85 мм рт.ст., измерение окружности живота, при этом полученные результаты, выраженные в виде частного - отношение актуального значения к верхней границе нормы для АЛТ и ГГТП, а также выраженные в ммоль/л для инсулина, в сантиметрах для окружности живота, в виде 1 при наличии артериальной гипертензии и/или гипотензивной терапии и в виде 0 при отсутствии артериальной гипертензии, используют для расчёта риска по формуле:

ROST (Risk of Steatosis)=-3,813+0,567×АЛТ/ВГН+0,16×ГГТП/ВГН-

0,217×ЛПВП+0,342×АГ+0,022×инс+0,037×ОЖ,

где ROST - числовой результат, отражающий риск наличия выраженного стеатоза печени, рассчитанный при помощи множественного линейного регрессионного анализа;

АЛТ/ВГН - отношение актуальной концентрации аланинаминотрансферазы сыворотки крови к верхней границе референсного интервала, выраженное в числе, округлённом до десятой доли;

ГГТП/ВГН - отношение актуальной концентрации гамма-глутамилтранспептидазы сыворотки крови к верхней границе референсного интервала, выраженное в числе, округлённом до десятой доли;

ЛПВП - актуальная концентрация холестерина липопротеидов высокой плотности сыворотки крови, измеренное в ммоль/л;

АГ - факт приёма гипотензивных препаратов и/или наличие артериальной гипертензии ≥ 130/85 мм рт.ст. принимает значение 1, отсутствие принимает значение 0;

Инс - концентрация инсулина сыворотки крови, сданной натощак, измеренная в ммоль/л;

ОЖ - окружность живота, измеренная в сантиметрах на уровне пупка,

причём результат подлежит математическому округлению до одной десятой, при значении меньше 0,5 делают вывод о низком риске выраженного стеатоза, при значении от 0,6 до 1,9 делают вывод об умеренном риске стеатоза, а при значении 2,0 и выше делают вывод о высокой вероятности выраженного стеатоза.