Способ получения аморфных форм соединений, обладающих противоопухолевой активностью Российский патент 2025 года по МПК C07D417/12 C07D487/04 C07D401/14 C07D213/81 C07D401/04 C07D405/04 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области фармацевтической технологии. Конкретнее изобретение относится к простому и эффективному на фоне аналогичных способов способу получения аморфных форм соединений, обладающих противоопухолевой активностью, выбранных из группы дазатиниба, ибрутиниба, нилотиниба или нилотиниба гидрохлорида, сорафениба тозилата (форма 1, форма 3), помалидомида и лапатениба дитозилата моногидрата.

Уровень техники

Пероральный путь системного введения лекарственного средства имеет существенные преимущества, среди которых, в первую очередь, следует отметить простоту, гибкость дозировки и совместимость с характеристиками пациента. Однако скорости растворения различных лекарственных препаратов в разных отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и ее всасывания часто являются лимитирующими стадиями поступления активного вещества в системный кровоток. Поэтому важно, чтобы за время транзита через определенный отдел ЖКТ в кровь поступило терапевтически эффективное количество активного вещества. При малой скорости растворения это может быть обеспечено только увеличением дозы и/или частоты приема препарата, что повышает лекарственную нагрузку на организм.

В случае активных фармацевтических субстанций, которые являются цитотоксичными, увеличение дозы нередко вызывает серьезные нежелательные побочные действия, которые дополнительно ослабляют организм больного и ухудшают качество его жизни. Кроме того, если скорость растворения субстанции сопоставима со скоростью ее метаболизации, с образованием неактивных метаболитов, то эффективность перорального введения становится неудовлетворительной.

Известно, что биологическая доступность плохо растворимых соединений зависит от степени их кристалличности. Как правило, чем выше степень кристалличности соединения, тем ниже его растворимость, а, следовательно, и биодоступность. Верно и обратное: уменьшение степени кристалличности повышает биологическую доступность, которая существенно больше для аморфной формы по сравнению с кристаллической. Поэтому разработка способов получения аморфных форм соединений - активных веществ лекарственных средств из их кристаллических модификаций имеет большое значение при создании готовых эффективных и безопасных пероральных дозированных лекарственных форм.

В настоящее время согласно статистике более 50% разрабатываемых активных фармацевтических субстанций относятся ко II классу по биофармацевтической классификационной системе [Amidon et al. Pharm. Res. 1995, 12, 413-420]. Этот класс характеризуется низкой растворимостью и высокой всасываемостью [Kumar, R., Thakur, А.K. et al. J Pharm Innov 2022, 17, 333-352]. Для подобных соединений параметры размера частиц и форма являются параметрами, определяющими физико-химические и биологические свойства включающих их препаратов.

Способы получения аморфных форм включают стадии измельчения и модификации физико-химических свойств соединений, среди которых можно выделить основные:

• Механическое измельчение;

• Аморфные твердые дисперсии;

• Высаждение из растворителя;

• Распылительная сушка;

• Сверхкритические флюиды;

• Лиофилизация.

Выбор способа измельчения или модификации определяется свойствами соединения - активной фармацевтической субстанции (АФС). Некоторые субстанции могут взаимодействовать с фармацевтически приемлемыми добавками, образуя новые неактивные соединения, другие неустойчивы к нагреву или плохо растворимы в большинстве растворителей.

Механическое измельчение - один из наиболее ранних способов, он отличается простотой исполнения. Однако такой способ имеет ряд недостатков: измельчаемые частицы вещества под действием трения и ударов получают энергию, преобразуемую в тепловую. В связи с этим возможны процессы деградации вещества [Сембаев Н.С., Бозымбаев Г.Д. Наука и техника Казахстана. 2008. 2]. Кроме того материал мелющего тела может загрязнять продукт мельчайшими частицами материала [Saleem, I.Y., Smyth, H.D.C. AAPS PharmSciTech 2010. 11, 1642-1649], что неприемлемо, когда речь идет о лекарственном средстве. К недостаткам также можно отнести широкий диапазон размера частиц, высокие потери вещества на мелющем теле [Сембаев Н.С., Бозымбаев Г.Д. Наука и техника Казахстана. 2008. 2]. В случае распространенной в фармацевтическом производстве струйной мельницы потери могут достигать до 20% [Tambe, S. et al. Pharmaceutics 2022, 14, 2203].

Получение аморфных твердых дисперсий является одним из распространенных направлений в модификации физико-химических свойств АФС [Huang et al. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2016]. Способ основан на диспергировании лекарственного вещества в водорастворимом полимере на молекулярном уровне, что позволяет разрушить межмолекулярные связи, и предотвратить образование кристаллической структуры. Несмотря на свою эффективность, способ имеет ряд ограничений, связанных с значением химического потенциала фармацевтической субстанции и поведения системы активная фармацевтическая субстанция-полимер-растворитель [Zhou et al. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. 2018]. Необходимость внесения полимеров диктует, чтобы молекула АФС не взаимодействовала с введенным полимером. Кроме того, в процессе получения аморфной твердой дисперсии преимущественно используются легколетучие растворители, что негативно сказывается взрыво- и пожаропасности технологии [Bhujbal et al. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2021]. Многостадийность процесса получения продукта увеличивает механические потери на каждом этапе подготовки.

При высаждении из растворителей можно изменять множество параметров за счет полиморфизма и псевдополиморфизма [Ни Н. et al. J Control Release. 2015 Dec 28, 220, Pt А, 189-200. Herbrink M. et al. Int J Pharm. 2017 Aug 30; 529, 1-2, 294-302]. Основным ограничением этого способа является серьезная зависимость от растворимости исходной и конечной формы вещества в выбранной системе и ограничения в выборе растворителей согласно рекомендациям ICH. При недостаточной разнице значений можно ожидать большие потери в растворе. Для достижения большой разницы значений можно прибегнуть к растворению при нагреве, но в то же время это не позволит использовать термически нестабильные вещества. Таким образом, для некоторых АФС попытка модификации методом высаждения может привести к высоким потерями дорогостоящих веществ.

Распылительная сушка позволяет получить микрочастицы вещества желаемой аморфной формы, за счет быстрого испарения капли раствора во встречном потоке теплого газа, в отличие от высаждения необязательно полное растворение [Schweitzer et al. Chemical Engineering Research and Design. 2021. 170. Sosnik A. et al. Adv Colloid Interface Sci. 2015]. Однако необходимость в использовании нагретого газа ограничивает использование данной технологии в отношении термически нестабильных соединений. Также способ характеризуется наличием потерь по всей поверхности аппарата в виде оседающего мелкодисперсного порошка [Меньшутина Н.В. И др. Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. 2021. 6].

Изменение физико-химических свойств соединений за счет сверхкритических жидкостей позволяет получить размер частиц в узком интервале значений, а при использовании CO₂ можно обрабатывать АФС стабильные при комнатной температуре [Сембаев Н.С., Бозымбаев Г.Д. Наука и техника Казахстана. 2008. 2, Hakuta et al. Current Opinion in Solid State and Materials Science. 2003. 7. 341-351]. Однако в противовес этому есть ограничение в виду небольшой полярности углекислого газа как растворителя и возможная температурная деградация [Hakuta et al. Current Opinion in Solid State and Materials Science. 2003. 7. 341-351, Kunz C. et al. J Pharm Sci. 2019 Jan. 108. 1. 399-415]. Полярные молекулы или не смогут быть выделены без огромного расхода газа, или потребуют внесения в систему дополнительных растворителей, увеличивающих полярность системы [Hakuta et al. Current Opinion in Solid State and Materials Science. 2003. 7. 341-351, Kunz C. et al. J Pharm Sci. 2019 Jan. 108. 1. 399-415]. При этом использование этого газа требует давления до 7 МПа в случае углекислого газа, или до 4,2 МПа при углеводородах [Hakuta et al. Current Opinion in Solid State and Materials Science. 2003.7. 341-351].

Предлагаемое изобретение относится к способу получения аморфных форм соединений, обладающих противоопухолевой активностью, выбранных из группы дазатиниба, ибрутиниба, нилотиниба или нилотиниба гидрохлорида, сорафениба тозилата (форма 1, форма 3), помалидомида и лапатениба дитозилата моногидрата с помощью лиофилизации.

- В международной заявке WO 2017/098391 от 15.06.2017 раскрыт способ получения аморфного дазатиниба. Для этого сольват дазатиниба с амиловым спиртом растворяют в ДМФА при перемешивании при 25-30°С в течение 15-30 мин, а затем медленно охлаждают раствор до 0-5°С. При этой температуре к раствору добавляют холодную воду (0-5°С) и перемешивают в течение 60-80 минут при той же температуре. Суспензию фильтруют, осадок на фильтре промывают водой, высушивают сначала при температуре 25-30°С в течение 15-20 минут, а затем под вакуумом при 60-65°С в течение 12-15 часов. Недостатком данного способа является низкий выход аморфной формы соединения, данные рентгеноструктурного анализа свидетельствуют о наличии в конечном продукте кристаллического дазатиниба.

В заявке US 2017226108 (опубл. 10.08.2017) предложен способ получения аморфного ибрутиниба, включающий: растворение ибрутиниба в растворителе, выбранном из дихлорметана, 1,4-диоксана, этилацетата, метанола, ТГФ, воды и их смесей, необязательно с нагреванием; необязательную фильтрацию раствора; замораживание раствора, лиофилизации и, при необходимости, дополнительной сушки продукта. Выход готового продукта, полученного данным способом не превышает 61%. Кроме того, полученный ибрутиниб содержит больше количество гидрата.

В международной заявке WO 2007/018870 (опубл. 08.02.007) указано, что нилотиниба гидрохлорид может находиться в кристаллических формах А, В и С, и никаких переходов между формами не наблюдается после хранения при различной относительной влажности в течение 1 месяца при 50°С. В присутствии этанола форма В (моногидрат нилотиниба гидрохлорида) превращается в форму А. Другой моногидрат нилотиниба гидрохлорида - форма С претерпевает то же превращение в парах метанола. Аморфный нилотиниба гидрохлорид, получаемый распылительной сушкой его раствора в метаноле приблизительно при 65°С или сухим размолом, самопроизвольно кристаллизуется с образованием формы А.

В соответствии с описанием изобретения к международной заявке WO 2009/106825 (опубл. 03.09.2009) сорафениба тозилат в аморфном состоянии можно получить лиофилизацией раствора, полученного растворением субстанции при комнатной температуре, в растворителе, взятом в соотношении R (об./масс.) к сорафениба тозилату, с последующей вакуумной сушкой при температуре t_BC. Параметры вариантов способа в соответствии с примерами 5-7 приведены далее в таблице:

Авторами изобретения в соответствии с заявкой CN 104761492 (опубл. 08.07.2015) было установлено, что кристаллический сорафениба тозилат (форма В), который осаждается из раствора в ТГФ непосредственно после получения, через 20 часов полностью переходит в аморфное состояние при высушивании при 80°С, что было подтверждено рентгенографически (Фиг. 3). Однако данный способ, как и предыдущий, не подходит для термолабильных субстанций.

В международной заявке WO 2013/126326 (опубл. 29.08.2013; раздел 6.2) раскрыт способ подбора комбинаций «растворитель-сорастворитель» для способов выпаривания растворителя и охлаждения раствора, а также «растворитель-антирастворитель» для способа замены растворителя в 96-луночных микропланшетах.

В эксперименте по выпариванию были получены аморфные формы помалидомида в системах ТГФ/уксусная кислота, уксусная кислота, вода/этанол, вода/изо-пропанол, ТГФ, ТГФ/изо-пропанол, вода/ацетонитрил, ТГФ/ацетонитрил, циклогексан/2-бутунон, трихлорэтан/2-бутанон, диметоксиэтан.

Образование аморфной формы помалидомида способом замены растворителя наблюдается в системах вода/уксусная кислота, ТГФ/вода, вода/этанол, ТГФ/толуол и вода/2-пропанол, ТГФ/изо-бутанол, вода/ацетонитрил, дихлорэтан/диоксан и дихлорэтан/нитрометан.

В одном варианте осуществления аморфные формы приготовлены в эксперименте по охлаждению, описанном в Разделе 6.2 и Таблице 4, например, включая следующие клетки 96-луночного планшета: А10, Al11, В2, В6, CI, С2, С6-С8., CIO, С12, D2, D5, D6, E1, Е2, Е10, Е12: вода/этанол, вода/изо-пропанол, ТГФ/изо-пропанол, вода/ацетонитрил, циклогексан/2-бутунон, трихлорэтан/2-бутанон.

В международной заявке WO 2009/079541 (опубл. 25.06.2009) раскрыт способ получения аморфного лапатиниба дитозилат (LAP-2Ts). Лапатиниба дитозилата моногидрат (LAP-2Ts aq) растворяют в 2,2,2-трифторэтаноле при температуре окружающей среды. Раствор концентрируют на роторном испарителе с получением твердого остатка, который сушат в вакуумной печи при 40°С в течение 3 часов. Рентгеновская порошковая дифрактограмма показывает, что образец был, по существу, некристаллическим. Приведенный способ подходит для помалидомида и не подходит для других соединений, касающихся настоящего изобретения.

В международной заявке WO 2009/140144 (опубл. 19.11.2009) раскрыт способ получения аморфного лапатиниба распылительной сушкой раствора полиморфа X в ацетоне при -6°С в атмосфере азота.

Лапатиниба дитозилат можно полностью перевести в аморфное состояние, применяя способы, раскрытые в заявке US 2011071169 (опубл. 24.03.2011). В соответствии с первым способом лапатиниба тозилат полностью растворяют в смеси воды и метанола (1:1) при 40-50°С, раствор быстро охлаждают жидким азотом до тех пор, пока он не превратится в замороженный твердый материал, который выдерживают в вакууме (около 0,01 мм рт. ст.) в течение примерно 36 часов. Продукт дополнительно сушат в вакууме при температуре 30-40°С в течение 24 часов.

В соответствии со вторым способом лапатиниба тозилат полностью растворяют в смеси воды и этанола (1:1), взятой в соотношении 100 мл/г п-АФС при 40-50°С, горячий раствор охлаждают до 25-30°С, а затем удаляют растворитель распылительной сушкой при температуре на входе 120-150°С и температуре на выходе 70-90°C с использованием газообразного азота. Продукт дополнительно сушат под вакуумом при температуре 30-40°С в течение 24 часов. Приведенные способы также не подходят для термолабильных соединений.

В статье Е. Valkama, О. Haluska, V.-P. Lehto, О. Korhonen, K. Pajula. Production and stability of amorphous solid dispersions produced by a Freeze-drying method from DMSO / Int. J. Pharm. 606 (2021) 120902 (Available online 19 July 2021; https://doi.Org/10.1016/j.ijpharm.2021.120902) описано применение лиофилизации растворов девяти АФС, относящихся к классам 2 или 4 по биофармацевтической классификационной системе, в которых АФС выбраны из аторвастатина (АТО), напроксена (NAP), лосартана(LOS), циметидина (CIM), индометацина(IND), карбамазепина(CAR), мефенамовой кислоты(MEF), парацетамола (PAR), клотримазола(CLO) и терфенадина (TERF), а растворителем является ДМСО, для получения стабильных аморфных бинарных дисперсных систем. В модели эксперимента АФС образуют пары, в которых одна из АФС является стабилизирующим агентом.

Образцы, предварительно замороженные жидким азотом, загружают на полки, предварительно охлажденные до -50°С. В течение всего цикла сублимационной сушки давление в камере поддерживают равным 20 мТорр. Когда сублимация заканчивается, показания манометра Пирани и емкостного манометра становятся равными. Когда показания давления на манометре Пирани и емкостном манометре становятся равными при -50°С, температуру сушки увеличивают до -30°С (0,1°С/мин) и продолжают сушку, увеличивая температуру с шагом до повторного выравнивания показаний манометров до комнатной температуры и образцы выдерживают при ней еще 72 часа. В конце сублимационной сушки вакуум снимают, используя осушенный N₂.

Было установлено, что большинство пар АФС, а именно аторвастатин + лосартан, циметидин + индометацин, клотримазол + индометацин, аторвастатин + циметидин, циметидин + лосартан, циметидин + напроксен, терфенадин + индометацин, терфенадин + мефенамовая кислота, терфенадин + аторвастатин, терфенадин + лосартан, терфенадин + напроксен и терфенадин + клотримазол, сохраняют аморфность ко дню окончания исследований стабильности (день 127), пара клотримазол + мефенамовая кислота остается аморфной до дня 71, но ко дню 127 теряет аморфность, пара лосартан + напроксен утрачивает аморфность между днем 2 и днем 71, а пары клотримазол + напроксен, терфенадин + парацетамол и терфенадин + циметидин уже ко дню 2 являются аморфными только частично.

Раскрытие сущности изобретения

На сегодняшний день существует проблема отсутствия универсального способа получения стабильных аморфных форм различных соединений, обладающих противоопухолевой активностью, лишенного недостатков, присущих известным способам.

Задачей настоящего изобретения является решение вышеуказанной проблемы.

Конкретнее, задачей настоящего изобретения является разработка универсального способа получения стабильных аморфных форм различных соединений, обладающих противоопухолевой активностью, лишенного недостатков, присущих известным способам.

Поставленная задача решается созданием способа получения аморфной формы соединения, обладающего противоопухолевой активностью, выбранного из группы дазатиниба, ибрутиниба, нилотиниба или нилотиниба гидрохлорида, сорафениба тозилата, помалидомида и лапатениба дитозилата моногидрата, включающего следующие стадии:

1) готовят раствор соединения в диметилсульфоксиде с концентрацией 40 мг/мл;

2) при перемешивании в раствор, полученный на стадии 1) добавляют трет-бутанол до концентрации от 10% (об.) до 20% (об.) включительно;

3) раствор, полученный на стадии 2), фильтруют через гидрофильный фильтр;

4) полученный фильтрат охлаждают до -40°С и лиофильно сушат, повышая температуру до 0°С;

5) из высушенного продукта удаляют диметилсульфоксид до остаточного содержания не более 0,5%;

6) подтверждают получение аморфной формы соединения, обладающего противоопухолевой активностью, выбранного из группы дазатиниба, ибрутиниба, нилотиниба или нилотиниба гидрохлорида, сорафениба тозилата, помалидомида и лапатениба дитозилата моногидрата, методом рентгеновской порошковой дифракции.

Техническим результатом предлагаемого к патентованию способа является его универсальность: он позволяет получить с высоким выходом аморфные формы соединений дазатиниба, ибрутиниба, нилотиниба или нилотиниба гидрохлорида, сорафениба тозилата, помалидомида и лапатениба дитозилата моногидрата в единой системе растворителей. Выход превышает таковой для способов - аналогов.

Техническим результатом является также простота способа, минимальный расход и минимальные потери растворителей при получении аморфных форм соединений.

Соединения, получаемые предлагаемым способом, характеризуются высокой степенью чистоты, в частности, пониженным содержанием воды или ее отсутствием.

Способ позволяет получить аморфную форму приведенных выше соединений без добавок ингибиторов кристаллизации и исключить их влияние на субстанции, превосходящие в растворимости их кристаллические формы.

Соединения, полученные предлагаемым способом, характеризуются высокой стабильностью, отсутствуют переходы между формами при длительном хранении.

Дополнительно предлагаемый способ позволяет получать соединения в аморфной форме в виде микрочастиц заданного диапазона размеров.

Приведенные ниже пояснения относятся к вариантам реализации способа согласно изобретению.

В конкретных вариантах реализации способа трет-бутанол добавляют в течение 20-30 минут. В предпочтительном варианте трет-бутанол добавляют в течение 30 минут.

В конкретных вариантах реализации способа добавляют трет-бутанол до его концентрации от 10% (об.) до 12% (об.) включительно; трет-бутанол добавляют до его концентрации от 10% (об.) до 15% (об.) включительно; трет-бутанол добавляют до его концентрации от 10% (об.) до 18% (об.) включительно; трет-бутанол добавляют до его концентрации от 12% (об.) до 15% (об.) включительно; трет-бутанол добавляют до его концентрации от 12% (об.) до 18% (об.) включительно; трет-бутанол добавляют до его концентрации от 15% (об.) до 18% (об.) включительно.

В конкретных вариантах реализации способа гидрофильный фильтр на стадии фильтрации (3) является нейлоновым фильтром с размером пор 0,25-0,65 мкм. предпочтительном варианте использую нейлоновый фильтр с размером пор 0,45 мкм. В конкретных вариантах реализации способа сушку на стадии 4) проводят в течение 8-12 суток. В предпочтительном варианте сушку проводят в течение 10 суток. В конкретных вариантах реализации способа сушку на стадии 4) проводят при остаточном давлении 12-16 Па. В предпочтительном варианте сушку на стадии 4) проводят при остаточном давлении 15 Па.

Краткое описание чертежей

На всех фигурах чертежей по оси абсцисс отложены значения углов 2θ (в°), по оси ординат - интенсивность луча, дифрагированного в данном направлении.

Индексом «А» в обозначении всех фигур чертежей отмечены дифрактограммы для образцов соответствующих АФС, полученных в соответствии с примером 1 из растворов в чистом ДМСО (состав растворителя ДМСО/ТБС (трет-бутиловый спирт), %(масс.) 100/0).

Индексом «Б» в обозначении всех фигур чертежей отмечены дифрактограммы для образцов соответствующих АФС, полученных в соответствии с примером 1 из растворов в растворителе состава ДМСО/ТБС, % (масс.) 90/10.

Индексом «В» в обозначении всех фигур чертежей отмечены дифрактограммы для образцов соответствующих АФС, полученных в соответствии с примером 1 из растворов в растворителе состава ДМСО/ТБС, % (масс.) 80/20.

На Фиг. 1А-1В представлены порошковые рентгеновские дифрактограммы образцов дазатиниба.

На Фиг. 2А-2В представлены порошковые рентгеновские дифрактограммы образцов ибрутиниба.

На Фиг. 3А-3В представлены порошковые рентгеновские дифрактограммы образцов сорафениба тозилата формы 1.

На Фиг. 4А-4В представлены порошковые рентгеновские дифрактограммы образцов сорафениба тозилата формы 3.

На Фиг. 5А-5В представлены порошковые рентгеновские дифрактограммы образцов помалидомида.

На Фиг. 6А-6В представлены порошковые рентгеновские дифрактограммы образцов нилотиниба.

На Фиг. 7А-7В представлены порошковые рентгеновские дифрактограммы образцов нилотиниба гидрохлорида.

На Фиг. 8А-8В представлены порошковые рентгеновские дифрактограммы образцов лапатениба дитозилата моногидрата.

Осуществление изобретения

Практическая реализация способа показана на неограничивающих примерах его осуществления.

Исследования полученных соединений проводят с применением автоматического порошкового дифрактометра Ultima IV-285 (производство Rigaku Corp., Япония) с рентгеновской трубкой CuKα₁₊₂ (длины волн: 1,54059 Å, 1,54443 Å), напряжение: 40 кВ, ток: 30 мА, детектор: позиционно-чувствительный, геометрия на отражение, схема фокусировки: Брегг-Брентано, частота вращения образца: 20 мин^-1, интервал углов дифракции: 2θ 2-60°, шаг сканирования: 0,02°, скорость сканирования: 0,4 сек/шаг, температура 25°С в камере (воздух): 25 С. Пробы готовят сухим прессованием в низкофоновую кювету из монокристаллического кремния (глубина: 0,5 мм, диаметр исследуемой площади: 20 мм).

Точную навеску АФС растворяют в ДМСО при температуре 25-30°С и перемешивании магнитной мешалкой MR Hei-Tec 145 (производитель: Heidolph Instruments GmbH & Co. KG, Германия) при частоте вращения 120 мин^-1 с получением раствора с концентрацией АФС 40 мг/мл ДМСО.

При интенсивном перемешивании магнитной мешалкой с частотой вращения 240 мин^-1 по каплям в течение 30 минут добавляют ТБС до его концентрации 10-20% (об.). Для сравнения готовят растворы АФС в чистом ДМСО. Растворы фильтруют через гидрофильный нейлоновый фильтр Merck Millipore Nylon Mesh Filter (0,45 мкм; производитель: Merck KGaA, Германия) для удаления частиц твердой фазы, способных выступать в качестве центров кристаллизации как на стадии получения аморфных АФС, так и при их хранении.

Собранные фильтраты разливают по кассетам, которые помещают на полки сушильной камеры LyoQuest 55 (производитель: Azbil Telstar S. L. U., Испания), охлажденные до -40°С. Температуру сушки повышают до 0°С в течение 10 суток при остаточном давлении 15 Па. Сушку с получением АФС считают завершенной, если остаточное содержание ДМСО не превышает 0,5% в соответствии с действующей Государственной Фармакопеей Российской Федерации (ГФ РФ XIV).

Образцы из кассет анализируют методом порошковой рентгенографии на наличие кристаллических и аморфных фаз. Результаты определения кристалличности приведены в таблице 1.

При получении растворов с соотношением ДМСО/ТБС 70/30% и 60/40% наблюдался осадок и требовались дополнительные объемы растворителей, чтобы сформировать истинный раствор. В системе 60/40% концентрация вещества составила менее 10 мг/мл, и не подходит для получения больших количеств аморфной субстанции. При заморозке систем 70/30% и 60/40%) наблюдалось образование 2-фазной системы растворителей с индивидуальной температурой замерзания. Полученные лиофилизаты представляли из себя смесь кристаллических полиморфов.

В ходе лиофилизационной сушки согласно способу по изобретению механические потери при приготовлении растворов, фильтрации и розливе составили менее 5%, что существенно ниже чем у способов-аналогов. В процессе получения аморфных форм соединений содержание примесей не увеличилось, а остаточное содержание ДМСО не превышает 5000 ppm и приведено в таблице 2.

Стабильность полученных аморфных форм соединений исследовалась в течение 6 месяцев при температуре 40°С±2°С и влажности 75%±5% в климат-камере. По истечению срока исследования вещества не претерпели полиморфных превращений за период хранения в таре под инертной атмосферой в условиях климат-камеры. Аморфность подтверждалась порошковой рентгенографией, соединения остались аморфными. Согласно результату, данный способ не требует использования дополнительных полимеров и стабилизаторов для полученных форм.

Использование диметилсульфоксида в качестве основного растворителя позволило не превысить расход смеси растворителей 30 мл смеси на 1 грамм фармацевтической субстанции. Данное значение расхода ниже, чем в способах-аналогах.

Лиофилизация, как метод микронизации, позволила получить частицы со значением 090 в узком интервале от 10 мкм до 20 мкм для всех исследуемых веществ.

Изобретение относится к способу получения аморфной формы нилотиниба или нилотиниба гидрохлорида, включающему следующие стадии 1) готовят раствор соединения в диметилсульфоксиде с концентрацией 40 мг/мл; 2) при перемешивании в раствор, полученный на стадии 1), добавляют трет-бутанол до концентрации до 20% (об.); 3) раствор, полученный на стадии 2), фильтруют через гидрофильный фильтр; 4) полученный фильтрат охлаждают до -40°С и лиофильно сушат, повышая температуру до 0°С; 5) из высушенного продукта удаляют диметилсульфоксид до остаточного содержания не более 0,5%; 6) подтверждают получение аморфной формы нилотиниба или нилотиниба гидрохлорида методом рентгеновской порошковой дифракции. Технический результат - получение аморфной формы нилотиниба или нилотиниба гидрохлорида с высоким выходом. 2 з.п. ф-лы, 16 ил., 2 табл.

1. Способ получения аморфной формы нилотиниба или нилотиниба гидрохлорида, включающий следующие стадии:

1) готовят раствор соединения в диметилсульфоксиде с концентрацией 40 мг/мл;

2) при перемешивании в раствор, полученный на стадии 1), добавляют трет-бутанол до концентрации до 20% (об.);

3) раствор, полученный на стадии 2), фильтруют через гидрофильный фильтр;

4) полученный фильтрат охлаждают до -40°С и лиофильно сушат, повышая температуру до 0°С;

5) из высушенного продукта удаляют диметилсульфоксид до остаточного содержания не более 0,5%;

6) подтверждают получение аморфной формы нилотиниба или нилотиниба гидрохлорида методом рентгеновской порошковой дифракции.

2. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что на стадии 2) трет-бутанол добавляют в течение 20-30 минут.

3. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что сушку на стадии 4) проводят в течение 10 суток при остаточном давлении 15 Па.