Способ увеличения минеральной плотности костной ткани у пациентов с остеопорозом, полинейропатией, при сахарном диабете 2 типа Российский патент 2023 года по МПК A61M5/142 A61K39/395 A61K31/663 A61K33/10 A61P19/02 

Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии, травматологии, ревматологии, терапии, гинекологии, гериатрии.

В последние годы, обратив особое внимание на распространенность остеопороза у больных сахарным диабетом (СД), врачи назвали остеопороз «недооцененным осложнением СД» «немой или бессимптомной эпидемией». СД является одной из важнейших медико-социальных проблем здравоохранения: к 2030 году, согласно прогнозу Международной диабетической федерации, число больных в мире достигнет 438 млн, а к 2035 году их число достигнет 591,9 млн. человек. В Российской Федерации, как и во всех странах мира повсеместно отмечается рост заболеваемости СД 2. Суммарный процент остеопороза при СД среди всех вторичных форм заболевания составляет от 6 до 10%, однако в ряде случаев может достигать и 20%.

Метаболические нарушения, сосудистые и неврологические осложнения диабета приводят к развитию изменений практически всех органов и тканей, в том числе и костной системы. Патологические изменения костной ткани при СД, по данным различных авторов, встречаются в среднем у половины больных, что предопределяет их уязвимость для остеопоретических переломов.

Остеопороз - одно из наиболее распространенных заболеваний, которое занимает ведущее место в структуре заболеваемости и смертности населения. Как показали многочисленные эпидемиологические исследования, нет ни одной расы, нации, этнической группы или страны, в которой бы не встречался остеопороз. Остеопороз выявлен у 75 миллионов человек, живущих в США, странах Европы и Японии. Каждая третья женщина в климактерическом периоде и более половины лиц в возрасте 75-80 лет страдают остеопорозом.

Остеопороз является полиэтиологическим заболеванием, развитие которого зависит от генетической предрасположенности, образа жизни, физической активности, эндокринологического статуса (в том числе уровнем инсулина, длительностью и тяжестью гипергликемии и др.), наличия сопутствующих заболеваний, приема лекарственных препаратов, старения человека и индивидуальной продолжительности жизни (Мельниченко и соавт. 2017, KanisJA 2019).

Снижение же уровня инсулина при прогрессировании СД 2 типа может приводить к снижению минеральной плотности костной ткани (МПК). Majima и соавт. показали, что у пожилых японцев с СД 2 типа наблюдалась потеря кортикального слоя кости и положительная корреляция между уровнями секреции инсулина и МПК. Кроме того, поддержание хорошего гликемического контроля является ключевым моментом для предотвращения потери костной ткани при СД 2 типа. Также гипергликемия, способствующая гликозилированию коллагена, приводит к нарушению взаимодействия с клетками и другими компонентами межклеточного матрикса с образованием глюкозозависимых межмолекулярных связей. Было продемонстрировано, что более выраженное снижение МПК наблюдалось у больных с плохо контролируемым СД 2 типа, а улучшение гликемического статуса снижало потери костной массы в течение короткого периода. Таким образом, удовлетворительный гликемический контроль может носить протективный характер и защитить больных СД 2 типа от потери костной массы. Другим эффектом гипергликемии является глюкозурия, которая способствуя гиперкальциурии, ведет к мобилизации кальция из костного депо и снижению МПК. В исследовании продемонстрировано, что дефицит витамина D способствует нарушению синтеза и секреции инсулина, увеличивая риск развития СД у животных. В проведенном мета-анализе Pittas и соавт. показали корреляцию дефицита витамина D с риском развития СД 2 типа, а также диабета в сочетании с остеопенией. Обсуждается влияние на метаболизм костной ткани панкреатических и кишечных гормонов. Таким образом, крайне важен комплексный подход к лечению пациента с остеопорозом на фоне сахарного диабета. Известен способ лечения сахарного диабета (применение пероральных сахароснижающих препаратов или инсулина (согласно клиническим рекомендициям «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» под. Ред. И, и. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова выпуск 9, 2019 г.) и его осложнений - диабетической полинейропатии при помощи тиоктовой кислоты (Acidum thiocticum) или альфалипоевой кислоты (результаты исследований ALLADIN, ALLADINII, SYDNEY и др.) она относится к клинико-фармакологической группе - препараты с антиоксидантным, гепатопротекторным и гиполипидемическим действием. Фармако-терапевтическая группа: Метаболическое средство

Фармакологическое действие тиоктовой-альфалипоевой кислоты представляет собой эндогенный антиоксидант, связывающий свободные радикалы. Тиоктовая (а-липоевая) кислота участвует в митохондриальном обмене веществ клетки, она выполняет функцию коэнзима в комплексе превращения веществ, обладающих выраженным антитоксическим действием. Они защищают клетку от реактивных радикалов, возникающих при промежуточном обмене веществ или при распаде экзогенных чужеродных веществ, и от тяжелых металлов. Тиоктовая кислота проявляет синергизм по отношению к инсулину, что связано с повышением утилизации глюкозы. У больных сахарным диабетом тиоктовая кислота приводит к изменению концентрации пировиноградной кислоты в крови.

Витамины группы В оказывают метаболическое влияние на аксональный транспорт и процессы миелинизации в периферических нервных волокнах. Среди всех витаминов группы В в наибольшей степени эти свойства присущи трем из них - тиамину (В1), пиридоксину (В6) и цианокобаламину (В12). Воздействие витаминов группы В, в первую очередь тиамина, на центральную нервную систему опосредовано через метаболизм гамма-аминомасляой кислоты (ГАМК) и серотонина, что обеспечивает и анальгетический эффект, проявляющийся при их использовании в высоких дозах.

Лечение диабетической нейропатии препаратами витаминов группы В имеет длительную историю, насчитывающую несколько десятилетий. Важное открытие было сделано в 1952 г. японскими учеными, которые, изучая механизмы проникновения тиамина в клетку и его биотрансформацию в организме, синтезировали липофильное соединение бенфотиамин, не разрушающийся тиаминазами кишечника, полностью всасывающийся в кровь и длительно циркулирующий в организме. Бенфотиамин благодаря своим жирорастворимым свойствам беспрепятственно проникает через гематоневральный барьер, а также через липофильную оболочку нервных клеток. Внутри клеток бенфотиамин быстрее превращается в тиамин пирофосфат, который способствует энергетически оптимальной утилизации глюкозы. Вся группа жирорастворимых тиаминов была названа аллитиаминами. Среди них наибольшей биодоступностью и способностью проникать в клетку обладал бенфотиамин.

Как показали K. Schreeb и соавт., уровень тиамина в плазме примерно в 5-6 раз выше при введении бенфотиамина, чем после использования водорастворимой формы препарата. Абсолютная биодоступность бенфотиамина по прошествии недели была в 3,6 раза выше по сравнению с тиамином. Более того, среди липофильных производных витамина В1 бенфотиамин имеет самую высокую биодоступность. Проникая в нервную ткань, бенфотиамин активирует фермент деградации глюкозы - транскетолазу, а пиридоксин напрямую препятствует избыточному образованию конечных продуктов гликирования в нервной ткани.

Известен способ лечения остеопороза (применение антирезорбтивных препаратов совместно с препаратами кальция и витамина D) (Клинические рекомендации Остеопороз разработчики - Российская ассоциация эндокринологов, Общественная организация "Российская ассоциация по остеопорозу", Ассоциация ревматологов России, Ассоциация травматологов-ортопедов России, Ассоциация гинекологов - эндокринологов России, Общероссийская общественная организация «Российская ассоциация геронтологов и гериатров», 2021 (https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/87_4).

Пролиа (активное вещество: деносумаб (denosumab)), является препаратами первой линии выбора у пациентов с остеопорозом, при отсутствии противопоказаний, при непереносимости бисфосфонатов, низкой комплаентности и др. Однако, при этом не учитывается патогенетический вклад гипергликемии, атеросклероза, нейропатии, микро- и макроангиопатия, нефропатии, гиперинсулинезма, дифецита половых стеройдов на фоне гипергликемии и др. проявлений сахарного диабета у пациентов с остеопорозом на фоне сахарного диабета.

К недостаткам этих известных способов лечения остеопороза на фоне сахарного диабета 2 типа, следует отнести:

• Отсутствие влияния на проявление диабетической полинейропатии или ее профилактику, как один из патогенетических факторов развития остеопороза на фоне сахарного диабета

• Отсутствие влияния на микро- и макроангиопатию, как одно из звеньев патогенеза остеопороза при сахарном диабете

• Отсутствие учета микро- и макронутриентных дефицитов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (исключение - уровни кальция и витамина D)

• Отсутствие влияния на другие факторы патогенеза остеопороза при сахарном диабете 2 типа

• Отсутствие влияния на проявления или на профилактику саркопении.

В качестве ближайшего аналога выбрана комбинация: патогенетического антирезорбтивного препарата первой линии выбора - Пролиа -60 мг подкожно 1 раз в 6 месяцев с препаратами кальция (карбонатом, или цитратом, или хеллатной формой) (согласно возрастным нормам потребления кальция - в поддерживающей дозировке) и витамином D - колекалициферол - витамин D3 (особенно пациентам с ожирением или избыточной массой тела) или альфакальцидол (в индивидуально подобранной дозе, в зависимости от данных лабораторных исследований - 25 OHD3 (методом масспектрометрии), на фоне индивидуально подобранной сахароснижающей терапиии тиоктовой кислоты Acidum thiocticum (по схеме медленное внутривенное введение 600 мг на протяжении 20 дней с последующим переходом на таблетированный режим применения в течение 3 месяцев) (как оригинального препарата, так и дженериков). Данные схемы применяются по отдельности при лечении больных с остеопорозом -патогенетического антирезорбтивного препарата первой линии выборас препаратами кальция и витамином D (Клинические рекомендации Остеопороз разработчики - Российская ассоциация эндокринологов, Общественная организация "Российская ассоциация по остеопорозу", Ассоциация ревматологов России, Ассоциация травматологов-ортопедов России, Ассоциация гинекологов - эндокринологов России, Общероссийская общественная организация «Российская ассоциация геронтологов и гериатров», 2021 (https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/87_4) и отдельно пациентов с сахарным диабетом - тиоктовая кислота.

Консенсус по ведению больных с диабетической нейропатией в общей врачебной практике, утвержденный Советом экспертов 8 апреля 2017 года Составители: Заслуженный деятель науки РФ, профессор Верткин А.Л. Профессор Данилов Ал.Б. Заслуженный врач РФ, профессор Мкртумян А. Мрекомендует применение нейротропных витаминов у пациентов с сахарным диабетом и диабетической полинейропатией.

К недостаткам ближайшего аналога (прототипа) следует отнести - отсутствие комплексного подхода к ведению данной категории пациентов.

Задачей изобретения является оптимизация управления остеопорозом при сахарном диабете 2 типа и снижение риска развития переломов (при применении терапии не менее 12 месяцев, согласно предложенной схеме).

Технический результат: улучшение качества костной ткани у пациентов с остеопорозом на фоне сахарного диабета 2 типа, снижение риска переломов, расширение двигательной активности и улучшение качества жизни пациента.

Поставленная задача решается благодаря тому, что в способе лечения остеопороза при сахарном диабете 2 типа, включающем комбинированное и последовательное применение патогенетической антирезорбтивной терапии - пролиа - деносумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) и тем самым препятствует активации единственного рецептора RANKL - активатора ядерного фактора к В (RANK), расположенного на поверхности остеокластов и их предшественников. Таким образом, предотвращение взаимодействия RANKL/RANK ингибирует образование, активацию и продолжительность существования остеокластов. В результате деносумаб уменьшает костную резорбцию и увеличивает массу и прочность кортикального и трабекулярного слоев кости. Пролиа совместно с препаратами кальция и витамином D, а также тиоктовой кислотой (применяемой по схеме)(как оригинального препарата, так и дженериков).

Предусмотрены следующие отличия:

• Применение патогенетической терапии у пациентов достигших нормокальциемии и оптимального уровня витамина D (согласно Российским клиническим рекомендациям)

• Применение патогенетической терапии деносумабом в дозе 60 мг 1 раз в неделю.

• совместно с препаратами кальция и витамином D (в поддерживающих дозах, индивидуально подобранных в зависимости от осложнений сахарного диабета, коморбидных заболеваний и принимаемой терапии)

Кроме того, предложенный способ отличается от стандартного лечения остеопороза добавлением тиоктовой кислоты(как оригинального препарата, так и дженериков) 2 раза в год по схеме 600 мг - в/в капельно 5 дней в неделю на протяжении 4 недель, с последующим переводом на таблетированный прием 600 мг 1 раз в день утром за 30 минут до еды - 3 месяца. С 3-го месяца присоединение терапии нейротропными витаминами - B1, В6 и В12 по алгоритму.

Сущность предложенного способа заключается в следующем:

1 этап -

1) оценка исходного клиренса креатинина, рассчитанного по формуле Кокрофта-Голта, при клиренсе креатинина <30 мл/мин введение препарата (при клиренсе креатинина <35 мл/мин увеличивается риск кумуляции)

2) нормализация показателей кальция и витамина D, согласно клиническим рекомендациям (https://www.mediasphera.ru/issues/problemy-endokrinologii/2016/4/1037596602016041060). Лечение дефицита витамина D (уровень 25 (OH)D в сыворотке крови <20 нг/мл) у взрослых рекомендуется начинать с суммарной насыщающей дозы колекальциферола 400000 ME с использованием одной из предлагаемых схем, с дальнейшим переходом на поддерживающие дозы. (Уровень доказательности В I.)

3) В дальнейшем поддержание уровня витамина на целевых значениях на протяжении всего курса терапии. Используются схемы и препараты рекомендованные в клинических рекомендациях (https://www.mediasphera.ru/issues/problemyendokrinologii/2016/4/1037596602016041060)

4) 2 этап - применение патогенетической терапии Пролиа 60 мг подкожно 1 раз в 6 месяцев совместно с препаратами кальция (карбонатом, или цитратом, или хеллатной формой) (согласно возрастным нормам потребления кальция - в поддерживающей дозировке) и витамином D - колекалициферол - витамин D3 (особенно пациентам с ожирением или избыточной массой тела) или альфакальцидол (в индивидуально подобранной дозе, в зависимости от данных лабораторных исследований - 25 OHD3 (методом масспектрометрии), на фоне индивидуально подобранной сахароснижающей терапии, с применением курсов тиоктовой кислоты (как оригинального препарата, так и дженериков) 2 раза в год по схеме 600 мг - в/в капельно 5 дней в неделю на протяжении 4 недель, с последующим переводом на таблетированный прием 600 мг 1 раз в день утром за 30 минут до еды - 3 месяца

Изобретение позволяет:

• Повысить эффективность антирезорбтивной терапии у пациентов с остеопорозом на фоне сахарного диабета 2 типа

• Снизить риск падений и предотвратить развитие травматических переломов у пациентов с остеопорозом на фоне сахарного диабета 2 типа

• Улучшить качество жизни пациентов с остеопорозом на фоне сахарного диабета 2 типа

На Фиг. 1 представлена схема лечения пациента с остеопорозом на фоне сахарного диабета 2 типа. Примечания к схеме применения Тиоктовой кислоты - 2 раза в год по схеме 600 мг - в/в капельно 5 дней в неделю на протяжении 4 недель, с последующим переводом на таблетированный прием 600 мг 1 раз в день утром за 30 минут до еды - 3 месяца.

Возможность осуществления заявляемого изобретения показана следующими примерами.

Материалы и методы: проанализировано 63 истории болезни пациентов (51 женщина и 12 мужчин, средний возраст 66±6,7 лет) с верифицированными диагнозами сахарный диабет 2 типа (стаж от 2 до 32 лет) и остеопорозом. Все пациенты получали антирезорбтивную терапию пролиа по стандартной схеме - в 60 мг подкожно 1 раз в 6 месяцев в сочетании с цитратом или карбонатом кальция и активными формами витамина Д), а также тиоктовую кислоту (ТК) (по схеме - 20 в/в инфузий и 60 дней прием таблетированной формы 600 мг). Нейротропные витамины по алгоритму

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Statistica 10.1 с использованием параметрических и непараметрических методов. Статистически значимыми признаны результаты при р≤0.05.

Результаты:

При анализе историй болезней было выявлено, что 2 раза в год курсовое лечение ТК получали 51,4%, 1 раз в год ТК получали 43,9%, периодически (реже 1 раза в 12 месяцев) 1,7% и не получали 3% никогда не получали данный вид терапии.

Прирост минеральной плотности костной ткани (по данным двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии или DEXA) при 2 разом курсовом применении ТК + витамины B1, В6, В12 на фоне лечения препаратом Пролиа составил +2,5% до +1,4%.

Пример 1

Пациент И. 1943 года рождения. Сахарный диабет 2 типа 17 лет (таб. 1)

Терапия Остеопороза пациента А

2017 год - данные DEXA позвоночник L1-L4 Total - 2,5Tscore, BDM 0,776 Шейка бедра слева Total -2,9 Tscore, BDM 0,649, Neck - 2,9 Tscore, BDM 0,632 25OHD3 - 24 ннмоль/л, ионизированный кальций норма

Клиренс креатинина более 40

До 2018 г. патогенетические препараты не принимал

В 2018 г. после перелома назначен препарат Пролиа. В дозе 60 мг подкожно 1 раз в 6 месяцев. Карбонат кальция и витамин D

2019 год - патологических переломов не выявлено. Болевой синдром не беспокоил

2019 год декабрь данные DEXA позвоночник L1-L4 Total - 2,1 Tscore, BDM 0,775

Шейка бедра слева Total -2,5 Tscore, BDM 0,654, Neck - 2,6 Tscore, BDM 0,641

2021 год данные DEXA позвоночник L1-L4 Total - 2,0 Tscore, BDM 0,779

Шейка бедра слева Total -2,5 Tscore, BDM 0,659, Neck - 2,4 Tscore, BDM 0,648

За весь период наблюдения патологические переломы не наблюдались, хотя было 2 падения с высоты собственного роста, снижения длины тела (роста) не отмечено. Болевой синдром не беспокоил.

Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии, травматологии, ревматологии, терапии и гериатрии. Осуществляют комбинированное последовательное применение деносумаба совместно с препаратами кальция и витамином D: колекальциферол или альфакальцидол. Кроме того, применяют тиоктовую кислоту по следующей схеме 2 раза в год по 600 мг - в/в капельно 5 дней в неделю на протяжении 4 недель, с последующим переводом на таблетированный прием 600 мг 1 раз в день утром за 30 минут до еды - 3 месяца. С 3 месяца лечения начинают применять нейротропные витамины. При этом определяют исходные уровни витаминов: B1, В6, В12. После чего проводят курс из 10 инъекций нейротропных витаминов. Затем переходят на их пероральный прием, с контролем уровней витаминов В1, В6, В12 в динамике. Способ позволяет повысить минеральную плотность костной ткани у пациентов с остеопорозом на фоне сахарного диабета 2 типа, снизить частоту переломов за счет уменьшения количества падений пациентов и расширения двигательной активности, а также позволяет улучшить качество жизни пациентов. 1 пр., 1 ил., 1 табл.

Способ увеличения минеральной плотности костной ткани у пациентов с остеопорозом, полинейропатией, при сахарном диабете 2 типа, состоящий из двух этапов, где на 1 этапе проводят оценку исходного клиренса креатинина, рассчитанного по формуле Кокфорта-Голта, при клиренсе креатинина >30 мм/мин осуществляют применение препаратов кальция и витамина D до нормализации их показателей и поддерживают их в рамках целевого диапазона,

а на 2 этапе проводят патогенетическую терапию деносумабом 60 мг подкожно 1 раз в 6 месяцев с препаратами кальция: колекальциферол с введением тиоктовой кислоты по схеме 2 раза в год по 600 мг - в/в медленно капельно 5 дней в неделю на протяжении 4 недель - 20 капельниц, с последующим переводом на таблетированный прием 600 мг 1 раз в день утром за 30 минут до еды - 3 месяца;

с третьего месяца определяют исходные уровни витаминов: B1, В6, В12; после чего проводят курс из 10 инъекций нейротропных витаминов;

затем переходят на пероральный прием нейротропных витаминов на протяжении 8 недель; при этом выполняют контроль витаминов: B1, В6, В12 каждые 3 месяца, через 6 месяцев - 1 раз в полгода;

затем переходят на профилактические курсы перорального приема таблетированных форм нейротропных витаминов с микроэлементами на протяжении 8 недель - 2 раза в год.