СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ГИПОКАЛЬЦИЕМИИ ПОСЛЕ ПАРАТИРЕОИДЭКТОМИИ У ПАЦИЕНТОВ С ПЕРВИЧНЫМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗОМ Российский патент 2024 года по МПК A61B5/00 G01N33/49 G01N33/68 G01N33/74 G01N33/82 G01N33/84 G06N5/47 

Изобретение относится к медицине, а именно к прогнозированию развития гипокальциемии после паратиреоидэктомии (ПТЭ) у пациентов с первичным гиперпаратиреозом (ПГПТ), ассоциирующимся с наличием опухоли околощитовидной железы (ОЩЖ). Способ может быть использован в терапевтических (эндокринологических) и хирургических отделениях (отделениях эндокринной хирургии) при подготовке к хирургическому лечению спорадических форм ПГПТ.

ПГПТ - одно из самых распространенных эндокринных заболеваний, занимающее третье место по распространенности после сахарного диабета и заболеваний щитовидной железы [Мокрышева Н. Г., Мирная С.С., Добрева Е. А. и др. Первичный гиперпаратиреоз в России по данным регистра. Проблемы эндокринологии. 2019;65(5):300-310. https://doi.org/10.14341/probl9946]. Тактика лечения ПГПТ зависит как от тяжести самого заболевания, так и от наличия и спектра сопутствующей патологии. Единственным радикальным методом лечения является ПТЭ, целью которой является достижение стойкой ремиссии ПГПТ с нормализацией уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) и показателей фосфорно-кальциевого обмена, что в большинстве случаев позволяет достичь значимого регресса имеющихся костных и висцеральных нарушений. В настоящее время эквивалента хирургическому лечению ПГПТ не существует, поскольку ни один из применяемых лекарственных препаратов не позволяет достичь равного эффекта по нормализации лабораторных показателей и улучшению минеральной плотности костей (МПК) по сравнению с ПТЭ.

Послеоперационная гипокальциемия - осложнение ПТЭ, которое развивается с частотой от 5 до 47% [Ковалева Е.В., Айнетдинова А.Р., Еремкина А.К., Мокрышева Н.Г. Влияние дефицита/недостаточности витамина D на циркадианный ритм кальция крови. Ожирение и метаболизм. 2020;17(3):283-291. https://doi.org/10.14341/omet12607]. Гипокальциемия может сопровождаться миалгиями, генерализованными судорогами вплоть до тетании, нарушениями сердечного ритма.

Из уровня техники известен способ расчета прогнозируемой концентрации сывороточного общего кальция после ПТЭ в зависимости от предоперационного уровня кальция, ПТГ и интраоперационного ПТГ [Liu C, Tang L, Goel P, Chambers T, Kokot N, Sinha U, Maceri D. A Practical Mathematic Method to Predict and Manage Hypocalcemia After Parathyroidectomy and Thyroidectomy. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2020 Jan;129(1):70-77. doi:10.1177/0003489419876291]:

Са_{послеоп.}=Са_преоп.* [1 - 0,35 * ]

Среди недостатков данного способа следует отметить небольшой размер выборки, который в данном исследовании составил всего 100 человек. Кроме того, в данном исследовании не представлены показатели прогностической ценности прогнозируемого результата, что не дает возможности оценить точность сделанного моделью прогноза применительно к конкретному пациенту. При этом данный способ не учитывает в качестве предикторов показатели метаболизма костной ткани, уровень 25(OH)D, возраст пациента, пол, степень снижения МПК и принимаемую терапию, которые являются важными патогенетическими звеньями развития послеоперационной гипокальциемии при ПГПТ [Rolighed L, Bollerslev J, Mosekilde L. Vitamin D treatment in primary hyperparathyroidism. Current Drug Safety 2011 6 100-107. https://doi.org/10.2174/157488611795684613; Kaderli RM, Riss P, Geroldinger A. et al. Primary hyperparathyroidism: dynamic postoperative metabolic changes. Clinical Endocrinology 2018 88 129-138. https:// doi.org/10.1111/cen.13476; Witteveen JE, van Thiel S, Romijn JA et al. Hungry bone syndrome: still a challenge in the post-operative management of primary hyperparathyroidism: a systematic review of the literature. European Journal of Endocrinology 2013 168 R45-R53. https://doi. org/10.1530/EJE-12-0528; Kaderli RM, Riss P, Dunkler D et al. The impact of vitamin D status on hungry bone syndrome after surgery for primary hyperparathyroidism. European Journal of Endocrinology 2018 178 1-9. https://doi.org/10.1530/EJE-17- 0416].

Технической проблемой является прогнозирование развития гипокальциемии на 1-3 сутки после ПТЭ у пациентов с ПГПТ.

Технический результат заключается в обеспечении возможности прогнозирования гипокальциемии на 1-3 сутки после ПТЭ у пациентов с ПГПТ с вероятностью верного заключения (прогностической ценностью положительного результата, ПЦПР) 74% (95% доверительный интервал (ДИ): 68%-79%) и исключения развития гипокальциемии с вероятностью верного заключения (прогностическая ценность отрицательного результата, ПЦОР) 74% (95% ДИ: 66%-80%). Чувствительность прогностической модели составляет 79% % (95% ДИ: 72%-84%), специфичность - 69% (95% ДИ: 62%-75%).

Технический результат достигается способом прогнозирования гипокальциемии на 1-3 сутки после паратиреоидэктомии (ПТЭ) у пациентов с первичным гиперпаратиреозом (ПГПТ), включающим определение комплекса диагностически значимых показателей, включая пол (мужской/женский), возраст на момент операции (лет), сывороточную концентрацию паратиреоидного гормона (ПТГ) (пг/мл), сывороточную концентрацию общего кальция (ммоль/л), сывороточную концентрацию фосфора (ммоль/л), сывороточную концентрацию щелочной фосфатазы (ЩФ) (Ед/л), сывороточную концентрацию остеокальцина (ОК) (нг/мл), сывороточную концентрацию 25(ОН) витамина D (25(ОН)D) (нг/мл), степень выраженности остеопороза: норма / остеопения / остеопороз / тяжелый остеопороз; осуществлялся ли прием пациентом колекальциферола - (да / нет), бисфосфонатов (да / нет), деносумаба (да / нет), цинакальцета (да / нет);

после чего проводят обработку измеренных параметров с помощью искусственной нейронной сети с получением вероятности развития послеоперационной гипокальциемии, выраженной в процентах. В качестве искусственной нейронной сети может быть использован трехслойный персептрон, содержащий 21 нейрон во входном слое, 7 нейронов в скрытом слое, 2 нейрона в выходном слое. Такие показатели, как сывороточная концентрация ПТГ, сывороточная концентрация общего кальция, сывороточная концентрация фосфора, определяют до начала приема антирезорбтивной терапии и кальцимиметиков.

В одном из вариантов реализации изобретения вычисление вероятности развития послеоперационной гипокальциемии у пациента с ПГПТ с помощью алгоритма, в основе которого лежат следующие расчетные формулы:

F=A*B+C,

G=tanh(f_j); j={1, m};

H=G*D+E;

Y=softmax(h_j), j={1, 2};

Y=(y_j), j={1, 2}, где

A - вектор исходных значений, состоящая из строки с клинико-лабораторными и антропометрическими параметрами пациента.

B - матрица весов нейронов входного слоя;

С - вектор смещений нейронов скрытого слоя;

F - вектор, полученный в результате сложения произведения вектора А и матрицы В с вектором С;

G - вектор, полученный в результате применения функции гиперболического тангенса к каждому элементу вектора F;

f_j - элементы вектора F, где j - номер столбца;

m - количество параметров;

D - матрица весов нейронов скрытого слоя;

E - вектор смещений нейронов выходного слоя;

H - вектор, полученный в результате сложения произведения вектора G и матрицы D с вектором E;

h_j - элементы вектора H, где j - номер столбца;

Y - вектор, полученный в результате применения функции softmax к каждому элементу вектора H;

y_j - элементы вектора Y, где j - номер столбца;

tanh - функция гиперболический тангенс;

softmax - функция softmax.

Если y₁>0,5, то делается прогноз об отсутствии развития гипокальциемии.

Если y₂ ≥ 0,5, то делается прогноз о развитии гипокальциемии.

Данная формула может лежать в основе алгоритма, реализуемого с помощью искусственной нейронной сети.

Комплекс диагностически значимых показателей для прогнозирования гипокальциемии на 1-3 сутки после паратиреоидэктомии (ПТЭ) у пациентов с первичным гиперпаратиреозом (ПГПТ) был разработан по результатам проведенных исследований группы из 591 пациента, при этом исследование проводилось в отношении 24 параметров, включающих лабораторные, демографических и инструкментальные показатели, а также показатели, учитывающие прием пациентом определенных лекарственных препаратов. В результате был выявлен комплекс параметров, использование которого продемонстрировало наилучший прогностический результат.Риск развития гипокальциемии, согласно заявленному способу, определяют по 13 легкодоступным в клинической практике предикторам.

В числе предикторов использованы показатели костного метаболизма, степень снижения МПК, которые отражают состояние костной ткани и играют ключевую роль в развитии синдрома «голодных костей». Синдром «голодных костей» возникает в результате усиленного поглощения кальция костной тканью после операции, из которой он был «вымыт» избыточной секрецией ПТГ во время активной стадии заболевания. Таким образом, чем ниже МПК, тем выше показатели костного метаболизма, и, как следствие, кости будут активнее «поглощать» кальций крови после удаления пораженной околощитовидной железы (ОЩЖ), что приводит к гипокальциемии.

Дефицит/недостаточность 25(OH)D вызывает вторичное повышение ПТГ в связи с наличием отрицательной обратной связи уровня 25(OH)D с ПТГ путем модуляции витамин D чувствительного рецептора. Усиленная секреция ПТГ приводит к усиленному «вымыванию» кальция из костной ткани, что приводит к развитию вышеописанного синдрома «голодных костей».

Возраст пациентов также является важным фактором для прогнозирования гипокальциемии, так как старший возраст пациентов как правило ассоциирован с худшим состоянием костной ткани [Camacho PM, Petak SM, Binkley N, Clarke BL, Harris ST, Hurley DL, Kleerekoper M, Lewiecki EM, Miller PD, Narula HS, Pessah-Pollack R, Tangpricha V,Wimalawansa SJ, Watts NB: American association of clinical endocrinologists and American college of endocrinology clinical practice guidelines for the diagnosis and treatment of postmenopausal osteoporosis - 2016. Endocr Pract. 2016 Sep 2;22(Suppl 4):1-42]. Однако, существуют исследования, где пациенты с гипокальциемией были моложе [Jakubauskas M, Beiša V, Strupas K. Risk factors of developing the hungry bone syndrome after parathyroidectomy for primary hyperparathyroidism. Acta Med Litu. 2018;25(1):45-51. doi: 10.6001/actamedica.v25i1.3703]. Данный результат, вероятно, можно объяснить тем, что у молодых пациентов идет более выраженное восстановление МПК, что способствует усиленному поглощению кальция из крови костной тканью. Таким образом, возраст является многогранным фактором риска развития гипокальциемиии после ПТЭ, который необходимо учитывать в совокупности с другими клиническими факторами.

Еще одним антропометрическим фактором риска является женский пол при развитии первичного остеопороза и мужской пол при развитии вторичного остеопороза [Остеопороз. Клинические рекомендации. Рубрикатор клинических рекомендаций [Электронный ресурс]: http://cr.rosminzdrav.ru/schema/87_4]. Таким образом пол в сочетании с возрастом необходимо учитывать в прогнозе с целью получения максимально подробной клинической картины о состоянии костной ткани пациента.

В качестве предоперационной лекарственной терапии с целью коррекции гипокальциемии используется антирезорбтивная терапия (бисфосфонатами, деносумабом) и/или терапия кальцимиметиками (цинакальцет). В свою очередь для коррекции дефицита/недостаточности витамина D может быть назначен колекальциферол [Первичный гиперпаратиреоз. Клинические рекомендации. Рубрикатор клинических рекомендаций [Электронный ресурс]: http://cr.rosminzdrav.ru/schema/88_4]. Данная лекарственная терапия влияет на кальций-фосфорный обмен и МПК костей. В связи с этим необходимо ее учитывать при прогнозировании снижения кальция в раннем послеоперационном периоде.

Таким образом, заявленное изобретение характеризуется разработкой диагностически значимого комплекса показателей, учитывающего антропометрические, клинические, лабораторные и инструментальные данные пациента, что отличает его от существующего способа прогнозирования развития гипокальциемии после ПТЭ.

Способ позволяет на дооперационном этапе оценить вероятность развития гипокальциемии на 1-3 сутки после ПТЭ с общей точностью не менее 67% (общая точность=74% (95% ДИ: 67%-80%). На основании полученного результата врач сможет планировать предоперационную и постоперационную тактику ведения пациента с ПГПТ. В случае получения прогноза о возможном развитии гипокальциемии пациентам на дооперационном этапе будет проведено насыщение витамином D, а после ПТЭ - исследование показателей фосфорно-кальциевого обмена для своевременной диагностики послеоперационной гипокальциемии и назначения препаратов кальция и витамина D. В случае получения прогноза об отсутствии развития гипокальциемии насыщение витамином D не требуется, однако все равно рекомендуется проведение исследования показателей фосфорно-кальциевого обмена после ПТЭ. Недиагностированная гипокальциемия в раннем послеоперационном периоде является фактором риска развития острых жизнеугрожающих состояний, такие как гипокальциемические кризы, требующие госпитализации в профильный стационар [Ahmad, S., G. Kuraganti, and D. Steenkamp, Hypercalcemic crisis: a clinical review. The American journal of medicine, 2015. 128(3): p.239-245].

Разработанный способ учитывает легкодоступные в клинической практике предикторы, входящие в стандарт обследования пациента с ПГПТ, и может быть реализован программным путем для удобного использования в медицинских учреждениях.

Осуществление изобретения

Для прогнозирования гипокальциемии на 1-3 сутки после ПТЭ у пациентов с ПГПТ, до выполнения ПТЭ в рамках проводимого предоперационного обследования определяют следующий комплекс диагностически значимых показателей:

1. Антропометрические показатели:

- пол (мужской / женский),

- возраст на момент ПТЭ (полных лет),

2. Лабораторные показатели:

- сывороточная концентрация ПТГ (пг/мл),

- сывороточная концентрация общего кальция (ммоль/л),

- сывороточная концентрация фосфора (ммоль/л),

- сывороточная концентрация щелочной фосфатазы (ЩФ) (Ед/л),

- сывороточная концентрация остеокальцина (ОК) (нг/мл),

- сывороточная концентрация 25(ОН)D (нг/мл),

при этом такие показатели, как сывороточная концентрация ПТГ, сывороточная концентрация общего кальция, сывороточная концентрация фосфора, определяют до начала приема антирезорбтивной терапии и кальцимиметиков.

3. Инструментальные показатели:

- - степень выраженности остеопороза: норма / остеопения / остеопороз / тяжелый остеопороз. [Остеопороз. Клинические рекомендации. Рубрикатор клинических рекомендаций [Электронный ресурс]: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/87_4],

4. Показатели лекарственной терапии:

- прием пациентом нативного витамина D: колекальциферола (да / нет), более 1 недели перед операцией в соответствии с клиническими рекомендациями в зависимости от исходной сывороточной концентрации витамина 25(OH)D,

- прием пациентом бисфосфонатов (да / нет), в числе которых алендроновая кислота - минимум 1 доза (70 мг) не более чем за 1 неделю до операции; ибандроновая кислота в таблетированной форме - минимум 1 доза (150 мг) не более чем за 1 месяц до операции; ибандроновая кислота, инъекционная форма - минимум 1 инъекция (3 мг) не более чем за 3 месяца до операции; золендроновая кислота - минимум 1 инъекция (5 мг) не более чем за 12 месяцев до операции,

- прием пациентом деносумаба (да / нет), минимум 1 инъекция не более чем за 6 месяцев до операции (частота инъекций - 1 раз в полгода)

- прием пациентом кальцимиметиков: цинакальцета (да / нет), минимум 1 доза не более чем за 2 дня до операции.

Для построения модели, прогнозирующей развитие послеоперационной гипокальциемии использовали данные выборки пациентов с ПГПТ, сформированной из общей когорты 591 пациента, прошедшего лечение в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в период с 2018 по 2020 гг.(76% пациентов) и с 1993 по 2010 гг.(24% пациентов). Для формирования выборки применяли следующие критерии включения пациентов в выборку:

- Пациенты с установленным диагнозом спорадического ПГПТ;

- Пациенты с проведенным хирургическим лечением ПГПТ;

- Пациенты с радикальной ПТЭ.

- Критерии исключения пациентов:

- Пациенты с отсутствием информации по сывороточной концентрации кальция, ПТГ и 25(OH)D.

Лекарственная терапия учитывалась следующим образом (как в составе комбинированной терапии, так и в виде монотерапии):

1. Нативный витамин D: колекальциферол. прием препарата минимум в течение одной недели перед операцией.

2. Кальцимиметики: цинакальцет, по меньшей мере 1 доза, отмена препарата не более чем за 2 дня до операции.

Антирезорбтивная терапия:

3. Деносумаб: по меньшей мере 1 инъекция в предшествующие 6 месяцев.

4. Бисфосфонаты:

- Алендроновая кислота: по меньшей мере 1 доза не более чем за 1 неделю до операции;

- Ибандроновая кислота в таблетированной форме: по меньшей мере 1 доза не более чем за 1 месяц до операции;

- Ибандроновая кислота, инъекционная форма, по меньшей мере 1 инъекция не более чем за 3 месяца до операции;

- Золендроновая кислота: по меньшей мере 1 инъекция не более чем за 12 месяцев до операции.

ПТЭ у всех пациентов проводилась в хирургическом отделении ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Радикальность операции оценивалась согласно критерию Ирвина, разработанному в 1991 г.: уровень интраоперационного ПТГ должен нормализоваться или снизиться на 50% и более от его исходного значения через 15 минут после удаления опухоли ОЩЖ. Верификация диагноза проводилась на основании гистологического заключения. Критерии установления гипокальциемии: концентрация альбумин-скорректированного кальция, ионизированного кальция ниже нижней границы референсного интервала.

Профилактика послеоперационной гипокальциемии не проводилась.

Объем сформированной после применения указанных критериев выборки составил 324 наблюдения. Выборка была случайным способом разделена на обучающую выборку в соотношении 7:3 (n=219 и n=105). Выборки включали 117 (53%) и 55 (52%) случаев гипокальциемии соответственно.

Для определения прогноза развития послеоперационной гипокальциемии использовали трехслойный персептрон, являющийся одним из видов архитектуры искусственных нейронных сетей (ИНС). ИНС - это класс методов математического моделирования. Они функционируют по бионическому принципу сети узлов, подобных нейронам. В них поступают множественные входные сигналы (дендриты), на выходе получаем выходной сигнал (аксон). В качестве входных сигналов используют анализируемые предикторы. Выходной сигнал - это отклик [I. Nunes da Silva, D. Hernane Spatti, R. Andrade Flauzino et al. Artificial Neural Networks. A Practical Course. p.307. ISBN 978-3-319-43162-8 (eBook). DOI 10.1007/978-3-319-43162-8].

При проведении исследований был построен многослойный персептрон, содержащий 21 нейрон во входном слое, 7 нейронов в скрытом слое, 2 нейрона в выходном слое.

Нейроны входного слоя представлены в таблице 1.

Таблица 1. Нейроны входного слоя Параметры Тип данных Диапазон значений Нейроны 1. Снижение МПК Качественный Норма 0. BMD0 Остеопения 1. BMD1 Остеопороз 2. BMD2 Тяжелый остеопороз 3. BMD3 2. Витамин D (колекальциферол)
(минимум в течение 1 недели до операции) Качественный Нет 4. Col0 Есть 5. Col1 3. Бисфосфонаты
(Алендроновая кислота - не более чем за одну
неделю до операции. Ибандроновая кислота -
таблетированная форма не более чем за один
месяц до операции, инъекционная форма - не
более чем за 3 месяца. Золедроновая кислота -
не более чем 12 месяцев от инъекции) Качественный Нет 6. Bf0 Есть 7. Bf1 4. Деносумаб
(не более 6 месяцев от инъекции до операции) Качественный Нет 8. Den0 Есть 9. Den1 5. Цинакальцет
(накануне или за 2 дня до операции) Качественный Нет 10. Cin0 Есть 11. Cin1 6. Пол Качественный Женский 12. SexF Мужской 13. SexM 7. ПТГ до приема лекарственных препаратов (бисфосфонатов, деносумаба, цинакальцета) (пг/мл) Числовой 14. PTH 8. Кальций общий до приема лекарственных препаратов (бисфосфонатов, деносумаба, цинакальцета) (ммоль/л) Числовой 15. Ca 9. Фосфор до приема лекарственных препаратов (бисфосфонатов, деносумаба, цинакальцета) (ммоль/л) Числовой 16. P 10. Щелочная фосфатаза предоперационная (Ед/л) Числовой 17. AP 11. Остеокальцин предоперационный (нг/мл) Числовой 18. OK 12. Возраст на момент операции (полных лет) Числовой 19. Age 13. 25(OH)D предоперационный (нг/мл) Числовой 20. 25(OH)D

Нейроны выходного слоя:

- Гипокальциемия разовьется;

- Гипокальциемия не разовьется.

Для прогнозирования развития гипокальциемии у пациента с ПГПТ необходимо выполнить следующие этапы реализации модели:

1 этап.Стандартизация количественных переменных по формулам:

PTH _standartiz=(PTH - 354)/553,89

Ca _standartiz=(Ca - 2,9)/0,31

Р _standartiz=(Р - 0,86)/0,19

AP _standartiz=(AP - 216)/329

OK _standartiz=(OK - 85,3)/81,3

Age _standartiz=(Age - 56,0)/12,6

25(OH)D _standartiz=(25(OH)D - 20,1)/13,4,

2 этап.На каждый из 7 нейронов скрытого слоя подают сумма произведений соответствующих весов (b_ij) нейронов и значений нейронов входного слоя, к этой сумме прибавляют смещение (c_ij).

f_1,i=a_1,1 * b_1,i+a_1,2 * b_2,i+...+a_1,21 * b_21,i+c_1,i, где

i=1, 2, …,7

f_1,i - сумма на нейроне скрытого слоя

a_1,1, …, a_1,21 - значение нейрона входного слоя

b_1,i, …, b_21,i - вес нейрона входного слоя

c_1,i - смещение нейрона скрытого слоя

Веса и смещение нейронов скрытого слоя представлены в таблице 2.

Таблица 2. Веса и смещение нейронов скрытого слоя Нейроны входного слоя 1 нейрон 2 нейрон 3 нейрон 4 нейрон 5 нейрон 6 нейрон 7 нейрон BMD0 -0,352 -0,224 -0,17 0,069 -0,423 -0,468 0,128 BMD1 0,325 0,591 0,271 0,387 -0,497 -0,403 0,305 BMD2 0,198 -0,262 -0,448 0,174 0,604 -0,354 0,401 BMD3 -0,923 0,008 -0,003 0,315 -0,001 0,177 0,321 Col0 0,095 -0,118 -0,218 -0,382 0,64 0,518 0,188 Col1 -0,681 0,448 0,048 0,388 -0,87 0,172 -0,39 Bf0 -0,336 0,252 -0,339 0,458 -0,29 0,546 0,271 Bf1 -0,623 0,384 0,182 -0,172 0,318 0,466 0,029 Den0 -0,289 0,066 -0,57 0,255 0,381 0,347 -0,613 Den1 0,039 -0,169 -0,213 0,068 0,379 0,02 0,136 Cin0 0,439 0,024 0,089 -0,094 -0,41 0,389 0,013 Cin1 0,226 -0,066 -0,466 0,177 0,163 0,253 -0,598 SexF -0,296 0,082 0,134 0,513 0,305 0,025 0,164 SexM -0,011 -0,141 -0,512 -0,284 0,052 -0,408 -0,358 PTH -0,492 0,066 -0,265 0,057 0,211 -0,131 -0,361 Ca -0,511 0,322 -0,131 -0,444 -0,119 0,128 0,181 P 0,669 -0,346 0,386 -0,559 -0,064 0,331 -0,658 AP 0,138 -0,361 0,151 0,406 0,704 -0,083 0,142 OK -0,657 -0,361 0,509 -0,038 -0,461 0,085 -0,651 Age 0,947 0,589 0,455 0,082 0,284 -0,311 0,02 25(OH)D 0,349 0,386 0,118 0,27 -0,582 0,152 0,123 Смещение 0,278 0,195 0,425 -0,135 -0,568 0,638 0,243

3 этап.Далее каждая сумма используют в качестве аргумента в функцию активации (гиперболический тангенс). Функция активации вычисляют по формуле:

tanh(f_1,i)= , где

i=1, 2, …,7

е - константа, равная 2,718

f_1,i - сумма смещения и произведений соответствующих весов нейронов и значений нейронов входного слоя

4 этап.Полученные значения активационной функции подают на 2 выходных нейрона. Происходят аналогичные вычисления. К сумме произведений соответствующих весов нейронов скрытого слоя и значений их активационной функции прибавляют смещение.

h_1,i=g_1,1 * d_1,i+g_1,2 * d_2,i+…+g_1,i * d_7,i+e_1,i, где

i=1, 2

h_1,i - сумма на нейроне выходного слоя

g_1,1, …, g_1,i - значение нейрона скрытого слоя

d_1,i, …, d_7,i - вес нейрона скрытого слоя

e_1,i - смещение нейрона выходного слоя

Веса и смещение нейронов выходного слоя представлены в таблице 3.

Таблица 3. Веса и смещение нейронов выходного слоя Нейроны скрытого слоя 1 нейрон 2 нейрон 1 нейрон 0,649 -0,496 2 нейрон 0,257 -0,090 3 нейрон -0,405 0,236 4 нейрон 0,529 -0,222 5 нейрон -0,638 0,517 6 нейрон -0,249 -0,044 7 нейрон -0,466 0,187 Смещение -0,131 0,347

5 этап.Каждая сумма подается в качестве аргумента в функцию активации (softmax):

softmax(h_1,i)= , где

i=1, 2

е - константа, равная 2,718

h_1,i - сумма на нейроне выходного слоя

6 этап.В результате активируют тот нейрон выходного слоя, значение функции активации softmax которого больше.

Матрица классификации наблюдений для обучающей выборки представлена в таблице 4, операционные характеристики ИНС - в таблице 5.

Таблица 4. Матрица классификации для обучающей выборки (n=219), полученная в результате применения ИНС Кальций крови на 1-3 сутки после ПТЭ Есть гипокальциемия Нет гипокальциемии Результат модели (обучающая выборка) Прогнозируется гипокальциемия 92 32 Не прогнозируется гипокальциемии 25 70

Таблица 5. Операционные характеристики ИНС на обучающей выборке пациентов (n=219) и их 95% ДИ Модель ДЧ ДС ПЦПР ПЦОР ИНС 79%
(72%; 84%) 69%
(62%; 75%) 74%
(68%; 79%) 74%
(66%; 80%)

Таким образом, модель прогнозирует развитие гипокальциемии у пациентов с ПГПТ после ПТЭ с вероятностью от 68% до 79% и исключает ее с вероятностью от 66% до 80%.

При валидации предложенного способа прогнозирования гипокальциемии после ПТЭ на тестовой выборке пациентов был получен удовлетворительный результат (таблица 6): все значения операционных характеристик входят в доверительные интервалы для оценок операционных характеристик модели (таблица 7).

Таблица 6. Матрица классификации для тестовой выборки (n=105), полученная в результате применения ИНС Кальций крови на 1-3 сутки после ПТЭ Есть гипокальциемия Нет гипокальциемии Результат модели (тестовая выборка) Прогнозируется гипокальциемия 41 16 Не прогнозируется гипокальциемии 14 34

Таблица 7. Операционные характеристики ИНС на тестовой выборке пациентов (n=105) Модель ДЧ ДС ПЦПР ПЦОР ИНС 75 68 72 71

Заявляемый способ может быть реализован программным путем (в виде калькулятора) и представляет собой инструмент поддержки принятия решения врача для выбора пред- и послеоперационной тактики лечения пациентов с ПГПТ. При программной реализации заявленного способа экранная форма может включать поля с выпадающим списком исследуемых параметров (пол, снижение МПК, витамин D (колекальциферол), бисфосфонаты, деносумаб, цинакальцет) и поля с возможностью введения значений показателей (возраст на момент операции, уровни ПТГ, кальция общего фосфора, ЩФ, ОК и 25(OH)D). Врач выбирает пол пациента, вводит возраст на момент операции, лабораторные и инструментальные показатели до хирургического лечения, а также информацию о приеме лекарственных препаратов. На выходе получает предполагаемый прогноз и диапазон вероятностей его правильности.

Пример 1

Пациентка Ш., 53 года поступила в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с жалобами на выраженную слабость, боли в области грудного и поясничного отделов позвоночника в течение последних двух лет, снижение в росте на 2 см, мышечную слабость, боли в ногах, эпизодические боли давящего характера за грудиной не связанные с физической нагрузкой. Из анамнеза известно, что в текущем году при обследовании впервые выявлено повышение кальция и ПТГ в крови; по данным УЗИ выявлено очаговое образование солидного характера в проекции нижних ОЩЖ справа; 2 года назад был эпизод почечной колики, диагностированы кисты в синусе левой почки и микролиты в обеих почках. Диагностирован ПГПТ, пациент направлен в специализированный эндокринологический стационар для обследования и выбора оптимальной тактики дальнейшего лечения. Лекарственную терапию перед обследованием в стационаре не принимала. Результаты обследования в стационаре:

1. Лабораторные показатели до начала приема антирезорбтивной терапии и кальциймиметиков:

- сывороточная концентрация ПТГ=265,8 пг/мл,

- сывороточная концентрация общего кальция=3,26 ммоль/л,

- сывороточная концентрация фосфора=0,74 ммоль/л,

2. Лабораторные показатели последней госпитализации перед ПТЭ:

- сывороточная концентрация щелочной фосфатазы (ЩФ)=166 Ед/л,

- сывороточная концентрация остеокальцина (ОК)=106,5 нг/мл,

- сывороточная концентрация 25(ОН)D=13,9 нг/мл.

3. Инструментальные показатели последней госпитализации перед ПТЭ:

- степень выраженности остеопороза - остеопения.

Пациенту перед ПТЭ были назначены кальцимиметики.

По результатам обработки измеренных параметров с помощью ИНС с вероятностью 64% у пациента имеет место развитие гипокальциемии и с вероятностью 36% - ее отсутствие. Следовательно, у пациента с большей вероятностью разовьется гипокальциемия. Точность прогноза гипокальциемии от 68 до 79%.

Для подтверждения полученного прогноза с помощью разработанного способа пациенту проведено лабораторное измерение ПТГ и общего кальция в 1 сутки после ПТЭ. ПТГ=5,76 пг/мл (норма 15-65 пг/мл), общий кальций=1,84 ммоль/л (норма 2,15-2,55 ммоль/л). У пациента гипокальциемия. Таким образом, заключения, сделанные на основании разработанного способа и стандартного исследования, совпали.

Пример 2

Пациентка Ж., 59 лет поступила в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с жалобами на тошноту, летучие боли в поясничной области, коленных суставах, суставах кистей, периодические боли в длинных трубчатых костях, в шейном отделе позвоночника, головные боли диффузного характера, эпизоды подъемы АД до 160/90 мм рт.ст., ухудшение зрения. Год назад впервые выявлено повышение кальция и ПТГ в крови. Диагностирован ПГПТ, пациент направлен в специализированный эндокринологический стационар для подтверждения диагноза, уточнения генеза заболевания, скрининга его осложнений и решения вопроса о дальнейшей тактике ведения. Результаты обследования в стационаре:

1. Лабораторные показатели до начала приема антирезорбтивной терапии и кальциймиметиков:

- сывороточная концентрация ПТГ=123,8 пг/мл,

- сывороточная концентрация общего кальция=2,94 ммоль/л,

- сывороточная концентрация фосфора=0,99 ммоль/л,

2. Лабораторные показатели последней госпитализации перед ПТЭ:

- сывороточная концентрация щелочной фосфатазы (ЩФ)=102 Ед/л,

- сывороточная концентрация остеокальцина (ОК)=74,37 нг/мл,

- сывороточная концентрация 25(ОН)D=9,22 нг/мл.

3. Инструментальные показатели последней госпитализации перед ПТЭ:

- степень выраженности остеопороза - остеопороз.

Пациенту перед ПТЭ был назначен колекальциферол.

По результатам обработки измеренных параметров с помощью ИНС с вероятностью 28% у пациента имеет место развитие гипокальциемии и с вероятностью 72% - ее отсутствие. Следовательно, у пациента с большей вероятностью не разовьется гипокальциемия. Точность прогноза гипокальциемии от 66 до 80%.

Для подтверждения полученного прогноза с помощью разработанного способа пациенту проведено лабораторное измерение ПТГ и общего кальция в 3 сутки после ПТЭ. ПТГ=30,05 пг/мл (норма 15-65 пг/мл), общий кальций=2,36 ммоль/л (норма 2,15-2,55 ммоль/л). У пациента нормокальциемия. Таким образом, заключения, сделанные на основании разработанного способа и стандартного исследования, совпали.

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и может быть использовано для прогнозирования развития гипокальциемии на 1-3 сутки после паратиреоидэктомии (ПТЭ) у пациентов с первичным гиперпаратиреозом (ПГПТ). Осуществляют определение комплекса диагностически значимых показателей перед проведением ПТЭ, включая пол, возраст на момент операции, сывороточную концентрацию паратиреоидного гормона (ПТГ), пг/мл, сывороточную концентрацию общего кальция, ммоль/л, сывороточную концентрацию фосфора, ммоль/л, сывороточную концентрацию щелочной фосфатазы (ЩФ), Ед/л, сывороточную концентрацию остеокальцина (ОК), нг/мл, сывороточную концентрацию 25(ОН) витамина D (25(ОН)D), нг/мл, степень выраженности остеопороза: норма, или остеопения, или остеопороз, или тяжелый остеопороз; осуществлялся ли прием пациентом препаратов из следующего перечня: колекальциферол, бисфосфонаты, деносумаб, цинакальцет. Проводят обработку измеренных параметров с помощью искусственной нейронной сети с получением вероятности развития послеоперационной гипокальциемии, представленной в процентах. В качестве искусственной нейронной сети можно использовать трехслойный персептрон, содержащий 21 нейрон во входном слое, 7 нейронов в скрытом слое, 2 нейрона в выходном слое. Кроме того, сывороточную концентрацию ПТГ, сывороточную концентрацию общего кальция, сывороточную концентрацию фосфора можно определять до начала приема антирезорбтивной терапии и кальцимиметиков. Способ обеспечивает возможность прогнозирования гипокальциемии на 1-3 сутки после ПТЭ у пациентов с ПГПТ с высокой степенью вероятности верного заключения за счет определения заявленного комплекса диагностически значимых показателей и использования искусственной нейронной сети. 2 з.п. ф-лы, 7 табл., 2 пр.

1. Способ прогнозирования развития гипокальциемии на 1-3 сутки после паратиреоидэктомии (ПТЭ) у пациентов с первичным гиперпаратиреозом (ПГПТ), включающий определение комплекса диагностически значимых показателей перед проведением ПТЭ, включая пол, возраст на момент операции, сывороточную концентрацию паратиреоидного гормона (ПТГ), пг/мл, сывороточную концентрацию общего кальция, ммоль/л, сывороточную концентрацию фосфора, ммоль/л, сывороточную концентрацию щелочной фосфатазы (ЩФ), Ед/л, сывороточную концентрацию остеокальцина (ОК), нг/мл, сывороточную концентрацию 25(ОН) витамина D (25(ОН)D), нг/мл, степень выраженности остеопороза: норма, или остеопения, или остеопороз, или тяжелый остеопороз; осуществлялся ли прием пациентом препаратов из следующего перечня: колекальциферол, бисфосфонаты, деносумаб, цинакальцет, после чего проводят обработку измеренных параметров с помощью искусственной нейронной сети с получением вероятности развития послеоперационной гипокальциемии, представленной в процентах.

2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что в качестве искусственной нейронной сети используют трехслойный персептрон, содержащий 21 нейрон во входном слое, 7 нейронов в скрытом слое, 2 нейрона в выходном слое.

3. Способ по п.1, характеризующийся тем, что сывороточную концентрацию ПТГ, сывороточную концентрацию общего кальция, сывороточную концентрацию фосфора определяют до начала приема антирезорбтивной терапии и кальцимиметиков.