Способ ускоренного локального кросслинкинга роговицы при кератэктазии Российский патент 2023 года по МПК A61F9/08 A61F9/07 A61N5/06 A61K31/525 A61P27/02 

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и предназначено для проведения локального кросслинкинга роговицы при кератэктазии.

Кератэктазия (КЭ) - это прогрессирующее дистрофическое заболевание роговицы, характеризующееся ее истончением, растяжением, конусовидным выпячиванием, приводящее к ее деформации, возникновению нерегулярного астигматизма и снижению остроты зрения. КЭ подразделяются на первичные (кератоконус, кератоглобус, пеллюцидная маргинальная дегенерация роговицы) и вторичные (развившиеся после травм, операции LASIK, сквозной кератопластики и др.) (Осипян Г.А., Шелудченко В.М., Храйстин X. Современные хирургические методы лечения кератэктазий. Вестник офтальмологии. 2019;135(2):138-143).

Прогрессирующий характер КЭ с инвалидизацией трудоспособных молодых людей имеет особую социальную значимость и определяет необходимость лечения на ранних стадиях кератэктазии с целью остановки дальнейшей деформации роговицы. Принято считать, что при лечении начальных стадий КЭ «золотым стандартом» является процедура кросслинкинга роговицы (КЛР).

Стандартный протокол проведения КЛР предполагает использование фоточувствительной субстанции (раствор рибофлавина, форма витамина В2) и низких доз ультрафиолетового излучения длиной волны 370 нм с мощностью 3 мВт/см² (5,4 Дж/см²). Данная комбинация приводит к фотополимеризации стромальных волокон роговицы, в результате которого происходит усиление поперечных внутримолекулярных связей роговичного коллагена с образованием димеров из двух α-цепей без деградации коллагеновых белков (Wollensak G., Spoerl Е., Seiler Т. Riboflavin/ultraviolet-a-induced collagen crosslinking for the treatment of keratoconus. Cornea. 2003; 5(135):620-627.doi:10.1016/s0002-9394(02)02220-1. Spoerl E., Mrochen M., Sliney D., Trokel S., Seiler T. Safety of UVA-Riboflavin Cross-Linking of the Cornea. Cornea. 2007;4(26):385-389. doi: 10.1097/ ICO.0b013e3180334f78). После многочисленных клинических наблюдений данный способ показал высокую эффективность и успешно применяется с целью стабилизации прогрессирования КЭ.

Однако большая площадь деэпителизации с захватом оптической зоны, выполняемая при КЛР связана с длительным реабилитационным периодом, при котором наблюдается выраженный роговичный синдром, имеется повышенный риск вторичного инфицирования. Кроме того, проведение КЛР применимо исключительно для глаз с толщиной роговицы более 400 мкм после ее деэпителизации Koller Т., Pajic В., Vinciguerra P. Flattening of the cornea after collagen crosslinking for keratoconus. J. Cataract. Refract. Surg. 2011; 37(8): 1488-1492.doi: 10.1016/j.jcrs.2011.03.041. Указанные особенности и данные современных методов диагностики КЭ о неравномерном изменении прочностных характеристик ткани роговицы и о локальном отклонении от нормальной кривизны и толщины роговицы при данном заболевании стали основой для создания модификации стандартной методики КЛР.

Известен способ лечения кератоконуса, стандартный кросслинкинг по Дрезденскому протоколу (см. Wollensak, G. Riboflavin / ultrafiolet-A-induced collagen cross-linking for the treatment of keratoconus / G. Wollensak, E. Spoerl, T. Seiler // Am. J. Ophthalmol. - 2003. - Vol.135. №5. - P. 620-627), включающий механическое удаление эпителиального слоя роговицы диаметром 8-9 мм, воздействие на роговицу путем многократных инстилляций (каждые 2 минуты в течение 30 минут) для насыщения 0,1% раствором рибофлавина и ультрафиолетовое облучение (УФО) длиной волны 365 нм мощностью 3 мВт/см² в течение 30 мин.

Недостатком данного способа лечения является выраженный роговичный синдром в результате проведения обширной полной механической деэпителизации роговицы, длительный период реабилитации, сопровождающийся риском развития реактивных, воспалительных состояний, а также возникающих в результате механической травмы боуменовой мембраны стойких помутнений роговицы. Кроме того, использование данного способа лечения при минимальной толщине роговицы 400 мкм может привести к повреждению эндотелиальных клеток. Учитывая диаметр деэпителизации, включающий оптическую зону роговицы, развитие хейза в послеоперационном периоде может быть причиной снижения остроты и качества зрения.

Ближайшим аналогом предлагаемого способа является способ лечения КЭ методом локального кросслинкинга роговицы. В 2011 С.И. Анисимовым с соавторами разработана технология локального КЛР (Л-КЛР), учитывающая топографическое распределение зон пониженной ригидности роговицы (Анисимов С.И., Анисимова С.Ю., Мистрюков А.С. Персонализированный (локальный) УФ-кросслинкинг в лечении кератоконуса и эктазий роговицы. Офтальмология. 2017; 14(3):195-199. DOI: 10.18008/1816-5095-2017-3-195-199). В его основе лежит возможность локального воздействия на роговицу, что позволяет создавать в роговице зоны увеличенной ригидности по индивидуальному паттерну. При этом основные параметры Л-КЛР соответствуют стандартному протоколу. Пропитывание роговицы 0,1% раствором рибофлавина проводили после механической деэпителизации роговицы в пределах предстоящей локальной зоны облучения в течение 30 минут по 1 капле каждые 2 минуты. При этом мощность излучения и время воздействия соответствовали обычному Дрезденскому протоколу - 3 мВт/см² в течение 30 минут с дополнительным орошением роговицы раствором рибофлавина каждые 5 минут.

Недостатком данного способа лечения КЭ является длительное время проведения вмешательства, что увеличивает в несколько раз риск инфицирования во время операции. По данным литературы, время проведения вмешательства влияет пропорционально на скорость эпителизации, что в свою очередь отражается на продолжительности реабилитации, сопровождающийся риском развития реактивных, воспалительных состояний в послеоперационном периоде. Кроме того, проведение кросслинкинга по данной модификации при минимальной толщине роговицы 400 мкм может привести к повреждению эндотелиальных клеток.

Задачей изобретения, является разработка новой модификации кросслинкинга роговицы для лечения прогрессирующей КЭ ускоренного локального кросслинкинга роговицы (УЛ-КЛР).

Техническим результатом предлагаемого способа является сокращение времени проведения вмешательства со снижением интраоперационного инфицирования и механической травмы поверхностных слоев роговицы и соответствующим предупреждением возможных послеоперационных осложнений и сокращением реабилитационного периода. Технический результат достигается за счет увеличения мощности УФ облучения с одновременным уменьшением длительности воздействия.

Уменьшение времени проведения процедуры за счет увеличения мощности воздействия УФО обусловливает быструю эпителизацию роговицы, что минимизирует риск инфекционных осложнений как в интра-, так и в послеоперационном периоде, а также снижение длительности реабилитационного периода.

При УЛ-КЛР воздействие УФО приходится на парацентральную зону роговицы, где толщина роговицы, как правило, больше 400 мкм. При изучении нами данных ОКТ переднего отрезка глаза, глубина залегания так называемой демаркационной линии (ДЛ), которая является границей между участками интактной и подверженной УФ-кросслинкингу стромы, составляла в среднем от 275 до 305 мкм, то есть 61,2±3,6% от толщины стромы. Так, процедура УЛ-КЛР, выполненная по предложенному способу, оказалась безопасной для эндотелиальных клеток роговицы. Учитывая вышеперечисленные преимущества новой модификации кросслинкинга, проведение УЛ-КЛР показывает относительную стабильность показателей ПЭК после операции в сравнении с показателями до операции. Кроме того, также можно сделать вывод о возможности применения УЛ-КЛР при минимальной толщине роговицы (МТР) менее 400 мкм, в отличие от других модификаций КЛР по классическому протоколу, проведение которых противопоказано у пациентов с МТР менее 400 мкм (Raiskup F., Theuring A., Pillunat L.E., Spoerl Е. Corneal collagen crosslinking with riboflavin and ultraviolet-A light in progressive keratoconus: ten-year results. Journal of Cateract and Refractive Surgery. 2015:1(41):41-6. doi: 10.1016/j.jcrs.2014.09.033)

Кроме того, нами предложенный способ обладает возможностью индивидуализировать алгоритм в зависимости от параметров роговой оболочки, и в соответствии с топографической картиной каждого пациента. Использование паттернов, исключающих облучение центральной зоны роговицы, является главной профилактикой развития хейза или стойкого помутнения этой зоны в послеоперационном периоде без снижения самой эффективности процедуры.

Способ осуществляют следующим образом.

Проводят деэпителизацию роговицы в параоптической зоне шириной 2-4 мм. Капельно инсталлируют раствор рибофлавина 0.1% в течение 30 минут с интервалом 2 минуты. Проводят облучение в параоптической зоне с плотностью мощности 6 мВт/см² в течение 15 минут в виде полуколец, расположенных в соответствии с зоной эктазии, и с одновременными инсталляциями рибофлавина каждые три минуты.

Все пациенты проходят предоперационное обследование, используя как стандартные, так и специальные методы исследования, включающие визометрию, тонометрию и биомикроскопию глазного яблока, оптическую когерентную томографию роговицы с измерением толщины эпителиального слоя, а также Шаймпфлюг-анализ томографии роговицы с помощью Pentacam AXL. В ходе обследования определяют диаметр и локализацию КЭ с использованием кератометрической и пахиметрической карты. Процедуру осуществляли с помощью аппарата для фототерапии роговицы «Локолинк» производства ООО «Трансконтакт» (Москва, Россия), который имеет диафрагму в виде двух полуколец.

Способ иллюстрируется клиническими примерами.

Пример 1.

Пациент В. 1991 года рождения обратился в ФГБНУ «НИИ ГБ им. М.М. Краснова» в 2020 году с жалобами на ухудшение зрения на правом глазу. Из анамнеза выявлено, что в 2018 году была проведена операция LASIK на оба глаза по поводу миопии слабой степени. В 2021 году в связи с прогрессирующим снижением остроты зрения и повышением кератометрческих показателей на правом глазу был проведен ускоренный локальный кросслинкинг. При первичном обращении в 2020 году: Острота зрения: Vis OD=0.3 с коррекцией 0.55; Vis OS=0.6 с коррекцией 1.0 По данным кератотопографии (Oculus Pentacam) выявлена эктазия передней и задней поверхности роговицы правого глаза парацентрально книзу (максимальная кератометрия 52,3D). Минимальная толщина роговицы - 459 мкм. При обследовании левого глаза признаков кератэктазии не выявлено (ни передней, ни задней поверхности), минимальная толщина роговицы - 501 мкм, максимальная кератометрия - 40,7 D.

При осмотре в 2021 году на момент проведения ускоренного локального кросслинкинга:

Острота зрения: Vis OD=0.2 с коррекцией 0.50; Vis OS=0.6 с коррекцией 1.0 Кератометрические показатели ОД: K_max - 54.8D, K_min - 45.ID, K_m - 49.9D, пахиметрия - 442 мкм.

При биомикроскопии правого глаза: глаз спокойный, роговица прозрачная, лоскут адаптирован, отмечается кольцо Флейшнера, наложений на эндотелии нет; передняя камера средней глубины, влага передней камеры прозрачная, зрачок округлой формы, реакция зрачка на свет живая, хрусталик - прозрачный. Глазное дно: ДЗН бледно-розовый, границы четкие, сосуды нормального хода, калибра и соотношения, макулярная зона без патологических изменений, видимая периферия - перераспределение пигмента. Был выставлен диагноз правого глаза: ОД - ятрогенная кератоэктазия II ст., состояние после LASIK. ОС- состояние после LASIK

Пациенту была выполнена операция на правом глазу - ускоренный локальный кросслинкинг по предложенному способу: после проведения местной капельной анестезии (инокаин 1,0%) наложили блефаростат. Затем провели деэпителизацию роговицы скребцом в параоптической зоне шириной 4 мм. в соответствии с зоной эктазии. Далее проводили капельную инсталляцию растровом Riboflavini 0.1% в течение 30 минут с интервалом в 2 минуты. Облучение проводили в параоптической зоне с плотностью мощности 6 мВт/см² в течение 15 минут в виде полуколец, расположенных в соответствии с зоной эктазии, при этом не затрагивая центральную часть роговицы, раствор Riboflavini 0.1% на данном этапе инсталлируют каждые 3 минуты. После окончания процедуры на роговицу надели МКЛ.

В раннем послеоперационном периоде были проведены инсталляции антибактериальных препаратов 7 дней 3 р/д (левофлоксацин, 0,3%;) с заменой на антисептик на 14 дней 3 р/д (пиклоксидина дигидрохлорид 0,05%), глюкокортикостероиды после полной эпителизации по убывающей схеме 14 дней, начиная с 2 р/д (дексаметазон, 0,1%), НПВС - 7 дней 2 р/д (индометацин, 0,1%), искусственные слезы (декспантенол, 5%).

В первый день после операции отмечены покраснение, слезотечение, а также на жалобы на ощущение чувства инородного тела в правом глазу; при осмотре правого глаза: смешанная инъекция, незначительный локальный отек роговицы, лоскут адаптирован, неполная эпителизация, передняя камера средней глубины, влага прозрачная, радужка спокойная, зрачок округлой формы, реакция на свет - живая, хрусталик - прозрачный.

После полной эпителизации, на 2-й день после операции, снята МКЛ, при этом полная резорбция отека была достигнута на 3-4-й день. Кроме этого, при осмотре наблюдался хейз в незначительной степени выраженности, который располагался локально и эксцентрично, и полностью купировался через 2 месяца.

В ФГБНУ «НИИ ГБ им. М.М. Краснова» пациент наблюдался в течение двух лет после операции, с 2021 года по 2022 год. Показатели через 2 года в послеоперационном периоде:

Острота зрения: Vis OD=0.45 с коррекцией 0.75. Кератометрические показатели ОД: K_max - 51.7D, K_min - 43.9D, K_m - 47.8D, пахиметрия - 450 мкм. На данный момент пациент продолжает динамически наблюдаться, состояние прооперированного глаза стабильное.

Пример 2.

Пациентка Е. 1997 года рождения обратилась в ФГБНУ «НИИ ГБ им. М.М. Краснова» в 2019 году с жалобами на снижение зрения на левом глазу. Из анамнеза выявлено, что пациентка с детства видела хорошо, очковой коррекцией или мягкими контактными линзами не пользовалась.

Данные при осмотре на приеме в ФГБНУ «НИИ ГБ им. М.М. Краснова»: При первичном обращении в 2021 году:

Острота зрения: Vis OD=0.8 с корр. 1.0; Vis OS=0.2 с корр.0.45

Кератометрические показатели: ОД- K_max - 44.3D, K_min - 43.8D, K_m - 44.05D, пахиметрия - 489 мкм; ОС- Kmax - 55.6D, K_min - 47.5D, K_m -51.55D, пахиметрия - 410 мкм.

При осмотре в 2022 году: Острота зрения: Vis OD=0.8 с корр. 1.0; Vis OS=0.1 с корр.0.45

Кератометрические показатели: ОД- K_max - 44.1D, K_min - 43.9D, K_m - 44.0D, пахиметрия - 492 мкм; ОС- K_max - 57.9D, K_min - 48.3D, K_m - 53.1D, пахиметрия -395 мкм.

При биомикроскопии непосредственно перед процедурой кросслинкинга: левый глаз спокойный, роговица прозрачная, наблюдаются стрии Фогта и кольцо Флейшнера, наложений на эндотелии нет; передняя камера средней глубины, влага передней камеры прозрачная, зрачок округлой формы, реакция зрачка на свет живая, хрусталик - прозрачный. Глазное дно: ДЗН бледно-розовый, границы четкие, сосуды нормального хода, калибра и соотношения, макулярная зона без патологических изменений, видимая периферия - перераспределение пигмента.

Учитывая вышеизложенные данные, был выставлен диагноз левого глаза: ОС - Кератоконус III ст.

Рекомендовано выполнение на левом глазу ускоренного локального кросслинкинга с лечебной целью.

Пациенту была выполнена операция на правом глазу - ускоренный локальный кросслинкинг по предложенному способу: после проведения местной капельной анестезии (инокаин 1,0%) наложили блефаростат. Затем провели деэпителизацию роговицы скребцом в параоптической зоне шириной 3 мм. в соответствии с зоной эктазии. Далее проводили капельную инсталляцию растровом Riboflavini 0.1% в течение 30 минут с интервалом в 2 минуты. Облучение проводили в параоптической зоне с плотностью мощности 6 мВт/см² в течение 15 минут в виде полуколец, расположенных в соответствии с зоной эктазии, при этом не затрагивая центральную часть роговицы, раствор Riboflavini 0.1% на данном этапе инсталлируют каждые 3 минуты. После окончания процедуры на роговицу надели МКЛ.

В раннем послеоперационном периоде пациенту также были назначены инсталляции антибактериальных препаратов 7 дней 3 р/д (тобрамицин, 0,3%;) с заменой на антисептик на 14 дней 3 р/д (пиклоксидина дигидрохлорид 0,05%), глюкокортикостероиды после полной эпителизации по убывающей схеме 14 дней, начиная с 2 р/д (дексаметазон, 0,1%), НПВС - 7 дней 2 р/д (индометацин, 0,1%), искусственные слезы (декспантенол, 5%).

В первый день после операции пациентка жаловалась на слезотечение, легкое покраснение, а также на ощущение чувства инородного тела в левом глазу; при осмотре левого глаза: смешанная инъекция, незначительный локальный отек роговицы, неполная эпителизация, передняя камера средней глубины, влага прозрачная, радужка спокойная, зрачок округлой формы, реакция на свет - живая, хрусталик - прозрачный.

После полной эпителизации, на 3-й день после операции, снята МКЛ, при этом полная резорбция отека была достигнута на 4-й день. Кроме этого, при осмотре наблюдался хейз в незначительной степени выраженности, который располагался локально и эксцентрично, и полностью прошел через 1 месяц в послеоперационном периоде.

В ФГБНУ «НИИ ГБ им. М.М. Краснова» пациентка наблюдалась в течение трех лет после операции, с 2020 года по 2022 год.

Показатели через 3 года в послеоперационном периоде: Острота зрения:

Vis OS=0.25 с корр.0.6. Кератометрические показатели ОС: K_max- 54.9D, K_min - 47.1D, Km - 51.0D, пахиметрия -390 мкм.

На данный момент пациентка динамически наблюдается и пользуется склеральными линзами с оптической целью, состояние прооперированного глаза стабильное. Пример 3.

Пациент Д. 1999 года рождения обратился в ФГБНУ «НИИ ГБ им. М.М. Краснова» в 2021 году с жалобами на снижение зрения на левом глазу. Из анамнеза выявлено, что пациент с детства видел хорошо, очковой коррекцией пользуется.

Данные при осмотре на приеме в ФГБНУ «НИИ ГБ им. М.М. Краснова»: При первичном обращении в 2021 году: Острота зрения: Vis OD=0.5 с корр. 1.0; Vis OS=0.65 с корр. 1.0

Кератометрические показатели: ОД - K_max - 49.7D, K_min - 42.3D, K_m - 46.00D, пахиметрия - 473 мкм; ОС - Kmax - 46.6D, K_min - 41.2D, K_m -43.9D, пахиметрия - 490 мкм.

При осмотре в 2022 году на момент проведения операции: Острота зрения: Vis OD=0.4 с корр. 1.0; Vis OS=0.65 с корр. 1.0 Кератометрические показатели: ОД- K_max - 50.9D, K_min - 43.5D, K_m - 47.2D, пахиметрия - 458 мкм; ОС- K_max - 46.9D, K_min - 41.0D, K_m - 43.95D, пахиметрия - 488 мкм.

При биомикроскопии непосредственно перед процедурой кросслинкинга: правый глаз спокойный, роговица прозрачная, наблюдаются кольцо Флейшнера, наложений на эндотелии нет; передняя камера средней глубины, влага передней камеры прозрачная, зрачок округлой формы, реакция зрачка на свет живая, хрусталик - прозрачный. Глазное дно: ДЗН бледно-розовый, границы четкие, сосуды нормального хода, калибра и соотношения, макулярная зона без патологических изменений, видимая периферия - без патологических изменений

Учитывая вышеизложенные данные, был выставлен диагноз левого глаза: OD - прогрессирующий кератоконус II ст.

Рекомендовано выполнение на правом глазу ускоренного локального кросслинкинга с лечебной целью.

Пациенту была выполнена операция на правом глазу - ускоренный локальный кросслинкинг по предложенному способу: после проведения местной капельной анестезии (инокаин 1,0%) наложили блефаростат.Затем провели деэпителизацию роговицы скребцом в параоптической зоне шириной 2 мм. в соответствии с зоной эктазии. Далее проводили капельную инсталляцию растровом Riboflavini 0.1% в течение 30 минут с интервалом в 2 минуты. Облучение проводили в параоптической зоне с плотностью мощности 6 мВт/см² в течение 15 минут в виде полуколец, расположенных в соответствии с зоной эктазии, при этом не затрагивая центральную часть роговицы, раствор Riboflavini 0.1% на данном этапе инсталлируют каждые 3 минуты. После окончания процедуры на роговицу надели МКЛ.

В раннем послеоперационном периоде пациенту также были назначены инсталляции антибактериальных препаратов 7 дней 3 р/д (тобрамицин, 0,3%;) с заменой на антисептик на 14 дней 3 р/д (пиклоксидина дигидрохлорид 0,05%), глюкокортикостероиды после полной эпителизации по убывающей схеме 14 дней, начиная с 2 р/д (дексаметазон, 0,1%), НПВС - 7 дней 2 р/д (индометацин, 0,1%), искусственные слезы (декспантенол, 5%).

В первый день после операции пациент жаловался на слезотечение, легкое покраснение, а также на ощущение чувства инородного тела в правом глазу; при осмотре правого глаза: смешанная инъекция, незначительный локальный отек роговицы, неполная эпителизация, передняя камера средней глубины, влага прозрачная, радужка спокойная, зрачок округлой формы, реакция на свет - живая, хрусталик - прозрачный.

После полной эпителизации, на 2-й день после операции, снята МКЛ, при этом полная резорбция отека была достигнута на 3-й день. Кроме этого, при осмотре наблюдался хейз в незначительной степени выраженности, который располагался локально и эксцентрично, и полностью прошел через 1 месяц в послеоперационном периоде.

В ФГБНУ «НИИ ГБ им. М.М. Краснова» пациент наблюдался в течение одного года после операции, с 2022 года по 2023 год.

Показатели через 1 года в послеоперационном периоде: Острота зрения: Vis OS=0.6 с корр. 1.0. Кератометрические показатели ОС: K_max- 47.5D, K_min - 41.6D, Km - 44.55D, пахиметрия -450 мкм.

На данный момент пациент динамически наблюдается и пользуется очки, состояние прооперированного глаза стабильное.

Таким образом, предложенный способ ускоренного локального кросслинкинга роговицы позволяет сократить время проведения вмешательства, повысить эффективность проводимой операции, снизить риск интраоперационного инфицирования и механической травмы поверхностных слоев роговицы и предупредить возможные послеоперационные осложнения, а также сократить реабилитационный период.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для проведения локального кросслинкинга роговицы при кератэктазии. Для этого проводят деэпителизацию роговицы в параоптической зоне шириной 2-4 мм. Капельно инсталлируют раствор рибофлавина 0.1% в течение 30 мин с интервалом 2 мин. В параоптической зоне проводят облучение с плотностью мощности 6 мВт/см² в течение 15 мин в виде полуколец, расположенных в соответствии с зоной эктазии, и с одновременными инсталляциями рибофлавина каждые три минуты. Изобретение обеспечивает сокращение времени проведения вмешательства со снижением интраоперационного инфицирования и механической травмы поверхностных слоев роговицы и соответствующим предупреждением возможных послеоперационных осложнений, сокращением реабилитационного периода и повышением эффективности проводимой операции. 3 пр.

Способ проведения локального кросслинкинга роговицы при кератэктазии, отличающийся тем, что проводят деэпителизацию роговицы в параоптической зоне шириной 2-4 мм, капельно инсталлируют раствор рибофлавина 0.1% в течение 30 мин с интервалом 2 мин, проводят облучение в параоптической зоне с плотностью мощности 6 мВт/см² в течение 15 мин в виде полуколец, расположенных в соответствии с зоной эктазии, и с одновременными инсталляциями рибофлавина каждые три минуты.