Применение 3-(2,4-дигидрокси-1-(2-гидроксипропил)-5-оксо-2-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1Н)-она в качестве средства, обладающего противомикробной активностью в отношении культур S. aureus и C. albicans Российский патент 2023 года по МПК A61K31/498 A61P31/04 A61P31/10 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению индивидуальных соединений класса 3-(пиррол-3-ил)хиноксалин-2-онов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Заявленное соединение 3-(2,4-дигидрокси-1-(2-гидроксипропил)-5-оксо-2-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1H)-он и способ его синтеза известны из уровня техники. Заявленное соединение является продуктом взаимодействия производных 8-ароил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трионов с о-фенилендиамином (Рециклизация пирроло[2,1-а][1,4]оксазинтрионов под действием о-фенилендиамина. Синтез 3-(пирролил)хиноксалинонов. Третьяков Н.А., Масливец А.Н. ЖОрХ, 2020, 56, 296-298. doi: 10.31857/S0514749220020196 [Recyclization of Pyrrolo[2,1-a][1,4]oxazinetriones under the Action of o-Phenylenediamine. Synthesis of 3-(Pyrrolyl)quinoxalinones. Tretyakov N.A., Maslivets A.N. Russ. JOC, 2020, 56, 332-334. doi: 10.1134/S1070428020020256]), образующихся по следующей схеме:

где: 1,2: Ar=4-ClC₆H₄ (а), 4-BrC₆H₄ (б).

Противомикробная активность 3-(2-арил-2,4-дигидрокси-1-(2-гидроксиалкил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1H)-онов ранее не была исследована.

Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих противомикробной активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача решается тем, что соединение 3-(2,4-дигидрокси-1-(2-гидроксипропил)-5-оксо-2-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1H)-он проявляет высокую противомикробную активность в концентрации в 62.5-250 мкг/мл в отношении культур S. aureus и С.albicans.

Синтезируют заявляемое соединение путем взаимодействия 3-метил-8-(4-хлорбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона с о-фенилендиамином в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:

Процесс ведут при температуре 61-62°С, а в качестве растворителя используют безводный хлороформ.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 3-(2,4-Дигидрокси-1-(2-гидроксипропил)-5-оксо-2-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1H)-он (4).

К раствору 1,5 ммоль 3-метил-8-(4-хлорбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (3) в 10 мл безводного диоксана добавляли 1,5 ммоль о-фенилендиамина, растворенного в 5 мл безводного диоксана, перемешивали 1 мин, отгоняли растворитель, затирали этилацетатом, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 97%, т.пл. 280-282°С. Соединение (4) C₂₁H₁₈ClN₃O₅. Найдено, %: С 58.62; Н 4.38; N 9.96 Вычислено, %: С 58.95; Н 4.24; N 9.82.

Соединение (4) - желто-оранжевое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (4), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН и NH в виде двух узких пиков при 3439 и 3315 см^-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3093 см^-1 и двух лактамных карбонильных групп при 1.681 и 1.647 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (4), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствует сигнал метильного дублета 2-гидроксипропильного заместителя при 0.94 м.д. (д, 3H, Me, J 6,1 Гц), 2 метиленовых протонов 2-гидроксипропильного заместителя при 2.66 м.д. (дд, 1Н, NCH₂CHOH, J 13.9, 6.6 Гц), 3.25 м.д. (дд, 1H, NCH₂CHOH, J 1.3.9, 6.8 Гц) соответственно, метанового протона. 2-гидроксипропильного заместителя при 3.44-3.52 м.д. (м, 1.Н, NCH₂CHOH), уширенный синглет протона гидроксильной группы 2-гидроксипропильного заместителя при 4.59 м.д., синглет протона спиртовой группы C^2'ОН при 6,71 м.д., синглет протона группы N²H хиноксалинового фрагмента при 13.22 м.д. и синглет протона енольной группы С^4'ОН при 14.37 м.д.

Пример 2. Фармакологическое исследование соединения (4) на наличие противомикробной активности.

Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: И-во Медицина, 2005]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток, в опыте составляла 2,5×10⁵ клеток/мл.

Противомикробные свойства химического вещества изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906), Escherichia coli (штамм 1257), Candida albicans (РКПГY 1353/1277), полученных в ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России. Факт ингибирования (торможения роста) микробных клеток, в разведениях препаратов отмечали после 20-ти часового термостатирования при 37°С, Окончательные результаты фиксировали через 7 суток после высева на скошенный агар РПА. Максимально испытанная концентрация соединений соответствовала 1000,0 мкг/мл. Противомикробную (ингибирующую, бактерицидную) активность оценивали по минимально действующей концентрации.

Анализ полученных данных показал: соединение 4 обладает ингибирующим действием в отношении культур S. aureus в концентрации 62,5 мкг/мл и С.albicans в концентрации 250,0 мкг/мл;

Предлагаемое вещество 3-(2,4-дигидрокси-1-(2-гидроксипропил)-5-оксо-2-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1Н)-он (4) обладает фармакологической активностью, а именно противомикробной активностью в отношении культур S. aureus и С.albicans, и может найти применение в фармакологии в качестве потенциального лекарственного средства.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению 3-(2,4-дигидрокси-1-(2-гидроксипропил)-5-оксо-2-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1H)-она в качестве средства, обладающего противомикробной активностью в отношении культур S. aureus и С. albicans. Технический результат – расширение арсенала средств, проявляющих высокую противомикробную активность в отношении культур S. aureus и С. albicans. 1 табл., 2 пр.

Применение 3-(2,4-дигидрокси-1-(2-гидроксипропил)-5-оксо-2-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1Н)-она общей формулы

в качестве средства, обладающего противомикробной активностью в отношении культур S. aureus и C. albicans.