3-(2-Арил-2,4-дигидрокси-1(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1Н)-оны, обладающие анальгетической активностью и способ их получения Российский патент 2019 года по МПК C07D403/04 A61K31/498 A61P29/00 

Группа изобретений относится к области органической химии, а именно к структуре, анальгетической активности и способу получения новых индивидуальных соединений класса пирролилхиноксалинов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известен способ синтеза структурных аналогов заявленных соединений -N-(2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(3-оксо-4H-хиноксалин-2-ил)-2-фенилпиррол-1-ил)бензамида, являющихся продуктами взаимодействия 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с гидразидами бензойных кислот («Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы LXXIV.* рециклизация 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов под действием гидразидов бензойных кислот, кристаллическая и молекулярная структура N-[2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(3-оксо-4H-хиноксалин-2-ил)-2-фенилпиррол-1-ил]бензамида», Машевская И.В., Мокрушин И.Г., Куслина Л.В., Алиев З.Г., Масливец А.Н., ЖОрХ, 2011, 47, №3, 424-427), образующихся по следующей схеме:

1, Ar=Ph (а), п-МеС₆Н₄ (б), п-ClC₆H₄ (в), п-NO₂C₆H₄ (г); 2, R¹=R²=Н (a); R¹=ОН, R²==Н (б); R¹=Н, R²=NO₂ (в); 3, Ar=Ph, R¹=R²=Н (а); Ar=Ph, R¹=ОН, R²=Н (б), Ar==Ph, R¹=H, R²=NO₂ (в); Ar=п-MeC₆H₄, R¹=OH, R²=H (г); Ar=п-ClC₆H₄, R¹=R²=H (д); Ar=п-ClC₆H₄, R¹=OH, R²=H (e); Ar=п-NO₂C₆H₄, R¹=R²=H (ж).

К недостаткам данного способа относится невозможность получить 3-(2-арил-2,4-дигидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1H)-оны, обладающие анальгетической активностью.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 3-(2-арил-2,4-дигидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1H)-онов и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 8-ароил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трионов с о-фенилендиамином в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:

4,5, Ar = Ph (а), 4-СН₃С₆Н₄ (б).

Процесс ведут при комнатной температуре, а в качестве растворителя используют безводный диоксан.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 3-(2-арил-2,4-дигидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)хиноксалин-(1H)-онов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 3-(2,4-Дигидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2-фенил-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1H)-он (5а).

К раствору 1,5 ммоль 8-бензоил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (4а) в 10 мл безводного диоксана добавляли 1,5 ммоль о-фенилендиамина, растворенного в 5 мл безводного диоксана, перемешивали 1 мин, отгоняли растворитель, затирали этилацетатом, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 86%, т.пл. 173-175°С.Соединение (5а) C₂₀H₁₇N₃O₅.

Найдено, %: С С 63.34; Н 4.51; N 11.07

Вычислено, %: С 63.32; Н 4.52; N 11.08.

Соединение (5а) - желто-оранжевое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (5а), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде узкого пика при 3375 см^-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3159 см^-1, двух лактамных карбонильных групп при 1709 см^-1, ароильной карбонильной группы при 1671 см^-1 и кетонной карбонильной группы при 1615 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (5а), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствует группа из 4 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 2.86-2.93 м.д. (м, 1Н), 3.11-3.17 (м, 1Н), 3.28-3.35 (м, 1Н), 3.38-3.45 (м, 1Н) соответственно, уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 4.55 м.д., синглет протона спиртовой группы С^2'ОН при 6.55 м.д., синглет протона группы N¹H хиноксалинильного фрагмента при 13.18 м.д. и синглет протона енольной группы С^4'ОН при 14.28 м.д.

Пример 2. 3-(2,4-Дигидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-2-(4-метилфенил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3 -ил)хиноксалин-2(1H)-он(5б).

К раствору 1,7 ммоль 8-(4-метилбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (4б) в 10 мл безводного диоксана добавляли 1,7 ммоль о-фенилендиамина, растворенного в 5 мл безводного диоксана, перемешивали 1 мин, отгоняли растворитель, затирали этилацетатом, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 89%, т.пл. 227-229°С.Соединение (5б)C₂₁H₁₉N₃O₅.

Найдено, %: С 64.11; Н 4.88; N 10.68.

Вычислено, %: С 64.12; Н 4.87; N 10.68.

Соединение (5б) - желто-оранжевое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (5б), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН и енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3150 см^-1, двух лактамных карбонильных групп при 1708 см^-1, ароильной карбонильной группы при 1672 см^-1 и кетонной карбонильной группы при 1615 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (5б), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствует синглет метильной группы при 2.24 м.д., группа из 4 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 2.85-2.92 м.д. (м, 1Н), 3.11-3.19 (м, 1Н), 3.27-3.34 (м, 1Н), 3.37-3.45 (м, 1Н) соответственно, уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 4.56 м.д., синглет протона спиртовой группы С^2'ОН при 6.49 м.д., синглет протона группы N¹H хиноксалинильного фрагмента при 13.17 м.д. и синглет протона енольной группы С^4'ОН при 14.25 м.д.

Пример 3. Фармакологическое исследование соединений (5а и 5б) на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединений (5а и 5б) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. - Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т. 1, стр. 184, М., Медицина, 1978).

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения (5а и 5б) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности структурных аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе 3-(2-арил-2,4-дигидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1Н)-оны (5а, 5б) с хорошими выходами, которые могут найти применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Группа изобретений относится к области органической химии, а именно к 3-(2-арил-2,4-дигидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1H)-онам общей формулы

, где Ar=Ph (а), 4-CH₃C₆H₄ (б). Также описывается способ их получения, осуществляемый путем взаимодействия соответствующих 8-ароил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трионов с о-фенилендиамином в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов. Технический результат - получение новых соединений, которые могут быть использованы как в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, так и в фармакологии как обладающие анальгетической активностью. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

1. 3-(2-Арил-2,4-дигидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1Н)-оны общей формулы

Ar = Ph(a), 4-СН₃С₆Н₄(б),

обладающие анальгетической активностью.

2. Способ получения 3-(2-арил-2,4-дигидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1Н)-онов по п. 1, отличающийся тем, что 8-ароил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трионы подвергают взаимодействию с о-фенилендиамином в среде растворителя по следующей схеме:

где Ar = Ph (а), 4-СН₃С₆Н₄ (б),

с последующим выделением целевых продуктов.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что процесс ведут при комнатной температуре.

4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют безводный диоксан.