Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению индивидуальных соединений класса 1-тиа-3,6-диазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.
Заявленные соединения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-2-имино-1-тиа-3,6-диазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дионы и способ их синтеза известны из уровня техники. Заявленные соединения являются продуктами взаимодействия 8-ароил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трионов с замещенными тиомочевинами (Facile regiodivergent synthesis of spiro pyrrole-substituted pseudothiohydantoins and thiohydantoins via reaction of [e]-fused 1H-pyrrole-2,3-diones with thiourea Kobelev A.I., Tretyakov N.A., Stepanova E.E., Dmitriev M.V., Rubin M., Maslivets A.N. Beilstein JOC, 2019, 15, 2864-2871. doi: 10.3762/bjoc.15.280), образующихся по следующей схеме:
Противомикробная активность 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-2-имино-1-тиа-3,6-диазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дионов ранее была исследована на примере структурных аналогов 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-2-имино-1-тиа-3,6-диазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дионов (изобретение РФ №2790479, МПК A61K 31/381, A61K 31/395, A61K 31/4015, A61K 31/4152, A61K 31/426, опубл. 21.02.2023, Бюл. №6), имеющих небольшую противомикробную активность, по сравнению с соединениями в данном патенте.
Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих противомикробной активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Поставленная задача решается тем, что соединения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-2-имино-1-тиа-3,6-диазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дионы проявляют высокую противомикробную активность в концентрации 250-1000 мкг/мл.
Синтезируют заявляемые соединения путем взаимодействия 8-ароил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трионов с замещенными тиомочевинами в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:
Процесс ведут при комнатной температуре (20-25°С), а в качестве растворителя используют безводный этилацетат.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 8-Гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-2-имино-9-(4-хлорбензоил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дион (6а).
К раствору 1.0 ммоль 8-(4-хлорбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (4б) в 15 мл безводного этилацетата добавляли 1.0 ммоль тиомочевины (5а), перемешивали при комнатной температуре, через 12 ч осадок отфильтровывали. Выход 97%, т.пл. 196-198°С (этилацетат).
Соединение (6а) C15H12ClN3O5S.
Найдено, %: С 47.48; Н 2.95; N 10.74
Вычислено, %: С 47.19; Н 3.17; N 11.01.
Соединение (6а) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (6а), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп NH в виде широкого пика при 3573 см-1, спиртовой группы ОН в виде широкого пика при 3470 см-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3155 см-1, двух лактамных карбонильных групп при 1761 см-1 и 1712 см-1 соответственно, и ароильной карбонильной группы при 1614 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (6а), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматического кольца, присутствует группа из 4 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 3.09-3.16 м.д. (м, 1Н), 3.29-3.36 м.д. (м, 1Н), 3.46-3.61 м.д. (м, 2Н), соответственно, уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 4.52 м.д. и синглеты протонов группы NH тиазольного фрагмента при 9.12 м.д. и группы NH имино-фрагмента при 9.36 м.д.
Пример 2. 9-(4-Бромбензоил)-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-2-имино-1-тиа-3,6-диазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дион (6б).
К раствору 1.0 ммоль 8-(4-бромбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (4в) в 15 мл безводного этилацетата добавляли 1.0 ммоль тиомочевины (5а), перемешивали при комнатной температуре, через 12 ч осадок отфильтровывали. Выход 88%, т.пл. 198-200°С (эти л ацетат).
Соединение (6б) C15H12BrN3O5S.
Найдено, %: С 42.64; Н 2.59; N 9.53
Вычислено, %: С 42.27; Н 2.84; N 9.86.
Соединение (66) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (6б), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп NH в виде широкого пика при 3559 см-1, спиртовой группы ОН в виде широкого пика при 3467 см-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3157 см-1, двух лактамных карбонильных групп при 1763 см-1 и 1706 см-1 соответственно, и ароильной карбонильной группы при 1613 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (66), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматического кольца, присутствует группа из 4 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 3.08-3.18 м.д. (м, 1Н), 3.30-3.37 м.д. (м, 1Н), 3.46-3.61 м.д. (м, 2Н), соответственно, уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 4.24 м.д. и синглеты протонов группы NH тиазольного фрагмента при 9.14 м.д. и группы NH имино-фрагмента при 9.38 м.д.
Пример 3. 8-Гидрокси-6-(2-гидроксипропил)-2-имино-9-(4-хлорбензоил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дион (6в).
К раствору 1.0 ммоль 3-метил-8-(4-хлорбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (4е) в 15 мл безводного этилацетата добавляли 1.0 ммоль тиомочевины (5а), перемешивали при комнатной температуре, через 12 ч осадок отфильтровывали. Выход 77%, т.пл. 227-229°С (этилацетат).
Соединение (6в) C16H14ClN3O5S.
Найдено, %: С 48.92; Н 3.21; N 10.35
Вычислено, %: С 48.55; Н 3.57; N 10.62.
Соединение (6в) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (6в), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп NH в виде широкого пика при 3583 см-1, спиртовой группы ОН в виде широкого пика при 3541 см-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3155 см-1, двух лактамных карбонильных групп при 1760 см-1 и 1707 см-1 соответственно, и ароильной карбонильной группы при 1616 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (6в), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматического кольца, присутствует дублет протонов метильной группы у этоксильного заместителя при 1.05 м.д., группа из 2 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 2.86 м.д. (дд, 1Н, СН2, J 13.7, 7.1 Гц), 3.23 м.д. (дд, 1H, СН2, J 13.9, 6.1 Гц), протона метилового фрагмента этоксильного заместителя при 4.06-4.14 м.д. (м, 1Н), уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 4.46 м.д., синглеты протонов группы NH тиазольного фрагмента при 9.11 м.д. и группы NH имино-фрагмента при 9.36 м.д.
Пример 4. 9-(4-Бромбензоил)-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-2-имино-1 -тиа-3,6-диазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дион (6г).
К раствору 1.0 ммоль 3-метил-8-(4-бромбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (4ж) в 15 мл безводного этилацетата добавляли 1.0 ммоль тиомочевины (5а), перемешивали при комнатной температуре, через 12 ч осадок отфильтровывали. Выход 69%, т.пл. 234-235°С (этилацетат).
Соединение (6 г) C16H14BrN3O5S.
Найдено, %: С 43.91; Н 2.92; N 9.23
Вычислено, %: С 43.65; Н 3.21; N 9.54.
Соединение (6г) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (6г), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп NH в виде широкого пика при 3576 см-1, спиртовой группы ОН в виде широкого пика при 3541 см-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3229 см-1, двух лактамных карбонильных групп при 1757 см-1 и 1706 см-1 соответственно, и ароильной карбонильной группы при 1617 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (6 г), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматического кольца, присутствует дублет протонов метильной группы у этоксильного заместителя при 1.05 м.д., группа из 2 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 2.86 м.д. (дд, 1Н, СН2, J 13.7, 7.1 Гц), 3.23 м.д. (дд, 1H, СН2, J 13.9, 6.1 Гц), протона метилового фрагмента этоксильного заместителя при 4.06-4.14 м.д. (м, 1Н), уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 4.47 м.д., синглеты протонов группы NH тиазольного фрагмента при 9.11 м.д. и группы NH имино-фрагмента при 9.36 м.д.
Пример 5. 8-Гидрокси-6-(2-гидроксипропил)-2-имино-9-(4-метилбензоил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дион (6д).
К раствору 1.0 ммоль 3-метил-8-(4-метилбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (4з) в 15 мл безводного этилацетата добавляли 1.0 ммоль тиомочевины (5а), перемешивали при комнатной температуре, через 12 ч осадок отфильтровывали. Выход 90%, т.пл. 185-187°С (этилацетат).
Соединение (6д) C17H17N3O5S.
Найдено, %: С 54.74; Н 4.21; N 10.82
Вычислено, %: С 54.39; Н 4.56; N 11.19.
Соединение (6д) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (6д), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп NH в виде широкого пика при 3543 см-1, спиртовой группы ОН в виде широкого пика при 3480 см-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3238 см-1, двух лактамных карбонильных групп при 1725 см-1 и 1707 см-1 соответственно, и ароильной карбонильной группы при 1636 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (6д), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматического кольца, присутствует дублет протонов метильной группы у этоксильного заместителя при 1.05 м.д., синглет протонов метильной группы ароматического фрагмента при 2.37 м.д., группа из 2 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 2.84 м.д. (дд, 1Н, СН2, J 13.7, 7.3 Гц), 3.23 м.д. (дд, 1H, СН2, J 13.9, 5.9 Гц), протона метанового фрагмента этоксильного заместителя при 4.07-4.14 м.д. (м, 1Н), уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 4.63 м.д., синглеты протонов группы NH тиазольного фрагмента при 9.07 м.д. и группы NH имино-фрагмента при 9.32 м.д.
Пример 6. 9-Бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-3-фенил-2-(фенилимино)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дион (6е).
К раствору 1.0 ммоль 8-бензоил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (4а) в 15 мл безводного этилацетата добавляли 1.0 ммоль 1,3-дифенилтиомочевины (5б), перемешивали при комнатной температуре, через 12 ч осадок отфильтровывали. Выход 76%, т.пл. 161-163°С (этилацетат).
Соединение (6е) C27H21N3O5S.
Найдено, %: С 65.18; Н 3.95; N8.17
Вычислено, %: С 64.92; Н 4.24; N 8.41.
Соединение (6е) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (6е), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде широкого пика при 3492 см-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3058 см-1, двух лактамных карбонильных групп при 1722 см-1 и 1715 см-1 соответственно, и ароильной карбонильной группы при 1634 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (6е), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматического кольца, присутствует группа из 4 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 3.54-3.61 м.д. (м, 2Н), 3.63-3.73 м.д. (м, 2Н), соответственно, и уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 5.62 м.д.
Пример 7. 8-Гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-9-(4-метилбензоил)-3-фенил-2-(фенилимино)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дион (6ж).
К раствору 1.0 ммоль 8-(4-метилбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (4 г) в 15 мл безводного этилацетата добавляли 1.0 ммоль 1,3-дифенилтиомочевины (5б), перемешивали при комнатной температуре, через 12 ч осадок отфильтровывали. Выход 76%, т.пл. 173-175°С (этилацетат).
Соединение (6ж) C28H23N3O5S.
Найдено, %: С 65.85; Н 4.16; N7.82
Вычислено, %: С 65.48; Н 4.51; N 8.18.
Соединение (6ж) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (6ж), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде широкого пика при 3501 см-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3059 см-1, двух лактамных карбонильных групп при 1721 см-1 и 1712 см-1 соответственно, и ароильной карбонильной группы при 1632 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (6ж), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматического кольца, присутствует синглет протонов метильной группы ароматического фрагмента при 2.38 м.д., группа из 4 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 3.54-3.62 м.д. (м, 2Н), 3.63-3.73 м.д. (м, 2Н), соответственно, и уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 5.30 м.д.
Пример 8. 9-Бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидроксипропил)-3-фенил-2-(фенилимино)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дион (6з).
К раствору 1.0 ммоль 8-бензоил-3-метил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (4д) в 15 мл безводного этилацетата добавляли 1.0 ммоль 1,3-дифенилтиомочевины (5б), перемешивали при комнатной температуре, через 12 ч осадок отфильтровывали. Выход 69%, т.пл. 254-255°С (этилацетат).
Соединение (6з) C28H23N3O5S.
Найдено, %: С 65.85; Н 4.14; N7.82
Вычислено, %: С 65.48; Н 4.51; N 8.18.
Соединение (6з) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (6з), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде широкого пика при 3533 см-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3163 см-1, двух лактамных карбонильных групп при 1749 см-1 и 1721 см-1 соответственно, и ароильной карбонильной группы при 1627 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (6з), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматического кольца, присутствует дублет протонов метильной группы у этоксильного заместителя при 1.12 м.д., группа из 2 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 3.44-3.56 м.д. (м, 2Н), протона метинового фрагмента этоксильного заместителя при 3.85-3.92 м.д. (м, 1Н) и уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 4.67 м.д.
Пример 9. 8-Гидрокси-6-(2-гидроксипропил)-3-фенил-2-(фенилимино)-9-(4-хлорбензоил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дион (6и).
К раствору 1.0 ммоль 3-метил-8-(4-хлорбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (4е) в 15 мл безводного этилацетата добавляли 1.0 ммоль 1,3-дифенилтиомочевины (56), перемешивали при комнатной температуре, через 12 ч осадок отфильтровывали. Выход 74%, т.пл. 167-169°С (этилацетат).
Соединение (6и) C28H22ClN3O5S.
Найдено, %: С 61.76; И 3.69; N 7.33
Вычислено, %: С 61.37; Н 4.05; N 7.67.
Соединение (6и) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (6и), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде широкого пика при 3415 см-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3054 см-1, двух лактамных карбонильных групп при 1738 см-1 и 1732 см-1 соответственно, и ароильной карбонильной группы при 1622 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (6и), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматического кольца, присутствует дублет протонов метильной группы у этоксильного заместителя при 1.12 м.д., группа из 2 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 3.44-3.56 м.д. (м, 2Н), протона метинового фрагмента этоксильного заместителя при 3.84-3.92 м.д. (м, 1H) и уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 4.64 м.д.
Пример 10. 9-(4-Бромбензоил)-8-гидрокси-6-(2-гидроксипропил)-3-фенил-2-(фенилимино)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дион (6к).
К раствору 1.0 ммоль 8-(4-бромбензоил)-3-метил-3,4-дигидро-Ш-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (4ж) в 15 мл безводного этилацетата добавляли 1.0 ммоль 1,3-дифенилтиомочевины (5б), перемешивали при комнатной температуре, через 12 ч осадок отфильтровывали. Выход 70%, т.пл. 171-173°С (этилацетат).
Соединение (6к) C28H22BrN3O5S.
Найдено, %: С 57.01; Н 3.36; N 6.77
Вычислено, %: С 56.76; Н 3.74; N 7.09.
Соединение (6к) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (6к), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде широкого пика при 3390 см-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3056 см-1, двух лактамных карбонильных групп при 1732 см-1 и 1720 см-1 соответственно, и ароильной карбонильной группы при 1622 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (6к), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматического кольца, присутствует дублет протонов метильной группы у этоксильного заместителя при 1.12 м.д., группа из 2 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 3.43-3.55 м.д. (м, 2Н), протона метинового фрагмента этоксильного заместителя при 3.83-3.91 м.д. (м, 1H) и уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 5.86 м.д.
Пример 11. 8-Гидрокси-6-(2-гидроксипропил)-9-(4-метилбензоил)-3-фенил-2-(фенилимино)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дион (6 л).
К раствору 1.0 ммоль 3-метил-8-(4-метилбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (4з) в 15 мл безводного этилацетата добавляли 1.0 ммоль 1,3-дифенилтиомочевины (5б), перемешивали при комнатной температуре, через 12 ч осадок отфильтровывали. Выход 80%, т.пл. 157-159°С (этилацетат).
Соединение (6 л) C29H25N3O5S.
Найдено, %: С 66.40; Н 4.41; N 7.57
Вычислено, %: С 66.02; Н 4.78; N 7.96.
Соединение (6 л) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (6л), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде широкого пика при 3500 см-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3063 см-1, двух лактамных карбонильных групп при 1752 см-1 и 1713 см-1 соответственно, и ароильной карбонильной группы при 1627 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (6л), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматического кольца, присутствует дублет протонов метильной группы у этоксильного заместителя при 1.11 м.д., синглет протонов метильной группы ароматического фрагмента при 2.38 м.д., группа из 2 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 3.43-3.54 м.д. (м, 2Н), протона метинового фрагмента этоксильного заместителя при 3.84-3.92 м.д. (м, 1H) и уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 4.01 м.д.
Пример 12. Фармакологическое исследование соединений (6а-л) на наличие противомикробной активности.
Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: И-во Медицина, 2005]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×105 клеток/мл.
Противомикробные свойства химического вещества изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (АТСС 25923), Escherichia coli (АТСС 25922), Candida albicans (PKПГY 1353/1277), полученных в ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России. Факт ингибирования (торможения роста) микробных клеток в разведениях препаратов отмечали после 20-ти часового термостатирования при 37°С. Окончательные результаты фиксировали через 7 суток после высева на скошенный агар РПА. Максимально испытанная концентрация соединений соответствовала 1000,0 мкг/мл. Противомикробную (ингибирующую, бактерицидную) активность оценивали по минимально действующей концентрации.
Анализ полученных данных показал:
• все соединения 6а-л обладают ингибирующим действием в отношении культуры С.albicans в концентрации 1000.0 мкг/мл, из них соединения 6а, 6д и 6л в концентрации 500.0 мкг/мл, гибель наступает под действием соединения 6а от концентрации в 1000.0 мкг/мл;
• соединение 6ж обладает ингибирующим действием в отношении культуры Е. coli в концентрации 1000.0 мкг/мл; соединение 6е обладает ингибирующим действием в отношении культуры Е. coli в концентрации 500.0 мкг/мл, гибель наступает от концентрации в 1000.0 мкг/мл;
• соединения 6б, 6ж, 6з, 6и и 6л обладают ингибирующим противогрибковым действием в отношении культуры С. albicans в концентрации 1000.0 мкг/мл; соединения 6а и 6д обладают ингибирующим действием в отношении культуры С. albicans в концентрации 500.0 мкг/мл; соединения 6 г и 6е обладают ингибирующим действием в отношении культуры С. albicans в концентрации 500.0 мкг/мл и гибель наступает от концентрации в 1000.0 мкг/мл; соединение 6в обладает ингибирующим действием в отношении культуры С. albicans в концентрации 250.0 мкг/мл и гибель наступает от концентрации в 1000.0 мкг/мл.
Предлагаемые вещества 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-2-имино-1-тиа-3,6-диазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дионы (6а-л) обладают фармакологической активностью, а именно противомикробной активностью, и могут найти применение в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.
Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению индивидуальных соединений класса 1-тиа-3,6-диазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью. Раскрывается применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-2-имино-1-тиа-3,6-диазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дионов общей формулы 6а-л в качестве средств, обладающих противомикробной активностью. Изобретение обеспечивает эффективное противомикробное действие. 1 табл., 12 пр.
Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-2-имино-1-тиа-3,6-диазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дионов общей формулы
в качестве средств, обладающих противомикробной активностью.
