Способ прогнозирования нарушения сократительной функции сердца у пациентов с ишемической болезнью сердца, сочетанной с сахарным диабетом 2 типа после операции коронарного шунтирования Российский патент 2023 года по МПК A61B10/00 G01N33/577 

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии, и может использоваться для оценки риска развития сократительной дисфункции после операции коронарного шунтирования у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа (СД).

ИБС в большинстве случаев приводит к развитию хронической сердечной недостаточности. Сочетание коронарогенных и метаболических нарушений, при сочетанном развитии ИБС и СД, усиливает энергетическую недостаточность миокарда, что неблагоприятно отражается на его функциональном состоянии [1,2]. Своевременное выполнение операции коронарного шунтирования снижает риск развития хронической сердечной недостаточности при ИБС, в том числе, сочетанной с СД. Однако в ряде случаев, даже при успешной реваскуляризации миокарда у пациентов развивается сократительная дисфункция. В настоящее время использование ультразвуковых методов исследования и теста 6-и минутной ходьбы дает возможность оценить текущее функциональное состояние сердечной мышцы, но их использование не позволяет оценить риск развития нарушения или сохранения сократительной функции миокарда в отдалённый период после успешно выполненной операции коронарного шунтирования.

Таким образом, поиск способа прогнозирования риска развития нарушений сократительной функции сердца у пациентов с коморбидным течением ИБС и СД после выполнения им операции коронарного шунтирования является актуальным.

В проанализированной патентной и научно-медицинской литературе адекватного прототипа не обнаружено.

Задача изобретения - разработать способ, позволяющий прогнозировать риск развития сократительной дисфункции сердца у пациентов с коморбидным течением ИБС и СД при лечении которых будет использована операция коронарного шунтирования.

Поставленная задача решается путем определения в иссекаемом фрагменте ушка правого предсердия во время операции коронарного шунтирования, уровня экспрессии белка SERCA2a. При уровне экспрессии белка SERCA2a меньше 230 усл. ед. опт. пл./мг белка у пациента прогнозируют высокий риск развития нарушений сократительной функции сердца в послеоперационном периоде. Такому пациенту необходимы более частые наблюдения у кардиолога и индивидуальный подбор терапии.

Известно, что важной структурной и функциональной единицей, обеспечивающей внутриклеточные осцилляции ионов кальция, необходимые для реализации цикла сокращение-расслабление кардиомиоцитов является саркоплазматический ретикулум (СР) и, в частности, его Са2+-АТФ-аза (SERCA2a) – белок обеспечивающий удаление свободного кальция из миоплазмы. Активность SERCA2a зависит от энергообеспеченности кардиомиоцита. Показано, что в условиях хронической гипергликемии и кислородной недостаточности в кардиомиоцитах значимо снижается уровень экспрессии SERCA2a [3].

Вместе с тем, SERCA2a является высококонсервативным белком [4]. Нами впервые обнаружена ассоциация уровня экспрессии SERCA2a с фракцией выброса, конечных систолических и диастолических размеров и объемов сердца, а также размером левого предсердия и скоростью наполнения левого желудочка (ЛЖ).

Существенные признаки изобретения проявили в заявляемой совокупности новые свойства явным образом не вытекающие из уровня техники и не очевидные для специалиста.

Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе.

Предлагаемый в качестве изобретения способ может быть использован в клинической практике для стратификации риска и выявления пациентов с повышенным риском прогрессирования сократительной дисфункции сердца при коморбидном течении ИБС и СД после выполнения операции коронарного шунтирования с целью своевременной коррекции послеоперационной тактики лечения.

На основании вышеизложенного следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности «новизна», «изобретательский уровень», «промышленная применимость».

Изобретение будет понятно из следующего описания.

У пациента с ИБС сочетанной с СД, во время операции коронарного шунтирования забирают биопсийный материал – фрагмент ушка правого предсердия. Иссечение ушка является обязательным этапом операции для подключения аппарата искусственного кровообращения. В этом фрагменте, методом Вестерн блоттинга, определяют экспрессию SERCA2a. При уровне экспрессии SERCA2a менее 230 усл. ед. опт. пл./мг белка у пациента прогнозируют повышенный риск развития сократительной дисфункции сердца при успешном выполнении операции коронарного шунтирования.

Диагноз ИБС и СД был установлен согласно клиническим рекомендациям [5, 6]. Во время операции коронарного шунтирования при подключении аппарата искусственного кровообращения иссекали фрагмент ушка правого предсердия. В этом биопсийном материале по стандартным протоколам метода Вестерн блоттинг с использованием специфичных первичных моноклональных антител определяли уровень экспрессии SERCA2a. По результатам исследования была выявлена корреляционная связь между уровнем экспрессии SERCA2a и параметрами эхокардиографии. Положительная корреляционная связь выявлена между значениями экспрессии SERCA2a и фракцией выброса (ФВ) (r=0,309), толщиной межжелудочковой перегородки (r=0,272) и скоростью позднего наполнения левого желудочка (пик А) (r=0,398). Отрицательная корреляция обнаружена между уровнем экспрессии этого белка и конечным систолическим объемом (КСО) (r=-0,409), конечным систолическим размером (КСР) (r=-0,363), конечным диастолическим объемом (КДО) (r=-0,432), конечным диастолическим размером (r=-0,364), а также размером левого предсердия (r=-0,288) и соотношением между скоростями раннего и позднего наполнения ЛЖ (r=-0,308) (Е/А). Эти результаты свидетельствуют о значимой связи уровня экспрессии SERCA2a со структурным и функциональным состоянием сердца. Определение уровня экспрессии этого белка является значимым прогностическим критерием для оценки риска развития сократительной дисфункции сердца у пациентов имеющих ИБС сочетанную с СД.

Расчет относительного риска (соответствует 5,192) с 95% доверительным интервалом показал наличие прямой связи между уровнем экспрессии белка SERCA2a и значением КДО, чувствительность (Se) модели соответствует 0,931 и специфичность (SP) – 0,520. Уровень значимости данной взаимосвязи – p<0.05, нижняя граница 95% ДИ (CI) 1.405 и верхняя граница 95% ДИ (CI) 19.188.

Релевантность определения уровня экспрессии SERCA2a в миокарде пациентов с сочетанным развитием ИБС и СД в качестве прогностического критерия показана на клинических примерах.

Пример 1. Пациент К.Л., 57 лет, находился на обследовании и лечении в НИИ кардиологии с диагнозом: ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения функциональный класс (ФК) III, ФК III (по классификации New-York Heart Association), тяжелый многососудистый атеросклероз коронарных артерий. Сопутствующие заболевания: сахарный диабет 2 типа, гипертоническая болезнь III стадии, достигнуто целевое АД. По результатам клинико-лабораторного обследования гликемический профиль составлял: глюкоза 8,1 ммоль/л, HbA1c 8,4%. По результатам обследования пациента выявлены показания для проведения операции коронарного шунтирования. По данным эхокардиографии фракция выброса – 30%, толщина межжелудочковой перегородки – 10,5 мм, размер левого предсердия – 54 мм, конечный систолический объем – 172 мл, конечный диастолический объем – 247 мл, конечный систолический размер – 64 мм, конечный диастолический размер – 72 мм, пик А – 41 см/с, Е/А – 2,49. По результатам обследования выявлена диастолическая дисфункция и гипертрофия ЛЖ (3 тип), а также дилатация левого и правого предсердий, в том числе, правого и левого желудочка. Лекарственная терапия включала ингибиторы АПФ, бета-адреноблокатор, а также метформин для лечения СД 2 типа.

После выполнения операции коронарного шунтирования и отключения аппарата искусственного кровообращения в течение первых суток проводили оценку инотропного индекса (ИИ), который через 24 часа составлял 12. Показано, что значение ИИ ≥ 10 характеризует неблагоприятное течение послеоперационного периода у пациентов с сердечной недостаточностью.

По предлагаемому способу проведено определение уровня экспрессии SERCA2a в миокарде данного больного, который составил 36,6 усл. ед. опт. пл./мг белка, что предполагает высокий риск развития нарушений сократительной функции сердца.

Пример 2. Пациентка Н, 61 год, находилась на обследовании и лечении в НИИ кардиологии с диагнозом: ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения ФК III, ФК II (по классификации New-York Heart Association), атеросклероз коронарных артерий. Сопутствующие заболевания: сахарный диабет 2 типа с потребностью в инсулине, гипертоническая болезнь III стадии, достигнуто целевое АД. При предоперационном клинико-лабораторном обследовании установлен гликемический профиль, который составлял: глюкоза 8,1ммоль/л, HbA1c 8,4%. Клиническое обследование при ангиографическом исследовании выявило атеросклероз коронарных артерий и их стеноз. По результатам клинического обследования пациентки выявлены показания для проведения операции коронарного шунтирования. По данным ЭХО-КГ была выявлена диастолическая дисфункция ЛЖ (1 тип), а также оценены параметры структурного и функционального состояния сердца: ФВ –74%, МЖП – 12,3 мм, ЛП – 37 мм, КСО – 38 мл, КДО – 118 мл, КСР – 32 мм, КДР – 50, пик А – 89 см/с, Е/А – 1,89. Лекарственная терапия включала ингибиторы АПФ, бета-адреноблокатор, а также инсулин и метформин для лечения СД 2 типа.

После окончания операции коронарного шунтирования и отключения аппарата искусственного кровообращения в послеоперационный период по показателям гемодинамического профиля пациентка Н. не нуждалась в инотропной поддержке.

По предлагаемому способу проведено определение уровня экспрессии SERCA2a в миокарде данной пациентки, который составил 588,9 усл. ед. опт. пл./мг белка, что соответствует не высокому риску развития нарушения сократительной функции сердца.

Предлагаемый в качестве изобретения способ апробирован на 218 пациентах с ИБС сочетанной с СД 2 типа и может быть использован в клинической практике при оценке риска развития сократительной дисфункции сердца после операции коронарного шунтирования, что позволит скорректировать терапевтическую тактику, избежать неблагоприятных исходов и повысить качество жизни пациентов.

Список литературы

1. Wang J, Li Y, Guo YK, Huang S, Shi R, Yan WF, Qian WL, He GX, Yang ZG. The adverse impact of coronary artery disease on left ventricle systolic and diastolic function in patients with type 2 diabetes mellitus: a 3.0T CMR study. Cardiovasc Diabetol. 2022 Feb 22;21(1):30. doi: 10.1186/s12933-022-01467-y. PMID: 35193565; PMCID: PMC8864799.

2. Sousa Fialho MDL, Purnama U, Dennis KMJH, Montes Aparicio CN, Castro-Guarda M, Massourides E, Tyler DJ, Carr CA, Heather LC. Activation of HIF1α Rescues the Hypoxic Response and Reverses Metabolic Dysfunction in the Diabetic Heart. Diabetes. 2021 Nov;70(11):2518-2531. doi: 10.2337/db21-0398. Epub 2021 Sep 15. PMID: 34526367; PMCID: PMC8564414.

3. Zhihao L, Jingyu N, Lan L, Michael S, Rui G, Xiyun B, Xiaozhi L, Guanwei F. SERCA2a: a key protein in the Ca2+ cycle of the heart failure. Heart Fail Rev. 2020 May;25(3):523-535. doi: 10.1007/s10741-019-09873-3. PMID: 31701344.

4. Sitsel A, De Raeymaecker J, Drachmann ND, Derua R, Smaardijk S, Andersen JL, Vandecaetsbeek I, Chen J, De Maeyer M, Waelkens E, Olesen C, Vangheluwe P, Nissen P. Structures of the heart specific SERCA2a Ca2+-ATPase. EMBO J. 2019 Mar 1;38(5):e100020. doi: 10.15252/embj.2018100020. Epub 2019 Feb 18. PMID: 30777856; PMCID: PMC6396164.

5. Российское кардиологическое общество (РКО). Стабильная ишемическая болезнь сердца. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(11):4076. https://doi.org/10.15829/29/1560-4071-2020-4076

6. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. – 10-й выпуск – М.; 2021. DOI: 10.14341/DM12802

7. Баутин А.Е., Ксендикова А.В., Белолипецкий С.С., Абуталимова Н.Р., Маричев А.О., Наймушин А.В., Этин В.Л., Радовский А.М., Карпова Л.И., Гребенник В.К., Гордеев М.Л. О возможности использования фармакологических индексов для прогнозирования течения послеоперационного периода кардиохирургических вмешательств // Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. 2019. – № 2. С. 66-74.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использоваться для оценки риска развития сократительной дисфункции после операции коронарного шунтирования у пациентов с ишемической болезнью сердца, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа. Определяют в биопсийном материале ушка правого предсердия уровень экспрессии белка SERCA2a. При значении уровня экспрессии белка SERCA2a менее 230 усл. ед. опт. пл/мг белка прогнозируют высокий риск развития нарушений сократительной функции сердца. Способ позволяет осуществить своевременную коррекцию послеоперационной тактики лечения путем выявления пациентов с повышенным риском прогрессирования сократительной дисфункции сердца при коморбидном течении ИБС и СД за счет оценки совокупности наиболее значимых показателей. 2 пр.

Способ прогнозирования нарушения сократительной функции сердца у пациентов с ишемической болезнью сердца, сочетанной с сахарным диабетом 2 типа после операции коронарного шунтирования, характеризующийся тем, что в биопсийном материале ушка правого предсердия определяют уровень экспрессии белка SERCA2a и при значении уровня экспрессии белка SERCA2a менее 230 усл. ед. опт. пл./мг белка прогнозируют высокий риск развития нарушений сократительной функции сердца.