Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным производным 3-имино-3H-фуран-3-онам, а именно к 5-(4-метилфенил)-3-(метоксиимино)-3Н-фуран-2-ону формулы 1
обладающему противомикробной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с противомикробными свойствами.
Эталоном сравнения был выбран фенилсалицилат формулы 2:
который широко применяется в лечебной практике, данные вещества являются аналогами по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2010. - с. 472].
Задачей изобретения является поиск в ряду производных веществ с выраженным противомикробным действием, и низкой токсичностью.
Поставленная задача достигается получением 5-(4-метилфенил)-3-(метоксиимино)-3Н-фуран-2-она, который обладает противомикробной активностью.
Заявляемое соединение 1 синтезируют в две стадии из 4(4-метилфенил)-2,4-диоксобутановой кислоты и гидрохлорида О-метилгидроксиламина, с последующей циклизацией образующегося 4-(4-метилфенил)-2-(метоксиамино)-4-оксобут-2-еновой кислоты в пропионовом ангидриде по схеме.
Пример 1. К раствору 2,06 г (0.01 моль) 4-(4-метилфенил)-2,4-диоксобутановой кислоты в 20 мл этилового спирта прибавляют раствор 0,83 г (0.01 моль) гидрохлорида О-метилгидроксиламина в 20 мл этилового спирта. Смесь кипятят в течение 15 минут. Раствор упаривают и перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая 2,18 г (93%) 4 (4-металфенил)-2-(метоксиамино)-4-оксобут-2-еновой кислоты в виде бесцветных кристаллов. Т.пл. 80-81°С (ацетонитрил). ИК-спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, ν, см-1): 1605, 1676, 1691, 3422, 3526.
Пример 2. К 2 г 4-(4-метилфенил)-2-(метоксиамино)-4-оксобут-2-еновой кислоты прибавляют 2 мл пропионового ангидрида и нагревают до 100°С до полного растворения. После охлаждения до -20°С выпавший осадок отфильтровывают, промывают безводным эфиром на фильтре и высушивают при 50°С в вакуумном сухожаровом шкафу в течение суток, получая соединение 1. Выход 1,55 г (84%). Т.пл. = 222-223°С. ИК-спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, ν, см-1): 1605, 1684, 1799. Спектр ЯМР 1H (VarianMercury 300 (300 MHz), CDCl3, ГМДС, δ, м.д.): 2,41 (с, 3Н) 4,19 (с, 3Н), 6,56 (с, 1H), 7,26 (АА'ВВ', J=8.1 Гц, 2Н), 7,62 (АА'ВВ', J=8.1 Гц, 2Н). Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.
Пример 3. Определение антимикробной активности проводили методом двукратных серийных разведений [Першин Г.Н. «Методы экспериментальной химиотерапии, 1971, с. 109] на музейных тест-культурах: Staphylococcus aureus, штамм 906; Escherichia coli, штамм 1257 (ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», г. Москва). В опытах использовали 18-часовые агаровые тест-культуры (5*105 микробных тел в 1 мл среды). Для исследования брали растворы соединения 1 в диметилформамиде (ДМФА). Максимальная из испытанных концентраций была 1000 мкг/мл. Пробирки инкубировали при 37°C с последующим высевом через 20 часов и 7 суток в пробирки со скошенным мясопептонным агаром. Учет результатов проводили по наличию и характерному росту культур микроорганизмов на питательной среде.
Пример 4. Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД50 составляет >1500 мг/кг.
Согласно классификации токсичности препаратов, соединение 1 относится к V классу практически не токсичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].
Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 превышает по противомикробной активности препарат сравнения (Фенилсалицилат). Таким образом, 5-(4-метилфенил)-3-(метоксиимино)-3H-фуран-2-он проявляет более высокую активность, что делает возможным использование его для создания новых лекарственных средств, целенаправленного действия. Кроме того, заявляемое соединение не проявляет острую токсичность.
Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, а именно к противомикробному средству. Раскрывается применение 5-(4-метилфенил)-3-(метоксиимино)-3H-фуран-2-она (1) в качестве противомикробного средства. Изобретение обеспечивает эффективное противомикробное действие. 1 табл., 4 пр.
Применение 5-(4-метилфенил)-3-(метоксиимино)-3H-фуран-2-она в качестве противомикробного средства:
