(Е)-4-((5-(4-БРОМФЕНИЛ)-1-((2,4-ДИНИТРОФЕНИЛ)АМИНО)-2-ОКСО-1,2-ДИГИДРО-3Н-ПИРРОЛ-3-ИЛИДЕН)АМИНО)-1,5-ДИМЕТИЛ-2-ФЕНИЛ-1,2-ДИГИДРО-3Н-ПИРАЗОЛ-3-ОН, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2022 года по МПК A61K31/4155 C07D403/12 A61P31/00 A61P31/04 

Изобретения относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса пиразолонов, а именно к (Е)-4-((5-(4-бромфенил)-1 -((2,4-динитрофенил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-илиден)амино)-1,5-диметил-2-фенил-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-она формулы 1:

обладающего противомикробной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с противомикробными свойствами.

Эталоном сравнения был выбран фенилсалицилат формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2010. - с. 472].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных аминоантипирина веществ с выраженным противомикробным и действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением (Е)-4-((5-(4-бромфенил)-1-((2,4-динитрофенил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-илиден)амино)-1,5-диметил-2-фенил-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-она, который обладает противомикробной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют методике, описанной ранее [А.Е. Рубцов, Н.В. Ковыляева, В.В. Залесов, Химико-фармацевтический журнал, том. 39, №. 1, сс. 13-16] взаимодействием 4,37 г (0.01 моль) (Е)-4-((5-(4-бромфенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)амино)-1,5-диметил-2-фенил-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-она и 1,98 г.(0.01 моль) 2,4-динитрофенилгидразина в 20 мл безводного толуола нагревают в течение 3 часов, выпавший остаток отфильтровывают. Выход соединения I 3,33 г (54%). Т.пл. 310-312°С. ИК спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, ν, см^-1): 1701, 1674, (С=О) 1610, 1593, (C=N, С=С). Спектр ЯМР 1Н (VarianMercury 300 (300 MHz), CDCl₃, ГМДС, δ, м.д.): 2.19 с. (3Н, С-СН₃), 3.23 с. (3Н, N-CH₃), 6.30 с. (1Н, СН), 7.45 м. (12Н, Ar), 14.42 с. (1Н, 1NH). Полученное соединение 1 представляет собой бордовое кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 1. Определение антимикробной активности проводили методом двукратных серийных разведений [Першин Г.Н. «Методы экспериментальной химиотерапии, 1971, с. 109] на музейных тест - культурах: Staphylococcus aureus, штамм 906; Escherichia coli, штамм 1257 (ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», г. Москва). В опытах использовали 18 часовые агаровые тест - культуры (5*10⁵ микробных тел в 1 мл среды). Для исследования брали растворы соединения 1 в диметилформамиде (ДМФА). Максимальная из испытанных концентраций была 1000 мкг/мл. Пробирки инкубировали при 37°С с последующим высевом через 20 часов и 7 суток в пробирки со скошенным мясопептонным агаром. Учет результатов проводили по наличию и характерному росту культур микроорганизмов на питательной среде.

Пример 2. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов, соединение 1 относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Противомикробная активность соединения 1.

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 превышает по противомикробной активности препарат сравнения (Фенилсалицилат) в 64 раз по отношению к St. aureus и никак не воздействует на Е. coli. Таким образом, (Е)-4-((5-(4-бромфенил)-1-((2,4-динитрофенил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-илиден)амино)-1,5-диметил-2-фенил-1,2-дигидро-3H-пиразол-3-он 1 проявляет более высокую и селективную активность, что делает возможным использовать его для создания новых лекарственных средств, целенаправленного действия. Кроме того, заявляемое соединение не проявляет острую токсичность.

Изобретения относится к применению (Е)-4-((5-(4-бромфенил)-1-((2,4-динитрофенил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-илиден)амино)-1,5-диметил-2-фенил-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-она формулы 1 в качестве лекарственного средства с противомикробными свойствами. Технический результат: обеспечение средства, обладающего выраженной противомикробной активностью и низкой токсичностью. 1 табл., 2 пр.

Применение (Е)-4-((5-(4-бромфенил)-1-((2,4-динитрофенил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-пиррол-3-илиден)амино)-1,5-диметил-2-фенил-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-она

в качестве лекарственного средства с противомикробными свойствами.