4-ОКСО-2-{ [4-ФЕНИЛ-3-(ЭТОКСИКАРБОНИЛ)ТИОФЕН-2-ИЛ]АМИНО)} -4-(4-ФТОРФЕНИЛ)БУТ-2-ЕНОВАЯ КИСЛОТА, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2024 года по МПК C07D333/38 A61K31/381 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 2-амино-4-диоксобутановых кислот, а именно к 4-оксо-2-{[4-фенил-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил]амино)}-4-(4-фторфенил)бут-2-еновой кислоте формулы:

которая обладает противовоспалительной активностью, что позволяет предположить ее использование в медицине в качестве лекарственного средства с противовоспалительными свойствами и низкой токсичностью.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является 4-(4-бромфенил)-2-[(4,5-диметил-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил)амино]-4-оксобут-2-еновая кислота 2 [Шипиловских Сергей Александрович, синтез и химические превращения замещенных 3-(тиофен-2-ил)имино-3Н-фуран-2-онов, кандидатская диссертация, http://www.chem.msu.ru/rus/theses/2016/2016-04-02-shipilovskikh/] формулы:

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005.- с. 170].

Задачей изобретения является поиск веществ в ряду замещенных производных 2-амино-4-диоксобутановых кислот с выраженным противовоспалительным действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 4-оксо-2-{[4-фенил-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил]амино)}-4-(4-фторфенил)бут-2-еновой кислоты, которая обладает противовоспалительной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-фторфенил)бут-2-еновой кислоты с этиловым эфиром 2-амино-4-фенилтиофен-3-карбоновой кислоты в метаноле при нагревании до 60°С с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1. Получение соединения 1: к раствору 2,47 г (0,01 моль) этилового эфира 2-амино-4-фенилтиофен-3-карбоновой кислоты в 20 мл метанола прибавляют 2,10 г (0,01 моль) 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-фторфенил)бут-2-еновой кислоты и выдерживают при температуре 60°С 30 минут. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают холодным метанолом. Выход 4,26 г (97%), красные кристаллы, т.пл. 174.5-177.0°С (метанол). Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.03 (т, 3Н, J=7.1 Гц, СН₃), 4.14 (кв, 2Н, J=7.1 Гц, ОСН₂), 6.62 (с, 1H, N-C=CH), 7.08 (с, 1H, S-C=CH), 7.32 (м, 2Н, Н_аром), 7.37 (м, 5Н, Н_аром), 8.12 (м, 2Н, Н_аром), 12.69 (с, 1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 14.0, 60.8, 98.9, 115.9, 116.2, 116.4, 117.1, 127.7, 128.2, 128.9, 131.0, 131.1, 135.0, 138.0, 141.1, 148.9, 150.4, 163.5, 164.1, 165.0, 166.6, 189.3. Найдено, %: С, 62.89; Н, 4.16; N, 3.17; S, 7.31. C₂₃H₁₈FNO₅S. Вычислено, %: С, 62.86; Н, 4.13; N, 3.19; S, 7.30.

Полученное соединение 1 представляет собой красное кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, ДМСО, толуоле, ацетоне, при нагревании в спиртах, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД50 составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - С. 196].

Пример 3. Противовоспалительная активность соединения 1 изучена в опытах на 30 белых беспородных крысах обоего пола массой 220-260 г. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за час до моделирования острого каррагенинового воспаления. Каррагениновый отек вызывали субплантарной инъекцией 0.1 мл 1% раствора флогогена в заднюю лапу крысы. О противовоспалительной активности судили по изменению выраженности воспаления в динамике, которое регистрировали онкометрически через 2 и 4 часа после моделирования воспаления [Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ, фармакологический комитет МЗ СССР, протокол №22 от 11 ноября 1982. Москва. 1982]. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Препаратом сравнения служил ортофен в дозе 10 мг/кг. Результаты испытаний представлены в таблице:

Таблица

Противовоспалительная активность и острая токсичность соединений 1, 2

Соединения Доза,
мг/кг ЛД₅₀
мг/кг Латентный период оборонительного рефлекса 2 часа 1 50 >1500 38,60 Ортофен 10 [ЕД₅₀] 74 61,00

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную противовоспалительную активность и в двадцать раз менее токсично, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве противовоспалительного лекарственного средства с низкой токсичностью.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 4-оксо-2-{[4-фенил-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил]амино)}-4-(4-фторфенил)бут-2-еновой кислоте (1). Технический результат – получено соединение формулы 1, обладающее выраженной противовоспалительной активностью и низкой токсичностью. 1 табл., 3 пр.

4-оксо-2-{[4-фенил-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил]амино)}-4-(4-фторфенил)бут-2-еновая кислота

,

обладающая противовоспалительной активностью.