ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРЕДНАЗНАЧЕННАЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, КОТОРОЕ РАЗВИВАЕТСЯ ИЛИ ПРОГРЕССИРУЕТ ВСЛЕДСТВИЕ СНИЖЕНИЯ ИЛИ УТРАТЫ АКТИВНОСТИ ФАКТОРА СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ VIII И/ИЛИ АКТИВИРОВАННОГО ФАКТОРА СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ VIII Российский патент 2020 года по МПК A61K39/395 A61P7/04 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции или к схеме введения, применяемой для предупреждения и/или лечения заболевания, которое развивается и/или прогрессирует вследствие снижения или дефицита активности фактора свертывания крови VIII и/или активированного фактора свертывания крови VIII. Более конкретно, настоящее изобретение относится к схеме введения лекарственного средства или фармацевтической композиции, содержащей биспецифическую антигенсвязывающую молекулу, которая распознает фактор свертывания крови IX и/или активированный фактор свертывания крови IX и фактор свертывания крови X и/или активированный фактор свертывания крови X, которые применяют для предупреждения и/или лечения гемофилии А, приобретенной гемофилии А, болезни фон Виллебранда и гемофилии А, при которой образуется ингибитор фактора свертывания крови VIII и/или активированного фактора свертывания крови VIII. Кроме того, настоящее изобретение относится к продукту, который включает инструкцию касательно введения фармацевтической композиции, содержащей биспецифическую антигенсвязывающую молекулу.

Предпосылки создания изобретения

Гемофилия представляет собой геморрагическое заболевание, вызываемое врожденным дефицитом или дисфункцией фактора свертывания VIII (FVIII) или фактора свертывания IX (FIX). В первом случае ее называют гемофилией А, а во втором случае ее называют гемофилией В. Гены обоих факторов локализованы на хромосоме X, и, поскольку генетические дефекты имеют сцепленную с X-хромосомой рецессивную наследственную форму, то 99% или большее количество пациентов, у которых развивается заболевание, являются лицами мужского пола. Известно, что коэффициент частоты заболевания составляет примерно один на 10000 случаев рождения живых младенцев мужского пола, а соотношение между количеством заболеваний гемофилией А и гемофилией В составляет примерно 5:1.

Серьезность гемофилии А определяется активностью FVIII в крови. Заболевание у пациентов с активностью менее 1% классифицируют как серьезное, у пациентов с активностью от 1% или более до менее 5% классифицируют как умеренное, а у пациентов с активностью от 5% или более до менее 40% классифицируют как слабое. Для пациентов с серьезным заболеванием, на долю которых приходится примерно половина пациентов с гемофилией А, характерны симптомы кровотечения, возникающие несколько раз в месяц, и эта частота существенно выше, чем у пациентов с умеренной и слабой формой заболевания.

При кровотечении пациентам с гемофилией А, как правило, вводят препараты FVIII (лечение по требованию). В последние годы препараты FVIII вводят также в профилактических целях для предупреждения случаев кровотечения (регулярная заместительная терапия; незапатентованные документы 1 и 2). Время полужизни препаратов FVIII в крови составляет примерно 8-12 ч. Следовательно, для непрерывного предупреждения препараты FVIII вводят пациентам три раза в неделю (незапатентованные документы 3 и 4). В случае лечения по требованию при необходимости также осуществляют дополнительное введение препаратов FVIII с регулярными интервалами времени для предупреждения повторного кровотечения. Кроме того, препараты FVIII в основном вводят в домашних условиях, однако, поскольку их вводят внутривенно, то возникает проблема, связанная с закрытием кровеносного сосуда. Следовательно, существует выраженная необходимость в фармацевтических средствах, менее обременительных при их введении по сравнению с препаратами FVIII.

Иногда у пациентов с гемофилией А вырабатываются антитела к FVIII (ингибиторы). Такие ингибиторы препятствуют действиям препаратов FVIII. В случае кровотечения у пациентов, у которых образовались ингибиторы (пациенты, имеющие ингибиторы), им вводят агенты «шунтирующего действия». Их механизмы действия не зависят от функции FVIII, т.е. от функции катализирования активации фактора свертывания крови X (FX) активированным фактором свертывания крови IX (FIXa). Поэтому в некоторых случаях агенты «шунтирующего действия» не позволяют в достаточной степени прекращать кровотечение. В последние годы были получены результаты, свидетельствующие об эффективности терапии на основе регулярного введения агентов «шунтирующего действия», однако она оказалась недостаточно эффективной в отношении прекращения кровотечения по сравнению с препаратами FVIII. Следовательно, существует выраженная необходимость в терапевтических средствах, которые можно вводить подкожно, а также в терапевтических средствах продолжительного действия, которые можно вводить менее часто вне зависимости от присутствия ингибиторов.

В последние годы в качестве средств решения проблемы были описаны антитела, функционально заменяющие FVIII, и их применение (запатентованные документы 1, 2, 3 и 4 и незапатентованные документы 5, 6 и 7).

Документы, характеризующие известный уровень техники

Запатентованные документы

[запатентованный документ 1] WO 2005/035754;

[запатентованный документ 2] WO 2005/035756;

[запатентованный документ 3] WO 2006/109592;

[запатентованный документ 4] WO 2012/067176.

Незапатентованные документы

[незапатентованный документ 1] Blood, 58, 1981, сс. 1-13;

[незапатентованный документ 2] Nature, 312, 1984, сс. 330-337;

[незапатентованный документ 3] Nature, 312, 1984, сс. 337-342;

[незапатентованный документ 4] Biochim.Biophys.Acta, 871, 1986, сс. 268-278;

[незапатентованный документ 5] Nature Medicine, 18, 2012, сс. 1570-1574;

[незапатентованный документ 6] PLOS ONE, 8, 2013, сс. 1-13;

[незапатентованный документ 7] J Thromb Haemost., 12, 2014, сс. 206-213.

Краткое изложение сущности изобретения

Задачи, положенные в основу настоящего изобретения

В основу настоящего изобретения была положена задача, разработать более эффективные фармацевтическую композицию или схему введения для предупреждения и/или лечения заболевания, которое развивается и/или прогрессирует вследствие снижения или дефицита активности фактора свертывания VIII и/или активированного фактора свертывания VIII.

Средства решения указанных задач

В результате специализированного исследования, проведенного при создании настоящего изобретения, удалось разработать более эффективную схему приема лекарственного средства, представляющего собой фармацевтическую композицию, которая содержит биспецифическую антигенсвязывающую молекулу, распознающую фактор свертывания крови IX и/или активированный фактор свертывания крови IX и фактор свертывания крови X и/или активированный фактор свертывания крови X, для предупреждения и/или лечения заболевания, которое развивается и/или прогрессирует вследствие снижения или дефицита активности фактора свертывания VIII и/или активированного фактора свертывания VIII.

В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции или схеме введения, применяемой для предупреждения и/или лечения заболевания, которое развивается и/или прогрессирует вследствие снижения или дефицита активности фактора свертывания VIII и/или активированного фактора свертывания VIII, и конкретно относится к:

[1] фармацевтической композиции, предназначенной для предупреждения и/или лечения заболевания, которое развивается и/или прогрессирует вследствие снижения или дефицита активности фактора свертывания VIII и/или активированного фактора свертывания VIII, где композиция содержит биспецифическую антигенсвязывающую молекулу, которая распознает фактор свертывания крови IX и/или активированный фактор свертывания крови IX и фактор свертывания крови X и/или активированный фактор свертывания крови X, где антигенсвязывающую молекулу вводят в начальной дозе, составляющей примерно от 0,001 до 100 мг/кг, и продолжают вводить несколько раз в дозах для постоянного приема, величина которых примерно равна или меньше начальной дозы, при этом интервал между отдельными введениями составляет по меньшей мере один день или более;

[2] фармацевтической композиции по п. [1], где доза для постоянного приема представляет собой дозу, выбранную из группы, включающей дозу, равную начальной дозе, и дозу, равную примерно одной второй, примерно одной третьей, примерно 0,3, примерно одной четвертой, примерно одной пятой и примерно одной десятой части начальной дозы;

[3] фармацевтической композиции по п. [2], где начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг;

[4] фармацевтической композиции по п. [2], где начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг;

[5] фармацевтической композиции по п. [2], где начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 3 мг/кг;

[6] фармацевтической композиции по одному из п.п. [1]-[5], где по меньшей мере один из интервалов между индивидуальными введениями составляет одну неделю;

[7] фармацевтической композиции по одному из п.п. [1]-[6], где заболевание выбирают из группы, включающей гемофилию А, приобретенную гемофилию А, болезнь фон Виллебранда и гемофилию А с образованием ингибитора фактора свертывания крови VIII и/или активированного фактора свертывания крови VIII;

[8] фармацевтической композиции по одному из п.п. [1]-[7], где антигенсвязывающая молекула представляет собой описанное ниже биспецифическое антитело, в котором ассоциированы первый полипептид и третий полипептид и ассоциированы второй полипептид и четвертый полипептид, а именно:

биспецифическое антитело, содержащее первый полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20; второй полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; третий полипептид и четвертый полипептид, которые представляют собой одинаковую L-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32;

[9] фармацевтической композиции по одному из п.п. [1]-[8], где антигенсвязывающую молекулу вводят подкожно;

[10] продукт, содержащий (I) контейнер; (II) фармацевтическую композицию, находящуюся в контейнере, где композиция содержит биспецифическую антигенсвязывающую молекулу, которая распознает фактор свертывания крови IX и/или активированный фактор свертывания крови IX и фактор свертывания крови X и/или активированный фактор свертывания крови X; и (III) документ с инструкцией о том, что антигенсвязывающую молекулу вводят в начальной дозе, составляющей примерно от 0,001 до 100 мг/кг, и продолжают вводить несколько раз в дозах для постоянного приема, величина которых примерно равна или меньше начальной дозы, при этом интервал между отдельными введениями составляет по меньшей мере один день или более;

[11] продукт по п. [10], где начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг;

[12] продукт по п. [10] или п. [11], где по меньшей мере один из интервалов между индивидуальными введениями составляет одну неделю;

[13] продукт по одному из п.п. [10]-[12], который дополнительно содержит этикетку, присоединенную к контейнеру, в которой указано, что фармацевтическую композицию можно применять для предупреждения и/или лечения заболевания, которое развивается и/или прогрессирует вследствие снижения или дефицита активности фактора свертывания крови VIII и/или активированного фактора свертывания крови VIII;

[14] продукт по п. [13], в котором в этикетке указано, что фармацевтическую композицию можно применять для лечения гемофилии А, приобретенной гемофилии А, болезни фон Виллебранда и гемофилии А с образованием ингибитора фактора свертывания крови VIII и/или активированного фактора свертывания крови VIII; и

[15] продукт по одному из п.п. [10]-[14], в котором антигенсвязывающая молекула представляет собой описанное ниже биспецифическое антитело, в котором ассоциированы первый полипептид и третий полипептид и ассоциированы второй полипептид и четвертый полипептид, а именно:

биспецифическое антитело, содержащее первый полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20; второй полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; третий полипептид и четвертый полипептид, которые представляют собой одинаковую L-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32;

Кроме того, настоящее изобретение относится к:

[16] способу предупреждения и/или лечения заболевания, которое развивается и/или прогрессирует вследствие снижения или дефицита активности фактора свертывания VIII и/или активированного фактора свертывания VIII, который заключается в том, что вводят биспецифическую антигенсвязывающую молекулу, которая распознает фактор свертывания крови IX и/или активированный фактор свертывания крови IX и фактор свертывания крови X и/или активированный фактор свертывания крови X, в начальной дозе, составляющей примерно от 0,001 до 100 мг/кг, и продолжают вводить антигенсвязывающую молекулу несколько раз в дозах для постоянного приема, величина которых примерно равна или меньше начальной дозы, при этом интервал между отдельными введениями составляет по меньшей мере один день или более;

[17] антигенсвязывающей молекуле, предназначенной для применения с целью предупреждения и/или лечения заболевания, которое развивается и/или прогрессирует вследствие снижения или дефицита активности фактора свертывания VIII и/или активированного фактора свертывания VIII, где биспецифическая антигенсвязывающая молекула распознает фактор свертывания крови IX и/или активированный фактор свертывания крови IX и фактор свертывания крови X и/или активированный фактор свертывания крови X, и ее вводят в начальной дозе, составляющей примерно от 0,001 до 100 мг/кг, и затем продолжают вводить несколько раз в дозах для постоянного приема, величина которых примерно равна или меньше начальной дозы, при этом интервал между отдельными введениями составляет по меньшей мере один день или более; и

[18] применению антигенсвязывающей молекулы для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для применения для предупреждения и/или лечения заболевания, которое развивается и/или прогрессирует вследствие снижения или дефицита активности фактора свертывания VIII и/или активированного фактора свертывания VIII, где биспецифическая антигенсвязывающая молекула распознает фактор свертывания крови IX и/или активированный фактор свертывания крови IX и фактор свертывания крови X и/или активированный фактор свертывания крови X, и ее вводят в начальной дозе, составляющей примерно от 0,001 до 100 мг/кг, и затем продолжают вводить несколько раз в дозах для постоянного приема, величина которых примерно равна или меньше начальной дозы, при этом интервал между отдельными введениями составляет по меньшей мере один день или более.

Краткое описание чертежей

На чертежах показано:

на фиг. 1 - график, иллюстрирующий изменения частоты кровотечения у пациентов, у которых присутствует ингибитор, и у пациентов, у которых отсутствует ингибитор, которым вводили АСЕ910 в течение 12 недель при проведении опыта 1. Числа на горизонтальной оси обозначают номера пациентов, участвовавших в исследовании;

на фиг. 2 - график, иллюстрирующий изменения частоты кровотечения у пациентов, у которых присутствует ингибитор, и у пациентов, у которых отсутствует ингибитор, которым вводили АСЕ910 в течение 12 недель при проведении опыта 2. Числа на горизонтальной оси обозначают номера пациентов, участвовавших в исследовании;

на фиг. 3 - график, иллюстрирующий изменения частоты кровотечения у пациентов, у которых присутствует ингибитор, и у пациентов, у которых отсутствует ингибитор, которым вводили АСЕ910 в течение 12 недель при проведении опыта 3. Числа на горизонтальной оси обозначают номера пациентов, участвовавших в исследовании.

Варианты осуществления изобретения

Биспецифическая антигенсвязывающая молекула, которая распознает фактор свертывания крови IX и/или активированный фактор свертывания крови IX и фактор свертывания крови X и/или активированный фактор свертывания крови X, предпочтительно обладает активностью, функционально замещающей активность фактора свертывания VIII.

В настоящем изобретении фраза «функционально замещают фактор свертывания VIII» означает, что распознают фактор свертывания IX (FIX) или фактор свертывания IXa (FIXa) и фактор свертывания X (FX), и стимулируют активацию фактора FX фактором FIXa (стимулируют образование фактора FXa посредством фактора FIXa). Стимулирующую образование FXa активность можно оценивать, например, с помощью измерительной системы, включающей FXIa, FX, синтетический субстрат S-2222 (синтетический субстрат FXa) и фосфолипиды. Такая измерительная система позволяет продемонстрировать корреляцию между серьезностью заболевания и клиническими симптомами в случаях гемофилии A (Rosen S., Andersson М., Blomback М. и др., Clinical applications of a chromogenic substrate method for determination of FVIII activity, Thromb Haemost; 54, 1985, cc. 811-823).

Такие антигенсвязывающие молекулы можно получать согласно методам, описанным, например, в WO 2005/035756, WO 2006/109592 и WO 2012/067176. Более конкретно, антитела можно создавать на основе последовательностей антител к фактору свертывания IX и/или активированному фактору свертывания IX и антител к фактору свертывания X с помощью методов генетической рекомбинации, известных специалистам в данной области. На основе последовательностей антител к фактору свертывания IX и/или активированному фактору свертывания IX и антител к фактору свертывания X можно конструировать полинуклеотид, кодирующий антитело, и встраивать его в экспрессионный вектор и затем экспрессировать в пригодных клетках-хозяевах (см., например, Со М.S. и др., J. Immunol., 152, 1994, сс. 2968-2976; Better М. и Horwitz А.Н., Methods Enzymol., 178, 198, сс. 476-496; Pluckthun А. и Skerra А., Methods Enzymol., 178, 1989, сс. 497-515; Lamoyi Е., Methods Enzymol., 121, 1986, сс. 652-663; Rousseaux J. и др., Methods Enzymol., 121, 1986, сс. 663-669 и Bird R.E. и Walker В.W., Trends Biotechnol., 9, 1991, cc. 132-137).

Такие биспецифические антигенсвязывающие молекулы можно выделять из клеток-хозяев (в том числе из среды) и очищать с получением практически чистых и гомогенных антител. Выделение и очистку антител можно осуществлять с помощью методов, которые обычно применяют для выделения и очистки антител (но, не ограничиваясь только ими). Например, антитела можно выделять и очищать, выбирая и объединяя соответствующим образом хроматографические колонки, фильтры, методы ультрафильтрации, обессоливания, осаждения растворителем, экстракции растворителем, дистилляции, иммунопреципитации, электрофореза в полиакриламидном геле в присутствии ДСН, изоэлектрического фокусирования, диализа, перекристаллизации и т.п.

Биспецифические антигенсвязывающие молекулы, предлагаемые в настоящем изобретении, включают антитела, описанные, например, в WO 2005/035756, WO 2006/109592 и WO 2012/067176.

Биспецифическая антигенсвязывающая молекула содержит первый антигенсвязывающий сайт и второй антигенсвязывающий сайт, которые могут специфически связываться по меньшей мере с двумя различными типами антигенов. При этом на первый антигенсвязывающий сайт и второй антигенсвязывающий сайт биспецифической антигенсвязывающей молекулы, предлагаемой в настоящем изобретении, не накладываются какие-либо конкретные ограничения, если только они обладают активностью в отношении связывания с фактором свертывания IX и/или активированным фактором свертывания IX и с фактором свертывания X соответственно, примерами являются сайты, необходимые для связывания с антигенами, такие как антитела, каркасные молекулы (антитело-подобные молекулы) и пептиды, и фрагменты, содержащие такие сайты. Каркасная молекула представляет собой молекулу, которая осуществляет свою функцию посредством связывания с молекулой-мишенью, и для этого можно использовать любой полипептид, если он представляет собой конформационно стабильный полипептид, который может связываться по меньшей мере с одним антигеном-мишенью. Примеры таких полипептидов включают вариабельные области антитела, фибронектин (WO 2002/032925), домен белка A (WO 1995/001937), домен А рецептора ЛПНП (WO 2004/044011, WO 2005/040229), анкирин (WO 2002/020565), а также молекулы, описанные у Nygren с соавторами (Current Opinion in Structural Biology, 7, 1997, cc. 463-469; и Journal of Immunol Methods, 290, 2004, cc. 23-28), Binz с соавторами (Nature Biotech 23, 2005, cc. 1257-1266) и Hosse с соавторами. (Protein Science 15, 2006, cc. 14-27). Кроме того, как описано в Curr Opin Mol Ther., 12(4), 2010 август, cc. 487-495 и в Drugs, 68(7), 2008, cc. 901-912, можно применять также пептидные молекулы, которые могут связываться с антигенами-мишенями.

Биспецифические антигенсвязывающие молекулы можно получать, например, с помощью методов генетической рекомбинации (см., например, Borrebaeck С.А.K. и Larrick J.W., THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, опубликовано в Великобритании издательством MACMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990). Рекомбинантные антитела можно получать путем клонирования ДНК, кодирующих антитела из гибридом или продуцирующих антитела клеток, таких как сенсибилизированные лимфоциты, которые продуцируют антитела, встраивая их в пригодные векторы и затем интродуцируя в хозяев (в клетки-хозяева) для получения антител.

Кроме того, биспецифические антигенсвязывающие молекулы могут включать не только полноразмерные антитела, но также и фрагменты антител, и низкомолекулярные антитела и модифицированные антитела.

Например, фрагменты антител и низкомолекулярные антитела включают молекулы димерных антител (диабоди, Db), линейных антител и одноцепочечных антител (ниже в настоящем описании они обозначены также как scFv). В контексте настоящего описании «Fv-фрагмент» представляет собой наименьший фрагмент антитела, и он содержит полноразмерный антигенраспознающий сайт и антигенсвязывающий сайт.

Биспецифические антитела включают человеческие антитела, мышиные антитела, крысиные антитела и т.п. и они не ограничены своим происхождением. Они могут представлять собой также генетически модифицированные антитела, такие как химерные антитела и гуманизированные антитела.

Методы получения человеческих антител в настоящее время известны. Например, представляющее интерес человеческое антитело можно получать, осуществляя иммунизацию трансгенного животного, несущего полный спектр человеческих генов антител, представляющим интерес антигеном (см. публикации международных заявок на патент WO 93/12227, WO 92/03918, WO 94/02602, WO 94/25585, WO 96/34096 и WO 96/33735).

Генетически модифицированные антитела также можно получать с помощью известных методов. Конкретным примером является химерное антитело, которое представляет собой антитело, которое содержит вариабельные области Н-цепи и L-цепи антитела иммунизированного животного и константные области Н-цепи и L-цепи человеческого антитела. Химерные антитела можно получать путем связывания ДНК, кодирующих вариабельные области антитела, происходящего из иммунизированного животного, с ДНК, кодирующими константные области человеческого антитела, встраивания их в экспрессионный вектор и затем интродуцируя его в клетки-хозяева для получения антител.

Гуманизированное антитело представляет собой модифицированное антитело, которое часто называют также реконструированным человеческим антителом. Гуманизированное антитело конструируют путем переноса CDR антитела, происходящего из иммунизированного животного, в гипервариабельные участки человеческого антитела. Общие методы генетической рекомбинации для получения таких антител также известны (см. опубликованную заявку на европейский патент ЕР 239400; опубликованную международную заявку на патент WO 96/02576; Sato K. и др., Cancer Research, 53, 1993, сс. 851-856; опубликованную международную заявку на патент WO 99/51743).

Более конкретно, биспецифическая антигенсвязывающая молекула, предлагаемая в настоящем изобретении, представляет собой биспецифическое антитело, в котором ассоциированы первый полипептид и третий полипептид и ассоциированы второй полипептид и четвертый полипептид, и предпочтительно представляет собой любое из описанных ниже антител:

(а) биспецифическое антитело, содержащее первый полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1; второй полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4; и третий и четвертый полипептид, которые представляют собой одинаковую L-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9 (Q1-G4k/J268-G4h/L45-k);

(б) биспецифическое антитело, содержащее первый полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1; второй полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; и третий и четвертый полипептид, которые представляют собой одинаковую L-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9 (Q1-G4k/J321-G4h/L45-k);

(в) биспецифическое антитело, содержащее первый полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2; второй полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6; и третий и четвертый полипептид, которые представляют собой одинаковую L-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8 (Q31-z7/J326-z107/L2-k);

(г) биспецифическое антитело, содержащее первый полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; второй полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7; и третий и четвертый полипептид, которые представляют собой одинаковую L-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9 (Q64-z55/J344-z107/L45-k);

(д) биспецифическое антитело, содержащее первый полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10; второй полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6; и третий и четвертый полипептид, которые представляют собой одинаковую L-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30 (Q64-z7/J326-z107/L334-k);

(е) биспецифическое антитело, содержащее первый полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10; второй полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7; и третий и четвертый полипептид, которые представляют собой одинаковую L-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 33 (Q64-z7/J344-z107/L406-k);

(ж) биспецифическое антитело, содержащее первый полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11; второй полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4; и третий и четвертый полипептид, которые представляют собой одинаковую L-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 33 (Q85-G4k/J268-G4h/L406-k);

(з) биспецифическое антитело, содержащее первый полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11; второй полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; и третий и четвертый полипептид, которые представляют собой одинаковую L-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30 (Q85-G4k/J321-G4h/L334-k);

(и) биспецифическое антитело, содержащее первый полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12; второй полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; и третий и четвертый полипептид, которые представляют собой одинаковую L-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 33 (Q153-G4k/J232-G4h/L406-k);

(к) биспецифическое антитело, содержащее первый полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13; второй полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; и третий и четвертый полипептид, которые представляют собой одинаковую L-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 29 (Q354-z106/J259-z107/L324-k);

(л) биспецифическое антитело, содержащее первый полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14; второй полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; и третий и четвертый полипептид, которые представляют собой одинаковую L-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 33 (Q360-G4k/J232-G4h/L406-k);

(м) биспецифическое антитело, содержащее первый полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15; второй полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; и третий и четвертый полипептид, которые представляют собой одинаковую L-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30 (Q360-z118/J300-z107/L334-k);

(н) биспецифическое антитело, содержащее первый полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16; второй полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; и третий и четвертый полипептид, которые представляют собой одинаковую L-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28 (Q405-G4k/J232-G4h/L248-k);

(о) биспецифическое антитело, содержащее первый полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17; второй полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27; и третий и четвертый полипептид, которые представляют собой одинаковую L-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 34 (Q458-z106/J346-z107/L408-k);

(п) биспецифическое антитело, содержащее первый полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18; второй полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и третий и четвертый полипептид, которые представляют собой одинаковую L-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30 (Q460-z121/J327-z119/L334-k);

(р) биспецифическое антитело, содержащее первый полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19; второй полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; и третий и четвертый полипептид, которые представляют собой одинаковую L-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30 (Q499-z118/J327-z107/L334-k);

(с) биспецифическое антитело, содержащее первый полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19; второй полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; и третий и четвертый полипептид, которые представляют собой одинаковую L-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31 (Q499-z118/J327-z107/L377-k);

(т) биспецифическое антитело, содержащее первый полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19; второй полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27; и третий и четвертый полипептид, которые содержат общую L-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28 (Q499-z118/J346-z107/L248-k);

(у) биспецифическое антитело, содержащее первый полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20; второй полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25; и третий и четвертый полипептид, которые представляют собой одинаковую L-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32 (Q499-z121/J327-z119/L404-k);

(ф) биспецифическое антитело, содержащее первый полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20; второй полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и третий и четвертый полипептид, которые представляют собой одинаковую L-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31 (Q499-z121/J339-z119/L377-k) и

(х) биспецифическое антитело, содержащее первый полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12; второй полипептид, который представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35; и третий и четвертый полипептид, которые представляют собой одинаковую L-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36 (Q153-G4k/J142-G4h/L180-k).

Наиболее предпочтительным является биспецифическое антитело, указанное в подпункте (у).

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, которые применяют для терапевтических или профилактических целей, можно получать путем смешивания при необходимости с пригодными фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями и т.п. и приготавливать их в виде высушенных замораживанием препаратов или препаратов в виде раствора. Примеры пригодных фармацевтически приемлемых носителей и наполнителей включают стерилизованную воду, физиологический соляной раствор, стабилизаторы, эксципиенты, антиоксиданты (такие как аскорбиновая кислота), буферы (такие как фосфатный, цитратный, гистидиновый буфер или буферы на основе других органических кислот), антисептики, поверхностно-активные вещества (такие как ПЭГ и Твин), хелатирующие агенты (такие как ЭДТК) и связующие вещества. Они могут содержать также другие низкомолекулярные полипептиды, белки, такие как сывороточный альбумин, желатин и иммуноглобулины, аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, метионин, аргинин и лизин, сахара и углеводы, такие как полисахариды и моносахариды, и сахарные спирты, такие как маннит и сорбит. При приготовлении водного раствора для инъекций можно применять, например, физиологический соляной раствор и изотонические растворы, содержащие глюкозу и другие адъюванты, такие как D-сорбит, D-манноза, D-маннит и хлорид натрия, и соответствующие стабилизаторы, такие как спирт (например, этанол), многоатомные спирты (такие как пропиленгликоль и ПЭГ) и неионогенные поверхностно-активные вещества (такие как полисорбат 80, полисорбат 20, полоксамер 188 и НСО-50) в комбинации друг с другом. В том случае, когда с препаратом смешивают гиалуронидазу, можно вводить подкожно большие объемы жидкости (Expert Opin Drug Deliv., 4(4), июль 2007 г.; сс. 427-440). Кроме того, фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно предварительно загружать в шприц. Для этого можно получать препарат в виде раствора согласно методу, описанному в WO 2011/090088.

При необходимости антигенсвязывающие молекулы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно включать в микрокапсулы (например, состоящие из гидроксиметилцеллюлозы, желатина и поли(метилметакрилата)) или включать в коллоидные системы доставки лекарственного средства (например, липосомы, альбуминовые микросферы, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы) (см., например, «Remington's Pharmaceutical Science, 16-е издание», изд-во Oslo, 1980). Методы получения фармацевтических средств в виде фармацевтических средств с контролируемым высвобождением также являются хорошо известными, и такие методы можно применять для антигенсвязывающих молекул, предлагаемых в настоящем изобретении (Langer и др., J. Biomed. Mater. Res., 15, 1981, сс. 267-277; Langer, Chemtech., 12, 1982, cc. 98-105; US 3773919; публикация заявки на европейский патент ЕР 58481; Sidman и др., Biopolymers, 22, 1983, сс. 547-556; ЕР 133988).

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить пациенту любым пригодным путем, например, внутривенно посредством болюсной инъекции или непрерывной инфузии в течение определенного периода времени, внутримышечно, внутрибрюшинно, интрацереброспинально, трансдермально, подкожно, внутрисуставно, подъязычно, интрасиновиально, орально, путем ингаляции, местно или наружно. Предпочтительным является внутривенное введение или подкожное введение.

В контексте настоящего изобретения понятие «начальная доза» относится, например, к дозе, применяемой в том случае, когда биспецифическую антигенсвязывающую молекулу, предлагаемую в настоящем изобретении, вводят пациенту в первый раз. Начальная доза находится в пределах от примерно 0,001 мг/кг до примерно 100 мг/кг и составляет, например, примерно 0,001 мг/кг, примерно 0,002 мг/кг, примерно 0,0025 мг/кг, примерно 0,003 мг/кг, примерно 0,004 мг/кг, примерно 0,005 мг/кг, примерно 0,006 мг/кг, примерно 0,007 мг/кг, примерно 0,0075 мг/кг, примерно 0,008 мг/кг, примерно 0,009 мг/кг, примерно 0,01 мг/кг, примерно 0,02 мг/кг, примерно 0,025 мг/кг, примерно 0,03 мг/кг, примерно 0,04 мг/кг, примерно 0,05 мг/кг, примерно 0,06 мг/кг, примерно 0,07 мг/кг, примерно 0,075 мг/кг, примерно 0,08 мг/кг, примерно 0,09 мг/кг, примерно 0,1 мг/кг, примерно 0,2 мг/кг, примерно 0,25 мг/кг, примерно 0,3 мг/кг, примерно 0,4 мг/кг, примерно 0,5 мг/кг, примерно 0,6 мг/кг, примерно 0,7 мг/кг, примерно 0,75 мг/кг, примерно 0,8 мг/кг, примерно 0,9 мг/кг, примерно 1 мг/кг, примерно 2 мг/кг, примерно 2,5 мг/кг, примерно 3 мг/кг, примерно 4 мг/кг, примерно 5 мг/кг, примерно 6 мг/кг, примерно 7 мг/кг, примерно 7,5 мг/кг, примерно 8 мг/кг, примерно 9 мг/кг, примерно 10 мг/кг, примерно 11 мг/кг, примерно 12 мг/кг, примерно 12,5 мг/кг, примерно 13 мг/кг, примерно 14 мг/кг, примерно 15 мг/кг, примерно 16 мг/кг, примерно 17 мг/кг, примерно 17,5 мг/кг, примерно 18 мг/кг, примерно 19 мг/кг, примерно 20 мг/кг, примерно 21 мг/кг, примерно 22 мг/кг, примерно 22,5 мг/кг, примерно 23 мг/кг, примерно 24 мг/кг, примерно 25 мг/кг, примерно 26 мг/кг, примерно 27 мг/кг, примерно 27,5 мг/кг, примерно 28 мг/кг, примерно 29 мг/кг, примерно 30 мг/кг, примерно 35 мг/кг, примерно 40 мг/кг, примерно 45 мг/кг, примерно 50 мг/кг, примерно 60 мг/кг, примерно 70 мг/кг, примерно 75 мг/кг, примерно 80 мг/кг, примерно 90 мг/кг или примерно 100 мг/кг.

Понятие «доза для постоянного приема» относится, например, к дозе, которую вводят постоянно после введения начальной дозы. Доза для постоянного приема примерно равна начальной дозе или меньше ее, например, она примерно равна начальной дозе или составляет примерно 1/2, примерно 1/3, примерно 1/4, примерно 1/5, примерно 1/6, примерно 1/7, примерно 1/8, примерно 1/9, примерно 1/10, примерно 1/20, примерно 1/25, примерно 1/30, примерно 1/40, примерно 1/50, примерно 1/60, примерно 1/70, примерно 1/80, примерно 1/90, примерно 1/100 начальной дозы, примерно 0,01, примерно 0,02, примерно 0,03, примерно 0,04, примерно 0,05, примерно 0,06, примерно 0,07, примерно 0,08, примерно 0,09, примерно 0,1, примерно 0,2, примерно 0,25, примерно 0,3, примерно 0,4, примерно 0,5, примерно 0,6, примерно 0,7, примерно 0,8, примерно 0,9 начальной дозы или примерно 1 начальную дозу.

Поскольку доза для постоянного приема примерно равна начальной дозе или меньше ее, то дозу можно варьировать в указанных пределах и несколько доз в период постоянного приема не должны обязательно представлять собой одну и ту же дозу. Например, дозу можно постепенно снижать или можно произвольно повторно вводить различные дозы.

Предпочтительно начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 10 мг/кг, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 3 мг/кг, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 3 мг/кг, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг или начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг.

Более предпочтительно, начальная доза составляет 10 мг/кг и доза для постоянного приема составляет 10 мг/кг, начальная доза составляет 10 мг/кг и доза для постоянного приема составляет 3 мг/кг, начальная доза составляет 10 мг/кг и доза для постоянного приема составляет 1 мг/кг, начальная доза составляет 10 мг/кг и доза для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, начальная доза составляет 10 мг/кг и доза для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, начальная доза составляет 3 мг/кг и доза для постоянного приема составляет 3 мг/кг, начальная доза составляет 3 мг/кг и доза для постоянного приема составляет 1 мг/кг, начальная доза составляет 3 мг/кг и доза для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, начальная доза составляет 3 мг/кг и доза для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, начальная доза составляет 1 мг/кг и доза для постоянного приема составляет 1 мг/кг, начальная доза составляет 1 мг/кг и доза для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг или начальная доза составляет 1 мг/кг и доза для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг.

Помимо указания величины дозы в мг/кг, величину дозы можно выражать в виде фиксированной дозы (мг/организм) и/или в виде дозы на единицу поверхности тела (мг/м), соответствующей указанной выше дозе на единицу массы тела.

Нет конкретного ограничения на количество введений дозы для постоянного приема, это количество составляет, например, один раз, два раза, три раза, четыре раза, пять раз, шесть раз, семь раз, восемь раз, девять раз, десять раз, 15 раз, 20 раз, 25 раз, 35 раз, 40 раз, 50 раз, 60 раз, 70 раз, 80 раз, 90 раз, 100 раз, 500 раз, 1000 раз и 10000 раз.

«Интервал между введениями» (интервал между отдельными введениями) представляет собой интервал между введением начальной дозы и введением первой дозы для постоянного приема и интервал между введением n-ой дозы для постоянного приема (n обозначает целое число от 1 или выше) и введением (n+1)-ой дозы для постоянного приема. Интервал между введениями может составлять один или несколько дней, например, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дня, 6 дня, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недели, 6 недели, 7 недели, 8 недели, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 13 недель, 14 недель, 15 недель, 16 недель, 17 недель, 18 недель, 19 недель, 20 недель, 21 неделю, 22 недели, 23 недели, 24 недели, 25 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев или 1 год. Интервал между введениями можно выражать и в других понятиях, таких как один раз в день, один раз каждые 2 дня, один раз каждые 3 дня, один раз каждые 4 дня, один раз каждые 5 дней, один раз каждые 6 дней, один раз в неделю, один раз каждые 2 недели, один раз каждые 3 недели, один раз каждые 4 недели, один раз каждые 5 недель, один раз каждые 6 недель, один раз каждые 7 недель, один раз каждые 8 недель, один раз каждые 9 недель, один раз каждые 10 недель, один раз каждые 11 недель, один раз каждые 12 недель, один раз каждые 13 недель, один раз каждые 14 недель, один раз каждые 15 недель, один раз каждые 16 недель, один раз каждые 17 недель, один раз каждые 18 недель, один раз каждые 19 недель, один раз каждые 20 недель, один раз каждые 21 неделю, один раз каждые 22 недели, один раз каждые 23 недели, один раз каждые 24 недели, один раз каждые 25 недель, один раз в месяц, один раз каждые 2 месяца, один раз каждые 3 месяца, один раз каждые 4 месяца, один раз каждые 5 месяцев, один раз каждые 6 месяцев, один раз каждые 7 месяцев, один раз каждые 8 месяцев, один раз каждые 9 месяцев, один раз каждые 10 месяцев, один раз каждые 11 месяцев или один раз в год. Кроме того, интервал между введениями можно выражать и в других терминах, таких как каждый день, каждые 2 дня, каждые 3 дня, каждые 4 дня, каждые 5 дней, каждые 6 дней, каждую неделю, каждые 2 недели, каждые 3 недели, каждые 4 недели, каждые 5 недель, каждые 6 недель, каждые 7 недель, каждые 8 недель, каждые 9 недель, каждые 10 недель, каждые 11 недель, каждые 12 недель, каждые 13 недель, каждые 14 недель, каждые 15 недель, каждые 16 недель, каждые 17 недель, каждые 18 недель, каждые 19 недель, каждые 20 недель, каждые 21 неделю, каждые 22 недели, каждые 23 недели, каждые 24 недели, каждые 25 недель, каждый месяц, каждые 2 месяца, каждые 3 месяца, каждые 4 месяца, каждые 5 месяцев, каждые 6 месяцев, каждые 7 месяцев, каждые 8 месяцев, каждые 9 месяцев, каждые 10 месяцев, каждые 11 месяцев или каждый год.

Интервал между введением начальной дозы и введением первой дозы для постоянного приема и интервал между введением n-ой дозы для постоянного приема (n обозначает целое число от 1 или выше) и введением (n+1)-ой дозы для постоянного приема могут быть одинаковыми; однако указанные интервалы не обязательно должны быть одинаковыми. Например, интервал между введением начальной дозы и введением первой дозы для постоянного приема может быть длиннее, чем интервал между введением n-ой дозы для постоянного приема и введением (n+1)-ой дозы для постоянного приема; или интервал между введением начальной дозы и введением первой дозы для постоянного приема может быть короче, чем интервал между введением n-ой дозы для постоянного приема и введением (n+1)-ой дозы для постоянного приема. Кроме того, интервал между введением n-ой дозы для постоянного приема и введением (n+1)-ой дозы для постоянного приема и интервал между введением m-ой дозы для постоянного приема (m обозначает целое число от 1 или выше) и введением (m+1)-ой дозы для постоянного приема могут быть одинаковыми; однако указанные интервалы не обязательно должны быть одинаковыми или различными. Например, с возрастанием количества раз введения дозы для постоянного приема интервал между введениями можно удлинять или укорачивать.

Предпочтительно начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 10 мг/кг, а интервал между введениями составляет одну неделю, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 3 мг/кг, а интервал между введениями составляет одну неделю, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет одну неделю, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет одну неделю, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет одну неделю, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 3 мг/кг, а интервал между введениями составляет одну неделю, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет одну неделю, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет одну неделю, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет одну неделю, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет одну неделю, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет одну неделю, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет одну неделю, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 10 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 недели, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 недели, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 недели, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 недели, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 недели, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 недели, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 недели, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 недели, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 недели, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 недели, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 недели, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 недели, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 10 мг/кг, а интервал между введениями составляет 3 недели, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 3 недели, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 3 недели, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 3 недели, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 3 недели, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 3 недели начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 3 недели, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 3 недели, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 3 недели, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 3 недели, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 3 недели, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 3 недели, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 10 мг/кг, а интервал между введениями составляет 4 недели, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 4 недели, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 4 недели, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 4 недели, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 4 недели, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 4 недели, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 4 недели, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 4 недели, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 4 недели, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 4 недели, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 4 недели, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 4 недели, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 10 мг/кг, а интервал между введениями составляет 1 месяц, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 1 месяц, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 1 месяц, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 1 месяц, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 1 месяц, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 1 месяц, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 1 месяц, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 1 месяц, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 1 месяц, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 1 месяц, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 1 месяц, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 1 месяц, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 10 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 месяца, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 месяца, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 месяца, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 месяца, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 месяца, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 месяца, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 месяца, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 месяца, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 месяца, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 месяца, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 месяца или начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 месяца.

Более предпочтительно, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 10 мг/кг, а интервал между введениями составляет одну неделю, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 3 мг/кг, а интервал между введениями составляет одну неделю, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет одну неделю, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет одну неделю, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет одну неделю, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 3 мг/кг, а интервал между введениями составляет одну неделю, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет одну неделю, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет одну неделю, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет одну неделю, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет одну неделю, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет одну неделю, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет одну неделю, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 10 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 недели, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 недели, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 недели, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 недели, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 недели, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 недели, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 недели, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 недели, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 недели, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 недели, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 недели, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 недели, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 10 мг/кг, а интервал между введениями составляет 3 недели, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 3 недели, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 3 недели, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 3 недели, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 3 недели, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 3 недели, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 3 недели, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 3 недели, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 3 недели, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 3 недели, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 3 недели, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 3 недели, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 10 мг/кг, а интервал между введениями составляет 4 недели, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 4 недели, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 4 недели, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 4 недели, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 4 недели, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 4 недели, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 4 недели, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 4 недели, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 4 недели, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 4 недели, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 4 недели, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 4 недели, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 10 мг/кг, а интервал между введениями составляет 1 месяц, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 1 месяц, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет месяц, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 1 месяц, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 1 месяц, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 1 месяц, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 1 месяц, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 1 месяц, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 1 месяц, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 1 месяц, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 1 месяц, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 1 месяц, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 10 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 месяца, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 месяца, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 месяца, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 месяца, начальная доза составляет 10 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 месяца, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 месяца, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 месяца, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 месяца, начальная доза составляет 3 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 месяца, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 месяца, начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,3 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 месяца или начальная доза составляет 1 мг/кг и по меньшей мере одна из доз для постоянного приема составляет 0,1 мг/кг, а интервал между введениями составляет 2 месяца.

Схему введения определяют, например, исходя из соображений воздействий и безопасности. Кроме того, схему введения определяют, исходя из удобства для пациента, в диапазоне, который не ухудшает эффективность и безопасность. Например, схему введения страдающего гемофилией А пациента можно определять с учетом воздействий в отношении предупреждения кровотечения у пациентов и приемлемой с клинической точки зрения безопасности.

В контексте настоящего изобретения понятие «почти одинаковый» означает, что различие составляет примерно 20% или менее, предпочтительно различие составляет 10% или менее, или более предпочтительно различие составляет 5% или менее, 4% или менее, 3% или менее, 2% или менее или 1% или менее.

Заболевание, которое развивается и/или прогрессирует вследствие снижения или дефицита активности фактора свертывания крови VIII и/или активированного фактора свертывания крови VIII (FVIIIa), представляет собой, например, гемофилию А, гемофилию А с образованием ингибитора FVIII/FVIIIa, приобретенную гемофилию А и болезнь фон Виллебранда, но заболевание не ограничено указанными конкретными заболеваниями.

В настоящем изобретении предложен продукт, содержащий по меньшей мере (I) контейнер; (II) фармацевтическую композицию, находящуюся в контейнере, которая содержит биспецифическую антигенсвязывающую молекулу, распознающую фактор свертывания крови IX и/или активированный фактор свертывания крови IX и фактор свертывания крови X и/или активированный фактор свертывания крови X; и (III) документ с инструкцией о том, что антигенсвязывающую молекулу вводят в начальной дозе, составляющей примерно от 0,001 до 100 мг/кг, и продолжают осуществлять несколько введений в дозах для постоянного приема, которые почти равны начальной дозе или меньше нее, с интервалами между введениями, составляющими один день или более. Кроме того, упаковка продукта может содержать этикетку, шприц, иглу для шприца, фармацевтически приемлемую среду, пропитанную спиртом вату, лейкопластырную повязку и т.п. Контейнер представляет собой, например, флакон, стеклянный флакон или шприц, и он может быть сделан из различных материалов, таких как стекло или пластик. Фармацевтическую композицию хранят в контейнере, и горлышко контейнера герметически закрывают резиновой пробкой или т.п. К контейнеру может прилагаться этикетка, в которой указано, что фармацевтическую композицию применяют для предупреждения или лечения определенных патологических состояний.

Выражение «лечение гемофилии» относится, например, к прекращению кровотечения посредством введения композиции страдающему гемофилией пациенту, у которого действительно имеются симптомы кровотечения (лечение кровотечения), и/или к снижению частоты кровотечений посредством введения композиции пациенту, у которого было кровотечение, с целью предупреждения симптомов кровотечения в будущем (предупреждение кровотечения), но оно не ограничено только этим. В определенных случаях понятия «лечение» и «предупреждение» кровотечения можно трактовать как имеющие одно и то же значение.

В контексте настоящего описания кровотечение, которое изучают и учитывают при подсчете случаев кровотечения у пациента, представляет собой, например, кровотечение, которое требует гемостатического лечения с помощью препаратов фактора свертывания. К препаратам фактора свертывания относятся, например, препараты FVIII и агенты «шунтирующего действия» (препараты активированного протромбинового комплекса, препараты рекомбинантного FVIIa и т.п.).

Количество случаев кровотечений в год (годичная частота кровотечений, Annualized Bleeding Rate (ABR)) рассчитывают следующим образом: (количество случаев кровотечения × 365,25)/количество дней наблюдения.

Все процитированные в настоящем описании ссылки на существующий уровень техники включены в настоящее описание в качестве ссылки.

Примеры

Ниже настоящее изобретение специально описано с помощью примеров, но они не ограничивают его объем.

Пример 1: Получение биспецифического антитела, которое распознает фактор свертывания крови IX и/или активированный фактор свертывания крови IX и фактор свертывания крови X и/или активированный фактор свертывания крови X

Антитело АСЕ910 (Q499-z121/J327-z119/L404-k), которое представляет собой биспецифическое антитело, описанное в незапатентованном документе (PLoS One. 2013; 8(2):е57479) и запатентованном документе (WO 2012/067176) (биспецифическое антитело, в котором ассоциированы Н-цепь, содержащая аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, и L-цепь, имеющая SEQ ID NO: 32, и ассоциированы Н-цепь, содержащая аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и L-цепь, имеющая SEQ ID NO: 32, получали согласно методу, описанному в указанном выше незапатентованном документе или запатентованном документе. Как указано в запатентованном документе, АСЕ910 обладает активностью, замещающей функцию фактора свертывания VIII.

Пример 2: Изучение однократного подкожного введения на здоровых взрослых мужчинах, а именно, на японцах и представителях европеоидной расы

Однократную дозу АСЕ910 в объеме (мкл/кг), указанном в таблице 1, вводили подкожно в брюшную область индивидуумам из групп, которые обрабатывали тестируемым лекарственным средством: группа А (японцы) и группа Б (представители европеоидной расы). Растворы для введения АСЕ910 приготавливали в концентрациях (мг/мл), указанных в приведенной ниже таблице, и вводили в указанных объемах (мкл/кг). Для введения дозы 0,1 мг/кг или менее применяли разбавитель (полученный путем примерно 100-кратного разведения вспомогательного разбавителя физиологическим соляным раствором); а для введения дозы 0,3 мг/кг применяли физиологический соляной раствор.

Периоды последующего наблюдения составляли 4 недели (А-1, А-2), 16 недель (А-3, В-1), 20 недель (А-4, В-2) и 24 недели (А-5, В-3) после введения, при этом следует особо отметить, что не было обнаружено серьезных побочных действий.

Пример 3: Открытое исследование межиндивидуальных вариаций при многократном подкожном введении в возрастающих дозах, проведенное на страдающих гемофилией А пациентах-японцах (опыты 1 и 2)

В качестве участников исследования отбирали пациентов, удовлетворяющих следующим критериям:

(1) пациент имеет серьезную врожденную гемофилию А;

(2) индивидуум является японцем;

(3) индивидуум имеет вес тела 40 кг или более;

(4) индивидуум, для которого имеются данные о регистрации эпизодов кровотечения (продолжительность кровотечения, область кровотечения) и лечении с применением препаратов фактора свертывания крови в течение шести месяцев до включения в исследование; и

(5) индивидуум, который удовлетворяет любому одному из следующих критериев в момент включения в исследование:

(а) для пациента, в организме которого присутствуют ингибиторы - индивидуум, у которого имелось шесть или большее количество случаев кровотечения в течение шести месяцев до включения в исследование; и

(6) для пациента, в организме которого не присутствуют ингибиторы - индивидуум, которому было осуществлено 150 или большее количество введений препаратов FVIII до включения в опыт и который подвергался регулярной заместительной терапии с применением препаратов FVIII в течение шести месяцев до включения в опыт.

Объем дозы АСЕ910, указанный в таблице 2, который определяли на основе самых поздних измерений веса тела, вводили многократно в брюшную область с частотой один раз в неделю в течение 12 недель (в общей сложности 12 раз). Применяемое лекарственное средство находилось в виде 1,0 мл раствора, содержащего 80 мг АСЕ910, в одном флаконе.

Для введения дозы 0,3 мг/кг концентрацию содержащего 80 мг/мл АСЕ910 раствора доводили до указанной в таблице 2 концентрации раствора АСЕ910 (мг/мл), предназначенного для введения, с помощью физиологического раствора, и затем вводили в указанном в таблице 2 вводимом объеме (мкл/кг). Максимальный объем, который было можно вводить в одно место введения, был принят равным 1,5 мл, а в тех случаях, когда требовалось вводить больший объем, подкожные введения осуществляли в два или большее количество различных мест. На период введения АСЕ910 прекращали осуществление регулярной заместительной терапии с использованием препаратов FVIII.

Изучали количество случаев кровотечения в течение шести месяцев до введения АСЕ910 и количество случаев кровотечения на протяжении периода введения АСЕ910 (12 недель). Изучали количество случаев кровотечения, которые требовали гемостатической терапии с применением препаратов FVIII или агентов «шунтирующего действия». Количество случаев кровотечения до и после введения АСЕ910 превращали в годичные частоты кровотечений. Конкретно, годичную частоту кровотечений (ABR) рассчитывали следующим образом: (количество кровотечений × 365,25)/количество дней наблюдения.

Промежуточный анализ результатов опыта 1 показал, что у имеющих ингибитор пациентов, которых не подвергали какому-либо профилактическому лечению кровотечения, наблюдалось резкое снижение годичной частоты кровотечений при введении АСЕ910 по сравнению с пациентами, которым не вводили АСЕ910. Кроме того, у не имеющих ингибитор пациентов, которых подвергали регулярной заместительной терапии с применением препаратов FVIII, годичная частота кровотечений снижалась при введении АСЕ910 по сравнению с пациентами, которым не вводили АСЕ910 (фиг. 1).

В опыте 2, который осуществляли с измененной дозой АСЕ910, продемонстрировано резкое снижение годичной частоты кровотечений при введении АСЕ910 как у имеющих ингибитор пациентов, которых не подвергали какому-либо профилактическому лечению кровотечения, так и у не имеющих ингибитор пациентов, которых подвергали регулярной заместительной терапии с применением препаратов FVIII (фиг. 2).

Поскольку АСЕ910 обладает продолжительным временем полужизни в крови, то частота его введения является низкой, его можно вводить подкожно, он обладает эффективностью также и для имеющих ингибитор пациентов, он не может индуцировать ингибиторы и т.п.; таким образом, его следует рассматривать в качестве перспективного фармацевтического средства.

Пример 4: Открытое исследование межиндивидуальных вариаций при многократном подкожном введении в возрастающих дозах, проведенное на страдающих гемофилией А пациентах-японцах (опыт 3)

Пациентов отбирали на основе тех же самых критериев, которые описаны в примере 3, проводили опыт 3, охарактеризованный в таблице 3, и исследовали годичную частоту кровотечений.

Объем дозы АСЕ910, указанный в таблице 3, который определяли на основе самых поздних измерений веса тела, вводили многократно в брюшную область с частотой один раз в неделю в течение 12 недель (в общей сложности 12 раз). Применяемое лекарственное средство находилось в виде 1,0 мл раствора, содержащего 80 мг АСЕ910, в одном флаконе.

Приготовление раствора для введения, исследование частоты кровотечения и т.п. осуществляли согласно процедуре, описанной в примере 3. Опыт 3 продемонстрировал, что годичная частота кровотечений резко снижалась при введении АСЕ910 как у имеющих ингибитор пациентов, которых подвергали регулярной терапии с применением агентов «шунтирующего действия», которые предупреждали проявление кровотечения (на протяжении 6 месяцев до введения АСЕ910), так и у не имеющих ингибитор пациентов, которых подвергали регулярной заместительной терапии с применением препаратов FVIII (на протяжении 6 месяцев до введения АСЕ910) (фиг. 3).

Промышленная применимость

В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая биспецифическую антигенсвязывающую молекулу, которая распознает фактор свертывания крови IX и/или активированный фактор свертывания крови IX и фактор свертывания крови X и/или активированный фактор свертывания крови X, в качестве более эффективной фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения заболевания, которое развивается и/или прогрессирует вследствие снижения или дефицита активности фактора свертывания крови VIII и/или активированного фактора свертывания крови VIII, или схема приема лекарственного средства.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> ЧУГАИ СЕИЯКУ КАБУШИКИ КАИША

<120> Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения

для предупреждения и/или лечения заболевания, которое

развивается или прогрессирует вследствие снижения или утраты

активности фактора свертывания крови VIII и/или активированного

фактора свертывания крови VIII

<130> C1-X1404Y1P

<150> JP 2014-127240

<151> 2014-06-20

<150> JP 2014-226988

<151> 2014-11-07

<160> 36

<170> PatentIn версия 3.5

<210> 1

<211> 448

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 1

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Asp Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg His Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Ala Gly His Asn Leu Gly Ala Gly Trp Tyr Phe Asp Phe

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly

115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser

130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val

195 200 205

Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys

210 215 220

Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu

435 440 445

<210> 2

<211> 448

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 2

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Asp Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Ala Gly His Asn Leu Gly Ala Gly Trp Tyr Phe Asp Phe

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly

115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser

130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val

195 200 205

Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys

210 215 220

Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu

435 440 445

<210> 3

<211> 448

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 3

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Asp Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Ala Gly His Asn Phe Gly Ala Gly Trp Tyr Phe Asp Phe

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly

115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser

130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val

195 200 205

Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys

210 215 220

Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu

435 440 445

<210> 4

<211> 444

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 4

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn

20 25 30

Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe

50 55 60

Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Gly Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr His Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Lys Ser Arg Gly Tyr His Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro

210 215 220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

245 250 255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val

260 265 270

Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

290 295 300

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser

325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

340 345 350

Ser Gln Cys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val

355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

370 375 380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

385 390 395 400

Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

405 410 415

Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

420 425 430

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu

435 440

<210> 5

<211> 444

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 5

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn

20 25 30

Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe

50 55 60

Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr His Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr His Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro

210 215 220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

245 250 255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val

260 265 270

Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

290 295 300

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser

325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

340 345 350

Ser Gln Cys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val

355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

370 375 380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

385 390 395 400

Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

405 410 415

Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

420 425 430

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu

435 440

<210> 6

<211> 444

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 6

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn

20 25 30

Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe

50 55 60

Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr His Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Asn His Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro

210 215 220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

245 250 255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val

260 265 270

Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

290 295 300

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser

325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

340 345 350

Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

370 375 380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

385 390 395 400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

405 410 415

Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

420 425 430

Asn Arg Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440

<210> 7

<211> 444

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 7

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn

20 25 30

Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asp Ile Asn Thr Lys Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe

50 55 60

Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gln Ser Tyr Gly Tyr His Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro

210 215 220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

245 250 255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val

260 265 270

Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

290 295 300

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser

325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

340 345 350

Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

370 375 380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

385 390 395 400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

405 410 415

Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

420 425 430

Asn Arg Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440

<210> 8

<211> 213

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 8

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Lys Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Gly Leu Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

100 105 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

115 120 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

130 135 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145 150 155 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

180 185 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 9

<211> 214

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 9

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Lys Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Pro Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 10

<211> 448

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 10

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Asp Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Ala Gly His Asn Phe Gly Ala Gly Trp Tyr Phe Asp Phe

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly

115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser

130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val

195 200 205

Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys

210 215 220

Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu

435 440 445

<210> 11

<211> 448

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 11

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Asp Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Ala Gly His Asn Tyr Gly Ala Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly

115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser

130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val

195 200 205

Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys

210 215 220

Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu

435 440 445

<210> 12

<211> 448

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 12

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Thr Arg Ala Gly His Asn Tyr Gly Ala Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly

115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser

130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val

195 200 205

Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys

210 215 220

Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu

435 440 445

<210> 13

<211> 448

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 13

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Ser Gly His Asn Tyr Gly Gly Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly

115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser

130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val

195 200 205

Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys

210 215 220

Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu

435 440 445

<210> 14

<211> 448

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 14

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Ser Gly His Asn Tyr Gly Gly Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly

115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser

130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val

195 200 205

Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys

210 215 220

Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu

435 440 445

<210> 15

<211> 448

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 15

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Ser Gly His Asn Tyr Gly Gly Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly

115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser

130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val

195 200 205

Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys

210 215 220

Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

<210> 16

<211> 448

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 16

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Asp Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Ser Gly His Asn Phe Gly Gly Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly

115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser

130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val

195 200 205

Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys

210 215 220

Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu

435 440 445

<210> 17

<211> 448

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 17

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Ser Gly Lys Ser Tyr Gly Gly Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly

115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser

130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val

195 200 205

Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys

210 215 220

Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu

435 440 445

<210> 18

<211> 448

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 18

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Ser Gly Arg Glu Tyr Gly Gly Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly

115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser

130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val

195 200 205

Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys

210 215 220

Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn Arg Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

<210> 19

<211> 448

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 19

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Thr Gly Arg Glu Tyr Gly Gly Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly

115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser

130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val

195 200 205

Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys

210 215 220

Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

<210> 20

<211> 448

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 20

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Asp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Arg Arg Glu Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Thr Gly Arg Glu Tyr Gly Gly Gly Trp Tyr Phe Asp Tyr

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly

115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser

130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val

195 200 205

Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys

210 215 220

Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Gln Lys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn Arg Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

<210> 21

<211> 444

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 21

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn

20 25 30

Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe

50 55 60

Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Gly Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr His Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro

210 215 220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

245 250 255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val

260 265 270

Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

290 295 300

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser

325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

340 345 350

Ser Gln Cys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val

355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

370 375 380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

385 390 395 400

Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

405 410 415

Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

420 425 430

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu

435 440

<210> 22

<211> 444

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 22

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn

20 25 30

Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe

50 55 60

Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Gly Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr His Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro

210 215 220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

245 250 255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val

260 265 270

Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

290 295 300

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser

325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

340 345 350

Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

370 375 380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

385 390 395 400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

405 410 415

Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

420 425 430

Asn Arg Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440

<210> 23

<211> 444

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 23

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn

20 25 30

Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe

50 55 60

Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr His Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro

210 215 220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

245 250 255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val

260 265 270

Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

290 295 300

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser

325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

340 345 350

Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

370 375 380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

385 390 395 400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

405 410 415

Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

420 425 430

Asn Arg Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440

<210> 24

<211> 444

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 24

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn

20 25 30

Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe

50 55 60

Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro

210 215 220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

245 250 255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val

260 265 270

Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

290 295 300

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser

325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

340 345 350

Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

370 375 380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

385 390 395 400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

405 410 415

Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

420 425 430

Asn Arg Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440

<210> 25

<211> 444

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 25

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn

20 25 30

Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe

50 55 60

Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro

210 215 220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

245 250 255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val

260 265 270

Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

290 295 300

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser

325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

340 345 350

Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

370 375 380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

385 390 395 400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

405 410 415

Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

420 425 430

Asn His Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440

<210> 26

<211> 444

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 26

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn

20 25 30

Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe

50 55 60

Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr His Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro

210 215 220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

245 250 255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val

260 265 270

Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

290 295 300

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser

325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

340 345 350

Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

370 375 380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

385 390 395 400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

405 410 415

Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

420 425 430

Asn His Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440

<210> 27

<211> 444

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 27

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn

20 25 30

Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe

50 55 60

Gln Asp Arg Val Ile Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Lys Ser Tyr Gly Tyr His Leu Asp Glu Trp Gly Glu Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro

210 215 220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

245 250 255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val

260 265 270

Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

290 295 300

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser

325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

340 345 350

Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

370 375 380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

385 390 395 400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

405 410 415

Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

420 425 430

Asn Arg Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440

<210> 28

<211> 214

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 28

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Lys Asn Ile Glu Arg Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Arg Ala Ser Arg Lys Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Pro Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 29

<211> 214

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 29

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Arg Ala Asp Arg Lys Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Pro Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 30

<211> 214

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 30

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gln Ala Ser Arg Lys Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Pro Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 31

<211> 214

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 31

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Gln

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gln Ala Ser Arg Lys Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Pro Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 32

<211> 214

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 32

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Gln

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gln Ala Ser Arg Lys Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Asp Pro Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 33

<211> 214

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 33

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Gln

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Arg Ala Ser Arg Lys Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Asp Pro Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 34

<211> 214

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 34

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Gln

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Arg Ala Asp Arg Lys Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Asp Pro Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 35

<211> 444

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 35

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn

20 25 30

Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asp Ile Asn Thr Arg Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Glu Phe

50 55 60

Gln Asp Arg Val Thr Met Thr Ile Asp Lys Ser Thr Gly Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Arg Ser Tyr Gly Tyr Tyr His Asp Glu Trp Gly Glu Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro

210 215 220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

245 250 255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val

260 265 270

Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

290 295 300

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser

325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

340 345 350

Ser Gln Cys Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val

355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

370 375 380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

385 390 395 400

Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

405 410 415

Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

420 425 430

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu

435 440

<210> 36

<211> 214

<212> PRT

<213> Искусственная

<220>

<223> искусственная последовательность

<400> 36

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asn Ile Glu Arg Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Glu Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Arg Lys Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Arg Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Pro Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<---

Группа изобретений относится к медицине и касается способа лечения гемофилии А, предусматривающего подкожное введение фармацевтической композиция, которая содержит биспецифическую антигенсвязывающую молекулу, распознающую фактор свертывания крови IX и/или активированный фактор свертывания крови IX и фактор свертывания крови X и/или активированный фактор свертывания крови X, где антигенсвязывающую молекулу вводят подкожно в начальной дозе и продолжают вводить подкожно несколько раз в дозах для постоянного приема, которые равны начальной дозе, где интервал между индивидуальными подкожными введениями составляет одну неделю, причем антигенсвязывающая молекула представляет собой биспецифическое антитело, в котором первый и третий полипептиды, а также второй и четвертый полипептиды ассоциированы. Группа изобретений также касается применения указанной фармацевтической композиции для лечения гемофилии А; применения продукта, включающего фармацевтическую композицию, которая содержит биспецифическую антигенсвязывающую молекулу, распознающую фактор свертывания крови IX и/или активированный фактор свертывания крови IX и фактор свертывания крови X и/или активированный фактор свертывания крови X, контейнер и инструкцию по его применению, для лечения гемофилии А. Группа изобретений обеспечивает снижение частоты кровотечений в годовом исчислении. 3 н.п. ф-лы, 4 пр., 3 ил., 3 табл.

1. Способ предупреждения и/или лечения гемофилии А, предусматривающий подкожное введение фармацевтической композиции, которая содержит биспецифическую антигенсвязывающую молекулу, распознающую фактор свертывания крови IX и/или активированный фактор свертывания крови IX и фактор свертывания крови X и/или активированный фактор свертывания крови X, где антигенсвязывающую молекулу вводят подкожно в начальной дозе, составляющей 3 мг/кг, и продолжают вводить подкожно несколько раз в дозах для постоянного приема, которые равны начальной дозе, где интервал между индивидуальными подкожными введениями составляет одну неделю, причем антигенсвязывающая молекула представляет собой описанное ниже биспецифическое антитело, в котором первый и третий полипептиды, а также второй и четвертый полипептиды ассоциированы, причем первый полипептид представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, второй полипептид представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, а третий полипептид и четвертый полипептиды представляют собой одинаковую L-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32.

2. Применение фармацевтической композиции, которая содержит биспецифическую антигенсвязывающую молекулу, распознающую фактор свертывания крови IX и/или активированный фактор свертывания крови IX и фактор свертывания крови X и/или активированный фактор свертывания крови X, для предупреждения и/или лечения гемофилии А, где антигенсвязывающую молекулу вводят подкожно в начальной дозе, составляющей 3 мг/кг, и продолжают вводить подкожно еще несколько раз в дозах для постоянного приема, которые равны начальной дозе, где интервал между индивидуальными подкожными введениями составляет одну неделю, причем антигенсвязывающая молекула представляет собой биспецифическое антитело, в котором первый и третий полипептиды, а также второй и четвертый полипептиды ассоциированы, причем первый полипептид представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, второй полипептид представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, а третий полипептид и четвертый полипептиды представляют собой одинаковую L-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32.

3. Применение продукта, включающего фармацевтическую композицию, которая содержит биспецифическую антигенсвязывающую молекулу, распознающую фактор свертывания крови IX и/или активированный фактор свертывания крови IX и фактор свертывания крови X и/или активированный фактор свертывания крови X, контейнер и инструкцию по его применению, для предупреждения и/или лечения гемофилии А, где в инструкции отмечается, что антигенсвязывающую молекулу вводят подкожно в начальной дозе, составляющей 3 мг/кг, и продолжают вводить подкожно еще несколько раз в дозах для постоянного приема, которые равны начальной дозе, где интервал между индивидуальными подкожными введениями составляет одну неделю, причем антигенсвязывающая молекула представляет собой биспецифическое антитело, в котором первый и третий полипептиды, а также второй и четвертый полипептиды ассоциированы, причем первый полипептид представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, второй полипептид представляет собой Н-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, а третий полипептид и четвертый полипептиды представляют собой одинаковую L-цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32.