ПРИМЕНЕНИЕ АНТИТЕЛ К СКЛЕРОСТИНУ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕСОВЕРШЕННОГО ОСТЕОГЕНЕЗА Российский патент 2023 года по МПК C07K16/22 A61K39/395 A61P19/08 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТНИЕ

[0001] Данное изобретение относится к антителам и их применению в качестве фармацевтических композиций, более конкретно, к применению антител к склеростину при лечении несовершенного остеогенеза (несовершенного костеобразования).

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

[0002] Данная заявка содержит перечень последовательностей, который представлен в электронном виде в формате ASCII с помощью EFS-Web и включен полностью в данную заявку посредством отсылки. Указанная копия ASCII, созданная 1 декабря 2016 г., получила название P069492US SeqListing.txt и имеет объем 153 килобайт.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Несовершенный остеогенез (osteogenesis imperfecta (OI)) является редким генетическим заболеванием соединительной ткани, характеризующимся хрупкостью костной ткани и уменьшением костной массы. OI включает группу наследственных нарушений, которые в основном, но не всегда, возникают вследствие мутаций генов, кодирующих коллаген I типа. Около 85% случаев связаны с мутациями одного или двух генов, кодирующих коллаген I типа (COL1A1 и COL1A2). Клинически OI характеризуется хрупкостью костей, которые часто ломаются без всякой травмы. Кроме того, пациенты с OI часто обладают слабыми мышцами, теряют слух, характеризуются утомляемостью, избыточной подвижностью суставов, искривлением костей, сколиозом, голубой окраской склер, несовершенным дентиногенезом и низким ростом.

[0004] Система клинической классификации подразделяет OI на типы I-V. Пациенты с OI типа I обычно страдают от недеформирующего заболевания средней степени тяжести, которое часто ассоциируется с преждевременным стоп-кодоном в COL1A1. Этот дефект приводит к пониженной скорости продуцирования коллагена I типа и к меньшему количеству коллагена в костях. Пациенты с OI типа II обычно умирают в перинатальный период в результате респираторной недостаточности вследствие многочисленных сильных переломов, которые включают реберный каркас грудной клетки. Типы III и IV OI часто ассоциируются с заменой глицина в COL1A1 и COL1A2, которая является количественным дефектом, который препятствует надлежащему скручиванию трех полипептидных цепей коллагена типа I с образованием нормальной тройной альфа- спиральной структуры. Тип III OI представляет собой наиболее тяжелую форму OI у тех больных детей, которые переживают период младенчества, а пациенты с OI типа IV характеризуются деформацией костей от слабой до умеренной. V тип OI встречается нечасто

[0005] До сих пор существует необходимость в терапевтических способах и агентах для лечения OI.

КРАТКОЕ РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0006] Изобретатели неожиданно установили, что больных людей с несовершенным остеогенезом (OI) можно успешно лечить с помощью антитела к склеростину, как показано в примерах, которые подтверждают, что антитело к склеростину может как ускорять образование костей, так и уменьшать резорбцию костей у пациентов с OI. Мы обнаружили высокую аффинность, нейтрализацию полного человеческого моноклонального антитела к склеростину (в целом, называемого "человеческим моноклональным антителом к склеростину") и его активность in vitro и in vivo и описали это в наших патентах США №№7,879,322, 8,246,953 и 8,486,661, которые полностью включены в данную заявку посредством отсылки.

[0007] Согласно одному аспекту настоящее изобретение предусматривает способ лечения пациента, страдающего от несовершенного остеогенеза, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества антитела к склеростину. Согласно одному варианту настоящее изобретение предусматривает способ ускорения образования кости и уменьшения резорбции костной ткани у пациента с несовершенным остеогенезом путем введения пациенту терапевтически эффективного количества антитела к склеростину. Согласно другому аспекту изобретение предусматривает антитело к склеростину для применения при лечении несовершенного остеогенеза. Согласно одному варианту антитело к склеростину ускоряет образование кости и/или снижает резорбцию костей. Следующие далее варианты применяются к обоим указанным аспектам. Согласно одному из вариантов антитело к склеростину включает: а) по меньшей мере один вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина (VH), который содержит последовательно гипервариабельные участки CDR1 в вариабельной области тяжелой цепи, CDR2 в вариабельной области тяжелой цепи и CDR3 в вариабельной области тяжелой цепи, причем указанный CDR1 в вариабельной области тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 4, указанный CDR2 в вариабельной области тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 15, и указанный CDR3 в вариабельной области тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 26; и b) по меньшей мере один вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина (VL), который включает последовательно гипервариабельные участки CDR1 в вариабельной области легкой цепи, CDR2 в вариабельной области легкой цепи и CDR3 в вариабельной области легкой цепи, причем указанный CDR1 в вариабельной области легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 37, указанный CDR2 в вариабельной области легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 48, и указанный CDR3 в вариабельной области легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 59. Согласно другому варианту антитело к склеростину включает по меньшей мере один или более участков, определяющих комплементарность (CDR), выбранных из группы, состоящей из: (a) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 4; (b) CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 15; (с) CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 26; (d) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 37; (е) CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 48; и (f) CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 59. Согласно одному варианту антитело к склеростину включает по меньшей мере CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 26. Согласно одному варианту антитело к склеростину включает все шесть из упомянутых выше участков CDRs.

[0008] Согласно другому варианту антитело к склеростину включает: (a) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 4; (b) CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 15; (с) CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:26; (d) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 37; (е) CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 48; и (f) CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:59; или антитело к склеростину, которое связывается с тем же самым эпитопом, что и антитело к склеростину, включает: (a) CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 4; (b) CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 15; (с) CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 26; (d) CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 37; (е) CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 48; и (f) CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 59. Согласно родственному варианту антитело к склеростину связывается с тем же самым эпитопом, что и антитело к склеростину, содержащее полипептидную последовательность VL, имеющую аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO: 81, и полипептидную последовательность VH, имеющую аминокислотные последовательности представленные в SEQ ID NO: 70. Согласно другому варианту антитело к склеростину связывается с тем же самым эпитопом, что и антитело к склеростину, содержащее полную аминокислотную последовательность легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 125, и полную аминокислотную последовательность тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 114. Согласно одному варианту антитело к склеростину связывается с тем же самым эпитопом, что и антитело к склеростину, содержащее полную аминокислотную последовательность легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 173, и полную аминокислотную последовательность тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 172.

Согласно одному варианту антитело к склеростину связывается с эпитопом в области следующих последовательностей человеческого склеростина:

CGPARLLPNAIGRGKWWRPSGPDFRC ("эпитоп 2-й петли"; SEQ ID NO: 174) и/или DVSEYCRELHFTR SAKPVTELVCSGQCGPAR WWRPSGPDFRCIPDRYR LVASCKCKRLTR ("эпитоп Т20.6" SEQ ID NO: 175). Так, согласно одному варианту антитело к склеростину по изобретению связывается с петлей 2 эпитопа/в области петли 2 эпитопа. Согласно другому варианту антитело к склеростину по изобретению связывается с эпитопом Т20.6/в области эпитопа Т20.6. Антитела к склеростину, которые связываются с эпитопом петли 2 эпитопа/в области эпитопа петли 2 и с областями эпитопа Т20.6, известны из уровня техники - см., например, заявки WO 00/32773, WO 2005/003158, WO 2005/014650, WO 2006/119107, WO 2006/119062, WO 2009/039175 и WO 2008/061013. Антитела 'Ab-A', 'Ab-B', 'Ab-C', 'Ab-D' и Ab-1, описанные в заявке WO 2006/119062, однозначно включены в данную заявку посредством отсылки, включая шесть CDRs, вариабельные последовательности тяжелой и легкой цепи, а также полные последовательности тяжелой и легкой цепей этих антител. Согласно одному варианту антитело к склеростину по изобретению связывается с тем же самым эпитопом, что и антитело к склеростину, содержащее VL полипептидную последовательность, имеющую аминокислотные последовательности, представленные SEQ ID NO: 176, и VH полипептидную последовательность, имеющую аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO: 177. Согласно другому варианту антитело к склеростину по изобретению связывается с тем же самым эпитопом, что и антитела Ab-А, Ab-B, Ab-С или Ab-D, описанные в заявке WO 2006/119062.

[0009] Согласно одному варианту антитело к склеростину выбрано из блосозумаба.

[0010] Согласно другому варианту антитело к склеростину содержит область VH, идентичную по меньшей мере на 90 (например, по меньшей мере на 95, 98, или 99 или 100%) аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 70. Согласно еще одному варианту антитело к склеростину содержит область VL, идентичную по меньшей мере на 90 (например, по меньшей мере на 95, 98, или 99 или 100%) аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 81. Согласно еще одному варианту антитело к склеростину содержит область VH, идентичную по меньшей мере на 90 (например, по меньшей мере на 95, 98, или 99 или 100%) аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 70, и область VL, идентичную по меньшей мере на 90 (например, по меньшей мере на 95, 98, или 99 или 100%) аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 81. Согласно еще одному варианту антитело к склеростину содержит область VH, идентичную по меньшей мере на 90 (например, по меньшей мере на 95, 98, или 99 или 100%) аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 81, и область VL, идентичную по меньшей мере на 90 (например, по меньшей мере на 95, 98, или 99 или 100%) аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 81. Согласно еще одному варианту антитело к склеростину содержит тяжелую цепь, идентичную по меньшей мере на 90 (например, по меньшей мере на 95, 98 или 99 или 100) процентов аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 114 или 172, и/или идентичную по меньшей мере на 90 (например, по меньшей мере на 95, 98 или 99 или 100) процентов легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 125 или 173. Согласно одному варианту антитело к склеростину содержит тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 172, и легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 173.

[0011] Согласно одному варианту терапевтически эффективное количество антитела к склеростину составляет около 1-50 мг указанного антитела на кг веса больного человека.

[0012] Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции для ускорения образования кости и уменьшения резорбции костной ткани у пациента с несовершенным остеогенезом. В соответствии с некоторыми вариантами эта композиция содержит антитело к склеростину, включающее: а) по меньше мере один вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина (VH), который содержит последовательно гипервариабельные участки CDR1 в вариабельной области тяжелой цепи, CDR2 в вариабельной области тяжелой цепи, и CDR3 в вариабельной области тяжелой цепи, причем указанный CDR1 в вариабельной области тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 4, указанный CDR2 в вариабельной области тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 15, и указанный CDR3 в вариабельной области тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 26; и b) по меньшей мере один вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина (VL), который содержит последовательно гипервариабельные участки CDR1 в вариабельной области легкой цепи, CDR2 в вариабельной области легкой цепи и CDR3 в вариабельной области легкой цепи, причем указанный CDR1 в вариабельной области легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 37, указанный CDR2 в вариабельной области легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 48 и указанный CDR3 в вариабельной области легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 59.

[0013] Согласно другому варианту антитело к склеростину в фармацевтической композиции содержит VH, идентичную по меньшей мере на 95 процентов аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 70. Согласно еще одному варианту антитело к склеростину содержит VL, идентичную по меньшей мере на 95 процентов аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 81.

[0014] Согласно еще одному варианту антитело к склеростину содержит VH, идентичную по меньшей мере на 95 процентов аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 70 и VL, идентичную по меньшей мере на 95 процентов аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 81. Согласно еще одному варианту антитело к склеростину содержит VH, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 70, и VL, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 81. Согласно еще одному варианту антитело к склеростину содержит тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 114 или 172, и/или легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 125 или 173.

[0015] Согласно одному аспекту данное изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую антитело к склеростину, описанное в настоящей заявке. Согласно одному варианту фармацевтическая композиция может быть использована в способах/применениях, описанных в данной заявке

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

[0016] На Фигуре 1 приведена таблица с результатами метода одновыборочного t-критерия при анализе биомаркеров костного метаболизма.

[0017] На Фигуре 2 приведена таблица с результатами метода двухвыборочного t-критерия при анализе биомаркеров костного метаболизма.

[0018] На Фигуре 3 показан график, отражающий отношения среднегеометрических по сравнению с моментом включения (плюс или минус SD) для PINP.

[0019] На Фигуре 4 показан график, отражающий отношения среднегеометрических по сравнению с моментом включения (плюс или минус SD) для PICP.

[0020] На Фигуре 5 показан график, отражающий отношения среднегеометрических по сравнению с моментом включения (плюс или минус SD) для BSAP.

[0021] На Фигуре 6 показан график, отражающий отношения среднегеометрических по сравнению с моментом включения (плюс или минус SD) для ОС.

[0022] На Фигуре 7 показан график, отражающий Байесовскую апостериорную вероятность отношений по сравнению с моментом включения для BMD поясничного отдела позвоночника (данные измерены методом DXA).

[0023] На Фигуре 8 показан график, отражающий отношения среднегеометрических по сравнению с моментом включения (плюс или минус SD) для СТХ-1.

ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0024] Настоящее изобретение основано на неожиданных и удивительных данных, свидетельствующих о том, что больных людей с несовершенным остеогенезом (OI) можно успешно лечить с помощью антитела к склеростину. Применение антитела к склеростину для людей, больных OI, ускоряет образование кости и уменьшает резорбцию костей, что показано в примерах.

[0025] Для справки, склеростин представляет собой белок природного происхождения, который кодируется геном SOST у людей. Склеростин представляет собой секретируемый гликопротеин с цистеиновым узлом на С-конце (СТСК), сходный по последовательности с семейством белков DAN (дифференцированные скрининг-селективные аберрантные гены в нейробластоме), антагонистов активности морфогенетического белка кости (BMP).

[0026] Как показано впервые данными изобретателями, ингибирование склеростина с помощью антител к склеростину активно способствует образованию кости и увеличению плотности костной ткани и обеспечивает положительное действие при лечении OI у людей. В отличие от известных способов лечения анаболическими препаратами с использованием GH (гормона роста) или РТН (паратиреоидного гормона), которые ускоряют ремоделирование кости, лечение с помощью антитела к склеростину дает преимущество в стимулировании образования кости с ингибированием резорбции костной ткани у пациентов с OI. Следовательно, клиническое применение антител к склеростину включает лечение несовершенного остеогенеза у людей, когда образование кости является благоприятным терапевтическим эффектом при болезни, характеризующейся значительным отсутствием матрицы костной ткани.

[0027] Фактически, данное изобретение направлено на способы применения антител к склеростину при лечении OI, а также на композиции, содержащие антитела к склеростину, для применения при лечении OI. Согласно одному аспекту настоящее изобретение касается лечения несовершенного остеогенеза типов I, III или IV. Соответственно, изобретение предусматривает антитела к склеростину и фармацевтические композиции, содержащие указанные антитела, для применения при лечении OI, предпочтительно OI типов I, III или IV. Согласно одному варианту антитело к склеростину по изобретению представляет собой моноклональное антитело к склеростину. Согласно одному варианту антитело к склеростину по изобретению представляет собой человеческое или гуманизированное моноклональное антитело к склеростину. Альтернативно, антитело может быть, например, химерным антителом.

[0028] Способы и применение антитела к склеростину по настоящему изобретению являются неожиданными и удивительными, потому что лечение с помощью этого антитела пациентов с OI приводит как к ускорению образования кости, так и к уменьшению резорбции костной ткани.

[0029] Для лучшего понимания настоящего изобретения сначала приводятся некоторые определения. Дополнительные определения приведены по тексту подробного описания.

[0030] Понятие "содержащий в своем составе" охватывает термин "включающий", а также "состоящий из", например, композиция, "содержащая" X, может состоять исключительно из X или может включать что-то дополнительное, например, может включать X+Y.

[0031] Термин "около" в отношении численной величины х означает, например, х ± 10%.

[0032] Понятие "склеростин" относится к человеческому склеростину, последовательность которого представлена в SEQ ID NO: 155. Рекомбинантный человеческий склеростин может быть приобретен в компании R&D Systems (Minneapolis, Minn., USA; 2006 cat# 1406-ST-025). Кроме того, рекомбинантный мышиный склеростин/SOST коммерчески доступны в компании R&D Systems (Minneapolis, Minn., USA; 2006 cat# 1589-ST-025). Патенты США №№6,395,511 и 6,803,453 и опубликованные заявки США на патент 20040009535 и 20050106683 относятся к антителам против склеростина вообще.

[0033] Термин "антитело", употребляемый в данной заявке, охватывает полноразмерные антитела и любой антигенсвязывающий фрагмент (то есть, "антигенсвязывающий участок") или их одноцепочечные варианты. Встречающееся в естественных условиях "антитело" представляет собой гликопротеин, содержащий по меньшей мере две тяжелых (Н) цепи и две легких (L) цепи, взаимосвязанные с помощью дисульфидных мостиков. Каждая тяжелая цепь состоит из вариабельной области тяжелой цепи (обозначенной в данной заявке сокращенно как VH) и константной области тяжелой цепи. Константная область тяжелой цепи состоит из трех доменов, CH1, СН2 и СН3. Каждая легкая цепь состоит из вариабельной области легкой цепи (обозначенной в данной заявке сокращенно как VL) и константной области легкой цепи. Константная область легкой цепи состоит из одного домена, CL. VH и VL области можно дополнительно подразделить на участки гипервариабельности, называемые областями, определяющими комплементарность (CDR), которые перемежаются с областями, которые являются более консервативными и называются каркасными областями (FR). Каждая VH и VL состоит из трех CDRs и четырех FRs, расположенных в направлении от аминоконца к карбоксильному концу в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Вариабельные области тяжелой и легкой цепей содержат связывающий домен, который взаимодействует с антигеном. Константные области антител могут опосредовать связывание иммуноглобулина с тканями или факторами хозяина, в том числе с различными клетками иммунной системы (например, эффекторными клетками) и первым компонентом (C1q) классической системы комплемента. Согласно одному варианту ссылка на антитело в данной заявке подразумевает выделенное, моноклональное, человеческое и гуманизированное антитела.

[0034] Термин "антигенсвязывающий участок" антитела (или просто "часть" антитела), используемый в данной заявке, относится к полноразмерному антителу или к одному или более фрагментам антитела, которые сохраняют способность специфически связываться с антигеном (например, в случае склеростина). Было установлено, что антигенсвязывающая функция антитела может выполняться с помощью фрагментов полноразмерного антитела. Примеры связывающих фрагментов, охваченных термином "антигенсвязывающий участок" антитела, включают Fab-фрагмент, одновалентный фрагмент, состоящий из доменов VL, VH, CL и СН1; F(ab)₂-фрагмент, двухвалентный фрагмент, состоящий из двух Fab-фрагментов, соединенных дисульфидным мостиком в шарнирной области; Fd-фрагмент, состоящий из доменов VH и СН1; Fv-фрагмент, состоящий из доменов VL и VH одного плеча антитела; dAb-фрагмент (Ward et al., 1989 Nature 341:544-546), который состоит из домена VH, и выделенную область, определяющую комплементарность (CDR).

[0035] Кроме того, хотя два домена Fv-фрагмента, VL и VH, кодируются разными генами, они могут быть соединены с использованием рекомбинантных методов при помощи синтетического линкера, который делает для них возможным образование одной белковой цепи, в которой пара областей VL and VH соединяется с образованием одновалентных молекул (известных как одноцепочечный фрагмент Fv (scFv); см., например, Bird et al., 1988 Science 242:423-426; и Huston et al., 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883). Предполагается, что такие одноцепочечные антитела также подпадают под понятие "антигенсвязывающий участок" антитела. Эти фрагменты антитела могут быть получены с использованием общепринятых методов, известных специалисту в данной области, и эти фрагменты подвергают скринингу для выявления полезности, аналогичной применению интактных антител.

[0036] Термин "выделенное антитело", используемый в данной заявке, относится к антителу, которое по существу не содержит других антител, обладающих другой антигенной специфичностью (например, выделенное антитело, которое специфически связывает склеростин, по существу свободно от других антител, которые специфически связываются с антигенами, отличающимися от склеростина). Выделенное антитело, которое специфически связывается со склеростином, может, однако, характеризоваться перекрестной реакцией с другими антигенами, такими как молекулы склеростина из других видов. Более того, выделенное антитело может по существу не содержать другого клеточного материала и/или химических веществ. Согласно одному варианту ссылка на антитело в данной заявке означает выделенное антитело.

[0037] Термины "моноклональное антитело" или "композиция моноклонального антитела", используемые в контексте данного изобретения, относятся к получению молекул антитела одного молекулярного состава. Композиция моноклонального антитела обладает одинаковой специфичностью связывания и аффинностью в отношении конкретного эпитопа.

[0038] Подразумевается, что термин "человеческое антитело", используемый в контексте данной заявке, включает антитела, несущие вариабельные области, в которых и каркасные области, и CDR участки получают из последовательностей, имеющих человеческое происхождение. Кроме того, если антитело содержит константную область, эта константная область также получается из таких человеческих последовательностей, например, последовательностей человеческой зародышевой линии или из мутантных версий последовательностей человеческих зародышевых линий или антитела, содержащего консенсусные каркасные последовательности, выведенные на основе анализа человеческих каркасных последовательностей, как описано в публикации Knappik, et al. (2000. J. Mol. Biol. 296, 57-86).

[0039] Человеческие антитела могут включать аминокислотные остатки, которые не кодируются человеческими последовательностями (например, в результате мутаций, интродуцированных путем случайного или сайт-специфического мутагенеза in vitro или путем соматической мутации in vivo). Однако в контексте настоящего описания подразумевается, что термин "человеческое антитело" не относится к антителам, в которых последовательности CDR, выведенные из зародышевой линии млекопитающих других видов, таких как мышь, были "привиты" на (трансплантированы в) последовательности каркасных областей человека.

[0040] Термин "человеческое моноклональное антитело" относится к антителам, проявляющим одинаковую специфичность связывания, которые имеют вариабельные области, в которых как каркасные области, так и CDR участки получены из человеческих последовательностей. Согласно одному варианту человеческие моноклональные антитела получают с помощью гибридомы, которая включает В-клетку, полученную от трансгенного животного, отличного от человека, например, трансгенной мыши, имеющей геном, включающий трансген человеческой тяжелой цепи и трансген легкой цепи, слитый с иммортализованной клеткой.

[0041] Термин "рекомбинантное человеческое антитело", используемый в данном контексте, включает все человеческие антитела, которые получают, экспрессируют, создают или выделяют методами рекомбинации, такие как антитела, выделенные из организма животного (например, мыши), например, антитело, которое является трансгенным или трансхромосомным в отношении генов человеческого иммуноглобулина или полученной из него гибридомы, антитела, выделенные из клетки-хозяина, трансформированной с целью осуществления экспрессии человеческого антитела, например, с использованием трансфектомы, антитела, выделенные из библиотеки рекомбинантных комбинаторных человеческих антител, и антитела, полученные, экспрессированные, созданные, или выделенные любыми другими средствами, которые включают сплайсинг всех или части последовательностей гена иммуноглобулина человека с другими последовательностями ДНК. Такие рекомбинантные человеческие антитела имеют вариабельные области, в которых каркасные участки и CDR-области выделены из последовательностей иммуноглобулина зародышевой линии человека. Однако согласно некоторым вариантам такие рекомбинантные человеческие антитела могут быть подвергнуты мутагенезу in vitro (или, когда используют животное, трансгенное по последовательностям Ig человека, могут быть подвергнуты соматическому мутагенезу in vivo) и, таким образом, последовательности аминокислот областей VH и VL рекомбинантных антител представляют собой последовательности, которые, хотя и выведены, и являются родственными последовательностям VH и VL человеческой зародышевой линии, могут не встречаться в естественных условиях в популяции антител человеческой зародышевой линии in vivo.

[0042] Согласно одному варианту и как это используется в данном контексте, выражение "антитело, которое связывается со склеростином" (например, антитело к склеростину), означает, что оно специфически связывается с полипептидом склеростина. Подразумевается, что выражение "специфически связывается с полипептидом склеростина" относится к антителу, которое связывается с полипептидом склеростина со значением K_D, составляющим 1×10^-8 М или менее, 1×10^-9 М или менее или 1×10^-10 М или менее. Обозначение "K_D", используемое в данной заявке, относится к константе диссоциации, которая получается из отношения Kd к К_а (то есть, K_d/K_a) и выражается как молярная концентрация (М). Величины K_D для антител могут быть определены с использованием методов, хорошо известных из уровня техники. Метод определения K_D антитела осуществляют с применением явления поверхностного плазмонного резонанса или биосенсорной системы, такой как система Biacore®.

[0043] Стандартные методы анализа для оценки способности к связыванию антител к склеростину различных видов известны в уровне техники, включая, например, метод ELISAs, вестерн-блоттинг и RIAs (радиоиммунный анализ). Подходящие методы анализа описаны подробно в заявке WO 2009/047356. Кинетику связывания (например, аффинность) антител также можно оценить, используя стандартные методы анализа, известные из уровня техники, такие как метод анализа в системе Biacore. Методы анализа для оценки влияния антител на функциональные свойства склеростина (например, связывание с рецептором, предупреждение или ослабление остеолиза) описаны подробно в заявке WO 2009/047356.

[0044] В контексте данной заявки процент идентичности двух последовательностей представляет собой функцию количества идентичных положений, разделенного на количество сравниваемых последовательностей (то есть, % идентичности = # идентичных положений/общее количеств положений × 100), с учетом числа гэпов (разрывов) и длины каждого гэпа, которые нужно интродуцировать для оптимального выравнивания двух последовательностей. Сравнение последовательностей и определение процента идентичности между двумя последовательностями можно осуществить, используя математический алгоритм, как описано в неограничивающих примерах ниже.

[0045] Процент идентичности между двумя аминокислотными последовательностями можно определить с использованием алгоритма Майерса и Миллера (Е. Meyers и W. Miller (Comput. Appl. Biosci., 4:11-17, 1988)), который был включен в программу ALIGN (версия 2.0) с использованием таблицы взвешенных остатков РАМ 120, штрафа за длину гэпа, равного 12, и штрафа за гэп, равного 4. В дополнение, процент идентичности между двумя аминокислотными последовательностями можно определить с применением алгоритма Нидлмана и Вунша (Needleman and Wunsch (J. Mol, Biol. 48:444-453, 1970)), который был включен в программу GAP в пакете программного обеспечения GCG (доступен на сайте http://www.gcg.com), с использованием либо матрицы 62, либо матрицы РАМ 250, и массы гэпа 16, 14, 12, 10, 8, 6, или 4 и веса длины 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

[0046] Дополнительно или альтернативно, последовательность белков согласно настоящему изобретению также может быть использована как "искомая (запрашиваемая) последовательность" для проведения поиска в общедоступных базах данных, например, для идентификации родственных последовательностей. Такие поиски можно проводить с использованием программы XBLAST (версия 2.0), описанной в публикации Altschul, et al., 1990 J. Mol. Biol. 215: 403-10. Поиски белков с помощью BLAST можно осуществить с программой XBLAST, счет = 50, длина слова = 3, для получения аминокислотных последовательностей, гомологичных молекулам антитела по изобретению. Для получения выравнивания с гэпами для целей сравнения можно использовать Gapped BLAST, как описано в публикации Altschul et al., 1997 Nucleic Acids Res. 25(17): 3389-3402. При использовании программ BLAST и Gapped BLAST применяют значения параметров по умолчанию от соответствующих программ (например, XBLAST и NBLAST). См. сайт http:www.ncbi.nhn.nih.gov.

[0047] Различные аспекты изобретения далее описаны подробно в следующих подразделах.

Способы лечения и применение антител к склеростину при лечении QI

[0048] Согласно одному аспекту изобретение направлено на способы лечения пациентов с OI с помощью антител к склеростину или на применение антител к склеростину при лечении OI. Лечение с помощью антител к склеростину может как ускорять костеобразование, так и уменьшать резорбцию костей у пациентов с OI. Согласно одному аспекту данное изобретение обеспечивает антитело к склеростину для применения при лечении OI. Подходящие антитела к склеростину для применения при лечении OI описаны в данной заявке.

[0049] Согласно некоторым вариантам изобретение относится к способу увеличения костеобразования и уменьшения резорбции костей у пациента с OI, и этот способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества антитела к склеростину. Согласно одному варианту лечение пациента с OI при помощи антитела к склеростину по изобретению увеличивает костеобразование и/или уменьшает резорбцию костей у указанного пациента с OI.

[0050] Согласно одному варианту аминокислотные последовательности VH антитела к склеростину показаны в SEQ ID NOs: 69-77. Аминокислотные последовательности VL антитела к склеростину показаны в SEQ ID NOs: 80-88, соответственно. Соответствующие аминокислотные последовательности тяжелой цепи полноразмерных антител к склеростину показаны в SEQ ID NO: 113-121. Соответствующие аминокислотные последовательности легкой цепи полноразмерных антител к склеростину показаны в SEQ ID NO: 124-132, соответственно. Согласно другому варианту антитело к склеростину включает аминокислоты, которые были мутированы, но все еще идентичны по меньшей мере на 60, 70, 80, 90 или 95 процентов или более последовательностям в CDR участках, при этом CDR участки показаны в последовательностях, описанных выше. Согласно еще одному варианту антитело к склеростину включает мутировавшие аминокислотные последовательности, в которых не более, чем 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот мутировали в CDR участках при сравнении с участками CDR, показанными в последовательности, описанной выше.

[0051] Согласно некоторым вариантам нуклеотидные последовательности вариабельной области родительской тяжелой цепи антитела к склеростину показаны в SEQ ID NOs 89-90. Нуклеотидные последовательности вариабельной области родительской тяжелой цепи антитела к склеростину показаны в SEQ ID NOs 100-101. Нуклеотидные последовательности полноразмерной легкой цепи, оптимизированные для экспрессии в клетке млекопитающего, приведены в SEQ ID NOs 146-154. Нуклеотидные последовательности полноразмерной тяжелой цепи, оптимизированные для экспрессии в клетке млекопитающего, приведены в SEQ ID NOs 135-143. Аминокислотные последовательности полноразмерной легкой цепи, кодированные оптимизированными нуклеотидными последовательностями легкой цепи, показаны в SEQ ID NOs 124-132. Аминокислотные последовательности полноразмерной тяжелой цепи, кодированные оптимизированными нуклеотидными последовательностями тяжелой цепи, показаны в SEQ ID NOs 113-121. Согласно другим вариантам антитело к склеростину включает аминокислоты или нуклеиновые кислоты, которые были мутированы, но все еще по меньшей мере на 60, 70, 80, 90 или 95 процентов или более идентичны последовательностям, описанным выше. Согласно некоторым вариантам антитело к склеростину включает мутантные аминокислотные последовательности, в которых не более 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот были мутированы в вариабельных областях по сравнению с вариабельными областями, показанными в последовательности, описанной выше, сохраняя при этом по существу ту же самую терапевтическую активность.

[0052] В других вариантах вышеописанные VH, VL последовательности полноразмерных легких цепей и последовательности полноразмерных тяжелых цепей (нуклеотидные последовательности и аминокислотные последовательности) могут быть "подобраны". Связывание склеростина такими "подобранными" антителами может быть определено с использованием методов анализа связывания, описанных выше и в Примерах (например, ELISAs). Когда такие цепи сочетаются и комбинируются, последовательность VH в конкретной паре VH/VL должна быть заменена структурно сходной последовательностью VH. Точно так же последовательность полноразмерной тяжелой цепи конкретной пары полноразмерная тяжелая цепь/ полноразмерная легкая цепь должна быть заменена структурно сходной последовательностью полноразмерной тяжелой цепи. Точно так же последовательность VL в конкретной паре VH/VL должна быть заменена структурно сходной последовательностью VL. Точно так же последовательность полноразмерной легкой цепи конкретной пары полноразмерная тяжелая цепь/полноразмерная легкая цепь должна быть заменена структурно сходной последовательностью полноразмерной легкой цепи. Согласно одному аспекту изобретение предусматривает выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий участок, включающее (-ий) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOs: 69-77; и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOs: 80-88; причем это антитело специфически связывается со склеростином.

[0053] В некоторых вариантах антитело к склеростину представляет собой (i) выделенное моноклональное антитело, имеющее полноразмерную тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, которая была оптимизирована для экспрессии в клетке млекопитающего, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOs: 113-121; и полноразмерную легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, которая была оптимизирована для экспрессии в клетке млекопитающего, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOs: 124-132; или (ii) функциональный белок, содержащий его антигенсвязывающий фрагмент.

[0054] В других вариантах антитело к склеростину представляет собой (i) выделенное моноклональное антитело, имеющее полноразмерную тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, которая была оптимизирована для экспрессии в клетке млекопитающего, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOs: 135-143; и полноразмерную легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, которая была оптимизирована для экспрессии в клетке млекопитающего, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOs: 146-154; или (ii) функциональный белок, содержащий его антигенсвязывающий фрагмент.

[0055] Согласно еще одному аспекту антитело к склеростину содержит CDR1s, CDR2s и CDR3s тяжелой цепи и легкой цепи антител или их комбинации. Аминокислотные последовательности CDR1s VH антител приведены в SEQ ID NOs: 1-11. Аминокислотные последовательности CDR2s VH антител приведены в SEQ ID NOs: 12-22. Аминокислотные последовательности CDR3s VH антител приведены в SEQ ID NOs: 23-33. Аминокислотные последовательности CDR1s VL антител приведены в SEQ ID NOs: 34-44. Аминокислотные последовательности CDR2s VL антител приведены в SEQ ID NOs: 45-55. Аминокислотные последовательности CDR3s VL антител приведены в SEQ ID NOs: 56-66. Нумерация последовательностей в CDR участках приведена согласно системе Kabat (Kabat, Е. A., et al., 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242).

[0056] Согласно некоторому варианту антитело к склеростину создано после того, как последовательности CDR1, 2 и 3 VH и последовательности CDR1, 2 и 3 VL "подобраны" (то есть, CDRs из разных антител могут быть смешаны и подобраны). Связывание склеростина такими "подобранными" антителами может быть определено с использованием методов анализа связывания, описанными выше и в Примерах (например, ELISAs). Когда последовательности CDR VH смешаны и подобраны, последовательность CDR1, CDR2 и/или CDR3 из конкретной последовательности VH должна быть заменена структурно сходной последовательностью (-ями) CDR. Точно так же, когда CDR VL смешаны и подобраны, последовательность CDR1, CDR2 и/или CDR3 из конкретной последовательности VL должна быть заменена структурно сходной последовательностью (-ями) CDR. Среднему специалисту в данной области It с очевидностью известно, что новые последовательности VH и VL могут быть созданы путем замены одной или более последовательностей участка CDR в вариабельной области VH и/или VL структурно сходными последовательностями из последовательностей CDR, описанными в данной заявке для моноклональных антител по изобретению.

[0057] Например, антитело к склеростину может иметь CDR1 в вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOs: 1-11; CDR2 в вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOs: 12-22; CDR3 в вариабельной области тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOs: 23-33; CDR1 в вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOs: 34-44; CDR2 в вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOs: 45-55; и CDR3 в вариабельной области легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOs: 56-66; причем это антитело специфически связывается со склеростином.

[0058] Согласно некоторому варианту антитело к склеростину содержит: CDR1 из SEQ ID NO: 3 вариабельной области тяжелой цепи; CDR2 из SEQ ID NO: 14 вариабельной области тяжелой цепи; CDR3 из SEQ ID NO: 25 вариабельной области тяжелой цепи; CDR1 из SEQ ID NO: 36 вариабельной области легкой цепи; CDR2 из SEQ ID NO: 47 вариабельной области легкой цепи; и CDR3 из SEQ ID NO: 58 вариабельной области легкой цепи.

[0059] Согласно некоторому варианту антитело к склеростину содержит: CDR1 из SEQ ID NO: 4 вариабельной области тяжелой цепи; CDR2 из SEQ ID NO: 15 вариабельной области тяжелой цепи; CDR3 из SEQ ID NO: 26 вариабельной области тяжелой цепи; CDR1 из SEQ ID NO: 37 вариабельной области легкой цепи; CDR2 из SEQ ID NO: 48 вариабельной области легкой цепи; и CDR3 из SEQ ID NO: 59 вариабельной области легкой цепи.

[0060] Согласно некоторому варианту антитело к склеростину содержит: CDR1 из SEQ ID NO: 5 вариабельной области тяжелой цепи; CDR2 из SEQ ID NO: 16 вариабельной области тяжелой цепи; CDR3 из SEQ ID NO: 27 вариабельной области тяжелой цепи; CDR1 из SEQ ID NO: 38 вариабельной области легкой цепи; CDR2 из SEQ ID NO: 49 вариабельной области легкой цепи; и CDR3 из SEQ ID NO: 60 вариабельной области легкой цепи.

[0061] Согласно некоторому варианту антитело к склеростину содержит: CDR1 из SEQ ID NO: 6 вариабельной области тяжелой цепи; CDR2 из SEQ ID NO: 17 вариабельной области тяжелой цепи; CDR3 из SEQ ID NO: 28 вариабельной области тяжелой цепи; CDR1 из SEQ ID NO: 39 вариабельной области легкой цепи; CDR2 из SEQ ID NO: 50 вариабельной области легкой цепи; и CDR3 из SEQ ID NO: 61 вариабельной области легкой цепи.

[0062] Согласно некоторому варианту антитело к склеростину содержит: CDR1 из SEQ ID NO: 7 вариабельной области тяжелой цепи; CDR2 из SEQ ID NO: 18 вариабельной области тяжелой цепи; CDR3 из SEQ ID NO: 29 вариабельной области тяжелой цепи; CDR1 из SEQ ID NO: 40 вариабельной области легкой цепи; CDR2 из SEQ ID NO: 51 вариабельной области легкой цепи; и CDR3 из SEQ ID NO: 62 вариабельной области легкой цепи.

[0063] Согласно некоторому варианту антитело к склеростину содержит: CDR1 из SEQ ID NO: 8 вариабельной области тяжелой цепи; CDR2 из SEQ ID NO: 19 вариабельной области тяжелой цепи; CDR3 из SEQ ID NO: 30 вариабельной области тяжелой цепи; CDR1 из SEQ ID NO: 41 вариабельной области легкой цепи; CDR2 из SEQ ID NO: 52 вариабельной области легкой цепи; и CDR3 из SEQ ID NO: 63 вариабельной области легкой цепи.

[0064] Согласно некоторому варианту антитело к склеростину содержит: CDR1 из SEQ ID NO: 9 вариабельной области тяжелой цепи; CDR2 из SEQ ID NO: 20 вариабельной области тяжелой цепи; CDR3 из SEQ ID NO: 31 вариабельной области тяжелой цепи; CDR1 из SEQ ID NO: 42 вариабельной области легкой цепи; CDR2 из SEQ ID NO: 53 вариабельной области легкой цепи; и CDR3 из SEQ ID NO: 64 вариабельной области легкой цепи.

[0065] Согласно некоторому варианту антитело к склеростину содержит: CDR1 из SEQ ID NO: 10 вариабельной области тяжелой цепи; CDR2 из SEQ ID NO: 21 вариабельной области тяжелой цепи; CDR3 из SEQ ID NO: 32 вариабельной области тяжелой цепи; CDR1 из SEQ ID NO: 43 вариабельной области легкой цепи; CDR2 из SEQ ID NO: 54 вариабельной области легкой цепи; и CDR3 из SEQ ID NO: 65 вариабельной области легкой цепи.

[0066] Согласно некоторому варианту антитело к склеростину содержит: CDR1 из SEQ ID NO: 11 вариабельной области тяжелой цепи; CDR2 из SEQ ID NO: 22 вариабельной области тяжелой цепи; CDR3 из SEQ ID NO: 33 вариабельной области тяжелой цепи; CDR1 из SEQ ID NO: 44 вариабельной области легкой цепи; CDR2 из SEQ ID NO: 55 вариабельной области легкой цепи; и CDR3 из SEQ ID NO: 66 вариабельной области легкой цепи.

[0067] Согласно некоторому варианту антитело к склеростину содержит: аминокислотную последовательность полипептида VH, которая по меньше мере на 95 процентов идентична аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 70.

[0068] Согласно некоторому варианту антитело к склеростину содержит: аминокислотную последовательность полипептида VL, которая по меньшей мере на 95 процентов идентична аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 81.

[0069] Согласно некоторому варианту антитело к склеростину содержит: аминокислотную последовательность полипептида VH, которая по меньше мере на 95 процентов идентична аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 70, и аминокислотную последовательность полипептида VL, которая по меньшей мере на 95 процентов идентична аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 81.

[0070] Согласно некоторому варианту антитело к склеростину содержит: аминокислотную последовательность полипептида VH, представленную в SEQ ID NO: 70, и аминокислотную последовательность полипептида VL, представленную в SEQ ID NO: 81.

[0071] Согласно некоторому варианту антитело к склеростину содержит: аминокислотную последовательность тяжелой цепи полипептида, представленную в SEQ ID NO: 114 или 172, и аминокислотную последовательность легкой цепи полипептида, представленную в SEQ ID NO: 125 или 173.

[0072] Согласно предпочтительному варианту антитело к склеростину представляет собой антитело BPS804, которое является человеческим моноклональным антителом к склеростину. BPS804 включает следующие CDRs: участок CDR1 из SEQ ID NO: 4 вариабельной области тяжелой цепи; участок CDR2 из SEQ ID NO: 15 вариабельной области тяжелой цепи; участок CDR3 из SEQ ID NO: 26 вариабельной области тяжелой цепи; участок CDR1 из SEQ ID NO: 37 вариабельной области легкой цепи; участок CDR2 из SEQ ID NO: 48 вариабельной области легкой цепи; и участок CDR3 из SEQ ID NO: 59 вариабельной области легкой цепи. Последовательности VH и VL BPS804 содержат: аминокислотную последовательность полипептида VH, представленную в SEQ ID NO: 70, и аминокислотную последовательность полипептида VL, представленную в SEQ ID NO: 81. Последовательности тяжелых и легких цепей антитела BPS804 содержат: аминокислотную последовательность полипептида тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 172, и аминокислотную последовательность полипептида легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 173.

[0073] Дополнительные характеристики антител к склеростину согласно настоящему изобретению, таких как BPS804, описаны в заявке WO 2009/047356, описание, дискуссия и данные из которой включены в данную заявку посредством отсылки. Например, только как пример, можно отметить, что антитела по изобретению могут проявлять по меньшей мере одну из следующих функциональных характеристик: антитело блокирует ингибирующее действие склеростина при оценке с помощью клеточного анализа передачи сигнала Wnt, антитело блокирует ингибирующее действие склеростина при оценке с помощью клеточного анализа минерализации, антитело блокирует ингибирующее действие склеростина при оценке с помощью клеточного анализа фосфорилирования Smad1, антитело ингибирует связывание склеростина с LRP-6, и антитело ускоряет образование кости и повышает ее плотность и массу. Как отмечено выше, эти свойства подробно описаны в заявке WO 2009/047356.

[0074] В отношении антитела, которое "блокирует ингибирующее действие склеростина при оценке с помощью клеточного анализа передачи сигнала wnt", подразумевается, что это понятие относится к антителу, которое восстанавливает индуцированную wnt передачу сигналов в присутствии склеростина при оценке с помощью клеточного (репортерного) анализа SuperTopFlash (STF), что характеризуется значениями IC50 менее 1 мМ, 100 нМ, 20 нМ, 10 нМ или менее. В заявке WO 2009/047356 описан указанный анализ wnt STF.

[0075] В отношении антитела, которое "блокирует ингибирующее склеростина при оценке с помощью клеточного анализа минерализации", подразумевается, что это понятие относится к антителу, которое восстанавливает индуцируемую ВМР2 минерализацию в присутствии склеростина при оценке с помощью клеточного анализа, что характеризуется значениями IC50 менее 1 мМ, 500 нМ, 100 нМ, 10 нМ, 1 нМ или менее.

[0076] В отношении антитела, которое "блокирует ингибирующее действие склеростина при оценке с помощью клеточного анализа фосфорилирования Smad1", подразумевается, что это понятие относится к антителу, которое восстанавливает индуцируемое ВМР6 фосфорилирование Smad1 в присутствии склеростина при оценке с помощью клеточного анализа, что характеризуется значениями IC50 менее 1 мМ, 500 нМ, 100 нМ, 10 нМ, 1 нМ или менее.

[0077] В отношении антитела, которое "ингибирует связывание склеростина с LRP-6", подразумевается, что это понятие относится к антителу, которое ингибирует связывание склеростина с LRP-6, что характеризуется значениями IC50 менее 1 мМ, 500 нМ, 100 нМ, 10 нМ, 5 нМ, 3 нМ, 1 нМ или менее.

[0078] В отношении антитела, которое "ускоряет образование кости и повышает ее плотность и массу", подразумевается, что это понятие относится к антителу, которое обладает способностью усиливать формирование кости повышать ее массу и плотность на уровне, характерном для интермиттирующей терапии с интервалом в один день, с использованием высокой анаболической дозы РТН, например, при интермиттирующей терапии с дозой 100 мкг/кг hPTH.

[0079] Согласно одному варианту антитело к склеростину по изобретению ускоряет образование кости и/или уменьшает резорбцию костей.

Режим дозирования

[0080] Режимы дозирования корректируют для обеспечения оптимального желательного ответа (например, терапевтического ответа). Например, можно вводить один болюс, в течение определенного времени можно вводить несколько раздельных доз или доза может быть пропорционально уменьшена или увеличена, в соответствии с потребностями терапевтической ситуации. Наиболее целесообразно составлять композиции для парентерального введения в виде единичных дозированных форм лекарственного средства для облегчения введения и однородности доз. Единичная дозированная форма лекарственного средства в данной заявке относится к физически дискретным единицам, подходящим для введения единичных доз субъектам, проходящим лечение; каждая единица содержит заданное количество активного соединения, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Специфические особенности форм в виде единичных доз по изобретению определяются и непосредственно зависят от индивидуальных характеристик активного соединения и конкретного терапевтического действия, которое должно быть достигнуто, и определяются ограничениями, известными в области изготовления такого активного соединения, связанными с лечением чувствительных индивидуумов. Согласно одному варианту единичная дозированная форма по изобретению составляет 10-5000 мг антитела к склеростину или 10-4000 мг, 10-3000 мг, 10-2000 мг, 10-1000 мг, 10-500 мг, 10-400 мг, 10-300 мг, 10-200 мг, 10-150 мг, 10-100 мг, 10-80 мг, 10-60 мг, 10-50 мг, 10-40 мг, 10-35 мг, 10-30 мг, 10-25 мг, 10-20 мг, или 10-15 мг. Согласно одному варианту единичная дозированная форма составляет 150 мг антитела к склеростину. Согласно другому варианту единичная дозированная форма составляет 210 мг антитела к склеростину.

[0081] Согласно одному варианту антитело к склеростину в единичной дозированной форме находится в лиофилизированном состоянии и может иметь порошкообразную консистенцию. Согласно другому варианту антитело к склеростину в единичной дозированной форме находится в виде раствора. Согласно одному варианту единичная дозированная форма по изобретению содержится в контейнере, таком как флакон. Согласно другому варианту контейнер представляет собой шприц.

[0082] В дополнение к активному веществу (то есть, к антителу к склеростину), единичная дозированная форма может содержать одно или более дополнительных веществ и/или эксципиентов. Согласно одному варианту единичная дозированная форма содержит одно или более из следующих веществ: сахарозу, аргинина гидрохлорид, L-гистидин, полисорбат 80, соляную кислоту и воду для инъекции (wfi).

[0083] В соответствии с одним аспектом изобретение предусматривает набор, включающий антитело к склеростину по изобретению или фармацевтическую композицию по изобретению, или лиофилизат по изобретению, или единичную дозированную форму по изобретению. Набор может также необязательно содержать инструкцию в виде, например, листка-вкладыша с информацией для пациента, инструкции по восстановлению лиофилизата и/или инструкцию по введению. По одному варианту набор включает шприц, содержащий одну или более терапевтически эффективных доз антитела к склеростину. Антитело к склеростину в шприце может находиться в жидкой или лиофилизированной форме. Набор может также содержать раствор для восстановления лиофилизата и/или раствор для инфузий (например, 5% раствор декстрозы в стерильной воде).

[0084] При введении антитела к склеростину доза находится в пределах от приблизительно 1 миллиграмма указанного антитела на килограмм веса пациента (по тексту данной заявки указывается "мг/кг) до 50 мг/кг, обычно от приблизительно 1 до 30 мг/кг, и еще чаще от приблизительно 1 до 20 мг/кг. Например, доза может составлять около 5 мг/кг веса, около 10 мг/кг веса, около 20 мг/кг веса или находиться в пределах от около 5-20 мг/кг.

[0085] Согласно другому аспекту изобретения антитело к склеростину вводится в дозе 1-50 мг на кг веса пациента, например, 2-50, 3-50, 5-50, 8-50 мг/кг.

[0086] По одному варианту антитело к склеростину вводится в дозе 2-50 мг на кг веса пациента, например, 2-45, 2-40, 2-35, 2-30 мг/кг.

[0087] По одному варианту антитело к склеростину вводится в дозе 3-50 мг на кг веса пациента, например, 3-45, 3-40, 3-35, 3-30 мг/кг.

[0088] По одному варианту антитело к склеростину вводится в дозе 5-50 мг на кг веса пациента, например, 5-45, 5-40, 5-35, 5-30 мг/кг.

[0089] Согласно одному варианту антитело к склеростину вводится в дозе 8-50 мг на кг веса пациента, например, 8-45, 8-40, 8-35, 8-30 мг/кг.

[0090] Согласно одному варианту антитело к склеростину вводится в дозе 10-50 мг на кг веса пациента, например, 10-45, 10-40, 10-35, 10-30 мг/кг.

[0091] Согласно одному варианту антитело к склеростину вводится в дозе 11-50 мг на кг веса пациента, например, 11-45, 11-40, 11-35, 11-30 мг/кг.

[0092] Согласно одному варианту антитело к склеростину вводится в дозе 12-50 мг на кг веса пациента, например, 12-45, 12-40, 12-35, 12-30 мг/кг.

[0093] Согласно одному варианту антитело к склеростину вводится в дозе 15-50 мг на кг веса пациента, например, 15-45, 15-40, 15-35, 15-30 мг/кг.

[0094] Согласно одному варианту антитело к склеростину вводится в дозе 18-50 мг на кг веса пациента, например, 18-45, 18-40, 18-35, 18-30 мг/кг.

[0095] Согласно одному варианту антитело к склеростину вводится в дозе 20-50 мг на кг веса пациента, например, 20-45, 20-40, 20-35, 20-30 мг/кг.

[0096] Согласно одному варианту антитело к склеростину вводится в дозе 5-20 мг на кг веса пациента, например, 8-20, 10-20, 12-20, 15-20 мг/кг.

[0097] Согласно одному варианту антитело к склеростину вводится в дозе 10 мг на кг веса пациента или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 мг/кг.

[0098] Согласно одному варианту антитело к склеростину вводится в дозе 20 мг на кг веса пациента или 11, 12, 13, 14, 15, 17, 18, 19 мг/кг.

[0099] Согласно одному варианту антитело к склеростину вводится в дозе 30 мг на кг веса пациента или 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 мг/кг.

[00100] Согласно одному варианту антитело к склеростину вводится в дозе 10 мг на кг веса пациента. Согласно родственному варианту антитело к склеростину вводится в дозе 8-12 мг/кг или 8-15 мг/кг.

[00101] Согласно одному варианту антитело к склеростину вводится в дозе 20 мг на кг веса пациента. Согласно родственному варианту антитело к склеростину вводится в дозе 8-22 мг/кг или 15-25 мг/кг.

[00102] Согласно другому аспекту изобретения антитело к склеростину вводится в дозе 10-5000 г.Согласно одному варианту антитело к склеростину вводится в дозе 10-4000 мг, 10-3000 мг, 10-2000 мг, 10-1000 мг, 10-500 мг, 10-400 мг, 10-300 мг, 10-200 мг, 10-150 мг, 10-100 мг, 10-80 мг, 10-60 мг, 10-50 мг, 10-40 мг, 10-35 мг, 10-30 мг, 10-25 мг, 10-20 мг или 10-15 мг. Согласно одному варианту антитело к склеростину вводится в дозе 10-3500 мг. Согласно одному варианту антитело к склеростину вводится в дозе 10-3000 мг. Согласно одному варианту антитело к склеростину вводится в дозе 10-2000 мг. Согласно одному варианту антитело к склеростину вводится в дозе 10-1500 мг. Согласно одному варианту антитело к склеростину вводится в дозе 10-1000 мг.

[00103] Примерный режим дозирования предусматривает введение многократных доз, которые могут быть одинаковыми или разными дозами, составляющими, например, около 5-20 мг/кг, при схеме применения один раз в неделю, один раз каждые две недели, один раз каждые три недели, один раз каждые четыре недели, один раз в месяц или ежемесячно, один раз каждые пять недель, один раз каждые шесть недель, один раз каждые семь недель, один раз каждые восемь недель, один раз каждые два месяца (то есть, раз в два месяца), один раз каждые три месяца (то есть, ежеквартально), один раз каждый период от трех до шести месяцев, каждые полгода или ежегодно. По некоторым вариантам многократные дозы могут составлять 2-20 доз, чаще 2-10 доз, и еще чаще 3-5 доз, и еще более часто 3 дозы при режиме дозирования один раз в неделю, один раз каждые две недели, один раз каждые три недели, один раз каждые четыре недели, один раз в месяц или ежемесячно, один раз каждые пять недель, один раз каждые шесть недель, один раз каждые семь недель, один раз каждые восемь недель, один раз каждые два месяца (то есть, раз в два месяца), один раз каждые три месяца, один раз каждый период от трех до шести месяцев, каждые полгода или ежегодно.

[00104] Согласно другому аспекту изобретения антитело к склеростину может вводиться пациенту на ежедневной, еженедельной основе, раз в две недели, ежемесячно, раз в два месяца, ежеквартально или ежегодично.

[00105] Согласно одному варианту антитело к склеростину вводится пациенту на еженедельной основе. Согласно другому варианту введение осуществляют каждые 2, 3, 4, 5, 6 или 7 недель.

[00106] Согласно одному варианту антитело к склеростину вводится пациенту на ежемесячной основе. Согласно другому варианту введение осуществляют каждые 2, 3, 4, 5 или 6 месяцев.

[00107] Согласно одному варианту антитело к склеростину вводится пациенту каждые три месяца (то есть, на ежеквартальной основе). В случае более частого применения предпочтительными являются еженедельное или ежедневное введение, схема введения, которая позволяет пациентам самостоятельно вводить антитело. Например, подкожное, топическое или пероральное введение облегчает самостоятельное применение антитела к склеростину и исключает визиты к врачу/в госпиталь для получения лечения.

[00108] Другой примерный режим лечения предусматривает введение многократных доз, которые могут быть одинаковыми или разными дозами, составляющими, например, около 5-20 мг/кг, пока не будет обеспечена или достигнута цель лечения пациента. Цель лечения обеспечивается или достигается после введения некоторого количества доз. Целью лечения могут быть полная нормализация минеральной плотности костей, частичная нормализация минеральной плотности костей или сниженная частота случаев переломов костей, повышенный уровень маркеров костеобразования или пониженный уровень маркеров резорбции костей. Таким образом, согласно одному варианту изобретение обеспечивает антитело к склеростину для применения при лечении OI, при этом антитело к склеростину снижает количество переломов у пациента/популяции пациентов по сравнению с контрольными пациентом/популяцией пациентов. Предпочтительно, когда антитело к склеростину уменьшает количество переломов по меньшей мере на 10, 20, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80 или 90 процентов. Согласно одному варианту антитело к склеростину уменьшает количество переломов по меньшей мере на 30 процентов. Согласно одному варианту переломы определяются как периферические переломы или переломы позвоночника (включая все тяжелые, незначительные и клинические формы переломов позвоночника; переломы, выявляемые только путем исследований без клинических симптомов не включены), подтвержденные радиологическим (-ми) исследованием (-ями). Согласно одному варианту количество переломов относится к популяции пациентов. Популяция пациентов и контрольная популяция пациентов предпочтительно содержат такое количество пациентов, которое позволяет сделать статистическое значимое сравнение.

[00109] Согласно одному аспекту изобретения режим лечения предусматривает первый режим дозирования, необязательно сопровождающийся вторым режимом дозирования. Режим дозирования включает вводимые дозы и частоту введения. Они могут быть выбраны из любых указанных выше доз и частоты введения и могут меняться в соответствии с клиническими требованиями пациента. Величина доз и частота введения, описанные выше, явным образом охвачены этим аспектом изобретения.

[00110] Например, согласно одному варианту первый режим дозирования предусматривает введение 1-50 мг на кг веса пациента, или 2-50 мг/кг, или 3-50 мг/кг, или 5-50 мг/кг, или 8-50 мг/кг, или 3-30 мг/кг, 5-30 мг/кг, или 8-30 мг/кг, или 10-30 мг/кг, или 12-30 мг/кг, или 15-30 мг/кг, или 12-25 мг/кг, или 15-25 мг/кг, на ежемесячной основе. Согласно другому примерному варианту первый режим дозирования предусматривает введение 10-5000 мг на ежемесячной основе.

[00111] Согласно одному варианту первый режим дозирования предусматривает введение в дозе 1-50 мг на кг веса пациента ежемесячно.

[00112] Согласно одному варианту первый режим дозирования предусматривает введение в дозе 2-50 мг на кг веса пациента ежемесячно.

[00113] Согласно одному варианту первый режим дозирования предусматривает введение в дозе 2-30 мг на кг веса пациента ежемесячно.

[00114] Согласно одному варианту первый режим дозирования предусматривает введение в дозе 3-50 мг на кг веса пациента ежемесячно.

[00115] Согласно одному варианту первый режим дозирования предусматривает введение в дозе 3-30 мг на кг веса пациента ежемесячно.

[00116] Согласно одному варианту первый режим дозирования предусматривает введение в дозе 5-30 мг на кг веса пациента ежемесячно.

[00117] Согласно одному варианту первый режим дозирования предусматривает введение в дозе 5-25 мг на кг веса пациента ежемесячно.

[00118] Согласно одному варианту первый режим дозирования предусматривает введение в дозе 12-25 мг на кг веса пациента ежемесячно.

[00119] Согласно одному варианту первый режим дозирования предусматривает введение в дозе 20 мг на кг веса пациента ежемесячно.

[00120] Согласно другому типичному варианту первый режим дозирования предусматривает введение в дозе 1-50 мг на кг веса пациента, или 2-50 мг/кг, или 3-50 мг/кг, или 5-50 мг/кг, или 8-50 мг/кг, или 8-30 мг/кг, или 10-30 мг/кг, или 12-30 мг/кг, или 15-30 мг/кг, или 12-25 мг/кг, или 15-25 мг/кг раз в квартал. Согласно другому типичному варианту первый режим дозирования предусматривает введение в дозе 10-5000 мг раз в квартал.

[00121] Согласно одному варианту первый режим дозирования предусматривает введение в дозе 2-30 мг на кг веса пациента раз в квартал.

[00122] Согласно одному варианту первый режим дозирования предусматривает введение в дозе 3-30 мг на кг веса пациента раз в квартал.

[00123] Согласно одному варианту первый режим дозирования предусматривает введение в дозе 5-30 мг на кг веса пациента раз в квартал.

[00124] Согласно одному варианту первый режим дозирования предусматривает введение в дозе 5-25 мг на кг веса пациента раз в квартал.

[00125] Согласно одному варианту первый режим дозирования предусматривает введение в дозе 12-25 мг на кг веса пациента раз в квартал.

[00126] Согласно одному варианту первый режим дозирования предусматривает введение в дозе 20 мг на кг веса пациента раз в квартал.

[00127] Согласно одному варианту и только в качестве примера, второй режим дозирования предусматривает введение в дозе 1-50 мг на кг веса пациента, или 2-50 мг/кг, или 3-50 мг/кг, или 5-50 мг/кг, или 8-50 мг/кг, или 3-30 мг/кг, или 5-30 мг/кг, или 8-30 мг/кг, или 10-30 мг/кг, или 12-30 мг/кг, или 12-25 мг/кг, или 15-30 мг/кг, или 15-25 мг/кг, на кг веса пациента ежемесячно. Согласно другому типичному варианту второй режим дозирования предусматривает введение в дозе 10-5000 мг ежемесячно.

[00128] Согласно одному варианту второй режим дозирования предусматривает введение в дозе 1-50 мг на кг веса пациента ежемесячно.

[00129] Согласно одному варианту второй режим дозирования предусматривает введение в дозе 2-50 мг на кг веса пациента ежемесячно.

[00130] Согласно одному варианту второй режим дозирования предусматривает введение в дозе 2-30 мг на кг веса пациента ежемесячно.

[00131] Согласно одному варианту второй режим дозирования предусматривает введение в дозе 3-50 мг на кг веса пациента ежемесячно.

[00132] Согласно одному варианту второй режим дозирования предусматривает введение в дозе 3-30 мг на кг веса пациента ежемесячно.

[00133] Согласно одному варианту второй режим дозирования предусматривает введение в дозе 5-30 мг на кг веса пациента ежемесячно.

[00134] Согласно одному варианту второй режим дозирования предусматривает введение в дозе 5-25 мг на кг веса пациента ежемесячно.

[00135] Согласно одному варианту второй режим дозирования предусматривает введение в дозе 12-25 мг на кг веса пациента ежемесячно.

[00136] Согласно одному варианту второй режим дозирования предусматривает введение в дозе 20 мг на кг веса пациента ежемесячно.

[00137] Согласно другому варианту второй режим дозирования предусматривает введение в дозе 1-50 мг на кг веса пациента, или 2-50 мг/кг, или 3-50 мг/кг, или 5-50 мг/кг, или 8-50 мг/кг, или 3-30 мг/кг, 5-30 мг/кг, или 8-30 мг/кг, или 10-30 мг/кг, или 12-30 мг/кг, или 12-25 мг/кг, или 15-30 мг/кг, или 15-25 мг/кг каждые два месяца. Согласно другому типичному варианту второй режим дозирования предусматривает введение в дозе 10-5000 мг каждые два месяца.

[00138] Согласно одному варианту второй режим дозирования предусматривает введение в дозе 1-50 мг на кг веса пациента каждые два месяца.

[00139] Согласно одному варианту второй режим дозирования предусматривает введение в дозе 2-50 мг на кг веса пациента каждые два месяца.

[00140] Согласно одному варианту второй режим дозирования предусматривает введение в дозе 2-30 мг на кг веса пациента каждые два месяца.

[00141] Согласно одному варианту второй режим дозирования предусматривает введение в дозе 3-50 мг на кг веса пациента каждые два месяца.

[00142] Согласно одному варианту второй режим дозирования предусматривает введение в дозе 3-30 мг на кг веса пациента каждые два месяца.

[00143] Согласно одному варианту второй режим дозирования предусматривает введение в дозе 5-30 мг на кг веса пациента каждые два месяца.

[00144] Согласно одному варианту второй режим дозирования предусматривает введение в дозе 5-25 мг на кг веса пациента каждые два месяца.

[00145] Согласно одному варианту второй режим дозирования предусматривает

введение в дозе 12-25 мг на кг веса пациента каждые два месяца.

[00146] Согласно одному варианту второй режим дозирования предусматривает введение в дозе 20 мг на кг веса пациента каждые два месяца.

[00147] Согласно другому типичному варианту второй режим дозирования предусматривает введение в дозе 1-50 мг на кг веса пациента, или 2-50 мг/кг, 3-50 мг/кг, или 5-50 мг/кг, или 8-50 мг/кг, или 8-30 мг/кг, или 10-30 мг/кг, или 12-30 мг/кг, или 12-25 мг/кг, или 15-30 мг/кг, или 15-25 мг/кг раз в квартал. Согласно другому типичному варианту второй режим дозирования предусматривает введение в дозе 10-5000 мг раз в квартал.

[00148] Согласно одному варианту второй режим дозирования предусматривает введение в дозе 2-30 мг на кг веса пациента раз в квартал.

[00149] Согласно одному варианту второй режим дозирования предусматривает введение в дозе 3-30 мг на кг веса пациента раз в квартал.

[00150] Согласно одному варианту второй режим дозирования предусматривает введение в дозе 5-30 мг на кг веса пациента раз в квартал.

[00151] Согласно одному варианту второй режим дозирования предусматривает введение в дозе 5-25 мг на кг веса пациента раз в квартал.

[00152] Согласно одному варианту второй режим дозирования предусматривает введение в дозе 12-25 мг на кг веса пациента раз в квартал.

[00153] Согласно одному варианту второй режим дозирования предусматривает введение в дозе 20 мг на кг веса пациента раз в квартал.

[00154] Согласно сходному варианту первый режим дозирования предусматривает введение в дозе 20 мг на кг веса пациента ежемесячно, а второй режим дозирования предусматривает введение в дозе 20 мг на кг веса пациента каждые два месяца или раз в квартал.

[00155] Продолжительность осуществления первого и второго режимов дозирования можно варьировать в соответствии с клиническими потребностями пациента. Так, первый режим дозирования осуществляют в течение одного периода времени, а второй режим дозирования осуществляют в течение другого периода времени.

[00156] Так, например, продолжительность первого и второго периодов может составлять 1 месяц, 6 месяцев, 12 месяцев или какой-либо иной период времени.

[00157] Согласно одному варианту антитело к склеростину можно сначала вводить пациенту ежемесячно в течение 1 года с последующим введением раз в два месяца или раз в квартал в продолжение по меньшей мере 1 года (например, в продолжение 2 или более лет).

[00158] Так, согласно одному варианту первый режим дозирования может предусматривать введение в дозе 20 мг на кг веса больного человека ежемесячно в течение 1 года, а второй режим дозирования может предусматривать введение в дозе 20 мг на кг веса больного человека один раз в два месяца или в квартал в течение по меньшей мере 1 года (например, в продолжение 2 или более лет).

[00159] Периоды отмены лекарства, т.е. периоды, в течение которых антитело к склеростину не вводится, также рассматриваются в настоящем изобретении, в зависимости от клинических потребностей пациента. Так, согласно одному варианту лечение антителом к склеростину прерывают на один или более (например, на 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 или более) месяцев или даже на один год или на несколько лет.

[00160] Способы измерения целевых показателей известны в уровне техники. Например, минеральную плотность костной ткани можно измерять методами двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA, ДЭРА), одноэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (SXA, ОЭРА), количественной компьютерной томографии (СТ, КТ) и ультразвуковым методом. DXA представляет собой рентгеновский метод, который стал стандартным методом измерения минеральной плотности костной ткани в уровне техники. Хотя этот метод можно применять для измерений любого участка скелета, клинические анализы обычно проводят в области пояснично-крестцового отдела позвоночника и тазобедренной кости. Были разработаны портативные DXA приборы, которые проводят измерения в области пятки (пяточной кости), предплечья (лучевой и локтевой кости) или пальца (фаланг), и DXA также можно применять для проведения анализа композиционного состава тела. Вследствие этого стало стандартной практикой соотносить результаты с "нормальными" значениями, используя Т-показатели, которые сравнивают индивидуальные результаты с результатами в молодежной популяции, соответствующей по расе и полу. Или же Z-показатели предусматривают сравнение индивидуальных результатов с результатами совпадающей по возрасту популяции, которая также совпадает по расе и полу. Так, например, 60-летняя женщина с Z-показателем - 1 (на 1 SD ниже среднего значения для пожилых) могла иметь Т-показатель - 2.5 (на 2.5 SD ниже среднего для молодежной контрольной группы).

[00161] Еще одна типичная схема лечения охватывает введение многократных доз, которые могут иметь одинаковую дозировку или различные дозировки, начиная с приблизительно 5-20 мг/кг, для длительного применения без конкретных временных рамок до прекращения введения. Это может быть схема лечения, которой следует придерживаться, когда требуется доза для поддержания уменьшения выраженности симптома в течение длительного времени.

[00162] Согласно другим вариантам схема приема антитела к склеростину включает три дозы в одинаковой дозировке, например, в дозировке 5 мг/кг веса, 10 мг/кг веса, или 20 мг/кг веса, с помощью внутривенного введения, последовательно с интервалом 1-3 недели, предпочтительно 2 недели между двумя последовательно вводимыми дозами. Согласно другим вариантам схема приема антитела к склеростину включает три дозы в трех различных дозировках, например, первая в дозировке 5 мг/кг веса, затем 10 мг/кг веса и, наконец, 20 мг/кг веса с помощью внутривенного введения последовательно с интервалом 1-3 недели, предпочтительно 2 недели, между двумя последовательными дозами. Согласно другим вариантам схема приема антитела к склеростину включает три дозы в трех различных дозировках, например, первая в дозировке 20 мг/кг веса, затем 10 мг/кг веса и, наконец, 5 мг/кг веса с помощью внутривенного введения последовательно с интервалом 1-3 недели, предпочтительно 2 недели между двумя последовательными дозами.

[00163] Согласно некоторым вариантам антитело к склеростину и одно или более моноклональных антител с различными специфичностями связывания вводят одновременно или последовательно, в таком случае дозировка каждого вводимого антитела находится в указанном диапазоне. Согласно одному варианту одно или более дополнительных моноклональных антител также являются антителами к склеростину. Антитело обычно вводят многократно. Периодичность введения единичных доз может быть, например, еженедельной, ежемесячной, каждые два месяца (т.е. раз в два месяца), каждые три месяца или ежегодно. Периодичность также может быть нерегулярной, по результатам измерения уровней антитела к целевому антигену в крови пациента. В некоторых способах дозу корректируют с целью достижения концентрации антитела в плазме крови около 1-1000 мкг/мл и, в некоторых способах, около 25-300 мкг/мл. Согласно некоторым вариантам дозу антитела к склеростину по изобретению корректируют с целью достижения концентрации антитела в плазме крови около 1-1000 мкг/мл и, в некоторых способах, около 25-300 мкг/мл.

[00164] Или же, согласно некоторым вариантам, антитело к склеростину можно вводить пациентам с OI в виде лекарственной формы с замедленным высвобождением, в этом случае требуется менее частое введение. Доза и кратность введения меняются в зависимости от периода полужизни антитела в организме пациента. Как правило, человеческие антитела характеризуются наиболее продолжительным периодом полужизни, за ними идут гуманизированные антитела, химерные антитела и нечеловеческие антитела. Доза и кратность введения может меняться в зависимости от того, является ли лечение профилактическим или терапевтическим. В случае применения для профилактики относительно низкую дозу вводят через сравнительно нечастые интервалы в течение продолжительного периода времени. Некоторые пациенты продолжают получать лечение до конца жизни. В случае терапевтического применения иногда требуется относительно высокая доза через сравнительно короткие интервалы до тех пор, пока процесс прогрессирования заболевания не замедлится или не прекратится, или пока у пациента не будет наблюдаться частичное или полное ослабление симптомов заболевания. После этого пациента можно переводить на профилактическую схему лечения.

[00165] Согласно некоторым вариантам действительные уровни доз антитела к склеростину можно менять таким образом, чтобы получать количество антитела к склеростину, которое является эффективным для достижения целевого терапевтического эффекта для конкретного пациента с OI, при этом конкретная композиция и конкретный способ введения не являются токсическими для пациента. Выбранный уровень дозы будет зависеть от различных фармакокинетических факторов, включая активность конкретных применяемых композиций по настоящему изобретению, путь введения, время введения, скорость экскреции конкретного применяемого антитела к склеростину, продолжительность лечения, другие лекарства, соединения и/или материалы, применяемые в комбинации с конкретными используемыми композициями, возраст, пол, вес тела, патологическое состояние, общее состояние больного, анамнез пациента, проходящего лечение, и подобные факторы, хорошо известные в области медицины.

[00166] "Терапевтически эффективное количество" антитела к склеростину может привести в результате к снижению тяжести симптомов заболевания, увеличению частоты и продолжительности периодов бессимптомного течения заболевания или предупреждению нарушения функций или утраты трудоспособности вследствие заболевания.

[00167] Композицию антитела к склеростину можно вводить одним или более путем введения, применяя один или более из множества методов, известных в уровне техники. Как будет очевидно специалистам в данной области, путь и/или способ введения будет меняться в зависимости от желаемых результатов. Пути введения антител по изобретению включают внутривенный, внутримышечный, интрадермальный, интраперитонеальный, подкожный, спинномозговой или другие парентеральные пути введения, например, с помощью инъекции или инфузии. Согласно одному варианту введение проводят внутривенным способом. Согласно одному варианту введение проводят внутривенно посредством инфузии. Согласно одному варианту введение проводят подкожно. Выражение "парентеральное введение" в данном контексте означает способы введения, отличные от энтерального и местного применения, обычно с помощью инъекции, и включает, но без ограничения, внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, подоболочечную, внутрисуставную, внутриглазничную, внутрисердечную, внутрикожную, внутрибрюшинную, транстрахеальную, субкутикулярную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную, эпидуральную и внутригрудинную инъекцию и инфузию.

[00168] В качестве альтернативы антитело к склеростину можно вводить не парентеральным путем, например, топическим, эпидермальным путем или через слизистую оболочку, например, интраназально, перорально, вагинально, ректально, сублингвально или наружно.

Антитело к склеростину можно получать совместно с носителями, которые могут предохранять соединение от быстрого высвобождения, например, могут быть составы с контролируемым высвобождением, включая такие системы доставки, как имплантаты, трансдермальные пластыри и микроинкапсулированные препараты. Могут применяться биоразлагаемые полимеры, например, сополимер этилена и винилацетата, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полимолочная кислота. Многие способы получения таких составов запатентованы или общеизвестны специалистам в данной области техники. См., например, публикацию Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978.

Группа пациентов

[00169] Согласно одному варианту способы и применение, описанные в данной заявке, предназначены для лечения несовершенного остеогенеза с применением антител к склеростину по настоящему описанию. OI подразделяют на типы в соответствии с генетикой и тяжестью заболевания, и согласно классификации Van Dijk and Sillence (публикации 2014, Am. J. Med. Genet. Part A 164A:1470-1481 и Van Dijk and Sillence, 2014, Am. J. Med. Genet. Part A 167A:1178; которые во всей полноте включены в данное изобретение посредством отсылки) его можно классифицировать как OI типа I, OI типа II, OI типа III, OI типа IV или OI типа V. Классификация основывается на сочетании клинической оценки/диагноза, биохимического анализа, а также молекулярно-генетического тестирования и является обычной для специалиста в данной области техники. В данном описании используется терминология/классификация OI, предложенная Van Dijk и Sillence, как указанно выше.

[00170] У 80%-90% людей с OI это заболевание обусловлено мутациями в генах COL1A1 и COL1A2 (17q21.33 и 7q22.3, соответственно), кодирующих цепи альфа1 и альфа 2 коллагена типа-I. Была опубликована всеобъемлющая база данных, описывающая свыше 1000 известных мутаций наряду с корреляцией генотип - фенотип (https://oi.gene.le.ac.uk/home.php; по состоянию на 12 декабря 2016 года). Также известны мутации в других генах, таких как CRTAP, LEPRE1 или PPIB. Молекулярно-генетические тесты на мутации, среди прочего, в генах COL1A1 и COL1A2, известны и являются обычными процедурами для специалистов в данной области техники. Например, Korkko et al. (1998) описывают PCR амплификацию генов COL1A1 и COL1A2 с последующим сканированием мутаций методом чувствительного к конформации гель-электрофореза (CSGE) (Am. J. Hum. Genet. 62:98-110, 1998). Van Dijk et al. (2010) описывают обнаружение мутации COL1A1 методом мультиплексной лигазозависимой амплификации зондов (MLPA) (Genet Med 12(11):736-741). Позднее К. et al. (2016) описал b методы секвенирования следующего поколения (Sci. Rep.6, 28417). Эти ссылочные материалы включены в настоящее изобретение посредством отсылки.

[00171] Согласно одному варианту способы и применение, описанные в настоящей заявке, предназначены для лечения пациентов, у которых наблюдается дефицит коллагена типа I, например, в случае OI типов I-IV. В результате нормальная структура кости, состоящей из фибрилл коллагена и кристаллов гидроксиапатита, меняется, что вызывает хрупкость кости. Согласно одному варианту способы и применение по данному изобретению предназначены для лечения людей, больных OI, характеризующихся одной или более мутаций в COL1A1 и/или COL1A2.

[00172] Согласно одному варианту способы и применение, описанные в настоящей заявке, предназначены для лечения OI типа I, III и/или IV. Согласно одному варианту OI типа I, III и IV подтверждается ДНК-тестированием, т.е. детекцией мутаций COL1A1/ COL1A2. Так, согласно одному варианту способы и применение по настоящему изобретению предназначены для лечения OI типа I, III и/или IV, характеризующегося одной или более мутациями в COL1A1 и/или COL1A2.

[00173] Согласно некоторым вариантам способы и применение антитела к склеростину предназначены для лечения OI от легкой до умеренной формы. Согласно другим вариантам способов и применения антитела к склеростину у пациента, проходящего лечение, наблюдается OI типа I, OI типа II, OI типа III или OI типа IV. Согласно еще одним вариантам способов и применения антитела к склеростину больные OI являются взрослыми пациентами в возрасте 18 лет и старше. Согласно еще одним вариантам способов и применения антитела к склеростину больные OI являются пациентами детского возраста. Пациенты детского возраста по определению в данной заявке охватывают детей в возрасте 0-17 лет, например, в возрасте 2-17 лет, 3-17 лет, 4-17 лет или 5-17 лет. Термин пациенты в данном контексте обозначает больных людей.

Фармацевтические композиции

[00174] Согласно другому аспекту настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию для ускорения костеобразования и для снижения уровня костной резорбции у пациента, страдающего несовершенным остеогенезом, причем эта композиция содержит антитело к склеростину по описанию выше. Фармацевтическая композиция может быть изготовлена с фармацевтически приемлемым носителем. Согласно одному аспекту в изобретении предусматривается фармацевтическая композиция, содержащая антитело к склеростину, раскрываемое в настоящей заявке. Согласно одному варианту фармацевтическая композиция, содержащая антитело к склеростину, предназначена для применения при лечении OI.

[00175] В данном контексте "фармацевтически приемлемый носитель" включает любые растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и замедляющие всасывание агенты и т.п., которые являются физиологически совместимыми. Носитель должен быть пригодным для внутривенного, внутримышечного, подкожного, парентерального, интраспинального или эпидермального введения (например, с помощью инъекции или инфузии). В зависимости от пути введения антитело к склеростину может быть покрыто веществом для защиты соединения от действия кислот и других естественных условий, которые могут инактивировать соединение.

[00176] Эти композиции могут также содержать адъюванты, например, консерванты, увлажняющие средства, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Предупредить присутствие микроорганизмов можно как методами стерилизации, так и включением различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабена, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и т.п. Также желательно включать в композиции изотонические агенты, такие как сахара, хлорид натрия и т.п. Кроме того, пролонгированное всасывание инъекционной лекарственной формы можно осуществить посредством включения агентов, которые замедляют всасывание, таких как моностеарат алюминия и желатин.

[00177] Фармацевтически приемлемые носители включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для экстемпорального изготовления стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Применение таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ известно в уровне техники. Рассматривается применение в фармацевтических композициях по изобретению любых стандартных сред или агентов за исключением тех случаев, когда они являются несовместимыми с активным соединением. Дополнительные активные агенты также могут быть включены в композиции.

[00178] Терапевтические композиции обычно должны быть стерильными и устойчивыми в условиях производства и хранения.

[00179] Стерильные инъекционные растворы можно готовить посредством введения активного соединения в нужном количестве в подходящий растворитель с одним ингредиентом или с комбинацией ингредиентов, перечисленных выше, при необходимости, с последующей стерилизацией микрофильтрованием. Как правило, дисперсии готовят посредством введения активного соединения в стерильный носитель, который содержит основную дисперсионную среду и необходимые другие ингредиенты из перечисленных выше. В случае стерильных порошков для изготовления стерильных инъекционных растворов способы изготовления представляют собой вакуумную сушку и сушку вымораживанием (лиофилизацию), которые дают порошок активного ингредиента плюс какой-либо дополнительный нужный ингредиент из его раствора, предварительно приготовленного фильтрованием со стерилизацией. Так, согласно одному варианту антитело к склеростину по изобретению/фармацевтическую композицию по изобретению готовят в виде лиофилизата порошка. Согласно родственному варианту лиофилизат восстанавливают перед введением. Подходящие жидкости для восстановления включают воду для инъекции (wfi, вода д/и).

[00180] Количество активного ингредиента, которое можно смешивать с материалом-носителем для получения единичной лекарственной формы меняется в зависимости от субъекта, проходящего лечение и конкретного способа введения. Количеством активного ингредиента, которое можно смешивать с материалом-носителем для получения единичной лекарственной формы, обычно является такое количество композиции, которое обеспечивает терапевтический эффект. Обычно, по 100-балльной (процентной) шкале это количество варьируется в пределах от около 0.01 процента до около девяноста пяти процентов активного ингредиента, от около 0.1 процента до около 70 процентов или от около 1 процента до около 30 процентов активного ингредиента в комбинации с фармацевтически активным носителем.

[00181] Фармацевтические композиции по изобретению и антитела по изобретению можно также использовать в виде комбинированной терапии, т.е. в комбинации с другими активными агентами. Например, комбинированная терапия может включать антитело к склеростину по настоящему изобретению в комбинации по меньшей мере с одним другим противовоспалительным агентом или агентом против остеопороза. Примеры терапевтических агентов, которые можно применять в комбинированной терапии, включают бисфосфонаты (такие как алендронат, ризедронат натрия, ибандроновая кислота, золедроновая кислота, олпадронат, неридронат, скелид, бонефос), паратиреоидный гормон (например, терипаратид (рекомбинантный), инъекция)), кальцилитики, кальцимиметики (например, цинакальцет), статины, анаболические стероиды, соли лантана и стронция и фторид натрия. Так, согласно одному варианту антитела к склеростину по изобретению можно вводить в комбинации с одним или более агентов, выбранных из группы, включающей: кальцитонин или его аналог или производное, например, кальцитонин лососевых рыб, угреобразных или человека, кальцилитики, кальцимиметики (например, цинакальцет), стероидный гормон, например, эстроген, частичный агонист эстрогена или комбинации эстроген-гестаген, SERM (Селективный модулятор рецепторов эстрогена), например, ралоксифен, лазофоксифен, базедоксифен, арзоксифен, FC1271, Тиболон (Ливиал®), SARM (Селективный модулятор рецепторов андрогена), антитело RANKL (такое как деносумаб), ингибитор катепсина K, витамин D или его аналог или РТН, фрагмент РТН или производное РТН, например, РТН (1-84) (такой как Preos™(паратиреоидный гормон 1-84)), РТН (1-34) (такой как Forteo™ (терипаратид (рекомбинантный), инъекция)), РТН (1-36), РТН (1-38), РТН (1-31)NH2 или PTS 893. Согласно другому варианту антитела по изобретению можно применять в комбинации с другими современными средствами лечения остеопороза, включая бисфосфонаты (например, Фосамакс™ (алендронат), препараты Актонель™ (ризедронат натрия), Бонвива™ (ибандроновая кислота), Зомета™ (золедроновая кислота), Акласта™/Рекласт™ (золедроновая кислота), олпадронат, неридронат, скелид, бонефос), статины, анаболические стероиды, соли лантана и стронция и фторид натрия.

[00182] Согласно одному варианту антитела по изобретению можно вводить в комбинации с агентом, модулирующим LRP4, т.е. с агентом, модулирующим экспрессию или активность LRP4, например, антитело, нейтрализующее LRP4.

[00183] Согласно одному варианту антитела по изобретению можно вводить в комбинации с агентом, модулирующим LRP5, т.е. с агентом, модулирующим экспрессию или активность LRP5, например, антитело, нейтрализующее LRP5.

[00184] Согласно другому варианту антитела по изобретению можно вводить в комбинации с DKK1-модулирующим агентом, т.е. агентом, который нарушает или нейтрализует Dkk-1-опосредованный антагонизм передачи сигнала от белков Wnt, например, с нейтрализующим DKK1 антителом.

[00185] Согласно одному варианту антитела по изобретению можно вводить в комбинации с бисфосфонатом, например, алендронатом, ризедронатом, ризедронатом натрия, ибандроновой кислотой, золедроновой кислотой, олпадронатом, неридронатом, скелидом, бонефосом.

[0186] Согласно одному варианту антитела по изобретению можно вводить в комбинации с (i) золедроновой кислотой, (ii) антителом к DKK1, (iii) алендронатом, (iv) антителом к LRP4, (v) hPTH и/или (vi) р и лизинг-агентами паратиреоидного гормона (кальцилитиками).

[00187] Другие агенты, которые можно вводить в комбинации с антителами к склеростину по изобретению, включают витамин D и/или кальций. Согласно одному варианту витамин D и/или кальций вводят, если у пациента наблюдается недостаток витамина D и/или кальция.

[00188] Согласно одному варианту антитела по изобретению вводят совместно с другим агентом (например, с указанными выше агентами), последовательно (т.е. один за другим) или одновременно. Согласно одному варианту антитело к склеростину вводят в соответствии с вышеуказанными дозами и кратностью введения. Подходящие дозы для комбинированной терапии могут меняться в соответствии с клиническими потребностями пациента.

[00189] Композиции предпочтительно готовят при физиологических значениях рН.

[00190] Терапевтические композиции можно вводить с помощью медицинских устройств, известных в уровне техники. Например, согласно одному варианту терапевтическую композицию по изобретению можно вводить с помощью безыгольного гиподермического инъектора, например, такого, как устройства, описанные в патентах США №№5,399,163; 5,383,851; 5,312,335; 5,064,413; 4,941,880; 4,790,824 или 4,596,556. Примеры хорошо известных имплантатов и модулей, применимых в настоящем изобретении, включают: патент США №4,487,603, в котором представлена имплантируемая микроинфузионная помпа для дозирования препарата с контролируемой скоростью; патент США №4,486,194, в котором представлено терапевтическое устройство для введения лекарственных средств через кожу; патент США №4,447,233, в котором представлена инфузионная помпа для введения лекарственного средства с точной скоростью инфузии; патент США №4,447,224, в котором представлена имплантируемая инфузионная система с регулятором расхода для непрерывной доставки лекарства; патент США №4,439,196, в котором показана осмотическая система для доставки лекарства, содержащая многокамерные компартменты; и патент США №4,475,196, в котором представлена осмотическая система доставки лекарства. Эти патенты включены в настоящее изобретение посредством отсылки. Многие другие такие имплантаты, системы доставки и модули известны специалистам в данной области техники. Согласно одному варианту терапевтическая композиция по изобретению может вводиться с помощью шприца.

[00191] Согласно некоторым вариантам антитела по изобретению можно приготовить таким образом, чтобы обеспечить адекватное распределение in vivo.

[00192] В одном аспекте изобретения предусматривается применение антитела к склеростину для получения лекарственного средства для лечения несовершенного остеогенеза. Все другие аспекты/варианты по настоящему описанию равно применимы к данному конкретному аспекту изобретения.

[00193] В другом аспекте изобретения предусматривается антитело к склеростину для применения в терапии несовершенного остеогенеза. Все другие аспекты/варианты по настоящему описанию равно применимы к данному конкретному аспекту изобретения.

[00194] В одном аспекте изобретения предусматривается антитело к склеростину для применения в клиническом исследовании несовершенного остеогенеза, включающем сравнение числа переломов кости, произошедших в популяции, участвующей в клиническом исследовании, в промежуточный контрольный момент времени в период клинического исследования, с числом переломов, ожидаемых в указанный промежуточный контрольный момент времени для указанной популяции, участвующей в клиническом исследовании.

[00195] Согласно родственному аспекту изобретения предусматривается способ проведения клинического исследования несовершенного остеогенеза с использованием антитела к склеростину, включающего сравнение числа переломов кости, произошедших в популяции, участвующей в клиническом исследовании, в промежуточный контрольный момент времени во время периода клинического исследования, с числом переломов, ожидаемым в указанный промежуточный контрольный момент времени для указанной популяции. Согласно одному варианту вышеуказанных аспектов этот аспект может также включать набор дополнительных пациентов в популяцию, участвующую в клиническом исследовании, если число переломов в популяции, участвующей в клиническом исследовании, в промежуточный контрольный период времени ниже, чем ожидаемое число переломов для указанной популяции, участвующей в клиническом исследовании. Согласно другому варианту время клинического исследования сокращают, если число переломов в популяции, участвующей в клиническом исследовании, в промежуточный контрольный период времени выше, чем ожидаемое число переломов для указанной популяции, участвующей в клиническом исследовании. Популяция, участвующая в клиническом исследовании, включает в себя пациентов, получающих антитело к склеростину, и контрольную группу пациентов, получающих плацебо. Преимущество этих аспекте в/вариантов заключается в том, что появляется возможность изменять время клинического исследования в ходе исследования в клинике, это в конечном счете делает клиническое исследование более эффективным и менее затратным, что также является положительным для пациента. Ожидаемое число переломов можно рассчитать, исходя из базового уровня переломов, который можно определить из статистических данных и/или из данных, полученных от популяции, участвующей в клиническом исследовании, перед началом клинического исследования. Согласно одному варианту антитело к склеростину представляет собой антитело к склеростину по определению в данной заявке. Промежуточный контрольный момент времени может меняться и может выбираться в соответствии с тем, когда можно сделать статистически значимое сравнение. Время клинического исследования начинается с введения антитела к склеростину или плацебо и оканчивается, как только введена последняя доза антитела к склеростину/плацебо и собраны релевантные данные.

[00196] Последовательность BPS804 Н-цепи (SEQ ID NO: 172):

[00197] Последовательность BPS804 L-цепи (SEQ ID NO: 173):

СПОСОБЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пример 1

[00198] В данном примере описывается клиническое исследование по оценке применения антитела к склеростину при лечении взрослых, больных OI. Пациентов лечили, давая три последовательных, с индивидуальной эскалацией, дозы антитела к склеростину BPS804, вводимых в виде внутривенных инфузий с интервалом 2 недели между дозами. Непропеченная контрольная группа также была включена в исследование для мониторинга и наблюдения за естественным прогрессированием OI заболевания относительно изменений профилей костных биомаркеров. Это исследование было рандомизированным, с открытой меткой, с индивидуальной эскалацией дозы с не подвергающейся лечению контрольной группой из 14 взрослых пациентов с умеренным OI. Пациентов произвольно относили к терапевтической группе или к контрольной группе в отношении 2:1.

[00199] Пациентам вводили каждые две недели антитело к склеростину с эскалацией дозы: Неделя 1: 5 мг/кг, Неделя 3: 10 мг/кг и Неделя 5: 20 мг/кг. За терапевтическим периодом следовал период последующего наблюдения продолжительностью около 3.6 месяцев. Пациенты, которые при скрининге были произвольно отнесены к не подлежащей лечению контрольной группе, были допущены в исследовательский центр на неделе 7, в День 43 исследования и по окончании исследования.

[00200] Описание исследуемого препарата BPS804 представлено в Таблице 1. Раствор BPS804 для инфузии вводили в виде инфузии при скорости потока около 2 мл/мин до тех пор, пока не была доставлена нужная доза.

[00201] Биомаркеры костного метаболизма, включающие N-концевой пропептид проколлагена I (PLNP), С-концевой пропептид проколлагена I (PICP), костно-специфическую щелочную фосфатазу (BSAP), остеокальцин (ОС) и минеральную плотность костной ткани (BMD) (измеренную методом DXA) анализировали на момент включения в исследование, на 43 день и на 141 день.

[00202] Из 14 пациентов, включенных в исследование, девять пациентов подверглись воздействию антитела к склеростину. Общий средний возраст пациентов был немного выше в группе, получавшей антитело к склеростину (30.7 года), по сравнению с контрольной группой (27.4 года). Общий средний вес и рост в двух группах были очень схожи. Краткие сведения о персональных данных пациентов представлены в Таблице 2. Общие медианные значения z-показателя для пояснично-крестцового отдела позвоночника были сравнительно ниже в группе, получавшей антитело к склеростину. Между группами нельзя провести сравнение количества лет, проведенных на бисфосфонатах, принимая во внимание относительное число пациентов в каждой группе. См. Таблицу 3.

[00203] Результаты анализа биомаркеров метаболизма костной ткани для исследования представлены на Фигуре 1. Отношения средних геометрических величин для PINP, PICP, В SAP и ОС на День 43 составляли 1.84, 1.53, 1.59 и 1.44 с Р-значениями <0.001, 0.003,<0.001 и 0.012 в BPS804 группе. Отношение средних геометрических величин для BMD на День 141 составляло 1.04 при Р-значении 0.038.

[00204] Байесовский анализ изменения относительно исходных значений для PINP, PICP и В SAP показал апостериорную вероятность около 90% или выше для повышения по меньшей мере на 70% (PINP) или на 30% (PICP, BSAP). Байесовский анализ для BMD апостериорную вероятность 98% для увеличения BMD, и 87% для повышения по меньшей мере на 2%. См. на Фигуре 3, Фигуре 4, Фигуре 5, Фигуре 6 и Фигуре 7 подробные результаты для PINP, PICP, BSAP, ОС и BMD, соответственно.

[00205] Результаты, полученные для средних геометрических величин для СТХ-1 с Дня 8 по День 43 показали снижение уровней СТХ-1, что вместе с результатами, полученными для биомаркеров костеобразования, подтверждает анаболическое действие на кости. На Фигуре 8 подробно представлены результаты по сравнению с исходными данными на момент включения в исследование. На День 43 отношение по сравнению с исходными данными в BPS804 группе составляло 56% от исходных данных на момент включения в исследование, следовательно, снижение на 44%. Уровни концентраций устойчиво повышались со Дня 50 по День 85 с минимальным снижением в Дни 113 и 141.

[00206] Сравнение отношений с соответствующими отношениями в контрольной группе осуществляли, используя плановый односторонний t-тест для двойной выборки, и полагали, что значение Р ниже 0.1 в этом сравнении является фактом, подтверждающим эффективность. На основании анализа с использованием t-теста для двойной выборки получили значения Р <0.001, 0.014, 0.006 и 0.015 для PINP, PICP, BSAP и ОС, соответственно, которые подтвердили наличие эффективности. Р - величина для сравнения BMD в терапевтической группе равна 0.1, это также является фактом, подтверждающим, что повышение больше под действием антитела, нежели в контрольной группе. См. Фигуру 2. Эти анализы подтвердили факт повышенного увеличения результатов для всех трех биомаркеров и для BMD в группе, получавшей антитело к склеростину, по сравнению с контрольной группой.

[00207] После введения антитела к склеростину медианная активность PINP, PICP, BSAP и уровни ОС были повышены на День 43 на 84%, 53%, 59% и 44%, соответственно, тогда как в непролеченной контрольной группе соответствующие биомаркеры оставались неизменными или умеренно снижались. К тому же после введения антитела к склеростину, уровень СТХ-1 понижался на 44% на День 43 от начала исследования. Повышение уровней биомаркеров костеобразования (PINP, PICP, BSAP и ОС) и снижение уровня биомаркера резорбции кости (СТХ-1) находились в соответствии с наблюдаемым повышением BMD на ~4% в пояснично-крестцовом отделе позвоночника на День 141 в группе, получавшей антитело к склеростину, тем самым подтверждая первое клиническое доказательство анаболического действия на кости антитела к склеростину у пациентов с несовершенным остеогенезом.

[00208] Помимо этого исследование показало, что антитело к склеростину было безопасным и хорошо переносилось взрослыми больными OI. Наиболее распространенными АЕ были головная боль, грипп, артралгия и утомляемость. Ни один из описываемых AEs не рассматривался как связанный с исследуемым лекарственным средством. Было отмечено один SAE (Goiter), слабо выраженный, описанный у одного пациента в контрольной группе. Этот АЕ рассматривался как серьезный по причине госпитализации. SAE было устранен до окончания исследования. АЕ не показали никаких признаков токсичности в отношении целевого органа. Сообщалось о трех переломах во время исследования (участник исследования 5103 - День 47, участник исследования 5109 - День 4, участник исследования 5113 - День 4). Также не наблюдалось никаких клинически значимых данных о нарушениях гематологических, биохимических показателей, результатов анализа мочи, ECG или жизненно важных функций, угрожающих безопасности пациента.

[00209] Согласно результатам клинического исследования с помощью лекарственного средства остеоанаболического действия, такого как BPS804, у больных OI можно стимулировать костеобразование или анаболическую активность в отношении костей. Увеличение BMD в результате повышает качество кости, что приводит к снижению скорости и степени риска переломов. Для того чтобы идентифицировать или прогнозировать больных OI, которым такая стратегия терапии могла бы принести наибольшую пользу, может потребоваться генотипирование.

Пример 2

[00210] Фармакокинетическая (РК) модель, равно как и фармакокинетическая (РК) и фармакодинамическая (PD) (PK-PD) модель, для циркулирующих эффектов склеростина после введения BPS804 разработанная для BPS804 на основании комбинации результатов клинического исследования и имеющихся в открытом доступе данных для других антител к склеростину. PK-PD модель была связана с существующей моделью системной фармакологии для оценки предполагаемых режимов дозирования BPS804. Для того, чтобы обеспечить руководство для выбора дозы и интервала дозирования в течение 1-2 лет лечения для типичных больных OI, применяли имитационные модели. Они включали ситуации с различными аспектами дозирования, в первый год (например, сравнение величины дозы и QM (то есть, ежемесячное) в сравнении с Q3M (то есть, раз в квартал) дозированием), а также рекомендации на последующие годы (например, переключение с QM на Q3M дозирование).

[00211] Результаты:

[00212] Результаты показали, что режимы дозирования BPS804, приближающиеся к максимальному (>75%) ингибированию склеростина, обеспечивают близкий к максимальному объективный ответ циркулирующего склеростина, маркеров ремоделирования кости (ВТМ) и минеральной плотности костной ткани пояснично-крестцового отдела позвоночника (BMD). Для того чтобы это продемонстрировать, были смоделированы режимы: различные дозы от 0.1 мг/кг до 20 мг/кг с QM (то есть, ежемесячным) и Q3M (то есть, ежеквартальным) интервалами в течение двух лет. Результаты оценивали при условии полного эффекта воздействия BPS804 на склеростин и ингибирования от относительного до максимального. Таким образом, дозировка 20 мг/кг QM давала близкий к максимальному ответ склеростина. Максимальный уровень ингибирования был достигнут как при ежемесячном, так и при ежеквартальном режимах дозирования, подобным же образом как при QM, так и при Q3M 20 мг/кг режимах дозирования удалось достичь максимального уровня ингибирования.

[00213] Результаты моделирования также показали, что режим дозирования BPS804 с дозой 20 мг/кг QM обеспечивает сходное или немного большее увеличение BMD в течение 12 месяцев по сравнению с режимом дозирования Q3M вследствие более продолжительного устойчивого ингибирования склеростина с помощью BPS804.

[00214] После лечения с помощью BPS804 в режиме 20 мг/кг QM в течение одного года почти такого же максимального пика ответа склеростина можно также достичь с помощью дозы 20 мг/кг, вводимой раз в квартал. Это возможное изменение режима дозирования после года приема лекарственного средства могло отразить достижение нового наблюдаемого устойчивого состояния системы ремоделирования кости после одного года лечения, ингибирующего склеростин. Следовательно, менее частое введение дозы после первого года приема лекарственного средства может обеспечить возможность сохранения повышения BMD, достигнутого после первого года лечения.

[00215] Таким образом, результаты моделирования показывают, что режим дозирования BPS804 20 мг/кг QM может обеспечить близкое к максимальному ингибирование склеростина, которое может преобразовываться в максимальный отклик BMD. Кроме того, пролонгирование интервалов дозирования до более долговременных (например, переход на введение препарата каждые два месяца (Q2M) или Q3M после введения препарата QM в течение одного года) может быть предпочтительным, если наблюдаются изменения показателей маркеров процессов ремоделирования костной ткани после первого года лечения.

[00216] В патентах и публикациях, перечисленных в настоящем изобретении, описываются общие знания в данной области техники. В случае какого-либо противоречия между противопоставленным материалом и данным описанием действительным является описание. При описании вариантов настоящей заявки для полной ясности применяется специальная терминология. Однако не предполагается, что изобретение ограничивается выбранной таким образом специальной терминологией. Ничто в данном описании не следует рассматривать как ограничивающее объем настоящего изобретения. Все представленные примеры являются типичными и неограничивающими. С учетом вышеизложенных принципов специалистам в данной области должно быть понятно, что вышеописанные варианты можно модифицировать и изменять в пределах изобретения. Поэтому следует понимать, что в объеме пунктов формулы изобретения и их эквивалентов изобретение можно осуществлять иначе, чем это конкретно описано.

--->

Перечень последовательностей

<110> МЕРЕО БИОФАРМА 3 ЛИМИТЕД

<120> ПРИМЕНЕНИЕ АНТИТЕЛ К СКЛЕРОСТИНУ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕСОВЕРШЕННОГО ОСТЕОГЕНЕЗА

<130> P069492-US

<160> 177

<170> SeqWin2010, version 1.0

<210> 1

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 1

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Val Met Asn

1 5 10

<210> 2

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 2

Gly Phe Thr Phe Arg Ser His Trp Leu Ser

1 5 10

<210> 3

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 3

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Val Met Asn

1 5 10

<210> 4

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 4

Gly Phe Thr Phe Arg Ser His Trp Leu Ser

1 5 10

<210> 5

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 5

Gly Phe Thr Phe Arg Ser His Trp Leu Ser

1 5 10

<210> 6

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 6

Gly Phe Thr Phe Arg Ser His Trp Leu Ser

1 5 10

<210> 7

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 7

Gly Phe Thr Phe Arg Ser His Trp Leu Ser

1 5 10

<210> 8

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 8

Gly Phe Thr Phe Arg Ser His Trp Leu Ser

1 5 10

<210> 9

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 9

Gly Phe Thr Phe Arg Ser His Trp Leu Ser

1 5 10

<210> 10

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 10

Gly Phe Thr Phe Arg Ser His Trp Leu Ser

1 5 10

<210> 11

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 11

Gly Phe Thr Phe Arg Ser His Trp Leu Ser

1 5 10

<210> 12

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 12

Trp Val Ser Phe Ile Ser Gly Asp Ser Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp

1 5 10 15

Ser Val Lys Gly

20

<210> 13

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 13

Trp Val Ser Asn Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp

1 5 10 15

Ser Val Lys Gly

20

<210> 14

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 14

Trp Val Ser Phe Ile Ser Gly Asp Ser Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp

1 5 10 15

Ser Val Lys Gly

20

<210> 15

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 15

Trp Val Ser Asn Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp

1 5 10 15

Ser Val Lys Gly

20

<210> 16

<211> 19

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 16

Trp Val Ser Val Thr Gly Val His Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 17

<211> 19

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 17

Trp Val Ser Val Ile Gly Asn Trp Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 18

<211> 19

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 18

Trp Val Ser Val Thr Thr His Gln Gly Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 19

<211> 19

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 19

Trp Val Ser Ala Thr Asn Arg Tyr Gly Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 20

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 20

Trp Val Ser Asn Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp

1 5 10 15

Ser Val Lys Gly

20

<210> 21

<211> 19

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 21

Trp Val Ser Val Ile Thr Pro Tyr Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 22

<211> 19

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 22

Trp Val Ser Val Ile Thr Pro Tyr Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 23

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 23

Thr Phe Met His Gly His Leu Gly Gly Gly Leu Ser Met Asp Phe

1 5 10 15

<210> 24

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 24

Asp Thr Tyr Leu His Phe Asp Tyr

1 5

<210> 25

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 25

Thr Phe Met His Gly His Leu Gly Gly Gly Leu Ser Met Asp Phe

1 5 10 15

<210> 26

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 26

Asp Thr Tyr Leu His Phe Asp Tyr

1 5

<210> 27

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 27

Asp Thr Tyr Leu His Phe Asp Tyr

1 5

<210> 28

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 28

Asp Thr Tyr Leu His Phe Asp Tyr

1 5

<210> 29

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 29

Asp Thr Tyr Leu His Phe Asp Tyr

1 5

<210> 30

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 30

Asp Thr Tyr Leu His Phe Asp Tyr

1 5

<210> 31

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 31

Asp Thr Tyr Leu His Phe Asp Tyr

1 5

<210> 32

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 32

Asp Thr Tyr Leu His Phe Asp Tyr

1 5

<210> 33

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 33

Asp Thr Tyr Leu His Phe Asp Tyr

1 5

<210> 34

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 34

Ser Gly Asp Asn Ile Gly Ser Phe Tyr Val His

1 5 10

<210> 35

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 35

Trp Val Ser Asn Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp

1 5 10 15

Ser Val Lys Gly

20

<210> 36

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 36

Ser Gly Asp Asn Ile Gly Ser Phe Tyr Val His

1 5 10

<210> 37

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 37

Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Asp Ile Asn Asp Val Ser

1 5 10

<210> 38

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 38

Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Asp Ile Asn Asp Val Ser

1 5 10

<210> 39

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 39

Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Asp Ile Asn Asp Val Ser

1 5 10

<210> 40

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 40

Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Asp Ile Asn Asp Val Ser

1 5 10

<210> 41

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 41

Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Asp Ile Asn Asp Val Ser

1 5 10

<210> 42

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 42

Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Asp Ile Asn Asp Val Ser

1 5 10

<210> 43

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 43

Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Asp Ile Asn Asp Val Ser

1 5 10

<210> 44

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 44

Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Asp Ile Asn Asp Val Ser

1 5 10

<210> 45

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 45

Leu Val Ile Tyr Asp Asp Asn Asn Arg Pro Ser

1 5 10

<210> 46

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 46

Leu Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn Arg Pro Ser

1 5 10

<210> 47

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 47

Leu Val Ile Tyr Asp Asp Asn Asn Arg Pro Ser

1 5 10

<210> 48

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 48

Leu Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn Arg Pro Ser

1 5 10

<210> 49

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 49

Leu Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn Arg Pro Ser

1 5 10

<210> 50

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 50

Leu Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn Arg Pro Ser

1 5 10

<210> 51

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 51

Leu Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn Arg Pro Ser

1 5 10

<210> 52

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 52

Leu Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn Arg Pro Ser

1 5 10

<210> 53

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 53

Leu Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn Arg Pro Ser

1 5 10

<210> 54

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 54

Leu Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn Arg Pro Ser

1 5 10

<210> 55

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 55

Leu Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn Arg Pro Ser

1 5 10

<210> 56

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 56

Gly Ser Trp Ala Gly Ser Ser Gly Ser Tyr

1 5 10

<210> 57

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 57

Ser Ser Tyr Gly Glu Ser Leu Thr Ser Tyr

1 5 10

<210> 58

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 58

Ala Ser Trp Thr Gly Val Glu Pro Asp Tyr

1 5 10

<210> 59

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 59

Gln Ser Tyr Ala Gly Ser Tyr Leu Ser Glu

1 5 10

<210> 60

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 60

Ser Ser Tyr Gly Glu Ser Leu Thr Ser Tyr

1 5 10

<210> 61

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 61

Ser Ser Tyr Gly Glu Ser Leu Thr Ser Tyr

1 5 10

<210> 62

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 62

Ser Ser Tyr Gly Glu Ser Leu Thr Ser Tyr

1 5 10

<210> 63

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 63

Ser Ser Tyr Gly Glu Ser Leu Thr Ser Tyr

1 5 10

<210> 64

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 64

Ser Thr Tyr Asp Gly Pro Gly Leu Ser Glu

1 5 10

<210> 65

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 65

Ser Ser Tyr Gly Glu Ser Leu Thr Ser Tyr

1 5 10

<210> 66

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 66

Ser Ser Tyr Gly Glu Ser Leu Thr Ser Tyr

1 5 10

<210> 67

<211> 124

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 67

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Val Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Phe Ile Ser Gly Asp Ser Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Thr Phe Met His Gly His Leu Gly Gly Gly Leu Ser Met Asp

100 105 110

Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 68

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 68

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser His

20 25 30

Trp Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Asn Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Thr Tyr Leu His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 69

<211> 124

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 69

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Val Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Phe Ile Ser Gly Asp Ser Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Thr Phe Met His Gly His Leu Gly Gly Gly Leu Ser Met Asp

100 105 110

Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 70

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 70

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser His

20 25 30

Trp Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Asn Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Thr Tyr Leu His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 71

<211> 116

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 71

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser His

20 25 30

Trp Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Val Thr Gly Val His Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Asp Thr Tyr Leu His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 72

<211> 116

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 72

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser His

20 25 30

Trp Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Val Ile Gly Asn Trp Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Asp Thr Tyr Leu His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 73

<211> 116

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 73

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser His

20 25 30

Trp Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Val Thr Thr His Gln Gly Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Asp Thr Tyr Leu His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 74

<211> 116

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 74

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser His

20 25 30

Trp Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Thr Asn Arg Tyr Gly Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Asp Thr Tyr Leu His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 75

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 75

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser His

20 25 30

Trp Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Asn Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Thr Tyr Leu His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 76

<211> 116

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 76

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser His

20 25 30

Trp Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Val Ile Thr Pro Tyr Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Asp Thr Tyr Leu His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 77

<211> 116

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 77

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser His

20 25 30

Trp Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Val Ile Thr Pro Tyr Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Asp Thr Tyr Leu His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 78

<211> 110

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 78

Asp Ile Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln

1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Ser Cys Ser Gly Asp Asn Ile Gly Ser Phe Tyr Val

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr

35 40 45

Asp Asp Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Glu

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ser Trp Ala Gly Ser Ser Gly Ser

85 90 95

Tyr Val Phe Gly Gly Arg Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln

100 105 110

<210> 79

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 79

Asp Ile Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Asp Ile

20 25 30

Asn Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Gly Glu Ser

85 90 95

Leu Thr Ser Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly

100 105 110

Gln

<210> 80

<211> 110

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 80

Asp Ile Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln

1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Ser Cys Ser Gly Asp Asn Ile Gly Ser Phe Tyr Val

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr

35 40 45

Asp Asp Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Glu

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Thr Gly Val Glu Pro Asp

85 90 95

Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln

100 105 110

<210> 81

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 81

Asp Ile Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Asp Ile

20 25 30

Asn Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Ala Gly Ser

85 90 95

Tyr Leu Ser Glu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly

100 105 110

Gln

<210> 82

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 82

Asp Ile Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Asp Ile

20 25 30

Asn Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Gly Glu Ser

85 90 95

Leu Thr Ser Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly

100 105 110

Gln

<210> 83

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 83

Asp Ile Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Asp Ile

20 25 30

Asn Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Gly Glu Ser

85 90 95

Leu Thr Ser Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly

100 105 110

Gln

<210> 84

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 84

Asp Ile Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Asp Ile

20 25 30

Asn Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Gly Glu Ser

85 90 95

Leu Thr Ser Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly

100 105 110

Gln

<210> 85

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 85

Asp Ile Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Asp Ile

20 25 30

Asn Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Gly Glu Ser

85 90 95

Leu Thr Ser Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly

100 105 110

Gln

<210> 86

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 86

Asp Ile Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Asp Ile

20 25 30

Asn Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Thr Tyr Asp Gly Pro

85 90 95

Gly Leu Ser Glu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly

100 105 110

Gln

<210> 87

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 87

Asp Ile Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Asp Ile

20 25 30

Asn Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Gly Glu Ser

85 90 95

Leu Thr Ser Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly

100 105 110

Gln

<210> 88

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 88

Asp Ile Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Asp Ile

20 25 30

Asn Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Thr Tyr Asp Gly Pro

85 90 95

Gly Leu Ser Glu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly

100 105 110

Gln

<210> 89

<211> 372

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 89

caggtgcaat tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcaac cgggcggcag cctgcgtctg 60

agctgcgcgg cctccggatt taccttttct tcttatgtta tgaattgggt gcgccaagcc 120

cctgggaagg gtctcgagtg ggtgagcttt atctctggtg attctagcaa tacctattat 180

gcggatagcg tgaaaggccg ttttaccatt tcacgtgata attcgaaaaa caccctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgcg tgcggaagat acggccgtgt attattgcgc gcgtactttt 300

atgcatggtc atcttggtgg tggtctttct atggattttt ggggccaagg caccctggtg 360

acggttagct ca 372

<210> 90

<211> 351

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 90

caggtgcaat tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcaac cgggcggcag cctgcgtctg 60

agctgcgcgg cctccggatt tacctttcgt tctcattggc tttcttgggt gcgccaagcc 120

cctgggaagg gtctcgagtg ggtgagcaat atcaattatg atggtagctc tacctattat 180

gcggatagcg tgaaaggccg ttttaccatt tcacgtgata attcgaaaaa caccctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgcg tgcggaagat acggccgtgt attattgcgc gcgtgatact 300

tatcttcatt ttgattattg gggccaaggc accctggtga cggttagctc a 351

<210> 91

<211> 372

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 91

caggtgcaat tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcaac cgggcggcag cctgcgtctg 60

agctgcgcgg cctccggatt taccttttct tcttatgtta tgaattgggt gcgccaagcc 120

cctgggaagg gtctcgagtg ggtgagcttt atctctggtg attctagcaa tacctattat 180

gcggatagcg tgaaaggccg ttttaccatt tcacgtgata attcgaaaaa caccctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgcg tgcggaagat acggccgtgt attattgcgc gcgtactttt 300

atgcatggtc atcttggtgg tggtctttct atggattttt ggggccaagg caccctggtg 360

acggttagct ca 372

<210> 92

<211> 351

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 92

caggtgcaat tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcaac cgggcggcag cctgcgtctg 60

agctgcgcgg cctccggatt tacctttcgt tctcattggc tttcttgggt gcgccaagcc 120

cctgggaagg gtctcgagtg ggtgagcaat atcaattatg atggtagctc tacctattat 180

gcggatagcg tgaaaggccg ttttaccatt tcacgtgata attcgaaaaa caccctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgcg tgcggaagat acggccgtgt attattgcgc gcgtgatact 300

tatcttcatt ttgattattg gggccaaggc accctggtga cggttagctc a 351

<210> 93

<211> 348

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 93

caggtgcaat tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcaac cgggcggcag cctgcgtctg 60

agctgcgcgg cctccggatt tacctttcgt tctcattggc tttcttgggt gcgccaagcc 120

cctgggaagg gtctcgagtg ggtgagcgtt actggtgttc atggtgatac ttattatgct 180

gattctgtta agggtcgttt taccatttca cgtgataatt cgaaaaacac cctgtatctg 240

caaatgaaca gcctgcgtgc ggaagatacg gccgtgtatt attgcgcgcg tgatacttat 300

cttcattttg attattgggg ccaaggcacc ctggtgacgg ttagctca 348

<210> 94

<211> 348

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 94

caggtgcaat tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcaac cgggcggcag cctgcgtctg 60

agctgcgcgg cctccggatt tacctttcgt tctcattggc tttcttgggt gcgccaagcc 120

cctgggaagg gtctcgagtg ggtgagcgtt attggtaatt ggggtgatac ttattatgct 180

gattctgtta agggtcgttt taccatttca cgtgataatt cgaaaaacac cctgtatctg 240

caaatgaaca gcctgcgtgc ggaagatacg gccgtgtatt attgcgcgcg tgatacttat 300

cttcattttg attattgggg ccaaggcacc ctggtgacgg ttagctca 348

<210> 95

<211> 348

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 95

caggtgcaat tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcaac cgggcggcag cctgcgtctg 60

agctgcgcgg cctccggatt tacctttcgt tctcattggc tttcttgggt gcgccaagcc 120

cctgggaagg gtctcgagtg ggtgagcgtt actactcatc agggttatac ttattatgct 180

gattctgtta agggtcgttt taccatttca cgtgataatt cgaaaaacac cctgtatctg 240

caaatgaaca gcctgcgtgc ggaagatacg gccgtgtatt attgcgcgcg tgatacttat 300

cttcattttg attattgggg ccaaggcacc ctggtgacgg ttagctca 348

<210> 96

<211> 348

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 96

caggtgcaat tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcaac cgggcggcag cctgcgtctg 60

agctgcgcgg cctccggatt tacctttcgt tctcattggc tttcttgggt gcgccaagcc 120

cctgggaagg gtctcgagtg ggtgagcgct actaatcgtt atggttatac ttattatgct 180

gattctgtta agggtcgttt taccatttca cgtgataatt cgaaaaacac cctgtatctg 240

caaatgaaca gcctgcgtgc ggaagatacg gccgtgtatt attgcgcgcg tgatacttat 300

cttcattttg attattgggg ccaaggcacc ctggtgacgg ttagctca 348

<210> 97

<211> 351

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 97

caggtgcaat tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcaac cgggcggcag cctgcgtctg 60

agctgcgcgg cctccggatt tacctttcgt tctcattggc tttcttgggt gcgccaagcc 120

cctgggaagg gtctcgagtg ggtgagcaat atcaattatg atggtagctc tacctattat 180

gcggatagcg tgaaaggccg ttttaccatt tcacgtgata attcgaaaaa caccctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgcg tgcggaagat acggccgtgt attattgcgc gcgtgatact 300

tatcttcatt ttgattattg gggccaaggc accctggtga cggttagctc a 351

<210> 98

<211> 348

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 98

caggtgcaat tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcaac cgggcggcag cctgcgtctg 60

agctgcgcgg cctccggatt tacctttcgt tctcattggc tttcttgggt gcgccaagcc 120

cctgggaagg gtctcgagtg ggtgagcgtt attactcctt atggtgatac ttattatgct 180

gattctgtta agggtcgttt taccatttca cgtgataatt cgaaaaacac cctgtatctg 240

caaatgaaca gcctgcgtgc ggaagatacg gccgtgtatt attgcgcgcg tgatacttat 300

cttcattttg attattgggg ccaaggcacc ctggtgacgg ttagctca 348

<210> 99

<211> 348

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 99

caggtgcaat tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcaac cgggcggcag cctgcgtctg 60

agctgcgcgg cctccggatt tacctttcgt tctcattggc tttcttgggt gcgccaagcc 120

cctgggaagg gtctcgagtg ggtgagcgtt attactcctt atggtgatac ttattatgct 180

gattctgtta agggtcgttt taccatttca cgtgataatt cgaaaaacac cctgtatctg 240

caaatgaaca gcctgcgtgc ggaagatacg gccgtgtatt attgcgcgcg tgatacttat 300

cttcattttg attattgggg ccaaggcacc ctggtgacgg ttagctca 348

<210> 100

<211> 330

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 100

gatatcgaac tgacccagcc gccttcagtg agcgttgcac caggtcagac cgcgcgtatc 60

tcgtgtagcg gcgataatat tggttctttt tatgttcatt ggtaccagca gaaacccggg 120

caggcgccag ttcttgtgat ttatgatgat aataatcgtc cctcaggcat cccggaacgc 180

tttagcggat ccaacagcgg caacaccgcg accctgacca ttagcggcac tcaggcggaa 240

gacgaagcgg attattattg cggttcttgg gctggttctt ctggttctta tgtgtttggc 300

ggccgcacga agttaaccgt tcttggccag 330

<210> 101

<211> 339

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 101

gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg agcggctcac caggtcagag cattaccatc 60

tcgtgtacgg gtactagcag cgatgttggt gatattaatg atgtgtcttg gtaccagcag 120

catcccggga aggcgccgaa acttatgatt tatgatgtta ataatcgtcc ctcaggcgtg 180

agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg 240

caagcggaag acgaagcgga ttattattgc tcttcttatg gtgagtctct tacttcttat 300

gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtt cttggccag 339

<210> 102

<211> 330

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 102

gatatcgaac tgacccagcc gccttcagtg agcgttgcac caggtcagac cgcgcgtatc 60

tcgtgtagcg gcgataatat tggttctttt tatgttcatt ggtaccagca gaaacccggg 120

caggcgccag ttcttgtgat ttatgatgat aataatcgtc cctcaggcat cccggaacgc 180

tttagcggat ccaacagcgg caacaccgcg accctgacca ttagcggcac tcaggcggaa 240

gacgaagcgg attattattg cgcttcttgg actggtgttg agcctgatta tgtgtttggc 300

ggcggcacga agttaaccgt tcttggccag 330

<210> 103

<211> 339

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 103

gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg agcggctcac caggtcagag cattaccatc 60

tcgtgtacgg gtactagcag cgatgttggt gatattaatg atgtgtcttg gtaccagcag 120

catcccggga aggcgccgaa acttatgatt tatgatgtta ataatcgtcc ctcaggcgtg 180

agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg 240

caagcggaag acgaagcgga ttattattgc cagtcttatg ctggttctta tctttctgag 300

gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtt cttggccag 339

<210> 104

<211> 339

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 104

gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg agcggctcac caggtcagag cattaccatc 60

tcgtgtacgg gtactagcag cgatgttggt gatattaatg atgtgtcttg gtaccagcag 120

catcccggga aggcgccgaa acttatgatt tatgatgtta ataatcgtcc ctcaggcgtg 180

agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg 240

caagcggaag acgaagcgga ttattattgc tcttcttatg gtgagtctct tacttcttat 300

gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtt cttggccag 339

<210> 105

<211> 339

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 105

gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg agcggctcac caggtcagag cattaccatc 60

tcgtgtacgg gtactagcag cgatgttggt gatattaatg atgtgtcttg gtaccagcag 120

catcccggga aggcgccgaa acttatgatt tatgatgtta ataatcgtcc ctcaggcgtg 180

agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg 240

caagcggaag acgaagcgga ttattattgc tcttcttatg gtgagtctct tacttcttat 300

gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtt cttggccag 339

<210> 106

<211> 339

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 106

gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg agcggctcac caggtcagag cattaccatc 60

tcgtgtacgg gtactagcag cgatgttggt gatattaatg atgtgtcttg gtaccagcag 120

catcccggga aggcgccgaa acttatgatt tatgatgtta ataatcgtcc ctcaggcgtg 180

agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg 240

caagcggaag acgaagcgga ttattattgc tcttcttatg gtgagtctct tacttcttat 300

gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtt cttggccag 339

<210> 107

<211> 339

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 107

gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg agcggctcac caggtcagag cattaccatc 60

tcgtgtacgg gtactagcag cgatgttggt gatattaatg atgtgtcttg gtaccagcag 120

catcccggga aggcgccgaa acttatgatt tatgatgtta ataatcgtcc ctcaggcgtg 180

agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg 240

caagcggaag acgaagcgga ttattattgc tcttcttatg gtgagtctct tacttcttat 300

gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtt cttggccag 339

<210> 108

<211> 339

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 108

gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg agcggctcac caggtcagag cattaccatc 60

tcgtgtacgg gtactagcag cgatgttggt gatattaatg atgtgtcttg gtaccagcag 120

catcccggga aggcgccgaa acttatgatt tatgatgtta ataatcgtcc ctcaggcgtg 180

agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg 240

caagcggaag acgaagcgga ttattattgc tctacttatg atggtcctgg tctttctgag 300

gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtt cttggccag 339

<210> 109

<211> 339

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 109

gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg agcggctcac caggtcagag cattaccatc 60

tcgtgtacgg gtactagcag cgatgttggt gatattaatg atgtgtcttg gtaccagcag 120

catcccggga aggcgccgaa acttatgatt tatgatgtta ataatcgtcc ctcaggcgtg 180

agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg 240

caagcggaag acgaagcgga ttattattgc tcttcttatg gtgagtctct tacttcttat 300

gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtt cttggccag 339

<210> 110

<211> 339

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 110

gatatcgcac tgacccagcc agcttcagtg agcggctcac caggtcagag cattaccatc 60

tcgtgtacgg gtactagcag cgatgttggt gatattaatg atgtgtcttg gtaccagcag 120

catcccggga aggcgccgaa acttatgatt tatgatgtta ataatcgtcc ctcaggcgtg 180

agcaaccgtt ttagcggatc caaaagcggc aacaccgcga gcctgaccat tagcggcctg 240

caagcggaag acgaagcgga ttattattgc tctacttatg atggtcctgg tctttctgag 300

gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtt cttggccag 339

<210> 111

<211> 469

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 111

Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Pro Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser

1 5 10 15

Val Gln Ala Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln

20 25 30

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe

35 40 45

Ser Ser Tyr Val Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu

50 55 60

Glu Trp Val Ser Phe Ile Ser Gly Asp Ser Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala

65 70 75 80

Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn

85 90 95

Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val

100 105 110

Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Phe Met His Gly His Leu Gly Gly Gly Leu

115 120 125

Ser Met Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala

130 135 140

Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser

145 150 155 160

Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe

165 170 175

Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly

180 185 190

Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu

195 200 205

Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr

210 215 220

Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr

225 230 235 240

Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro

245 250 255

Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

260 265 270

Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

275 280 285

Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val

290 295 300

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser

305 310 315 320

Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu

325 330 335

Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala

340 345 350

Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro

355 360 365

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln

370 375 380

Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala

385 390 395 400

Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr

405 410 415

Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu

420 425 430

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser

435 440 445

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser

450 455 460

Leu Ser Pro Gly Lys

465

<210> 112

<211> 462

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 112

Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Pro Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser

1 5 10 15

Val Gln Ala Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln

20 25 30

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe

35 40 45

Arg Ser His Trp Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu

50 55 60

Glu Trp Val Ser Asn Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala

65 70 75 80

Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn

85 90 95

Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val

100 105 110

Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Thr Tyr Leu His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

130 135 140

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

145 150 155 160

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

165 170 175

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

180 185 190

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

195 200 205

Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

210 215 220

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val

225 230 235 240

Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe

245 250 255

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

260 265 270

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val

275 280 285

Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

290 295 300

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val

305 310 315 320

Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

325 330 335

Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser

340 345 350

Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

355 360 365

Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

370 375 380

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

385 390 395 400

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp

405 410 415

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

420 425 430

Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

435 440 445

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450 455 460

<210> 113

<211> 469

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 113

Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Pro Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser

1 5 10 15

Val Gln Ala Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln

20 25 30

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe

35 40 45

Ser Ser Tyr Val Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu

50 55 60

Glu Trp Val Ser Phe Ile Ser Gly Asp Ser Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala

65 70 75 80

Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn

85 90 95

Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val

100 105 110

Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Phe Met His Gly His Leu Gly Gly Gly Leu

115 120 125

Ser Met Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala

130 135 140

Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser

145 150 155 160

Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe

165 170 175

Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly

180 185 190

Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu

195 200 205

Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr

210 215 220

Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr

225 230 235 240

Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro

245 250 255

Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

260 265 270

Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

275 280 285

Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val

290 295 300

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser

305 310 315 320

Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu

325 330 335

Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala

340 345 350

Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro

355 360 365

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln

370 375 380

Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala

385 390 395 400

Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr

405 410 415

Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu

420 425 430

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser

435 440 445

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser

450 455 460

Leu Ser Pro Gly Lys

465

<210> 114

<211> 462

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 114

Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Pro Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser

1 5 10 15

Val Gln Ala Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln

20 25 30

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe

35 40 45

Arg Ser His Trp Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu

50 55 60

Glu Trp Val Ser Asn Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala

65 70 75 80

Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn

85 90 95

Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val

100 105 110

Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Thr Tyr Leu His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

130 135 140

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

145 150 155 160

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

165 170 175

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

180 185 190

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

195 200 205

Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

210 215 220

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val

225 230 235 240

Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe

245 250 255

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

260 265 270

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val

275 280 285

Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

290 295 300

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val

305 310 315 320

Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

325 330 335

Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser

340 345 350

Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

355 360 365

Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

370 375 380

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

385 390 395 400

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp

405 410 415

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

420 425 430

Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

435 440 445

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450 455 460

<210> 115

<211> 461

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 115

Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Pro Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser

1 5 10 15

Val Gln Ala Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln

20 25 30

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe

35 40 45

Arg Ser His Trp Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu

50 55 60

Glu Trp Val Ser Val Thr Gly Val His Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp

65 70 75 80

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr

85 90 95

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr

100 105 110

Tyr Cys Ala Arg Asp Thr Tyr Leu His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

115 120 125

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

130 135 140

Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu

145 150 155 160

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

165 170 175

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

180 185 190

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

195 200 205

Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro

210 215 220

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu

225 230 235 240

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu

245 250 255

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

260 265 270

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln

275 280 285

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

290 295 300

Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu

305 310 315 320

Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

325 330 335

Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

340 345 350

Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

355 360 365

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

370 375 380

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

385 390 395 400

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

405 410 415

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

420 425 430

Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

435 440 445

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450 455 460

<210> 116

<211> 461

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 116

Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Pro Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser

1 5 10 15

Val Gln Ala Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln

20 25 30

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe

35 40 45

Arg Ser His Trp Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu

50 55 60

Glu Trp Val Ser Val Ile Gly Asn Trp Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp

65 70 75 80

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr

85 90 95

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr

100 105 110

Tyr Cys Ala Arg Asp Thr Tyr Leu His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

115 120 125

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

130 135 140

Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu

145 150 155 160

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

165 170 175

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

180 185 190

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

195 200 205

Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro

210 215 220

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu

225 230 235 240

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu

245 250 255

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

260 265 270

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln

275 280 285

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

290 295 300

Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu

305 310 315 320

Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

325 330 335

Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

340 345 350

Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

355 360 365

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

370 375 380

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

385 390 395 400

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

405 410 415

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

420 425 430

Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

435 440 445

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450 455 460

<210> 117

<211> 461

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 117

Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Pro Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser

1 5 10 15

Val Gln Ala Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln

20 25 30

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe

35 40 45

Arg Ser His Trp Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu

50 55 60

Glu Trp Val Ser Val Thr Thr His Gln Gly Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp

65 70 75 80

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr

85 90 95

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr

100 105 110

Tyr Cys Ala Arg Asp Thr Tyr Leu His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

115 120 125

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

130 135 140

Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu

145 150 155 160

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

165 170 175

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

180 185 190

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

195 200 205

Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro

210 215 220

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu

225 230 235 240

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu

245 250 255

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

260 265 270

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln

275 280 285

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

290 295 300

Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu

305 310 315 320

Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

325 330 335

Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

340 345 350

Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

355 360 365

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

370 375 380

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

385 390 395 400

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

405 410 415

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

420 425 430

Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

435 440 445

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450 455 460

<210> 118

<211> 465

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 118

Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp

1 5 10 15

Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln

20 25 30

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe

35 40 45

Arg Ser His Trp Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu

50 55 60

Glu Trp Val Ser Ala Thr Asn Arg Tyr Gly Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp

65 70 75 80

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr

85 90 95

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr

100 105 110

Tyr Cys Ala Arg Asp Thr Tyr Leu His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

115 120 125

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr

130 135 140

Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu

145 150 155 160

Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp

165 170 175

Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

180 185 190

Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser

195 200 205

Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser

210 215 220

Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys

225 230 235 240

Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro

245 250 255

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser

260 265 270

Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp

275 280 285

Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr

290 295 300

Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val

305 310 315 320

Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu

325 330 335

Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg

340 345 350

Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val

355 360 365

Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr

370 375 380

Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr

385 390 395 400

Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu

405 410 415

Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys

420 425 430

Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu

435 440 445

Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly

450 455 460

Lys

465

<210> 119

<211> 462

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 119

Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Pro Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser

1 5 10 15

Val Gln Ala Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln

20 25 30

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe

35 40 45

Arg Ser His Trp Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu

50 55 60

Glu Trp Val Ser Asn Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala

65 70 75 80

Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn

85 90 95

Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val

100 105 110

Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Thr Tyr Leu His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

130 135 140

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

145 150 155 160

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

165 170 175

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

180 185 190

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

195 200 205

Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

210 215 220

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val

225 230 235 240

Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe

245 250 255

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

260 265 270

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val

275 280 285

Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

290 295 300

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val

305 310 315 320

Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

325 330 335

Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser

340 345 350

Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

355 360 365

Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

370 375 380

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

385 390 395 400

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp

405 410 415

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

420 425 430

Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

435 440 445

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450 455 460

<210> 120

<211> 461

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 120

Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Pro Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser

1 5 10 15

Val Gln Ala Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln

20 25 30

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe

35 40 45

Arg Ser His Trp Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu

50 55 60

Glu Trp Val Ser Val Ile Thr Pro Tyr Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp

65 70 75 80

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr

85 90 95

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr

100 105 110

Tyr Cys Ala Arg Asp Thr Tyr Leu His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

115 120 125

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

130 135 140

Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu

145 150 155 160

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

165 170 175

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

180 185 190

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

195 200 205

Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro

210 215 220

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu

225 230 235 240

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu

245 250 255

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

260 265 270

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln

275 280 285

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

290 295 300

Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu

305 310 315 320

Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

325 330 335

Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

340 345 350

Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

355 360 365

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

370 375 380

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

385 390 395 400

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

405 410 415

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

420 425 430

Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

435 440 445

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450 455 460

<210> 121

<211> 461

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 121

Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Pro Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser

1 5 10 15

Val Gln Ala Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln

20 25 30

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe

35 40 45

Arg Ser His Trp Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu

50 55 60

Glu Trp Val Ser Val Ile Thr Pro Tyr Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp

65 70 75 80

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr

85 90 95

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr

100 105 110

Tyr Cys Ala Arg Asp Thr Tyr Leu His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

115 120 125

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

130 135 140

Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu

145 150 155 160

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

165 170 175

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

180 185 190

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

195 200 205

Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro

210 215 220

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu

225 230 235 240

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu

245 250 255

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

260 265 270

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln

275 280 285

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

290 295 300

Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu

305 310 315 320

Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

325 330 335

Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

340 345 350

Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

355 360 365

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

370 375 380

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

385 390 395 400

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

405 410 415

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

420 425 430

Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

435 440 445

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450 455 460

<210> 122

<211> 130

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 122

Met Ser Val Leu Thr Gln Val Leu Ala Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr

1 5 10 15

Gly Thr Arg Cys Asp Ile Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val

20 25 30

Ala Pro Gly Gln Thr Ala Arg Ile Ser Cys Ser Gly Asp Asn Ile Gly

35 40 45

Ser Phe Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val

50 55 60

Leu Val Ile Tyr Asp Asp Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg

65 70 75 80

Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly

85 90 95

Thr Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ser Trp Ala Gly

100 105 110

Ser Ser Gly Ser Tyr Val Phe Gly Gly Arg Thr Lys Leu Thr Val Leu

115 120 125

Gly Gln

130

<210> 123

<211> 237

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 123

Met Ser Val Leu Thr Gln Val Leu Ala Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr

1 5 10 15

Gly Thr Arg Cys Asp Ile Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly

20 25 30

Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp

35 40 45

Val Gly Asp Ile Asn Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys

50 55 60

Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val

65 70 75 80

Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr

85 90 95

Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser

100 105 110

Tyr Gly Glu Ser Leu Thr Ser Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu

115 120 125

Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro

130 135 140

Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu

145 150 155 160

Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp

165 170 175

Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln

180 185 190

Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu

195 200 205

Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly

210 215 220

Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

225 230 235

<210> 124

<211> 234

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 124

Met Ser Val Leu Thr Gln Val Leu Ala Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr

1 5 10 15

Gly Thr Arg Cys Asp Ile Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val

20 25 30

Ala Pro Gly Gln Thr Ala Arg Ile Ser Cys Ser Gly Asp Asn Ile Gly

35 40 45

Ser Phe Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val

50 55 60

Leu Val Ile Tyr Asp Asp Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg

65 70 75 80

Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly

85 90 95

Thr Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Thr Gly

100 105 110

Val Glu Pro Asp Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

115 120 125

Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser

130 135 140

Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp

145 150 155 160

Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro

165 170 175

Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn

180 185 190

Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys

195 200 205

Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val

210 215 220

Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

225 230

<210> 125

<211> 237

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 125

Met Ser Val Leu Thr Gln Val Leu Ala Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr

1 5 10 15

Gly Thr Arg Cys Asp Ile Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly

20 25 30

Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp

35 40 45

Val Gly Asp Ile Asn Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys

50 55 60

Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val

65 70 75 80

Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr

85 90 95

Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser

100 105 110

Tyr Ala Gly Ser Tyr Leu Ser Glu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu

115 120 125

Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro

130 135 140

Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu

145 150 155 160

Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp

165 170 175

Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln

180 185 190

Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu

195 200 205

Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly

210 215 220

Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

225 230 235

<210> 126

<211> 237

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 126

Met Ser Val Leu Thr Gln Val Leu Ala Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr

1 5 10 15

Gly Thr Arg Cys Asp Ile Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly

20 25 30

Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp

35 40 45

Val Gly Asp Ile Asn Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys

50 55 60

Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val

65 70 75 80

Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr

85 90 95

Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser

100 105 110

Tyr Gly Glu Ser Leu Thr Ser Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu

115 120 125

Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro

130 135 140

Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu

145 150 155 160

Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp

165 170 175

Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln

180 185 190

Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu

195 200 205

Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly

210 215 220

Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

225 230 235

<210> 127

<211> 237

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 127

Met Ser Val Leu Thr Gln Val Leu Ala Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr

1 5 10 15

Gly Thr Arg Cys Asp Ile Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly

20 25 30

Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp

35 40 45

Val Gly Asp Ile Asn Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys

50 55 60

Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val

65 70 75 80

Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr

85 90 95

Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser

100 105 110

Tyr Gly Glu Ser Leu Thr Ser Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu

115 120 125

Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro

130 135 140

Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu

145 150 155 160

Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp

165 170 175

Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln

180 185 190

Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu

195 200 205

Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly

210 215 220

Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

225 230 235

<210> 128

<211> 237

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 128

Met Ser Val Leu Thr Gln Val Leu Ala Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr

1 5 10 15

Gly Thr Arg Cys Asp Ile Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly

20 25 30

Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp

35 40 45

Val Gly Asp Ile Asn Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys

50 55 60

Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val

65 70 75 80

Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr

85 90 95

Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser

100 105 110

Tyr Gly Glu Ser Leu Thr Ser Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu

115 120 125

Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro

130 135 140

Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu

145 150 155 160

Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp

165 170 175

Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln

180 185 190

Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu

195 200 205

Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly

210 215 220

Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

225 230 235

<210> 129

<211> 237

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 129

Met Ser Val Leu Thr Gln Val Leu Ala Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr

1 5 10 15

Gly Thr Arg Cys Asp Ile Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly

20 25 30

Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp

35 40 45

Val Gly Asp Ile Asn Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys

50 55 60

Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val

65 70 75 80

Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr

85 90 95

Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser

100 105 110

Tyr Gly Glu Ser Leu Thr Ser Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu

115 120 125

Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro

130 135 140

Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu

145 150 155 160

Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp

165 170 175

Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln

180 185 190

Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu

195 200 205

Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly

210 215 220

Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

225 230 235

<210> 130

<211> 237

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 130

Met Ser Val Leu Thr Gln Val Leu Ala Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr

1 5 10 15

Gly Thr Arg Cys Asp Ile Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly

20 25 30

Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp

35 40 45

Val Gly Asp Ile Asn Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys

50 55 60

Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val

65 70 75 80

Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr

85 90 95

Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Thr

100 105 110

Tyr Asp Gly Pro Gly Leu Ser Glu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu

115 120 125

Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro

130 135 140

Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu

145 150 155 160

Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp

165 170 175

Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln

180 185 190

Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu

195 200 205

Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly

210 215 220

Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

225 230 235

<210> 131

<211> 237

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 131

Met Ser Val Leu Thr Gln Val Leu Ala Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr

1 5 10 15

Gly Thr Arg Cys Asp Ile Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly

20 25 30

Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp

35 40 45

Val Gly Asp Ile Asn Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys

50 55 60

Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val

65 70 75 80

Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr

85 90 95

Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser

100 105 110

Tyr Gly Glu Ser Leu Thr Ser Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu

115 120 125

Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro

130 135 140

Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu

145 150 155 160

Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp

165 170 175

Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln

180 185 190

Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu

195 200 205

Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly

210 215 220

Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

225 230 235

<210> 132

<211> 237

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 132

Met Ser Val Leu Thr Gln Val Leu Ala Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr

1 5 10 15

Gly Thr Arg Cys Asp Ile Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly

20 25 30

Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp

35 40 45

Val Gly Asp Ile Asn Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys

50 55 60

Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val

65 70 75 80

Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr

85 90 95

Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Thr

100 105 110

Tyr Asp Gly Pro Gly Leu Ser Glu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu

115 120 125

Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro

130 135 140

Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu

145 150 155 160

Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp

165 170 175

Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln

180 185 190

Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu

195 200 205

Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly

210 215 220

Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

225 230 235

<210> 133

<211> 1410

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 133

atggcttggg tgtggacctt gccattcctg atggcagctg cccaaagcgt gcaggcccag 60

gtgcagctgg tcgagtctgg cggcggactg gtgcagcctg gcggcagcct gagactgagc 120

tgcgccgcca gcggcttcac cttcagcagc tacgtgatga actgggtgcg gcaggcccct 180

ggcaagggcc tggagtgggt gtccttcatc agcggcgaca gcagcaacac ctactacgcc 240

gacagcgtga agggccggtt caccatcagc cgggacaaca gcaagaacac cctgtacctg 300

cagatgaaca gcctgcgggc cgaggacacc gccgtgtact actgcgcccg gaccttcatg 360

cacggccacc tgggcggagg actgagcatg gatttctggg gccagggcac cctggtcacc 420

gtctcctcag cttccaccaa gggcccatcc gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 480

acctccgaga gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 540

acggtgtcgt ggaactcagg cgctctgacc agcggcgtgc acaccttccc agctgtccta 600

cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgacag tgccctccag caacttcggc 660

acccagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaca 720

gttgagcgca aatgttgtgt cgagtgccca ccgtgcccag caccacctgt ggcaggaccg 780

tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 840

gtcacgtgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccccg aggtccagtt caactggtac 900

gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccac gggaggagca gttcaacagc 960

acgttccgtg tggtcagcgt cctcaccgtt gtgcaccagg actggctgaa cggcaaggag 1020

tacaagtgca aggtctccaa caaaggcctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1080

accaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggaggagatg 1140

accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctaccccag cgacatcgcc 1200

gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacacc tcccatgctg 1260

gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1320

caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1380

aagagcctct ccctgtctcc gggtaaatga 1410

<210> 134

<211> 1389

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 134

atggcttggg tgtggacctt gccattcctg atggcagctg cccaaggtgt ccaggcccag 60

gtgcagctgg tcgagagcgg cggagggctg gtgcagcctg gcggcagcct gagactgagc 120

tgcgccgcca gcggcttcac cttcagaagc cactggctgt cctgggtgcg gcaggcccct 180

ggcaagggcc tggaatgggt gtccaacatc aactacgacg gcagcagcac ctactacgcc 240

gacagcgtga agggccggtt caccatcagc cgggacaaca gcaagaacac cctgtacctg 300

cagatgaaca gcctgcgggc cgaggacacc gccgtgtact actgcgccag ggacacctac 360

ctgcacttcg actactgggg ccagggcacc ctggtcaccg tctcctcagc ttccaccaag 420

ggcccatccg tcttccccct ggcgccctgc tccaggagca cctccgagag cacagcggcc 480

ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc 540

gctctgacca gcggcgtgca caccttccca gctgtcctac agtcctcagg actctactcc 600

ctcagcagcg tggtgacagt gccctccagc aacttcggca cccagaccta cacctgcaac 660

gtagatcaca agcccagcaa caccaaggtg gacaagacag ttgagcgcaa atgttgtgtc 720

gagtgcccac cgtgcccagc accacctgtg gcaggaccgt cagtcttcct cttcccccca 780

aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg acccctgagg tcacgtgcgt ggtggtggac 840

gtgagccacg aagaccccga ggtccagttc aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat 900

aatgccaaga caaagccacg ggaggagcag ttcaacagca cgttccgtgt ggtcagcgtc 960

ctcaccgttg tgcaccagga ctggctgaac ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac 1020

aaaggcctcc cagcccccat cgagaaaacc atctccaaaa ccaaagggca gccccgagaa 1080

ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg 1140

acctgcctgg tcaaaggctt ctaccccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg 1200

cagccggaga acaactacaa gaccacacct cccatgctgg actccgacgg ctccttcttc 1260

ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc 1320

tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg 1380

ggtaaatga 1389

<210> 135

<211> 1410

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 135

atggcttggg tgtggacctt gccattcctg atggcagctg cccaaagcgt gcaggcccag 60

gtgcagctgg tcgagtctgg cggcggactg gtgcagcctg gcggcagcct gagactgagc 120

tgcgccgcca gcggcttcac cttcagcagc tacgtgatga actgggtgcg gcaggcccct 180

ggcaagggcc tggagtgggt gtccttcatc agcggcgaca gcagcaacac ctactacgcc 240

gacagcgtga agggccggtt caccatcagc cgggacaaca gcaagaacac cctgtacctg 300

cagatgaaca gcctgcgggc cgaggacacc gccgtgtact actgcgcccg gaccttcatg 360

cacggccacc tgggcggagg actgagcatg gatttctggg gccagggcac cctggtcacc 420

gtctcctcag cttccaccaa gggcccatcc gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 480

acctccgaga gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 540

acggtgtcgt ggaactcagg cgctctgacc agcggcgtgc acaccttccc agctgtccta 600

cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgacag tgccctccag caacttcggc 660

acccagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaca 720

gttgagcgca aatgttgtgt cgagtgccca ccgtgcccag caccacctgt ggcaggaccg 780

tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 840

gtcacgtgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccccg aggtccagtt caactggtac 900

gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccac gggaggagca gttcaacagc 960

acgttccgtg tggtcagcgt cctcaccgtt gtgcaccagg actggctgaa cggcaaggag 1020

tacaagtgca aggtctccaa caaaggcctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1080

accaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggaggagatg 1140

accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctaccccag cgacatcgcc 1200

gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacacc tcccatgctg 1260

gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1320

caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1380

aagagcctct ccctgtctcc gggtaaatga 1410

<210> 136

<211> 1389

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 136

atggcttggg tgtggacctt gccattcctg atggcagctg cccaaggtgt ccaggcccag 60

gtgcagctgg tcgagagcgg cggagggctg gtgcagcctg gcggcagcct gagactgagc 120

tgcgccgcca gcggcttcac cttcagaagc cactggctgt cctgggtgcg gcaggcccct 180

ggcaagggcc tggaatgggt gtccaacatc aactacgacg gcagcagcac ctactacgcc 240

gacagcgtga agggccggtt caccatcagc cgggacaaca gcaagaacac cctgtacctg 300

cagatgaaca gcctgcgggc cgaggacacc gccgtgtact actgcgccag ggacacctac 360

ctgcacttcg actactgggg ccagggcacc ctggtcaccg tctcctcagc ttccaccaag 420

ggcccatccg tcttccccct ggcgccctgc tccaggagca cctccgagag cacagcggcc 480

ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc 540

gctctgacca gcggcgtgca caccttccca gctgtcctac agtcctcagg actctactcc 600

ctcagcagcg tggtgacagt gccctccagc aacttcggca cccagaccta cacctgcaac 660

gtagatcaca agcccagcaa caccaaggtg gacaagacag ttgagcgcaa atgttgtgtc 720

gagtgcccac cgtgcccagc accacctgtg gcaggaccgt cagtcttcct cttcccccca 780

aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg acccctgagg tcacgtgcgt ggtggtggac 840

gtgagccacg aagaccccga ggtccagttc aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat 900

aatgccaaga caaagccacg ggaggagcag ttcaacagca cgttccgtgt ggtcagcgtc 960

ctcaccgttg tgcaccagga ctggctgaac ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac 1020

aaaggcctcc cagcccccat cgagaaaacc atctccaaaa ccaaagggca gccccgagaa 1080

ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg 1140

acctgcctgg tcaaaggctt ctaccccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg 1200

cagccggaga acaactacaa gaccacacct cccatgctgg actccgacgg ctccttcttc 1260

ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc 1320

tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg 1380

ggtaaatga 1389

<210> 137

<211> 1386

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 137

atggcttggg tgtggacctt gccattcctg atggcagctg cccaaagtgt ccaggcccag 60

gtgcagctgg tcgagagcgg cggagggctg gtgcagcctg gcggcagcct gagactgagc 120

tgcgccgcca gcggcttcac cttcagaagc cactggctgt cctgggtgcg gcaggcccct 180

ggcaagggcc tggaatgggt gtccgtgacc ggcgtgcacg gcgacaccta ctacgccgac 240

agcgtgaagg gccggttcac catcagccgg gacaacagca agaacaccct gtacctgcag 300

atgaacagcc tgcgggccga ggacaccgcc gtgtactact gcgccaggga cacctacctg 360

cacttcgact actggggcca gggcaccctg gtcaccgtct cctcagcttc caccaagggc 420

ccatccgtct tccccctggc gccctgctcc aggagcacct ccgagagcac agcggccctg 480

ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgct 540

ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccagct gtcctacagt cctcaggact ctactccctc 600

agcagcgtgg tgacagtgcc ctccagcaac ttcggcaccc agacctacac ctgcaacgta 660

gatcacaagc ccagcaacac caaggtggac aagacagttg agcgcaaatg ttgtgtcgag 720

tgcccaccgt gcccagcacc acctgtggca ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa 780

cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca cgtgcgtggt ggtggacgtg 840

agccacgaag accccgaggt ccagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat 900

gccaagacaa agccacggga ggagcagttc aacagcacgt tccgtgtggt cagcgtcctc 960

accgttgtgc accaggactg gctgaacggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa 1020

ggcctcccag cccccatcga gaaaaccatc tccaaaacca aagggcagcc ccgagaacca 1080

caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc 1140

tgcctggtca aaggcttcta ccccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 1200

ccggagaaca actacaagac cacacctccc atgctggact ccgacggctc cttcttcctc 1260

tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc 1320

gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1380

aaatga 1386

<210> 138

<211> 1386

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 138

atggcttggg tgtggacctt gccattcctg atggcagctg cccaaagtgt ccaggcccag 60

gtgcagctgg tcgagagcgg cggagggctg gtgcagcctg gcggcagcct gagactgagc 120

tgcgccgcca gcggcttcac cttcagaagc cactggctgt cctgggtgcg gcaggcccct 180

ggcaagggcc tggaatgggt gtccgtgatc ggcaactggg gcgacaccta ctacgccgac 240

agcgtgaagg gccggttcac catcagccgg gacaacagca agaacaccct gtacctgcag 300

atgaacagcc tgcgggccga ggacaccgcc gtgtactact gcgccaggga cacctacctg 360

cacttcgact actggggcca gggcaccctg gtcaccgtct cctcagcttc caccaagggc 420

ccatccgtct tccccctggc gccctgctcc aggagcacct ccgagagcac agcggccctg 480

ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgct 540

ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccagct gtcctacagt cctcaggact ctactccctc 600

agcagcgtgg tgacagtgcc ctccagcaac ttcggcaccc agacctacac ctgcaacgta 660

gatcacaagc ccagcaacac caaggtggac aagacagttg agcgcaaatg ttgtgtcgag 720

tgcccaccgt gcccagcacc acctgtggca ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa 780

cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca cgtgcgtggt ggtggacgtg 840

agccacgaag accccgaggt ccagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat 900

gccaagacaa agccacggga ggagcagttc aacagcacgt tccgtgtggt cagcgtcctc 960

accgttgtgc accaggactg gctgaacggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa 1020

ggcctcccag cccccatcga gaaaaccatc tccaaaacca aagggcagcc ccgagaacca 1080

caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc 1140

tgcctggtca aaggcttcta ccccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 1200

ccggagaaca actacaagac cacacctccc atgctggact ccgacggctc cttcttcctc 1260

tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc 1320

gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1380

aaatga 1386

<210> 139

<211> 1386

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 139

atggcttggg tgtggacctt gccattcctg atggcagctg cccaaagtgt ccaggcccag 60

gtgcagctgg tcgagagcgg cggagggctg gtgcagcctg gcggcagcct gagactgagc 120

tgcgccgcca gcggcttcac cttcagaagc cactggctgt cctgggtgcg gcaggcccct 180

ggcaagggcc tggaatgggt gtccgtgacc acccaccagg gctacaccta ctacgccgac 240

agcgtgaagg gccggttcac catcagccgg gacaacagca agaacaccct gtacctgcag 300

atgaacagcc tgcgggccga ggacaccgcc gtgtactact gcgccaggga cacctacctg 360

cacttcgact actggggcca gggcaccctg gtcaccgtct cctcagcttc caccaagggc 420

ccatccgtct tccccctggc gccctgctcc aggagcacct ccgagagcac agcggccctg 480

ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgct 540

ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccagct gtcctacagt cctcaggact ctactccctc 600

agcagcgtgg tgacagtgcc ctccagcaac ttcggcaccc agacctacac ctgcaacgta 660

gatcacaagc ccagcaacac caaggtggac aagacagttg agcgcaaatg ttgtgtcgag 720

tgcccaccgt gcccagcacc acctgtggca ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa 780

cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca cgtgcgtggt ggtggacgtg 840

agccacgaag accccgaggt ccagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat 900

gccaagacaa agccacggga ggagcagttc aacagcacgt tccgtgtggt cagcgtcctc 960

accgttgtgc accaggactg gctgaacggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa 1020

ggcctcccag cccccatcga gaaaaccatc tccaaaacca aagggcagcc ccgagaacca 1080

caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc 1140

tgcctggtca aaggcttcta ccccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 1200

ccggagaaca actacaagac cacacctccc atgctggact ccgacggctc cttcttcctc 1260

tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc 1320

gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1380

aaatga 1386

<210> 140

<211> 1386

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 140

atggcttggg tgtggacctt gccattcctg atggcagctg cccaaagtgt ccaggcccag 60

gtgcagctgg tcgagagcgg cggagggctg gtgcagcctg gcggcagcct gagactgagc 120

tgcgccgcca gcggcttcac cttcagaagc cactggctgt cctgggtgcg gcaggcccct 180

ggcaagggcc tggaatgggt gtccgccacc aacagatacg gctacaccta ctacgccgac 240

agcgtgaagg gccggttcac catcagccgg gacaacagca agaacaccct gtacctgcag 300

atgaacagcc tgcgggccga ggacaccgcc gtgtactact gcgccaggga cacctacctg 360

cacttcgact actggggcca gggcaccctg gtcaccgtct cctcagcttc caccaagggc 420

ccatccgtct tccccctggc gccctgctcc aggagcacct ccgagagcac agcggccctg 480

ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgct 540

ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccagct gtcctacagt cctcaggact ctactccctc 600

agcagcgtgg tgacagtgcc ctccagcaac ttcggcaccc agacctacac ctgcaacgta 660

gatcacaagc ccagcaacac caaggtggac aagacagttg agcgcaaatg ttgtgtcgag 720

tgcccaccgt gcccagcacc acctgtggca ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa 780

cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca cgtgcgtggt ggtggacgtg 840

agccacgaag accccgaggt ccagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat 900

gccaagacaa agccacggga ggagcagttc aacagcacgt tccgtgtggt cagcgtcctc 960

accgttgtgc accaggactg gctgaacggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa 1020

ggcctcccag cccccatcga gaaaaccatc tccaaaacca aagggcagcc ccgagaacca 1080

caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc 1140

tgcctggtca aaggcttcta ccccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 1200

ccggagaaca actacaagac cacacctccc atgctggact ccgacggctc cttcttcctc 1260

tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc 1320

gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1380

aaatga 1386

<210> 141

<211> 1389

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 141

atggcttggg tgtggacctt gccattcctg atggcagctg cccaaggtgt ccaggcccag 60

gtgcagctgg tcgagagcgg cggagggctg gtgcagcctg gcggcagcct gagactgagc 120

tgcgccgcca gcggcttcac cttcagaagc cactggctgt cctgggtgcg gcaggcccct 180

ggcaagggcc tggaatgggt gtccaacatc aactacgacg gcagcagcac ctactacgcc 240

gacagcgtga agggccggtt caccatcagc cgggacaaca gcaagaacac cctgtacctg 300

cagatgaaca gcctgcgggc cgaggacacc gccgtgtact actgcgccag ggacacctac 360

ctgcacttcg actactgggg ccagggcacc ctggtcaccg tctcctcagc ttccaccaag 420

ggcccatccg tcttccccct ggcgccctgc tccaggagca cctccgagag cacagcggcc 480

ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc 540

gctctgacca gcggcgtgca caccttccca gctgtcctac agtcctcagg actctactcc 600

ctcagcagcg tggtgacagt gccctccagc aacttcggca cccagaccta cacctgcaac 660

gtagatcaca agcccagcaa caccaaggtg gacaagacag ttgagcgcaa atgttgtgtc 720

gagtgcccac cgtgcccagc accacctgtg gcaggaccgt cagtcttcct cttcccccca 780

aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg acccctgagg tcacgtgcgt ggtggtggac 840

gtgagccacg aagaccccga ggtccagttc aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat 900

aatgccaaga caaagccacg ggaggagcag ttcaacagca cgttccgtgt ggtcagcgtc 960

ctcaccgttg tgcaccagga ctggctgaac ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac 1020

aaaggcctcc cagcccccat cgagaaaacc atctccaaaa ccaaagggca gccccgagaa 1080

ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg 1140

acctgcctgg tcaaaggctt ctaccccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg 1200

cagccggaga acaactacaa gaccacacct cccatgctgg actccgacgg ctccttcttc 1260

ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc 1320

tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg 1380

ggtaaatga 1389

<210> 142

<211> 1386

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 142

atggcttggg tgtggacctt gccattcctg atggcagctg cccaaagtgt ccaggcccag 60

gtgcagctgg tcgagagcgg cggagggctg gtgcagcctg gcggcagcct gagactgagc 120

tgcgccgcca gcggcttcac cttcagaagc cactggctgt cctgggtgcg gcaggcccct 180

ggcaagggcc tggaatgggt gtccgtgatc accccctacg gcgacaccta ctacgccgac 240

agcgtgaagg gccggttcac catcagccgg gacaacagca agaacaccct gtacctgcag 300

atgaacagcc tgcgggccga ggacaccgcc gtgtactact gcgccaggga cacctacctg 360

cacttcgact actggggcca gggcaccctg gtcaccgtct cctcagcttc caccaagggc 420

ccatccgtct tccccctggc gccctgctcc aggagcacct ccgagagcac agcggccctg 480

ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgct 540

ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccagct gtcctacagt cctcaggact ctactccctc 600

agcagcgtgg tgacagtgcc ctccagcaac ttcggcaccc agacctacac ctgcaacgta 660

gatcacaagc ccagcaacac caaggtggac aagacagttg agcgcaaatg ttgtgtcgag 720

tgcccaccgt gcccagcacc acctgtggca ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa 780

cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca cgtgcgtggt ggtggacgtg 840

agccacgaag accccgaggt ccagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat 900

gccaagacaa agccacggga ggagcagttc aacagcacgt tccgtgtggt cagcgtcctc 960

accgttgtgc accaggactg gctgaacggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa 1020

ggcctcccag cccccatcga gaaaaccatc tccaaaacca aagggcagcc ccgagaacca 1080

caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc 1140

tgcctggtca aaggcttcta ccccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 1200

ccggagaaca actacaagac cacacctccc atgctggact ccgacggctc cttcttcctc 1260

tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc 1320

gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1380

aaatga 1386

<210> 143

<211> 1386

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 143

atggcttggg tgtggacctt gccattcctg atggcagctg cccaaagtgt ccaggcccag 60

gtgcagctgg tcgagagcgg cggagggctg gtgcagcctg gcggcagcct gagactgagc 120

tgcgccgcca gcggcttcac cttcagaagc cactggctgt cctgggtgcg gcaggcccct 180

ggcaagggcc tggaatgggt gtccgtgatc accccctacg gcgacaccta ctacgccgac 240

agcgtgaagg gccggttcac catcagccgg gacaacagca agaacaccct gtacctgcag 300

atgaacagcc tgcgggccga ggacaccgcc gtgtactact gcgccaggga cacctacctg 360

cacttcgact actggggcca gggcaccctg gtcaccgtct cctcagcttc caccaagggc 420

ccatccgtct tccccctggc gccctgctcc aggagcacct ccgagagcac agcggccctg 480

ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgct 540

ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccagct gtcctacagt cctcaggact ctactccctc 600

agcagcgtgg tgacagtgcc ctccagcaac ttcggcaccc agacctacac ctgcaacgta 660

gatcacaagc ccagcaacac caaggtggac aagacagttg agcgcaaatg ttgtgtcgag 720

tgcccaccgt gcccagcacc acctgtggca ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa 780

cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca cgtgcgtggt ggtggacgtg 840

agccacgaag accccgaggt ccagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat 900

gccaagacaa agccacggga ggagcagttc aacagcacgt tccgtgtggt cagcgtcctc 960

accgttgtgc accaggactg gctgaacggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa 1020

ggcctcccag cccccatcga gaaaaccatc tccaaaacca aagggcagcc ccgagaacca 1080

caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc 1140

tgcctggtca aaggcttcta ccccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 1200

ccggagaaca actacaagac cacacctccc atgctggact ccgacggctc cttcttcctc 1260

tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc 1320

gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1380

aaatga 1386

<210> 144

<211> 393

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 144

atgaaaaaga cagctatcgc gattgcagtg gcactggctg gtttcgctac cgtagcgcag 60

gccgatatcg aactgaccca gccgccttca gtgagcgttg caccaggtca gaccgcgcgt 120

atctcgtgta gcggcgataa tattggttct ttttatgttc attggtacca gcagaaaccc 180

gggcaggcgc cagttcttgt gatttatgat gataataatc gtccctcagg catcccggaa 240

cgctttagcg gatccaacag cggcaacacc gcgaccctga ccattagcgg cactcaggcg 300

gaagacgaag cggattatta ttgcggttct tgggctggtt cttctggttc ttatgtgttt 360

ggcggccgca cgaagttaac cgttcttggc cag 393

<210> 145

<211> 714

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 145

atgagtgtgc tcactcaggt cctggcgttg ctgctgctgt ggcttacagg tacgcgttgc 60

gacatcgccc tgacccagcc cgccagcgtg agcggcagcc ctggccagag catcaccatc 120

agctgcaccg gcaccagcag cgacgtgggc gacatcaacg acgtgagctg gtatcagcag 180

caccccggca aggcccccaa gctgatgatc tacgacgtga acaaccggcc cagcggcgtg 240

agcaaccggt tcagcggcag caagagcggc aacaccgcca gcctgaccat cagcggcctc 300

caggccgagg acgaggccga ctactactgc agcagctacg gcgagagcct gaccagctac 360

gtgtttggcg gcggaaccaa gcttaccgtc ctaggtcagc ccaaggctgc cccctcggtc 420

actctgttcc cgccctcctc tgaggagctt caagccaaca aggccacact ggtgtgtctc 480

ataagtgact tctacccggg agccgtgaca gtggcctgga aggcagatag cagccccgtc 540

aaggcgggag tggagacaac cacaccctcc aaacaaagca acaacaagta cgcggccagc 600

agctatctga gcctgacgcc tgagcagtgg aagtcccaca gaagctacag ctgccaggtc 660

acgcatgaag ggagcaccgt ggaaaagaca gtggccccta cagaatgttc atag 714

<210> 146

<211> 705

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 146

atgagtgtgc tcactcaggt cctggcgttg ctgctgctgt ggcttacagg tacgcgttgc 60

gacatcgagc tgacccagcc ccccagcgtg agcgtggccc ctggccagac cgcccggatc 120

agctgcagcg gcgacaacat cggcagcttc tacgtgcact ggtatcagca gaagcccggc 180

caggcccccg tgctggtgat ctacgacgac aacaaccggc ccagcggcat ccccgagcgg 240

ttcagcggca gcaacagcgg caacaccgcc accctgacca tcagcggcac ccaggccgag 300

gacgaggccg actactactg cgccagctgg accggcgtgg agcccgacta cgtgtttggc 360

ggcggaacaa agcttaccgt cctaggtcag cccaaggctg ccccctcggt cactctgttc 420

ccgccctcct ctgaggagct tcaagccaac aaggccacac tggtgtgtct cataagtgac 480

ttctacccgg gagccgtgac agtggcctgg aaggcagata gcagccccgt caaggcggga 540

gtggagacaa ccacaccctc caaacaaagc aacaacaagt acgcggccag cagctatctg 600

agcctgacgc ctgagcagtg gaagtcccac agaagctaca gctgccaggt cacgcatgaa 660

gggagcaccg tggaaaagac agtggcccct acagaatgtt catag 705

<210> 147

<211> 714

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 147

atgagtgtgc tcactcaggt cctggcgttg ctgctgctgt ggcttacagg tacgcgttgc 60

gacatcgccc tgacccagcc cgccagcgtg agcggcagcc ctggccagag catcaccatc 120

agctgcaccg gcaccagcag cgacgtgggc gacatcaacg acgtgagctg gtatcagcag 180

caccccggca aggcccccaa gctgatgatc tacgacgtga acaaccggcc cagcggcgtg 240

agcaaccggt tcagcggcag caagagcggc aacaccgcca gcctgaccat cagcggcctc 300

caggccgagg acgaggccga ctactactgc cagagctacg ccggcagcta cctgagcgag 360

gtgttcggcg gagggaccaa gcttaccgtc ctaggtcagc ccaaggctgc cccctcggtc 420

actctgttcc cgccctcctc tgaggagctt caagccaaca aggccacact ggtgtgtctc 480

ataagtgact tctacccggg agccgtgaca gtggcctgga aggcagatag cagccccgtc 540

aaggcgggag tggagacaac cacaccctcc aaacaaagca acaacaagta cgcggccagc 600

agctatctga gcctgacgcc tgagcagtgg aagtcccaca gaagctacag ctgccaggtc 660

acgcatgaag ggagcaccgt ggaaaagaca gtggccccta cagaatgttc atag 714

<210> 148

<211> 714

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 148

atgagtgtgc tcactcaggt cctggcgttg ctgctgctgt ggcttacagg tacgcgttgc 60

gacatcgccc tgacccagcc cgccagcgtg agcggcagcc ctggccagag catcaccatc 120

agctgcaccg gcaccagcag cgacgtgggc gacatcaacg acgtgagctg gtatcagcag 180

caccccggca aggcccccaa gctgatgatc tacgacgtga acaaccggcc cagcggcgtg 240

agcaaccggt tcagcggcag caagagcggc aacaccgcca gcctgaccat cagcggcctc 300

caggccgagg acgaggccga ctactactgc agcagctacg gcgagagcct gaccagctac 360

gtgtttggcg gcggaaccaa gcttaccgtc ctaggtcagc ccaaggctgc cccctcggtc 420

actctgttcc cgccctcctc tgaggagctt caagccaaca aggccacact ggtgtgtctc 480

ataagtgact tctacccggg agccgtgaca gtggcctgga aggcagatag cagccccgtc 540

aaggcgggag tggagacaac cacaccctcc aaacaaagca acaacaagta cgcggccagc 600

agctatctga gcctgacgcc tgagcagtgg aagtcccaca gaagctacag ctgccaggtc 660

acgcatgaag ggagcaccgt ggaaaagaca gtggccccta cagaatgttc atag 714

<210> 149

<211> 714

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 149

atgagtgtgc tcactcaggt cctggcgttg ctgctgctgt ggcttacagg tacgcgttgc 60

gacatcgccc tgacccagcc cgccagcgtg agcggcagcc ctggccagag catcaccatc 120

agctgcaccg gcaccagcag cgacgtgggc gacatcaacg acgtgagctg gtatcagcag 180

caccccggca aggcccccaa gctgatgatc tacgacgtga acaaccggcc cagcggcgtg 240

agcaaccggt tcagcggcag caagagcggc aacaccgcca gcctgaccat cagcggcctc 300

caggccgagg acgaggccga ctactactgc agcagctacg gcgagagcct gaccagctac 360

gtgtttggcg gcggaaccaa gcttaccgtc ctaggtcagc ccaaggctgc cccctcggtc 420

actctgttcc cgccctcctc tgaggagctt caagccaaca aggccacact ggtgtgtctc 480

ataagtgact tctacccggg agccgtgaca gtggcctgga aggcagatag cagccccgtc 540

aaggcgggag tggagacaac cacaccctcc aaacaaagca acaacaagta cgcggccagc 600

agctatctga gcctgacgcc tgagcagtgg aagtcccaca gaagctacag ctgccaggtc 660

acgcatgaag ggagcaccgt ggaaaagaca gtggccccta cagaatgttc atag 714

<210> 150

<211> 714

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 150

atgagtgtgc tcactcaggt cctggcgttg ctgctgctgt ggcttacagg tacgcgttgc 60

gacatcgccc tgacccagcc cgccagcgtg agcggcagcc ctggccagag catcaccatc 120

agctgcaccg gcaccagcag cgacgtgggc gacatcaacg acgtgagctg gtatcagcag 180

caccccggca aggcccccaa gctgatgatc tacgacgtga acaaccggcc cagcggcgtg 240

agcaaccggt tcagcggcag caagagcggc aacaccgcca gcctgaccat cagcggcctc 300

caggccgagg acgaggccga ctactactgc agcagctacg gcgagagcct gaccagctac 360

gtgtttggcg gcggaaccaa gcttaccgtc ctaggtcagc ccaaggctgc cccctcggtc 420

actctgttcc cgccctcctc tgaggagctt caagccaaca aggccacact ggtgtgtctc 480

ataagtgact tctacccggg agccgtgaca gtggcctgga aggcagatag cagccccgtc 540

aaggcgggag tggagacaac cacaccctcc aaacaaagca acaacaagta cgcggccagc 600

agctatctga gcctgacgcc tgagcagtgg aagtcccaca gaagctacag ctgccaggtc 660

acgcatgaag ggagcaccgt ggaaaagaca gtggccccta cagaatgttc atag 714

<210> 151

<211> 714

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 151

atgagtgtgc tcactcaggt cctggcgttg ctgctgctgt ggcttacagg tacgcgttgc 60

gacatcgccc tgacccagcc cgccagcgtg agcggcagcc ctggccagag catcaccatc 120

agctgcaccg gcaccagcag cgacgtgggc gacatcaacg acgtgagctg gtatcagcag 180

caccccggca aggcccccaa gctgatgatc tacgacgtga acaaccggcc cagcggcgtg 240

agcaaccggt tcagcggcag caagagcggc aacaccgcca gcctgaccat cagcggcctc 300

caggccgagg acgaggccga ctactactgc agcagctacg gcgagagcct gaccagctac 360

gtgtttggcg gcggaaccaa gcttaccgtc ctaggtcagc ccaaggctgc cccctcggtc 420

actctgttcc cgccctcctc tgaggagctt caagccaaca aggccacact ggtgtgtctc 480

ataagtgact tctacccggg agccgtgaca gtggcctgga aggcagatag cagccccgtc 540

aaggcgggag tggagacaac cacaccctcc aaacaaagca acaacaagta cgcggccagc 600

agctatctga gcctgacgcc tgagcagtgg aagtcccaca gaagctacag ctgccaggtc 660

acgcatgaag ggagcaccgt ggaaaagaca gtggccccta cagaatgttc atag 714

<210> 152

<211> 714

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 152

atgagtgtgc tcactcaggt cctggcgttg ctgctgctgt ggcttacagg tacgcgttgc 60

gacatcgccc tgacccagcc cgccagcgtg agcggcagcc ctggccagag catcaccatc 120

agctgcaccg gcaccagcag cgacgtgggc gacatcaacg acgtgagctg gtatcagcag 180

caccccggca aggcccccaa gctgatgatc tacgacgtga acaaccggcc cagcggcgtg 240

agcaaccggt tcagcggcag caagagcggc aacaccgcca gcctgaccat cagcggcctc 300

caggccgagg acgaggccga ctactactgc agcacctacg acggccctgg cctgagcgag 360

gtgttcggcg gagggaccaa gcttaccgtc ctaggtcagc ccaaggctgc cccctcggtc 420

actctgttcc cgccctcctc tgaggagctt caagccaaca aggccacact ggtgtgtctc 480

ataagtgact tctacccggg agccgtgaca gtggcctgga aggcagatag cagccccgtc 540

aaggcgggag tggagacaac cacaccctcc aaacaaagca acaacaagta cgcggccagc 600

agctatctga gcctgacgcc tgagcagtgg aagtcccaca gaagctacag ctgccaggtc 660

acgcatgaag ggagcaccgt ggaaaagaca gtggccccta cagaatgttc atag 714

<210> 153

<211> 714

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 153

atgagtgtgc tcactcaggt cctggcgttg ctgctgctgt ggcttacagg tacgcgttgc 60

gacatcgccc tgacccagcc cgccagcgtg agcggcagcc ctggccagag catcaccatc 120

agctgcaccg gcaccagcag cgacgtgggc gacatcaacg acgtgagctg gtatcagcag 180

caccccggca aggcccccaa gctgatgatc tacgacgtga acaaccggcc cagcggcgtg 240

agcaaccggt tcagcggcag caagagcggc aacaccgcca gcctgaccat cagcggcctc 300

caggccgagg acgaggccga ctactactgc agcacctacg acggccctgg cctgagcgag 360

gtgttcggcg gagggaccaa gcttaccgtc ctaggtcagc ccaaggctgc cccctcggtc 420

actctgttcc cgccctcctc tgaggagctt caagccaaca aggccacact ggtgtgtctc 480

ataagtgact tctacccggg agccgtgaca gtggcctgga aggcagatag cagccccgtc 540

aaggcgggag tggagacaac cacaccctcc aaacaaagca acaacaagta cgcggccagc 600

agctatctga gcctgacgcc tgagcagtgg aagtcccaca gaagctacag ctgccaggtc 660

acgcatgaag ggagcaccgt ggaaaagaca gtggccccta cagaatgttc atag 714

<210> 154

<211> 714

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 154

atgagtgtgc tcactcaggt cctggcgttg ctgctgctgt ggcttacagg tacgcgttgc 60

gacatcgccc tgacccagcc cgccagcgtg agcggcagcc ctggccagag catcaccatc 120

agctgcaccg gcaccagcag cgacgtgggc gacatcaacg acgtgagctg gtatcagcag 180

caccccggca aggcccccaa gctgatgatc tacgacgtga acaaccggcc cagcggcgtg 240

agcaaccggt tcagcggcag caagagcggc aacaccgcca gcctgaccat cagcggcctc 300

caggccgagg acgaggccga ctactactgc agcacctacg acggccctgg cctgagcgag 360

gtgttcggcg gagggaccaa gcttaccgtc ctaggtcagc ccaaggctgc cccctcggtc 420

actctgttcc cgccctcctc tgaggagctt caagccaaca aggccacact ggtgtgtctc 480

ataagtgact tctacccggg agccgtgaca gtggcctgga aggcagatag cagccccgtc 540

aaggcgggag tggagacaac cacaccctcc aaacaaagca acaacaagta cgcggccagc 600

agctatctga gcctgacgcc tgagcagtgg aagtcccaca gaagctacag ctgccaggtc 660

acgcatgaag ggagcaccgt ggaaaagaca gtggccccta cagaatgttc atag 714

<210> 155

<211> 213

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 155

Met Gln Leu Pro Leu Ala Leu Cys Leu Val Cys Leu Leu Val His Thr

1 5 10 15

Ala Phe Arg Val Val Glu Gly Gln Gly Trp Gln Ala Phe Lys Asn Asp

20 25 30

Ala Thr Glu Ile Ile Pro Glu Leu Gly Glu Tyr Pro Glu Pro Pro Pro

35 40 45

Glu Leu Glu Asn Asn Lys Thr Met Asn Arg Ala Glu Asn Gly Gly Arg

50 55 60

Pro Pro His His Pro Phe Glu Thr Lys Asp Val Ser Glu Tyr Ser Cys

65 70 75 80

Arg Glu Leu His Phe Thr Arg Tyr Val Thr Asp Gly Pro Cys Arg Ser

85 90 95

Ala Lys Pro Val Thr Glu Leu Val Cys Ser Gly Gln Cys Gly Pro Ala

100 105 110

Arg Leu Leu Pro Asn Ala Ile Gly Arg Gly Lys Trp Trp Arg Pro Ser

115 120 125

Gly Pro Asp Phe Arg Cys Ile Pro Asp Arg Tyr Arg Ala Gln Arg Val

130 135 140

Gln Leu Leu Cys Pro Gly Gly Glu Ala Pro Arg Ala Arg Lys Val Arg

145 150 155 160

Leu Val Ala Ser Cys Lys Cys Lys Arg Leu Thr Arg Phe His Asn Gln

165 170 175

Ser Glu Leu Lys Asp Phe Gly Thr Glu Ala Ala Arg Pro Gln Lys Gly

180 185 190

Arg Lys Pro Arg Pro Arg Ala Arg Ser Ala Lys Ala Asn Gln Ala Glu

195 200 205

Leu Glu Asn Ala Tyr

210

<210> 156

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 156

Ala Arg Leu Leu Asn Ala Ile Gly Arg Gly Lys Trp Trp Arg

1 5 10

<210> 157

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 157

Arg Leu Val Ala Ser Cys Lys Cys Lys Arg Leu Thr Arg Phe His

1 5 10 15

<210> 158

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Искусственная последовательность

<400> 158

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

1 5 10

<210> 159

<211> 19

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Искусственная последовательность

<400> 159

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1 5 10 15

Gly Gly Gly

<210> 160

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Искусственная последовательность

<400> 160

taaattatca taaagtccta a 21

<210> 161

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Искусственная последовательность

<400> 161

aggactttat gataatttat t 21

<210> 162

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Искусственная последовательность

<400> 162

atagtggtta aataactcca g 21

<210> 163

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Искусственная последовательность

<400> 163

ggagttattt aaccactatt t 21

<210> 164

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Искусственная последовательность

<400> 164

taaattctcg tgatgtgcca t 21

<210> 165

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Искусственная последовательность

<400> 165

ggcacatcac gagaatttat t 21

<210> 166

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Искусственная последовательность

<400> 166

tttcttatag cacagctggt t 21

<210> 167

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Искусственная последовательность

<400> 167

ccagctgtgc tataagaaat t 21

<210> 168

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Искусственная последовательность

<400> 168

tagacctttc catccacgct g 21

<210> 169

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Искусственная последовательность

<400> 169

gcgtggatgg aaaggtctat t 21

<210> 170

<211> 29

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Искусственная последовательность

<400> 170

atgcagctcc cactggccct gtgtcttgt 29

<210> 171

<211> 30

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Искусственная последовательность

<400> 171

aatcaggccg agctggagaa cgcctactag 30

<210> 172

<211> 443

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 172

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser His

20 25 30

Trp Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Asn Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Thr Tyr Leu His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn

180 185 190

Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro

225 230 235 240

Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr

245 250 255

Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn

260 265 270

Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg

275 280 285

Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val

290 295 300

Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser

305 310 315 320

Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys

325 330 335

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu

340 345 350

Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

355 360 365

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu

370 375 380

Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

385 390 395 400

Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly

405 410 415

Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

420 425 430

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440

<210> 173

<211> 217

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Homo sapiens

<400> 173

Asp Ile Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Asp Ile

20 25 30

Asn Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Ala Gly Ser

85 90 95

Tyr Leu Ser Glu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly

100 105 110

Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu

115 120 125

Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe

130 135 140

Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val

145 150 155 160

Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys

165 170 175

Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser

180 185 190

His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu

195 200 205

Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210 215

<210> 174

<211> 26

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 174

Cys Gly Pro Ala Arg Leu Leu Pro Asn Ala Ile Gly Arg Gly Lys Trp

1 5 10 15

Trp Arg Pro Ser Gly Pro Asp Phe Arg Cys

20 25

<210> 175

<211> 60

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 175

Asp Val Ser Glu Tyr Cys Arg Glu Leu His Phe Thr Arg Ser Ala Lys

1 5 10 15

Pro Val Thr Glu Leu Val Cys Ser Gly Gln Cys Gly Pro Ala Arg Trp

20 25 30

Trp Arg Pro Ser Gly Pro Asp Phe Arg Cys Ile Pro Asp Arg Tyr Arg

35 40 45

Leu Val Ala Ser Cys Lys Cys Lys Arg Leu Thr Arg

50 55 60

<210> 176

<211> 133

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический пептид

<220>

<221> MISC_FEATURE

<223> Последовательность гуманизированных антител

<400> 176

Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1 5 10 15

Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser

20 25 30

Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser

35 40 45

Gln Ser Val Tyr Asp Asn Asn Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro

50 55 60

Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asp Leu Ala Ser

65 70 75 80

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr

85 90 95

Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys

100 105 110

Gln Gly Ala Tyr Asn Asp Val Ile Tyr Ala Phe Gly Gln Gly Thr Lys

115 120 125

Val Glu Ile Lys Arg

130

<210> 177

<211> 131

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетический пептид

<220>

<221> MISC_FEATURE

<223> Последовательность гуманизированных антител

<400> 177

Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly

1 5 10 15

Val His Cys Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln

20 25 30

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu

35 40 45

Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu

50 55 60

Glu Trp Val Gly Thr Ile Asp Ser Gly Gly Arg Thr Asp Tyr Ala Ser

65 70 75 80

Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr

85 90 95

Met Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Arg Tyr

100 105 110

Tyr Cys Ala Arg Asn Trp Asn Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

115 120 125

Val Ser Ser

130

<---

Изобретение относится к области биотехнологии, в частности к применению антитела к склеростину в лечении несовершенного остеогенеза (OI) у пациента-человека. Применение включает введение пациенту-человеку терапевтически эффективного количества антитела к склеростину, где OI представляет собой OI типа I, OI типа III или OI типа IV, причем у пациента-человека имеется одна или более мутаций в генах COL1A1 и/или COL1A2, где антитело к склеростину вводят в дозе 2-50 мг на 1 кг массы тела пациента-человека ежемесячно, раз в два месяца или ежеквартально. Изобретение эффективно для лечения несовершенного остеогенеза. 18 з.п. ф-лы, 8 ил., 3 табл., 2 пр.

1. Применение антитела к склеростину в лечении несовершенного остеогенеза (OI) у пациента-человека, включающий введение пациенту-человеку терапевтически эффективного количества антитела к склеростину, где OI представляет собой OI типа I, OI типа III или OI типа IV, причем у пациента-человека имеется одна или более мутаций в генах COL1A1 и/или COL1A2, где антитело к склеростину вводят в дозе 2-50 мг на 1 кг массы тела пациента-человека ежемесячно, раз в два месяца или ежеквартально, причем антитело к склеростину содержит:

(a) участок CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 4;

(b) участок CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 15;

(c) участок CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 26;

(d) участок CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 37;

(e) участок CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 48; и

(f) участок CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 59.

2. Применение антитела к склеростину по п. 1, где антитело к склеростину содержит:

a) последовательность VH полипептида, по меньшей мере на 90 процентов идентичную аминокислотным последовательностям, представленным как SEQ ID NO: 70; и/или

b) последовательность VL полипептида, по меньшей мере на 90 процентов идентичную аминокислотным последовательностям, представленным как SEQ ID NO: 81.

3. Применение антитела к склеростину по любому из предыдущих пунктов, где антитело к склеростину содержит:

a) полноразмерную последовательность тяжелой цепи, по меньшей мере на 90 процентов идентичную аминокислотной последовательности, представленной как SEQ ID NO: 172; и/или

b) полноразмерную последовательность легкой цепи, по меньшей мере на 90 процентов идентичную аминокислотной последовательности, представленной как SEQ ID NO: 173.

4. Применение антитела к склеростину по любому из предыдущих пунктов, где антитело к склеростину содержит последовательность VL полипептида, содержащую аминокислотную последовательность, представленную как SEQ ID NO: 81, и последовательность VH полипептида, содержащую аминокислотную последовательность, представленную как SEQ ID NO: 70.

5. Применение антитела к склеростину по любому из предыдущих пунктов, где антитело к склеростину содержит полноразмерную последовательность легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, представленную как SEQ ID NO: 173, и полноразмерную последовательность тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, представленную как SEQ ID NO: 172.

6. Применение антитела к склеростину по любому из предыдущих пунктов, где антитело к склеростину вводят в дозе 2-40 мг на 1 кг массы тела пациента-человека.

7. Применение антитела к склеротину по любому из пп. 1-5, где антитело к склеростину вводят в дозе 8-45 мг/кг массы тела пациента-человека.

8. Применение антитела к склеротину по любому из предыдущих пунктов, где антитело к склеростину вводят в дозе 8-30 мг/кг массы тела пациента-человека.

9. Применение антитела к склеротину по любому из предыдущих пунктов, где антитело к склеростину вводят в дозе 5-20 мг/кг массы тела пациента-человека.

10. Применение антитела к склеротину по любому из пп. 1-10, где антитело к склеростину вводят пациенту-человеку ежемесячно.

11. Применение антитела к склеротину по любому из пп. 1-10, где антитело к склеростину вводят пациенту-человеку ежеквартально.

12. Применение антитела к склеростину по любому из пп. 1-11, в котором схема лечения включает первую схему лечения, необязательно с последующей второй схемой лечения.

13. Применение антитела к склеростину по п. 12, в котором:

(а) первый режим дозирования предусматривает введение в дозе 2-50 мг на 1 кг массы тела пациента-человека ежемесячно, например первый режим дозирования предусматривает введение в дозе 20 мг на 1 кг массы тела пациента-человека ежемесячно;

(b) второй режим дозирования предусматривает введение в дозе 2-50 мг на 1 кг массы тела пациента-человека раз в два месяца или ежеквартально, например второй режим дозирования предусматривает введение в дозе 20 мг на 1 кг массы тела пациента-человека раз в два месяца или ежеквартально, и/или

(c) первый режим дозирования предусматривает введение в дозе 20 мг на 1 кг веса больного человека ежемесячно и второй режим дозирования предусматривает введение в дозе 20 мг на 1 кг массы тела пациента-человека раз в два месяца или ежеквартально.

14. Применение антитела к склеростину по любому из пп. 1-13, где антитело к склеростину вводят внутривенно.

15. Применение антитела к склеростину по любому из пп. 1-13, где антитело к склеростину вводят подкожно.

16. Применение антитела к склеростину по любому из пп. 1-13, включающий введение дополнительного терапевтического агента, такого как бисфосфонат, паратиреоидный гормон, кальцилитики, кальцимиметики (например, цинакальцет), статины, анаболические стероиды, соли лантана и стронция и/или фторид натрия.

17. Применение антитела к склеростину по любому из предыдущих пунктов, где антитело входит в состав фармацевтической композиции.

18. Применение антитела к склеростину по любому из пп. 1-16, где пациент представляет собой взрослого пациента.

19. Применение антитела к склеростину по любому из пп. 1-17, где пациент представляет собой пациента детского возраста.