Способ дифференциальной диагностики изменений роговицы при эндотелиальной дистрофии Фукса в стадии булл и буллезной кератопатии, обусловленной повреждением эндотелиального слоя Российский патент 2023 года по МПК A61B3/117 

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для дифференциальной диагностики изменений роговицы при эндотелиальной дистрофии Фукса в стадия булл и буллезной кератопатии, обусловленной повреждением эндотелиального слоя.

Эндотелиальная дистрофия Фукса (ЭД Фукса) - это генетически детерминированное заболевание, проявляющееся медленно прогрессирующим хроническим отеком роговицы, обусловленным необратимым уменьшением количества эндотелиальных клеток и нарушением их функции. Для ЭД Фукса характерна клиническая картина «cornea guttata»: между полиморфными клетками определяются каплевидные образования различного размера - гутты, сливающиеся с десцеметовой мембраной (ДМ) и постепенно разрушающие эндотелиальный слой (Matthaei М, Hribek А, Clahsen Т, et al. Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy: Clinical, Genetic, Pathophysiologic, and Therapeutic Aspects. Annu Rev Vis Sci. 2019;5:151-175). Буллезная кератопатия (БК), не связанная с наследственной патологией эндотелия, как правило, вызвана уменьшением количества эндотелиальных клеток вследствие их повреждения при различных интраокулярных вмешательствах (факоэмульсификации, экстракции катаракты, антиглаукомных операциях, витреоретинальной хирургии и т.п.), инфекционных заболеваниях структур переднего сегмента глаза, на фоне повышения внутриглазного давления, а также может быть признаком поздней несостоятельности сквозного или заднего послойного кератотрансплантата (Price МО, Mehta JS, Jurkunas UV, Price FW Jr. Corneal endothelial dysfunction: Evolving understanding and treatment options. Prog Retin Eye Res. 2021;82:100904). Клиническая картина БК, обусловленной повреждением эндотелиального слоя, включает в себя прогрессирующий отек стромы и эпителия роговицы, а также резкое снижение плотности клеток эндотелиального слоя.

В Российской Федерации для определения степени поражения роговицы при ЭД Фукса и повреждении эндотелиального слоя различного генеза наиболее часто применяют классификацию, предложенную В.В. Волковым и М.М. Дроновым в 1978 году. Первая стадия заболевания (эндотелиальная) характеризуется вакуолеообразным изменением эндотелиальных клеток, точечными наложениями пигмента на эндотелии и единичными складками десцеметовой мембраны. Пациенты отмечают незначительное снижение остроты зрения. На второй стадии (стромальной) возникают также отек стромы и снижение ее прозрачности, что приводит периодически к выраженному снижению остроты зрения (до 0,1-0,2, а в некоторых случаях - до сотых). Для третьей стадии (буллезной) характерен роговичный синдром, связанный с отеком эпителиального слоя, появлением микрокист и булл. Пациенты отмечают прогрессирующее ухудшение зрительных функций, снижение центрального зрения до 0,01, в некоторые периоды до светоощущения. Начиная с этой стадии низкая прозрачность стромы и эпителия ухудшает визуализацию глубжележащих отделов роговицы при биомикроскопии, что приводит к затруднению дифференциальной диагностики ЭД Фукса и БК различного генеза. На четвертой стадии (сосудистой) прозрачность роговицы резко снижена из-за ее обильной глубокой и поверхностной неоваскуляризации, а также на фоне уплотнения эпителия и формирования необратимых поверхностных помутнений в центральной зоне. У пациентов сохраняется снижение зрительных функций и практически полностью исчезает болевой синдром. Пятая стадия (терминальная) отличается васкулизированным помутнением всех слоев роговицы (Дронов М.М. Глубокая дистрофия роговой оболочки и методы ее лечения: дисс. канд. мед. наук: 14.01.07 / Л., 1978. - с. 89-98.).

В последние годы была подтверждена эффективность таких методов лечения ЭД Фукса, как десцеметорексис (изолированный или в сочетании с кросслинкингом роговичного коллагена), назначение ингибиторов Rho-ассоциированной протеинкиназы в инсталляциях, а также введение суспензии эндотелиальных клеток роговицы в переднюю камеру глазу (Price МО, Mehta JS, Jurkunas UV, Price FW Jr. Corneal endothelial dysfunction: Evolving understanding and treatment options. Prog Retin Eye Res. 2021;82:100904). При БК, обусловленной повреждением эндотелиального слоя роговицы, эффективность указанных методов лечения не была подтверждена.

Современным радикальным патогенетически ориентированным способом лечения как ЭД Фукса, так и БК, являются различные модификации эндотелиальной кератопластики, включающей в себя замену пораженного эндотелиального слоя и ДМ роговой оболочки глаза реципиента трансплантатом задних слоев роговицы донора (трансплантация ДМ с эндотелием - Descemet Membrane Endothelial Keratoplasty, DMEK или автоматизированная эндотелиальная кератопластика - Descemet Stripping Automated Endothelial Keratoplasty, DSAEK). Однако проведение эндотелиальной кератопластики возможно только при отсутствии необратимых помутнений (фиброза) стромы (Price МО, Price FW. Endothelial keratoplasty - a review. Clinical and Experimental Ophthalmology. 2010; 8:128-140). В остальных случаях возможно только проведение сквозной кератопластики (трансплантация всех слоев роговицы).

Известен способ диагностики ЭД Фукса на основании анализа структуры роговицы, выполненного методом оптической когерентной томографии (ОКТ). По данным морфометрического анализа поперечных ОКТ-срезов роговицы ДМ утолщена, а также имеет неровную эндотелиальную поверхность с образованиями каплевидной формы, проминирующими в переднюю камеру. Кроме того, увеличен вертикальный размер стромы и отмечены лакуны - участки накопления внутриглазной жидкости между волокнами стромы. Выявлены микрокисты и зоны утолщения эпителиального слоя (Kaluzny BJ, Szkulmowska A, Szkulmowski М, et al. Fuchs' endothelial dystrophy in 830-nm spectral domain optical coherence tomography. Ophthalmic Surg Lasers Imaging. 2009;40(2):198-200). Недостатками данного способа являются малая выборка пациентов (3 клинических случая ЭД Фукса), включение пациентов с разной стадией заболевания и низкая разрешающая способность оптического когерентного томографа.

Известен способ определения изменений ДМ при ЭД Фукса (по сравнению с возрастной нормой) на основании данных ОКТ. На поперечных ОКТ-срезах роговицы ДМ во всех случаях визуализируется в виде двух линий высокой оптической плотности. При ЭД Фукса отмечают утолщение ДМ, преимущественно за счет увеличения вертикального размера ее задней гиперефлективной линии. При этом профиль задней поверхности ДМ деформирован в виде каплевидных утолщений (Shousha MA, Perez VL, Wang J, et al. Use of ultra-high-resolution optical coherence tomography to detect in vivo characteristics of Descemet's membrane in Fuchs' dystrophy. Ophthalmology. 2010;117(6):1220-1227). К недостаткам способа можно отнести отсутствие анализа изменений стромы, боуменовой мембраны и эпителия. Кроме того, авторами не приведены данные дифференциальной диагностики ЭД Фукса и БК, вызванной повреждением эндотелиального слоя.

Известен способ диагностики ЭД Фукса по данным ОКТ с использованием искусственного интеллекта. Выделяют основные признаки заболевания: эпителиальные буллы, субэпителиальный фиброз, отек стромы, увеличение вертикального размера ДМ и изменение профиля ее эндотелиальной поверхности (появление каплевидных утолщений). На основе оценки этих изменений роговицы выделяют раннюю и позднюю стадии ЭД Фукса (Eleiwa Т, Elsawy A, Özcan Е, Abou Shousha М. Automated diagnosis and staging of Fuchs' endothelial cell corneal dystrophy using deep learning. Eye Vis (Lond). 2020; 7:44). К недостаткам способа можно отнести отсутствие дифференциальной диагностики причин увеличения толщины стромы и снижения ее прозрачности: отека и очагов фиброза. Кроме того, данный алгоритм не включает в себя исключение БК как причины развития таких сходных с ЭД Фукса изменений роговицы как эпителиальные буллы, субэпителиальный фиброз и отек стромы.

Ближайшим аналогом предлагаемого способа является способ того же назначения, при котором с помощью ОКТ in vivo (до проведения кератопластики) определяют изменения роговицы при различных заболеваниях, в том числе при ЭД Фукса и БК. Для ЭД Фукса характерно увеличение толщины ДМ, а также изменения профиля ее эндотелиальной поверхности в виде каплевидных утолщений - гутт. При БК визуализируется более тонкая ДМ, субэпителиальный фиброз. Полученные результаты подтверждают ex vivo методом широкопольной ОКТ роговиц, удаленных при кератопластике, а также световой микроскопией парафиновых срезов (Ghouali W, Grieve K, Bellefqih S, et al. Full-field optical coherence tomography of human donor and pathological corneas. Curr Eye Res. 2015; 40(5):526-534). Недостатками способа являются отсутствие описания изменений стромы и эпителия при ЭД Фукса, стромы - при БК, обусловленной повреждением эндотелиального слоя. Все это затрудняет полноценную дифференциальную диагностику указанных заболеваний.

Таким образом, задачей изобретения является создание алгоритма для дифференциальной диагностики изменений роговицы при ЭД Фукса (стадия булл) и БК, обусловленной повреждением эндотелиального слоя.

Техническим результатом предлагаемого способа является возможность выбора патогенетически ориентированного метода лечения в зависимости от вида патологии роговицы.

Технический результат достигается за счет определения с помощью ОКТ значимых дифференциальных признаков изменения роговицы у пациентов с ЭД Фукса и БК, вызванной повреждением эндотелиального слоя.

На основании данных, полученных при проведении многочисленных исследований, нами были выделены основные ОКТ-признаки изменений роговицы, которые могут быть использованы для дифференциальной диагностики ЭД Фукса и БК, вызванной повреждением эндотелиального слоя. Их достоверность была подтверждена гистологическими и иммуногистохимическими исследованиями образцов роговичной ткани, удаленных при кератопластике, а также оценкой анатомо-функциональных изменений и эффективности выбранного в соответствии с диагнозом лечения.

Способ осуществляют следующим образом.

Проводят оптическую когерентную томографию роговицы в автоматическом режиме усреднения сканов. Определяют вертикальный размер ДМ, наличие неравномерных утолщений задней гиперрефлективной линии ДМ и щелевидного пространства между ДМ и стромой, вертикальный размер стромы, оптическую плотность стромы, наличие микрокист и булл эпителия. При вертикальном размере ДМ равном 17 мкм и более, неравномерном утолщении задней гиперрефлективной линии ДМ, наличии щелевидного пространства между ДМ и стромой, неравномерной оптической плотности стромы в виде гипорефлективных лакун, вертикальных гипорефлективных стрий и гиперефлективных зон плотно расположенных волокон, вертикальном размере стромы в проекции булл более 600 мкм, и наличии микрокист и булл эпителия диагностируют ЭД Фукса. При вертикальном размере ДМ менее 16 мкм, равномерном профиле задней гиперрефлективной линии ДМ, отсутствии щелевидного пространства между ДМ и стромой, неравномерной оптической плотности стромы в виде гипорефлективных лакун, вертикальных гипорефлективных стрий и гиперефлективных зон плотно расположенных волокон, вертикальном размере стромы в проекции булл более 600 мкм и наличии микрокист и булл эпителия диагностируют БК, обусловленную повреждением эндотелиального слоя.

Клинический пример 1

Пациент Б., 72 лет, обратился в ФГБНУ «НИИ глазных болезней имени М.М. Краснова» с жалобами на периодически возникающую светобоязнь, слезотечение, и снижение остроты зрения правого глаза, медленно прогрессирующими в течение последних нескольких лет. Острота зрения правого глаза составляет 0,2 н/к, левого глаза - 0,7 с корр. По данным биомикроскопии правого глаза отмечен выраженный отек эпителия и стромы роговицы, глубжележащие отделы не визуализируются. При проведении ОКТ роговицы правого глаза (прибор RTvue-100, Optovue, США) с применением функции автоматического усреднения сканов, выявлены неравномерные утолщения задней гиперрефлективной линии ДМ. Вертикальный размер ДМ увеличен и в проекции эпителиальных булл составляет, в среднем, 32 мкм. Между ДМ и задней поверхностью стромы определяется щелевидное пространство. Толщина стромы в проекции эпителиальных булл равна, в среднем, 616 мкм. Неравномерная оптическая плотность стромы определяется в виде лакун и единичных вертикальных гипорефлективных стрий. Визуализируются патологические изменения эпителиального слоя: микрокисты и обширные буллы. По данным ОКТ пациенту поставлен диагноз ЭД Фукса (стадия булл) и проведена трансплантация ДМ с эндотелием (Descemet Membrane Endothelial Keratoplasty, DMEK). Через 1 год после операции роговица прозрачная, кератотрансплантат адаптирован, острота зрения составляет 0,8 с корр. Высокая острота зрения в отдаленные сроки после операции подтверждает адекватный выбор тактики лечения.

Клинический пример 2

Пациент А., 76 лет, обратился в ФГБНУ «НИИ глазных болезней имени М.М. Краснова» с жалобами периодически возникающую светобоязнь, слезотечение, и снижение остроты зрения левого глаза, возникшими после витрэктомии и имплантации переднекамерной интраокулярной линзы четыре года назад. Острота зрения правого глаза составляет 0,9 с корр., левого глаза - 0,04 н/корр. По данным биомикроскопии на левом глазу отмечен отек эпителия (с буллезными изменениями), диффузный отек и складки стромы, глубжележащие отделы не визуализируются. На ОКТ-картине роговицы левого глаза (прибор RTvue-100, Optovue, США) с применением функции автоматического усреднения сканов отмечено, что вертикальный размер ДМ составляет, в среднем, 13 мкм. Отмечен равномерный профиль задней гиперрефлективной линии ДМ. Щелевидное пространство между ДМ и стромой отсутствует: ДМ прилежит к задней поверхности стромы. Толщина стромы в проекции эпителиальных булл равна, в среднем, 632 мкм. Выявлена неравномерная оптическая плотность стромы определяется в виде лакун и единичных вертикальных гипорефлективных стрий. Обнаружены изменения эпителиального слоя: микрокисты и буллы. По данным ОКТ пациенту поставлен диагноз БК, обусловленная повреждением эндотелиального слоя на правом глазу и выполнена автоматизированная эндотелиальная кератопластика (Descemet Stripping Automated Endothelial Keratoplasty, DSAEK) с одновременнной заменой переднекамерной интраокулярной линзы на заднекамерную, с фиксацией к радужке. Через 1 год после операции роговица прозрачная, кератотрансплантат адаптирован, острота зрения составляет 0.6 н/корр.. Высокая острота зрения в отдаленные сроки после операции подтверждает выбор оптимальной тактики лечения.

Клинический пример 3

Пациентка К., 84 лет, обратилась в ФГБНУ «НИИ глазных болезней имени М.М. Краснова» с жалобами периодически возникающую светобоязнь, слезотечение, и снижение остроты зрения левого глаза, возникшими после факоэмульсификации и имплантации заднекамерной интраокулярной линзы два года назад. Острота зрения правого глаза составляет 0,5 с корр., левого глаза - 0,01 н/корр. По данным биомикроскопии левого глаза отмечен отек эпителия (с выраженными буллезными изменениями), диффузного помутнение стромы, глубжележащие отделы не визуализируются. На ОКТ-картине роговицы левого глаза (прибор RTvue-100, Optovue, США) с применением автоматической функции усреднения сканов отмечено, что ДМ прилежит к задней поверхности стромы (щелевидное пространство отсутствует), ее задняя гиперрефлективная линия имеет ровный профиль. Вертикальный размер ДМ составляет, в проекции булл, 12 мкм. Отмечена неравномерная оптическая плотность стромы в виде единичных гипорефлективных лакун и обширных гиперефлективных зон плотно расположенных волокон. По данным ОКТ пациентке поставлен диагноз БК, обусловленная повреждением эндотелиального слоя, на левом глазу. Пациентке выполнена сквозная кератопластика. Через 1 год после операции сквозной кератотрансплантат прозрачный, острота зрения составляет 0.5 н/корр.

Таким образом, способ обеспечивает дифференциальную диагностику между эндотелиальной дистрофией Фукса в стадии булл и буллезной кератопатией, обусловленной повреждением эндотелиального слоя, что необходимо для выбора адекватного способа лечения.

Изобретение относится к офтальмологии и предназначено для дифференциальной диагностики эндотелиальной дистрофии (ЭД) Фукса в стадии булл и буллезной кератопатии (БК). Проводят оптическую когерентную томографию роговицы в автоматическом режиме усреднения сканов. Определяют вертикальный размер ДМ, наличие неравномерных утолщений задней гиперрефлективной линии ДМ и щелевидного пространства между ДМ и стромой, вертикальный размер стромы, оптическую плотность стромы, наличие микрокист и булл эпителия. При вертикальном размере ДМ равном 17 мкм и более, неравномерном утолщении задней гиперрефлективной линии ДМ, наличии щелевидного пространства между ДМ и стромой, неравномерной оптической плотности стромы в виде гипорефлективных лакун, вертикальных гипорефлективных стрий и гиперефлективных зон плотно расположенных волокон, вертикальном размере стромы в проекции булл более 600 мкм, и наличии микрокист и булл эпителия диагностируют ЭД Фукса. При вертикальном размере ДМ менее 16 мкм, равномерном профиле задней гиперрефлективной линии ДМ, отсутствии щелевидного пространства между ДМ и стромой, неравномерной оптической плотности стромы в виде гипорефлективных лакун, вертикальных гипорефлективных стрий и гиперефлективных зон плотно расположенных волокон, вертикальном размере стромы в проекции булл более 600 мкм и наличии микрокист и булл эпителия диагностируют БК, обусловленную повреждением эндотелиального слоя. Изобретение обеспечивает возможность выбора патогенетически ориентированного метода лечения в зависимости от вида патологии роговицы за счет заявленных диагностических критериев. 3 пр.

Способ дифференциальной диагностики эндотелиальной дистрофии (ЭД) Фукса в стадии булл и буллезной кератопатии (БК), обусловленной повреждением эндотелиального слоя, включающий проведение оптической когерентной томографии роговицы в автоматическом режиме усреднения сканов, отличающийся тем, что определяют вертикальный размер десцеметовой мембраны (ДМ), наличие неравномерных утолщений задней гиперрефлективной линии ДМ и щелевидного пространства между ДМ и стромой, вертикальный размер стромы, оптическую плотность стромы, наличие микрокист и булл эпителия, при вертикальном размере ДМ равном 17 мкм и более, неравномерном утолщении задней гиперрефлективной линии ДМ, наличии щелевидного пространства между ДМ и стромой, неравномерной оптической плотности стромы в виде гипорефлективных лакун, вертикальных гипорефлективных стрий и гиперефлективных зон плотно расположенных волокон, и вертикальном размере стромы в проекции булл более 600 мкм, и наличии микрокист и булл эпителия диагностируют ЭД Фукса, а при вертикальном размере ДМ 16 мкм и менее, равномерном профиле задней гиперрефлективной линии ДМ, отсутствии щелевидного пространства между ДМ и стромой, неравномерной оптической плотности стромы в виде гипорефлективных лакун, вертикальных гипорефлективных стрий и гиперефлективных зон плотно расположенных волокон, вертикальном размере стромы в проекции булл более 600 мкм и наличии микрокист и булл эпителия диагностируют БК, обусловленную повреждением эндотелиального слоя.