Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и касается новой жидкой лекарственной формы для лечения и профилактики ринита, содержащей N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид в эффективном количестве и имеющей рН от 4,5 до 6,5. Настоящее изобретение позволяет получать лекарственные формы N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида с улучшенными свойствами для лечения и профилактики ринита, в том числе, аллергического ринита.
Уровень техники
Ринит - это воспаление слизистой оболочки носа, характеризующееся наличием ежедневно проявляющихся в течение часа и более хотя бы двух из следующих симптомов: заложенность (обструкция) носа, выделения из носа (ринорея), чихание, зуд в носу. Высокая распространенность ринита во всех странах мира, резкий рост числа больных, испытывающих серьезный дискомфорт в связи с болезнью, высокие затраты на лечение по праву позволяют отнести ринит к глобальным проблемам здравоохранения [Астафьева и др., 2018]. Тривиальная на первый взгляд болезнь существенно влияет на качество жизни пациента, сопровождается высокими затратами (прямыми и косвенными) на ведение пациентов.
Одним из самых распространенных типов ринита является аллергический ринит, выявленный у около четверти населения России, Западной Европы и США и характеризующийся наличием иммунологически обусловленного воспаления слизистой оболочки носа [Ильина, 2002]. Аллергический ринит сопровождается обильной ринореей, затруднением носового дыхания, зудом в полости носа, повторяющимся чиханием и нередко аносмией (потерей обоняния) [Wheatley, Togias, 2015]. Результаты многолетних эпидемиологических исследований свидетельствуют о прогрессирующем возрастании числа пациентов с аллергическим ринитом, при этом пик заболеваемости приходится на возраст от 18 до 24 лет, а наиболее высокая распространенность заболевания отмечается в экологически неблагоприятных регионах [Wheatley, Togias, 2015, Compalati et al., 2010].
Аллергический ринит часто сочетается с конъюнктивитом, атопической бронхиальной астмой, атопическим дерматитом и другими аллергическими заболеваниями, кроме того, аллергический ринит является наиболее частым сопутствующим заболеванием астматиков [Compalati et al., 2010]. Данное заболевание оказывает значительное влияние на жизнь пациента, вызывая ограничение повседневной деятельности, расстройства сна, снижение производительности труда и качества жизни пациентов. Аллергический ринит является причиной значительных финансовых затрат, например, прямые расходы на лечение в Европе и США составляют более 3 млрд. евро в год. Несмотря на значительный прогресс в фармакотерапии аллергического ринита, около 20% пациентов с аллергическим ринитом не могут подобрать терапию для контроля наиболее тяжёлых симптомов заболевания [Klimek et al., 2016].
Таким образом, в связи с высокой распространенностью ринита, в том числе аллергического ринита, очевидна потребность в разработке новых более эффективных средств и терапевтических форм для лечения и профилактики данного заболевания.
Одним из перспективных средств для получения композиций для лечения и профилактики ринита является N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид.
N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид (синоним: N,N'-бис[2-(1H-имидазол-4-ил)этил]пропандиамид) – это производное бисамидов дикарбоновых кислот, раскрытое в патенте RU2725881 (опубл. 07.07.2020) и имеющее следующую структурную формулу:
Из патента RU2725881 (дата приоритета 12.04.2013) известно применение N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида для профилактики и лечения вирусных и воспалительных заболеваний.
В заявке EA202192892 (опубл. 28.02.2022) раскрыто применение N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида для предупреждения и лечения ринита. В заявке EA202192892 предложены составы композиций N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида в форме таблеток и состава для инъекций.
В патенте RU2685277 (дата приоритета 24.05.2018) раскрыто применение N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида для предупреждения и лечения расстройств, связанных с активностью гистаминового рецептора третьего типа, в том числе, для терапии аллергических заболеваний, включая аллергический ринит. В патенте RU2685277 предложены составы композиций N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида в форме таблеток, состава для инъекций и составов для интраназального введения.
В связи с высокой распространенностью ринита, существует огромная необходимость в поиске новых эффективных средств для лечения и профилактики данного заболевания и его симптомов.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является получение новых, улучшенных композиций для профилактики и лечения ринита, в том числе, аллергического ринита.
Раскрытие сущности изобретения
Автор изобретения неожиданно обнаружил, что жидкие лекарственные формы по настоящему изобретению, имеющие рН от 4,5 до 6,5, обладают повышенной эффективностью при лечении и профилактике ринита. В процессе поиска новых, улучшенных композиций для профилактики и лечения ринита автор изобретения неожиданно обнаружил, что получение жидких лекарственных форм N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида с рН в диапазоне от 4,5 до 6,5 позволяет значительно увеличить эффективность указанных форм в лечении ринита. Такой неожиданный эффект в уровне техники не раскрывается или предполагается.
Таким образом, технический результат настоящего изобретения состоит в следующем:
- в расширении арсенала средств для профилактики и лечения ринита, в том числе, аллергического ринита;
- в повышенной эффективности лекарственных форм по настоящему изобретению в лечении и профилактике ринита, в том числе, аллергического ринита;
- в повышенной стабильности лекарственных форм по настоящему изобретению.
Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, содержащую N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных веществ, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, суспендирующие агенты, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа введения и дозировки. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами стабилизаторов являются камеди (например, ксантановая, геллановая, конжаковая), жирные кислоты и их соли, пектин и трагакант. Примерами консервантов являются бензиловый спирт, уротропин, этилендиаминтетрауксусная кислота, бензойная кислота, парабены, алкилпиридиний, бензетоний и их фармацевтически приемлемые соли. Примерами подсластителей являются мальтитол, изомальтит, сукралоза, сахарин, цикламат, аспартам, сорбитол, ксилит, стевиозид, маннит, ацесульфам, неотам, лактитол и их фармацевтически приемлемые соли. Примерами распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли.
Термин «фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества» означает дополнительные вещества, добавляемые в состав фармацевтических композиций, которые являются нетоксичными для пациентов в применяемых дозировках и концентрациях и могут включать, помимо прочего: антиоксиданты (такие как аскорбиновая кислота и метионин), консерванты (такие как хлорид октадецилдиметилбензиламмония, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, фенол, бутиловый или бензиловый спирт, алкилпарабены, катехол, резорцин, циклогексанол, 3-пентанол и м-крезол), аминокислоты (такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин), низкомолекулярные полипептиды, белки (такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины), полиолы (такие как глицерин), гидрофильные полимеры (такие как поливинилпирролидон), моносахариды, дисахариды и другие углеводы (включая глюкозу, маннозу или декстрины), хелатирующие агенты (такие как ЭДТА), сахара (такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит), солеобразующие противоионы (такие как натрий), комплексы металлов (такие как комплексы Zn-белок), липосомы (например, катионные липиды), носители наночастиц, и/или неионогенные поверхностно-активные вещества (такие как полиэтиленгликоль (ПЭГ).
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или получены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды. Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Термин «эффективное количество» относится к количеству фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое при введении субъекту является достаточным для воздействия такого лечения на заболевание, нарушение или симптом. «Эффективное количество» может изменяться, например, в зависимости от того, в какой форме находится вещество, от природы заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, от тяжести заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, от возраста субъекта, подлежащего лечению, и/или от веса субъекта, подлежащего лечению. Надлежащее количество в каждом конкретном случае будет очевидно специалисту в данной области или может быть определено путем стандартных экспериментов.
Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество действующего вещества, которое (1) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (2) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (3) предупреждает или задерживает наступление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, изложенного в данном описании.
Термин «фармацевтически приемлемый» означает, что данное вещество или композиция, в отношении которых применяется этот термин, должны быть совместимы с точки зрения химии и/или токсикологии с другими ингредиентами, входящими в состав препарата, и безопасны для того, кого лечат этим веществом или композицией.
Термины «содержащий», «содержит» означает, что указанные комбинации, композиции и наборы включают перечисленные компоненты, но не исключают включение других компонентов.
Термин «дозировка» характеризует содержание одного или нескольких действующих веществ в количественном выражении на единицу дозы, или единицу объема, или единицу массы в соответствии с лекарственной формой, либо для некоторых видов лекарственных форм количество высвобождаемого из лекарственной формы действующего вещества за единицу времени.
Термин «лекарственное средство» (лекарственный препарат) означает пригодные для использования у людей или животных активную фармацевтическую субстанцию или фармацевтическую композицию в виде лекарственной формы.
Термин «профилактика» означает воздействие с использованием композиций по настоящему изобретению, применяемое в отношении индивидуума, нуждающемуся в указанном воздействии или имеющему повышенный риск развития ринита, в том числе аллергического ринита, причем указанное воздействие осуществляют до начала проявления симптомов ринита, и эффект воздействия обычно заключается в отсутствии симптомов ринита или в снижении интенсивности симптомов ринита.
Термин «ароматизатор» означает ароматические вещества, которые могут быть искусственными, идентичными натуральным или натурального происхождения.
Термин «увлажнитель» означает вещество для замедления гидролиза компонентов композиции. В качестве увлажнителя могут быть использованы пропиленгликоль, гексиленгликоль, бутиленгликоль, глицерил, неоагаробиоза, сорбитол, ксилит, мальтитол, мальтол. Группа не исчерпывается данным списком.
Термин «солюбилизатор» означает вещество, в присутствии которого лучше растворяются труднорастворимые соединения. В качестве солюбилизатора могут быть использованы полисорбаты и поверхностно-активные вещества (ПАВ). Группа не исчерпывается данным списком.
Термины «содержание вещества в растворе, выраженное в процентах (%)», «концентрация вещества в растворе, выраженная в процентах (%)» означают массо-объемный процент содержания вещества в растворе. То есть указанное содержание вещества (в %) выражает какое количество этого сухого вещества по массе (измеренное в граммах) находится в 100 мл исследуемого раствора.
Термин «сольват» используется для описания молекулярного комплекса, содержащего действующее вещество и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например, этанола. Термин «гидрат» используется, когда указанным растворителем является вода.
Если не указано иное, все технические и специальные термины, использованные в данном контексте, имеют общепринятое в данной области техники значение.
Предметом настоящего изобретения является жидкая лекарственная форма для лечения и/или профилактики ринита, содержащая N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве и, по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, при этом рН жидкой лекарственной формы составляет 4,5-6,5.
Предметом настоящего изобретения также является способ лечения и/или профилактики ринита, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, вышеуказанной жидкой лекарственной формы.
Предметом настоящего изобретения также является применение вышеуказанной жидкой лекарственной формы для лечения и/или профилактики ринита.
В одном из вариантов настоящего изобретения ринит представляет собой аллергический ринит.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма дополнительно содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество, которое пригодно и разрешено для медицинского применения.
В одном из вариантов настоящего изобретения фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества выбраны из группы, включающей стабилизатор, консервант, подсластитель, ароматизатор и воду.
В одном из вариантов настоящего изобретения носитель может представлять собой разбавитель, например, воду, дистиллированную воду, физиологический раствор, эксципиент или другой носитель, который облегчает введение лекарственной формы.
В одном из вариантов настоящего изобретения лекарственную форму вводят интраназально, предпочтительно, от 50 до 400 мкл лекарственной формы за одно применение.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма выполнена в форме спрея.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма выполнена в форме назального спрея.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма имеет рН 4,5-6,5 при температуре измерения 23-26°С, предпочтительно, при температуре 24,0-24,5°С.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма имеет рН 5,5-6,5 при температуре измерения 23-26°С, предпочтительно, при температуре 24,0-24,5°С.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма имеет рН 5,2-6,2 при температуре измерения 23-26°С, предпочтительно, при температуре 24,0-24,5°С.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма имеет рН 5,8-6,2, предпочтительно рН 6,0, при температуре измерения 23-26°С, предпочтительно, при температуре 24,0-24,5°С.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма содержит бензиловый спирт в качестве консерванта.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма содержит бензиловый спирт, содержание которого составляет 0,1-0,4%, предпочтительно 0,2-0,3%.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма содержит бензиловый спирт, содержание которого составляет 0,25%.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма содержит бензалкония хлорид в качестве консерванта.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма содержит бензалкония хлорид, содержание которого составляет 0,1-0,4%.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма содержит бензалкония хлорид, содержание которого составляет 0,25%.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма содержит N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид в форме сольвата.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма содержит N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид в форме его фармацевтически приемлемой соли.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма содержит N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид в форме гидрохлорида.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма содержит N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид в форме дигидрохлорида.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма содержит N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид в количестве 0,1-10%, предпочтительно 0,5-4,0%, более предпочтительно 1,0-5,0%, более предпочтительно 2,7-3,3%.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма содержит N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид в количестве 3%.
В одном из вариантов настоящего изобретения одна доза жидкой лекарственной формы содержит 1,5 мг N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида.
В одном из вариантов настоящего изобретения одна доза жидкой лекарственной формы содержит от 1,35 мг до 1,65 мг N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида.
В одном из вариантов настоящего изобретения лекарственную форму вводят один, два или три раза в сутки.
В одном из вариантов настоящего изобретения для регулирования рН жидкой лекарственной формы используется соляная кислота.
В одном из вариантов настоящего изобретения для регулирования рН жидкой лекарственной формы используется раствор соляной кислоты 5 моль/л (5N).
В одном из вариантов настоящего изобретения лекарственная форма может дополнительно содержать по меньшей мере один консервант в известных в данной области техники концентрациях, выбранный из группы, включающей бензиловый спирт, уротропин, этилендиаминтетрауксусную кислоту, бензойную кислоту, сорбиновую кислоту, бензоат натрия или калия, сорбат калия или натрия, парабены, такие как пропилпарабен, метилпарабен, этилпарабен и др., алкилпиридиний, бензетоний и их фармацевтически приемлемые соли. Группа не исчерпывается данным списком.
В одном из вариантов настоящего изобретения лекарственная форма может дополнительно содержать по меньшей мере один антиоксидант в известной в данной области техники концентрации, выбранный из группы, состоящей из витамина Е и аскорбиновой кислоты. Группа не исчерпывается данным списком.
В одном из вариантов настоящего изобретения жидкая лекарственная форма пригодна для местного применения или нанесения на слизистую оболочку носа, предпочтительно для использования в виде спрея для носа, геля, мази, пены или жидкого раствора, в частности лосьона, раствора или капель для носа.
В одном из вариантов настоящего изобретения лекарственная форма может дополнительно содержать по меньшей мере один стабилизатор в известной в данной области техники концентрации, выбранный из группы, состоящей из камеди, в том числе гуаровой камеди, хитозана, жирных кислот и их солей, глицерина, пропиленгликоля, трагаканта. Группа не исчерпывается данным списком.
В одном из вариантов настоящего изобретения лекарственная форма содержит воду, N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид и бензиловый спирт в следующих концентрациях:
В одном из вариантов настоящего изобретения лекарственная форма содержит воду, N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид и бензиловый спирт в следующих концентрациях:
В одном из вариантов настоящего изобретения лекарственную форму вводят интраназально.
Описание фигур
Фиг.1 Влияние препаратов на объем ноздрей при введении через 5 минут после введения гистамина (среднее±стандартная ошибка среднего, n=9). * - различия статистически значимы по сравнению с контролем (растворитель) (1-way ANOVA, P <0.05).
Фиг.2 Влияние препаратов на объем ноздрей при введении через 5 минут после введения гистамина (AUC 5-60 мин) (среднее±стандартная ошибка среднего, n=9). * - различия статистически значимы по сравнению с контролем (растворитель) (1-way ANOVA, P <0.05).
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение дополнительно поясняется, но не ограничивается следующими примерами, которые иллюстрируют настоящее изобретение.
Пример 1. Получение жидкой лекарственной формы по настоящему изобретению
Жидкую лекарственную форму по настоящему изобретению получали следующим способом.
3 г N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида помещали в стакан, добавляли 60 мл дистиллированной воды, перемешивали на магнитной мешалке в течение 1 мин и при перемешивании добавляли 2 мл (0,01 моль, 1 экв.) 5N раствора соляной кислоты. Затем добавляли 0,25 г бензилового спирта, доводили рН раствора 5N раствором соляной кислоты до требуемого значения рН, после чего путем добавления воды доводили объем полученной смеси до 100 мл.
Описанным способом получали лекарственные формы по настоящему изобретению, содержащие 3% N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида и 0,25% бензилового спирта и имеющие рН от 4,5 до 6,5.
Аналогичным образом также получали другие варианты лекарственных форм по настоящему изобретению, содержащие различные количества N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида и другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, определенные в описании настоящей заявки.
Примеры составов лекарственных форм по настоящему изобретению приведены ниже в Таблице 1.
Таблица 1. Варианты составов лекарственных форм по настоящему изобретению
Пример 2. Исследование влияния рН на эффективность жидкой лекарственной формы
Эффективность лекарственных форм по настоящему изобретению оценивали в экспериментах на стандартной модели гистамин-индуцированной заложенности носа у собак [Tiniakov et al., 2003] при интраназальном однократном введении. Выбор собак для проведения настоящего исследования объясняется тем, что данный вид животных считается наиболее оптимальным для оценки у них назальной обструкции [Tiniakov et al., 2003].
Исследование проводили на самках и самцах собак породы Бигль. В экспериментальные группы отбирали животных без признаков отклонений внешнего вида. Группы формировали методом случайного отбора с использованием массы тела в качестве ведущего признака (разброс по исходной массе между и внутри групп не превышал ±10%).
Собакам породы Бигль в носовую полость впрыскивали 5% раствор гистамина в объеме по 250 мкл в каждую ноздрю.
В исследовании использовали лекарственные формы по настоящему изобретению, полученные в Примере 1 (Состав 8 в Таблице 1, имеющий рН от 4,6 до 6,4).
В качестве контроля вводили растворитель, используемый для получения лекарственных форм по настоящему изобретению.
Исследуемые лекарственные формы по настоящему изобретению и контрольный раствор вводили собакам интраназально (по 50 мкл в каждую ноздрю) в двух режимах:
1) однократно интраназально через 5 минут после введения гистамина;
2) однократно интраназально за 8 ч до введения гистамина.
Для оценки патологии у собак измеряли объем ноздрей, поскольку ринометрия является наиболее распространенным способом количественной оценки назальной обструкции у животных [Ohkawa, 1999; Tiniakov et al., 2003; Al Suleimani et al., 2007]. Измерение проводили с помощью риноманометра до введения гистамина и через 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60 минут после введения гистамина. В каждой временной точке измерение проводилось в каждой ноздре пятикратно. Для каждой временной точки считали среднее арифметическое и ошибку среднего значения.
Полученные результаты показали, что однократное назальное введение лекарственных форм по настоящему изобретению через 5 минут после введения гистамина приводило к значительному статистически значимому увеличению объема ноздрей, измеренному на промежутке 5-60 мин после введения гистамина, по сравнению с контролем. Наиболее выраженный эффект имела лекарственная форма по настоящему изобретению с pH=6,0 (см. фиг.1,2).
Полученные результаты также показали, что однократное назальное введение лекарственных форм по настоящему изобретению за 8 часов до введения гистамина также приводило к значительному статистически значимому увеличению объема ноздрей по сравнению с контролем. Наиболее выраженный эффект имела лекарственная форма по настоящему изобретению с pH=6,0.
Таким образом, проведенное исследование показало, что лекарственные формы по настоящему изобретению статистически значимо снижают заложенность носа по сравнению с контролем. При этом эффект от введения лекарственных форм по настоящему изобретению наступает уже через 20 секунд после его введения и длится не менее 8 часов.
Аналогичные результаты были получены для Составов 1-7, 9-10 по настоящему изобретению, а также для лекарственных форм по настоящему изобретению, содержащих N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид в форме гидрохлорида и дигидрохлорида.
Таким образом, жидкие лекарственные формы по настоящему изобретению с различными составами (см. Таблицу 1) показывают высокую эффективность, что свидетельствует о том, что эффективность жидкой лекарственной формы N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида обусловлена, главным образом, значением pH, а не составом и содержанием конкретных вспомогательных веществ, которые сильно варьировали (см. Таблицу 1). Таким образом, было неожиданно установлено, что наибольшая эффективность N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида в жидкой лекарственной форме достигается при доведении pH жидкой лекарственной формы до значений 4,5-6,5.
Пример 3. Исследование влияния рН на стабильность жидкой лекарственной формы
Стабильность жидкой лекарственной формы по настоящему изобретению оценивали методом ускоренного старения согласно ОФС.1.1.0009.15 Сроки годности лекарственных средств, государственной фармакопеи РФ. При повышенных температурах, как правило, ускоряются протекающие в лекарственных средствах физико-химические процессы, приводящие со временем к нежелательным изменениям качества. Таким образом, при повышенной температуре промежуток времени, в течение которого контролируемые показатели качества лекарственного средства сохраняются в допустимых пределах (экспериментальный срок годности), искусственно сокращается.
В качестве предполагаемых условий хранения были выбраны 3 года при температуре не выше 25°С.
Срок годности (С) при температуре хранения (tхр) связан с экспериментальным сроком годности (СЭ) при повышенной температуре экспериментального хранения (tэ) уравнением Вант-Гоффа:
; 
;
где А – температурный коэффициент, который принимается равным 2.5.
Были выбраны условия хранения в эксперименте ускоренного старения: 21 день при температуре 75oC. Для проведения исследования лекарственные формы в стеклянных или пластиковых флаконах оставляли в климатической камере на 21 день при температуре 75oC. Содержание действующего вещества определяли методом ВЭЖХ с использованием стандартов.
В качестве препаратов сравнения использовали композиции с составами, аналогичными лекарственным формам по настоящему изобретению, но имеющими рН=3,0-4,5; 8,0-10,0.
Таблица 2. Оценка стабильности полученной лекарственной формы по настоящему изобретению Состава 8, имеющей рН от 4,5 до 6,5 (см. Таблицу 1) и композиций сравнения, имеющих рН 4,0 и 7,0, методом ускоренного старения
Установлено, что после 21 суток хранения в условиях метода ускоренного старения новая жидкая лекарственная форма по настоящему изобретению остается стабильной и химически чистой при значениях pH 4,5-6,5. При повышении pH выше 6,5 или снижении рН ниже 4,5 действующее вещество в составе жидкой лекарственной форме остается химически чистым в течение менее 7 суток, далее содержание действующего вещества значительно уменьшается и увеличивается содержание примесей, что обуславливает выбор оптимальных значений pH новой лекарственной формы по настоящему изобретению для достижения более высокой стабильности при хранении (см. Таблицу 2).
Аналогичные результаты были получены для Составов 1-7, 9-10 по настоящему изобретению, а также для лекарственных форм по настоящему изобретению, содержащих N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид в форме гидрохлорида и дигидрохлорида.
Таким образом, жидкие лекарственные формы по настоящему изобретению с различными составами (см. Таблицу 1) показывают высокую стабильность, что свидетельствует о том, что стабильность жидкой лекарственной формы N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида обусловлена, главным образом, значением pH, а не составом и содержанием конкретных вспомогательных веществ, которые сильно варьировали (см. Таблицу 1). Таким образом, было неожиданно установлено, что наибольшая стабильность N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида в жидкой лекарственной форме достигается при доведении pH жидкой лекарственной формы до значений 4,5-6,5.
Настоящее изобретение не ограничивается представленными примерами, которые приведены лишь в качестве иллюстрации настоящего изобретения.
Список цитируемой литературы
RU2725881C2, опубл. 07.07.2020.
RU2685277, опубл. 17.04.2019.
EA202192892, опубл. 28.02.2022.
Астафьева, Н. Г., Кобзев, Д. Ю., Гамова, И. В., Перфилова, И. А., Удовиченко, Е. Н., Скучаева, Л. В., & Михайлова, И. Э. (2018). Многоликий ринит: современный взгляд на диагностику и алгоритм лечения. Лечащий врач, №4, стр. 7-18.
Ильина Н. И. Эпидемиология аллергического ринита. // Российская ринология. — 1999. — № 1. — С. 23–24. Клиническая аллергология. Под редакцией акад. Р.М. Хаитова., М, 2002, 623 с.
Al Suleimani M., Ying D., Walker M.J.A. A comprehensive model of allergic rhinitis in guinea pigs // J. Pharmacol. Toxicol. Methods. - 2007. - Vol. 55. - № 2. - P. 127–134.
Compalati E., Ridolo E., Passalacqua G., Braido F., Villa E., Canonica G.W. The link between allergic rhinitis and asthma: the united airways disease // Expert Rev. Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 6. - № 3. - P. 413–423.
Klimek L., Mullol J., Hellings P., Gevaert P., Mösges R., Fokkens W. Recent pharma-cological developments in the treatment of perennial and persistent allergic rhinitis // Expert Opin. Pharmacother. - 2016. - Vol. 17. - № 5. - P. 657–669.
Ohkawa C. Histamine H1 receptor and reactivity of the nasal mucosa in sensitized guinea pigs // Auris. Nasus. Larynx. 1999. Vol. 26, № 3. P. 293–298.
Tiniakov R.L., Tiniakova O.P., McLeod R.L., Hey J.A., Yeates D.B. Canine model of nasal congestion and allergic rhinitis // J Appl Physiol (1985). - 2003. – V.94(5). – P.1821-1828.
Wheatley L.M., Togias A. Clinical practice. Allergic rhinitis // N. Engl. J. Med. - 2015. - Vol. 372. № 5. - P. 456–463.
Группа изобретений относится к области медицины, а именно, к жидкой лекарственной форме для интраназального введения, предназначенной для лечения и/или профилактики ринита, содержащей N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, при этом рН жидкой лекарственной формы составляет 4,5-6,5, также относится к способу лечения и/или профилактики ринита, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, лекарственной формы и к применению жидкой лекарственной формы для лечения и/или профилактики ринита. Группа изобретений обеспечивает расширение арсенала средств для профилактики и лечения ринита, в том числе, аллергического ринита; повышенную эффективность лекарственных форм по настоящему изобретению в лечении и профилактике ринита, в том числе, аллергического ринита; и повышенную стабильность лекарственных форм по настоящему изобретению. 3 н. и 17 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 3 пр.
1. Жидкая лекарственная форма для интраназального введения, предназначенная для лечения и/или профилактики ринита, содержащая N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, при этом рН жидкой лекарственной формы составляет 4,5-6,5.
2. Жидкая лекарственная форма по п.1, где ринит представляет собой аллергический ринит.
3. Жидкая лекарственная форма по любому из пп.1, 2, где рН жидкой лекарственной формы составляет 5,5-6,5.
4. Жидкая лекарственная форма по п.3, где рН жидкой лекарственной формы составляет 5,2-6,2.
5. Жидкая лекарственная форма по п.4, где рН жидкой лекарственной формы составляет 5,8-6,2.
6. Жидкая лекарственная форма по п.5, где рН жидкой лекарственной формы составляет 6,0.
7. Жидкая лекарственная форма по любому из пп.1-6, где форма вводится интраназально.
8. Жидкая лекарственная форма по любому из пп.1-7, где форма выполнена в виде спрея.
9. Жидкая лекарственная форма по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества выбраны из группы, включающей стабилизатор, консервант, подсластитель, ароматизатор и воду.
10. Жидкая лекарственная форма по любому из пп.1-9, которая содержит воду и бензиловый спирт в качестве консерванта.
11. Жидкая лекарственная форма по п.10, в которой содержание бензилового спирта составляет 0,1-0,4% мас./об.
12. Жидкая лекарственная форма по п.11, в которой содержание бензилового спирта составляет 0,25% мас./об.
13. Жидкая лекарственная форма по любому из пп.1-12, в которой содержание N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида составляет 1,0-5,0% мас./об.
14. Жидкая лекарственная форма по п.13, в которой содержание N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамида составляет 3% мас./об.
15. Жидкая лекарственная форма по любому из пп.1-14, в которой N,N'-бис(2-(1H-имидазол-5-ил)этил)малонамид присутствует в виде фармацевтически приемлемой соли, выбранной из группы, состоящей из гидрохлорида и дигидрохлорида.
16. Жидкая лекарственная форма по любому из пп.1-15, для регулирования рН которой используется соляная кислота.
17. Способ лечения и/или профилактики ринита, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, лекарственной формы по любому из пп.1-16.
18. Способ по п.17, где ринит представляет собой аллергический ринит.
19. Применение жидкой лекарственной формы по любому из пп.1-16 для лечения и/или профилактики ринита.
20. Применение по п.19, где ринит представляет собой аллергический ринит.
| US 2015080355 A1, 19.03.2015 | |||
| ПРИМЕНЕНИЕ БИСАМИДНОГО ПРОИЗВОДНОГО МАЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ И ДРУГИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЧЕЛОВЕКА И ЖИВОТНЫХ | 2018 |
|
RU2685277C1 |
| ПРОИЗВОДНОЕ БИСАМИДОВ ДИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2018 |
|
RU2725881C2 |
| WO 2014168523 A1, 16.10.2014. | |||
